KR20140085522A - 티로신 키나제 저해제로서의 피리딘-설폭시민 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비정상 세포 증식을 조정, 조절 및/또는 저해하기 위하여 티로신 키나제 신호 전달을 조절할 수 있는 하기 화학식 I의 유기 분자에 관한 것이다:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제60/866,080호(출원일: 2006년 11월 16일)에 기초하고 그의 유익을 주장하는 미국 특허 출원 제11/941,753호(이제는 미국 특허 제7,915,443호)(출원일: 2007년 11월 16일, 발명자: Spada 등)의 부분 계속 출원인 미국 특허 출원 제12/319,356호(출원일: 2009년 1월 5일, 발명자: Spada 등)의 부분 계속 출원이며, 이들 특허 출원은 모두 참조로 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 티로신 키나제 신호 전달을 조절, 조정 및/또는 저해할 수 있는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포 성장, 대사 장애 및 혈관 증식 장애를 포함하는, 비조정된(unregulated) 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위하여, 티로신 키나제를, 수용체 부류이든 비-수용체(non-receptor) 부류이든지 간에, 조정, 조절 혹은 저해하는 방법에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제(protein tyrosine kinase: PTK)들은 효소 활성을 지니는 크고 다양한 부류의 단백질을 포함한다. PTK들은 세포 성장 및 분화의 제어에 있어서 중요한 역할을 한다.
예를 들어, 수용체 티로신 키나제 매개 신호 전달은, 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되고 나서, 수용체 이량체화, 내인성 단백질 티로신 키나제 활성의 일시적 자극 및 인산화가 일어난다. 이에 의해서 세포내 신호 전달 분자를 위한 결합 부위가 형성되고, 적절한 세포 반응(예컨대, 세포 분열, 대사성 항상성, 및 세포외 미세환경에 대한 반응)을 촉진시키는 다양한 세포질 신호전달 분자의 복합체 형성을 유도한다.
수용체 티로신 키나제에 관하여, 티로신 인산화 부위는 신호전달 분자의 SH2(src 호몰로지) 도메인에 대한 고-친화성 결합 부위로서 기능한다는 것이 또한 밝혀졌다. 수용체 티로신 키나제(RTK)들과 관련된 몇가지 세포내 기질 단백질이 확인되었다. 이들은 다음의 2 가지 주요 그룹으로 나뉠 수 있다: (1) 촉매적 도메인을 가지는 기질; 및 (2) 이러한 도메인은 없지만 어뎁터로서 역할하고 촉매적으로 활성인 분자와 관련되는 기질. 수용체 또는 단백질과 그의 기질의 SH2 도메인 간의 상호작용의 특이성은 인산화된 티로신 잔기를 직접 둘러싸는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. SH2 도메인과 특정 수용체 상의 포스포티로신 잔기를 둘러싸는 아미노산 서열 사이의 결합 친화성의 차이는 기질 인산화 프로파일에서 관찰되는 차이와 일치한다. 이러한 관찰은 각각의 수용체 티로신 키나제의 기능이 그의 발현 패턴 및 리간드 이용가능성에 의해서뿐만 아니라, 특정 수용체에 의해 활성화되는 하류 신호 전달 경로의 배열에 의해서도 결정된다는 것을 시사한다. 따라서, 인산화는 분화 인자 수용체들뿐만 아니라, 특정 성장 인자 수용체들에 의해 구성된 신호전달 경로의 선택성을 결정하는 중요한 조정 단계를 제공한다.
PTK들에서의 이상 발현 혹은 돌연변이는 비제어된 세포 증식(예컨대, 악성 종양 성장)을 초래하거나 주된 발달 과정에서 결함을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 생체의학 커뮤니티는 PTK 패밀리의 특이적 생물학적 역할, 분화 과정에서의 그들의 기능, 종양생성 및 기타 질환에서의 그들의 관여, 리간드 자극 시 활성화된 그들의 신호 전달 경로에 기반한 생화학적 기전 및 신규한 약물의 개발을 발견하기 위한 중요한 자원에 노력을 기울였다.
티로신 키나제는 수용체-타입(세포외, 막관통 및 세포내 도메인을 지님) 또는 비-수용체 타입(전체적으로 세포내임)일 수 있다.
RTK들은 다양한 생물학적 활성을 가지는 거대한 패밀리의 막관통 수용체를 포함한다. RTK들의 내인성 기능은 리간드 결합 시 활성화되고, 이에 의해 수용체 및 다수의 세포 기질의 인산화를 유발하고, 이어서 다양한 세포 반응을 유발한다.
현재, 적어도 열아홉(19)개의 별도의 RTK 서브패밀리가 확인되었다. HER 서브패밀리로 지칭되는 하나의 RTK 서브패밀리는 EGFR, HER2, HER3 및 HER4로 구성되는 것으로 여겨된다. 수용체의 HER 서브패밀리에 대한 리간드는 상피 성장 인자(EGF), TGF-α, 암피레굴린, HB-EGF, 베타셀룰린 및 헤레굴린을 포함한다.
인슐린 서브패밀리로 지칭되는 RTK들의 제2 서브패밀리는 INS-R, IGF-1R 및 IR-R로 구성된다. 제3 패밀리인 "PDGF" 서브패밀리는 PDGF α 및 β 수용체, CSFIR, c-키트 및 FLK-II를 포함한다. FLK 패밀리로서 확인된 RTK들의 또 다른 서브패밀리는, 키나제 삽입 도메인-수용체 태아 간 키나제-1(KDR/FLK-1), 태아 간 키나제 4(FLK-4) 및 fms-유사 티로신 키나제 1(flt-1)로 구성되는 것으로 여겨진다. 이들 수용체의 각각은 초기에는 조혈 성장 인자에 대한 수용체라고 여겨졌다. RTK들의 두 개의 다른 서브패밀리는 FGF 수용체 패밀리(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4) 및 Met 서브패밀리(c-met 및 Ron)로서 지칭되었다.
PDGF 서브패밀리와 FLK 서브패밀리 간의 유사성으로 인해, 이들 두 서브패밀리는 종종 함께 고려된다. 공지된 RTK 서브패밀리는 문헌[Plowman et al, 1994, DN&P 7(6): 334-339]에서 확인되고, 이 문헌은 참조로 본 명세서에 포함된다.
비-수용체 티로신 키나제는 세포외 및 막관통 시퀀스가 없는 세포 효소의 집합물을 나타낸다. 현재, 열하나(11)의 서브패밀리(Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK)를 포함하는 24개 이상의 개별적인 비-수용체 티로신 키나제가 확인되어 있다. 현재, 비-수용체 티로신 키나제의 Src 서브패밀리는 가장 많은 수의 PTK로 구성되고, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함한다. 효소의 Src 서브패밀리는 종양생성과 관련되어 있다. 비-수용체 티로신 키나제에 대한 더욱 상세한 논의는 문헌[Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031]에서 제공되며, 이 문헌은 참조로 본 명세서에 포함된다.
많은 티로신 키나제는, RTK이든 비-수용체 티로신 키나제이든지 간에, 세포 신호전달 경로에 관여하여 암, 건선 및 과다면역 반응을 포함하는 병리 상태를 초래하는 세포 신호 캐스케이드를 유도한다고 발견되었다.
세포 증식 및 비정상 세포 증식과 관련된 질환 및 장애의 제어, 조정 및 조절에 대한 PTK들의 추측된 중요성의 면에서, 돌연변이 리간드(미국 특허 제4,966,849호), 가용성 수용체 및 항체(PCT 출원 공개 제WO 94/10202호; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Nat's Acad. Sci 90: 10705-09; Kim, et al, 1993, Nature 362: 841-844), RNA 리간드(Jellinek, et al, Biochemistry 33: 10450-56); Takano, et al, 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al, 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wright, et al, 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) 및 티로신 키나제 저해제(PCT 출원 공개 제WO 94/03427호; 제WO 92/21660호; 제WO 91/15495호; 제WO 94/14808호; 미국 특허 제5,330,992호; Mariani, et al, 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268)의 사용을 포함하는, 다양한 접근법을 사용하여, 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제 "저해제"를 동정하기 위한 많은 시도가 행해졌다.
더욱 최근에는, 티로신 키나제 저해제로서 작용하는 소분자를 확인, 즉, 동정하기 위한 시도가 행해졌다. 예를 들어, 비스 단환식, 이환식 혹은 복소환식 아릴 화합물(PCT 출원 공개 제WO 92/20642호), 비닐렌-아자인돌 유도체(PCT 출원 공개 제WO 94/14808호) 및 1-사이클로프로필-4-피리딜-퀴놀론(미국 특허 제5,330,992호)은 일반적으로 티로신 키나제 저해제로서 기술되어 있다. 스티릴 화합물(미국 특허 제5,217,999호), 스티릴-치환된 피리딜 화합물(미국 특허 제5,302,606호), 소정의 퀴나졸린 유도체(유럽 특허 출원 제0 566 266 A1호), 셀레오인돌 및 셀레나이드(PCT 출원 공개 제WO 94/03427호), 삼환식 폴리하이드록실산 화합물(PCT 출원 공개 제WO 92/21660호) 및 벤질포스폰산 화합물(PCT 출원 공개 제WO 91/15495호)은 암의 치료에 사용하기 위한 티로신 키나제 저해제로서 사용하기 위한 화합물로서 기술되어 있다.
따라서, 비정상 혹은 부적절한 세포 증식을 조정 및 조절하기 위하여 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제의 활성을 조절함으로써 신호 전달을 특이적으로 저해하는 효과적인 작은 화합물의 동정은 본 발명의 바람직한 하나의 목적이다.
또한, 비조정된 TKS 전달과 관련된 질환의 치료에 유용한 바와 같은 소정의 작은 화합물이 미국 특허 5,792,783호; 제5,834,504호; 제5,883,113호; 제5,883,116호; 및 제5,886,020호에 개시되어 있다. 또한 특허 및 PCT 특허 출원 공개 제WO 02/29630호; 제6,599,173호; 제6,765,012호; 제6,699,863호; 제6,541,504호; 및 제 6,747,025호를 참조할 수 있다. 이들 특허는 개시된 출발 물질 및 그의 제조방법, 그리고 상기 화합물, 제형 및 투여 경로, 유효 용량 등에 의해 치료가능한 질병을 조절, 조정 및/또는 저해하는 청구된 화합물의 능력을 결정하기 위한 선별 및 검정의 목적을 위하여 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 티로신 키나제 신호 전달을 조절, 조정 및/또는 저해할 수 있는 유기 분자에 관한 것이다. 이러한 화합물은, 세포 증식성 질환, 예컨대, 암, 죽상동맥경화증, 재협착증, 대사 질환, 예컨대, 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대, 건선 및 만성 폐쇄성 폐질환, 혈관 증식성 장애, 예컨대, 당뇨병성 망막증, 연령-관련 황반변성 및 미숙아 망막증, 익상편(pterigium) 자가면역 질환 및 이식 거부를 비롯한, 비조정된 TKS 전달에 관한 질환의 치료에 유용하다.
하나의 예시적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 이하의 일반 화학식 I을 지니며, 그리고 상기 화합물의 프로드럭(prodrug), 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 거울상이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 수소 또는 NH2이고,
R2는 수소 또는 NH2이며,
X는
Y는 CH 또는 N이며,
Ar은 아릴기, 즉, 탄소환식 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 상기 탄소환식 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 선택적으로 치환될 수 있고,
Ar1은 아릴기, 즉. 탄소환식 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 상기 탄소환식 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 설피닐, 티오에터, 또는 플루오로 혹은 클로로-치환된 저급 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며,
R3은 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이며,
n은 1 내지 6의 정수이고,
m은 1 내지 6의 정수이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 일반 화학식 II로 표시되고, 그리고, 상기 화합물의 프로드럭, 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 거울상이성질체이다:
[화학식 II]
식 중,
R1은 수소 또는 NH2이고,
R2는 수소 또는 NH2이며,
X는
Y는 CH 또는 N이며,
Ar1은 아릴기, 즉, 탄소환식 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 상기 탄소환식 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 설피닐, 티오에터, 또는 플루오로 혹은 클로로 저급 알킬로 선택적으로 치환될 수 있고,
R3은 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이며,
n은 1 내지 6의 정수이고,
m은 1 내지 6의 정수이다.
바람직하게는, R1은 NH2이다.
바람직하게는 R2는 수소이다.
바람직하게는 R3은 수소 또는 메틸이고,
바람직하게는 R4는 수소 또는 메틸이며,
바람직하게는 n은 1 또는 4의 정수이고,
바람직하게는 m은 1 또는 4의 정수이며,
바람직하게는 Y는 CH이고,
바람직하게는 Ar1은, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 퓨라닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 키나제 저해제로서 유용하다. 그와 같이, 화학식 I 및 II의 화합물은 비조정된 티로신 키나제 신호 전달에 관한 질환, 예를 들어, 암, 혈관 증식 장애, 섬유증성 장애 및 신경퇴행성 질환을 치료하는데 유용할 것이다. 특히 본 발명의 화합물은 혈관사이 세포 증식성 장애 및 대사 질환, 당뇨병성 망막증, 연령-관련 황반변성, 미숙아 망막증, 익상편, 관절염, 재협착증, 간경변증, 죽상동맥경화증, 건선, 진성 당뇨병, 상처치유, 염증 및 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 약제학적 유효량의 상기 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 촉매적 활성, ATP에 대한 친화성 또는 기질과 상호작용하는 능력의 저해에 의해 티로신 키나제에 의한 신호 전달을 조절하는 것으로 여겨진다.
특히, 본 발명의 조성물은 증식, 섬유증성 또는 대사 장애, 예를 들어 암, 섬유증, 건선, 죽상동맥경화증, 관절염, 및 비정상 혈관형성 및/또는 혈관신생, 예컨대, 당뇨병성 망막증에 관한 기타 장애를 포함하는 질환을 치료하는 방법에 포함될 수 있다.
이하에 정의된 용어가 본 명세서 전체를 통해서 이용된다:
"Ac"란 아세틸을 지칭한다.
"BOP"란 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
"DCE"란 다이클로로에탄을 지칭한다.
"DIPEA"란 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"DMF"란 다이메틸포름아마이드를 지칭한다.
"EDC"란 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드를 지칭한다.
"Et"란 에틸을 지칭한다.
"Et2O"란 다이에틸 에터를 지칭한다.
"HMPA"란 헥사메틸포스포러스 트라이마이드를 지칭한다.
"iPr"이란 i-프로필을 지칭한다.
"Me"란 메틸을 지칭한다.
"MeOH"란 메탄올을 지칭한다.
"PBS"란 인산염 완충 식염수를 지칭한다.
"Ph"란 페닐을 지칭한다.
"PPTS"란 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 지칭한다.
"PTK"란 단백질 티로신 키나제"를 지칭한다.
"RTK"란 수용체 티로신 키나제"를 지칭한다.
"TBAF"란 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드를 지칭한다.
"tBu"란 t-뷰틸을 지칭한다.
"TMS"란 테트라메틸실란을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 보유하면서 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기산과의 반응에 의해 얻어진 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 생물학적 유효성 및 유리 산의 특성을 보유하면서 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화아연 등과 같은 무기 염기 또는 트로메타민, 콜린, 다이메틸아민 및 라이신 등과 같은 유기 염기와의 반응에 의해 얻어진 염을 지칭할 수도 있다.
"알킬"이란 직쇄형, 분지쇄형 혹은 환식 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소를 지닌다. 더욱 바람직하게는, 1 내지 7개, 가장 바람직하게는 1 내지 4의 탄소를 지니는 저급 알킬이다. 전형적인 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급 뷰틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 상기 알킬기는, 하이드록실, 사이아노, 알콕시, =O, =S, NO2, 할로겐, 다이메틸 아미노 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"란 O-알킬을 지칭한다.
"알콕시카보닐"이란 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-아릴을 지칭한다.
"아릴"이란 컨쥬게이트된 파이 전자계를 지니는 적어도 1개의 고리를 지니며 탄소환식 아릴, 복소환식 아릴 및 바이아릴기를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 상기 아릴기는, 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록실, SH, OH, NO2, 아민, 티오에터, 사이아노, 알콕시, 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"탄소환식 아릴"이란 고리 원자가 탄소인 아릴기를 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 원자로서 지니며 고리 원자의 나머지가 탄소인 아릴기를 지칭한다. 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 따라서, 헤테로아릴기는 퓨라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤로, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함한다.
"티오에터"란 -S-알킬 또는 S-아릴을 지칭한다.
"설피닐"이란 -S(O)-알킬 또는 -S(O)-아릴을 지칭한다,
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6에 기재된 일반적 반응식에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
반응식 5
반응식 6
특히 본 발명의 화합물은 하기 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 표 1에서, 본 발명의 화합물들은 예시된 코어 템플릿에 부착된 Ar1, R1 및 R2의 임의의 조합에 의해 예시된다.
본 발명은 티로신 키나제 신호 전달 및 특히 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제 신호 전달을 조정 및/또는 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제 매개 신호 전달은 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되고, 이어서 수용체 이량체화, 내인성 단백질 티로신 키나제 활성의 일시적 자극 및 인산화가 일어난다. 이에 의해서 세포내 신호 전달 분자를 위한 결합 부위가 형성되고, 적절한 세포 반응(예컨대, 세포 분열, 대사성 항상성, 및 세포외 미세환경에 대한 반응)을 촉진시키는 다양한 세포질 신호전달 분자의 복합체 형성을 유도한다.
성장 인자 수용체 내의 티로신 인산화 부위는 신호전달 분자의 SH2(src 호몰로지) 도메인에 대한 고-친화성 결합 부위로서 기능한다는 것이 밝혀졌다. 수용체 티로신 키나제들과 관련된 몇가지 세포내 기질 단백질이 확인되었다. 이들은 다음의 2 가지 주요 그룹으로 나뉠 수 있다: (1) 촉매적 도메인을 가지는 기질; 및 (2) 이러한 도메인은 없지만 어뎁터로서 역할하고 촉매적으로 활성인 분자와 관련되는 기질. 수용체들과 그들의 기질의 SH2 도메인 간의 상호작용의 특이성은 인산화된 티로신 잔기를 직접 둘러싸는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. SH2 도메인과 특정 수용체 상의 포스포티로신 잔기를 둘러싸는 아미노산 서열 사이의 결합 친화성의 차이는 기질 인산화 프로파일에서 관찰되는 차이와 일치한다. 이러한 관찰은 각각의 수용체 티로신 키나제의 기능이 그의 발현 패턴 및 리간드 이용가능성에 의해서뿐만 아니라, 특정 수용체에 의해 활성화되는 하류 신호 전달 경로의 배열에 의해서도 결정된다는 것을 시사한다. 따라서, 인산화는 분화 인자 수용체들뿐만 아니라, 특정 성장 인자 수용체들에 의해 구성된 신호전달 경로의 선택성을 결정하는 중요한 조정 단계를 제공한다.
티로신 키나제 신호 전달은, 기타 반응 중에서, 세포 증식, 분화 및 대사를 초래한다. 비정상 세포 증식은, 암종, 육종, 백혈병, 교모세포종, 혈관종, 건선, 동맥 경화증, 관절염 및 당뇨병성 망막증(또는 비제어된 혈관신생 및/또는 혈관형성과 관련된 기타 장애, 예컨대 황반변성) 등과 같은 신생물형성의 발달을 포함하는 다수의 장애 및 질환을 초래할 수 있다.
따라서, 본 발명은 RTK 및/또는 비-수용체 티로신 키나제의 효소 활성에 영향을 미쳐 신호 전달된 이러한 단백질로 간섭됨으로써 티로신 키나제 신호 전달을 조정, 조절 및/또는 저해하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암종, 육종, 백혈병, 적모구종, 교모세포종, 뇌수막종, 성상 세포종, 흑색종 및 근육모세포종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 많은 종류의 고형 종양을 치유하기 위한 치료적 접근법으로서 RTK 및/또는 비-수용체 티로신 키나제 매개 신호 전달을 조정, 조절 및/또는 저해하는 화합물에 관한 것이다. 병증은 뇌암, 방광암, 난소암, 위암, 췌장암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 대한 생물학적 데이터는 이하의 검정에 의해 생성되었다.
VEGFR2 키나제 검정:
10mM 인산염 완충 식염수(PBS)(pH 7.4) 중 75㎍/웰의 폴리-Glu-Tyr(4:1)로 하룻밤 도포된 96 웰 마이크로타이터 플레이트 내에서 생화학적 KDR 키나제 검정을 수행하였다. 이 도포된 플레이트를, 웰 당 2㎖의 PBS + 0.05% 트윈(Tween)-20(PBS-T)으로 세척하고, 1% BSA를 함유하는 PBS에 의한 인큐베이션에 의해 불로킹하고 나서, 반응 개시 전에 웰 당 2㎖의 PBS-T로 세척하였다. 키나제 완충액(50mM Hepes 완충액 pH 7.4, 20mM MgCl2, 0.1mM MnCl2 및 0.2mM Na3VO4) 중 2.7μM ATP를 함유하는 100㎕ 반응 용적 중에서 반응을 수행하였다. 테스트 화합물을 100% DMSO 중에 재구성하고, 이를 상기 반응물에 첨가하여 5%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 200 내지 300ng의 정제된 세포질 도메인 KDR 단백질(BPS 바이오사이언스사(BPS Bioscience), 캘리포니아주의 샌디에이고시에 소재)을 함유하는 키나제 완충액 20ul/웰의 첨가에 의해 반응을 개시시켰다. 30℃에서 15분의 인큐베이션 후, 이 반응물을 PBS-T 2㎖/웰로 세척하였다. PBS-T 중에서 1:10,000으로 희석시킨 100㎕의 모노클로날 항-포스포티로신 항체-퍼옥시다제 컨쥬게이트를 30분 동안 웰에 첨가하였다. 2㎖/웰의 PBS-트윈(Tween)-20에 의한 세척에 이어서, 유레아 과산화수소를 함유하는 인산염-시트르산염 완충액 중 O-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드 100㎕를 퍼옥시다제용 비색 기질로서 이 웰에 7 내지 10분 동안 첨가하였다. 각 웰에 100㎕의 2.5N H2SO4를 첨가하여 반응을 종결시키고, 492㎚로 설정된 마이크로플레이트 ELISA 판독기를 이용해서 판독하였다. 화합물 저해에 대한 IC50값은 블랭크 값을 뺀 광학 밀도(임의 단위) 대 화합물 농도의 그래프로부터 직접 계산하였다.
VEGFR2 세포 검정
자동화 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader) 기술이 형광염료 장입된 내피세포 내의 세포내 칼슘 수준의 VEGF 유도 증가의 저해제에 대해 선별하는데 이용되었다. HUVEC(human umbilical vein endothelial cells)(클로네틱스사(Clonetics))는 384-웰 피브로넥틴 피복된 흑색벽 플레이트에 37℃/5%CO2에서 하룻밤 파종되었다. 세포들에는 37℃에서 45분 동안 칼슘 표시자 Fluo-4가 장입되었다. 세포들을 2회 세척하여(Elx405, 바이오텍 인스트루먼츠사(Biotek Instruments)) 세포외 염료를 제거하였다. 선별을 위하여, 세포들을 테스트 제제로 단일 농도(10uM)에서 또는 0.0001 내지 10.0uM 범위의 농도에서 30분 동안 사전 인큐베이팅하고 나서 VEGF165 자극(10 ng/㎖)을 행하였다. 516㎚에서의 형광의 변화를 냉각된 CCD 카메라를 이용해서 모든 384개의 웰에서 동시에 측정하였다. 데이터는 자극되지 않은, 자극된 및 약물 처리된 샘플에 대한 최대-최소 형광 수준을 결정함으로써 생성되었다. 테스트 화합물에 대한 IC50값은 저해제 부재 시의 VEGF 자극 반응의 % 저해로부터 계산하였다.
PDGFRβ 키나제 검정
10mM 인산염 완충 식염수(PBS)(pH 7.4) 중 75㎍/웰의 폴리-Glu-Tyr(4:1)로 하룻밤 도포된 96 웰 마이크로타이터 플레이트 내에서 생화학적 PDGFRβ 키나제 검정을 수행하였다. 이 도포된 플레이트를, 웰 당 2㎖의 PBS + 0.05% 트윈(Tween)-20(PBS-T)으로 세척하고, 1% BSA를 함유하는 PBS에 의한 인큐베이션에 의해 불로킹하고 나서, 반응 개시 전에 웰 당 2㎖의 PBS-T로 세척하였다. 키나제 완충액(50mM Hepes 완충액 pH 7.4, 20mM MgCl2, 0.1mM MnCl2 및 0.2mM Na3VO4) 중 36μM ATP를 함유하는 100㎕ 반응 용적 중에서 반응을 수행하였다. 테스트 화합물을 100% DMSO 중에 재구성하고, 이를 상기 반응물에 첨가하여 5%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 200 내지 300ng의 정제된 세포질 도메인 PDGFR-b 단백질(밀리포어사(Millipore))을 함유하는 키나제 완충액 20ul/웰의 첨가에 의해 반응을 개시시켰다. 30℃에서 60분의 인큐베이션 후, 이 반응물을 PBS-T 2㎖/웰로 세척하였다. PBS-T 중에서 1:10,000으로 희석시킨 100㎕의 모노클로날 항-포스포티로신 항체-퍼옥시다제 컨쥬게이트를 30분 동안 웰에 첨가하였다. 2㎖/웰의 PBS-트윈(Tween)-20에 의한 세척에 이어서, 유레아 과산화수소를 함유하는 인산염-시트르산염 완충액 중 O-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드 100㎕를 퍼옥시다제용 비색 기질로서 이 웰에 7 내지 10분 동안 첨가하였다. 각 웰에 100㎕의 2.5N H2SO4를 첨가하여 반응을 종결시키고, 492㎚로 설정된 마이크로플레이트 ELISA 판독기를 이용해서 판독하였다. 화합물 저해에 대한 IC50값은 블랭크 값을 뺀 광학 밀도(임의 단위) 대 화합물 농도의 그래프로부터 직접 계산하였다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예들에 의해 더욱 설명된다.
실시예 1: 다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3 메틸벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트
단계 1.
다이메틸 5,5'-설폰이미도일다이펜타노에이트의 제조
단계 1a.
메틸 5-브로모발레레이트의 제조.
기계식 교반기, 응축기 및 아르곤 주입구를 갖춘 2ℓ들이 3구 플라스크에 5-브로모발레르산(103g, 569 m㏖) 및 MeOH(600㎖)를 주입하였다. 이어서 다이메톡시프로판(88.9g, 853 m㏖)을 첨가하고 나서 진한 H2SO4(100㎖)를 첨가하자 온도가 45℃까지 상승되었다. 이 혼합물을 30분 동안 환류시키고 나서, 실온까지 냉각시키고, 하룻밤 정치시켰다. 이 혼합물을 H2O(500㎖) 및 Et2O(600㎖)로 희석시켰다. 수상을 Et2O(2×300㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 H2O(400㎖), 포화 NaHCO3(400㎖), H2O(400㎖) 및 염수(400㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 황색 오일로 농축시키고 나서, 고 진공 하에 교반하여 오일을 수득하였다(94g). 이 오일을 이어서 증발시켜(0.3 Torr에서 40 내지 45℃), 메틸 5-브로모발레레이트 92.2g을 무색 액체로서 수득하였다(83%).
단계 1b.
다이메틸 5,5'-티아다이펜타노에이트의 제조.
교반봉, 응축기 및 질소 주입구를 장착한 1ℓ들이 3구 플라스크에 메틸 5-브로모발레레이트(92.0g, 472 m㏖) 및 MeOH(300㎖)를 주입하였다. Na2S·9H2O(56.7g, 236 m㏖)를 첨가하고, 탁한 혼합물을 25분 동안 환류 하에 가열하였다. (만약 가열이 연장되면 수율은 낮아졌다). 이 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, 절반 포화된 수성 NaCl(800㎖) 및 Et2O(200㎖)로 희석시켰다. 수상을 Et2O(200㎖)로 추출하였다. 이어서 유기상을 합하여 20% 수성 CaCl2(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 유기상을 상 분리 페이퍼를 통해서 여과하고 나서, 밝은 황색 오일로 농축시키고, 이것을 고진공 하에 교반하여 오일 67.4g을 얻었다. 이 오일을 증류시켜, 강력한 악취를 지니는 불순물 분획을 54 내지 60℃, 0.8 Torr에서 얻었다. 이 분획을 140 내지 145℃, 0.4 Torr에서 수집하여 다이메틸 5,5'-티아다이펜타노에이트 31.3g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(51%). 1H NMR (60 MHz, CDCl3): δ 3.6 (s, 6H), 2.6-2.1 (m, 8H), 1.7-1.4 (m, 8H) ppm.
단계 1c.
다이메틸 5,5'-설피닐다이펜타노에이트의 제조.
교반봉을 장착한 2ℓ들이 3구 플라스크에 NaIO4(26.6g, 124 m㏖) 및 H2O(300㎖)를 주입하였다. 이 용액에 MeOH(300㎖) 중 다이메틸 5,5'-티아다이펜타노에이트(31.1g, 119 m㏖)를 첨가하였다. 그 후 대략 1분에 백색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, CH2Cl2(150㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 고형물을 CH2Cl2(100㎖)로 헹구었다. 여과액의 수상을 CH2Cl2(100㎖)로 추출하였다. 이어서 유기상을 합하여 H2O(150㎖)로 세척하고, 상 분리 페이퍼를 통해서 여과하고, 농축시켜, 다이메틸 5,5'-설피닐다이펜타노에이트 31.8g을 황색 고체로서 수득하였다(96%). 1H NMR (60 MHz, CDCl3): δ 3.6 (s, 6H), 2.8-2.5 (m, 4H), 2.5-2.2 (m, 4H), 1.9-1.6 (m, 8H) ppm.
단계 1d.
다이메틸 5,5'-설폰이미도일다이펜타노에이트의 제조.
교반봉 및 Ar 주입구를 장착한 1ℓ들이 3구 플라스크에 트라이플루오로아세트아마이드(25.8g, 228 m㏖), MgO(18.4g, 456 m㏖), Rh2(OAc)2(1.00g, 2.28 m㏖) 및 CH2Cl2(250㎖)를 주입하였다. 얻어진 청록색 현탁액에 CH2Cl2(150㎖) 중 다이메틸 5,5'-설피닐다이펜타노에이트(31.8g, 114 m㏖) 및 PhI(OAc)2(55.1g, 171 m㏖)를 첨가하여 밝은 자색 현탁액을 형성하였으며, 이것은 3시간 교반에 의해 회색으로 변하였다. 1.5시간 후, 또 다른 200㎎의 Rh2(OAc)2를 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트의 패드(70g)를 통해 여과시키고 CH2Cl2(500㎖)로 헹구었다. 여과액을 실리카겔(150g) 및 Na2SO4(30g)의 패드를 통해 여과시켰다. 실리카겔을 CH2Cl2(500㎖)로 헹구었다. 여과액을 합하여 녹색 오일 90g으로 농축시켰다. 이 오일을 헥산과 함께 교반하고 따라내었다(2×350㎖). 이어서 얻어진 황갈색 오일을 고압 내지 43g 하에 교반하였다. MeOH(150㎖) 및 K2CO3(47.2g, 342 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 그 후, H2O(350㎖) 및 EtOAc(350㎖)를 첨가하였다. 수상을 이어서 EtOAc(350㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(250㎖)로 세척하고, 상 분리 페이퍼를 통해서 여과시키고, 농축시켜 황색 오일 29.5g을 얻었다. 이 오일에 1:3 EtOAc:헥산 내지 9:1 EtOAc:MeOH의 구배로 실리카겔(100g) 상에서 크로마토그래피를 실시하였다. 1:1 EtOAc:헥산 내지 9:1 EtOAc:MeOH의 분획을 농축시켜 다이메틸 5,5'-설폰이미도일다이펜타노에이트 22.9g을 호박색 오일로서 수득하였다(22.8g, 69%). 1H NMR (300 MHz, CHCl3): δ 4.85 (s, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.18-3.08 (m, 4H), 2.44 (t, 4H), 1.92-1.72 (m, 8H) ppm.
단계 2.
다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-아이오도피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트의 제조
무수 DMF(15㎖) 중 아미노-아이오도-니코틴산(1.32g, 5.0 m㏖, 1.0당량), 다이메틸 5,5'-설폰이미도일다이펜타노에이트(1.47g, 5.0 m㏖, 1.0당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(2.6㎖, 15.0 m㏖, 3.0당량)의 반응 용액에 질소 분위기 하에 BOP(2.43g, 5.5 m㏖, 1.1당량)를 일부분 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 갈색 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3(2X), 수성 NH4Cl(1X), 및 염수(1X)로 순차적으로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 내지 MeOH-CHCl3 1:50)를 실시하여 표제의 화합물을 적색 오일로서 수득하였다(1.8g).
단계 3
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트의 제조
질소 분위기 하에 무수 DMF(7㎖) 중 다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-아이오도피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트(1.16g, 2.15 m㏖, 1.0당량), 3-에티닐아닐린(0.34㎖, 3.25 m㏖, 1.5당량) 및 트라이에틸아민(1.2㎖, 8.61 m㏖, 4.0당량)의 탈기된 혼합물에 CuI(81.5㎎, 0.42 m㏖, 0.2당량) 및 PdCl2(Ph3P)2(150.6㎎, 0.21 m㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고 나서, 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:3 내지 순수한 EtOAc)를 실시하여 표제의 화합물을 백색 발포물로서 수득하였다(1.0g).
단계 4
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트의 제조
무수 DMF(1㎖) 중 다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트(80㎎, 0.15 m㏖, 1.0당량), m-톨루엔산(60㎎, 0.2 m㏖, 1.3당량) 및 DIPEA(0.11㎖, 0.6 m㏖, 4.0당량)의 반응 용액에 BOP(120㎎, 0.27 m㏖, 1.8당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:3 내지 4:1)를 실시하여 표제의 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다(76㎎). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.29 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.00 (br. s., 2H), 3.54 - 3.63 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 4H)
실시예 1의 단계 4에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로, 표 1에 표시된 바와 같은 이하의 실시예들이 제조되었다.
실시예 2
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-퓨로일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.6, 1.9, 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 6.99 (br. s., 2H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 10H), 2.39 (t, J = 15.0 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 4H)
실시예 2a
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-퓨로일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이에타노에이트
실시예 3
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(메틸티오)벤조일]아미노}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.36 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 3.50 - 3.65 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 4H)
실시예 4
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.01 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.1, 1.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 3.50 - 3.64 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.65 - 1.71 (m, 4H)
실시예 5
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 3.51 - 3.65 (m, 10H), 2.39 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, J = 7.3 Hz, 4H)
실시예 6
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-클로로벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.44 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dddd, J = 7.8, 1.0, 0.9, 0.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 3.50 - 3.65 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.72 - 1.86 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 4H)
실시예 7
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.46 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 3.51 - 3.63 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.34 - 2.36 (m, 3H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.64 - 1.70 (m, 4H)
실시예 8
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(메틸설피닐)벤조일]아미노}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.32 (m, 1H), 8.16 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.01 (br. s., 2H), 3.51 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.39 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.63 - 1.87 (m, 8H)
실시예 9
메틸 3-{[(3-{[2-아미노-5-({[비스(5-메톡시-5-옥소펜틸)(옥사이도)-람다~4~-설파닐리덴]아미노}카보닐)피리딘-3-일]에티닐}페닐)아미노]카보닐}벤조에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.01 (br. s., 2H), 3.91 - 3.93 (m, 3H), 3.51 - 3.65 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.72 - 1.86 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 4H)
실시예 10
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 2H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 3.50 - 3.63 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.73 - 1.85 (m, 4H), 1.67 (quin, J = 7.2 Hz, 4H)
실시예 11
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트
단계 1
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(트라이메틸실릴)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트의 제조
질소 분위기 하에 무수 DMF(11㎖) 중 다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-아이오도피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트(1.8g, 3.34 m㏖, 1.0당량), 트라이메틸실릴아세틸렌(2.78㎖, 20.0 m㏖, 6.0당량) 및 트라이에틸아민(3.72㎖, 26.7 m㏖, 8.0당량)의 탈기된 혼합물에 CuI(127.2㎎, 0.67 m㏖, 0.2당량) 및 PdCl2(Ph3P)2(234.5㎎, 0.33 m㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:10 내지 4:1)를 실시하여 다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(트라이메틸실릴)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다(1.27g).
단계 2
3-{[2-아미노-5-({[비스(5-메톡시-5-옥소펜틸)(옥사이도)-λ4-설파닐리덴]아미노}카보닐)피리딘-3-일]에티닐}벤조산의 제조
질소 분위기 하에 무수 DMF(10㎖) 중 다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(트라이메틸실릴)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트(1.27g, 2.50 m㏖, 1.0당량), 3-아이오도벤조산(0.62g, 2.5 m㏖, 1.0당량), 트라이에틸아민(1.39㎖, 10.0 m㏖, 4.0당량) 및 TBAF(2.7㎖, THF 중 1.0M, 1.1당량)의 탈기된 혼합물에 CuI(95.2㎎, 0.5 m㏖, 0.2당량) 및 PdCl2(Ph3P)2(175㎎, 0.25 m㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수성 층을 i-PrOH-CHCl3(1:5)로 1회 추출하고, 모든 유기층을 합하였다. 이어서 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 대 MeOH 1:9 및 CH2Cl2 대 MeOH-CH2Cl2 1:9)를 2회 실시하여 3-{[2-아미노-5-({[비스(5-메톡시-5-옥소펜틸)(옥사이도)-λ4-설파닐리덴]아미노}카보닐)피리딘-3-일]에티닐}벤조산을 황색 고체로서 수득하였다(0.85g).
단계 3
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트의 제조
밀봉된 바이알 속의 DCE(1㎖) 중 3-{[2-아미노-5-({[비스(5-메톡시-5-옥소펜틸)(옥사이도)-λ4-설파닐리덴]아미노}카보닐)피리딘-3-일]에티닐}벤조산(56㎎, 0.1 m㏖, 1.0당량), m-아니시딘(13.4㎕, 0.12 m㏖, 1.2당량), DMAP(2.5㎎, 0.02 m㏖, 0.2당량) 및 EDC(29㎎, 0.15 m㏖, 1.5당량)의 반응 혼합물을 교반하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 얻어진 갈색 용액을 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:4 내지 6:1)를 실시하여 다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트를 맑은 오일로서 수득하였다(28㎎). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.30 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 2H), 6.70 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 - 3.63 (m, 10H), 2.39 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.73 - 1.85 (m, 4H), 1.65 - 1.71 (m, 4H).
실시예 11의 단계 3의 제조에 대해서 기재된 절차와 마찬가지 방식으로, 표 2에 표시된 바와 같은 이하의 화합물들이 제조되었다.
실시예 12
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 1.5, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.65 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.31 - 2.32 (m, 3H), 1.72 - 1.87 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 4H)
실시예 13
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.33 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 2H), 3.83 - 3.86 (m, 3H), 3.52 - 3.64 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 4H)
실시예 14
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.72 - 1.85 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 4H)
실시예 15
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.52 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 1.2, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 2H), 3.51 - 3.65 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.72 - 1.86 (m, J = 9.7 Hz, 4H), 1.63 - 1.72 (m, 4H)
실시예 16
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(5-tert-뷰틸아이소옥사졸-3-일)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.40 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 1.6, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 2H), 6.72 - 6.74 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 10H), 2.39 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.65 - 1.71 (m, 4H), 1.33 (s, 9H)
실시예 17
다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)페닐]에티닐}피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.72 - 10.74 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 2H), 3.51 - 3.64 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.72 - 1.85 (m, 4H), 1.65 - 1.71 (m, 4H)
실시예 18
다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에티닐}피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트
DMF(3㎖) 중 다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-아미노페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트(140㎎, 0.265 m㏖, 1.0당량) 및 2-플루오로-5-메틸페닐 아이소사이아네이트(38.8㎕, 0.292 m㏖, 1.1당량)의 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:5 내지 5:1)를 실시하여 표제의 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다(169㎎). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.14 - 9.15 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 2H), 6.79 - 6.83 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.72 - 1.85 (m, 4H), 1.65 - 1.71 (m, 4H)
실시예 19
다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-{[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에티닐}피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트
단계 1
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(4-아미노페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트의 제조
질소 분위기 하에 무수 DMF(2㎖) 중 다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-아이오도피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트(234㎎, 0.434 m㏖, 1.0당량), 4-에티닐아닐린(76.3㎎, 0.651 m㏖, 1.5당량) 및 트라이에틸아민(0.242㎖, 1.736 m㏖, 4.0당량)의 탈기된 혼합물에 CuI(16.5㎎, 0.087 m㏖, 0.2당량) 및 PdCl2(Ph3P)2(30.5㎎, 0.043 m㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 마지막으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:3 내지 EtOAc)를 실시하여 다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(4-아미노페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트를 갈색 오일로서 수득하였다(220㎎).
단계 2
다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에티닐}피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트의 제조
DMF(3㎖) 중 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(4-아미노페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트(140㎎, 0.265 m㏖, 1.0당량) 및 2-플루오로-5-메틸페닐 아이소사이아네이트(38.8㎕, 0.292 m㏖, 1.1당량)의 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 따라내고, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 구배 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:4 내지 EtOAc)를 실시하여 다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에티닐}피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트를 밝은 황색 발포물로서 수득하였다(89㎎). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.26 (s, 1H), 8.53 - 8.55 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 2H), 6.80 - 6.84 (m, 1H), 3.51 - 3.64 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.72 - 1.85 (m, 4H), 1.65 - 1.71 (m, 4H)
실시예 20
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-퓨로일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이에타노에이트
단계 1
다이메틸 2,2'-티오다이아세테이트의 제조
350㎖ 고압병 속의 300㎖ 무수 메탄올에 약 10분 동안 기체 염화수소의 기류를 버블링시켰다. 티오다이아세트산(4g, 26.7 m㏖)을 이어서 첨가하고, 이 병을 밀봉하고, 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 용액을 이어서 감압 하에 농축시켜 다이메틸 2,2'-티오다이아세테이트를 맑은 오일로서 수득하였다(4.54g).
단계 2
다이메틸 2,2'-설피닐다이아세테이트의 제조
0℃에서 물(50㎖) 중 다이메틸 2,2'-티오다이아세테이트(4.54g, 25.5 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 (메타)과요오드산나트륨(5.786g, 1.05 eq)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 염수로 희석시키고, CHCl3(5X)로 추출하였다. 모든 유기물을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 용액을 따라내어, 감압 하에 농축시키고, 맑은 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:5 내지 1:1)를 실시하여 다이메틸 2,2'-설피닐다이아세테이트를 맑은 오일로서 수득하였다(4.522g).
단계 3
다이메틸 2,2'-[N-(트라이플루오로아세틸)설폰이미도일]다이아세테이트의 제조
트라이플루오로아세트아마이드(5.43g, 2 eq), 산화마그네슘(3.756g, 4 eq) 및 아세트산로듐(II) 다이머(309㎎, 0.03 eq)를 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 다이클로로메탄(230㎖)을 첨가하고 나서, 다이메틸 2,2'-설피닐다이아세테이트(4.52g, 23.3 m㏖, 1 eq)에 이어서, 다이아세톡시아이오도벤젠을 소량(11.257g, 1.5 eq) 첨가하였다. 이 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 추가적인 2.2g의 트라이플루오로아세트아마이드를 첨가하고 나서 추가량의 아세트산로듐(II) 다이머(~150㎎) 및 다이아세톡시아이오도벤젠(3.0g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 더욱 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 이 패드를 MeOH-CHCl3(1:5)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(핵산 대 EtOAc-Hex 1:1)를 2회 실시하여 다이메틸 2,2'-[N-(트라이플루오로아세틸)설폰이미도일]다이아세테이트 갈색 오일로서 수득하였다(7.0g).
단계 4
다이메틸 2,2'-설폰이미도일다이아세테이트의 제조
다이메틸 2,2'-[N-(트라이플루오로아세틸)설폰이미도일]다이아세테이트(2g, 6.56 m㏖)를 수용하는 반응 용기에 메탄올(1.25M)(50㎖) 중 염화수소를 첨가하고, 이 용기를 밀봉하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 이 반응 용액을 농축시키고, 백색 고형 잔사에 크로마토그래피(EtOAc-hex 1:9 내지 1:1)를 실시하여 다이메틸 2,2'-설폰이미도일다이아세테이트를 다소 갈색 오일로서 수득하였다(608㎎).
단계 5
다이메틸 2,2'-(N-{[5-({3-[(3-메틸-2-퓨로일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이아세테이트의 제조
DCE(5㎖) 중 5-{3-[(3-메틸-퓨란-2-카보닐)-아미노]-페닐에티닐}-니코틴산(173㎎, 0.5 m㏖, 1 eq), EDC(144㎎, 1.5 eq) 및 DMAP(12.2㎎, 0.2 eq)의 혼합물에 다이메틸 2,2'-설폰이미도일다이아세테이트(104.5㎎, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc와 수성 NH4Cl 간에 분액시켰다. 유기층을 단리시켜, 염수로 1회 세척하고, 마지막으로 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 따라내어, 농축시키고 나서, 유성 잔사에 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-Hex 1:25 내지 1:2)를 실시하였다. 목적으로 하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시킨 후, 분쇄된 백색 고형물을 여과시켜 다이메틸 2,2'-(N-{[5-({3-[(3-메틸-2-퓨로일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이아세테이트를 백색 고체로서 179㎎의 양으로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.98 - 5.11 (m, 4H), 3.76 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)
실시예 20의 단계 5에 대해서 기재된 절차와 마찬가지 방식으로, 표 4에 표시된 바와 같은 이하의 실시예들이 제조되었다.
실시예 21
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이에타노에이트
실시예 22: 다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3 메틸벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이에타노에이트
본 발명은 단지 본 발명의 단일의 측면의 예시로서 의도된 예시된 실시형태에 의해 그 범위가 제한되는 것은 아니다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것들에 부가해서 본 발명의 각종 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다.
예를 들어, 본 발명의 신규한 화합물은 2 및/또는 6 아미노, 5 아릴에티닐, 예컨대, 페닐에티닐, 3 카보닐설폰이미도일 피리딘인 임의의 화합물을 포함하되, 여기서 상기 아릴에티닐, 예컨대 상기 페닐에티닐은 아릴기로 치환되고 티로신 키나제 수용체에 결합된다.
바람직하게는, 상기 설포닐이미도일은 다이알카노에이트 에스터, 예컨대, 다이메틸 다이펜타노에이트와 같은 다이알킬 알카노에이트 에스터이고, 상기 아릴 치환기는 식 -(NH)p-C(O)-(NH)q-(식 중, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1임)로 표시되는 연결기에 의해 상기 아릴에티닐기에 연결된다. 더 바람직하게는, 상기 아릴 치환기는 페닐 및 퓨라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 화합물은 제조되고, 상기 개시된 분취 방법 및 검정에 의해 티로신 키나제 저해 활성에 대해서 테스트될 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 들어가도록 의도된다.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 따라서 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 청구된 이용을 입증하기 위하여 이러한 인용문헌에 개시된 각종 시험관내 및 생체내 검정에 의해 테스트될 수 있다.
Claims (19)
- 하기 일반 화학식 I로 표시되는 화합물 및 상기 화합물의 프로드럭(prodrug), 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 거울상이성질체:
[화학식 I]
식 중,
R1은 수소 또는 NH2이고,
R2는 수소 또는 NH2이며,
X는
이고,
Y는 CH 또는 N이며,
Ar은 아릴기이되, 상기 아릴기는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 선택적으로 치환될 수 있고,
Ar1은 아릴기이되, 상기 아릴기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 설피닐, 티오에터, 또는 플루오로 혹은 클로로-치환된 저급 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며,
R3은 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이며,
n은 1 내지 6의 정수이고,
m은 1 내지 6의 정수이다. - 제1항에 있어서, Y는 CH인 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, Ar은 페닐인 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1은 NH2인 것인 화합물.
- 제4항에 있어서, R2는 수소인 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, R3은 메틸인 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, R4는 메틸인 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, n은 1 또는 4의 정수인 것인 화합물.
- 제8항에 있어서, m은 1 또는 4의 정수인 것인 화합물.
- 제9항에 있어서, Ar1은 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬티오에터 및 플루오로 혹은 클로로-치환된 저급 알킬로 치환된, 페닐, 퓨라닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제10항에 있어서, 상기 치환기는 메틸, 3급 뷰틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 메틸설피닐, 메틸티오에터 및 메톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서,
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-퓨로일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(메틸티오)벤조일]아미노}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-클로로벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[3-(메틸설피닐)벤조일]아미노}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
메틸 3-{[(3-{[2-아미노-5-({[비스(5-메톡시-5-옥소펜틸)(옥사이도)-λ4-설파닐리덴]아미노}카보닐)피리딘-3-일]에티닐}페닐)아미노]카보닐}벤조에이트,
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
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다이메틸 5,5'-[N-({6-아미노-5-[(3-{[(5-tert-뷰틸아이소옥사졸-3-일)아미노]카보닐}페닐)에티닐]피리딘-3-일}카보닐)설폰이미도일]다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-{[3-({[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)페닐]에티닐}피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트,
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다이메틸 5,5'-{N-[(6-아미노-5-{[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]에티닐}피리딘-3-일)카보닐]설폰이미도일}다이펜타노에이트,
다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3-메틸-2-퓨로일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이에타노에이트,
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다이메틸 5,5'-(N-{[6-아미노-5-({3-[(3 메틸벤조일)아미노]페닐}에티닐)피리딘-3-일]카보닐}설폰이미도일)다이에타노에이트; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물. - 비조정된(unregulated) 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 적어도 1종의 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 질환은 암, 혈관 증식 장애, 섬유증성 장애, 혈관사이 세포 증식성 장애 및 대사 질환로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 혈관 증식 장애는 당뇨병성 망막증, 연령-관련 황반변성, 미숙아 망막증, 익상편(pterigium), 관절염 및 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 섬유증성 장애는 간경변증 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 혈관사이 세포 증식성 장애는 사구체신염, 당뇨병성 신장질환, 악성 신장경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 대사 질환은 건선, 진성 당뇨병, 상처치유, 염증 및 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 비조정된 티로신 키나제 신호 전달과 관련된 질환의 치료 방법.
- 적어도 1종의 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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