JP6531101B2 - キナーゼ阻害剤としての置換ジアルキル（オキシド）−∧４−スルファニリデンニコチンアミド誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての置換ジアルキル（オキシド）−∧４−スルファニリデンニコチンアミド誘導体 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月１２日出願のＵ．Ｓ．６１／９１５，１７２に対する優先権及び利益を主張し、その開示は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、制御及び／または阻害することができる新規化合物に関する。本発明はまた、細胞増殖性障害、代謝性障害、及び血管増殖性障害を含む、異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関連する障害の予防及び／または治療のために、受容体クラスまたは非受容体クラスであるかにかかわらず、チロシンキナーゼを制御、調節または阻害する方法を対象とする。
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、酵素活性を有する広範囲かつ多岐にわたるタンパク質のクラスを含む。ＰＴＫは、細胞増殖及び分化の制御において重要な役割を果たす。
例えば、受容体チロシンキナーゼが媒介するシグナル伝達は、特異的な成長因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、続いて受容体の二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激及びリン酸化が起こる。それによって、細胞内シグナル伝達分子に対する結合部位が生じ、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、代謝ホメオスタシス、及び細胞外微小環境に対する応答）を促進する多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成される。
受容体チロシンキナーゼについては、チロシンリン酸化部位が、シグナル伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同）ドメインに対する高親和性結合部位として機能することも分かっている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と会合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されてきた。それらは、主に２つの群、すなわち（１）触媒ドメインを有する基質；及び（２）このようなドメインを欠くが、アダプターとして機能して、触媒活性分子と会合する基質に分類され得る。受容体またはタンパク質とそれらの基質のＳＨ２ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基のすぐ近傍のアミノ酸残基により決定される。ＳＨ２ドメインと、特定の受容体上にあるホスホチロシン残基の周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性の相違は、観察されるそれらの基質リン酸化プロファイルの相違と一致する。これらの知見は、各受容体チロシンキナーゼの機能が、その発現パターン及びリガンドの利用可能性によって決定されるだけでなく、特定の受容体により活性化される一連の下流シグナル伝達経路によっても決定されることを示唆する。従って、リン酸化は、特異的な成長因子受容体、加えて、分化因子受容体により動員されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な制御ステップを提供する。
ＰＴＫにおける異常発現または突然変異は、無制御な細胞増殖（例えば、悪性腫瘍の増殖）または重要な発達プロセスにおける欠陥のいずれかをもたらすことが示された。結果として、生物医学界は、ＰＴＫファミリーメンバーの特異的な生物学的役割、分化プロセスにおけるそれらの機能、腫瘍形成及びその他の疾患におけるそれらの関与、リガンド刺激時に活性化されるそれらのシグナル伝達経路の基礎となる生化学的機序、並びに新規薬物の開発を見出すためにかなりの資源を費やしてきた。
チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを有する）または非受容体型（完全に細胞内に存在する）であり得る。
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、多岐にわたる生物活性を有する大きな膜貫通受容体ファミリーを含む。ＲＴＫの固有の機能は、リガンド結合時に活性化され、その結果、受容体及び複数の細胞基質のリン酸化が生じ、続いて様々な細胞応答が生じる。非受容体チロシンキナーゼとは、細胞外及び膜貫通配列を欠く細胞酵素の一群を表す。受容体及び非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察は、Ｃｏｗａｎ−Ｊａｃｏｂ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９９６，６３，２６０８−２６２５で提供され、その記載は参照によって本明細書に組み込まれる。
ＲＴＫキナーゼが、滲出型加齢黄斑変性（Ｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ ２００９ ２２３ ４０１−４１０；Ｃｈａｐｐｅｌｏｗ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ ２００８ ６８ １０２９−１０３６）、糖尿病性網膜症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００９ ４１ ２３６８−２３７１）、癌（Ａｏｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐａｔｈ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００６，３１５，９７１）、乾癬（Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ２００８ ２１ ９７−１０５）及び酒さ（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．，Ｖ．Ｂ．Ｌａｎｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００７，９１（２）：２２６−２２９）を含む、病的状態をもたらす細胞シグナル伝達経路に関与することが見出された多数の例が存在する。滲出型加齢黄斑変性及び糖尿病性網膜症などの眼疾患において、ＶＥＧＦ受容体の異常な活性化は、異常な血管増殖をもたらし得る。滲出型加齢黄斑変性疾患プロセスにおけるＶＥＧＦＲシグナル伝達の重要性は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、及びＥＹＬＥＡ（商標）を含む、複数の抗ＶＥＧＦ標的化剤の臨床的成功（Ｂａｒａｋａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００９，１８，６３７）により明らかである。最近では、複数のＲＴＫシグナル伝達経路の阻害が、単一のＲＴＫシグナル伝達経路を標的とすることよりも、より高い治療効果を提供し得ることが示唆されている。例えば、滲出型加齢黄斑変性及び糖尿病性網膜症などの血管新生眼障害では、ＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲβの両方の阻害が、疾患内に存在する既存の新生血管の退縮を引き起こすことにより、より高い治療効果を提供し得る（Ａｄａｍｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００６ １６８ ２０３６−２０５３）。癌では、複数のＲＴＫシグナル伝達経路の阻害が、単一のＲＴＫ経路を阻害することよりも、より高い効果を有すると示唆されている（ＤｅＰｉｎｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７ ３１８ ２８７−２９０；Ｂｅｒｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００３ １１１ １２８７−１２９５）。
ＷＯ２０１３／０６２８４３Ａ１は、チロシンキナーゼ阻害剤としてピリジン−スルホキシイミンに言及する。
ＷＯ２００８／０６１２３６Ａ２は、キナーゼ阻害剤としてスルホキシイミン−ニコチン誘導体、並びにそれらの調製、医薬組成物及び増殖性疾患の治療における使用に言及する。
従って、異常または不適切な細胞増殖を制御及び調節するために、受容体及び非受容体チロシンキナーゼの活性を調節することによってシグナル伝達を特異的に阻害する効果的な小化合物の同定が望ましく、このことが本発明の１つの目的である。
上記の参考文献は、出発材料及びその調製方法、請求される化合物の、細胞増殖を調節、制御及び／または阻害する能力を決定するためのスクリーニング及びアッセイ、その化合物、製剤及び投与経路、有効投与量などで治療可能な適応症を開示するために、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、ＶＥＧＦ及び／またはＰＤＧＦ受容体をブロックすることにより、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、制御及び／または阻害することができる有機分子に関する。このような化合物は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性及び未熟児網膜症などの血管増殖性障害を含む、異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患の治療に対して有用である。
一例示的実施形態では、本発明の化合物は、以下の一般式Ｉ：
Figure 0006531101
Ｉ
（式中、
Ｚは、
Figure 0006531101
式中、Ｘは存在しない、またはＸは、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ2から成る群から選択され；
Ｒは、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3から成る群から選択され、
Ｒ2は、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2から成る群から独立して選択され、ここで、Ｎ（Ｒ7）2は一緒になって、Ｒ5のうちの１つ以上で場合により置換されたヘテロ環を形成し得、ここで、Ｒ3及びＲ4の１つが、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）及び（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2から成る群から選択される場合、その際にもう一方が、アリールでなくともよく、または；
Ｒ3及びＲ4は、硫黄原子と共に、Ｒ9のうちの１つ以上によって場合により置換された４〜７員炭素環もしくは１つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し得る。
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ及びフルオロから成る群から選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2から成る群から選択され、ここで、Ｎ（Ｒ7）2は、一緒になって１つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し得；
Ａｒ1及びＡｒ2は、
Figure 0006531101
から成る群から独立して選択され、
ここで、Ｒ8は、水素、アルキル、例えば低級アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば低級アルキルオキシ、ハロゲン及びＣＦ3から成る群から選択され、
ａは、０または１〜４の整数である）を有する。
最も好ましくは、Ａｒ1は、
フェニル
から成る群から選択される。
最も好ましくは、Ａｒ2は、
フェニル、
フラニル、
オキサゾイル
ジアジニル
並びにそれらの一置換及び二置換誘導体（ここで、置換基は、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、アルキル、例えば低級アルキル、すなわちメチルまたはエチル；アルキルオキシ、例えば低級アルキルオキシ、例えばメチルオキシまたはｔ−ブチルオキシ；トリフルオロメチルなどであってよい）
から成る群から選択される。
例えば、Ａｒ2は、
３−メチルフラニル、
２−フルオロ５−メチルフェニル、
４−クロロ５−ｔ−ブチルフェニル、
３−メトキシフェニル及び
５−ブチルオキサゾリル
から成る群から選択されてよい。
好ましくは、Ｒ2はＨである。
最も好ましくは、本化合物は、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
５ −（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チエン−１−イリデン）ニコチンアミド、
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チエン−１−イリデン）ニコチンアミド、
６−アミノ−５−（｛３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン｝−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
（Ｓ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
（Ｒ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル、
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル、
Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
から成る群から選択される。
式Ｉの化合物は、キナーゼ阻害剤として有用である。従って、式Ｉの化合物は、異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患、例えば、癌、血管増殖性障害、線維性障害、及び神経変性疾患を治療するのに有用であろう。特に、本発明の化合物は、メサンギウム細胞増殖性障害及び代謝性疾患、翼状片、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、乾癬、酒さ、糖尿病、創傷治癒、並びに神経変性疾患、好ましくは眼疾患、すなわち、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、未熟児網膜症などの治療に対して有用である。
本発明は、薬学的有効量の１つ以上の上記化合物及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を更に対象とし、本組成物は、上記疾患及び状態；特に眼疾患及び状態を治療するのに効果的である。このような組成物は、触媒活性の阻害、ＡＴＰへの親和性または基質と相互作用する能力のいずれかによって、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を調節すると考えられている。
より詳細には、本発明の組成物は、増殖性、線維性または代謝性障害、例えば癌、線維症、乾癬、酒さ、アテローム性動脈硬化症、関節炎、並びに異常な脈管形成及び／または血管形成、例えば滲出型加齢黄斑変性及び糖尿病性網膜症などに関連するその他の障害を含む疾患を治療する方法に含まれてよい。本発明の組成物は、翼状片、眼瞼結膜炎、慢性アレルギー性結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎を治療する際にもまた有用である。加えて、以下の皮膚適応症を治療し得る：日焼け、湿疹、乾癬、接触皮膚炎。
最も好ましくは、本発明の化合物は眼疾患に有用であり、この眼疾患は、翼状片、活発な炎症性翼状片に関連した充血、切除手術後の再発性翼状片、切除後の再発性翼状片を予防する予防療法、視軸に接近する進行性翼状片、翼状片を伴う慢性軽度充血、角膜血管新生、血管新生緑内障、虹彩血管新生、慢性アレルギー性結膜炎、眼性酒さ、眼瞼結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎、眼の移植片対宿主疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、滲出型または血管新生型加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性を有する危険度の高い眼（すなわち、僚眼が血管新生型加齢黄斑変性を有する）、網膜静脈閉塞症を伴う血管新生疾患、以下を伴う血管新生疾患（脈絡膜血管新生を含む）：病的近視、弾性線維性仮性黄色腫、視神経ドルーゼン、外傷性脈絡膜破裂、特発性病因、推定眼ヒストプラスマ症候群、及び未熟児網膜症から成る群から選択される。
以下で定義される用語は、本明細書全体を通して使用される：
「Ａｃ」は、アセチルを指す。
「Ｍｅ」は、メチルを指す。
「ＰＤＧＦ」は、血小板由来増殖因子を指す。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指す。
「ＤＭＦ」は、メチルホルムアミドを指す。
「ＢＯＰ」は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを指す。
「ＤＣＥ」は、１，２ジクロロエタンを指す。
「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを指す。
「ＥＤＣＩ」は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドを指す。
「ＨＭＰＡ」は、ヘキサメチルリン酸トリアミドを指す。
「ＴＢＤＭＳＣｌ」は、第３級＼ブチルジメチルシリルクロリドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミドを指す。
「ＢＯＣ」は、二炭酸ジｔｅｒｔブチルを指す。
「Ｐｈ」は、フェニルラジカルまたは置換フェニルラジカルを指し、水素原子及び／または炭素原子のすべてではないが、１つ以上が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロ、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ホスファート、チオールなどによって置換され得る。
「ＰＴＫ」は、タンパク質チロシンキナーゼを指す。
「ＲＴ」は、室温を指す。
「ＶＥＧＦ」は、血管内皮増殖因子を指す。
「ＶＥＧＦＲ」は、血管内皮増殖因子受容体を指す。
「ヒドロカルビル」は、炭素原子及び水素原子のみを有する炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、１〜２０の炭素原子、より好ましくは１〜１２の炭素原子、最も好ましくは１〜７の炭素原子を有する。
「置換ヒドロカルビル」は、ヒドロカルビルラジカルを指し、水素原子及び／または炭素原子のすべてではないが、１つ以上が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロ、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ホスファート、チオールなどによって置換される。
「フラニル」は、フラニルラジカルまたは置換フラニルラジカルを指し、水素原子及び／または炭素原子のすべてではないが、１つ以上が、低級アルキル、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロ、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ホスファート、チオールなどによって置換される。
「オキサゾイル」は、オキサゾイルラジカルまたは置換オキサゾイルラジカルを指し、水素原子及び／または炭素原子のすべてではないが、１つ以上が、低級アルキル、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロ、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ホスファート、チオールなどによって置換される。
「ジアジニル」は、ジアジニルラジカルまたは置換ジアジニルラジカルを指し、水素原子及び／または炭素原子のすべてではないが、１つ以上が、低級アルキル、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロ、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ホスファート、チオールなどによって置換される。
式Ｉの化合物は、塩（これも、本発明の範囲内である）を形成し得る。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩についての言及を含むと理解される。本明細書で用いる場合、「１つ以上の塩」という用語は、無機酸及び／または有機酸により形成される酸性塩、加えて無機塩基及び／または有機塩基により形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、塩基部分、例えばこれらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど、及び酸部分、例えばこれらに限定されないが、カルボン酸などの両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）を形成し得、これは本明細書で使用する場合、「１つ以上の塩」という用語内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量の、例えば等量などの酸または塩基と、例えば塩が沈殿するような媒質などの中で、または水性媒質中で反応させて、続いて凍結乾燥させることによって形成し得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。更に、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨークによって；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（アメリカ食品医薬品局、ワシントンＤ．Ｃ．のウェブサイト上）において述べられている。これらの開示は、それらへの参照によって本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩など、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロへキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどとの塩、並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、薬剤、例えば低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、及び硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）、及びその他などを用いて４級化され得る。すべてのこのような酸性塩及び塩基性塩は、本発明の範囲内で薬学的に許容される塩であることを意図し、すべての酸性塩及び塩基性塩は、本発明のための対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書中で検討される。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換され、式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機序によって（例えば、代謝または化学プロセスによって）、例えば、血液中の加水分解などにより起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．２５ Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓによって、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
「アルキル」は、直鎖、分岐状または環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１２の炭素を有する。より好ましくは、アルキル基は、１〜７の炭素を有する低級アルキル、最も好ましくは１〜４の炭素を有する低級アルキルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノ、及びＳＨから成る群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され得る。
「アルコキシ」は、Ｏ−アルキルを指す。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール及びビアリール基を含む。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、及びアミノから成る群から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され得る。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ環式アリール」は、環原子として１〜３のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を指す。ヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。従って、ヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロ環式」は、少なくとも１つの鎖で繋がれたヘテロ原子を有する環状基を指し、芳香族及び非芳香族環状基を含む。
Figure 0006531101
Figure 0006531101
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Figure 0006531101
Figure 0006531101
Figure 0006531101
Figure 0006531101
上記化合物への経路を、これらに限定されないが、以下に提供するスキームによって例示する：
スキーム１
Figure 0006531101

スキーム２
Figure 0006531101

スキーム３
Figure 0006531101

スキーム４
Figure 0006531101

スキーム５
Figure 0006531101

スキーム６
Figure 0006531101

スキーム７：
Figure 0006531101

スキーム８：
Figure 0006531101

スキーム９：
Figure 0006531101

スキーム１０：
Figure 0006531101

スキーム１１
Figure 0006531101

スキーム１２
Figure 0006531101

スキーム１３
Figure 0006531101
上記実施例の調製のための実験手順を、これらに限定されないが、以下に提供する実施例で例示する。
調製１
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−ヨードニコチンアミド
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に５−ヨード−６−アミノ−ニコチン酸（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシイミン（１．９４ｇ、１．１ｅｑ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアミン（６．６ｍＬ、２ｅｑ）及びＢＯＰ（９．２１ｇ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、７０℃で１．５時間加熱し、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで一度抽出した。２つの有機層を混合し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／ブライン（１：１、１回）、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液層をデカントし、濃縮して、褐色固体残留物をＥｔＯＡｃを用いて室温で３０分間攪拌しながら処理した。形成した固体を濾過により収集し、乾燥してオフホワイトの固体として表題化合物（５．３１ｇ、８３％）を得た。
調製２
Figure 0006531101
６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中に６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−ヨードニコチンアミド（６．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．２５ｇ、０．１ｅｑ）、及びトリフェニルホスフィン（０．１１７ｇ、０．０２５ｅｑ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、無水窒素雰囲気下で、３−エチニルアニリン（２．８ｍＬ、１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ、４ｅｑ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．６８ｇ、０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、得られた暗褐色反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。有機層を分離し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、続いて無水Ｎａ2ＳＯ4で一晩乾燥した。上層の溶液をデカントし、濃縮した。固体残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で処理した。濾過すると、黄色固体を得た。この固体を、再度ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）を用いて室温で３０分間攪拌しながら処理した。濾過すると、表題化合物を淡黄色固体として得、更に精製することなく次のステップに直接使用した。
実施例１
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド（１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、３−メチル−フラン−２−カルボン酸（３．３７ｇ、１．５ｅｑ）、ジイソプロピルアミン（１２．５ｍＬ、４．０ｅｑ）及びＢＯＰ（１２．２ｇ、１．５ｅｑ）で処理した。反応混合物を攪拌し、６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。有機層を分離し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の溶液をデカントし、濃縮して、勾配カラムクロマトグラフィーにかけた［アセトン−ＣＨＣｌ3 １：３０〜１：４（後のクロマトグラフ工程で、溶出液に４％のＭｅＯＨを添加）］。画分中に溶出した生成物に加えて、有意な量の所望の生成物が、カラムの最上部に依然として固体のまま残っていたことが見出された。生成物画分を収集し、濃縮して、得られた固体残留物をＥｔＯＡｃを用いて室温で３０分間攪拌しながら処理した。形成した白色固体を濾過により収集し、乾燥して表題化合物の第１バッチ（２．４ｇ）を得た。濾液を、カラムの最上部に元々残っていた固体に混合した。この混合物を減圧下で蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ及び少量のｉ−ＰｒＯＨで処理した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。形成した淡褐色固体を濾過により収集し、乾燥して表題化合物の第２バッチ（３．５ｇ）を得た。固体の２つのバッチを混合し、水で処理して室温で１時間攪拌し、次いで濾過により収集して、わずかに褐色の固体として表題化合物（４．９９ｇ、６５％）を得た。
実施例２
Figure 0006531101
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
実施例１に記載されたものと類似の方法で、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド及び３−メチル−フラン−２−カルボン酸を、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）
実施例３
Figure 0006531101
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チエン−１−イリデン）ニコチンアミド
調製１に記載されたものと類似の方法で、５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸及びテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チオフェン−１−イミン１−オキシドを、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．１、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．２０（ｍ、２Ｈ）
実施例４
Figure 0006531101
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チエン−１−イリデン）ニコチンアミド
調製１に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸及びテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チオフェン−１−イミン１−オキシドを、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．２、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１９〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ、２Ｈ）
実施例５
Figure 0006531101
６−アミノ−５−（｛３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド
実施例１に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド及び４−クロロ安息香酸を、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９９〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．４４（ｓ、６Ｈ）
実施例６
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
実施例１に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド及び２−フルオロ−５−メチル安息香酸を、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９９〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．４４（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
実施例７
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド
実施例１に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、６Ｈ）
調製３
Figure 0006531101
５−ブロモ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド
無水ＤＭＦ（８５ｍＬ）中のジメチルスルホキシイミン（４．０ｇ、４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び５−ブロモニコチン酸（９．３１ｇ、１．０５ｅｑ）の混合物に、窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアミン（１５ｍＬ、２．０ｅｑ）及びＢＯＰ（２１．６ｇ、１．１ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１５分間攪拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（１回）、ブライン（１回）、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）、及びブライン（１回）で順次洗浄して、最後に無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の褐色溶液をデカントし、濃縮して、褐色油性残留物を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：４〜１：１）にかけた。対応する生成物画分を収集し、濃縮した。固体残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：７）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。白色固体を濾過により収集し、乾燥して表題化合物（８．８９ｇ、７５％）を得た。
調製４
Figure 0006531101
５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に５−ブロモ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７０ｇ、０．１ｅｑ）、及びトリフェニルホスフィン（０．０７ｇ、０．０２５ｅｑ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、無水窒素雰囲気下で、３−エチニルアニリン（１．５ｍＬ、１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４ｅｑ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．３８ｇ、０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１回）、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）、及びブライン（１回）で順次洗浄して、続いて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の溶液をデカントし、濃縮して、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：４〜３：１）にかけて、わずかに黄色い泡沫として表題化合物（１．７２ｇ、５５％）を得た。
実施例８
Figure 0006531101
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアナート（０．０５ｍＬ、１．２ｅｑ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、それを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。有機相を単離し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、最後に無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の溶液をデカントし、濃縮して、得られた黄色固体残留物でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：５〜５：１）を行った。生成物が溶出した画分を濃縮して、白色固体として表題化合物（１０２ｍｇ、７７％）を得た。
実施例９
Figure 0006531101
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド
実施例８に記載されたものと類似の方法で、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド及び１−フルオロ−２−イソシアナトベンゼンを、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）
実施例１０
Figure 0006531101
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド
実施例８に記載されたものと類似の方法で、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド及び１−イソシアナト−３−メチルベンゼンを、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）
実施例１１
Figure 0006531101
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド
実施例８に記載されたものと類似の方法で、５−［（３−アミノフェニル）エチニル］−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド及び１−イソシアナト−４−メチルベンゼンを、表題化合物に変換する。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
調製５
Figure 0006531101
［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に事前に調製した粗ジメチルスルホキシイミン（およそ０．９ｇ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で保持した。水素化ナトリウム（０．６７ｇ）を慎重に添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、反応物を氷冷ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブライン（１回）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で一晩乾燥した。勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１〜ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ １：５０）を実施した。生成物が溶出した画分を濃縮して、白色固体として表題化合物（２７４ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．２７（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）
調製６
Figure 0006531101
［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］酢酸エチル
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３３ｍＬ、１．４ｅｑ）の溶液を、０℃まで冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．６６ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次いで−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下し、反応物を最初に−７８℃で１０分間保持して、次いで３０分以内で−１０℃まで温め、続いて−７８℃に冷却した。クロロギ酸エチル（０．１９ｍＬ、１．４ｅｑ）を、一度に添加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合させた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の溶液層をデカントし、濃縮して黄色油として表題化合物（およそ２７０ｍｇ）を得た。
調製７
Figure 0006531101
（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）酢酸エチル
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］酢酸エチルの溶液を０℃まで冷却し、続いてトリフルオロ酢酸（０．７９ｍＬ）を滴下した。次いで、反応物を室温で２時間攪拌した。過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、油性残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／ブラインで分画した。有機層を分離し、ブライン（１回）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の溶液層をデカントし、濃縮して褐色油として表題化合物（４９ｍｇ）を得た。
調製８
Figure 0006531101
｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝酢酸エチル
（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）酢酸エチルの溶液を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、攪拌しながら５−ヨード−６−アミノ−ニコチン酸（８２ｍｇ、１．０５ｅｑ）、ジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ、２ｅｑ）、及びＢＯＰ（１４９ｍｇ、１．１ｅｑ）で処理した。反応混合物を７０℃まで６時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃとＮＨ4Ｃｌ水溶液で分画した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機相を濾過して濃縮した。残留物を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：９〜２：３）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、褐色油として表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
調製９
Figure 0006531101
（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）酢酸エチル
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝酢酸エチル（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−メチル−フラン−２−カルボン酸（３−エチニル−フェニル）−アミド（２０ｍｇ、１．５ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．１ｍｇ、０．１ｅｑ）、及びトリフェニルホスフィン（０．４ｍｇ、０．０２５ｅｑ）の溶液を、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、５ｅｑ）を添加し、続いてヨウ化銅（Ｉ）（２．２ｍｇ、０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機相を濾過して濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：４〜ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を混合し、濃縮して表題化合物（１４ｍｇ、４７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１２
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−｛［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン｝−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）酢酸エチル（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．０２１ｍＬ、１０ｅｑ）を添加した。反応物を攪拌し、７０℃で２時間加熱した。次いで、それをＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。次いで、有機相を濾過して濃縮し、油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ３：２〜ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ １：５０）による精製にかけた。生成物を含有する画分を混合し、濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物として白色固体の表題化合物（７ｍｇ、５０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５２〜８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０７〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９９〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．６１〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．８０（ｍ、７Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．７４〜１．９１（ｍ、２Ｈ）
調製１０
Figure 0006531101
Ｎ−［（３−ブロモプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、四臭化炭素（６０ｍｇ、１．４ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（４８ｍｇ、１．４ｅｑ）で処理した。反応溶液を室温で約１時間攪拌し、続いて四臭化炭素（６０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）を更に添加した。反応物を更に１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、続いてＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機相を収集して濃縮し、勾配カラムクロマトグラフィー（アセトン−ヘキサン １：１０〜１：１）にかけて、白色泡沫として表題化合物（４８ｍｇ、７１％）を得た。
実施例１３
Figure 0006531101
Ｎ−［（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−［（３−ブロモプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド（４６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（０．０７５ｍＬ、５ｅｑ）を滴下し、得られた反応溶液を６０℃で４０分間加熱した。次いで、それを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液層をデカントし、濃縮して、油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ １：１００〜２：３）にかけて、白色泡沫として表題化合物（４２ｍｇ、７８％）を得た。
調製１１
Figure 0006531101
２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８−チア−３，１３−ジシラペンタデカン
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３，３’−チオジプロパノール（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．１８ｇ、２．６ｅｑ）の溶液に０℃で、イミダゾール（１１．２１ｇ、５ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、それを酢酸エチルと水で分画した。有機層を単離し、水でもう一度洗浄して、次いでブラインで洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。上層の透明溶液をデカントし、濃縮して、油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＣ−ヘキサン、１：９〜４：１）にかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、透明油として表題化合物（１２．３２ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．６４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９〜２．５３（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、０．０３（ｓ、１２Ｈ）
調製１２
Figure 0006531101
２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド
水（４０ｍＬ）中の（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（７．７５１ｇ、１．１ｅｑ）の溶液を、メタノール（１５０ｍＬ）中の２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８−チア−３，１３−ジシラペンタデカン（１２．３２ｇ、１ｅｑ）の溶液中に０℃でゆっくりと注ぎ、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、メタノールで洗浄したセライト及びシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を、２５℃未満の温度で減圧下において濃縮した。残留物をブラインで希釈し、２〜３回クロロホルムで抽出した。すべての有機溶媒を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して透明油として表題化合物（１２．８４ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．６９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９〜２．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｔｄｄ、Ｊ＝６．８、６．７、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、０．０４（ｓ、１２Ｈ）
調製１３
Figure 0006531101
８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド
無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシドの溶液に、窒素雰囲気下において室温で、トリフルオロアセトアミド（７．６０ｇ、２ｅｑ）、酸化マグネシウム（５．２５６ｇ、４ｅｑ）、酢酸ロジウム二量体（４３２ｍｇ、０．０３ｅｑ）、及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１５．７５ｇ、１．５ｅｑ）を添加した。緑色を帯びた反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。次いで、追加量のトリフルオロアセトアミド（３．０ｇ）、酢酸ロジウム二量体（３００ｍｇ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．０ｇ）、及び無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で更に３時間攪拌し、次いでセライト及びシリカゲルパッドに通して濾過した。パッドを最初にＤＣＭで洗浄し、続いてＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：５）で洗浄した。濾液を濃縮して、褐色油をメタノール（２００ｍＬ）に取り込んだ。炭酸カリウム（２２．５３ｇ、５ｅｑ）を、新たに形成した溶液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、それをセライト及びシリカゲルパッドに通して濾過した。パッドを最初にＤＣＭ−ＥｔＯＡＣ（１：１）で洗浄し、続いてパッドの最上部の沈殿物を攪拌しながら、後から１０％（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨを添加した。濾液を濃縮し、残留混合物をＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（２：３）を用いて室温で３０分間攪拌しながら処理した。混合物を、セライト及びシリカゲルパッドに通して再度濾過した。この濾過及び濃縮の一巡を、固体副生成物の大部分を除去するように２〜３回繰り返し得、赤みを帯びた油を得た。勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：２０〜１：１）による精製によって、赤みを帯びた油として表題化合物（９．５３８ｇ）を得、４ステップで全収率は７２％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．６７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．８２〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、０．０４（ｓ、１２Ｈ）
調製１４
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド（１．２２７ｇ、３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸（１．０５３ｇ、１ｅｑ）、ＤＭＡＰ（７３．５ｍｇ、０．２ｅｑ）、及びＥＤＣＩ（６９０ｍｇ、１．２ｅｑ）の溶液を、６０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで順次洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。上層の透明溶液をデカントし、濃縮して、油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１００〜１：３）にかけて、白色泡沫として表題化合物（１．５３ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．７６（ｍ、６Ｈ）、３．６３〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｓ、１８Ｈ）、０．０４（ｓ、１２Ｈ）
実施例１４：
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド（１．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（８．２３ｍＬ、無水ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．１ｅｑ）を滴下し、反応物をその温度で３時間攪拌した。次いで、反応物を室温で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルで分画した。有機層をＮＨ4Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層をデカントし、濃縮して、油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１〜ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ １：２５）にかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、白色泡沫として表題化合物（５７４ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ、４Ｈ）
調製１５
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
調製１４に記載されたものと類似の方法で、８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド及び６−アミノ−５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸の混合物を、表題化合物に変換した。
実施例１５
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
実施例１４に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミドを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８５〜１．９６（ｍ、４Ｈ）
調製１６
Figure 0006531101
５−（（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチル
実施例１に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−アミノフェニル）エチニル）ニコチン酸メチル及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を、表題化合物に変換する。
調製１７
Figure 0006531101
５−（（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸
調製４２に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチルを、表題化合物に変換する。
調製１８
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド
調製１４に記載されたものと類似の方法で、８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド及び５−（（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸の混合物を、表題化合物に変換した。
実施例１６：
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド
実施例１４に記載されたものと類似の方法で、Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミドを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．６５（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ、４Ｈ）
調製１９
Figure 0006531101
５−（（３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチル
実施例１に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−アミノフェニル）エチニル）ニコチン酸メチル及び３−メチル安息香酸を、表題化合物に変換する。
調製２０
Figure 0006531101
５−（（３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸
調製４２に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチルを、表題化合物に変換する。
調製２１
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
調製１４に記載されたものと類似の方法で、８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド及び５−（（３−（３−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸の混合物を、表題化合物に変換した。
実施例１７：
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
実施例１４に記載されたものと類似の方法で、Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミドを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．０、２．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ、４Ｈ）
調製２２
Figure 0006531101
５−（（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチル
実施例１に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−アミノフェニル）エチニル）ニコチン酸メチル及び３−（トリフルオロメチル）安息香酸を、表題化合物に変換する。
調製２３
Figure 0006531101
５−（（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸
調製４２に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチルを、表題化合物に変換する。
調製２４
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド
調製１４に記載されたものと類似の方法で、８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド及び５−（（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸の混合物を、表題化合物に変換した。
実施例１８：
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド
実施例１４に記載されたものと類似の方法で、Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミドを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ、４Ｈ）
調製２５
Figure 0006531101
５−（（３−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチル
実施例１に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−アミノフェニル）エチニル）ニコチン酸メチル及び３−クロロ−４−フルオロ安息香酸を、表題化合物に変換する。
調製２６
Figure 0006531101
５−（（３−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸
調製４２に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチルを、表題化合物に変換する。
調製２７
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
調製１４に記載されたものと類似の方法で、８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド及び５−（（３−（３−クロロ−４−フルオロベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸の混合物を、表題化合物に変換した。
実施例１９：
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
実施例１４に記載されたものと類似の方法で、Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミドを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４８（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ、４Ｈ）
調製２８
Figure 0006531101
５−（（３−（２−フルオロ−５−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチル
実施例１に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−アミノフェニル）エチニル）ニコチン酸メチル及び２−フルオロ−５−メチル安息香酸を、表題化合物に変換する。
調製２９
Figure 0006531101
５−（（３−（２−フルオロ−５−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸
調製４２に記載されたものと類似の方法で、５−（（３−（２−フルオロ−５−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチルを、表題化合物に変換する。
調製３０
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
調製１４に記載されたものと類似の方法で、８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド及び５−（（３−（２−フルオロ−５−メチルベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸の混合物を、表題化合物に変換した。
実施例２０：
Figure 0006531101
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
実施例１４に記載されたものと類似の方法で、Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミドを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ、４Ｈ）
調製３１
Figure 0006531101
６−アミノ−５−（（３−（３−メトキシベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチル
実施例１に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−５−（（３−アミノフェニル）エチニル）ニコチン酸メチル及び３−メトキシ安息香酸を、表題化合物に変換する。
調製３２
Figure 0006531101
６−アミノ−５−（（３−（３−メトキシベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸
調製４２に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−５−（（３−（３−メトキシベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチルを、表題化合物に変換する。
調製３３
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
調製１４に記載されたものと類似の方法で、８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド及び６−アミノ−５−（（３−（３−メトキシベンズアミド）フェニル）エチニル）ニコチン酸の混合物を、表題化合物に変換した。
実施例２１：
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
実施例１４に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミドを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６１〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．８５〜１．９６（ｍ、４Ｈ）
調製３４
Figure 0006531101
６−アミノ−５−（（３−（ｍ−トリルカルバモイル）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチル
実施例１に記載されたものと類似の方法で、３−（（２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）エチニル）安息香酸及びｍ−トルイジンを、表題化合物に変換する。
調製３５
Figure 0006531101
６−アミノ−５−（（３−（ｍ−トリルカルバモイル）フェニル）エチニル）ニコチン酸
調製４２に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−５−（（３−（ｍ−トリルカルバモイル）フェニル）エチニル）ニコチン酸メチルを、表題化合物に変換する。
調製３６
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド
調製１４に記載されたものと類似の方法で、８−イミノ−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−８λ4−チア−３，１３−ジシラペンタデカン８−オキシド及び６−アミノ−５−（（３−（ｍ−トリルカルバモイル）フェニル）エチニル）ニコチン酸の混合物を、表題化合物に変換した。
実施例２２：
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド
実施例１４に記載されたものと類似の方法で、６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ニコチンアミドを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄｔ、Ｊ＝７．９、１．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．６、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８５〜１．９６（ｍ、４Ｈ）
調製３７
Figure 0006531101
５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシイミン（４ｇ、４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミン（１２．６ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下した。反応溶液を攪拌し、７０℃で１時間加熱した。次いで、それを濃縮し、真空中で乾燥して褐色油を５．８６ｇ得た。残留したＴＭＳ保護ジメチルスルホキシイミン（５．８６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。得られた溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１４．６ｍＬ、１．０２５ｅｑ）を滴下して処理し、得られた反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。反応フラスコを槽から取り出して１５分間攪拌し、続いてヘキサメチルリン酸トリアミド（１１．７５ｍＬ、１．９ｅｑ）を添加した。反応溶液を、再度−７８℃まで冷却した。次いで、それを４−ブロモオルト酪酸トリメチル（１５．４ｇ、１．５ｅｑ）の溶液に−７８℃で滴下して、激しく攪拌した。１時間後、反応物を室温まで温めて、２．５時間攪拌した。反応物を氷水に注ぐことによりクエンチし、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨ約６で維持した。水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を単離し、ブライン（１回）で洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の溶液をデカントし、濃縮して褐色油を得、これを精製することなく使用した。
上記のステップで得られた褐色油を、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１０：１、２２ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、フッ化セシウム（０．８１ｇ、０．１５ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を攪拌し、５０℃で３時間加熱した。次いで、それを減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨを除去した。油性残留物を、冷ブラインとＥｔＯＡｃで分画した。質量分析法によって、所望の生成物の大部分が、水溶液中に残留していたことが明らかとなった。従って、ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏ（１回）で抽出した。次いで、水層をブライン層に混合し、この水溶液をｉ−ＰｒＯＨ−ＣＨＣｌ3（１：４、２回）で抽出した。有機層を混合して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して３．２ｇの量で褐色油を得た。粗褐色油を、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（４０：１、７０ｍＬ）中に溶解した。次いで、それを０℃まで冷却し、続いて触媒量のトルエン−４−スルホン酸ピリジニウムを添加した。反応物を０℃で２時間攪拌した後、それを減圧下で濃縮し、褐色油として表題化合物（２．３２ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。
調製３８
Figure 0006531101
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル
５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル（２．３２ｇ）の溶液を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、５−ヨード−６−アミノ−ニコチン酸（３．１７ｇ、およそ１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２ｅｑ）、及びＢＯＰ（５．８５ｇ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃとＮＨ4Ｃｌ水溶液で分画した。有機層を分離し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１回）、ブライン（１回）で順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で一晩乾燥した。上層の溶液層をデカントし、濃縮して、褐色油性残留物をカラムクロマトグラフィー（アセトン−ＣＨＣｌ3 １：１００〜ＭｅＯＨ−アセトン−ＣＨＣｌ3 １：２：５０）にかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、わずかに黄色い泡沫として表題化合物（２．６５ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）
実施例２３
Figure 0006531101
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル（５６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を無水窒素で脱気し、次いでこの溶液に、無水窒素雰囲気下で、３−メチル−フラン−２−カルボン酸（３−エチニル−フェニル）−アミド（３７６．５ｍｇ、１．３ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９０．３ｍｇ、０．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（８．４ｍｇ、０．０２５ｅｑ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、４ｅｑ）及び最後にヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で約１５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でもう一度洗浄し、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で一晩乾燥した。上層の溶液層をデカントし、濃縮した。油性残留物を、勾配カラムクロマトグラフィーにかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、白色泡沫として表題化合物（４８０ｍｇ、７０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１〜３．６５（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）
実施例２４
Figure 0006531101
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル（３６７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、１Ｎ ＫＯＨ水溶液（３．４２ｍＬ、５ｅｑ）を滴下した。反応物を０℃で２０分間攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。次いで、それを再度０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を滴下して、ｐＨを約５〜６に調節した。次いで、混合物を室温で蒸発させ、ＴＨＦの大部分を除去した。次いで、油性残留物をＮＨ4Ｃｌ水溶液とＣＨＣｌ3で分画した。クロロホルム層を単離し、続いてブライン（１回）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で一晩乾燥した。上層の透明溶液をデカントし、濃縮して、勾配カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ １：５００〜１：９）にかけた。対応する生成物画分を収集し、濃縮して、攪拌しながらＥｔＯＡｃで処理した。表題化合物を、濾過時に白色固体として得た（２３８ｍｇ、６７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．６８（ｍ、２Ｈ）
調製３９
Figure 0006531101
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル（２．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３−エチニルアニリン（０．７１５ｍＬ、１．５ｅｑ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２０ｍｇ、０．１ｅｑ）を含有する反応槽に、無水窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（２．５４ｍＬ、４ｅｑ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１７３ｍｇ、０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃで分画した。有機層を分離し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、続いて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の透明液体をデカントし、濃縮して、褐色油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：３〜ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：３０：６）に２回かけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、白色泡沫として表題化合物（１．３２ｇ、６８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、６．７８〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．５８〜６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ、２Ｈ）
実施例２５
Figure 0006531101
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
ジクロロエタン（２ｍＬ）中の５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル（８５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２−フルオロ−５−メチル安息香酸（３２．７ｍｇ、１．０５ｅｑ）の混合物に６０℃で、触媒量のＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．２ｅｑ）及びＥＤＣＩ（４６．１ｍｇ、１．２ｅｑ）を添加した。反応物をその温度で４時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、それをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で分画した。有機層を、更にＮＨ4Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をデカントし、濃縮して、残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：４〜純ＥｔＯＡｃ）にかけた。生成物を含有する画分を濃縮して、白色泡沫として表題化合物（９２ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）
実施例２６
Figure 0006531101
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
実施例２５に記載されたものと類似の方法で、５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル及び３−メチル安息香酸を混合し、白色泡沫として表題化合物（８２ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５２〜３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ、５Ｈ）、１．７４〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ、２Ｈ）
実施例２７
Figure 0006531101
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル
実施例２５に記載されたものと類似の方法で、５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル及び２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を混合し、白色泡沫として表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７２（ｍ、２Ｈ）
実施例２８
Figure 0006531101
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル
実施例２５に記載されたものと類似の方法で、５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル及び３−（トリフルオロメチル）安息香酸を混合し、白色泡沫として表題化合物（７８ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７３（ｍ、２Ｈ）
実施例２９
Figure 0006531101
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル
実施例２５に記載されたものと類似の方法で、５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を混合し、白色固体として表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｑｄ、Ｊ＝７．４、７．２Ｈｚ、２Ｈ）
実施例３０
Figure 0006531101
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
実施例２５に記載されたものと類似の方法で、５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル及び３−メトキシ安息香酸を混合し、白色固体として表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３〜８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）
実施例３１
Figure 0006531101
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
実施例２５に記載されたものと類似の方法で、５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル及び３，４−ジメトキシ安息香酸を混合し、白色泡沫として表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）
調製４０
Figure 0006531101
３−メチル−フラン−２−カルボン酸（３−エチニル−フェニル）−アミド
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−エチニルアニリン（１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、３−メチル−フラン−２−カルボン酸（１．８４ｇ、１．３ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．８５ｍＬ、４．０ｅｑ）、及びＢＯＰ（６．７２ｇ、１．３５ｅｑ）を添加した。反応溶液を６０℃で２時間加熱した後、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。透明溶液をデカントし、濃縮して、黄色油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１００〜１：１０）にかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、黄色油として表題化合物を得た。
調製４１
Figure 0006531101
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチン酸メチル
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−メチル−フラン−２−カルボン酸（３−エチニル−フェニル）−アミド（およそ１．３ｅｑ）の溶液に、２−アミノ−３−ヨード−５−ニコチンメチルエステル（２．４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた溶液を、最初に数回乾燥窒素で脱気し、次いでトリエチルアミン（４．８２ｍＬ、４ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２９ｍｇ、０．２ｅｑ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０５ｍｇ、０．１ｅｑ）で順次処理した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＣＨＣｌ3で分画した。有機層を分離し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１回）及びブライン（１回）で洗浄し、続いて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上層の透明液体をデカントし、濃縮して、固体残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した後、それを濾過し、得られた褐色固体を勾配カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3〜ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 １：２０）にかけた。生成物を含有する画分を濃縮して、白色固体として表題化合物（１．８２ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）
調製４２
Figure 0006531101
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチン酸
ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ、３：１）中の６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチン酸メチル（１．８２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に室温で、攪拌しながら水酸化カリウム（２．７２ｇ、１０ｅｑ）を添加した。混合物を６５℃で２時間加熱し、この時に褐色溶液を観察した。反応混合物を濃縮して、メタノールの大部分を除去した。得られた溶液を０℃まで冷却し、濃縮したＨＣｌを、ｐＨが約３となるまで添加し、この時に白色沈殿物を形成した。形成した固体を濾過により収集し、水ですすいで乾燥し、白色固体として表題化合物（１．７５ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）
実施例３２
Figure 0006531101
（Ｓ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル（１３０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチン酸（２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、２．０ｅｑ）、及びＢＯＰ（２７０ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加した。反応溶液を６０℃で３時間加熱した後、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。透明溶液をデカントし、濃縮して、褐色油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：４〜６：１）にかけた。対応する生成物画分を収集し、減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）と共に粉砕した。掻き取ることで形成した固体を濾過により収集し、乾燥して白色固体として表題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．６８（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜１．８９（ｍ、４Ｈ）
実施例３３
Figure 0006531101
（Ｒ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
実施例３２に記載されたものと類似の方法で、（Ｒ）−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル及び６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチン酸を反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．６８（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜１．８９（ｍ、４Ｈ）
調製４３
Figure 0006531101
３−｛［２−アミノ−５−（｛［（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝安息香酸
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル（１．１１９ｇ、１．０ｅｑ）及び３−エチニル安息香酸（０．４７ｇ、１．２ｑ）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、４ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９７ｍｇ、０．２ｅｑ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７９ｍｇ、０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでｉ−ＰｒＯＨ−ＣＨＣｌ3（１：５）とＮＨ4Ｃｌ水溶液で分画した。水層のｐＨを、１０％ＫＨＳＯ4水溶液を使用して、３まで調節した。水層を単離し、ｉ−ＰｒＯＨ−ＣＨＣｌ3（１：５）でもう一度抽出した。すべての有機層を混合し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機相をデカントし、濃縮して、褐色油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3〜ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3（１：９）］にかけた。生成物を含有する画分を収集し、濃縮して、固体残留物をｉ−ＰｒＯＨと共に粉砕した。形成した固体を濾過により収集し、わずかに黄色い固体として表題化合物（８５３ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．４９〜３．６８（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１〜１．９０（ｍ、４Ｈ）
実施例３４
Figure 0006531101
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル
ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の３−｛［２−アミノ−５−（｛［（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝安息香酸（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びｍ−トルイジン（３７．４ｍｇ、２．０ｅｑ）の混合物に５０℃で、触媒量のＤＭＡＰ（４．３ｍｇ、０．２ｅｑ）及びＥＤＣＩ（４０．３ｍｇ、１．２ｅｑ）を添加した。反応物を、その温度で３時間攪拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で分画した。有機層を、更にＮＨ4Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液をデカントし、濃縮して、残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：７〜純ＥｔＯＡｃ）にかけた。生成物を含有する画分を濃縮して、真空中で乾燥した後、白色泡沫として表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）
実施例３５
Figure 0006531101
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル
実施例３４に記載されたものと類似の方法で、３−｛［２−アミノ−５−（｛［（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝安息香酸及び２−フルオロ−５−メチルアニリンを反応させて、透明油として表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）
実施例３６
Figure 0006531101
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル
実施例３４に記載されたものと類似の方法で、３−｛［２−アミノ−５−（｛［（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝安息香酸及び５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−アミンを反応させて、透明油として表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）
実施例３７
Figure 0006531101
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル（８５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアナート（２９μＬ、１．１ｅｑ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで順次洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。透明溶液をデカントし、濃縮して、油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１〜純ＥｔＯＡｃ）にかけた。生成物を含有する画分を濃縮して、白色泡沫として表題化合物（８６．２ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７９〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ、２Ｈ）
実施例３８
Figure 0006531101
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル
実施例３７に記載されたものと類似の方法で、５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル及び５−メチルフェニルイソシアナートを、混合した。粗反応生成物を精製して、白色泡沫として表題化合物（７８．８ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７３（ｍ、２Ｈ）
調製４４
Figure 0006531101
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（メチルチオ）プロポキシ）シラン
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−（メチルチオール）−１−プロパノール（１０．５２ｍＬ、０．１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２５ｇ、１．６ｅｑ）及びイミダゾール（２７．５ｇ、４．０ｅｑ）を添加した。得られた反応溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、続いて水（２回）及びブライン（１回）で順次洗浄して、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。上澄み液をデカントし、濃縮して、油性残留物をカラムクロマトグラフィー（純ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：５０）にかけた。化合物を含有する画分を濃縮して、定量的収率で透明油として表題化合物を得た。
調製４５
Figure 0006531101
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）シラン
水／ＭｅＯＨ（３：２、５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（メチルチオ）プロポキシ）シラン（０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃で、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（およそ３０ｇ）を添加した。反応混合物を最初に０℃で２０時間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。次いで、水性残留物をＣＨＣｌ3（２回）で抽出し、混合させた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をデカントし、濃縮して、油として表題化合物を得、これを放置すると固化して白色固体（１７．６５ｇ）を得た。
調製４６
Figure 0006531101
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ）シラン
無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７．４３ｇ）、酸化マグネシウム（１２．１ｇ）、及び酢酸ロジウム（ＩＩ）（０．９９ｇ）を含有する１−Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）シラン（１７．６５ｇ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３６．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで短いセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、褐色油性残留物をＭｅＯＨ（およそ５００ｍＬ）に取り込み、炭酸カリウム（５１．７ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄して、濾液を濃縮した。得られた柔らかい褐色固体をＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（４：１）で処理し、混合物を室温で１時間攪拌して、それを再度シリカゲル及びセライトから成るパッドに通して濾過した。パッドを、最初にＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄し、次いで純ＥｔＯＡｃのみで洗浄した。濾液を濃縮して、褐色油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：２〜純ＥｔＯＡｃ）にかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、淡褐色油として表題化合物（１２．３ｇ）を得た。
調製４７
Figure 0006531101
Ｎ−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ）シラン（１．０７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、窒素雰囲気下で、５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸（１．５４ｇ、１．０５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、２．０ｅｑ）、及びＢＯＰ（２．１３ｇ、１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。それを、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１回）、及びブライン（１回）で順次洗浄した。最後に、それを無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。上澄み液をデカントし、濃縮して、油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：４〜１：２）にかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、白色泡沫として表題化合物（２．０５ｇ）を得た。
実施例３９
Figure 0006531101
Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＮ−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド（２．０５ｇ）の溶液に０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（８．９２ｍＬ、２．１ｅｑ）を滴下した。反応物を、０℃で約２時間更に攪拌した後、それを室温で減圧下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分画した。有機層を単離し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。透明溶液をデカントし、濃縮して、油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１〜１０：１）にかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、白色泡沫として表題化合物（１．３４ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）
調製４８
Figure 0006531101
［Ｓ（Ｒ）］−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルフィナート
試薬（２Ｓ，３ａＲ，８ａＳ）−３−（メシチルスルホニル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２−オキシド（３．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、Ｈａｎ，Ｚ．ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１（２００５）６３８６−６４０８によって記載された方法により調製した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３ａＲ，８ａＳ）−３−（メシチルスルホニル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２−オキシド（３．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、４．１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合させた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物が溶出した画分を濃縮して、表題化合物（２．７ｇ、６７％）を得た。
調製４９
Figure 0006531101
（Ｒ）−（（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）メチル）ベンゼン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［Ｓ（Ｒ）］−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルフィナート（２．７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで３−（ベンジルオキシ）プロピルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ、０．４１Ｍ、８．１９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、−１０℃まで２０分間温めて、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合させた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物が溶出した画分を濃縮して、表題化合物（０．９２ｇ、６３．７％、６９．７％ｅｅ）を得た。
調製５０
Figure 0006531101
（Ｒ）−｛［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］メチル｝ベンゼンノシレート
（Ｒ）−（（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）メチル）ベンゼン（０．５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、続いてＮｓＮＨ2（０．７１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びＰｈＩＯ（０．７７ｇ、０３．５３ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、続いてＲｈ2（ＯＡｃ）4（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）を添加して、１．５時間攪拌し、濾過した。濾塊を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）でスラリー状にした。混合させたＤＣＭを濃縮して油性生成物を得、これをヘキサンで再度スラリー状にして粗生成物（０．２６ｇ）を得、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭから再結晶して表題化合物（０．１４８ｇ、１５％、９８％ｅｅ）を得た。
調製５１
Figure 0006531101
（Ｒ）−｛［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］メチル｝ベンゼン
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−｛［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］メチル｝ベンゼンノシレート（０．５１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＨ（０．２２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．７３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、４６℃で一晩攪拌して、濾過し、濃縮して、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（０．２６ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ＝７．３７〜７．３４（ｍ、２Ｈ、ｏ）、７．３４〜７．３１（ｍ、２Ｈ、ｏ）、７．３１〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜１．９１（ｍ、２Ｈ）
調製５２
Figure 0006531101
（Ｒ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパン−１−オール
窒素でバブリングしたジオキサン（４．０Ｍ、０．５ｍＬ、１ｅｑ）中に（Ｒ）−｛［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］メチル｝ベンゼン（４５９．２３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、９２ｍｇ、０．３ｅｑ）、及びＨＣｌを入れた５０ｍＬの丸底フラスコに水素バルーンを取り付け、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物全体をエタノール（１０ｍＬ）と共に加圧フラスコに移し、更なる量のＰｄ／Ｃ（０．２ｅｑ）を添加して、混合物全体をパール装置上で６０ＰＳＩで２時間水素化した。次いで、反応系に再度Ｐｄ／Ｃ（０．３ｅｑ）を添加し、反応物に１８時間７０ＰＳＩをかけた。次いで、反応混合物をセライト及びシリカゲルパッドに通して濾過し、メタノールですすいで、濾液を濃縮し、黄色油として表題化合物（３６５ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８２〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ、２Ｈ）
実施例４０
Figure 0006531101
（Ｒ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｒ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパン−１−オール（２００ｍｇ、２．３ｅｑ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、３ｅｑ）の溶液に、ＢＯＰ（２５１ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１５分間攪拌した後、それを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分画した。有機層を単離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。上層液をデカントし、濃縮して、油性残留物を勾配カラムクロマトグラフィーにかけた。生成物が溶出した画分を濃縮して、白色泡沫として表題化合物（１６２．７ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）
調製５３
Figure 0006531101
［Ｓ（Ｒ）］−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−スルフィナート
試薬（２Ｓ，３ａＲ，８ａＳ）−３−（メシチルスルホニル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２−オキシド（３．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、Ｈａｎ，Ｚ．ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１（２００５）６３８６−６４０８によって記載された方法により調製した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３ａＲ，８ａＳ）−３−（メシチルスルホニル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール２−オキシド（３．７９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、３−（ベンジルオキシ）プロピルマグネシウムブロミド（３０ｍｌ、０．４１Ｍ、１２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（３．０ｇ、５５．１％）を得た。
調製５４
Figure 0006531101
（Ｓ）−（（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）メチル）ベンゼン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［Ｓ（Ｒ）］−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−スルフィナート（３．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、２．８５ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合させた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物が溶出した画分を濃縮して、表題化合物（１．０９ｇ、９０％、８７．４％ｅｅ）を得た。
調製５５
Figure 0006531101
（Ｓ）−（（３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ）メチル）ベンゼンノシレート
（Ｓ）−（（３−（メチルスルフィニル）プロポキシ）メチル）ベンゼン（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、ＤＣＭ（１．５Ｌ）中に溶解し、続いてＮｓＮＨ2（０．７１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びＰｈＩＯ（０．７７ｇ、０３．５３ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、続いてＲｈ2（ＯＡｃ）4（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）を添加して、１．５時間攪拌し、濾過した。濾塊を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）でスラリー状にした。混合させたＤＣＭを濃縮して油性生成物を得、これをヘキサンで再度スラリー状にして粗表題化合物（０．２６ｇ）を得、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭから再結晶して表題化合物（０．１４１ｇ、１５％、９７．７８％ｅｅ）を得た。
調製５６
Figure 0006531101
（Ｓ）−（（３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ）メチル）ベンゼン
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（（３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ）メチル）ベンゼンノシレート（０．４５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．６４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を４６℃で一晩攪拌して、濾過し、濃縮して、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（０．２５ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝７．３７〜７．３４（ｍ、２Ｈ、ｏ）、７．３５〜７．３２（ｍ、２Ｈ、ｏ）、７．３１〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜１．９３（ｍ、２Ｈ）
調製５７
Figure 0006531101
（Ｓ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパン−１−オール
調製５２に記載されたものと類似の方法で、（Ｓ）−（（３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロポキシ）メチル）ベンゼンを、表題化合物に変換する。
実施例４１
Figure 0006531101
（Ｓ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
実施例４０に記載された手順と類似の方法で、５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸及び（Ｓ）−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパン−１−オールを、表題化合物に変換した。
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、Ｊ＝１．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ、２Ｈ）
実施例４２
Figure 0006531101
６−アミノ−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド
実施例４０に記載された手順と類似の方法で、６−アミノ−５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸及び３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロパン−１−オールを、表題化合物に変換する。
本発明の化合物についての生物学的データを、以下のアッセイを使用して生成した。
ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
生化学ＫＤＲキナーゼアッセイを、ｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、７５μｇ／ウェルのポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）で一晩コーティングした９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。コーティングしたプレートを、１ウェル当たり２ｍｌのＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）で洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳでのインキュベーションによりブロッキングして、次いで１ウェル当たり２ｍｌのＰＢＳ−Ｔで洗浄してから、反応を開始した。反応は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのＭｎＣｌ2及び０．２ｍＭのＮａ3ＶＯ4）中、２．７μＭのＡＴＰを含有する１００μＬの反応体積で実施した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で再構成し、反応物に添加して、５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。反応を、２００〜３００ｎｇの精製した細胞質ドメインＫＤＲタンパク質（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を含有する、１ウェル当たり２０ｕｌのキナーゼ緩衝液の添加によって開始した。３０℃で１５分間のインキュベーション後、反応物を、１ウェル当たり２ｍｌのＰＢＳ−Ｔで洗浄した。ＰＢＳ−Ｔ中で１：１０，０００に希釈した１００μｌのモノクローナル抗ホスホチロシン抗体−ペルオキシダーゼ複合体を、ウェルに３０分間添加した。１ウェル当たり２ｍｌのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０での洗浄後、過酸化水素尿素を含有する、リン酸−クエン酸緩衝液中１００μｌのＯ−フェニレンジアミン二塩酸塩を、ペルオキシダーゼ用の発色基質としてウェルに７〜１０分間添加した。反応を、各ウェルへの１００μｌの２．５Ｎ Ｈ2ＳＯ4の添加によって終了させ、４９２ｎｍに設定したマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを使用して読み取った。化合物阻害についてのＩＣ50値を、ブランク値を差し引いた後の光学密度（任意の単位）対化合物濃度のグラフから直接計算した。
ＶＥＧＦＲ２細胞アッセイ
自動化ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を使用して、蛍光色素を負荷した内皮細胞における細胞内カルシウムレベルのＶＥＧＦ誘導性増加の阻害剤についてスクリーニングした。ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を、フィブロネクチンでコーティングした３８４ウェルの黒壁プレート中に３７℃／５％ＣＯ２で一晩播種した。細胞に、カルシウムインジケーターＦｌｕｏ−４を３７℃で４５分間負荷した。細胞を２回洗浄して（Ｅｌｘ４０５、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）、細胞外色素を除去した。スクリーニングのために、細胞を、試験薬剤で３０分間、単一濃度で（１０ｕＭ）または０．０００１〜１０．０ｕＭの範囲の濃度でプレインキュベートし、続いてＶＥＧＦ165刺激（１０ｎｇ／ｍＬ）を行った。５１６ｎｍでの蛍光の変化を、冷却ＣＣＤカメラを使用して、３８４ウェルのすべてで同時に測定した。データを、無刺激サンプル、刺激サンプル、及び薬物処理サンプルについての最大−最小蛍光レベルを決定することによって生成した。試験化合物についてのＩＣ50値を、阻害剤の不在下におけるＶＥＧＦ刺激応答の阻害％から計算した。
ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
生化学ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイを、ｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、７５μｇのポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）で一晩コーティングした９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。コーティングしたプレートを、１ウェル当たり２ｍｌのＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）で洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳでのインキュベーションによりブロッキングして、次いで１ウェル当たり２ｍｌのＰＢＳ−Ｔで洗浄してから、反応を開始した。反応は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのＭｎＣｌ2及び０．２ｍＭのＮａ3ＶＯ4）中、３６μＭのＡＴＰを含有する１００μＬの反応体積で実施した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で再構成し、反応物に添加して、５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。反応を、２００〜３００ｎｇの精製した細胞質ドメインＰＤＧＦＲ−ｂタンパク質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）を含有する、１ウェル当たり２０μｌのキナーゼ緩衝液の添加によって開始した。３０℃で６０分間のインキュベーション後、反応物を、１ウェル当たり２ｍｌのＰＢＳ−Ｔで洗浄した。ＰＢＳ−Ｔ中で１：１０，０００に希釈した１００μｌのモノクローナル抗ホスホチロシン抗体−ペルオキシダーゼ複合体を、ウェルに３０分間添加した。１ウェル当たり２ｍｌのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０での洗浄後、過酸化水素尿素を含有する、リン酸−クエン酸緩衝液中１００μｌのＯ−フェニレンジアミン二塩酸塩を、ペルオキシダーゼ用の発色基質としてウェルに７〜１０分間添加した。反応を、各ウェルへの１００μｌの２．５Ｎ Ｈ2ＳＯ4の添加によって終了させ、４９２ｎｍに設定したマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを使用して読み取った。化合物阻害についてのＩＣ50値を、ブランク値を差し引いた後の光学密度（任意の単位）対化合物濃度のグラフから直接計算した。
ＰＤＧＦＲβ細胞アッセイ
自動化ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を使用して、蛍光色素を負荷した内皮細胞における細胞内カルシウムレベルのＰＤＧＦ誘導性増加の阻害剤についてスクリーニングした。ＮＨＤＦ−Ａｄ（正常ヒト皮膚線維芽細胞、成人；Ｌｏｎｚａ社）を、フィブロネクチンでコーティングした３８４ウェルの黒壁プレート中に３７℃／５％ＣＯ２で一晩播種した。細胞に、カルシウムインジケーターＦｌｕｏ−４を３７℃で４５分間負荷した。細胞を２回洗浄して（Ｅｌｘ４０５、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）、細胞外色素を除去した。スクリーニングのために、細胞を、試験薬剤で３０分間、単一濃度で（１０ｕＭ）または０．０００１〜１０．０μＭの範囲の濃度でプレインキュベートし、続いてＰＤＧＦ−ＢＢ刺激（３０ｎｇ／ｍＬ）を行った。５１６ｎｍでの蛍光の変化を、冷却ＣＣＤカメラを使用して、３８４ウェルのすべてで同時に測定した。データを、無刺激サンプル、刺激サンプル、及び薬物処理サンプルについての最大−最小蛍光レベルを決定することによって生成した。試験化合物についてのＩＣ50値を、阻害剤の不在下におけるＰＤＧＦ−ＢＢ刺激応答の阻害％から計算した。
Figure 0006531101
Figure 0006531101
Figure 0006531101
Figure 0006531101
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Figure 0006531101
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Figure 0006531101
Figure 0006531101
Figure 0006531101
Figure 0006531101
Figure 0006531101
上記の表から分かるように、すべての化合物は、ＶＥＧＦＲ２及びＰＤＧＦＲβでかなり強力である。特に、実施例２３、２６、３０、３２、３３及び３４の化合物が好ましく、なぜなら、それらは、ＶＥＧＦ透過性モデルにおいて硝子体内注射によって投与される場合、良好なインビボ有効性を有するからである。（Ｊ．Ｌ．Ｅｄｅｌｍｅｎ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８０（２００５），２４９−２５８．を参照のこと）実施例３９〜４１の化合物もまた好ましく、なぜなら、それらは、局所的角膜血管形成モデルにおいて局所送達により投与される場合、良好な有効性を有するからである。（Ｊｕａｎ Ｊ．Ｐｅｒｅｚ−Ｓａｎｏｎｊａ ｅｔ．ａｌ．による「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ）ａｎｄ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ（Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ ａｎｄ Ａｎｔｉ−ＰＤＧＦ）ｉｎ ａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌ」，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（２０１０），１５０（４），５１９−５２８）特に、実施例４１が最も好ましく、なぜなら、それは、上記の角膜血管新生モデルにおいて最も高い局所的有効性を実証したからである。
本発明は、例示された実施形態により適用範囲において限定されることはなく、それらの実施形態は、本発明の各態様の例証として意図されているにすぎない。事実、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な修正が、前述の記載から当業者には明らかであろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲内であることを意図する。
本明細書で引用されるすべての参考文献は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。また、本発明の化合物は、このような参考文献に開示される様々なインビトロ及びインビボアッセイによって試験され、請求される実用性を実証し得る。
以下の態様も好ましい。
〔１〕 式Ｉ：
Figure 0006531101
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｚは、
Figure 0006531101
式中、Ｘは存在しない、またはＸは、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ 2 から成る群から選択され；
Ｒは、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ 1 は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ 3 、アルコキシ、ＯＣＦ 3 、ＣＮ及びＮ（Ｒ 5 ） 2 から成る群から選択され
Ｒ 2 は、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ 3 及びＲ 4 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から独立して選択され、ここで、Ｎ（Ｒ 7 ） 2 は一緒になって、Ｒ 5 のうちの１つ以上で場合により置換された３〜７員ヘテロ環を形成し得、ここで、Ｒ 3 及びＲ 4 の１つが、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）及び（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から選択される場合、その際にもう一方が、アリールでなくともよく、または；
Ｒ 3 及びＲ 4 は、硫黄原子と共に、Ｒ 9 のうちの１つ以上によって場合により置換された１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロ環を形成し得る。
Ｒ 5 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ及びＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨから成る群から選択され；
Ｒ 6 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、ヒドロキシ及びフルオロから成る群から選択され； Ｒ 7 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ及びＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨから成る群から選択され；
Ｒ 9 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から選択され、ここで、Ｎ（Ｒ 7 ） 2 は一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成し得；
Ａｒ 1 及びＡｒ 2 は、
Figure 0006531101
から成る群から独立して選択され、
ここで、Ｒ 8 は、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ 3 から成る群から選択され
ａは、０または１〜４の整数である）。
〔２〕 Ａｒ 1 がフェニルである、〔１〕に記載の化合物。
〔３〕 Ａｒ 2 が、フェニル、フラニル、オキサゾイル、ジアジニル、並びにそれらの一置換及び二置換誘導体から成る群から選択され、該置換基が、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され得る、〔１〕に記載の化合物。
〔４〕 前記Ａｒ 2 置換基が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される、〔３〕に記載の化合物。
〔５〕 Ａｒ 2 が、３−メチルフラニル、２−フルオロ５−メチルフェニル、４−クロロ５−ｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル及び５−ブチルオキサゾイルから成る群から選択される、〔１〕に記載の化合物。
〔６〕 Ｒ 2 がＨである、〔１〕に記載の化合物。
〔７〕 ６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ 4 −チエン−１−イリデン）ニコチンアミド、
６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ 4 −チエン−１−イリデン）ニコチンアミド、
６−アミノ−５−（｛３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、 Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、 ６−アミノ−Ｎ−｛［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン｝−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、 Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ 4 −スルファニリデン］−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
（Ｓ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
（Ｒ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル、
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル、
Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、及び
６−アミノ−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド；またはそれらの薬学的に許容される塩
から成る群から選択される、〔１〕に記載の化合物。
〔８〕 ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
（Ｓ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
（Ｒ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル及び
５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル；またはそれらの薬学的に許容される塩
から成る群から選択される、〔１〕に記載の化合物。
〔９〕 Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド及び
６−アミノ−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド；またはそれらの薬学的に許容される塩
から成る群から選択される、〔１〕に記載の化合物。
〔１０〕 （Ｓ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ 4 −スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、またはその薬学的に許容される塩である、〔１〕に記載の化合物。
〔１１〕 無秩序なチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患の治療方法であって、その治療を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ
Figure 0006531101
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｚは、
Figure 0006531101
式中、Ｘは存在しない、またはＸは、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ 2 から成る群から選択され；
Ｒは、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ 1 は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ 3 、アルコキシ、ＯＣＦ 3 、ＣＮ及びＮ（Ｒ 5 ） 2 から成る群から選択され
Ｒ 2 は、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、Ｒ 3 及びＲ 4 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から独立して選択され、ここで、Ｎ（Ｒ 7 ） 2 は一緒になって、Ｒ 5 のうちの１つ以上で場合により置換された３〜７員ヘテロ環を形成し得、ここで、Ｒ 3 及びＲ 4 の１つが、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）及び（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から選択される場合、その際にもう一方が、アリールでなくともよく、または；
Ｒ 3 及びＲ 4 は、硫黄原子と共に、Ｒ 9 のうちの１つ以上によって場合により置換された１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロ環を形成し得；
Ｒ 5 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ及びＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨから成る群から選択され；
Ｒ 6 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、ヒドロキシ及びフルオロから成る群から選択され； Ｒ 7 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ及びＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨから成る群から選択され；
Ｒ 9 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から選択され、ここで、Ｎ（Ｒ 7 ） 2 は一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成し得；
Ａｒ 1 及びＡｒ 2 は、
Figure 0006531101
から成る群から独立して選択され、
ここで、Ｒ 8 は、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ 3 から成る群から選択され
ａは、０または１〜４の整数である）
を投与するステップを含む、該方法。
〔１２〕 前記疾患が、癌、血管増殖性障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害及び代謝性疾患から成る群から選択される、〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕 該血管増殖性障害が、糖尿病性網膜症、滲出型加齢黄斑変性、未熟児網膜症、翼状片、酒さ、関節炎及び再狭窄から成る群から選択される、〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕 該線維性障害が、肝硬変及びアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される、〔１２〕に記載の方法。
〔１５〕 該メサンギウム細胞増殖性障害が、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症から成る群から選択される、〔１２〕に記載の方法。
〔１６〕 該代謝性疾患が、乾癬、糖尿病、創傷治癒、及び神経変性疾患から成る群から選択される、〔１２〕に記載の方法。
〔１７〕 前記疾患が眼疾患である、〔１２〕に記載の方法。
〔１８〕 前記眼疾患が、翼状片、活発な炎症性翼状片に関連した充血、切除手術後の再発性翼状片、切除後の再発性翼状片を予防する予防療法、視軸に接近する進行性翼状片、翼状片を伴う慢性軽度充血、角膜血管新生、血管新生緑内障、虹彩血管新生、慢性アレルギー性結膜炎、眼性酒さ、眼瞼結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎、眼の移植片対宿主疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、滲出型または血管新生型加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性を有する危険度の高い眼、網膜静脈閉塞症を伴う血管新生疾患、以下を伴う血管新生疾患：病的近視、弾性線維性仮性黄色腫、視神経ドルーゼン、外傷性脈絡膜破裂、特発性病因、推定眼ヒストプラスマ症候群、及び未熟児網膜症から成る群から選択される、〔１７〕に記載の方法。
〔１９〕 前記疾患が、日焼け、湿疹、乾癬、及び接触皮膚炎から成る群から選択される皮膚適応症である、〔１２〕に記載の方法。
〔２０〕 薬学的有効量の少なくとも１つの式Ｉ
Figure 0006531101
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｚは、
Figure 0006531101
式中、Ｘは存在しない、またはＸは、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ 2 から成る群から選択され；
Ｒは、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ 1 は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ 3 、アルコキシ、ＯＣＦ 3 、ＣＮ及びＮ（Ｒ 5 ） 2 から成る群から選択され
Ｒ 2 は、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、Ｒ 3 及びＲ 4 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から独立して選択され、ここで、Ｎ（Ｒ 7 ） 2 は一緒になって、Ｒ 5 のうちの１つ以上で場合により置換されたヘテロ環を形成し得、ここで、Ｒ 3 及びＲ 4 の１つが、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ）及び（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から選択される場合、その際にもう一方が、アリールでなくともよく、または；
Ｒ 3 及びＲ 4 は、硫黄原子と共に、Ｒ 9 のうちの１つ以上によって場合により置換された４〜７員炭素環もしくは１つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し得る。
Ｒ 5 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ及びＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨから成る群から選択され；
Ｒ 6 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、ヒドロキシ及びフルオロから成る群から選択され； Ｒ 7 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨ及びＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨから成る群から選択され；
Ｒ 9 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から選択され、ここで、Ｎ（Ｒ 7 ） 2 は一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し得；
Ａｒ 1 及びＡｒ 2 は、
Figure 0006531101
から成る群から独立して選択され、
ここで、Ｒ 8 は、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ 3 から成る群から選択され
ａは、０または１〜４の整数である）、及び薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む、医薬組成物。

Claims (22)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006531101
    Ｉ
    の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中：
    Ｚは、
    Figure 0006531101
    式中、Ｘは存在しない、またはＸは、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ2から成る群から選択され；
    Ｒは、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3、アルコキシ、ＯＣＦ3、ＣＮ及びＮ（Ｒ5）2から成る群から選択され、
    Ｒ2は、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ 3 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2から成る群から独立して選択され、
    ここで、Ｎ（Ｒ7）2は一緒になって、Ｒ5のうちの１つ以上で置換されていてもよい３〜７員ヘテロ環を形成し得、または；
    Ｒ3及びＲ4は、硫黄原子と共に、Ｒ9のうちの１つ以上によって置換されていてもよい１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロ環を形成し得；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
    Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ及びフルオロから成る群から選択され； Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
    Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2から成る群から選択され、ここで、Ｎ（Ｒ7）2は一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成し得；
    Ａｒ1及びＡｒ2は、
    Figure 0006531101
    から成る群から独立して選択され、
    ここで、Ｒ8は、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ3から成る群から選択され、
    ａは、０または１〜４の整数である）。
  2. Ａｒ1がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒ2が、フェニル、フラニル、オキサゾイル、ジアジニル、並びにそれらの一置換及び二置換誘導体から成る群から選択され、該置換基が、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択され得る、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ａｒ2置換基が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ａｒ2が、３−メチルフラニル、２−フルオロ５−メチルフェニル、４−クロロ５−ｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル及び５−ブチルオキサゾイルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
  7. ６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    ５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チエン−１−イリデン）ニコチンアミド、
    ６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−１Ｈ−１λ4−チエン−１−イリデン）ニコチンアミド、
    ６−アミノ−５−（｛３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］ニコチンアミド、
    ６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    ６−アミノ−Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
    Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、
    Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、
    Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、 Ｎ−［ジメチル（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−｛［３−（｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ニコチンアミド、 ６−アミノ−Ｎ−｛［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン｝−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    ６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
    Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、 Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
    Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（２−フルオロ５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    ６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    ６−アミノ−Ｎ−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）（オキシド）−λ4−スルファニリデン］−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ニコチンアミド、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    （Ｓ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    （Ｒ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル、
    ５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル、
    Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、及び
    ６−アミノ−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド；またはそれらの薬学的に許容される塩
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    （Ｓ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    （Ｒ）−５−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］ペンタン酸メチル、
    ５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル及び
    ５−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｓ−メチルスルホンイミドイル｝ペンタン酸メチル；またはそれらの薬学的に許容される塩
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド及び
    （Ｓ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド及び
    ６−アミノ−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド；またはそれらの薬学的に許容される塩
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. （Ｓ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）オキシド−λ4−スルファニリデン］−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ニコチンアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  11. 異常チロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患の治療用医薬組成物であって、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物：
    Figure 0006531101
    Ｉ
    （式中：
    Ｚは、
    Figure 0006531101
    式中、Ｘは存在しない、またはＸは、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ2から成る群から選択され；
    Ｒは、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3、アルコキシ、ＯＣＦ3、ＣＮ及びＮ（Ｒ5）2から成る群から選択され、
    Ｒ2は、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ 3 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2から成る群から独立して選択され、
    ここで、Ｎ（Ｒ7）2は一緒になって、Ｒ5のうちの１つ以上で置換されていてもよい３〜７員ヘテロ環を形成し得、または；
    Ｒ3及びＲ4は、硫黄原子と共に、Ｒ9のうちの１つ以上によって置換されていてもよい１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜７員ヘテロ環を形成し得；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
    Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ及びフルオロから成る群から選択され； Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
    Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2から成る群から選択され、ここで、Ｎ（Ｒ7）2は一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロ環を形成し得；
    Ａｒ1及びＡｒ2は、
    Figure 0006531101
    から成る群から独立して選択され、
    ここで、Ｒ8は、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ3から成る群から選択され
    ａは、０または１〜４の整数である）。
  12. 前記疾患が、癌、血管増殖性障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害及び代謝性疾患から成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 該血管増殖性障害が、糖尿病性網膜症、滲出型加齢黄斑変性、未熟児網膜症、翼状片、酒さ、関節炎及び再狭窄から成る群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 該線維性障害が、肝硬変及びアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 該メサンギウム細胞増殖性障害が、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、及び糸球体症から成る群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. 前記疾患が、血栓性微小血管症候群、及び移植片拒絶から成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  17. 該代謝性疾患が、糖尿病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  18. 前記疾患が、乾癬、創傷治癒、及び神経変性疾患から成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  19. 前記疾患が眼疾患である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  20. 前記眼疾患が、翼状片、活発な炎症性翼状片に関連した充血、切除手術後の再発性翼状片、切除後の再発性翼状片を予防する予防療法、視軸に接近する進行性翼状片、翼状片に伴う慢性軽度充血、角膜血管新生、血管新生緑内障、虹彩血管新生、慢性アレルギー性結膜炎、眼性酒さ、眼瞼結膜炎、再発性上強膜炎、乾性角結膜炎、眼の移植片対宿主疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、滲出型または血管新生型加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性を有する危険度の高い眼、網膜静脈閉塞症に伴う血管新生疾患、以下に伴う血管新生疾患：病的近視、弾性線維性仮性黄色腫、視神経ドルーゼン、外傷性脈絡膜破裂、特発性病因、推定眼ヒストプラスマ症候群、及び未熟児網膜症から成る群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記疾患が、日焼け、湿疹、乾癬、及び接触皮膚炎から成る群から選択される皮膚適応症である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  22. 薬学的有効量の少なくとも１つの式Ｉ
    Figure 0006531101
    Ｉ
    の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中：
    Ｚは、
    Figure 0006531101
    式中、Ｘは存在しない、またはＸは、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ2から成る群から選択され；
    Ｒは、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3、アルコキシ、ＯＣＦ3、ＣＮ及びＮ（Ｒ5）2から成る群から選択され、
    Ｒ2は、水素、アミノ及び低級アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ 3 は、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 8 アルキル、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ 7 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 7 ） 2 、（ＣＲ 5 Ｒ 6 ） a Ｎ（Ｒ 7 ） 2 から成る群から独立して選択され、
    Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2から成る群から独立して選択され、
    ここで、Ｎ（Ｒ7）2は一緒になって、Ｒ5のうちの１つ以上で置換されていてもよいヘテロ環を形成し得、または；
    Ｒ3及びＲ4は、硫黄原子と共に、Ｒ9のうちの１つ以上によって置換されていてもよい、４〜７員炭素環もしくは１つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し得；
    Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
    Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ及びフルオロから成る群から選択され； Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
    Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＮ（Ｒ7）2、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）ＯＲ7、（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（ＣＲ5Ｒ6）aＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2から成る群から選択され、ここで、Ｎ（Ｒ7）2は一緒になって、１つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成し得；
    Ａｒ1及びＡｒ2は、
    Figure 0006531101
    から成る群から独立して選択され、
    ここで、Ｒ8は、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ3から成る群から選択され
    ａは、０または１〜４の整数である）、及び薬学的に許容される担体または賦形剤
    を含む、医薬組成物。
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