CN103998431A - 作为酪氨酸激酶抑制剂的吡啶-亚砜亚胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的有机分子，其能够调节酪氨酸激酶信号转导以便调控、调节和/或抑制异常细胞增殖。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的吡啶-亚砜亚胺
相关申请的交叉引用
本申请是2009年1月5日以Spada等人的名义提交的美国专利申请序列号12/319,356的部分继续，该美国专利申请是2007年11月16日以Spada等人的名义提交的美国专利申请序列号11/941,753、现在的美国专利号7,915,443的部分继续，该美国专利是基于且要求2006年11月16日提交的美国临时申请号60/866,080的权益，所有这些专利申请是以引用的方式并入本文中。
发明背景
发明领域
本发明涉及能够调节、调控和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的新型化合物。本发明还针对调控、调节或抑制酪氨酸激酶的方法，无论是受体还是非受体类别的酪氨酸激酶，以便预防和/或治疗与酪氨酸激酶信号转导失调有关的病症，包括细胞生长代谢性病症及血管增殖性病症。
相关技术描述
蛋白质酪氨酸激酶(PTK)包括一大类具有酶活性的多样性蛋白质。PTK在对细胞生长和分化的控制中起着重要作用。
举例来说，受体酪氨酸激酶介导的信号转导是由与特异性生长因子(配位体)的细胞外相互作用、随后进行受体二聚、内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时刺激和磷酸化而引发。由此产生针对细胞内信号转导分子的结合位点且导致所形成的复合物具有可促进适当的细胞应答(例如细胞分裂、代谢平衡及对细胞外微环境的应答)的细胞质信号分子的光谱。
就受体酪氨酸激酶而言，还证明酪氨酸磷酸化位点充当信号分子的SH2(src同源区)结构域的高亲和力结合位点。已经识别了若干种与受体酪氨酸激酶(RTK)缔合的细胞内底物蛋白。它们可以分成两个主要组：(1)具有催化性结构域的底物；和(2)缺乏所述结构域但充当衔接子且与催化活性分子缔合的底物。受体或蛋白质与其底物的SH2结构域之间的相互作用的特异性由紧密围绕磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基决定。SH2结构域与特定受体上围绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸顺序之间的结合亲和力差异与在其底物磷酸化曲线中所观测到的差异一致。这些观测结果表明，各受体酪氨酸激酶的功能不仅由其表达模式和配位体可用性决定，而且由被特定受体活化的下游信号转导路径的阵列决定。因而，磷酸化提供了一个重要的调控步骤，它决定了由特异性生长因子受体以及分化因子受体募集的信号路径的选择性。
已经证明，PTK的异常表达或突变导致不受控制的细胞增殖(例如恶性肿瘤生长)或缺乏关键发育过程。因此，生物医学团体已经耗费了大量资源来发现PTK家族成员的具体生物学作用、其在分化过程中的功能、其参与肿瘤生成及其他疾病的情况、其在配位体刺激后得以活化的信号转导路径的潜在生物化学机制及新型药物的研发。
酪氨酸激酶可以属于受体类型(具有细胞外域、跨膜域和细胞内域)或非受体类型(完全在细胞内)。
RTK包括一个具有多样性生物学活性的跨膜受体大家族。RTK的固有功能在配位体结合后被活化，由此导致受体和多种细胞底物磷酸化，且随后产生多种细胞应答。
目前，已经识别出了至少十九(19)个不同的RTK亚家族。一个RTK亚家族被命名为HER亚家族，它被认为是由EGFR、HER2、HER3和HER4构成。Her亚家族受体的配位体包括上皮生长因子(EGF)、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、β细胞因子和调蛋白。
第二个RTK家族被命名为胰岛素亚家族，它是由INS-R、IGF-1R和IR-R构成。第三个家族，即“PDGF”亚家族，包括PDGFα和PDGFβ受体、CSFIR、c-kit及FLK-II。另一个RTK亚家族被识别为FLK家族，它被认为是由激酶插入域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶1(flt-1)构成。这些受体各自最初被认为是造血生长因子受体。两个其他RTK亚家族已经被命名为FGF受体家族(FGFRl、FGFR2、FGFR3和FGFR4)及Met亚家族(c-met和Ron)。
由于PDGF亚家族与FLK亚家族之间的相似性，故而往往一起考虑这两个亚家族。在Plowman等人，1994，DN&P7(6)：334-339中识别出了已知的RTK亚家族，该文献以引用的方式并入本文中。
非受体酪氨酸激酶代表了缺乏细胞外序列和跨膜序列的细胞酶的集合。目前，已经识别了超过二十四种个别非受体酪氨酸激酶，包括十一(11)个亚家族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。目前，非受体酪氨酸激酶的Src亚家族是由最多数目的PTK构成且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。已经将酶的Src亚家族与肿瘤生成相关联。非受体酪氨酸激酶的更详细论述提供于Bolen，1993，Oncogen8：2025-2031中，该文献是以引用的方式并入本文中。
已经发现，许多酪氨酸激酶，不论是RTK还是非受体酪氨酸激酶，都涉及引起导致病原性病状的细胞信号级联的细胞信号路径，所述病原性病状包括癌症、牛皮癣和过高免疫应答。
鉴于推测PTK对控制、调控和调节细胞增殖、与异常细胞增殖相关的疾病及病症具有重要性，已经多次试图使用各种方法来识别受体和非受体酪氨酸激酶“抑制剂”，包括使用突变配位体(美国专利号4,966,849)、可溶性受体和抗体(PCT申请号WO94/10202；Kendall和Thomas，1994，Proc.Nat′l Acad.Sci90：10705-09；Kim等人，1993，Nature362：841-844)、RNA配位体(Jellinek等人，Biochemistry33：10450-56；Takano等人，1993，Mol.Bio.Cell4：358A；Kinsella等人，1992，Exp.Cell Res.199：56-62；Wright等人，1992，J.Cellular Phys.152：448-57)和酪氨酸激酶抑制剂(PCT申请号WO94/03427、WO92/21660、WO91/15495、WO94/14808；美国专利号5,330,992；Mariani等人，1994，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.35：2268)。
最近，已经试图识别可充当酪氨酸激酶抑制剂的小分子。举例来说，双单环、双环或杂环芳基化合物(PCT申请号WO92/20642)、亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(PCT申请号WO94/14808)和1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(美国专利号5,330,992)总体上已经被描述为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯基化合物(美国专利号5,217,999)、经过苯乙烯基取代的吡啶基化合物(美国专利号5,302,606)、某些喹唑啉衍生物(EP申请号0 566 266 A1)、硒吲哚和硒化物(PCT申请号WO94/03427)、三环多羟基化合物(PCT申请号WO92/21660)和苯甲基膦酸化合物(PCT申请号WO91/15495)已经被描述为可用作酪氨酸激酶抑制剂的化合物以供用于治疗癌症。
因此，需要识别通过调节受体和非受体酪氨酸激酶的活性来特异性地抑制信号转导以便调控和调节异常或不当细胞增殖的有效小分子化合物，并且这是本发明的一个目标。
另外，美国专利5,792,783、5,834,504、5,883,113、5,883,116和5,886,020中公开了某些小分子化合物可用于治疗与TKS转导失调有关的疾病。还参见专利和PCT公布专利申请WO02/29630、6,599,173、6,765,012、6,699,863、6,541,504和6,747,025。这些专利出于公开起始材料及其制备方法、用于确定所要求的化合物调节、调控和/或抑制细胞增殖的能力的筛选和测定、可用所述化合物治疗的适应症、制剂和给药途径、有效剂量等目的而以全文引用的方式合并在此。
发明概述
本发明涉及能够调节、调控和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的有机分子。所述化合物可用于治疗与TKS转导失调有关的疾病，包括细胞增殖性疾病，如癌症、动脉粥样硬化、再狭窄；代谢性疾病，如糖尿病；发炎性疾病，如牛皮癣和慢性阻塞性肺病；血管增殖性病症，如糖尿病性视网膜病变、年龄相关的黄斑变性和早产儿视网膜病变、翼状胬肉；自体免疫疾病；及移植物排斥反应。
在一个说明性实施方案中，本发明的化合物具有以下通式I：
其中
R1为氢或NH2
R2为氢或NH2
X为
Y为CH或N，
Ar为芳基，即，碳环芳基或杂芳基，其中所述碳环芳基或杂芳基可以任选地经卤素、烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，
Ar1为芳基，即，碳环芳基或杂芳基，其中所述碳环芳基或杂芳基可以任选地经卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亚磺酰基、硫醚或者经过氟代或氯代取代的低级烷基取代，
R3为氢或低级烷基，
R4为氢或低级烷基，
n是整数1到6，
m是整数1到6，及所述化合物的前药、药学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体。
优选地，本发明的化合物由以下通式II表示：
其中
R1为氢或NH2
R2为氢或NH2
X为
Y为CH或N，
Ar1为芳基，即，碳环芳基或杂芳基，其中所述碳环芳基或杂芳基可以任选地经卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亚磺酰基、硫醚或者氟代或氯代低级烷基取代，
R3为氢或低级烷基，
R4为氢或低级烷基，
n是整数1到6，
m是整数1到6，及所述化合物的前药、药学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体。
优选地，R1为NH2
优选地，R2为氢。
优选地，R3为氢或甲基，
优选地，R4为氢或甲基，
优选地，n为整数1或4，
优选地，m为整数1或4，
优选地，Y为CH，
优选地，Ar1选自由以下组成的组：苯基、呋喃基和吡咯基，其可以任选地经卤素、低级烷基或经过卤素取代的低级烷基取代。更优选地，所述取代基可以选自由以下组成的组中：甲基、氟代、氯代和三氟甲基。
式I和式II化合物可用作激酶抑制剂。因而，式I和式II化合物将可用于治疗与酪氨酸激酶信号转导失调有关的疾病，例如癌症、血管增殖性病症、纤维变性病症和神经退行性疾病。确切地说，本发明的化合物可用于治疗系膜细胞增殖性病症和代谢性疾病、糖尿病性视网膜病变、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、翼状胬肉、关节炎、再狭窄、肝硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣、糖尿病、伤口愈合、发炎和神经退行性疾病。
发明详述
本发明还针对包含药学上有效量的上述化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物。这种组合物被认为可通过抑制催化活性、对ATP的亲和力或与底物相互作用的能力来调节由酪氨酸激酶进行的信号转导。
更确切地说，本发明的组合物可以包括在多种方法中以供用于治疗疾病，包括增殖病症、纤维变性病症或代谢性病症，例如癌症、纤维变性、牛皮癣、动脉粥样硬化、关节炎及与异常血小管生成和/或血管生成有关的其他病症，如糖尿病性视网膜病变。
在本说明书全文中使用以下定义术语：
“Ac”是指乙酰基
“BOP”是指六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻
“DCE”是指二氯乙烷
“DIPEA”是指N，N-二异丙基乙胺
“DMF”是指二甲基甲酰胺
“EDC”是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
“Et”是指乙基。
“Et2O”是指乙醚
“HMPA”是指六甲基膦酸三酰胺
“iPr”是指异丙基
“Me”是指甲基。
“MeOH”是指甲醇
“PBS”是指磷酸盐缓冲生理盐水
“Ph”是指苯基
“PPTS”是指对甲苯磺酸吡啶鎓
“PTK”是指蛋白酪氨酸激酶”
“RTK”是指受体酪氨酸激酶”
“TBAF”是指氟化四丁铵
“tBu”是指叔丁基。
“TMS”是指四甲基硅烷
“药学上可接受的盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质且通过与如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等无机酸反应而获得的那些盐。药学上可接受的盐还可能是指保留游离酸的生物有效性和性质且通过与如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌等无机碱或如缓血酸胺、胆碱、二乙胺和赖氨酸等有机碱反应而获得的那些盐。
“烷基”是指直链、分支链或环状饱和脂肪族烃。优选地，烷基具有1至12个碳。它更优选地为具有1到7个碳，最优选具有1到4个碳的低级烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。烷基可以任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、卤素、二甲基氨基和SH。
“烷氧基”是指O-烷基。
“烷氧基羰基”是指-C(O)O-烷基或-C(O)O-芳基。
“芳基”是指芳香族基团，它具有至少一个具有共轭π电子系统的环且包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基。芳基可以任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、三卤甲基、羟基、SH、OH、NO2、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基。
“碳环芳基”是指环原子是碳的芳基。
“杂芳基”是指具有1到3个杂原子作为环原子、其余环原子为碳的芳基。杂原子包括氧、硫和氮。因而，杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等等。
“硫醚”是指-S-烷基或S-芳基。
“亚磺酰基”是指-S(O)-烷基或-S(O)-芳基。
本发明的化合物可以利用方案1到6中所阐述的一般方案来制备。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
确切地说，本发明的化合物是从以下表1的化合物中选出。在表1中，本发明的化合物由连接到所说明的核心模板的Ar1、R1和R2的任何组合加以示范。
表1
表2
表3
表4
本发明涉及能够调控和/或调节酪氨酸激酶信号转导且更确切地说能够调控和/或调节受体和非受体酪氨酸激酶信号转导的化合物。
受体酪氨酸激酶介导的信号转导是由与特异性生长因子(配位体)的细胞外相互作用、随后进行受体二聚、内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时刺激和磷酸化引发。由此产生针对细胞内信号转导分子的结合位点且导致所形成的复合物具有可促进适当的细胞应答(例如细胞分裂、代代谢效应及对细胞外微环境的应答)的细胞质信号分子的光谱。
已经证明生长因子受体中的酪氨酸磷酸化位点充当信号分子的SH2(src同源区)结构域的高亲和力结合位点。已经识别了若干种与受体酪氨酸激酶缔合的细胞内底物蛋白。它们可以分成两个主要组：(1)具有催化性结构域的底物；和(2)缺乏所述结构域但充当衔接子且与催化活性分子缔合的底物。受体与其底物的SH2结构域之间的相互作用的特异性由紧密围绕磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基决定。SH2结构域与特定受体上围绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸顺序之间的结合亲和力差异与在其底物磷酸化曲线中所观测到的差异一致。这些观测结果表明，各受体酪氨酸激酶的功能不仅由其表达模式和配位体可用性决定，而且由被特定受体活化的下游信号转导路径的阵列决定。因而，磷酸化提供了一个重要的调控步骤，它决定了由特异性生长因子受体以及分化因子受体募集的信号路径的选择性。
酪氨酸激酶信号转导产生细胞增殖、分化和代谢以及其他应答。异常细胞增殖可以导致多种病症和疾病，包括肿瘤形成发展，如癌瘤、肉瘤、白血病、神经胶母细胞瘤、血管瘤、牛皮癣、动脉硬化、关节炎和糖尿病性视网膜病变(或与不受控制的血管生成和/或血小管生成有关的其他病症，例如黄斑变性)。
因此，本发明针对通过影响RTK和/或非受体酪氨酸激酶的酶活性和干扰这些蛋白质所转导的信号来调控、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的化合物。更确切地说，本发明针对调控、调节和/或抑制RTK和/或非受体酪氨酸激酶介导的信号转导路径作为治愈许多种实性肿瘤的治疗方法的化合物，所述实性肿瘤包括但不限于癌瘤、肉瘤、白血病、红细胞母细胞瘤、神经胶母细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、黑素瘤和肌母细胞瘤。适应症可以包括但不限于脑癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。
使用以下测定产生本发明化合物的生物学数据。
VEGFR2激酶测定：
在经75tg/孔含poly-Glu-Tyr(4∶1)的10mM磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(pH7.4)涂布过夜的96孔微量滴定板中进行生物化学KDR激酶测定。用2ml/孔的PBS+0.05％Tween-20(PBS-T)洗涤经过涂布的板，通过与含1％BSA的PBS一起孵育进行阻断，然后用2ml/孔的PBS-T洗涤，随后开始反应。在含有2.7μMATP/激酶缓冲液(50mM Hepes缓冲液pH7.4、20mM MgCl2、0.1mM MnCl2和0.2mMNa3VO4)的100μL反应体积中进行反应。在100％DMSO中复原测试化合物且加入到反应物中，获得5％的最终DMSO浓度。通过加入20ul/孔的含200ng到300ng经纯化细胞质域KDR蛋白的激酶缓冲液(BPS Bioscience，San Diego，CA)来引发反应。在30℃下孵育15分钟之后，用2ml/孔的PBS-T洗涤反应物。将在PBS-T中以1∶10,000加以稀释的100μl单克隆抗磷酸酪氨酸抗体-过氧化物酶结合物加入到各孔中，持续30分钟。在利用2ml/孔的PBS-Tween-20洗涤之后，将100μl含O-苯二胺二盐酸盐的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液(含有尿素过氧化氢)加入到各孔中持续7到10分钟作为过氧化物酶的比色底物。通过向各孔中加入100μl2.5N H2SO4来终止反应，且使用设定在492nm的微板ELISA读数器进行读数。减去空白值之后，由光密度(任意单位)相对于化合物浓度的曲线图直接计算化合物抑制的IC50值。
VEGFR2细胞测定
使用自动化FLIPR(荧光成像板读数器)技术在负载荧光染料的内皮细胞中筛选VEGF抑制剂诱导的细胞内钙水平增加。在37℃/5％CO2下将HUVEC(人类脐静脉内皮细胞)(Clonetics)种在384孔经粘连蛋白涂布的黑壁板中过夜。在37℃下使细胞负载钙指示剂Fluo-4，持续45分钟。将细胞洗涤2次(Elx405，Biotek Instruments)以去除细胞外染料。在筛选时，在单一浓度(10uM)下或在介于0.0001到10.0uM范围内的浓度下将细胞与测试剂一起预孵育30分钟，随后进行VEGF165刺激(10ng/mL)。使用经冷却的CCD相机同时测量所有384个孔中在516nm处的荧光变化。通过确定未受刺激、受刺激和经过药物处理的样品的最大-最小荧光水平来产生数据。由不存在抑制剂时对VEGF刺激的应答的抑制％计算测试化合物的IC50值。
PDGFRβ激酶测定
在经75μg含poly-Glu-Tyr(4∶1)的10mM磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(pH7.4)涂布过夜的96孔微量滴定板中进行生物化学PDGFRβ激酶测定。用2ml/孔的PBS+0.05％Tween-20(PBS-T)洗涤经过涂布的板，通过与含1％BSA的PBS一起孵育进行阻断，然后用2ml/孔的PBS-T洗涤，随后开始反应。在含有36tM ATP/激酶缓冲液(50mM Hepes缓冲液pH7.4、20mM MgCl2、0.1mM MnCl2和0.2mM Na3VO4)的100μL反应体积中进行反应。在100％DMSO中复原测试化合物且加入到反应物中，获得5％的最终DMSO浓度。通过加入20ul/孔的含200ng到300ng经纯化细胞质域PDGFR-b蛋白的激酶缓冲液(Millipore)来引发反应。在30℃下孵育60分钟之后，用2ml/孔的PBS-T洗涤反应物。将在PBS-T中以1∶10,000加以稀释的100μl单克隆抗磷酸酪氨酸抗体-过氧化物酶结合物加入到各孔中，持续30分钟。在利用2ml/孔的PBS-Tween-20洗涤之后，将100μl含O-苯二胺二盐酸盐的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液(含有尿素过氧化氢)加入到各孔中持续7到10分钟作为过氧化物酶的比色底物。通过向各孔中加入100μl2.5N H2SO4来终止反应，且使用设定在492nm的微板ELISA读数器进行读数。减去空白值之后，由光密度(任意单位)相对于化合物浓度的曲线图直接计算化合物抑制的IC50值。
利用以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1：5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯
步骤1。
制备5，5′-磺酰亚胺酰基二戊酸二甲酯
步骤1a。
制备5-溴戊酸甲酯。
在装配有机械搅拌器、冷凝器和氩气入口的2L三颈烧瓶中装入5-溴戊酸(103g，569mmol)和MeOH(600mL)。然后加入二甲氧基丙烷(88.9g，853mmol)，随后加入浓H2SO4(100mL)，温度上升到45℃。使所述混合物回流30分钟，然后冷却到室温且静置过夜。用H2O(500mL)和Et2O(600mL)稀释所述混合物。用Et2O(2×300mL)提取水相。然后用H2O(400mL)、饱和NaHCO3(400mL)、H2O(400mL)和盐水(400mL)洗涤所合并的有机相。经MgSO4干燥有机相且浓缩成黄色油，在高真空下对其进行搅拌以获得油(94g)。然后对所述油进行蒸馏(40℃到45℃，0.3托)，获得92.2g呈无色液体状的5-溴戊酸甲酯(83％)。
步骤1b。
制备5，5′-硫杂二戊酸二甲酯。
在装配有搅拌棒、冷凝器和氩气入口的1L三颈烧瓶中装入5-溴戊酸甲酯(92.0g，472mmol)和MeOH(300mL)。加入Na2S·9H2O(56.7g，236mmol)，且在回流下将混浊混合物加热25分钟。(如果加热延长，则产率降低)。在冰浴中冷却所述混合物且用半饱和NaCl水溶液(800mL)和Et2O(200mL)稀释。用Et2O(200mL)提取水相。然后用20％CaCl2水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤所合并的有机相。经由相分离纸过滤有机相且浓缩成淡黄色油，在高真空下对其进行搅拌，获得67.4g油。对所述油进行蒸馏，在54℃到60℃下、在0.8托下获得具有强烈恶臭味的杂质馏分。在140℃到145℃下、在0.4托下收集馏分，获得31.3g呈淡黄色油状的5，5′-硫杂二戊酸二甲酯(51％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)：δ3.6(s，6H)，2.6-2.1(m，8H)，1.7-1.4(m，8H)ppm。
步骤1c。
制备5，5′-亚磺酰基二戊酸二甲酯。
在装配有搅拌棒的2L三颈烧瓶中装入NaIO4(26.6g，124mmol)和H2O(300mL)。向所述溶液中加入含5，5′-硫杂二戊酸二甲酯(31.1g，119mmol)的MeOH(300mL)。在约1分钟后形成白色沉淀物。在室温下将所述混合物搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(150mL)稀释并过滤。用CH2Cl2(100mL)冲洗固体。用CH2Cl2(100mL)提取滤液的水相。然后用H2O(150mL)洗涤所合并的有机相，经由相分离纸过滤并且浓缩，获得31.8g呈黄色固体状的5，5′-亚磺酰基二戊酸二甲酯(96％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)：δ3.6(s，6H)，2.8-2.5(m，4H)，2.5-2.2(m，4H)，1.9-1.6(m，8H)ppm。
步骤1d。
制备5，5′-磺酰亚胺酰基二戊酸二甲酯。
在装配有搅拌棒和Ar入口的1L三颈烧瓶中装入三氟乙酰胺(25.8g，228mmol)、MgO(18.4g，456mmol)、Rh2(OAc)2(1.00g，2.28mmol)和CH2Cl2(250mL)。向青绿色悬浮液中加入含5，5′-亚磺酰基二戊酸二甲酯(31.8g，114mmol)和PhI(OAc)2(55.1g，171mmol)的CH2Cl2(150mL)，形成淡紫色悬浮液，所述淡紫色悬浮液在搅拌3小时后变成灰色。1.5小时后，再加入200mg Rh2(OAc)2，且将所述混合物搅拌过夜。经由硅藻土垫(70g)过滤所述混合物且用CH2Cl2(500mL)冲洗。经由硅胶垫(150g)和Na2SO4(30g)过滤所述滤液。用CH2Cl2(500mL)冲洗硅胶。将所合并的滤液浓缩成90g绿色油。将所述油与己烷一起搅拌并且倾析(2×350mL)。然后在高真空下将褐色油搅拌到43g。加入MeOH(150mL)和K2CO3(47.2g，342mmol)，且在室温下将所述混合物搅拌3小时。然后加入H2O(350mL)和EtOAc(350mL)。接下来用EtOAc(350mL)提取水相。用盐水(250mL)洗涤所合并的有机相，经由相分离纸过滤并且浓缩，获得29.5g黄色油。在硅胶(100g)上用1∶3EtOAc∶己烷到9∶1EtOAc∶MeOH的梯度对所述油进行色谱分析。将得自于1∶1EtOAc∶己烷到9∶1EtOAc∶MeOH的洗脱组分浓缩，获得22.9g呈琥珀色油状的5，5′-磺酰亚胺酰基二戊酸二甲酯(22.8g，69％)。1H NMR(300MHz，CHCl3)：δ4.85(s，1H)，3.70(s，6H)，3.18-3.08(m，4H)，2.44(t，4H)，1.92-1.72(m，8H)ppm。
步骤2。
制备5，5′-{N-[(6-氨基-5-碘代吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯
在氮气氛下向胺基-碘代-烟酸(1.32g，5.0mmol，1.0当量)、5，5′-磺酰亚胺酰基二戊酸二甲酯(1.47g，5.0mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(2.6mL，15.0mmol，3.0当量)于无水DMF(15mL)中的反应溶液中一次性加入BOP(2.43g，5.5mmol，1.1当量)。在70℃下将所得反应混合物加热1.25小时。将棕色反应溶液冷却到室温，用EtOAc稀释，按顺序用饱和NaHCO3水溶液(2X)、NH4Cl水溶液(1X)和盐水(1X)洗涤，且最后用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行梯度柱色谱分析(从CHCl3到MeOH-CHCl31∶50)，产生呈微红色油状的标题化合物(1.8g)。
步骤3
制备5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯
在氮气氛下向5，5′-{N-[(6-氨基-5-碘代吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯(1.16g，2.15mmol，1.0当量)、3-乙炔基苯胺(0.34mL，3.25mmol，1.5当量)和三乙胺(1.2mL，8.61mmol，4.0当量)于无水DMF(7mL)中的脱气混合物中加入CuI(81.5mg，0.42mmol，0.2当量)和PdCl2(Ph3P)2(150.6mg，0.21mmol，0.1当量)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。然后用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，且最后用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行梯度柱色谱分析(从EtOAc-Hex1∶3到净EtOAc)，获得呈白色泡沫状的标题化合物(1.0g)。
步骤4
制备5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯
在氮气氛下向5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯(80mg，0.15mmol，1.0当量)、间甲苯酸(60mg，0.2mmol，1.3当量)和DIPEA(0.11mL，0.6mmol，4.0当量)于无水DMF(1mL)中的反应溶液中加入BOP(120mg，0.27mmol，1.8当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后用EtOAc将其稀释，用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，且最后用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行梯度柱色谱分析(从EtOAc-Hex1∶3到4∶1)，得到呈澄清油状的标题化合物(76mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.29(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(t，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.38-7.46(m，4H)，7.00(br.s.，2H)，3.54-3.63(m，10H)，2.41(s，3H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，1.71-1.86(m，4H)，1.64-1.71(m，4H)
以类似于针对实施例1步骤4所描述的程序的方式，制备如表1中所提到的以下实施例。
实施例2
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.13(s，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(t，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(ddd，J＝7.6，1.9，1.6Hz，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，6.99(br.s.，2H)，6.60(d，J＝1.5Hz，1H)，3.52-3.64(m，10H)，2.39(t，J＝15.0Hz，4H)，2.35(s，3H)，1.71-1.86(m，4H)，1.64-1.71(m，4H)
实施例2a
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二乙酸二甲酯
实施例3
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(甲基硫)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.36(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(t，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.76(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.00(br.s.，2H)，3.50-3.65(m，10H)，2.56(s，3H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，1.71-1.86(m，4H)，1.64-1.71(m，4H)
实施例4
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-氯代-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.43(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，2H)，8.01(ddd，J＝8.7，4.7，2.2Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.1，1.8，1.6Hz，1H)，7.62(t，J＝9.0Hz，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(br.s.，2H)，3.50-3.64(m，10H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，1.71-1.86(m，4H)，1.65-1.71(m，4H)
实施例5
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.28(d，J＝7.9Hz，1H)，8.06(t，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.01(br.s.，2H)，3.51-3.65(m，10H)，2.39(d，J＝14.7Hz，4H)，1.71-1.86(m，4H)，1.64-1.71(m，J＝7.3Hz，4H)
实施例6
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.44(s，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06(t，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03(t，J＝1.8Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.75(dt，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.69(dddd，J＝7.8，1.0，0.9，0.6Hz，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.00(br.s.，2H)，3.50-3.65(m，10H)，2.39(t，J＝7.2Hz，4H)，1.72-1.86(m，4H)，1.64-1.71(m，4H)
实施例7
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(2-氟代-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.46(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.01(br.s.，2H)，3.51-3.63(m，10H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，2.34-2.36(m，3H)，1.71-1.86(m，4H)，1.64-1.70(m，4H)
实施例8
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(甲基亚磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.50(t，J＝1.6Hz，1H)，8.29-8.32(m，1H)，8.16(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，8.06(t，J＝1.3Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.01(br.s.，2H)，3.51-3.62(m，2H)，3.50-3.66(m，2H)，3.31(s，6H)，3.30(s，3H)，2.39(d，J＝14.7Hz，4H)，1.63-1.87(m，8H)
实施例9
3-{[(3-{[2-氨基-5-({[双(5-甲氧基-5-氧代戊基)(桥氧基)-λ～4～-亚硫基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯1HNMR(DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.56(t，J＝1.5Hz，1H)，8.25(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.18(ddd，J＝7.8，1.3，1.2Hz，1H)，8.07(t，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.78(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.01(br.s.，2H)，3.91-3.93(m，3H)，3.51-3.65(m，10H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，1.72-1.86(m，4H)，1.64-1.71(m，4H)
实施例10
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[2-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.70(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(br.s.，2H)，7.61-7.70(m，2H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.02(br.s.，2H)，3.50-3.63(m，10H)，2.39(t，J＝7.2Hz，4H)，1.73-1.85(m，4H)，1.67(quin，J＝7.2Hz，4H)
实施例11
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯
步骤1
制备5，5′-[N-({6-氨基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯
在氮气氛下向5，5′-{N-[(6-氨基-5-碘代吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯(1.8g，3.34mmol，1.0当量)、三甲基硅烷基乙炔(trimethylsilyacetylene)(2.78mL，20.0mmol，6.0当量)和三乙胺(3.72mL，26.7mmol，8.0当量)于无水DMF(11mL)中的脱气混合物中加入CuI(127.2mg，0.67mmol，0.2当量)和PdCl2(Ph3P)2(234.5mg，0.33mmol，0.1当量)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。然后用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，且最后用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行梯度柱色谱分析(从EtOAc-Hex1∶10到4∶1)，产生呈淡棕色油状的5，5′-[N-({6-氨基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯(1.27g)。
步骤2
制备3-{[2-氨基-5-({[双(5-甲氧基-5-氧代戊基)(桥氧基)-λ4-亚硫基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸
在氮气氛下向5，5′-[N-({6-氨基-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯(1.27g，2.50mmol，1.0当量)、3-碘苯甲酸(0.62g，2.5mmol，1.0当量)、三乙胺(1.39mL，10.0mmol，4.0当量)和TBAF(2.7mL，1.0M于THF中，1.1当量)于无水DMF(10mL)中的脱气混合物中加入CuI(95.2mg，0.5mmol，0.2当量)和PdCl2(Ph3P)2(175mg，0.25mmol，0.1当量)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。然后用EtOAc稀释反应物且用NH4Cl水溶液洗涤。用i-PrOH-CHCl3(1∶5)将水层提取一次且合并所有的有机层。然后用盐水洗涤所合并的有机层且用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行两次梯度柱色谱分析(从CHCl3∶MeOH1∶9和从CH2Cl2∶MeOH-CH2Cl21∶9)，产生黄色固体状3-{[2-氨基-5-({[双(5-甲氧基-5-氧代戊基)(桥氧基)-λ4-亚硫基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸(0.85g)。
步骤3
制备5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯
在密封小瓶中搅拌3-{[2-氨基-5-({[双(5-甲氧基-5-氧代戊基)(桥氧基)-λ4-亚硫基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯甲酸(56mg，0.1mmol，1.0当量)、间甲氧基苯胺(13.4μL，0.12mmol，1.2当量)、DMAP(2.5mg，0.02mmol，0.2当量)和EDC(29mg，0.15mmol，1.5当量)于DCE(1mL)中的反应混合物且在60℃下加热3小时。用EtOAc稀释所得棕色溶液，用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，且最后用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行梯度柱色谱分析(从EtOAc-Hex1∶4到6∶1)，产生呈澄清油状的5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯(28mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.30(s，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(t，J＝1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.93(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.89(dt，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47(t，J＝2.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.10(br.s.，2H)，6.70(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.52-3.63(m，10H)，2.39(d，J＝14.7Hz，4H)，1.73-1.85(m，4H)，1.65-1.71(m，4H)
以类似于针对实施例11步骤3的制备所描述的方式，制备如表2中所示的以下化合物。
实施例12
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.25(s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.26(t，J＝1.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(ddd，J＝7.8，1.5，1.3Hz，1H)，7.89(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(t，J＝6.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(br.s.，2H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，3.50-3.65(m，10H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，2.31-2.32(m，3H)，1.72-1.87(m，4H)，1.64-1.71(m，4H)
实施例13
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-氯代-4-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.33(s，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91-7.96(m，2H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09(br.s.，2H)，3.83-3.86(m，3H)，3.52-3.64(m，10H)，2.39(t，J＝7.2Hz，4H)，1.71-1.86(m，4H)，1.63-1.71(m，4H)
实施例14
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(2-氟代-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.14(s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，7.05-7.11(m，3H)，3.51-3.64(m，10H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，2.31(s，3H)，1.72-1.85(m，4H)，1.64-1.71(m，4H)
实施例15
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-氯代-4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.52(s，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(t，J＝1.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.91(ddd，J＝7.8，1.2，1.0Hz，1H)，7.74(ddd，J＝9.0，4.2，2.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(t，J＝9.1Hz，1H)，7.10(br.s.，2H)，3.51-3.65(m，10H)，2.39(t，J＝7.2Hz，4H)，1.72-1.86(m，J＝9.7Hz，4H)，1.63-1.72(m，4H)
实施例16
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.31(t，J＝1.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝7.8，1.6，1.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(br.s.，2H)，6.72-6.74(m，1H)，3.52-3.64(m，10H)，2.39(d，J＝14.7Hz，4H)，1.71-1.86(m，4H)，1.65-1.71(m，4H)，1.33(s，9H)
实施例17
5，5′-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯1H NMR(DMSO-d6)δ：10.72-10.74(m，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(d，J＝2.6Hz，1H)，8.29(t，J＝1.5Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.96(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.93(ddd，J＝7.8，1.3，1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(br.s.，2H)，3.51-3.64(m，10H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，1.72-1.85(m，4H)，1.65-1.71(m，4H)
实施例18
5，5′-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(2-氟代-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯
在室温下将5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯(140mg，0.265mmol，1.0当量)和异氰酸2-氟代-5-甲基苯酯(38.8μL，0.292mmol，1.1当量)于DMF(3mL)中的反应溶液搅拌3小时。然后用EtOAc将其稀释，用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，且最后用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行梯度柱色谱分析(从EtOAc-Hex1∶5到5∶1)，产生呈澄清油状的标题化合物(169mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14-9.15(m，1H)，8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.54(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.81(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.11(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，7.00(br.s.，2H)，6.79-6.83(m，1H)，3.52-3.64(m，10H)，2.39(t，J＝7.3Hz，4H)，2.27(s，3H)，1.72-1.85(m，4H)，1.65-1.71(m，4H)
实施例19
5，5′-{N-[(6-氨基-5-{[4-({[(2-氟代-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯
步骤1
制备5，5′-[N-({6-氨基-5-[(4-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯
在氮气氛下向5，5′-{N-[(6-氨基-5-碘代吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯(234mg，0.434mmol，1.0当量)、4-乙炔基苯胺(76.3mg，0.651mmol，1.5当量)和三乙胺(0.242mL，1.736mmol，4.0当量)于无水DMF(2mL)中的脱气混合物中加入CuI(16.5mg，0.087mmol，0.2当量)和PdCl2(Ph3P)2(30.5mg，0.043mmol，0.1当量)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。然后用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，且最后用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行梯度柱色谱分析(从EtOAc-Hex1∶3到EtOAc)，产生呈棕色油状的5，5′-[N-({6-氨基-5-[(4-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯(220mg)。
步骤2
制备5，5′-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(2-氟代-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯
在室温下将5，5′-[N-({6-氨基-5-[(4-氨基苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸酯(140mg，0.265mmol，1.0当量)和异氰酸2-氟代-5-甲基苯酯(38.8μL，0.292mmol，1.1当量)于DMF(3mL)中的反应溶液搅拌3小时。然后用EtOAc将其稀释，用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，且最后用无水Na2SO4干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行梯度柱色谱分析(从EtOAc-Hex1∶4到EtOAc)，产生呈淡黄色泡沫状的5，5′-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(2-氟代-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯(89mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.26(s，1H)，8.53-8.55(m，2H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(s，2H)，7.11(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.91-6.99(m，2H)，6.80-6.84(m，1H)，3.51-3.64(m，10H)，2.39(t，J＝7.2Hz，4H)，2.28(s，3H)，1.72-1.85(m，4H)，1.65-1.71(m，4H)
实施例20
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二乙酸二甲酯
步骤1
制备2，2′-硫代二乙酸二甲酯
使气态氯化氢气流向350mL高压瓶中的300mL无水甲醇中鼓泡约10分钟。然后加入硫代二乙酸(4g，26.7mmol)且将瓶子密封，并且在80℃下加热过夜。然后在减压下浓缩反应溶液，获得呈澄清油状的2，2′-硫代二乙酸二甲酯(4.54g)。
步骤2
制备2，2′-亚磺酰基二乙酸二甲酯
在0℃下向2，2′-硫代二乙酸二甲酯(4.54g，25.5mmol，1当量)于水(50mL)中的混合物中加入(间)过碘酸钠(5.786g，1.05当量)，且将所得反应混合物搅拌过夜。然后用盐水稀释所述混合物且用CHCl3(5X)提取。合并所有的有机物且用无水硫酸钠干燥。倾析所述溶液，在减压下浓缩，且对澄清油性残余物进行柱色谱分析(EtOAc-Hex1∶5到1∶1)，获得呈澄清油状的2，2′-亚磺酰基二乙酸二甲酯(4.522g)。
步骤3
制备2，2′-[N-(三氟乙酰基)磺酰亚胺酰基]二乙酸二甲酯
将三氟乙酰胺(5.43g，2当量)、氧化镁(3.756g，4当量)和乙酸铑(II)二聚物(309mg，0.03当量)放在500mL圆底烧瓶中。加入二氯甲烷(230mL)，随后加入2，2′-亚磺酰基二乙酸二甲酯(4.52g，23.3mmol，1当量)，随后以小份加入二乙酰氧基碘代苯(11.257g，1.5当量)。在室温下将混合物搅拌7小时。之后，再加入2.2g三氟乙酰胺，随后加入额外量的乙酸铑(II)二聚物(约150mg)和二乙酰氧基碘代苯(3.0g)。在室温下将反应混合物进一步搅拌过夜。然后经由硅藻土垫过滤所述混合物且用MeOH-CHCl3(1∶5)洗涤所述垫子。浓缩滤液且对油性残余物进行两次柱色谱分析(从己烷到EtOAc-Hex1∶1)，产生呈棕色油状的2，2′-[N-(三氟乙酰基)磺酰亚胺酰基]二乙酸二甲酯(7.0g)。
步骤4
制备2，2′-磺酰亚胺酰基二乙酸二甲酯
向含有2，2′-[N-(三氟乙酰基)磺酰亚胺酰基]二乙酸二甲酯(2g，6.56mmol)的反应容器中加入含氯化氢的甲醇(1.25M)(50mL)且密封容器，并且在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应溶液且对白色固体残余物进行色谱分析(EtOAc-hex1∶9到1∶1)，产生呈弱棕色油状的2，2′-磺酰亚胺酰基二乙酸二甲酯(608mg)。
步骤5
制备2，2′-(N-{[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二乙酸二甲酯
向5-{3-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-烟酸(173mg，0.5mmol，1当量)、EDC(144mg，1.5当量)和DMAP(12.2mg，0.2当量)于DCE(5mL)中的混合物中加入2，2′-磺酰亚胺酰基二乙酸二甲酯(104.5mg，1当量)。在50℃下将反应混合物搅拌且加热1小时后，使其冷却到室温且分配在EtOAc与NH4C1水溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤一次，且最后用无水硫酸钠干燥。倾析所述溶液，加以浓缩，且对油性残余物进行柱色谱分析(EtOAc-Hex1∶25到1∶2)。收集含有所要产物的洗脱组分，浓缩，且过滤白色粉碎固体，获得呈白色固体状的2，2′-(N-{[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二乙酸二甲酯，其量为179mg。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.21(s，1H)，9.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(t，J＝2.1Hz，1H)，8.14(t，J＝2.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.81(m，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.61(d，J＝1.5Hz，1H)，4.98-5.11(m，4H)，3.76(s，6H)，2.35(s，3H)
以类似于针对实施例20步骤5所描述的程序的方式，制备如表4中所提到的以下实施例。
实施例21
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-氯代-4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二乙酸二甲酯
实施例22：5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二乙酸二甲酯
本发明不应受所示范的实施方案的范围限制，所示范的实施方案仅打算作为对本发明的单一方面的说明。实际上，除了本文中所描述的修改以外，本领域技术人员将根据以上描述显而易见对本发明的各种修改。
举例来说，本发明的新型化合物包括2-氨基和/或6-氨基、5-芳基乙炔基(例如苯基乙炔基)、3-羰基磺酰亚胺酰基吡啶形式的任何化合物，其中所述芳基乙炔基(例如所述苯基乙炔基)经芳基取代且结合酪氨酸激酶受体。
优选地，所述磺酰亚胺酰基是二烷酸酯，例如，烷酸二烷基酯，如二戊酸二甲酯，且所述芳基取代基通过由式-(NH)p-C(O)-(NH)q-表示的连接基连接到所述芳基乙炔基，其中p为0或1且q为0或1。更优选地，所述芳基取代基选自由苯基和呋喃基组成的组。
可以利用上文所公开的制备方法和测定来制备这些化合物且测试其酪氨酸激酶抑制活性。
希望所述修改属于所附权利要求书的范围内。
本文中所引用的所有参考文献是以全文引用的方式合并在此。还可以利用所述参考文献中所公开的各种体外和体内测定来测试本发明的化合物以证明所要求的效用。

Claims (19)

1.一种化合物，其由通式I表示：
其中
R1为氢或NH2
R2为氢或NH2
X为
Y为CH或N，
Ar是芳基，其中所述芳基可以任选地经卤素、烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，
Ar1是芳基，其中所述芳基可以任选地经卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亚磺酰基、硫醚或者经过氟代或氯代取代的低级烷基取代，
R3为氢或低级烷基，
R4为氢或低级烷基，
n是整数1到6，
m是整数1到6，及所述化合物的前药、药学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CH，
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Ar是苯基，
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是NH2
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3是甲基，
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R4是甲基，
8.根据权利要求7所述的化合物，其中n为整数1或4，
9.根据权利要求8所述的化合物，其中m为整数1或4，
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、呋喃基和吡咯基，其经氟代、氯代、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基硫醚及经过氟代或氯代取代的低级烷基取代，
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述取代基选自由以下组成的组：甲基、叔丁基、氟代、氯代、三氟甲基、甲氧基、甲基亚磺酰基、甲基硫醚和甲氧基羰基
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯，
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(甲基硫)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-氯代-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯，
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(2-氟代-5-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[3-(甲基亚磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
3-{[(3-{[2-氨基-5-({[双(5-甲氧基-5-氧代戊基)(桥氧基)-λ4-亚硫基]氨基}羰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[2-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-氯代-4-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(2-氟代-5-甲基苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-氯代-4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二戊酸二甲酯，
5，5′-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯，
5，5′-{N-[(6-氨基-5-{[3-({[(2-氟代-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯，
5，5′-{N-[(6-氨基-5-{[4-({[(2-氟代-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙炔基}吡啶-3-基)羰基]磺酰亚胺酰基}二戊酸二甲酯，
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二乙酸二甲酯，
5，5′-[N-({6-氨基-5-[(3-{[(3-氯代-4-氟苯基)氨基]羰基}苯基)乙炔基]吡啶-3-基}羰基)磺酰亚胺酰基]二乙酸二甲酯和
5，5′-(N-{[6-氨基-5-({3-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}磺酰亚胺酰基)二乙酸二甲酯；或其药学上可接受的盐。
13.一种用于治疗与酪氨酸激酶信号转导失调相关的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：给予需要其的受试者以治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：癌症、血管增殖性病症、纤维变性病症、系膜细胞增殖性病症和代谢性疾病。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述血管增殖性病症选自由以下组成的组：糖尿病性视网膜病变、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、翼状胬肉、关节炎和再狭窄。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述纤维变性病症选自由以下组成的组：肝硬化和动脉粥样硬化。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述系膜细胞增殖性病症选自由以下组成的组：肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植物排斥反应和肾小球病。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述代谢性疾病选自由以下组成的组：牛皮癣、糖尿病、伤口愈合、发炎和神经退行性疾病。
19.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载剂。
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