KR20210031703A - 히스톤 데아세틸라제의 이환식 저해제 - Google Patents

히스톤 데아세틸라제의 이환식 저해제 Download PDF

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네이튼 올리버 풀러
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알케르메스, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에서는 히스톤 데아세틸라제(HDAC)와 연관된 각종 병태를 치료하는데 유용한, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물이 제공된다:

Description

히스톤 데아세틸라제의 이환식 저해제
관련 출원
본 출원은 2018년 7월 13일자로 출원된 미국 가출원 제62/697,497호에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
히스톤 데아세틸라제(histone deacetylase: HDAC)의 저해제는, 전사를 조절하고 세포 성장 저지, 분화 및 세포자멸사(apoptosis)를 유도하는 것으로 나타났다. HDAC 저해제는 또한, 방사선 및 화학요법 약물을 비롯한, 암 치료에 사용되는 치료제의 세포독성 효과를 향상시킨다(Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001); 및 Marks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylase inhibitors. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004)). 또한, 최근의 증거는, 전사 조절장애가 소정의 신경퇴행성 장애, 예컨대, 헌팅턴병, 척수성 근위축증, 근위축성 축삭경화증 및 허혈의 분자 병인에 기여할 수 있음을 나타낸다(Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 4, 41-50, (2005)). 최근의 검토는, 비정상적 히스톤 아세틸전달효소(histone acetyltransferase: HAT) 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성도(activity)가 신경퇴행에 기여하는 통상적인 기본적인 메커니즘을 나타낼 수 있다는 증거를 요약하였다. 또한, 우울증의 마우스 모델을 사용하여, Nestler는 최근 우울증에서의 히스톤 탈아세틸화 저해제(HDAC5)의 치료적 가능성을 강조하였다(Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006)).
공지된 인간 히스톤 데아세틸라제는 18종이 있는데, 이들은 이들의 부수적 도메인의 구조에 기초하여 4개의 클래스로 그룹화된다. 클래스 I은 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8을 포함하고, 효모 RPD3과 상동성을 갖는다. HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC9는 클래스 IIa에 속하고, 효모와 상동성을 갖는다. HDAC6 및 HDAC10은 2개의 촉매 부위를 함유하고, 클래스 IIb로서 분류된다. 클래스 III(시르투인(sirtuin))은 SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 및 SIRT7을 포함한다. HDAC11은 HDAC 계열 중 현재 규명된 또 다른 구성원이며, 이의 촉매 중심에 보존 잔기들을 갖는데, 이들은 클래스 I 및 클래스 II 데아세틸라제 둘 다에 의해 공유되고, 때로는 클래스 IV에 배치된다.
이와 대조적으로, HDAC는 장기 기억 과정의 강력한 음성 조절제인 것으로 나타났다. 비특이적 HDAC 저해제는 시냅스 가소성(synaptic plasticity)뿐만 아니라 장기 기억을 향상시킨다(Levenson et al., 2004, J. Biol. Chem. 279:40545-40559; Lattal et al., 2007, Behav Neurosci 121:1125-1131; Vecsey et al., 2007, J. Neurosci 27:6128; Bredy, 2008, Learn Mem 15:460-467; Guan et al., 2009, Nature 459:55-60; Malvaez et al., 2010, Biol. Psychiatry 67:36-43; Roozendaal et al., 2010, J. Neurosci. 30:5037-5046). 예를 들어, HDAC 저해는 장기 기억을 유도하지 않는 학습 이벤트를 현저한 장기 기억을 야기하는 학습 이벤트로 변형시킬 수 있다(Stefanko et al., 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106:9447-9452). 게다가, HDAC 저해는 또한 정상 기억에 실패하는 시점을 넘어 지속되는 장기 기억의 형태를 생성할 수 있다. HDAC 저해제는 알츠하이머병의 유전 모델에서 인지 결손을 개선시키는 것으로 나타났다(Fischer et al., 2007, Nature 447:178-182; Kilgore et al., 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880). 이들 증거는, HDAC 저해를 통한 기억 조절이 많은 기억 및 인지 장애에 대한 상당한 치료 가능성을 갖는 것을 시사한다.
현재, 장기 기억에서 개개의 HDAC의 역할이 최근 두 연구에서 탐구되었다. 문헌[Kilgore et al. 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880]은 비특이적 HDAC 저해제, 예컨대, 부티르산나트륨이 클래스 I HDAC(HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8)를 저해제하고, 클래스 IIa HDAC 계열 구성원(HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9)에는 거의 영향이 없음을 나타내었다. 이는 클래스 I HDAC의 저해가 많은 연구에서 관찰된 인지 향상에 있어서 매우 중요할 수 있음을 시사한다. 실제로, HDAC1이 아닌 HDAC2의 전뇌 및 뉴런 특이적 과발현은 수상돌기 가시(dendritic spine) 밀도, 시냅스 밀도, 시냅스 가소성 및 기억 형성을 감소시켰다(Guan et al., 2009, Nature, 459:55-60). 이와 대조적으로, HDAC2 넉아웃 마우스는 증가된 시냅스 밀도, 증가된 시냅스 가소성 및 뉴런에서 증가된 수상돌기 밀도를 나타내었다. 이들 HDAC2 결핍 마우스는 또한 일련의 학습 행동 패러다임에서 향상된 학습 및 기억을 나타내었다. 이 작업은, HDAC2가 시냅스생성 및 시냅스 가소성의 핵심 조절인자임을 입증한다. 부가적으로, Guan 등은 SAHA(HDAC 1,2,3,6,8 저해제)에 의한 마우스의 만성 치료가 HDAC2 결핍 마우스에서 나타나는 효과를 재현하고, HDAC2 과발현 마우스에서의 인지 손상을 회피하였음을 보여주었다.
HDAC2의 저해는 (선택적으로 또는 다른 클래스 I HDAC의 저해와 조합하여) 매력적인 치료 표적이다. 이러한 저해는, 뉴런 세포 집단에서 시냅스 및 수상돌기 밀도의 증가를 통한 인지 향상 및 학습 과정 촉진에 대한 가능성을 갖는다. 게다가, HDAC2의 저해는 또한 광범위한 다른 질환 및 장애를 치료함에 있어서 치료적으로 유용할 수 있다.
본 명세서에서는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물이 제공된다:
Figure pct00001
식 중, X, R1, R2, R3, R4, q 및 고리 A는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 개시된 화합물 및 조성물은 히스톤 데아세틸라제(HDAC)(예컨대, 표 2 및 표 3 참조)를 조절하고, 예를 들어, 신경 장애, 기억 또는 인지 기능 장애 또는 손상, 소멸 학습 장애, 진균성 질환 또는 감염, 염증성 질환, 혈액학적 질환, 신생물 질환, 정신 장애, 및 기억 상실을 치료함에 있어서 각종 치료적 용도에 유용하다.
본 명세서에 기재된 소정의 화합물은 상동성 대응부에 비해서 세포 용해물 및 재조합 효소 검정법에서의 저해 활성도의 실질적인 증가를 갖는다. 예를 들어, 소정의 화합물에서 R1(즉, 화학식 I의 화합물에서의 변수 "X")과 아제티딘일 모티프 간의 스페이서기의 도입은, 스페이서 비함유 유사물과 비교해서, 세포 용해물 역가의 100-배 증가, HDAC2 재조합 효소 검정법 저해 활성도의 7-배보다 더 큰 증가, 및 HDAC1 재조합 효소 검정법 저해 활성도의 10-배 증가를 초래하는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 표 4에서의 화합물 1과 대조군 A 간의 활성도 차이를 비교하라. 두 화합물 간의 유일한 차이는 변수 X의 부재(absence)이다. 그러나, 역가의 실질적인 증가는 이 변형으로부터 실현되었다. 유사한 경향은 화학식 I의 다른 화합물에 대해서 발견되었다. 예컨대, 표 4에서의 화합물 6과 대조군 B, 그리고 화합물 14와 대조군 C 참조
1. 화합물의 일반적 설명
본 명세서에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
식 중,
고리 A는 페닐 또는 티오페닐이고;
X는 (CRaRb)t, O, 또는 NR5이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
t는 1, 2 또는 3이고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되, 이들 각각은 Rc로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
고리 A가 페닐인 경우 R4는 할로이고, 고리 A가 티오페닐인 경우 R4는 수소이고;
R5는 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알킬O(C1-C4)알킬이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로이고; 그리고
Rc는 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬N((C1-C4)알킬)2, -(C1-C4)알킬헤테로아릴, 또는 -(C1-C4)알킬헤테로사이클이되, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다.
2. 정의
다수의 부착점을 갖는 화학기를 기술하는 것과 관련하여 사용될 경우, 하이픈(-)은 정의된 변수에 대한 그 기의 부착점을 지칭한다. 예를 들어, -(C1-C4)알킬헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬헤테로사이클릴은 부착점이 (C1-C4)알킬 잔기에 존재하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오린(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브로민(브로모, -Br) 및 요오드(아이오도, -I)로부터 선택된 원자를 지칭한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 "할로알킬"과 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용될 경우, 포화 직쇄 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 알킬기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 즉, (C1-C6)알킬이다.
용어 "할로알킬"은, 모노, 폴리 및 퍼할로알킬기를 포함하며, 여기서 할로겐은 독립적으로 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드로부터 선택된다.
"알콕시"는 -O-알킬로 표시되는 산소 연결 원자를 통해서 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "(C1-C4)알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
"할로알콕시"는, 예컨대 제한 없이, -OCHF2 또는 -OCF3와 같이, 산소 원자를 통해서 다른 모이어티에 부착되는 할로알킬기이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 12-원(예컨대, 5- 또는 6-원) 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 단환식 헤테로아릴은, 예를 들어, 티엔일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 등을 포함한다. 이환식 헤테로아릴은 단환식 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되는 기를 포함한다. 비제한적인 예는 일돌릴, 인돌릴, 이미다조피리딘일, 벤조옥사졸릴, 벤조옥소다이아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 피롤로피리딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리딘일, 티에노피리딘일, 티에노피리미딘일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일 및 프테리딘일을 포함한다. 특정된 경우, 헤테로아릴기 상의 선택적 치환체가 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어, 헤테로아릴이 부착되는 위치를 포함하는 것이 이해될 것이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 12-원(예컨대, 4- 내지 6-원)의 포화 또는 부분 불포화 복소환식 고리를 의미한다. 헤테로사이클릴기는 단환식, 이환식(예컨대, 브리지된, 접합된 또는 스피로 이환식 고리) 또는 삼환식일 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 안정적인 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 복소환식 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피리디논일, 피롤리돈일, 피페리딘일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 몰폴린일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피리미딘일, 옥세탄일, 아제티딘일 및 테트라하이드로피리미딘일을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한, 예컨대, 다른 불포화 복소환식 라디칼 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합된 불포화 복소환식 라디칼, 예컨대, 테트라하이드로나프티리딘, 인돌리논, 다이하이드로피롤로트라이아졸, 이미다조피리미딘, 퀴놀리논, 다이옥사스피로데칸을 포함한다. 또한, 특정된 경우, 헤테로아릴기 상의 선택적 치환체가 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어, (예컨대, 선택적으로 치환되는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴의 경우에) 헤테로사이클릴이 부착되는 위치를 포함하는 것이 이해될 것이다.
용어 "접합된"은 2개의 인접한 고리 원자를 서로 공유하는 2개의 고리를 지칭한다.
용어 "스피로"는 하나의 고리 원자(예컨대, 탄소)를 보유하는 2개의 고리를 지칭한다.
용어 "브리지된"은 3개의 고리 원자를 서로 공유하는 2개의 고리를 지칭한다.
거울상이성질체는 카이럴 중심 또는 카이럴 중심으로부터 생길 수 있는 입체이성질체의 하나의 유형이다. 거울상이성질체는, 가장 통상적으로 카이럴 중심(들)으로서 작용하는 비대칭으로 치환된 탄소 원자 또는 탄소 원자들을 함유하기 때문에 거울상이 중첩 가능하지 않은 입체이성질체의 쌍이다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 카이럴 탄소 원자 둘레에 치환의 절대 입체 배좌를 나타내며, 여기서 각 카이럴 중심 입체배좌가 오른손(시계방향 회전)이든지 왼손(반시계방향 회전)이든지에 따라서 접두어 "R" 및 "S"가 배정된다. 회전이 카이럴 중심에 대해서 시계방향 또는 오른손 방향인 경우, 명칭은 우측에 대해서 "R"이다. 회전이 카이럴 중심에 대해서 반시계방향 또는 왼손 방향인 경우, 명칭은 좌측에 대해서 "S"이다.
단일의 거울상이성질체가 구조로 명명되거나 묘사되는 경우, 묘사되거나 또는 명명된 거울상이성질체는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9 중량% 광학적으로 순수하다. 중량에 의한 퍼센트 광학 순도는, 거울상이성질체의 중량 + 이의 광학 이성질체에 대한 거울상이성질체의 중량의 비이다.
화합물이 카이럴 중심에서 입체화학을 나타내는 일 없이 구조적으로 묘사된 경우, 그 구조는 카이럴 중심에서의 입체 배좌 또는, 대안적으로, 카이럴 중심 입체이성질체에서의 입체배좌의 임의의 혼합물을 포함한다.
"라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 두 거울상이성질체의 화합물을 의미하며, 여기서 이러한 혼합물은 광학 활성도를 나타내지 않으며, 즉, 이들은 편광광의 평면을 회전시키지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 호환 가능하게 사용될 수 있고, 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이 등), 가축(예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예컨대, 래트, 마우스, 기니 피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다.
본 명세서에 기재된 화합물의 중성 형태뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 염이 포함된다. 의약에서의 사용을 위하여, 화합물의 염은 비-독성의 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는 약제학적으로 허용 가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기성/양이온성 염은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다이에탄올아민, n-메틸-D-글루카민, L-라이신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트라이에탄올아민염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 산성/음이온성 염은, 예컨대, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 카보네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드로브로마이드 하이드로클로라이드, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 나이트레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 및 토실레이트를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는, 함께 제제화되는 화합물의 약리적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 명세서에 기술된 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클은, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 발생 가능성을 감소시키거나, 또는 이의 진행을 저해하는 것을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있으며, 즉, 치료적 치료일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는, (예컨대, 증상의 이력을 고려하여 그리고/또는 유전적 또는 다른 취약성 인자를 고려하여) 증상의 발병 전에 취약한 개체에게 투여될 수 있고, 즉, 예방적 치료일 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후, 예를 들어, 이의 재발을 막거나 지연시키기 위해 계속될 수도 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 본 명세서에 기재된 화합물의 양, 예컨대, 제공된 화합물 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일, 예컨대 예를 들어, 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일을 포함한다.
5. 예시적인 화합물의 설명
제1 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00003
식 중, 변수는 화학식 I에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제2 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 II 또는 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
식 중, 변수는 화학식 I에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제3 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 III 또는 IIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
식 중, 변수는 화학식 I에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제4 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 IV 또는 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
식 중, 변수는 화학식 I에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제5 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 중 어느 하나에 있어서 R3은 할로이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I에 대해서 위에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 중 어느 하나에 있어서 R3은 플루오로이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I에 대해서 위에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안예에서, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 중 어느 하나에 있어서 R3은 수소이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제6 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 중 어느 하나에 있어서 R4는 플루오로이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제4 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제7 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 중 어느 하나에 있어서 X는 (CRaRb)t이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5 또는 제6 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제8 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 중 어느 하나에 있어서 Ra는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 할로이고; Rb는 수소 또는 할로이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6 또는 제7 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 중 어느 하나에 있어서 Ra는 수소, 메틸, 또는 플루오로이고; Rb는 수소 또는 플루오로이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6 또는 제7 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안예에서, Ra는 수소이고 Rb는 할로(예컨대, 플루오로)이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6 또는 제7 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다. 또 다른 대안예에서, Ra는 할로 (예컨대, 플루오로)이고 Rb는 할로(예컨대, 플루오로)이되, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6 또는 제7 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제9 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV 또는 IVa 중 어느 하나에 있어서의 t는 1 또는 2이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6, 제7 또는 제8 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제10 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 V 또는 Va의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
식 중, 변수는 화학식 I 또는 제5 또는 제6 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제11 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 VI 또는 VIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
식 중, 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5 또는 제6 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제12 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa 중 어느 하나에 있어서의 R1은 Rc로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa 중 어느 하나에 있어서의 R1은 피리미딘일, 피리딘일, 이미다조피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 또는 티아다이아졸릴이되, 이들 각각은 Rc로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제13 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa 중 어느 하나 항에 있어서의 Rc는 할로, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬O(C1-C4)알킬이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제12 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 화학식 I, II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI 또는 VIa 중 어느 하나에 있어서의 Rc는 플루오로, CF3, 메틸 또는 CH2OCH3이고, 여기서 나머지 변수는 화학식 I 또는 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제12 실시형태에 대해서 위에서 기재된 바와 같다.
제14 실시형태에 있어서, 실례 부문에서 이하에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다. 예시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 유리 형태가 포함된다.
4. 용도, 제형 및 투여
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 HDAC의 활성도와 연관된 병태를 치료함에 있어서 유용하다. 이러한 병태는 예를 들어 하기에 기재된 것들을 포함한다.
최근 보고는 중추 신경계("CNS") 기능, 예컨대, 뉴런 분화, 기억 형성, 약물 중독, 및 우울증에서 히스톤 아세틸화의 중요성을 상세히 기술하고 있다(Citrome, Psychopharmacol. Bull. 2003, 37, Suppl. 2, 74-88; Johannessen, CNS Drug Rev. 2003, 9, 199-216; Tsankova et al., 2006, Nat. Neurosci. 9, 519-525). 따라서, 일 양상에 있어서, 제공된 화합물 및 조성물은 신경 장애를 치료함에 있어서 유용할 수 있다. 신경 장애의 예는 다음을 포함한다: (i) 만성 신경퇴행성 질환, 예컨대, 가족성 및 산발적 근위축성 측삭 경화증(familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis)(각각 FALS 및 ALS), 가족성 및 산발적 파킨슨병, 헌팅턴병, 가족성 및 산발적 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근이영양증, 올리브다리뇌소뇌 위축증, 다계통 위축증, 윌슨병, 진행성 핵상 마비, 미만성 루이소체병(diffuse Lewy body disease), 전두측두엽 변성(fronto-temporal lobar degeneration: FTLD), 코르티코덴타토니그랄 변성(corticodentatonigral degeneration), 진행성 가족성 근간대성 간질, 선상체흑질 변성증, 비틀림근긴장이상, 가족성 떨림, 다운 증후군, 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 할러포르텐-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 당뇨병성 말초 신경병증, 권투선수 치매(dementia pugilistica), AIDS 치매, 연령 관련 치매, 연령 관련 기억 손상, 및 아밀로이드증-관련 신경퇴행성 질환, 예컨대, 전파성 해면상 뇌병증과 관련된 프리온 단백질(PrP)에 의해 야기되는 것들[크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 게르스트만-슈트라우슬러-샤잉커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 진전병 및 쿠루병(kuru)], 및 과량의 시스타틴 C 축적에 의해 야기되는 것들(유전적 시스타틴 C 혈관병); 및 (ii) 급성 신경퇴행성 장애, 예컨대, 외상성 뇌 손상(예를 들어, 수술-관련 뇌 손상), 뇌수종, 말초 신경 손상, 척수 손상, 레이병(Leigh's disease), 길랭-바래 증후군(Guillain-Barre syndrome), 리소솜 축적 장애, 예컨대, 리포푸신증(lipofuscinosis), 알퍼병(Alper's disease), 하지 불안 증후군(restless leg syndrome), CNS 변성 결과로서의 현기증; 예를 들어, 청반(locus coeruleus) 및 소뇌에서 뉴런의 변성, 약물-유도 운동 장애를 포함한, 만성 알코올 또는 약물 남용과 함께 나타나는 병상; 인지 및 운동 손상을 초래하는 소뇌 뉴런 및 피질 뉴런의 변성을 포함한, 노화와 함께 나타나는 병상; 및 운동 손상을 초래하는 기저핵 뉴런의 변성을 포함한, 만성 암페타민 남용과 함께 나타나는 병상; 뇌졸중, 국소 허혈(focal ischemia), 혈관 부족, 허혈성 저산소뇌병증, 고혈당증, 저혈당증 또는 직접적 외상과 같은, 국소 외상으로부터 유래되는 병상 변화; 치료 약물 및 치료제의 부정적인 부작용으로서 나타나는 병상(예를 들어, 글루타메이트 수용체의 NMDA 클래스 길항제의 항경련제 투여에 반응하는, 띠상(cingulate) 및 내후각피질(entorhinal cortex) 뉴런의 변성) 및 베르니케-코르사코프 관련 치매(Wernicke-Korsakoff's related dementia). 다른 신경 장애는 신경 손상 또는 척수 손상과 관련된 외상을 포함한다. 변연계 및 피질계의 신경 장애는, 뇌 아밀로이드증, 픽 위축증(Pick's atrophy), 및 레트 증후군(Rett syndrome)을 포함한다. 또 다른 양상에서, 신경 장애는 기분 장애, 예컨대, 정서 장애 및 불안; 사회 행동 장애, 예컨대, 성격 결함 및 인격 장애; 학습, 기억, 및 지능 장애, 예컨대, 정신 지체 및 치매를 포함한다. 따라서, 일 양상에 있어서, 개시된 화합물 및 조성물은 정신분열증, 정신착란, 주의력 결핍 장애(ADD), 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 알츠하이머병, 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome), 우울증, 조증, 주의력 결핍 장애, 약물 중독, 치매, 동요, 무관심, 불안, 정신병, 인격 장애, 조울증(bipolar disorders), 단극성 정서 장애(unipolar affective disorder), 강박 장애, 섭식 장애, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 청소년 행동 장애 및 탈억제의 치료에 유용할 수 있다.
전사는 장기 기억 형성에 있어 핵심 단계인 것으로 여겨진다(Alberini, 2009, Physiol. Rev 89, 121-145). 전사는 히스톤-DNA 상호작용을 조절하는, 히스톤 아세틸화와 같은 특정 염색질 변형에 의해 촉진된다(Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705). 히스톤 아세틸전달효소(HAT) 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC)와 같은 변형 효소는 히스톤 테일 상의 아세틸화 상태를 조절한다. 일반적으로, 히스톤 아세틸화는 유전자 발현을 촉진시키는 반면, 히스톤 탈아세틸화는 유전자 침묵을 초래한다. 수많은 연구는, 강력한 HAT, cAMP 반응 요소-결합 단백질(CREB)-결합 단백질(CBP)이, 시냅스 가소성의 장기 지속 형태 및 장기 기억에 있어 필수적임을 나타내었다(검토를 위해, 문헌[Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467] 참조). 따라서, 일 양상에 있어서, 제공된 화합물 및 조성물은 인지 기능의 촉진 및 학습 및 기억 형성의 향상에 유용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 진균성 질환 또는 감염의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 염증성 질환, 예컨대, 뇌졸중, 류마티스성 관절염, 홍반성 루푸스, 궤양성 대장염 및 외상성 뇌 손상의 치료에 사용될 수 있다(Leoni et al., PNAS, 99(5); 2995-3000(2002); Suuronen et al. J. Neurochem. 87; 407-416 (2003) 및 Drug Discovery Today, 10: 197-204 (2005)).
또한 또 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 신생 세포의 증식에 의해 야기되는 암 치료에 사용될 수 있다. 이러한 암은, 예를 들어, 고형 종양, 신생물형성, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다. 일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암은, 심장암, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 신경계암, 부인과암, 혈액암, 피부암, 및 부신암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근 육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종으로부터 선택된 심장암을 치료함에 있어서 유용하다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 기관지 암종(편평상피 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포성(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종 및 중피종으로부터 선택된 폐암을 치료함에 있어서 유용하다. 일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 식도(편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(췌장관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양(carcinoid tumor), 비포마(vipoma)), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 및 대장(선암종, 관형 선종, 융모선종, 과오종, 평활근종)으로부터 선택된 위장암을 치료함에 있어서 유용하다. 일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 신장(선암종, 빌름스 종양(신장모세포종(nephroblastoma)), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 및 고환(정상피종, 기형종, 태생성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 지방종)으로부터 선택된 비뇨생식관암을 치료함에 있어서 유용하다. 일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종으로부터 선택된 간암을 치료함에 있어서 유용하다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(세망 세포 육종(reticulum cell sarcoma)), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종(골연골 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골모양 골종 및 거대 세포 종양(osteoid osteoma and giant cell tumor)으로부터 선택된 골암 치료에 관한 것이다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막, 종자세포종(송과체종(pinealoma)), 교모세포종 다형(glioblastoma multiform), 희돌기세포교종, 슈반세포종(schwannoma), 망막모세포종, 선천성 종양(congenital tumor)), 및 척수(신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종)로부터 선택된 신경계암을 치료함에 있어서 유용하다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 자궁(자궁내막 암종), 자궁경관(자궁경부암종, 전-종양 자궁경부 형성이상), 난소(난소 암종(장액 낭선종, 점액성 낭선종, 미분류 암종), 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부(편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종(태생성 횡문근육종), 및 나팔관(암종)으로부터 선택된 부인과암을 치료함에 있어서 유용하다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 및 건선으로부터 선택된 피부암을 치료함에 있어서 유용하다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 신경모세포종으로부터 선택된 부신암을 치료함에 있어서 유용하다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 급성 백혈병 및 만성 백혈병을 포함하는 백혈병, 예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 털 세포 백혈병; 림프종, 예컨대, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비-피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스(HTLV) 관련 림프종, 예컨대, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종, 대세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 버킷 림프종; 중피종, 주요 중추 신경계(CNS) 림프종; 다발성 골수종; 소아 고형 종양, 예컨대, 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 빌름스 종양, 골 종양, 및 연조직 육종, 성인의 통상적 고형 종양, 예컨대, 두경부암(예를 들어, 구강, 후두 및 식도), 비뇨생식기암(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암, 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 위암, 뇌 종양, 간암 및 갑상선암을 포함지만, 이들로 제한되지 않는 암을 치료함에 있어서 유용하다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 전두측두엽 변성, 프레드릭 운동실조, 외상후 스트레스 장애, 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 물질 의존 회복, 기억 또는 인지 기능 장애 또는 손상, 시냅스 병상을 가진 신경 장애, 학습 특이성의 장애, 정신 장애, 알츠하이머병과 연관된 인지 기능 장애 또는 손상, 루이소체 치매, 조현병, 루빈스타인 테이비 증후군, 레트 증후군, 취약 X, 다발성 경화증, 연령 연관 기억 손상, 연령 관련 인지기능 저하, 및 자폐증과 연관된 사회, 인지 및 학습 장애로부터 선택된 병태를 치료하는데 유용하다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에서는 신경 장애, 기억 또는 알코올 장애 또는 손상, 소멸 학습 장애, 진균성 질환 또는 감염, 염증성 질환, 혈액학적 질환, 정신 장애 및 신생물 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 (a) 알츠하이머병과 연관된 인지 기능 장애 또는 손상, 후두피질 위축증, 정상압 수두증, 헌팅턴병, 발작 유도 기억 상실, 조현병, 루빈스타인 테이비 증후군, 레트 증후군, 우울증, 취약 X, 루이소체 치매, 혈관치매, 혈관 인지 손상(vascular cognitive impairment: VCI), 빈스완거병(Binswanger's Disease), 전두측두엽 변성(FTLD), ADHD, 난독증, 주요우울장애, 양극성 장애 및 자폐증과 연관된 사회, 인지 및 학습 장애, 외상성 뇌손상(traumatic brain injury: TBI), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy: CTE), 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS), 주의력 결핍 장애, 불안 장애, 조건화 공포 반응, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder: PTSD), 공포증, 사회 불안 장애, 물질 의존 회복(substance dependence recovery), 연령 연관 기억 손상(Age Associated Memory Impairment: AAMI), 연령 관련 인지기능 저하(Age Related Cognitive Decline: ARCD), 운동실조, 파킨슨병, 또는 파킨슨병 치매; 또는 (b) 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 겸상 적혈구 빈혈증으로부터 선택된 혈액학적 질환; 또는 (c) 신생물 질환; 또는 (d) 공포 소거 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 학습 소거의 장애; 또는 (e) 청력 소실 또는 청력 장애; 또는 (f) 섬유증 질환, 예컨대, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 및 피부경화증; 또는 (g) 암환자의 뼈 통증; 또는 (h) 신경병성 통증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 전두측두엽 치매, 프레드릭 운동실조,　외상후 스트레스 장애(PTSD), 파킨슨병, 또는 물질 의존 회복을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 개시된 병태 중 하나 이상을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제공된 조성물이 제공된다.
또한 개시된 병태 중 하나 이상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제공된 조성물이 제공된다.
대상체는 또한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제공된 조성물에 의한 치료 전에 기재된 병태 중 하나 이상을 앓고 있도록 선택될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 상기에 기재된 병태 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은, 경구로, 비경구로, 흡입 분무로, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 화합물의 액체 투여 형태, 주사 제제, 고체 분산액 형태, 및 국소 또는 경피 투여용 투여 형태가 본 명세서에 포함된다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 치료 의사의 판단, 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 이해하여야 한다. 조성물 중 제공된 화합물의 양도 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
실례
이하의 실시예에 묘사된 바와 같이, 소정의 예시적인 실시형태에 있어서, 화합물은 이하의 일반적인 절차에 따라서 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 소정의 화합물의 합성을 묘사하지만, 이하의 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 모든 화합물 및 이들 화합물의 각각의 하위 부류 및 종류에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
일반적인 정보
스폿을 UV 광(254 및 365㎚)에 의해 가시화하였다. 칼럼 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실리카 겔(200 내지 300 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 용매 시스템은 용매의 비율로서 보고된다.
NMR 스펙트럼은 Bruker 400(400 MHz) 분광계 상에서 기록되었다. 1H 화학적 이동은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS, = 0.00 ppm)을 사용하여 ppm 단위의 δ 값으로 보고된다. 예컨대, 표 1에 제공된 데이터를 참조한다.
LCMS 스펙트럼은 ESI (+) 이온화 방식을 이용하는 Agilent 1200 시리즈 6110 또는 6120 질량 분광계 상에서 얻었다. 예컨대, 표 1에 제공된 데이터를 참조한다.
실시예 1
Figure pct00014
1949-A의 합성. 다이옥산/H2O(100㎖/10㎖) 중 6-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민(4.58g, 26.4 m㏖), 2,4-다이플루오로페닐보론산(5.00g, 31.7 m㏖) 및 Cs2CO3(25.73g, 79.2 m㏖)의 혼합물을 Pd(PPh3)4(1.10g, 0.95 m㏖)로 N2 분위기 하에 처리하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖)로 용해시키고, 얻어진 용액을 염수(100㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 7:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 1949-A(4.0g, 61%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 252.1 [M + H]+.
1949-B의 합성. 피리딘(60㎖) 중 1949-A(4.0g, 15.94 m㏖)의 교반된 용액을 페닐 카보노클로리데이트(7.50g, 47.81 m㏖)로 0℃에서 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:DCM = 3:2 내지 1:1)에 의해 정제시켜 1949-B(7.1g, 91%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 492.1 [M + H]+.
1956-A의 합성. 무수 DMA(3㎖) 중 아연 분말(896㎎, 13.8 m㏖)의 혼합물에 TMSCl 및 1,2-다이브로모에탄(0.24㎖, v/v=7/5)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 무수 DMA(4㎖) 중 tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(3.15g, 10.6 m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물은 1956-A로서 직접 다음 단계에서 사용되었다. 1956-A의 농도는 DMA 중 약 1.0 ㏖/ℓ였다.
1956-B의 합성. N2 분위기 하에 무수 DMA(6㎖) 중 2-브로모피리미딘(265㎎, 1.67 m㏖), CuI(32㎎, 0.17 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(96㎎, 0.084 m㏖)의 혼합물을 1956-A(2.0㎖)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 1956-B(160㎎, 38%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 250.2 [M + H]+.
1956-C의 합성 . DCM(6㎖) 중 1956-B(160㎎, 0.64 m㏖)의 용액에 TFA(2㎖)를 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켜 1956-C를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 150.2 [M + H]+.
1956-D의 합성 . DMSO(6㎖) 중 1956-C(0.64 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물) 및 1949-B(177㎎, 0.36 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물에 Na2CO3(377㎎, 3.55 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 1956-D(70㎎, 46%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 427.2 [M + H]+.
화합물 1의 합성 . MeOH/EtOAc(2㎖/2㎖) 중 1956-D(70㎎, 0.16 m㏖)와 Pd/C(70㎎)의 혼합물을 실온에서 50분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제시켜 1(40㎎, 63%)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS 397.2 [M + H]+.
화합물 2-27, 48, 49 및 50은 1을 합성하는데 사용된 시약의 적절하게 치환된 보론산 및 아릴 브로마이드 변이체를 이용해서 마찬가지 방법으로 합성하였다.
화합물 2 . 15㎎, 36%, 황색 고체.
화합물 3 . 100㎎, 57%, 백색 고체.
화합물 4 . 20㎎, 21%, 황색 고체.
화합물 5 . 20㎎, 42%, 회백색 고체.
화합물 6 . 50㎎, 72%, 회백색 고체.
화합물 7 . 35㎎, 63%, 연황색 고체.
화합물 8 . 35㎎, 42%, 회색 고체.
화합물 9 . 15㎎, 40%, 오렌지색 고체.
화합물 10 . 118㎎, 70%, 연황색 고체.
화합물 11 . 90㎎, 48%, 황색 고체.
화합물 12 . 40㎎, 29%, 연황색 고체.
화합물 13 . 30㎎, 40%, 황색 고체.
화합물 14 . 120㎎, 80%, 황색 고체.
화합물 15 . 120㎎, 54%, 살색 고체.
화합물 16 . 5㎎, 27%, 백색 고체.
화합물 17 . 90㎎, 53%, 백색 고체.
화합물 18 . 85㎎, 53%, 백색 고체.
화합물 19 . 80㎎, 43%, 백색 고체.
화합물 20 . 10㎎, 36%, 오렌지색 고체.
화합물 21 . 60㎎, 58%, 연황색 고체.
화합물 22 . 90㎎, 54%, 황색 고체.
화합물 23 . 100㎎, 43%, 황색 고체.
화합물 24 . 28㎎, 32%, 연황색 고체.
화합물 25 . 55㎎, 59%, 백색 고체.
화합물 26 . 20㎎, 43%, 회백색 고체.
화합물 27 . 25㎎, 58%, 연황색 고체.
화합물 48 . 15㎎, 36%, 황색 고체.
화합물 49 . 100㎎, 57%, 백색 고체.
화합물 50 . 53㎎, 44%, 회백색 고체.
실시예 2
Figure pct00015
1991-A의 합성. DMF(10㎖) 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트(600㎎, 2.12 m㏖), 피리딘-3-올(168㎎, 1.77 m㏖) 및 Cs2CO3(865㎎, 2.66 ㏖)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 1991-A(300㎎, 68%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 195.3 [M -56 + H]+.
1991-B의 합성 . DCM(6㎖) 중 1991-A(300㎎, 1.20 m㏖)의 용액에 TFA(2㎖)를 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켜 1991-B를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 151.3 [M + H]+.
1991-C의 합성 . DMSO(10㎖) 중 1991-B(1.20 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)와 1949-B(329㎎, 0.67 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물에 Na2CO3(707㎎, 6.67 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제시켜 1991-C(160㎎, 56%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 428.1 [M + H]+.
화합물 28의 합성 . MeOH/EtOAc(5㎖/5㎖) 중 1991-D(160㎎, 0.37 m㏖)와 Pd/C(160㎎)의 혼합물을 실온에서 50분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 28(80㎎, 54%)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS 199.6 [M/2 + H]+ , 398.1 [M + H]+, 420.1 [M + 23]+.
화합물 29 는 28을 합성하는데 사용된 시약의 적절하게 치환된 알코올 변이체를 이용해서 마찬가지 방식으로 합성하였다.
화합물 29. 40㎎, 21%, 백색 고체.
실시예 3
Figure pct00016
2056-A의 합성. 아세토나이트릴(10㎖) 중 tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(419㎎, 1.41 m㏖), 피라졸(80㎎, 1.18 m㏖) 및 Cs2CO3(769㎎, 2.36 ㏖)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 2056-A(190㎎, 68%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 238.3 [M + H]+.
2056-B의 합성 . DCM(6㎖) 중 2056-A(190㎎, 0.80 m㏖)의 용액에 TFA(2㎖)를 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켜 2056-B를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 138.3 [M + H]+.
2056-C의 합성 . DMSO(6㎖) 중 2056-B(0.80 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)와 1949-B(218㎎, 0.44 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물에 Na2CO3(471㎎, 4.44 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 40:1)에 의해 정제시켜 2056-C(120㎎, 66%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 428.1 [M + H]+.
화합물 30의 합성 . MeOH/EtOAc(5㎖/5㎖) 중 2056-C(120㎎, 0.29 m㏖)와 Pd/C(120㎎)의 혼합물을 실온에서 50분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 30(68㎎, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS 385.2 [M + H]+.
화합물 31 은 이미다졸을 이용해서 마찬가지 방식으로 합성하였다.
화합물 31 85㎎, 83%, 백색 고체.
실시예 4
Figure pct00017
2059-A의 합성 . P(OEt)3(10㎖) 중 4-(브로모메틸)피리미딘 하이드로브로마이드(450㎎, 1.77 m㏖)의 용액을 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 EtOAc)에 의해 정제시켜 2059-A(220㎎, 54%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 231.2 [M+H]+.
2059-B의 합성 . THF(10㎖) 중 2059-A(220㎎, 0.96 m㏖)의 용액에 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(213㎎, 1.3 m㏖) 및 tBuONa(240㎎, 2.5 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 EtOAc)에 의해 정제시켜 2059-B(100㎎, 42%)를 연황색 고체로서 제공하였다. MS 248.2 [M+H]+.
2059-C의 합성 . tOAc(6㎖) 중 2059-B(100㎎, 0.41 m㏖)와 Pd/C(100㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 10:1)에 의해 정제시켜 2059-C(90㎎, 89%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 250.2 [M+H]+.
2059-D의 합성 . DCM(6㎖) 중 2059-C(90㎎, 0.36 m㏖)의 용액에 TFA(2㎖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 용매를 진공 중 제거하여 2059-D를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
2059-E의 합성 . DMSO(5㎖) 중 1949-B(98㎎, 0.2 m㏖)와 2059-D(0.36 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)의 혼합물을 Na2CO3(382㎎, 3.6 m㏖)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 5:1)에 의해 정제시켜 2059-E(80.0㎎, 94%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 427.2 [M+H]+.
화합물 32의 합성 . MeOH(6㎖) 중 2059-E(80.0㎎, 0.188 m㏖)와 Pd/C(80.0㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:MeOH = 5:1)에 의해 정제시켜 32(41㎎, 50%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 397.2 [M+H]+.
실시예 5
Figure pct00018
2072-A의 합성. N2 분위기 하에 DCM(20㎖) 중 2-브로모피리미딘(1.0g, 6.29 m㏖)의 용액에 nBuLi(3.0㎖, 7.55 m㏖)를 -78℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 -78℃에서 DCM(10㎖) 중 tert-부틸 3-폼일아제티딘-1-카복실레이트(1.4g, 7.55 m㏖)를 적가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(40㎖)로 희석시키고, DCM(20㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 EtOAc)에 의해 정제시켜 2072-A(300㎎, 18%)를 연황색 고체로서 제공하였다. MS 266.2 [M+H]+.
2072-B의 합성. DCM(20㎖) 중 2072-A(300㎎, 1.13 m㏖)와 MnO2(3.0g)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, MnO2를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 10:1)에 의해 정제시켜 2072-B(150㎎, 50%)를 연황색 고체로서 제공하였다. MS 264.2 [M+H]+.
2072-C의 합성. DCM(10㎖) 중 2072-B(150㎎, 0.57 m㏖)의 용액을 DAST(0.3㎖)로 -78℃에서 적가 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 10:1)에 의해 정제시켜 2072-C(60㎎, 37%)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS 286.2 [M+H]+.
2072-D의 합성. DCM(3㎖) 중 2072-C(60㎎, 0.21 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 용매를 진공 중 제거하여 2072-D를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
2072-E의 합성 . 아세토나이트릴(10㎖) 중 1949-B(86㎎, 0.18 m㏖)와 2072-D(0.21 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)의 혼합물을 Cs2CO3(285㎎, 0.88 m㏖)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 5:1)에 의해 정제시켜 2072-E(60㎎, 74%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 463.2 [M+H]+.
화합물 33의 합성 MeOH(5㎖) 중 2072-E(60㎎, 0.13 m㏖)와 Pd/C(60㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 33(30㎎, 53%)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS 433.2 [M+H]+.
화합물 34, 35, 36, 37 및 38은 33을 합성하는데 사용된 시약의 적절하게 치환된 보론산 및 브로민 변이체를 이용해서 마찬가지 방식으로 합성하였다.
화합물 34 . 38㎎, 56%, 회백색 고체.
화합물 35 15㎎, 26%, 백색 고체.
화합물 36. 17㎎, 37%, 연황색 고체.
화합물 37 . 38㎎, 59%, 백색 고체.
화합물 38. 34㎎, 52%, 연황색 고체.
실시예 6
Figure pct00019
2074-A의 합성 . DCM(10㎖) 중 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(1.0g, 8.92 m㏖)의 용액에 SOCl2(2.66g, 22.3 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 2074-A(1.0g, 67%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 131.2 [M+H]+, MS 133.2 [M+H]+.
2074-A의 합성 . P(OEt)3(10㎖) 중 2074-A(1.0g, 6.0 m㏖)의 용액을 145℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc:MeOH = 10:1)에 의해 정제시켜 2074-B(550㎎, 40%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS 233.2 [M+H]+.
2074-C의 합성 . THF(10㎖) 중 2074-B(400㎎, 1.72 m㏖)의 용액을 LDA의 용액(2.6㎖, 5.2 m㏖, THF 중 2M)으로 -78℃에서 적가 처리하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 -78℃에서 THF(5㎖) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(441㎎, 2.58 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이어서 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 마지막으로, tBuONa(330㎎, 3.44 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 더욱 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(40㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제시켜 2074-C(90㎎, 21%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 250.2 [M+H]+.
2074-D의 합성 . EtOAc(3㎖) 중 2074-C(90㎎, 0.36 m㏖)와 Pd/C(90㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제시켜 2074-D(65㎎, 72%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 252.2 [M+H]+.
2074-E의 합성 . DCM(3㎖) 중 2074-D(65㎎, 0.26 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 적가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 용매를 진공 중 제거하여 2074-E를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
2074-F의 합성 . DMSO(5㎖) 중 1949-B(71㎎, 0.14 m㏖)와 2059-D(0.26 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)의 혼합물에 Na2CO3(153㎎, 1.44 m㏖)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc:MeOH = 50:1)에 의해 정제시켜 2074-F(50㎎, 83%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 429.2 [M+H]+.
화합물 39의 합성 . MeOH(3㎖) 중 2074-F(50㎎, 0.12 m㏖)와 Pd/C(50㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제시켜 39(30㎎, 63%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 399.2 [M+H]+.
실시예 7
Figure pct00020
2075-A의 합성. DCM(10㎖) 중 2072-A(240㎎, 0.91 m㏖)의 용액을 DAST(0.6㎖)를 -78℃에서 적가 처리하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 10:1)에 의해 정제시켜 2075-A(50㎎, 20%)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS 268.2 [M+H]+.
2075-B의 합성. DCM(3㎖) 중 2075-A(50㎎, 0.19 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 용매를 진공 중 제거하여 2075-B를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
2075-C의 합성 . 아세토나이트릴(10㎖) 중 1949-B(78㎎, 0.16 m㏖)와 2075-B(0.19 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)의 혼합물을 Cs2CO3(247㎎, 0.76 m㏖)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 5:1)에 의해 정제시켜 2075-C(50㎎, 70%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 445.0 [M+H]+.
화합물 40의 합성 MeOH(4㎖) 중 2075-C(50㎎, 0.11 m㏖)와 Pd/C(50㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EA:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 40(17.0㎎, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS 415.2 [M+H]+.
화합물 41은 40을 합성하는데 사용된 시약의 적절하게 치환된 브로마이드 변이체를 이용해서 마찬가지 방식으로 합성하였다.
화합물 41 . 20㎎, 31%, 연황색 고체.
실시예 8
Figure pct00021
2078-A의 합성. THF(10㎖) 중 2072-B(500㎎, 1.9 m㏖)의 용액을 CH3MgBr(1.3㎖, 3.80 m㏖, THF 중 용액)를 -78℃에서 적가 처리하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2078-A(300㎎, 56%)를 갈색 오일로서 제공하였다. MS 280.2 [M+H]+.
2078-B의 합성. DCM(6㎖) 중 2078-A(300㎎, 1.1 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘(170㎎, 2.15 m㏖)으로 처리하고 나서, SOCl2(128㎎, 1.07 m㏖)를 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2078-B(80㎎, 27%)를 갈색 오일로서 제공하였다. MS 262.2 [M+H]+.
2078-C의 합성. EA(6㎖) 중 2078-B(80㎎, 0.31 m㏖)와 Pd/C(40㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 10:1)에 의해 정제시켜 2078-C(60㎎, 74%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 264.2 [M+H]+.
2078-D의 합성. DCM(3㎖) 중 2078-C(60㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 용매를 진공 중 제거하여 2078-D를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
2078-E의 합성 . 아세토나이트릴(10㎖) 중 1949-B(93㎎, 0.19 m㏖)와 2078-D(0.23 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)의 혼합물을 Cs2CO3(247㎎, 0.76 m㏖)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 5:1)에 의해 정제시켜 2078-E(40㎎, 48%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 441.2 [M+H]+.
화합물 42의 합성. MeOH(5㎖) 중 2078-E(40㎎, 0.09 m㏖)와 Pd/C(40㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 42(8.0㎎, 22%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 411.2 [M+H]+.
실시예 9
Figure pct00022
2087-A의 합성 . THF(25㎖) 중 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아세트산(5.0g, 23.3 m㏖)의 용액에 BH3.THF(70㎖, 70.0 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이 용액을 물(30㎖)로 반응 중지시키고, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 진공 중 제거하고, 이어서 나머지 수성 잔사를 EtOAc(20㎖×3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 2087-A(4.0g, 85%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS 146.2 [M -56 + H]+.
2087-B의 합성. DCM(10㎖) 중 DMSO(1.17g, 15.0 m㏖)의 용액을 (COCl)2(1.27g, 10.0 m㏖)로 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가 처리하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 DCM(5㎖) 중 2087-A(1.0g, 5.0 m㏖)의 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 마지막으로, 얻어진 혼합물에 -78℃에서 TEA(657㎎, 6.5 m㏖)를 적가하고, 이어서, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석시키고, 이어서 물(10㎖×3) 및 포화 수성 NaHCO3(10㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켜 2087-B(900㎎, 83%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 144.2 [M -56 + H]+.
2087-C의 합성. THF(10㎖) 중 2-브로모피리딘(710㎎, 4.5 m㏖)의 용액을 n-BuLi(2.2㎖, 5.4 m㏖)로 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(5㎖) 중 2087-B(900㎎, 4.5 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 2087-C(310㎎, 25%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 279.2 [M + H]+.
2087-D의 합성 . DCM(10㎖) 중 2087-C(310㎎, 1.1 m㏖)의 혼합물에 MsCl(192㎎, 1.6 m㏖)을 0℃에서 적가하고, 이어서 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 HOAc(8㎖) 및 아연 분말(429㎎, 6.6 m㏖)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 이때 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 EtOAc(30㎖)에 용해시키고, 염수(10㎖×3)로 세척하고, 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 2087-D(200㎎, 69%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 263.2 [M + H]+.
2087-E의 합성 . DCM(3㎖) 중 2087-D(100㎎, 0.38 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이 용액을 진공 중 농축시켜 2087-E를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 163.2 [M + H]+.
2087-F의 합성 . DMSO(4㎖) 중 2087-E(0.38 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)와 1949-B(104㎎, 0.21 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 Na2CO3(224㎎, 2.11 m㏖)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 2087-F(60㎎, 65%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 440.2 [M + H]+.
화합물 43의 합성 . MeOH/EtOAc(3㎖/3㎖) 중 2087-F(60㎎, 0.14 m㏖)와 Pd/C(60㎎)의 혼합물을 실온에서 50분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제시켜 43(18㎎, 31%)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS 410.2 [M + H]+.
실시예 10
Figure pct00023
2087-A의 합성 . THF(25㎖) 중 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아세트산(5.0g, 23.3 m㏖)의 용액에 BH3.THF(70㎖, 70.0 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이 용액을 물(30㎖)로 반응 중지시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 진공 중 제거하고, 이어서, 수성 잔사를 EtOAc(20㎖×3)로 추출하고, 염수(20㎖×3)로 세척하고, 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 2087-A(4.0g, 85%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS 146.2 [M -56 + H]+.
2087-B의 합성. DCM(10㎖) 중 DMSO(1.17g, 15.0 m㏖)의 용액을 (COCl)2(1.27g, 10.0 m㏖)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가 처리하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 DCM(5㎖) 중 2087-A(1.0g, 5.0 m㏖)의 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 마지막으로, 얻어진 혼합물에 -78℃에서 TEA(657㎎, 6.5 m㏖)를 적가하고, 이어서, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(20㎖)로 희석시키고, 이어서 물(10㎖×3) 및 포화 수성 NaHCO3(10㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켜 2087-B(900㎎, 83%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 144.2 [M -56 + H]+.
2090-A의 합성. THF(10㎖) 중 2-브로모피리미딘(715㎎, 4.5 m㏖)의 용액을 n-BuLi(2.2㎖, 5.4 m㏖)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 THF(5㎖) 중 2087-B(900㎎, 4.5 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 2090-A(320㎎, 25%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 280.2 [M + H]+.
2090-B의 합성 . DCM(10㎖) 중 2090-A(320㎎, 1.1 m㏖)와 피리딘(521㎎, 6.6 m㏖)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, SOCl2(196㎎, 1.7 m㏖)로 적가 처리하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 염수(10㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 2090-B(160㎎, 69%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 298.2 [M + H]+.
2090-C의 합성 . MeOH(6㎖) 중 2090-B(160㎎, 0.54 m㏖)의 용액을 아연 분말(60㎎, 1.1 m㏖) 및 NH4Cl(58㎎, 1.1 m㏖)로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이때 이 반응물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 염수(10㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 2090-C(70㎎, 49%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 264.2 [M + H]+.
2090-D의 합성 . DCM(3㎖) 중 2090-C(70㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 적가하침묵 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 2090-D를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 164.2 [M + H]+.
2090-E의 합성 . DMSO(6㎖) 중 2090-D(0.27 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)와 1949-B(74㎎, 0.15 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 Na2CO3(159㎎, 1.50 m㏖)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:4)에 의해 정제시켜 2090-E(40㎎, 61%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 441.2 [M + H]+.
화합물 44의 합성. MeOH(4㎖) 중 2090-E(40㎎, 0.09 m㏖)와 Pd/C(40㎎)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제시켜 44(5㎎, 14%)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS 411.2 [M + H]+.
실시예 11
Figure pct00024
1960-1의 합성. 무수 DMA(0.8㎖) 중 아연 분말(230㎎, 3.54 m㏖)의 혼합물에 TMSCl 및 1,2-다이브로모에탄(0.06㎖, v/v=7/5)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 무수 DMA(1㎖) 중 tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(800㎎, 2.70 m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물은 1960-1로서 다음 단계에서 직접 사용되었다. 1960-1의 농도는 DMA 중 약 1.0 ㏖/ℓ였다.
2124-1의 합성. N2 분위기 하에 무수 DMA(6㎖) 중 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아다이아졸(297㎎, 1.67 m㏖), CuI(32㎎, 0.17 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(96㎎, 0.084 m㏖)의 혼합물을 1960-1(2.0㎖)로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 2124-1(120㎎, 27%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 270.3 [M + H]+, 214.2 [M - 55]+
2124-2의 합성 . DCM(10㎖) 중 2124-1(120㎎, 0.45 m㏖)의 용액에 TFA(3㎖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이것을 진공 중 농축시켜 2124-2를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 170.3 [M + H]+.
2124-3의 합성 . DMSO(10㎖) 중 2124-2(0.45 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)와 Na2CO3(477㎎, 4.5 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 1949-B(123㎎, 0.25 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제시켜 2124-3(30㎎, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 447.0 [M + H]+.
화합물 45의 합성 . MeOH/EtOAc(5㎖/5㎖) 중 2124-3(30㎎, 0.067 m㏖) 및 Pd/C(30㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc ?MeOH 14:1)에 의해 정제시켜 45(14㎎, 54%)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS 417.0 [M + H]+.
화합물 46은 45를 합성하는데 사용된 시약의 적절하게 치환된 아릴 브로마이드 변이체를 이용해서 마찬가지 방식으로 합성하였다.
화합물 46 . 7㎎, 53%, 회백색 고체.
실시예 12
Figure pct00025
2065-A의 합성 . 다이옥산(20㎖) 중 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(2.0g, 12.0 m㏖) 및 P(OEt)3(20㎖)의 용액을 N2 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:PE = 1:1 내지 EtOAc:MeOH = 6:1)에 의해 정제시켜 2065-A(760㎎, 27%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS 233.2 [M+H]+.
2065-B의 합성 . THF(5㎖) 중 2065-A(200㎎, 0.86 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 LDA(2.6㎖, 2.6 m㏖)를 N2 분위기 하에 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이때 THF(3㎖) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(192㎎, 1.1 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이어서 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:3)에 의해 정제시켜 2065-B(80㎎, 37%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS 250.2 [M+H]+.
2065-C의 합성 . EtOAc(10㎖) 중 2065-B(200㎎, 0.80 m㏖)와 Pd/C(200㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제시켜 2065-C(120㎎, 60%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 152.3 [M-100+H]+.
2065-D의 합성. DCM(3㎖) 중 2065-C(120㎎, 0.48 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 용매를 진공 중 제거하여 2065-D를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 152.3 [M+H]+.
2065-E의 합성. DMSO(5㎖) 중 1949-B(132㎎, 0.27 m㏖)와 2065-D(0.48 m㏖, 마지막 단계로부터의 조질의 생성물)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 Na2CO3(286㎎, 2.7 m㏖)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EtOAc:MeOH = 50:1)에 의해 정제시켜 2065-E(80㎎, 69%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 429.0 [M+H]+.
화합물 47의 합성 . EtOAc/MeOH(3㎖/3㎖) 중 2065-E(80㎎, 0.19 m㏖)와 Pd/C(80㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EA:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 47(40㎎, 53%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS 199.1 [M/2+H]+, MS 399.0 [M+H]+.
실시예 13 화합물 51 및 52의 합성
Figure pct00026
2063-A 및 2063-A1의 합성. 아세토나이트릴(10㎖) 중 tert-부틸 3-(아이오도메틸)-아제티딘-1-카복실레이트(419㎎, 1.41 m㏖), 4-메틸-1H-이미다졸(97㎎, 1.18 m㏖) 및 Cs2CO3(769㎎, 2.36 ㏖)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc =10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 2063-A와 2063-A1의 혼합물(231㎎, 78%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS 239.7 [M + H]+.
2063-B 및 2063-B1의 합성 . DCM(6㎖) 중 2063-A 및 2063-A1(201㎎, 0.80 m㏖)의 용액에 TFA(2㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켜 2063-B와 2063-B1의 혼합물을 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 151.1 [M + H]+.
2063-C 및 2061-C1의 합성 . DMSO(6㎖) 중 2063-B와 2063-B1(0.80 m㏖, 이전의 단계로부터의 조질의 생성물), 1949-B(216㎎, 0.44 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물에 Na2CO3(471㎎, 4.44 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 45:1)에 의해 정제시켜 2063-C와 2063-C1의 혼합물(109㎎, 58%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 429.1 [M + H]+.
51 및 52의 합성 . MeOH/EtOAc(5㎖/5㎖) 중 2063-C 및 2063-C1(124㎎, 0.29 m㏖), Pd/C(124㎎)의 혼합물에 실온에서 2시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 25:1)에 의해 정제시켜 51과 52의 혼합물(90㎎, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS 399.1 [M + H]+.
51 및 52의 분리 . 51과 52의 혼합물(90㎎, 0.23 m㏖)을 SFC(칼럼: Chiralcel OJ-3; 용매: EtOH(0.3%DEA); 유량: 2㎖/분; RT51 = 1.138분, RT52 = 1.920분)를 사용함으로써 분리시켜 51(40㎎, 44%)을 백색 고체로서(MS 399.1 [M+H]+) 그리고 52(25㎎, 28%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 399.1 [M+H]+.
화합물 53 및 54는 3-메틸-1H-피라졸을 시약으로서 이용함으로써 51 및 52와 마찬가지 방법으로 합성하였다.
화합물 53 . 45㎎, 46%, 황색 고체.
화합물 54 . 24㎎, 25%, 황색 고체.
실시예 14 화합물 55 의 합성
Figure pct00027
2105-A의 합성. DCM(40㎖) 중 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아세트산(3.23g, 15 m㏖), HOBt(2.43g, 18 m㏖) 및 EDCI(4.32g, 22.5 m㏖)의 용액에 DIPEA(2.58g, 30 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 DCM(10㎖) 중 프로프-2-인-1-아민(1.650g, 30 m㏖)의 용액을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석시키고, 0.5N HCl(100㎖×2), 포화 NaHCO3(100㎖×2) 및 염수(100㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 2105-A(3.1g, 82%)를 착색 오일로서 제공하였다. MS 197.0 [M -55]+.
2105-B의 합성. 아세토나이트릴(20㎖) 중 2105-A(2.0g, 7.9 m㏖)의 용액에 삼염화은(200㎎, 0.66 m㏖)를 첨가하고, 45℃에서 84시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:4)에 의해 정제시켜 2105-B(1.1g, 55%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS 197.0 [M -55]+.
2105-C의 합성 . DCM(12㎖) 중 2105-B(300㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 TFA(4㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켜 2105- C 를 조질의 생성물로서 제공하였다. 이어서 잔사를 DMF(6㎖)에 용해시키고, TEA(363㎎, 3.6 m㏖)로 처리하여 2105-C를 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 153.0 [M + H]+.
2105-D의 합성 . DMF(5㎖) 중 1949-A(200㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 빙욕에서 NaH(광유 중 60%)(80㎎, 2.0 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 빙욕에서 30분 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물에 CDI(162㎎, 1.0 m㏖)를 첨가하고, 빙욕에서 더욱 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, 상기 혼합물에 2105-C의 용액을 빙욕에서 첨가하고, 빙욕에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:4)에 의해 정제시켜 2105-D(220㎎, 51%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 430.0 [M + H]+.
55의 합성 . MeOH/EtOAc(10㎖/10㎖) 중 2105-D(200㎎, 0.47 m㏖)와 Pd/C(200㎎)의 혼합물에 실온에서 120분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 55(95㎎, 51%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 400.0 [M + H]+.
화합물 62 및 63은, 2147-C 대신에, 2332-E 또는 2475-E를 각각 시약으로서 이용함으로써 55와 마찬가지 방법으로 합성하였다.
화합물 62 . 70㎎, 15%, 황색 고체.
화합물 63 . 90㎎, 44%, 백색 고체.
실시예 15 화합물 56의 합성
Figure pct00028
2155-A의 합성. DCM(20㎖) 중 2-브로모피리미딘(1.0g, 6.29 m㏖)의 용액에 n-BuLi(3.0㎖, 7.55 m㏖)를 -78℃에서 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, DCM(10㎖) 중 tert-부틸 3-폼일아제티딘-1-카복실레이트(1.4g, 7.55 m㏖)의 용액을 상기 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 3시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl(40㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 EtOAc)에 의해 정제시켜 2155-A(300㎎, 18%)를 연황색 고체로서 제공하였다. MS 266.2 [M+H]+.
2155-B의 합성. DCM(20㎖) 중 2155-A(300㎎, 1.13 m㏖)의 용액에 MnO2(3.0g)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MnO2를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 10:1)에 의해 정제시켜 2155-B(150㎎, 50%)를 연황색 고체로서 제공하였다. MS 264.2 [M+H]+.
2155-C의 합성. THF(40㎖) 중 2155-B(3.4g, 12.9 m㏖)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(8.6㎖, 25.8 m㏖)를 -78℃에서 적가하고, 이어서 4시간 동안 질소 분위기 하에 실온까지 가온시켰다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2155-C(340㎎, 9%)를 갈색 오일로서 제공하였다. MS 294.2 [M+H]+.
2155-D의 합성. DCM(10㎖) 중 2155-C(340㎎, 1.2 m㏖)의 용액을 피리딘(187㎎, 2.4 m㏖)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 SOCl2(143㎎, 1.2 m㏖)를 적가하였다. 이어서, 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2155-D(200㎎, 60%)를 갈색 오일로서 제공하였다. MS 276.2 [M+H]+.
2155-E의 합성 EtOAc(10㎖) 중 2155-D(200㎎, 0.73 m㏖)와 Pd/C(200㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EA:PE = 10:1)에 의해 정제시켜 2155-E(100㎎, 49%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 278.2 [M+H]+.
2155-F의 합성. DCM(10㎖) 중 2155-E(200㎎, 0.36 m㏖)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, TFA(4㎖)를 적가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하여 2155-F를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
2155-G의 합성 . 아세토나이트릴(10㎖) 중 1949-B(147㎎, 0.3 m㏖)와 2078-D(0.36 m㏖, 이전의 단계로부터의 조질의 생성물)의 혼합물에 Cs2CO3(391㎎, 1.2 m㏖)를 첨가하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EA:PE = 5:1)에 의해 정제시켜 2155-G(70㎎, 51%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 455.2 [M+H]+.
56의 합성. MeOH(6㎖) 중 2155-G(70㎎, 0.15 m㏖)와 라니-Ni(70㎎)의 혼합물에 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 라니-Ni를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EA:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 56(35㎎, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 425.2 [M+H]+.
화합물 57은 메틸 마그네슘 브로마이드 및 2475-E를 이용함으로써 56과 마찬가지 방법으로 합성하였다. 화합물 58은 1949-B 대신에 2-F-페닐을 제조할 때 적절하게 치환된 보론산을 이용함으로써 56과 마찬가지 방법으로 합성하였다.
화합물 57 . 4㎎, 17%, 오렌지색 고체로서.
화합물 58 . 75㎎, 67%, 살색 고체.
실시예 16 화합물 59의 합성
Figure pct00029
2178-A의 합성. THF(10㎖) 중 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(300㎎, 1.73 m㏖)와 2-클로로피리미딘(413㎎, 2.38 m㏖)의 혼합물에 t-BuOK(401㎎, 3.57 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)에 용해시키고, 이 용액을 염수(10㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2178-A(350㎎, 53%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS 252.2 [M + H]+.
2178-B의 합성. DCM(9㎖) 중 2178-A(350㎎, 1.40 m㏖)를 0℃까지 냉각시키고, TFA(3㎖)를 적가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 진공 중 농축시켜 2178-B를 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 196.0 [M + H]+.
2178-C의 합성 . 아세토나이트릴(6㎖) 중 2178-B(1.40 m㏖, 이전의 단계로부터의 조질의 생성물)와 1949-B(326㎎, 0.66 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 Cs2CO3(649㎎, 1.99 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 3:2)에 의해 정제시켜 2178-C(100㎎, 35%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS 429.0 [M + H]+.
59의 합성 . MeOH/EtOAc(50㎖/50㎖) 중 2178-C(100㎎, 0.23 m㏖)와 Pd/C(100㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제시켜 59(75㎎, 73%)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS 399.0 [M + H]+.
실시예 17 60의 합성
Figure pct00030
2180-A의 합성. THF(40㎖) 중 2155-B(1.1g, 4.2 m㏖)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(2.8㎖, 8.4 m㏖)를 -78℃에서 적가하고, 이어서 4시간 동안 질소 분위기 하에 실온까지 가온시켰다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2180-A(500㎎, 43%)를 갈색 오일로서 제공하였다. MS 280.2 [M+H]+.
2180-B의 합성. DCM(10㎖) 중 2180-A(200㎎, 0.72 m㏖)의 용액에 DAST(0.4㎖)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 이어서 실온까지 1시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3(50㎖)로 반응 중지시키고, DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:3)에 의해 정제시켜 2180-B(80㎎, 40%)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS 282.2 [M+H]+.
2180-C의 합성. DCM(3㎖) 중 2180-B(80㎎, 0.28 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중 제거하여 2180-C 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 182.2 [M+H]+.
2180-D의 합성 . DMSO(20㎖) 중 1954-B(92㎎, 0.18 m㏖)와 2180-C(0.28 m㏖)의 혼합물에 Na2CO3(190㎎, 1.8 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제시켜 2180-D(40㎎, 48%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 459.2 [M+H]+.
60의 합성. MeOH/EtOAc(3㎖/3㎖) 중 2180-D(40㎎, 0.09 m㏖)와 Pd/C(40㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 60(10㎎, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 429.2 [M+H]+.
실시예 18 화합물 61의 합성
Figure pct00031
2334-A의 합성. 무수 DMA(16㎖) 중 아연 분말(3.87g, 59.5 m㏖)의 혼합물에 TMSCl 및 1,2-다이브로모에탄(0.96㎖, v/v=7/5)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 무수 DMA(16㎖) 중 tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(13.6g, 45.8 m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물은 2334-A로서 다음 단계에서 직접 사용되었다. 2334-A의 농도는 DMA 중 약 1.0 ㏖/ℓ였다.
2334-B의 합성. 무수 DMA(100㎖) 중 2-브로모-5-플루오로피리미딘(6.0g, 33.9 m㏖), CuI(646㎎, 3.4 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(1.96g, 1.7 m㏖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 2334-A(34.0㎖)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(400㎖)로 희석시키고, EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 2334-B(6.3g, 70%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 212.1 [M - 55]+.
2334-C의 합성 . DCM(21㎖) 중 2334-B(720㎎, 2.70 m㏖)의 용액에 TFA(7㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 DMF(6㎖)에 용해시키고, TEA(818㎎, 8.1 m㏖)로 처리하여 2334-C를 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 168.1 [M + H]+.
2334-D의 합성 . DMF(6㎖) 중 2332-D(540㎎, 2.26 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(광유 중 60%)(181㎎, 4.52 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, CDI(305㎎, 1.88 m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 더욱 30분 동안 계속 교반하였다. 마지막으로, 상기 혼합물에 빙욕에서 2334-C의 용액을 첨가하고, 빙욕에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc = 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 2334-D(390㎎, 40%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 433.1 [M + H]+.
61의 합성 . MeOH/EtOAc(10㎖/10㎖) 중 2334-D(390㎎, 0.90 m㏖)와 Pd/C(390㎎)의 혼합물에 실온에서 50분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜, 61(230㎎, 63%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS 403.0 [M + H]+.
화합물 66 및 67은 적절하게 치환된 아릴 브로마이드 변이체 이용함으로써 61과 마찬가지 방법으로 합성하였다.
화합물 66 . 190㎎, 68%, 연황색 고체.
화합물 67 . 175㎎, 52%, 연황색 고체.
화합물 64, 65, 68, 69, 72, 74, 76, 77, 78, 7879, 83, 84 및 85는 61을 합성하는데 사용된 시약의 적절하게 치환된 보론산 및 아릴 브로마이드 변이체를 이용해서 마찬가지 방법으로 합성하였다.
화합물 64 . 260㎎, 43%, 백색 고체.
화합물 65 . 290㎎, 65%, 백색 고체.
화합물 68 . 35㎎, 29%, 황색 고체.
화합물 69 . 45㎎, 35%, 황색 고체.
화합물 72 . 93㎎, 44%, 백색 고체.
화합물 74 . 158㎎, 49%, 회백색 고체.
화합물 76. 70㎎, 25%, 연황색 고체.
화합물 77 . 20㎎, 42%, 오렌지색 고체.
화합물 78 . 65㎎, 29%, 백색 고체.
화합물 79 . 23㎎, 41%, 백색 고체.
화합물 83 . 80㎎, 36%, 연황색 고체.
화합물 84 . 38㎎, 37%, 백색 고체.
화합물 85 . 73㎎, 38%, 백색 고체.
실시예 19 화합물 70의 합성
Figure pct00032
2200-A의 합성. 다이옥산/H2O(500㎖/50㎖) 중 티오펜-2-일보론산(14.1g, 110 m㏖), 6-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민(17.3g, 100 m㏖) 및 K2CO3(41.4g, 300 m㏖)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(5.8g, 5.0 m㏖)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖)로 용해시키고, 이 용액을 염수(100㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2200-A(20.4g, 84%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 222.0 [M + H]+.
2200-B의 합성. 피리딘(80㎖) 중 2200-A(4.42g, 20 m㏖)의 교반된 용액에 페닐 카보노클로리데이트(3.12g, 60 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:DCM = 3:2 내지 1:1)에 의해 정제시켜 2200-B(8.57g, 93%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 462.1 [M + H]+.
2466-A의 합성. DCM(10㎖) 중 2155-B(550㎎, 2.1 m㏖)의 용액에 DAST(1.1㎖)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 이 반응물을 실온까지 서서히 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고 잔사를 분취-TLC(EtOAc:PE = 3:1)에 의해 정제시켜 2466-A(240㎎, 40%)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS 286.2 [M+H]+.
2466-B의 합성. DCM(10㎖) 중 2466-A(240㎎, 0.84 m㏖)의 용액을 TFA(4㎖)로 0℃에서 적가 처리하였다. 이어서, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이때 용매를 진공 중 제거하여 2466-B 조질의 생성물로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
2466-C의 합성 . DMSO(20㎖) 중 2200-B(260㎎, 0.56 m㏖)와 2466-B(0.84 m㏖, 이전의 단계로부터의 조질의 생성물)의 혼합물에 Na2CO3(285㎎, 0.88 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50㎖×3)로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(EA:PE = 5:1)에 의해 정제시켜 2466-C(150㎎, 62%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 433.0 [M+H]+.
70의 합성 MeOH(8㎖) 중 2466-C(150㎎, 0.35 m㏖)와 라니-Ni(150㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 라니-Ni를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EA:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 70(84㎎, 59%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 403.2 [M+H]+.
화합물 75는 2200-B 대신에 2475-E를 이용해서 70과 마찬가지 방법으로 합성하였다.
화합물 75 . 275㎎, 74%, 연황색 고체.
실시예 20 화합물 71의 합성
Figure pct00033
2475-A의 합성. DCM(90㎖) 중 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올(4.5g, 40.1 m㏖)의 용액에 티오닐 클로라이드(9㎖, 120.4 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중 농축시켜 2475-A(5.95g, 89%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 131.1 [M+1]+.
2475-B의 합성. 다이옥산(30㎖) 중 2475-A(3.0g, 18.0 m㏖)의 교반된 용액을 트라이에틸 포스파이트(30㎖)로 질소 분위기 하에 처리하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(EA:MeOH = 100:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 2475-B(960㎎, 23%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS 233.2 [M+1]+.
2475-C의 합성. THF(10㎖) 중 2475-B(400㎎, 1.7 m㏖)의 용액에 LDA(2.6㎖, 5.2 m㏖)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서 -78℃에서 교반하면서 이 혼합물에 THF(5㎖) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(441㎎, 2.6 m㏖)의 용액을 적가하고, 첨가 완료 시, 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(40㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제시켜 2475-C(180㎎, 42%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS 250.2 [M+H]+.
2475-D의 합성. DCM(15㎖) 중 2475-C(180㎎, 0.72 m㏖)의 용액에 TFA(3㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 DMF(4㎖)에 용해시키고, TEA(218㎎, 2.16 m㏖)로 처리하여 2475-D를 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 150.2 [M + H]+.
2475-F의 합성. 다이옥산/H2O(100㎖/10㎖) 중 6-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민(4.58g, 26.4 m㏖), 4-플루오로페닐보론산(4.44g, 31.7 m㏖) 및 K2CO3 (10.9g, 79.2 m㏖)의 혼합물을 Pd(PPh3)4(1.10g, 0.95 m㏖)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖)로 용해시키고, 이 용액을 염수(100㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 7:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2475-F(3.96g, 64%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 234.2 [M + H]+.
2475-G의 합성. DMF(5㎖) 중 2475-F(180㎎, 0.77 m㏖)의 용액에 NaH(광유 중 60%)(61㎎, 1.52 m㏖)를 빙욕에서 첨가하고 빙욕에서 30분 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물에 CDI(133㎎, 0.84 m㏖)를 첨가하고, 빙욕에서 더욱 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, 상기 혼합물에 빙욕에서 2475-D의 용액을 첨가하고, 빙욕에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(40㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 2:1 내지 EtOAc)에 의해 정제시켜 2475-G(270㎎, 92%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 409.4 [M + H]+.
71의 합성 . MeOH/EtOAc(20㎖/20㎖) 중 2475-G(270㎎, 0.66 m㏖)와 Pd/C(270㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜, 71(105㎎, 42%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 381.2 [M + H]+.
실시예 21 화합물 73의 합성
Figure pct00034
2478-A의 합성. 트라이에틸아민(1.82g, 18.0 m㏖) 및 DCM(30㎖) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(1.12g, 6.0 m㏖)의 용액에 메탄설폰산 무수물(2.08g, 12.0 m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(40㎖)로 반응 중지시키고, DCM(40㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켜 2478-A(1.55g, 97%)를 갈색 오일로서 제공하였다. MS 215.1 [M - 55]+.
2478-B의 합성. DMF(10㎖) 중 1H-피라졸(340㎎, 5 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaH(광유 중 60%)(400㎎, 10 m㏖)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, DMF(3㎖) 중 2478-A(1.33g, 5 m㏖)의 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(40㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:2)에 의해 정제시켜 2478-B(900㎎, 76%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS 182.1 [M - 55]+.
2478-C의 합성. DCM(10㎖) 중 2478-B(237㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 TFA(3㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시키고, 이어서 잔사를 DMF(4㎖)에 용해시키고, TEA(303㎎, 3.0 m㏖)로 처리하여 2478-C를 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 138.2 [M + H]+.
2478-E의 합성. DMF(5㎖) 중 2475-F(233㎎, 1.0 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(광유 중 60%)(80㎎, 2.0 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 상기 혼합물에 CDI(180㎎, 1.1 m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 더욱 30분 동안 계속 교반하였다. 마지막으로, 2478-C의 용액을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(40㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 4:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 2478-E(350㎎, 88%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 397.4 [M + H]+.
73의 합성 . MeOH/EtOAc(20㎖/20㎖) 중 2478-E(350㎎, 0.88 m㏖)와 Pd/C(350㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EA:MeOH = 10:1)에 의해 정제시켜 73(200㎎, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS 367.1 [M + H]+.
실시예 22 화합물 80의 합성
Figure pct00035
2334-A의 합성. 무수 DMA(1㎖) 중 아연 분말(228㎎, 3.5 m㏖)의 혼합물에 TMSCl 및 1,2-다이브로모에탄(0.06㎖, v/v=7/5)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 무수 DMA(1㎖) 중 tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(800㎎, 2.7 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 계속 교반하였다. 이 혼합물은 2334-A로서 다음 단계에서 직접 사용되었다. 2334-A의 농도는 DMA 중 약 1.0 ㏖/ℓ였다.
2493-A의 합성. 질소 분위기 하에 무수 DMA(6㎖) 중 5-브로모-2-메틸피리미딘(344㎎, 2.0 m㏖), CuI(38㎎, 0.2 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(116㎎, 0.1 m㏖)의 혼합물에 2334-A(2.0㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2493-B(80㎎, 15%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS 208.2 [M - 55]+.
2493-B의 합성 . DCM(3㎖) 중 2493-A(80㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켰다. 이어서 잔사를 DMF(2㎖)에 용해시키고, TEA(91㎎, 0.9 m㏖)로 처리하여 2493-B를 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 164.1 [M + H]+.
2493-C의 합성 . DMF(2㎖) 중 2475-F(71㎎, 0.3 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(광유 중 60%, 24㎎, 0.6 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 상기 혼합물에 CDI(58㎎, 0.36 m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 더욱 30분 동안 계속 교반하였다. 마지막으로, 2493-B의 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 2493-C(85㎎, 67%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 423.1 [M + H]+.
80의 합성 . MeOH/EtOAc(3㎖/3㎖) 중 2493-D(85㎎, 0.2 m㏖)와 Pd/C(85㎎)의 혼합물을 실온에서 50분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜, 80(230㎎, 63%)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS 393.1 [M + H]+.
실시예 23 화합물 81의 합성
Figure pct00036
2495-A의 합성. DCM(50㎖) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)에탄온(1.8g, 11.5 m㏖)의 용액에 DAST(8.0㎖)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온까지 16시간 동안 가온시켰다. 이 반응물을 빙수(50㎖×3)로 반응 중지시키고, DCM(30㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 8:1)에 의해 정제시켜 2495-A(1.4g, 68%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 179.1, 181.1 [M+H]+.
2495-B의 합성. 아세토나이트릴(14㎖) 중 2495-A(700㎎, 4.0 m㏖) 및 브로모트라이메틸실란(1.84g, 12.0 m㏖)의 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2495-B(500㎎, 56%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 223.0, 225.0 [M+H]+.
2334-A의 합성. 무수 DMA(1㎖) 중 아연 분말(228㎎, 3.5 m㏖)의 혼합물에 TMSCl 및 1,2-다이브로모에탄(0.06㎖, v/v=7/5)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 무수 DMA(1㎖) 중 tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(800㎎, 2.7 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물은 2334-A로서 다음 단계에서 직접 사용되었다. 2334-A의 농도는 DMA 중 약 1.0 ㏖/ℓ였다.
2495-C의 합성. 질소 분위기 하에 무수 DMA(6㎖) 중 2495-B(444㎎, 2.0 m㏖), CuI(38㎎, 0.2 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(116㎎, 0.1 m㏖)의 혼합물에 2334-A(2.0㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2495-B(330㎎, 53%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS 258.2 [M - 55]+.
2495-D의 합성 . DCM(9㎖) 중 2495-C(330㎎, 1.05 m㏖)의 용액에 TFA(3㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켰다. 이어서 잔사를 DMF(5㎖)에 용해시키고, TEA(318㎎, 3.15 m㏖)로 처리하여 2495-D를 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 158.2 [M + H]+.
2495-E의 합성 . DMF(5㎖) 중 2475-F(244㎎, 1.05 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaH(광유 중 60%)(92㎎, 2.3 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 상기 혼합물에 CDI(204㎎, 1.26 m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 더욱 30분 동안 계속 교반하였다. 마지막으로, 2495-D의 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(30㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc = 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 2495-E(250㎎, 50%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 473.2 [M + H]+.
81의 합성 . MeOH/EtOAc(10㎖/10㎖) 중 2495-E(250㎎, 0.53 m㏖)와 Pd/C(250㎎)의 용액을 실온에서 50분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜, 81(120㎎, 51%)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS 443.2 [M + H]+.
실시예 24 화합물 82의 합성
Figure pct00037
2496-A의 합성. DMF(30㎖) 중 (2-클로로피리미딘-5-일)메탄올(2.0g, 13.9 m㏖) 및 아이오도메탄(11.8g, 83.4 m㏖)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 583㎎, 14.6 m㏖)를 빙욕에서 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(90㎖)로 희석시키고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 2496-A(1.4g, 64%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS 159.2, 161.2 [M + H]+.
2496-B의 합성. 아세토나이트릴(30㎖) 중 2496-A(1.4g, 8.9 m㏖) 및 브로모트라이메틸실란(4.1g, 26.7 m㏖)의 용액을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2496-B(1.1g, 61%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 203.1, 205.2 [M+H]+.
2334-A의 합성. 무수 DMA(1㎖) 중 아연 분말(228㎎, 3.5 m㏖)의 혼합물에 TMSCl 및 1,2-다이브로모에탄(0.06㎖, v/v=7/5)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 무수 DMA(1㎖) 중 tert-부틸 3-(아이오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(800㎎, 2.7 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물은 2334-A로서 다음 단계에서 직접 사용되었다 2334-A의 농도는 DMA 중 약 1.0 ㏖/ℓ였다.
2496-C의 합성. 질소 분위기 하에 무수 DMA(6㎖) 중 2496-B(404㎎, 2.0 m㏖), CuI(38㎎, 0.2 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(116㎎, 0.1 m㏖)의 혼합물에 2334-A(2.0㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 2496-B(250㎎, 43%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS 294.3 [M + H]+.
2496-D의 합성 . DCM(9㎖) 중 2495-C(250㎎, 0.85 m㏖)의 용액에 TFA(3㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켰다. 이어서 잔사를 DMF(5㎖)에 용해시키고, TEA(257.6㎎, 2.55 m㏖)로 처리하여 2496-D을 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 158.2 [M + H]+.
2496-E의 합성 . DMF(5㎖) 중 2475-F(198㎎, 0.85 m㏖)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 68㎎, 1.7 m㏖)를 빙욕에서 첨가하고, 이 혼합물을 빙욕에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 상기 혼합물에 CDI(165㎎, 1.02 m㏖)을 첨가하고, 빙욕에서 더욱 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, 상기 혼합물에 빙욕에서 2496-D의 용액을 첨가하고, 빙욕에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 2496-E(200㎎, 52%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 453.2 [M + H]+.
82의 합성 . MeOH/EtOAc(10㎖/10㎖) 중 2496-E(200㎎, 0.44 m㏖)와 Pd/C(200㎎)의 혼합물을 실온에서 50분 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제시켜 82(135㎎, 51%)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS 423.2 [M + H]+.
실시예 25 화합물 86의 합성
Figure pct00038
2539-A의 합성. 다이에틸 에터(40㎖) 중 1,2-다이메틸-1H-이미다졸(2.0g, 20.8 m㏖)의 용액에 n-BuLi(25.0㎖, 62.4 m㏖)를 -78℃에서 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 -78℃에서 다이에틸 에터(20㎖) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(10.7g, 62.4 m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 3시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl(40㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 EtOAc)에 의해 정제시켜 2539-A(2.0g, 36%)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS 268.2 [M+H]+.
2539-B의 합성. DCM(20㎖) 중 2539-A(800㎎, 3.0 m㏖)의 용액에 XtalFluor-E(2.1g, 9.0 m㏖) 및 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(1.0㎖)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 이어서 실온까지 1시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3(50㎖)로 반응 중지시키고, DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:3)에 의해 정제시켜 2539-B(500㎎, 62%)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS 270.2 [M+H]+.
2539-C의 합성. DCM(15㎖) 중 2539-B(500㎎, 1.86 m㏖)의 용액에 TFA(5㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켰다. 이어서 잔사를 DMF(6㎖)에 용해시키고, TEA(563㎎, 5.58 m㏖)로 처리하여 2539-C를 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 170.2 [M+H]+.
2539-D의 합성. DMF(20㎖) 중 2475-F(440㎎, 1.89 m㏖)의 용액에 NaH(광유 중 60%)(113㎎, 2.83 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서, 상기 혼합물에 CDI(367㎎, 2.27 m㏖)를 첨가하고, 빙욕에서 더욱 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, 2539-C의 용액을 상기 혼합물에 빙욕에서 첨가하고, 빙욕에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(60㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 2:1 내지 EtOAc)에 의해 정제시켜 2539-D(700㎎, 87%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 429.0 [M + H]+.
86의 합성 . MeOH(10㎖) 중 2539-D(700㎎, 1.64 m㏖)와 Pd/C(400㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 86(465㎎, 71%)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS 399.0 [M + H]+.
실시예 26 화합물 87의 합성
Figure pct00039
2540-A의 합성. DMF(20㎖) 중 2539-A(400㎎, 1.49 m㏖)의 혼합물에 NaH(광유 중 60%, 120㎎, 3.0 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 아이오도메탄(319㎎, 2.25 m㏖)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켜 2540-A(400㎎, 96%)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS 282.3 [M+H]+.
2540-B의 합성. DCM(12㎖) 중 2540-A(400㎎, 1.42 m㏖)의 용액에 TFA(4㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켰다. 이어서 잔사를 DMF(6㎖)에 용해시키고, TEA(430㎎, 4.26 m㏖)로 처리하여 2540-B를 용액으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. MS 282.3 [M+H]+.
2540-C의 합성. DMF(20㎖) 중 2475-F(350㎎, 1.5 m㏖)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 90㎎, 2.3 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 상기 혼합물에 CDI(292㎎, 1.8 m㏖)를 첨가하고, 더욱 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, 상기 혼합물에 0℃에서 2540-B의 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(60㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 2:1 내지 EtOAc)에 의해 정제시켜 2540-D(350㎎, 53%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 441.0 [M + H]+.
87의 합성 . MeOH(10㎖) 중 2540-D(350㎎, 0.79 m㏖)와 Pd/C(350㎎)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. Pd/C를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc:MeOH = 15:1)에 의해 정제시켜 87(220㎎, 68%)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS 411.2 [M + H]+.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
HDAC2 및 HDAC1 효소 검정법(HDAC2 및 HDAC1 IC50 데이터)
이하는 HDAC2 또는 HDAC1에 의해 펩타이드 기질의 탈아세틸화를 측정하기 위한 검정 프로토콜을 기재한다.
HDAC 단백질 조성물 및 각각의 기질 펩타이드가 하기에 요약되어 있다.
Figure pct00070
검정 셋업:
HDAC 반응은 다음과 같이 20 □ℓ의 총 용적으로 384 웰 플레이트(Greiner)에 조립된다:
HDAC 단백질을 100mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 0.01% Triton X-100, 25mM KCl을 포함하는 검정 완충액에 사전 희석시키고, 384 웰 플레이트(웰당 10uL)에 분배한다.
시험 화합물을 DMSO에 연속 사전 희석시키고 어쿠스틱 디스펜싱(acoustic dispensing)(Labcyte Echo)에 의해 단백질 샘플에 첨가한다. DMSO의 농도는 모든 샘플에서 1%로 균등하게 한다.
대조 샘플(저해제 없이 DMSO 단독으로 0% 저해) 및 100%-저해(효소의 부재)는 4가지로 조립하고 화합물의 존재의 %-저해를 계산하는데 사용된다.
이 단계에서 화합물은 필요한 경우 효소로 사전 인큐베이션될 수 있다.
반응은 동일한 검정 완충액에서 사전 희석된 10uL의 FAM-표지된 기질 펩타이드의 첨가에 의해 개시된다. 기질 펩타이드의 최종 농도는 1uM(HDAC1-2)이다.
반응은 실온에서 진행될 수 있다. 인큐베이션 후에, 50□ℓ의 종결 완충제(100mM HEPES, pH7.5, 0.01% Triton X-100, 0.1% SDS)의 첨가에 의해 반응이 중지된다. 종결된 플레이트는 아세틸화 기질로부터의 탈아세틸화 생성물의 전기영동 분리를 가능하게 하는 미세유체 전기영동 기기(Caliper LabChip® 3000, Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)에 대해 분석된다. 펩타이드 기질 및 생성물의 상대적 강도의 변화는 특정된 파라미터이다. 각 시험 샘플의 활성도는 생성물 대 합계 비 (PSR): P/(S+P)로서 결정되되, 여기서 P는 생성물의 피크 높이이고, S는 기질의 피크 높이이다. 퍼센트 저해(Pinh)는 하기 식을 이용해서 결정된다: Pinh = (PSR0%inh - PSR화합물)/(PSR0%inh - PSR100%inh)*100, 여기서: PSR화합물은 화합물의 존재에서의 생성물/합계 비이고, PSR0%inh는 화합물 부재 시의 생성물/합계 비이며, PSR100%inh는 효소 부재 시의 생성물/합계 비이다. 화합물의 IC50(50%-저해)을 결정하기 위하여, %-inh 데이터(Pinh 대 화합물 농도)는 XLfit 소프트웨어(IDBS)를 이용하는 4 파라미터 S자형 용량-반응 모델에 의해 적합화된다.
소정의 화합물에 대한 이 검정의 결과는 이하의 표 2에 보고되어 있다. 표에서, "A"는 0.5μM 미만의 IC50 값을 나타내고; "B"는 0.5μM 내지 1.0μM의 IC50 값을 나타내며; "C"는 1.0μM 초과 내지 2.0μM 이하의 IC50 값을 나타내고; "D"는 2.0μM 초과의 IC50 값을 나타낸다. NT = 시험되지 않음.
Figure pct00071
Figure pct00072
외인성 기질을 이용한 SH-SY5Y 세포 용해물에서의 HDAC2 효소 저해 검정법
SH-SY5Y 세포(Sigma)를 10% 소태아 혈청 및 pen/strep이 보충된 이글 변성 필수 배지에서 배양하였다. 화합물 투여 24시간 전에, 20 uL의 세포를 1,500개 세포/웰의 밀도로 백색 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 화합물을 순수 DMSO 중에 연속 희석시키고, 이어서 FBS 없는 배지 내로 1:100 v/v 희석시키고 혼합하였다. 배지를 플레이팅된 세포로부터 제거하고, 무혈청 배지(1% v/v 최종 DMSO) 중 희석된 화합물을 첨가하고, 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 0.1% Triton X-100과 함께 10uL의 HDAC-Glo 2 시약을 첨가하고, 플레이트를 혼합하고, 100분 동안 실온에서 전개시켰다. 이어서, 플레이트를 0.4초 적분 시간을 사용하여 Spectramax LMax 광도계로 판독하였다. 용량 반응 곡선을 정규화된 데이터로 구축하고, 여기서 100 uM의 CI-994는 100% 저해로서, 그리고 DMSO 단독은 0% 저해로서 정의되었다.
소정 화합물에 대한 이 검정의 결과가 이하의 표 3에 보고되어 있다. 표에서, "A"는 0.5μM 미만의 IC50 값을 나타내고; "B"는 0.5μM 내지 1.0μM의 IC50 값을 나타내며; "C"는 1.0μM 초과 내지 2.0μM 이하의 IC50 값을 나타내고; "D"는 2.0μM 초과의 IC50 값을 나타낸다. NT = 시험되지 않음.
Figure pct00073
Figure pct00074
메틸렌-연결된 헤테로방향족 고리와 직접 연결된 헤테로방향족 3-치환된 아제티딘유레아의 비교
이하의 표 4는 소정의 본 발명의 화합물과 아제티딘일 모티프와 R1(즉, 화학식 I의 화합물에서의 변수 "X") 간의 스페이서기를 갖지 않는 것 간의 활성도 수준의 비교를 도시한다. 데이터에 의해 나타낸 바와 같이, 화합물이 변수 X에 대해서 메틸렌기를 결여하는 경우 HDAC2 및 HDAC1 재조합 효소 활성도 검정법에서뿐만 아니라 HDAC2 SH-SY5Y 세포 용해물 검정법에서의 역가의 감소가 있다. 예를 들어, 화합물 1은 아제티딘의 3-위치에서 직접 연결된 피리미딘 고리를 갖는 대응하는 화합물 대조군 A와 비교해서 SH-SY5Y 세포 검정법에서 100-배 더 강력하고, HDAC2 재조합 효소 검정법에서 7배 초과로 더 강력하며 HDAC1 재조합 효소 검정법에서 10-배 더 강력하다. 표 4에서의 다른 정합된 쌍에 대해서 유사한 경향이 나타난다. 메틸렌 링커를 가진 화합물 6은 대조군 B보다 모든 검정법에서 10-배 초과로 더 강력하다. 메틸렌 링커를 가진 화합물 14는 대조군 C보다 모든 검정법에서 10-배 초과로 더 강력하다.
Figure pct00075
Figure pct00076
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌(문헌 참조, 등록 특허, 공개 특허 출원, 및 동시 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 통상적으로 공지된 의미에 따른다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00077

    식 중,
    고리 A는 페닐 또는 티오페닐이고;
    X는 (CRaRb)t, O, 또는 NR5이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    t는 1, 2 또는 3이고;
    R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되, 이들 각각은 Rc로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 OH이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    고리 A가 페닐인 경우 R4는 할로이고, 고리 A가 티오페닐인 경우 R4는 수소이고;
    R5는 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알킬O(C1-C4)알킬이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로이고; 그리고
    Rc는 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬N((C1-C4)알킬)2, -(C1-C4)알킬헤테로아릴, 또는 -(C1-C4)알킬헤테로사이클이되, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 그리고 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II 또는 IIa를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00078
    또는
    Figure pct00079
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 III 또는 IIIa를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00080
    또는
    Figure pct00081
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV 또는 IVa를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00082
    또는
    Figure pct00083
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 플루오로인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 (CRaRb)t인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로이고; 그리고 Rb는 수소 또는 할로인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소, 메틸 또는 플루오로이고; 그리고 Rb는 수소 또는 플루오로인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소이고 그리고 Rb는 할로인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Rb는 플루오로인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 할로이고 그리고 Rb는 할로인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 플루오로인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, t는 1 또는 2인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 V 또는 Va를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00084
    또는
    Figure pct00085
    .
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VI 또는 VIa를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00086
    또는
    Figure pct00087
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 Rc로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 피리미딘일, 피리딘일, 이미다조피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 또는 티아다이아졸릴, 이들 각각은 Rc로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 할로, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬O(C1-C4)알킬인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 플루오로, CF3, 메틸 또는 CH2OCH3인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093
    및
    Figure pct00094
    .
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102
    및
    Figure pct00103
    .
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 조성물.
  26. 대상체에서 HDAC(histone deacetylase) 활성도(activity)를 저해하는 방법으로서, 저해를 필요로 하는 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제25항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 신경 장애, 기억 또는 인지 기능 장애 또는 손상, 소멸 학습 장애, 진균성 질환 또는 감염, 염증성 질환, 혈액학적 질환, 정신 장애 및 신생물 질환으로부터 선택되는 대상체의 병태를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제25항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 병태는,
    a. 알츠하이머병과 연관된 인지 기능 장애 또는 손상, 후두피질 위축증, 정상압 수두증, 헌팅턴병, 발작 유도 기억 상실, 조현병, 루빈스타인 테이비 증후군(Rubinstein Taybi syndrome), 레트 증후군(Rett Syndrome), 우울증, 취약 X, 루이소체 치매, 뇌졸중, 혈관치매, 혈관 인지 손상(vascular cognitive impairment: VCI), 빈스완거병(Binswanger's Disease), 전두측두엽 변성(fronto-temporal lobar degeneration: FTLD), ADHD, 난독증, 주요우울장애, 자폐증과 연관된 양극성 장애 및 사회, 인지 및 학습 장애, 외상성 뇌손상(traumatic brain injury: TBI), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy: CTE), 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS), 주의력 결핍 장애, 불안 장애, 조건화 공포 반응, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder: PTSD), 공포증, 사회 불안 장애, 물질 의존 회복(substance dependence recovery), 연령 연관 기억 손상(Age Associated Memory Impairment: AAMI), 연령 관련 인지기능 저하(Age Related Cognitive Decline: ARCD), 운동실조, 파킨슨병, 또는 파킨슨병 치매; 또는
    b. 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 겸상 적혈구 빈혈증으로부터 선택된 혈액학적 질환; 또는
    c. 신생물 질환; 또는
    d. 공포 소거 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 학습 소거 장애; 또는
    e. 청력 소실 또는 청력 장애; 또는
    f. 섬유증 질환, 예컨대, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 및 피부경화증; 또는
    g. 암환자의 뼈 통증; 또는
    h. 신경병성 통증인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 병태는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 전두측두엽 치매, 프레드릭 운동실조,　외상후 스트레스 장애(PTSD), 파킨슨병, 또는 물질 의존 회복인, 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 병태는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 전두측두엽 변성, 프레드릭 운동실조, 외상후 스트레스 장애, 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 물질 의존 회복, 기억 또는 인지 기능 장애 또는 손상, 시냅스 병상을 가진 신경 장애, 학습 특이성의 장애(disorder of learning distinction), 정신 장애, 알츠하이머병과 연관된 인지 기능 장애 또는 손상, 루이소체 치매, 조현병, 루빈스타인 테이비 증후군, 레트 증후군, 취약 X, 다발성 경화증, 연령 연관 기억 손상, 연령 관련 인지기능 저하, 및 자폐증과 연관된 사회, 인지 및 학습 장애로부터 선택되는, 방법.
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