CN102229577A - 利奈唑胺中间体的制备及纯化方法 - Google Patents

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张延峰
崔永清
董朝蓬
汪玉梅
郭慧娟
马慧丽
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Abstract

本发明涉及一种利用（R）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺（化合物2）制备（S）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺（化合物3）的利奈唑胺中间体的制备及纯化方法，通过该方法制得的最终产物，HPLC纯度可达99.5%以上，其操作简便，收率较高，更加适合工业化生产。

Description

利奈唑胺中间体的制备及纯化方法
技术领域
本发明涉及一种利用（R）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺（化合物2）制备（S）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺（化合物3）的利奈唑胺中间体的制备及纯化方法。
背景技术
利奈唑胺(s)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，为噁唑烷酮类化合物，分子式为C16H20FN3O4，具有以下结构式：
Figure 27203DEST_PATH_IMAGE001
利奈唑胺由Pfizer,Inc.在美国做为注射液、片剂和口服混悬液上市，名为ZYVOX。其主要用于治疗医院性肺炎、皮肤及皮肤组织感染和万古霉素耐药性粪肠球菌感染。
在默克索引(13th edition ，Monograph number：05526，CAS Registry Number：165800-03-3)中描述了利奈唑胺，为白色晶体，熔点为181.5℃～182.5℃。在美国专利No.5688792(实施例5)、欧洲专利No.717738、以色列专利No.110802、加拿大专利No.2168560和国际专利公开WO95/07271中公开了利奈唑胺及其制备方法。
利奈唑胺的前体（S）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺（化合物3），具有以下结构式：
Figure 2011101200514100002DEST_PATH_IMAGE002
现有技术中，通常采用由化合物2（如下式）制备得到化合物3，而化合物2的制备方法多为现有技术，如本申请人已申请的发明专利申请（201110053272.4）中阐述了化合物2的其中一种制备方法，在此不再赘述，其中化合物2为（R）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺，其具有如下结构：
Figure 6660DEST_PATH_IMAGE003
在Bricher,et al.,J.Med.Chem.,39 673～679(1996)中报道了一种由化合物2制备化合物3的方法：具体来讲是在乙醇体系中，化合物2与甲基胺水溶液作用，回流反应6.5小时，减压浓缩得油状化合物3，不经分离提纯，直接溶解于吡啶溶剂中与醋酐作用（乙酰化），室温反应过夜，减压浓缩得残余物，残余物再经10%甲醇-乙酸乙酯处理，最后进行柱层析纯化得到利奈唑胺。由于上述每一步都需要浓缩及柱层析纯化等方法处理产物，利奈唑胺收率低，操作繁琐，不易实现工业化生产。
发明内容
为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种能够得到较高纯度及较高收率的利奈唑胺中间体胺的制备方法。化合物2经还原胺化、成盐、萃取、浓缩及重结晶制备得中间体胺，产品纯度高，收率较高。
为实现上述目的，本发明的利奈唑胺中间体胺的制备方法，实现由化合物2制备化合物3，其中：
化合物2为（R）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺，具有以下结构式：
Figure 2011101200514100002DEST_PATH_IMAGE004
化合物3为（S）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺，具有以下结构式：
Figure 412496DEST_PATH_IMAGE002
该方法包括以下步骤：
A、将化合物2溶于有机溶剂中，在混合物反应体系中加入具有强还原性的胺基衍生物的溶液，加热回流，得料液1；
B、在A步骤所得的料液1中加入无机酸或有机酸，控制PH为2～6，搅拌成盐，过滤后，用纯化水对所得滤饼进行溶解，再用碱溶液调节其PH值为8～12，得到含有化合物3料液；
C、在上述所得的含有化合物3料液中加入有机溶剂进行萃取、分液，取有机相浓缩得到化合物3粗品；
D、向步骤C所得的化合物3粗品中加入有机酯类溶剂至溶解，再加低极性烷烃使其析出，过滤、烘干得到纯品的化合物3。
作为对上述方式的限定，步骤B中加入的无机酸为任意浓度的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种，有机酸为任意浓度的醋酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸中的至少一种，碱溶液为碱金属氢氧化物溶液、氨水、三乙胺、碳酸钠溶液和碳酸钾溶液中的至少一种。
进一步讲，上述的碱金属氢氧化物溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
作为对本发明的进一步限定，步骤C中的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
作为对本发明的进一步限定，步骤D中有机酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯，丙酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸丁酯中的至少一种；低极性烷烃为戊烷、正己烷、庚烷与石油醚中的至少一种，且所述的有机酯类溶剂与低极性烷烃的体积比为4:1～1:4。
更优的，上述的有机酯类溶剂与低极性烷烃的体积比为1:1～1:2。
作为对本发明的进一步限定，步骤A中所述的化合物2与强还原性的胺基衍生物的摩尔比为1:2～1:6，所述的有机溶剂为C1～C8的直链或支链脂肪醇、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁酮中的至少一种；所述的具有强还原性的胺基衍生物为40%～85%的水合肼水溶液或其盐；加热回流时间为3.5h～5h。
上述B步骤中采用有机酸或无机酸对还原胺化得到的中间体胺成盐并析出，首先制得中间体胺盐，可大大提高中间产物的纯度，起到很好的纯化作用；C步骤通过萃取剂的选择进一步去除杂质，D步骤中通过混合溶剂种类及比例的选择达到较好的重结晶目的。本制备方法制得的中间体胺，HPLC纯度可达99.5%以上。因此，综上所述，采用本发明的技术方案，由所得的中间体胺酰化后制得的利奈唑胺不需复杂的后处理过程，只需简单的重结晶即可得到高纯度利奈唑胺，操作简便，收率较高，更加适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例一的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式及实施例对本发明做更进一步详细说明，但本发明不局限于下述方式的限制。
实施例一：
（S）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺（化合物3）的制备：
在50L反应釜中加入化合物2（800g,1.89mol），甲醇20L，80%的水合肼水溶液380ml，加热搅拌至回流3.5h。将反应液冷却后过滤，滤液置50L反应釜中，搅拌条件下滴加浓盐酸调至pH=4～5。继续搅拌，有大量白色固体生成，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，烘干，将烘干后的滤饼溶于8L纯化水中，用10% NaOH溶液调pH=8～9，加入二氯甲烷萃取，取有机相，将有机相旋蒸干得白色固体，向其中加入8L乙酸乙酯，搅拌加热至回流，滴加8L正己烷，搅拌冷却至室温，过滤、烘干得白色固体粉末385g。收率62%。HPLC纯度为99.63%。HPLC纯度参见附图1。
实施例二
在50L反应釜中加入化合物2（800g,1.89mol），乙醇23L，60%的水合肼水溶液790ml，加热搅拌至回流4h。将反应液冷却后过滤，滤液置50L反应釜中，搅拌条件下滴加马来酸调至pH=5～6。继续搅拌，有大量白色固体生成，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，烘干，将烘干后的滤饼溶于8.5L纯化水中，用10%氢氧化钾溶液调pH=9～10，加入二氯甲烷萃取，取有机相，将有机相旋蒸干得白色固体，向其中加入10L甲酸甲酯，搅拌加热至回流，滴加16L石油醚，搅拌冷却至室温，过滤、烘干得白色固体粉末380g。收率61.19%。HPLC纯度为99.57%。
实施例三
在50L反应釜中加入化合物2（800g,1.89mol），乙腈25L，45%的水合肼水溶液420ml，加热搅拌至回流4h。将反应液冷却后过滤，滤液置50L反应釜中，搅拌条件下滴加醋酸调至pH=3～4。继续搅拌，有大量白色固体生成，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，烘干，将烘干后的滤饼溶于8.0L纯化水中，用10%氢氧化钠溶液调pH=10～11，加入二氯甲烷萃取，取有机相，将有机相旋蒸干得白色固体，向其中加入10L甲酸甲酯，搅拌加热至回流，滴加16L石油醚，搅拌冷却至室温，过滤、烘干得白色固体粉末375g。收率60.39%。HPLC纯度为99.54%。
通过上述实施例可以看出，通过本发明的制备纯化方法制备化合物3，其收率较高，HPLC纯度可达99.5%以上，尤其是采用实施例一所述的原料成分，其纯度高达99.63%，其操作简便，收率较高，更加适合工业化生产。

Claims (7)

1.一种利奈唑胺中间体的制备及纯化方法，实现由化合物2制备化合物3，其中：
化合物2为（R）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺，具有以下结构式：
  化合物3为（S）-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺，具有以下结构式
Figure 2011101200514100001DEST_PATH_IMAGE002
该方法包括以下步骤：
A、将化合物2溶于有机溶剂中，在混合物反应体系中加入具有强还原性的胺基衍生物的溶液，加热回流，得料液1；
其特征在于：
B、在A步骤所得的料液1中加入无机酸或有机酸，控制PH为2～6，搅拌成盐，过滤后，用纯化水对所得滤饼进行溶解，再用碱溶液调节其PH值为8～12，得到含有化合物3料液；
C、在上述所得的含有化合物3料液中加入有机溶剂进行萃取、分液，取有机相浓缩得到化合物3粗品；
D、向步骤C所得的化合物3粗品中加入有机酯类溶剂至溶解，再加低极性烷烃使其析出，过滤、烘干得到纯品的化合物3。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备及纯化方法，其特征在于：步骤B中加入的无机酸为任意浓度的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种，有机酸为任意浓度的醋酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸中的至少一种，碱溶液为碱金属氢氧化物溶液、氨水、三乙胺、碳酸钠溶液和碳酸钾溶液中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的利奈唑胺中间体的制备及纯化方法，其特征在于：所述的碱金属氢氧化物溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
4.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备及纯化方法，其特征在于：步骤C中的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
5.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备及纯化方法，其特征在于：步骤D中有机酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯，丙酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸丁酯中的至少一种；低极性烷烃为戊烷、正己烷、庚烷与石油醚中的至少一种，且所述的有机酯类溶剂与低极性烷烃的体积比为4：1～1：4。
6.根据权利要求5所述的利奈唑胺中间体的制备及纯化方法，其特征在于：所述的有机酯类溶剂与低极性烷烃的体积比为1：1～1：2。
7.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备及纯化方法，其特征在于：步骤A中所述的化合物2与强还原性的胺基衍生物的摩尔比为1：2～1：6，所述的有机溶剂为C1～C8的直链或支链脂肪醇、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁酮中的至少一种；所述的具有强还原性的胺基衍生物为40%～85%的水合肼水溶液或其盐；加热回流时间为3.5h～5h。
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