CN113372268B - 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸代谢产物 - Google Patents

4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸代谢产物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4‑氧代‑6‑甲氧基‑3‑(2,3‑二氯苯基)甲基‑1(4H)喹啉乙酸的5种代谢产物和2个质谱内标物，及其互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及药用组合物。本发明还涉及所述7种化合物的制备方法；含有这7个化合物的组合物及其在药物中的用途。本发明所涉及的7种化合物或其组合物用于治疗和/或预防糖尿病综合症。

Description

4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸代 谢产物
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的代谢产物及其制备方法，具体涉及其5种代谢产物和2个质谱内标物，以及这7种化合物的衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法和这些化合物在药物中的用途。
背景技术
糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是患者的长期高血糖。糖尿病若不进行治疗，可能会引起许多并发症，如：糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病，心血管疾病等。
多元醇代谢通路异常是目前普遍被接受的糖尿病并发症的成因
醛糖还原酶是多元醇通路的关键限速酶。当血糖浓度正常时不被激活，高血糖时醛糖还原酶被激活，促使体内的葡萄糖转化为山梨醇。但山梨醇脱氢酶活性没有增加，山梨醇的转化效率未增加，并且山梨醇极性强不易通过细胞，因此导致山梨醇在细胞内蓄积。使细胞膜的通透性发生改变，并使细胞中Na+-K+-ATP酶活性下降，造成肌醇丧失，导致细胞代谢功能的损伤。醛糖还原酶含量较高的器官或组织，高血糖会使多元醇通路打开，造成这些组织的病理损害，如白内障，神经病变，视网膜病变，肾脏病变，动脉粥样硬化等糖尿病并发症。
因此阻断或减弱醛糖还原酶活性的化合物可以用来预防或者治疗糖尿病并发症的发生。
4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸是一种醛糖还原酶抑制剂，其生物活性(IC50＝0.0459μM)比已上市的依帕司他(IC50＝0.075μM)强，临床前研究表明其可能成为治疗糖尿病肾病的药物。因此对其代谢产物的研究有着非常重要的意义。
现未发现有关4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸代谢产物及质谱内标物的报道。
发明内容
本发明的一个目的在于研究4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的代谢产物，确认各种代谢产物的结构，同时明确相应化合物的用途。为此，本发明的一个方面提供了5种代谢产物和2个质谱内标物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及这些化合物在药物化学中的用途。
本发明提供的5种代谢产物和2个质谱内标物结构式如下：
其中，化合物2羟基可以是4位，5位或6位。
本发明还提供了如上定义化合物的制备方法。
(1)4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的制备
以4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸为原料，在-20℃BBr3/CH2Cl2条件下脱甲基得到。
(2)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4-羟基苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的制备
以4-氧代-6甲氧基喹啉乙酸乙酯和2,3-二氯-4-羟基苯甲醛为原料，发生羟醛缩合反应得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4苄氧基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸，然后脱去苄基得4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4羟基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸。
(3)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉的制备
以6-甲氧基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-喹啉酮和2,3-二氯苯甲醛为原料，通过羟醛缩合反应得到。
(4)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)甲基喹啉的制备
以4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉为原料，N甲基化反应得到。
(5)4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉的制备
以4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉为原料，BBr3脱甲基得到。
(6)4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
以4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸为原料，通过甲基化反应得到。
(7)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二溴苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
以6-甲氧基-4羰基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯和2,3-二溴苯甲醛为原料，通过水解、缩合反应得到。
任选形成所获得的式1、2、6和7这四种结构均含有羧基，很容易与碱性物质成盐，这四种结构的化合物药学上可接受的盐或溶剂化物，它们是：
4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4-羟基苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二溴苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
本发明的药用盐定义如下，但不仅限于此：羧酸部分的盐，如碱金属如Li、Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg；有机盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等；铵或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其包括但不包括硫酸盐、硝酸盐、马来酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油酸盐、酮戊二酸盐等。可药用的溶剂化物可以是水合物，或含有其它结晶溶剂如醇。
本发明的另一个目的在于开发出与4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的代谢产物相关的药物组合物。为此，本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其含有上述式1～7的化合物中的至少一种，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、可药用的溶剂化物作为活性成分，以及可药用的载体、稀释剂等。本发明还提供了这些药物组合物的制备方法及使用方法。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:theScience and Practice of Pharmacy,19th Ed.,1995中描述。该组合物可以是常规剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶或局部给药形。它们可以含有适当的固体或溶液载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5-20％、优选0.5-1.0重量的活性化合物，余量位可药用的载体、赋形剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式1～7的化合物或其可药用的盐，以及可药用的赋形剂，其余可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以是胶囊、小袋、纸或其他容器形式。当载体用做稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋形剂或介质。该活性化合物可以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式吸收。一些适合的载体为水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油，明胶，乳糖，石膏粉，蔗糖环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤维素的低级烷基醚硅酸，脂肪酸，脂肪酸铵，脂肪酸甘油单脂和甘油二酯，季戊四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，强基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样的，载体或稀释剂可以包括本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油脂，其单独使用或与腊混合。制剂中可以包括润滑剂，乳化剂，混悬剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以通过本领域已知的方法配制本发明的制剂，可以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果有需要可以与辅剂，乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合，只要不与其他活性化合物反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服、鼻腔、经皮，肺部，或肠胃外给药，如直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优先通过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
对于鼻腔内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的化合物1-7，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酚胆碱)或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶解于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和、或马铃薯淀粉。可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂。
可以通过常规压片加水制备的典型片剂可以含有：
*酚基化单酸甘油脂用作薄膜包衣的增塑剂
本发明制备方法简单，制备化合物1-7或其组合物可用于治疗和/或预防糖尿病综合征(包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变)
具体实施方式
通过下面的实施例详细解释本发明，这些实施例只是举例说明，而不是限制本发明的范围。
4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸以及相应中间体的合成，可参考文献.“醛糖还原酶抑制剂达瑞司他的合成[J]”(《沈阳药科大学学报》,李兆林,范超,陈绍磊,等,2014,31(7):521-525)制备。
实施例1 4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸的制备
将4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸(4g,0.01mol)加入到CH2Cl2(60ml)中，N2保护，-20℃下搅拌30分钟，固体不溶解，缓慢滴加BBr3(15ml)，滴毕，-20℃下反应3h，室温下反应3h后将反应物缓慢倒入到冰水中，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥，所得固体甲醇重结晶得白色固体，收率79％。
实施例2 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4羟基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸的制备
(i)2,3-二氯-4-苄氧基苯甲醛的制备
将2,3-二氯-4羟基苯甲醛(17g,0.089mol)溶于DMF(120ml)中，加入K2CO3(14.7g,0.11mol)，搅拌10min，随后加入BnCl(22.53,0.178mol)，室温下反应过夜，反应结束后，减压蒸去溶剂，残余物加入冷水，析出物抽滤，水洗，干燥。石油醚打浆，干燥后用于下一步。
(ii)氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4-苄氧基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸的制备
将4-氧代-6-甲氧基-2,3-二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯(5.4g,0.21mol)溶于EtOH/H2O(69ml/46ml)中，加入KOH(35.28g,0.63mol)反应1h，反应结束后加入2,3-二氯-4-苄氧基苯甲醛(5.9g,0.021mol)，室温下反应过夜，反应结束后，1M盐酸调PH<3，析出固体抽滤，水洗干燥。所得固体甲醇打浆两次，DMF重结晶两次得白色固体(7.2g,0.014mol)，收率69％。
(iii)4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基-4羟基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
将4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4-苄氧基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸(16.5g,0.033mol)溶于DMF/MeOH(V/V＝400:400ml)中，加入10％Pd/C，氢气氛围下40℃反应过夜，反应结束后，过滤除去Pd/C，减压蒸去溶剂，残余物甲醇打浆，DMF重结晶得白色固体(7.3g,0.018mol)，收率54％。
实施例3 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉
将6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮(100g,0.38mol)溶于乙醇(1L)中，加入EtONa(77g,1.12mol)，室温下搅拌反应，反应结束后，加入冰水，析出固体抽滤，水洗，干燥。所得固体DMF重结晶得白色固体(92g,0.28mol)，收率74％。
实施例4 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)甲基喹啉
将4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉(15g,0.045mol)溶于DMF(100ml)中，加入K2CO3(9.3g,0.067mol)，搅拌下加入CH3I(9.5g,0.067mol)，室温下反应过夜，反应结束后，减压蒸去部分DMF，残余物倒入到水中，析出物抽滤，水洗，干燥。DMF重结晶得白色固体(13.4g,0.039mol)，收率86％。
实施例5 4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉
将4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉(3.33g,0.01mol)加入到CH2Cl2(80ml)中，N2保护，-20℃下搅拌30分钟，固体不溶解，缓慢滴加BBr3(15ml)，滴毕，-20℃下反应3h，室温下反应3h后将反应物缓慢倒入到冰水中，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥，所得固体DMF重结晶得白色固体(2.39g,0075mol)，收率75％。
实施例6 4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
(1)4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸(3.78g,0.01mol)加入到DMF中，加入无水碳酸钾(4.14g,0.03mol)，氘代碘甲烷(4.24g,0.03mol)，室温下搅拌反应，反应12h后，将反应物倒入冰水中，大量固体析出，抽滤，干燥。
(2)4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的合成
将上步所得固体加入到乙醇:水(50:30mL)中，加入NaOH(0.8g,0.02mol)水溶解，室温搅拌反应，反应结束后，1M盐酸调节PH为3，抽滤，60℃下干燥，所得固体DMF重结晶得4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸。
实施例7 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二溴苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸
4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二溴苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的合成参考4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的合成方法，将2,3-二氯苯甲醛替换为2,3-二溴苯甲醛。
表1 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸五种代谢产物结构解析：
1、4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸结构解析
样品的ESI高分辨质谱中，m/z 376的[M-H]-分子离子峰，其精确的质量分数为376.01528，拟合所得的分子式为C18H12Cl2NO4，则样品的元素组成为C18H13Cl2NO4，这与样品的元素组成相符。
供试样品的红外光谱图所显示的结构信息表明，样品含有-OH、-COOH、-C＝O、苯基、烷基等基团，其中3349cm-1(m,br)、1397cm-1(s)、885cm-1(m)为OH的吸收峰；3086-2597cm-1(w-m,br)为缔合羧酸的OH吸收峰；3086、3017cm-1(m-w)，821、812cm-1(m)，777cm-1(m-s),733cm-1(m)为＝C-H的吸收峰；1623cm-1(s)、1554、1514、1481cm-1(s)，1450、1419cm-1(m-s)为C-C的吸收峰；2956、2919、2896cm-1(w)为烷基C-H的吸收峰，1450、1419cm-1(m-s)为CH2吸收峰；1712cm-1(m)，1623cm-1(s)为C-O的吸收峰；1222、1202、1175cm-1(s)为C-O的吸收峰。
代谢物1的1H核磁共振谱数据及解析
2、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯-4羟基苯基)甲基-1(4H)-喹啉乙酸的结构解析
样品的-ESI高分辨质谱中，m/z 406的分子离子峰[M-H]-，其精确质量数为406.02598,元素组成为C19H14Cl2NO5，拟合所得的分子式C19H15Cl2NO5，这与样品的元素组成相符。
样品的红外光谱图所显示的结构信息表明，样品含有C-O-C、-OH、C＝O、苯基、烷基等基团，其中3137～2524cm-1(w-m,br)为缔合羧酸的OH吸收峰；3072、3039cm-1(w)、815cm-1(m-s)、762cm-1(m)为＝C-H的吸收峰；1627、1602cm-1(s)、1570、1547cm-1(s)、1489cm-1(m-s)、1453、1421cm-1(s)为C＝C的吸收峰；2981、2941、2828cm-1(w)为烷基C-H的吸收峰，1453、1421cm-1(s)为CH2吸收峰，1371cm-1(s)为CH3吸收峰；1627、1602cm-1(s)为C＝O的吸收峰；1290、1252、1197cm-1(s)、1029、1008cm-1(m)为C-O的吸收峰。
代谢物2的1H核磁共振谱数据及解析
3、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉的结构解析
样品的ESI高分辨质谱中，m/z 334的[M+H]+分子离子峰，其精确的质量分数为334.03966，拟合所得的分子式为C17H14Cl2NO2，则样品的元素组成为C17H13Cl2NO2，这与样品的元素组成相符。
供试样品的红外光谱图所显示的结构信息表明，样品含有-C-O-C-、>NH、>C-O、苯基、烷基等基团，其中3231～3080cm-1(m-w)、1514、1491cm-1(s)为NH的吸收峰；3080、3031cm-1(m)，853cm-1(m-w)，816cm-1(m-s)、775cm-1(m-s)为-C-H的吸收峰；699cm-1(w)为环吸收峰；1620、1599cm-1(m)1553cm-1(s),1514、1491cm-1(s)，1450、1419cm-1(m-s)为C-C的吸收峰；2993、2940、2899cm-1(w)为烷基C-H的吸收峰，1450、1419cm-1(m-s)为CH2、CH3吸收峰；1620、1599cm-1(m)为C-O的吸收峰；1224、1204、1176cm-1(m-s)、1032cm-1(m-s)为C-O的吸收峰。
代谢物3的1H核磁共振数据及解析
4、4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)甲基喹啉的结构解析
样品的ESI高分辨质谱中，m/z 348的[M+H]+分子离子峰，其精确的质量分数为348.05509，拟合所得的分子式为C18H16Cl2NO2，则样品的元素组成为C18H15Cl2NO2，这与样品的元素组成相符。
供试样品的红外光谱图所显示的结构信息表明，样品含有-C-O-C-、>C＝O、苯基、烷基等基团，其中3062、3007cm-1(w)、806cm-1(s)、777cm-1(m-s)、722cm-1(m-w)为-C-H的吸收峰；1621cm-1(s)、1579、1558cm-1(s)、1503cm-1(s)、1447、1431、1418cm-1(m-s)为C-C的吸收峰；2968、2917、2844cm-1(w)为烷基C-H的吸收峰，1447、1431、1418cm-1(m-s)为CH2吸收峰，1447、1431、1418cm-1(m-s)、1378cm-1(s)为CH3吸收峰；1621cm-1(s)为C-O的吸收峰；1247、1217、1197cm-1(m-s)、1052、1024cm-1(m)为C-O的吸收峰。
代谢物4的1H核磁共振数据及解析
5、4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉的结构解析
样品的-ESI高分辨质谱中，m/z318的分子离子峰[M-H]-，其精确质量数为318.00972,拟合所得的分子式C16H10Cl2NO2为元素组成为C16H11Cl2NO2,这与样品的元素组成相符。
供试样品的红外光谱图所显示的结构信息表明，样品含有－OH、＞NH、＞C＝O、苯基、烷基等基团，其中3231～3040cm-1(m-w、br)为NH的吸收峰；3231～3040cm-1(m-w、br)、1476、1447cm-1(m-s)为OH的吸收峰；3065、3040cm-1(w)、873、830cm-1(m)、742、722cm-1(m-w)为＝C-H的吸收峰；1618cm-1(m-s)、1592、1558cm-1(m-s)、1523cm-1(m-s)、1476、1447cm-1(m-s)为C＝C的吸收峰；2993、2917、2851、2813cm-1(w-m)为烷基C-H的吸收峰，1476、1447-1(m-s)为CH2吸收峰；1618cm-1(m-s)为C＝O的吸收峰；1227、1201cm-1(m-s)、1046cm-1(m-w)为C-O的吸收峰。
代谢物5的1H核磁共振谱数据及解析
实施例6醛糖还原酶活性测试
取新鲜的大鼠眼晶状体，加入3体积的去离子水，在冰水浴中匀浆。匀浆液在0-4℃12000r/min离心30min。上清液用40％和50％的(NH4)2SO4中沉淀，合并上清液用75％的(NH4)2SO4沉淀，酶最终从75％的(NH4)2SO4中得到，沉淀溶于0.05M NaCl透析过夜，透析所得液体用于酶活性测试，所有操作均在0-4℃下操作。
酶活性和样品活性检测方法如下：1ml的反应液包括：0.25ml NADPH(0.10mM)，0.25ml PBS(0.1M,pH6.2)，0.1ml酶提取物，0.15ml去离子水和0.25ml DL-甘油醛作为底物，反应物首先不加底物在30℃下孵育10min，随后加入底物开始反应，340nm处每30s记录NADPH吸光值的下降，检测4min，计算抑制率和IC50值。阳性对照为依帕司他。待测样品对AR抑制率/％＝[1-(A2-A0)/(A1-A0)]×100％。式中A0：未加醛糖还原酶、底物和样品，即每分钟NADPH自然吸光值的下降。A1：未加样品，加入醛糖还原酶、底物，每分钟NADPH吸光值的下降。A2：加醛糖还原酶、底物和样品，每分钟NADPH吸光值的下降。
表2 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸五种代谢产物和两个质谱内标物醛糖还原酶抑制活性数据
-表示10μM时抑制率小于50％。

Claims (5)

1.4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸的一种质谱内标物或其药学上可接受的盐其特征在于，所述质谱内标物的结构如式6：
4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸。
2.一种制备权利要求1所述的式6的化合物的方法，该方法包括：
以4-氧代-6-羟基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸为原料，通过甲基化反应得到4-氧代-6-氘代甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4H)喹啉乙酸，反应式如下：
3.一种药用组合物，其包含如权利要求1所述的式6的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
4.如权利要求1所述的式6的化合物在制备治疗糖尿病并发症药物中的用途；所述的糖尿病并发症为糖尿病心血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变。
5.一种如权利要求3中所述的药用组合物的制备方法，其特征在于：将式6的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合，所述药用组合物中含有5-20％重量的式6化合物或其药学上可接受的盐，余量为可药用的载体、赋形剂、稀释剂、溶剂。
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