CN112358446A - 一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，属于有机合成领域。名称为一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，以化合物(II)为原料，合成得到化合物(III)，进一步与化合物(IV)缩合得到化合物(V)，然后与同位素标记的碘甲烷反应得到同位素标记的化合物(VI)，而后关环生成同位素标记的化合物(VII)，再后还原生成化合物(VIII)，最后经过催化脱苄、成盐得到稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚(I)。合成原料和中间体简单易得，目标产物同位素标记的盐酸曲托喹酚的化学纯度及同位素丰度较高，可用于药品质检、运动员药检以及相关代谢机理研究的内标物，具有重要的实际应用价值。

Description

一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法。
背景技术
盐酸曲托喹酚又名喘速宁，是P受体激动剂，主要是兴奋支气管平滑肌体，使支气管平滑肌松弛，使哮喘症状明显减轻。抑制肥大细胞等致敏细胞释放过敏反应介质与其支气管平滑肌解痉作用有关。而对心脏及血管系统不良作用较轻。所以临床用于支气管哮喘、喘息型支气管炎。2019年1月，世界反兴奋剂机构(World Anti-Doping Agency，WADA)在《2019年禁用清单国际标准》中已将曲托奎酚明确列为β2激动剂类禁用物质。2019年8月中国体育总局反兴奋剂中心关于印发《大型赛事食源性兴奋剂》防控工作指南(暂行)》的通知中，明确规定了要检测沙丁胺醇、莱克多巴胺、沙美特罗、克伦丙罗、去甲乌药碱和曲托奎酚等β2激动剂。目前世界范围内传统的检测方法均采用外标法进行测定，但是由于在运动员药检过程中存在着物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢物多样等问题，有较大的局限性，而同位素稀释质谱法(Isotope Dilution M ass Spectrometry,IDMS)很好的解决了这一问题。
同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)采用稳定性同位素标记化合物作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，己被定为国际上食品安全检测最权威的仲裁检测方法，并被美国、欧盟、日本等发达国家列为相关检验标准。1997年，国际质量咨询委员会(CCQM)在巴黎召开第六次会议，将同位素稀释质谱法、电位滴定、精密库伦、重量法和凝固点下降法定位于化学测量的五个基准方法，其中IDMS是唯一一种可用于微量、痕量和超痕量元素权威的测量方法。同位素稀释质谱法的原理为：将己知质量和丰度的浓缩稳定同位素作为稀释剂加入样品中混合均匀，用质谱仪测定样品中同位素的丰度比，即可计算待测元素在样品中的浓度。在整个分析检测过程中，只要保证稀释剂加入并与待测物混合均匀达到化学平衡，其同位素丰度比值就会达到一个恒定值，测定前的样品损失、不定量分离也会因对待测物和稀释剂的丰度产生相同的贡献而相互抵消，从而不会对分析结果造成影响。因此该方法是一种准确度和精度高的分析方法。稳定同位素标记试剂作为内标试剂应用于同位素稀释质谱法时，一般要求有至少3个质量数的差异。
合成出符合内标试剂要求的稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚具有重要的意义。目前天然丰度的盐酸曲托喹酚的合成已经有了成熟报道，可以通过2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰氯和2-(3,4-双(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐经过缩合、关环、还原、脱保护得到，但关于稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成文献还未见报道，已报道的天然丰度的盐酸曲托喹酚的合成方法不能直接应用于稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成，基于上述情况，本发明创造性地设计了一条较为合理的合成路线，通过简单易得的原料，合成了稳定性同位素标记的盐酸曲托喹酚，具有较高化学纯度与同位素丰度，可以作为药品质检领域、运动员药检以及盐酸曲托喹酚代谢机理研究的内标物，具有重要的实际应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚及其中间体的合成方法，该方法可以由简单化合物通过转化得到最终产品。且该化合物和各种稳定同位素标记中间体未见文献报道，原料易得，操作简单，且同位素丰度不稀释。
本发明的目的可以通过以下技术来实现：
一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，该同位素标记的盐酸曲托喹酚的化学结构如式(I)所示：
Figure BDA0002808550640000021
其中式(I)中*CR3为13CH3、或13CD3、或CD3。
其合成包括以下步骤：
(1)中间体(II)在溶剂中，经Lewis酸或Bronsted酸，反应，得到中间体(III)；
(2)中间体(III)在溶剂中，与中间体(IV)在缩合剂、碱的存在下，缩合反应得到中间体(V)；
或者中间体(III)先经酰氯化试剂作用合成酰氯化合物，然后再与中间体(IV)，在碱的存在下，发生酰化反应，得到中间体(V)；
(3)中间体(V)在溶剂中，在碱的存在下，与稳定性同位素标记试剂反应得到中间体(VI)；
(4)中间体(VI)在溶剂或者无溶剂下，经三氯氧磷作用下，关环反应得到中间体(VII)；
(5)中间体(VII)在溶剂中，经还原剂作用得到中间体(VIII)；
(6)中间体(VIII)在溶剂中，经脱苄基反应，再在酸的溶液中发生成盐反应，得到中间体(I)；
Figure BDA0002808550640000031
所述步骤(1)中，所述的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
所述步骤(1)中，所述的Lewis酸或Bronsted酸为三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、甲酸、醋酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸，优选为三溴化硼，所述化合物(II)与三溴化硼的摩尔比为(1：1)～(1：12)，反应温度为-78℃～50℃，反应时间为1～48h。
更优选地，所述化合物(II)与三溴化硼的摩尔比为(1：5)～(1：10)，反应温度为0℃～25℃，反应时间为16h。
所述步骤(2)中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N，N-二甲基甲酰胺。
所述步骤(2)中，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-(IH-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟化磷(HBTU)、1-丙基磷酸酐(T3P)，优选HATU；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙烯二胺中，优选N,N-二异丙基乙胺；所述化合物(III)与化合物(IV)、缩合剂、碱的摩尔比为(1：1：1：1)～(1：3：3：5)，反应温度为10℃～60℃，反应时间优选1～48h，更优选为16h。
所述步骤(2)中，中间体(III)制备酰氯化合物过程中，酰氯化试剂为三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、二氯亚砜，优选为二氯亚砜，无溶剂、回流反应；
所述步骤(2)中，所述酰氯化合物与中间体(IV)反应中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基甲酰胺；碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；
所述步骤(3)中，所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基甲酰胺；所用碱为为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，优选碳酸钾；所用的稳定性同位素标记试剂为13CH3I或CD3I或13CD3I，所述化合物(V)与碱、标记试剂的摩尔比为(1：3：3)～(1：6：6)，反应温度优选0℃～50℃，反应时间优选1～48h。更优选为12h。
所述步骤(4)中，关环反应在无溶剂中进行，三氯氧磷既作为关环试剂，又同时作为溶剂，反应温度为20℃～120℃，优选85-90℃；反应时间0.5～24h，优选2h。
所述步骤(4)中，关环反应在有机溶剂中进行，溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷或苯，优选甲苯；所述化合物(VI)与三氯氧磷的摩尔比为(1：2)～(1：6)；反应温度为80℃～130℃，优选110℃；反应时间0.5～24h，优选12h。
所述步骤(5)中，所用溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃，优选甲醇或乙醇；所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氰化钠、硼烷、四氢铝锂，优选硼氢化钠；所述化合物(VII)与还原剂的摩尔比为(1：1)～(1：5)；反应温度为-20℃～40℃，优选0-25℃；反应时间0.5～24h，优选2h。
所述步骤(6)中，所述脱苄基反应的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选甲醇或乙醇；催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、雷尼镍、二氧化铂/碳，优选钯/碳；氢源为甲酸、甲酸铵、1，3-环戊二烯、1，4-环戊二烯、氢气，优选甲酸铵；所述化合物(VIII)与催化剂、氢源的摩尔比为(1：0.01：1)～(1：0.5：5)；反应温度优选20℃～70℃，反应时间5～24h；优选为16h。
所述步骤(6)中，所述的酸的溶液为盐酸甲醇溶液、盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸1，4-二氧六环溶液、盐酸乙醚溶液，优选盐酸甲醇溶液；反应温度10～40℃，反应时间1～16h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚及其中间体的合成，方法步骤简单，同位素丰度不稀释，所用稳定性同位素标记试剂是市场可售常规试剂。产品及其同位素标记的中间体未有CAS编号，合成路线及方法未有文献报道。得到的稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚化学纯度大于99％，同位素丰度大于99％。本合成方法得到的稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚可以用于药品质检、运动员药检以及盐酸曲托喹酚代谢机理研究的内标物，具有重要的实际应用价值。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
具体实施方式：
下面结合实施例及进一步叙述本发明，但不限定本发明的保护范围。
实施例1：2-(3,4,5-三羟基苯基)乙酸(III)的合成：
Figure BDA0002808550640000051
在500mL三口瓶中，加入2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸(II)(15.0g，66.3mmol)和干燥的二氯甲烷(200mL)，置换氮气三次，将体系放入冰水浴中，滴加三溴化硼(150.0g，598.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，升至室温搅拌16h。反应结束后，将体系放至冰水浴中，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残留物经Flash柱层析得到2-(3,4,5-三羟基苯基)乙酸(III)8.2g，收率68.3％。
实施例2：2-(3，4,5-三羟基苯基)乙酸(III)的合成：
在500mL三口瓶中，加入2-(3,4，5-三甲氧基苯基)乙酸(II)(15.0g，66.3mmol)和48％的氢溴酸水溶液(200mL)，升至130℃回流反应16h。反应结束后，将反应体系倒至碎冰中，加入乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残留物经Flash柱层析得到2-(3，4，5-三羟基苯基)乙酸(III)5g，收率41.5％。
实施例3：N-(3，4-双(苄氧基)苯乙基)-2-(3，4，5-三羟基苯基)乙酰胺(V)的合成：
Figure BDA0002808550640000061
在500mL圆底烧瓶中，加入2-(3,4,5-三羟基苯基)乙酸(III)(8.2g，44.5mmol)、2-(3,4-双(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(IV)(17.0g，46.0mmol)，HATU(20.5g，53.9mmol)和干燥DMF(160mL)，冰浴下滴入DIEA(28.7g，222.1mmol)，升至室温搅拌16h。反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残留物用Flash柱层析得到N-(3,4-双(苄氧基)苯乙基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)乙酰胺(V)11.0g，收率49.2％。
实施例4：N-(3，4-双(苄氧基)苯乙基)-2-(3，4,5-三羟基苯基)乙酰胺(V)的合成：
在500mL圆底烧瓶中，加入2-(3，4，5-三羟基苯基)乙酸(III)(4.1g，22.3mmol)和氯化亚砜(30mL)，回流反应3h，反应结束后，浓缩除掉过量的氯化亚砜得到残留物。将该残留物溶于干燥的DMF(10mL)，冰浴下滴加到2-(3,4-双(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(8.0g，23.0mmol)、DIEA(14g，110mmol)的DMF(80mL)溶液中，加毕，升至室温搅拌16h。反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残留物用Flash柱层析得到N-(3,4-双(苄氧基)苯乙基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)乙酰胺(V)10.0g，收率44.5％。
实施例5：N-(3，4-双(苄氧基)苯乙基)-2-(3，4，5-d3-三甲氧基苯基)乙酰胺(VIa)的合成：
Figure BDA0002808550640000071
室温下，250mL单口瓶中，N-(3,4-双(苄氧基)苯乙基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)乙酰胺(V)(5.0g，10.0mmol)溶于干燥的DMF(50mL)中，加入无水K2CO3(5.5g，39.8mmol)，室温下搅拌1h后滴加CD3I(5.8g，40.0mmol)，室温继续搅拌16h。反应结束后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残留物用Flash柱层析得到N-(3,4-双(苄氧基)苯乙基)-2-(3,4,5-三氘代甲氧基苯基)乙酰胺(VIa)3.5g，收率60.4％。
实施例6：6,7-双(苄氧基)-1-(3,4,5-d3-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉的合成(VIIa)：
Figure BDA0002808550640000072
室温下，于250mL单口瓶中加入POCl3(70mL)，分批加入N-(3,4-双(苄氧基)苯乙基)-2-(3,4,5-三氘代甲氧基苯基)乙酰胺(7.0g，12.6mmol)，90℃加热搅拌2h。反应结束后减压除去POCl3，加饱和碳酸氢钠溶液至pH＝8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残留物经柱层析得到6,7-双(苄氧基)-1-(3,4,5-三氘代甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉(VIIa)2.8g，收率42.3％。
实施例7：6,7-双(苄氧基)-1-(3,4,5-d3-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成(VIIIa)：
Figure BDA0002808550640000082
室温下，向100mL单口瓶中加入6,7-双(苄氧基)-1-(3,4,5-三氘代甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉(2.8g，5.3mmol)和甲醇(30mL)，分批加入硼氢化钠(0.5g，13.2mmol)，室温搅拌2h。反应结束后减压蒸馏除去溶剂，残留物经Flash柱层析得到6,7-双(苄氧基)-1-(3,4,5-d3-三甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(VIIIa)1.4g，收率49.0％。
实施例8：盐酸曲托喹酚的合成(Ia)：
Figure BDA0002808550640000083
室温下，向100mL单口瓶中加入6,7-双(苄氧基)-1-(3,4,5-d3-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(VIIIa)(1.4g，2.6mmol)、10％Pd/C(280mg，0.06mmol)、甲酸铵(504mg，8.0mmol)、乙醇(28mL)，室温反应16h。反应结束后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物经Flash柱层析得到曲托奎酚，20℃下将再其用甲醇盐酸溶液(1N,30mL)成盐，搅拌2h后得到盐酸曲托喹酚(Ia)600mg，收率58％，经HPLC检测，纯度99.2％，经MS检测，同位素丰度为99.8％。1H NMR(600MHz，Methanol-d4)δ6.67(d,J＝14.3Hz,2H)，6.64(s，2H)，4.70(dd，J＝8.6,5.6Hz)，3.50-3.43(m，2H),3.31-3.26(m,1H),3.06-3.01(m,2H),2.96-2.91(m,1H).
13C标记和13C、D3双标记的盐酸曲托喹酚(化合物Ib和Ic)合成方法同上述实施例中氘标记的盐酸曲托喹酚的合成。
以上所述为本发明的实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：该同位素标记的盐酸曲托喹酚的化学结构如式(I)所示：
Figure FDA0002808550630000011
其中式(I)中*CR3为13CH3、或13CD3、或CD3。
其合成包括以下步骤：
(1)中间体(II)在溶剂中，经Lewis酸或Bronsted酸，反应，得到中间体(III)；
(2)中间体(III)在溶剂中，与中间体(IV)在缩合剂、碱的存在下，缩合反应得到中间体(V)；
或者中间体(III)先经酰氯化试剂作用合成酰氯化合物，然后再与中间体(IV)，在碱的存在下，发生酰化反应，得到中间体(V)；
(3)中间体(V)在溶剂中，在碱的存在下，与稳定性同位素标记试剂反应得到中间体(VI)；
(4)中间体(VI)在溶剂或者无溶剂下，经三氯氧磷作用下，关环反应得到中间体(VII)；
(5)中间体(VII)在溶剂中，经还原剂作用得到中间体(VIII)；
(6)中间体(VIII)在溶剂中，经脱苄基反应，再在酸的溶液中发生成盐反应，得到中间体(I)；
Figure FDA0002808550630000021
2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，所述的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷；
所述步骤(1)中，所述的Lewis酸或Bronsted酸为三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、甲酸、醋酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸，优选为三溴化硼，所述化合物(II)与三溴化硼的摩尔比为(1：1)～(1：12)，反应温度为-78℃～50℃，反应时间为1～48h；
更优选地，所述化合物(II)与三溴化硼的摩尔比为(1：5)～(1：10)，反应温度为0℃～25℃，反应时间为16h。
3.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基甲酰胺。
所述步骤(2)中，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-(IH-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟化磷(HBTU)、1-丙基磷酸酐(T3P)，优选HATU；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙烯二胺中，优选N,N-二异丙基乙胺；所述化合物(III)与化合物(IV)、缩合剂、碱的摩尔比为(1：1：1：1)～(1：3：3：5)，反应温度为10℃～60℃，反应时间优选1～48h，更优选为16h。
4.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，中间体(III)制备酰氯化合物过程中，酰氯化试剂为三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、二氯亚砜，优选为二氯亚砜，无溶剂、回流反应；
所述步骤(2)中，所述酰氯化合物与中间体(IV)反应中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基甲酰胺；碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：
所述步骤(3)中，所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基甲酰胺；所用碱为为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，优选碳酸钾；所用的稳定性同位素标记试剂为13CH3I或CD3I或13CD3I，所述化合物(V)与碱、标记试剂的摩尔比为(1：3：3)～(1：6：6)，反应温度优选0℃～50℃，反应时间优选1～48h。更优选为12h。
6.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：
所述步骤(4)中，关环反应在无溶剂中进行，三氯氧磷既作为关环试剂，又同时作为溶剂，反应温度为20℃～120℃，优选85-90℃；反应时间0.5～24h，优选2h。
7.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：
所述步骤(4)中，关环反应在有机溶剂中进行，溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷或苯，优选甲苯；所述化合物(VI)与三氯氧磷的摩尔比为(1：2)～(1：6)；反应温度为80℃～130℃，优选110℃；反应时间0.5～24h，优选12h。
8.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，所用溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃，优选甲醇或乙醇；所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氰化钠、硼烷、四氢铝锂，优选硼氢化钠；所述化合物(VII)与还原剂的摩尔比为(1：1)～(1：5)；反应温度为-20℃～40℃，优选0-25℃；反应时间0.5～24h，优选2h。
9.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中，所述脱苄基反应的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选甲醇或乙醇；催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、雷尼镍、二氧化铂/碳，优选钯/碳；氢源为甲酸、甲酸铵、1,3-环戊二烯、1,4-环戊二烯、氢气，优选甲酸铵；所述化合物(VIII)与催化剂、氢源的摩尔比为(1：0.01：1)～(1：0.5：5)；反应温度优选20℃～70℃，反应时间5～24h；优选为16h。
10.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中，所述的酸的溶液为盐酸甲醇溶液、盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸1，4-二氧六环溶液、盐酸乙醚溶液，优选盐酸甲醇溶液；反应温度10～40℃，反应时间1～16h。
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