CN107935868A - 一种5‑羟色胺再吸收抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸达泊西汀的晶型及其制备方法，属于药物合成技术领域。该制备方法包括以下步骤：将(S)‑3‑氨基‑3‑苯基丙酸溶解于适当溶剂，加入还原剂和路易斯酸，使其还原为(S)‑3‑氨基‑3‑苯基丙醇；将(S)‑3‑氨基‑3‑苯基丙醇溶于甲酸，加入甲醛，生成(S)‑3‑二甲基氨基‑3‑苯基丙醇；将(S)‑3‑二甲基氨基‑3‑苯基丙醇溶于有机溶剂，加入碱和1‑氟萘，加热搅拌5‑10小时后，加入水和有机溶剂萃取一次，有机相旋干，用溶剂溶解，滴加浓盐酸，减压蒸馏除去溶剂和水，用适当溶剂重结晶得到盐酸达泊西汀。所得盐酸达泊西汀的晶型使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示，X‑射线粉末衍射在6.24±0.2，15.03±0.2，18.87±0.2，20.63±0.2，25.28±0.2，处有特征峰。

Description

一种5－羟色胺再吸收抑制剂的晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种5－羟色胺再吸收抑制剂的晶型及其制备方法，具体地说，涉及的是盐酸达泊西汀晶型及其合成、制备工艺。

背景技术

盐酸达泊西汀(DapoxetineHydrocloride)，化学名(S)-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，其化学结构式如下所示：

该化合物是最早由礼来公司开发的一种5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，最早作为抗抑郁药开发。后由比利时杨森公司将其开发成治疗男性早泄药，于2009年在芬兰和瑞典等欧洲7国上市，2013年于中国上市。

关于盐酸达泊西汀的合成方法，已有多篇报道。例如，W.J.和P.D.B文摘中报道的合成路线如下：

该路线收率较低，且用到四氢铝锂等危险试剂，不利于工业应用。

中国专利CN1821212采用的方法是：

该路线的缺陷在于引入二甲氨基的过程中使用了大量的二甲氨基吡啶和甲烷磺酰氯，提高了合成成本及分离纯化的难度。

中国专利103664660A采用的路线为：

该专利路线较为简洁，但后处理及纯化工艺存在明显缺陷。第一步还原反应后处理需将溶液PH调至12-13，导致易发生消除反应，引入后续步骤中难以除去的杂质；第3步(S)-3-氨基-3-苯基丙醇与1-氟萘的反应中需减压回收DMF等高沸点溶剂，对设备要求较高；最后一步达泊西汀与盐酸成盐的反应中使用氯化氢气体，在工业生产中操作困难，对操作人员健康不利。

关于盐酸达泊西汀的晶型，已知的晶型有三种，分别在中国专利102229538A、中国专利103130661和中国专利103664659A中被报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种盐酸达泊西汀的晶型。

本发明的另一目的在于针对现有达泊西汀晶型合成技术中存在的杂质难以除去、减压除去高沸点溶剂、使用危险氯化氢源(氯化氢气体、氯化氢乙醚溶液)等不适合工业化生产的缺点，提供一种安全、操作简便、适合放大生产的盐酸达泊西汀晶型合成、析晶和纯化技术，制备的晶型稳定性好，纯度高，适合工业化生产。

本发明得到的盐酸达泊西汀晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射在6.24±0.2、15.03±0.2、18.87±0.2、20.63±0.2、25.28±0.2处有较大的特征峰。本发明的目的通过以下技术方案实现，一种盐酸达泊西汀及其晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

S1.将化合物(S)-3-氨基-3-苯基丙酸溶于适当溶剂加入还原剂， 缓慢加入路易斯酸的有机溶液，加毕后升温至回流反应8-20小时，加入甲醇淬灭，并用NaOH调节PH至8-10，用有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿)萃取，有机相再用10％-20％甲酸水溶液搅拌萃取，得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的甲酸水溶液。

S2.向步骤S1中所得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇中加入甲酸和甲醛，加热反应8-10小时，用碱调节PH至8-10，用有机溶剂萃取，旋干得(S)-3-二甲基氨基-3-苯基丙醇。

S3.将步骤S2中所得(S)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶于极性非质子溶剂，加入1-氟萘和叔丁醇碱，升温至70℃-120℃反应5-10小时，向反应液中加入非极性萃取溶剂和水搅拌使其分层，将上层收集，旋蒸除去溶剂，得达泊西汀粗品。

S4.将达泊西汀粗品溶于醚类或酯类溶剂，滴加浓盐酸，搅拌0.5-1.0小时后，将反应物浓缩，用醇类溶剂置换，再用混合溶剂重结晶，过滤得产物盐酸达泊西汀结晶。

在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，步骤S1所用醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种的任意比例的混合溶剂。作为最优选，采用四氢呋喃。与其它溶剂相比，四氢呋喃价格便宜，安全系数高。

在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，步骤S1中所述的路易斯酸为碘、氯化锌、氯化铁或浓硫酸中的一种。进一步优选，为碘，其有机溶液为四氢呋喃溶液。碘易溶于四氢呋喃，将其溶于四氢呋喃中加入反应体系，能较好控制滴速和反应温度，防止过热。

在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，步骤S1中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种的任意比例的混合溶剂，优选硼氢化钠，其温和、可控。

在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，步骤S3中所述的极性非质子溶剂可为二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或数种的任意比例的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺相比于其它溶剂反应效果较好，且容易分液除去。

在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，步骤S3中所述的碱可为叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇镁中的一种或数种的任意比例的混合物，作为最优选，采用叔丁醇钾。叔丁醇钾与其它碱相比，反应效果好，对水、氧气等不敏感，易于储存和操作，且用量较小，价格便宜。

在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，步骤S3中所述的萃取溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚、环己烷中的一种或多种的任意比例的混合溶剂，作为最优选，采用正己烷。

在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，步骤S4中的醚类或酯类溶剂可为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚中的一种或数种的任意比例的混合溶剂，作为最优选，采用四氢呋喃。

在上述盐酸达泊西汀晶型的制备方法中，作为优选，步骤S4所述重结晶所用混合溶剂为异丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/甲基叔丁基醚、 乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲基叔丁基醚中的一种或多种。作为最优选，采用异丙醇/乙酸乙酯，其体积比为1：5－20，优选为1：10。

本发明的具体反应式为：

本发明的有益效果为：

1.第一步还原反应后处理中只需将PH调节至8-10，避免碱性太强引起的副反应；

2.第3步(S)-3-氨基-3-苯基丙醇与1-氟萘的反应后处理中无需高温减压蒸除溶剂，只需加入正己烷和水萃取后，可将产品萃取至正己烷相中，二甲基甲酰胺溶于水相被除去，大大提高生产效率和操作可行性。

3.成盐反应采用浓盐酸代替盐酸气体，大大提高了生产安全性。

4.本发明所得到的盐酸达泊西汀晶型与已有晶型相比，其质量更稳定，纯度更高，适合于药品的生产。

图面说明：

图1为本发明的盐酸达泊西汀晶型的液相色谱图。

图2为本发明的盐酸达泊西汀晶型的核磁共振氢谱图。

图3为本发明的盐酸达泊西汀晶型的核磁共振碳谱图。

图4为本发明的盐酸达泊西汀晶型的X-粉末衍射图。从图4可见，采用本法所得盐酸达泊西汀的晶型与已有文献报道的晶型比较，有明显的特征峰。

图5为本发明的盐酸达泊西汀晶型的示差扫描量热图谱。

图6为本发明的盐酸达泊西汀晶型的热重分析图谱。

具体实施方式：

为更加明晰地解释本发明技术路线和工艺的具体细节，以下结合实施例对本发明作进一步说明。此处的实施例仅用于解释本发明，并不能构成对本发明的任何限定。

实施例1：

在2L三口瓶中加入500ml四氢呋喃,降温至0℃,加入23.0克(0.606mol)NaBH₄,搅拌下加入50克(S)-3-氨基-3-苯基丙酸dap-1(303mol)。将77克碘(0.303mol)溶于250ml四氢呋喃，搅拌下滴加至反应液中。滴毕，加热回流20小时，停止反应，冷却,滴加50mL甲醇淬灭反应。将有机溶剂旋蒸除去，滴加20％NaOH溶液，至PH呈8-10，搅拌2h。用乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相。加入约10％甲酸溶液搅拌、分液。水相中加入70ml 85％甲酸和140ml37％甲醛，90℃下反应8小时。冷却，用20％NaOH调节PH至8-10，用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干得(S)-3-二甲基氨基-3-苯基丙醇dap-3粗品。将dap-3粗品和37.0g1-氟萘加入2L三口瓶中，室温下加入380mLN,N-二甲基甲酰胺和47.3g叔丁醇钾，将温度升至 70℃搅拌5h。将反应液降至室温，加入正己烷和水，搅拌15分钟，静置分液。收集上层正己烷相，用水洗涤一次。正己烷相旋蒸除去溶剂，加入四氢呋喃溶解。搅拌下滴加26.2mL浓盐酸。反应2小时,旋蒸除去四氢呋喃和水，至无溶剂蒸出时，加入异丙醇，旋蒸至无溶剂蒸出。向所得产品中加入异丙醇，搅拌下加热使其完全溶解。停止加热，滴加乙酸乙酯，滴加过程中析出晶体。滴加完毕后冷却至室温，继续搅拌过夜，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，N2吹干，得产品盐酸达泊西汀41g,收率40％。

实施例2：

在2L三口瓶中加入500ml乙酸乙酯,降温至0℃,加入23.0克(0.606mol)NaBH₄,搅拌下加入50克dap-1(303mol)。向反应液中分批加入41.3克氯化锌，加毕，加热回流20小时，停止反应，冷却,滴加50mL甲醇淬灭反应。将有机溶剂旋蒸除去，滴加20％NaOH溶液，至PH呈8-10，搅拌2h。用甲基叔丁基醚分3次萃取，合并有机相。加入约10％甲酸溶液搅拌、分液。水相中加入70ml 85％甲酸和140ml37％甲醛，90℃下反应8小时。冷却，用20％NaOH调节PH至8-10，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，旋干得dap-3粗品。将dap-3粗品和38.3g1-氟萘加入2L三口瓶中，室温下加入410ml二氧六环和53.4g叔丁醇锂，将温度升至70℃反应12小时，冷却至室温，加入水和石油醚搅拌15分钟，静置分层。取上层用水洗涤一次，旋蒸除去溶剂。用乙酸乙酯溶解。冷却至0℃，搅拌下滴加30mL浓盐酸。 0℃下反应2小时,旋蒸除去乙酸乙酯和水，至无溶剂蒸出时，加入乙醇，再次旋蒸至无溶剂蒸出。向所得产品中加入异丙醇，搅拌下加热使其溶清。停止加热，滴加甲基叔丁基醚。滴加完毕后冷却析出晶体。继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，N₂吹干，得产品盐酸达泊西汀20g,收率23％。

实施例3

在2L三口瓶中加入500ml二氧六环,降温至0℃,加入13.0克(0.606mol)硼氢化锂,搅拌下加入50克dap-1(0.303mol)。向反应液中滴加32.5ml浓硫酸(0.606mol)，加毕，加热回流20小时，停止反应，冷却,滴加20％NaOH溶液，至PH呈8-10。搅拌2h。用二氯甲烷分3次萃取，合并有机相。加入约10％甲酸溶液搅拌、分液。水相中加入70ml 85％甲酸和140ml 37％甲醛，80℃下反应8小时。冷却，用20％NaOH调节PH至8-10，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，旋干得dap-3粗品。将dap-3粗品和29.4g1-氟萘置于2L单口瓶中，用300ml四氢呋喃溶解，0℃下加入19.3克叔丁醇钠，升温至70℃反应10小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，室温搅拌15分钟，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤。有机相旋蒸除去溶剂，用乙酸甲酯溶解。搅拌下滴加21mL浓盐酸反应2小时,旋蒸除去乙酸乙酯和水，至无溶剂蒸出时，加入二氯甲烷，旋蒸至无溶剂蒸出。向所得产品中加入乙醇，搅拌下加热使其完全溶解。停止加热，滴加甲基叔丁基醚，滴加过程中析出晶体。滴加完毕后冷却至室温，继续搅 拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，N₂吹干，得产品盐酸达泊西汀18.0g,收率18％。

实施例4：

在2L三口瓶中加入500ml四氢呋喃,降温至0℃,加入13.0克(0.606mol)硼氢化锂,搅拌下加入50克dap-1(0.303mol)。向反应液中分批加入41.3克氯化锌，加毕，加热回流20小时，停止反应，冷却,滴加50mL甲醇淬灭反应。将有机溶剂旋蒸除去，滴加20％NaOH溶液，至PH呈8-10，搅拌2h。用二氯甲烷分3次萃取，合并有机相。加入约10％甲酸溶液搅拌、分液。水相中加入70ml 85％甲酸和140ml37％甲醛，90℃下反应8小时。冷却，用20％NaOH调节PH至8-10，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，旋干得dap-3粗品。将dap-3粗品和38.3g1-氟萘加入2L三口瓶中，室温下加入410mlN,N-二甲基乙酰胺和44.5g叔丁醇镁，将温度升至80℃反应12小时，冷却至室温，加入水和环己烷搅拌15分钟，静置分层。取上层用水洗涤一次，旋蒸除去溶剂。用乙酸乙酯溶解。冷却至0℃，搅拌下滴加30mL浓盐酸。0℃下反应2小时,旋蒸除去乙酸乙酯和水，至无溶剂蒸出时，加入乙醇，再次旋蒸至无溶剂蒸出。向所得产品中加入乙醇，搅拌下加热使其溶清。停止加热，滴加乙酸乙酯。滴加完毕后冷却析出晶体。继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，N₂吹干，得产品盐酸达泊西汀22g,收率25％。

实施例5：

在2L三口瓶中加入500ml甲基四氢呋喃,降温至0℃,加入35.2 克(0.606mol)硼氢化钾,搅拌下加入50克(S)-3-氨基-3-苯基丙酸dap-1(0.303mol)。将77克碘(0.303mol)溶于250ml甲基四氢呋喃，搅拌下滴加至反应液中。滴毕，加热回流20小时，停止反应，冷却,滴加50mL甲醇淬灭反应。将有机溶剂旋蒸除去，滴加20％NaOH溶液，至PH呈8-10，搅拌2h。用乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相。加入约20％甲酸溶液搅拌、分液。水相中加入70ml 85％甲酸和140ml 37％甲醛，90℃下反应8小时。冷却，用20％NaOH调节PH至8-10，用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干得(S)-3-二甲基氨基-3-苯基丙醇dap-3粗品。将dap-3粗品和37.0g1-氟萘加入2L三口瓶中，室温下加入380mL二甲基亚砜和47.3g叔丁醇钠，将温度升至70℃搅拌5h。将反应液降至室温，加入正庚烷和水，搅拌15分钟，静置分液。收集上层正庚烷相，用水洗涤一次。正己烷相旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解。搅拌下滴加26.2mL浓盐酸。反应2小时,旋蒸除去四氢呋喃和水，至无溶剂蒸出时，加入异丙醇，旋蒸至无溶剂蒸出。向所得产品中加入异丙醇，搅拌下加热使其完全溶解。停止加热，滴加乙酸乙酯，滴加过程中析出晶体。滴加完毕后冷却至室温，继续搅拌过夜，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，N2吹干，得产品盐酸达泊西汀41g,收率40％。

实施例6本发明实施例1中合成的达泊西汀盐酸盐晶型检测结果

1、高效液相色谱检测：

取本发明实施例1中合成的达泊西汀盐酸盐晶型通过液相色谱 进行检测。

检测条件：仪器：安捷伦1200高效液相色谱仪

色谱柱：Luna C18,4.6mm X 250mm,5μm；

柱温：35℃

流速：0.6ml/min

检测波长：293nm

进样体积：10.0μL

流动相A:10mmol/L碳酸氢钠+6mmol/L二乙胺水溶液

流动相B:乙腈

流动相梯度表如下：

表1：流动相梯度表

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	55	45
20	5	95
			22	55	45
40	55	45

检测后本发明的盐酸达泊西汀液相色谱图如图1所示。

分析结果如表2所示。

表2：采用本发明制备得到的盐酸达泊西汀色谱分析结果

从图1和表2中可见，通过本发明制备所得盐酸达泊西汀色谱纯度在99.9％以上。

2、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱检测

取本发明实施例1中合成的达泊西汀盐酸盐样品进行核磁共振氢谱和碳谱检测，结果如图2和图3所示。与文献图谱和对照品图谱比对，确定所得产物为盐酸达泊西汀。

3、使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射实验结果

取本发明实施实例1中合成的达泊西汀盐酸盐样品进行X-粉末衍射、DSC、TG。结果如图4、5、6所示。从图4可见，采用本发明所得盐酸达泊西汀的晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射在6.24±0.2，8.79±0.2，14.31±0.2，15.03±0.2，16.21±0.2，16.50±0.2，17.74±0.2，18.87±0.2，20.63±0.2，21.69，22.64±0.2，23.73±0.2，25.28±0.2，26.62±0.2，27.72±0.2，28.94±0.2，29.45±0.2，31.15±0.2，31.49±0.2，32.87±0.2，33.57±0.2，34.85±0.2，35.91±0.2，38.77±0.2，41.55±0.2，44.51±0.2，44.99±0.2，46.33±0.2，51.54±0.2有衍射峰。

X射线衍射峰相对强度定义如表3所示，将本发明所得晶型X-粉末衍射峰列表4所示，并各列出5个最强特征峰(表5)，可见本发明的晶型有明显的特征峰。

表3：X射线衍射峰相对强度定义表

％相对强度	定义
		40-100	强
10-40	次强
		3-10	弱

表4：本发明所得盐酸达泊西汀的晶型粉末衍射特征峰结果

注：其中2θ值误差范围为±0.2。

表5本发明所得盐酸达泊西汀的晶型粉末衍射特征峰中5个最强峰

2θ	％相对强度	强度描述
			6.24±0.2	42.07	强
15.03±0.2	100.00	强
			18.87±0.2	67.08	强
20.63±0.2	53.09	强
			25.28±0.2	84.40	强

DSC结果表明：晶型A的DSC图谱在177.61±5℃有吸收峰，晶型C的DSC图谱在81.36±5℃和183.37±5℃分别有吸收峰。本发明的DSC图谱在181.8℃有吸收峰。

取本发明实施例1中合成的达泊西汀盐酸盐样品进行核磁共振氢谱和碳谱检测，结果如图5和图6所示。与文献图谱和对照品图谱比对，确定所得产物为盐酸达泊西汀无疑。

本发明其它实施例中取样进行上述相同检测，HPLC纯度为99.8％以上，晶型、核磁氢谱、碳谱均相同。取所得盐酸达泊西汀产品在高温、光照条件下分别放置10天，目测外观、颜色等基本未改变，用 HPLC法测定其纯度，仍然为99.8％。产品于4℃下放置2个月以上后再次以粉末衍射测定晶型，所得衍射角数据与之前测得结果完全一致。按照中国专利103664660A所述的方法制得盐酸达泊西汀，HPLC纯度为99.7％，高温、光照条件下放置10天后，纯度为99.6％。表明与已有方法相比，本发明的工艺具有稳定性，制备的盐酸达泊西汀晶型稳定性好，纯度高，工艺条件在本发明所述的范围内波动，不会影响本发明最终产品的属性。

按照中国专利103664660A所述的方法制得盐酸达泊西汀，测定其比旋度为+106°；取本法实施例1所得盐酸达泊西汀测定其比旋度为130°。表明本发明所得产品光学纯度明显优于中国专利103664660A。本发明的制备方法安全，操作简单，适合工业化生产。

以上所述仅为本发明的较佳实例，并不用作限制本发明。凡在本发明精神和原则之内所作的任何修改、替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸达泊西汀晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示，X-射线粉末衍射在6.24±0.2、15.03±0.2、18.87±0.2、20.63±0.2、25.28±0.2处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射在6.24±0.2，8.79±0.2，14.31±0.2，15.03±0.2，16.21±0.2，16.50±0.2，17.74±0.2，18.87±0.2，20.63±0.2，21.69，22.64±0.2，23.73±0.2，25.28±0.2，26.62±0.2，27.72±0.2，28.94±0.2，29.45±0.2，31.15±0.2，31.49±0.2，32.87±0.2，33.57±0.2，34.85±0.2，35.91±0.2，38.77±0.2，41.55±0.2，44.51±0.2，44.99±0.2，46.33±0.2，51.54±0.2处有特征峰。

3.权利要求1所述的盐酸达泊西汀晶型的制备方法，包括下列步骤：

S1.将化合物(S)-3-氨基-3-苯基丙酸溶于醚类溶剂，加入还原剂，缓慢加入路易斯酸，加毕后升温至回流反应8-20小时，降温加入甲醇淬灭，并用碱水溶液调节PH至弱碱性，用有机溶剂乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚萃取，有机相用10-20％甲酸水溶液搅拌萃取，得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的甲酸水溶液；具体反应式如下：

S2.向步骤S1中所得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇中加入甲酸和甲醛，加热回流反应8-10小时，用碱调节PH至弱碱性，用有机溶剂萃取，旋干得(S)-3-二甲基氨基-3-苯基丙醇；具体反应式如下：

S3.将步骤S2中所得(S)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇溶于极性非质子溶剂，加入1-氟萘和强碱，升温至70℃-120℃反应5-10小时，向反应液中加入非极性溶剂和水搅拌使其分层，将上层收集，旋蒸除去溶剂，得达泊西汀粗品；具体反应式如下：

S4.将达泊西汀粗品溶于醚类或酯类溶剂，低温下滴加浓盐酸，搅拌后，将反应物浓缩，用醇类溶剂置换，再用醇类/酯类或醇类/醚类混合溶剂重结晶，过滤得产物盐酸达泊西汀晶型；具体反应式如下：

4.根据权利要求3所述的盐酸达泊西汀晶型的制备方法，其特征在于：步骤S1所用醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种的任意比例的混合溶剂。

5.根据权利要求3中所述的盐酸达泊西汀晶型的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂的一种或多种的任意比例的混合溶剂。

6.根据权利要求3中所述的盐酸达泊西汀晶型的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的路易斯酸选自碘、氯化锌、氯化铁、浓硫酸中的一种。

7.根据权利要求3所述的盐酸达泊西汀晶型的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述的极性非质子溶剂为二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或数种的任意比例的混合溶剂。

8.根据权利要求3所述的盐酸达泊西汀晶型的制备方法，其特征在于步骤S3中所述的强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇镁、叔丁醇锂中的一种或数种的任意比例的混合物。

9.根据权利要求3所述的盐酸达泊西汀晶型的制备方法，其特征在于步骤S3中所述非极性溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种或数种的任意比例的混合溶剂。

10.根据权利要求3所述的盐酸达泊西汀晶型的制备方法，其特征在于:步骤S4中所述重结晶所用混合溶剂为异丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/甲基叔丁基醚、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲基叔丁基醚中的一种或多种，并按照1:5－20的体积比混合。