CN109678707A - 一种氘标记d3-沙丁胺醇的合成方法 - Google Patents

一种氘标记d3-沙丁胺醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于食品安全和标准品合成领域，公开了一种氘标记D3‑沙丁胺醇的合成方法。该方法水杨酸乙酯为原料，经傅克酰基化、溴化、叔丁胺化、还原四步反应生成氘标记D3‑沙丁胺醇。该方法操作简单，反应路线合理，处理方法简单，产品易于提纯，产品化学纯度在98％以上，同位素丰度在98％以上，可用于食品安全领域瘦肉精的残留检测。

Description

一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法
技术领域
本发明属于食品安全和标准品合成领域，特别涉及一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法。
背景技术
沙丁胺醇(salbutamol)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基-2-(叔丁氨基)乙醇，熔点154～158℃，是一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，用作平喘药,能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。沙丁胺醇在动物内脏等器官中残留较高，人食用后会危害人体健康，出现恶心、头痛、头晕、心悸、手指震颤等副作用，对有高血压和心脏病患者危害更大。
猪肉组织中沙丁胺醇残留浓度较低，样品基质复杂，干扰物质多等特点，采用同位素内标，采用气相-质谱法提高检测的稳定性，避免出现可能的误差。因此，合成沙丁胺醇的同位素内标特别有意义，这里选择了合成D3-沙丁胺醇。
目前，合成D3-沙丁胺醇这个化合物未见报道，天然丰度的沙丁胺醇是以水杨醛为起始原料合成而来，但本发明合成的D3-沙丁胺醇，在苄位的氢均是氘原子，所以以水杨醛为起始原料不太适合此化合物的合成，本发明提供了一种全新的，高效的路线合成D3-沙丁胺醇。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法。该方法以水杨酸乙酯为原料，经傅克酰基化、溴化、叔丁胺化、还原四步反应生成氘标记D3-沙丁胺醇。该方法操作简单，反应路线合理，处理方法简单，产品易于提纯，可用于食品安全领域瘦肉精的残留检测。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)水杨酸乙酯和乙酰氯在催化剂和溶剂的作用下发生反应，生成2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯；
(2)2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂在溶剂存在条件下发生溴化反应，生成2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯；
(3)在溶剂存在条件下，将2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯和叔丁胺在室温下发生反应，反应结束后将所得反应液过滤，所得滤液经酸化得到2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐；
(4)将2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐与含氘原子的还原剂发生还原反应，生成目标产物氘标记D3-沙丁胺醇。
目标产物氘标记D3-沙丁胺醇的结构式为：
步骤(1)中所述的催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁、三氧化二铁、98％浓硫酸中的至少一种；优选为无水三氯化铝或无水氯化锌；为避免反应过于剧烈放热，催化剂的加入优选为分批进入；
步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，硝基苯，硝基甲烷，二硫化碳中至少一种；优选为二氯甲烷或三氯甲烷；
步骤(1)中所述的水杨酸乙酯、乙酰氯和催化剂的用量满足：水杨酸乙酯、乙酰氯和催化剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)，优选为1：(1.1～1.5):(2～3)；
步骤(1)中所述的溶剂是作为反应介质的，因此并不需要刻意限定其用量；
步骤(1)中所述的反应是指在0～60℃反应2～10h；优选在15～50℃反应4～8h；更优选为在室温下反应6h；
步骤(1)中反应结束后还可以包括一个纯化步骤，纯化的步骤为：将所得反应液倒入冰块中，搅拌至分层，取其中的有机相依次用水、碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤，然后将所得有机相干燥并减压除去其中的溶剂，再用正己烷重结晶并抽滤，所得固体干燥后即为2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯；
步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为三氯甲烷、乙酸乙酯或者二氯甲烷；溶剂仅作为反应介质，因此可以不用限定溶剂的用量；
步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴，溴代丁二酰亚胺、溴化铜中的至少一种；优选为液溴；当溴化试剂为液溴时，为方便加料，可用有机溶剂稀释后再加入；
步骤(2)中所述的2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比为1：1～2.5；
当步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴或者溴代丁二酰亚胺时，2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比优选为1：1.1，溴化反应条件为在室温下反应2～8小时；当溴化试剂为液溴时，反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化步骤为：反应结束后向其中加入碳酸氢钠中和反应生成的氢溴酸，然后过滤，减压蒸干滤液中的溶剂，再用正己烷重结晶，过滤并将重结晶后的固体干燥即得纯化后的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯；
当步骤(2)中所述的溴化剂为溴化铜时，2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比优选为1：2.1，溴化反应条件为在室温至70℃反应4～8小时，优选在50℃反应8h。反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化步骤为：反应结束后将所得反应液冷却抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，所得滤液依次用水和盐水清洗，再用无水硫酸钠干燥，旋干后加入正己烷重结晶，过滤并将重结晶后的固体干燥即得纯化后的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯；
步骤(3)中所述的溶剂为四氢呋喃，乙腈，三氯甲烷，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的至少一种，优选为四氢呋喃或乙腈；
步骤(3)中所述的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯和叔丁胺的摩尔比为1：1～3，优选为1：1.5～2；
步骤(3)中所述的反应是指在室温下反应1～10h，优选为4～6h；
步骤(3)中所述的酸化的步骤为：向所得滤液中加入氯化氢/有机溶剂的溶液使该滤液的pH值为4，然后过滤，将所得固体干燥即得2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐；
优选的，步骤(3)中所述的氯化氢/有机溶剂的溶液中氯化氢的浓度为4mol/L，其中所述的氯化氢/有机溶剂溶液优选为氯化氢/乙醚溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/乙酸乙酯溶液、氯化氢/二氧六环溶液、氯化氢/乙醇溶液或氯化氢/甲醇溶液。
步骤(4)中所述的含氘原子的还原剂为氘代氢化铝锂、氘代硼烷或者氘代硼氢化钠；当含氘原子的还原剂为氘代硼氢化钠时，优选与路易斯酸配合使用，其中路易斯酸为碘、三氟化硼四氢呋喃溶液、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铝，氯化锌，98％浓硫酸，三氟乙酸中的一种，三氟化硼四氢呋喃溶液中三氟化硼的浓度为50％，三氟化硼乙醚溶液中三氟化硼的浓度为46％。
当步骤(4)中所述的含氘原子的还原剂为氘代硼氢化钠且与三氟化硼四氢呋喃溶液配合使用时，在与2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐反应之前优选为先经过以下处理：在0℃将氘代硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃溶液混合，搅拌1h后升至室温继续搅拌0.5h，再与2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐反应；
步骤(4)中所述的2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐与含氘原子的还原剂的摩尔比为1：1～3，优选为1:1.5～2；
步骤(4)中所述的还原反应是指在先在室温下反应2h后再升温回流反应2～4h；
步骤(4)中反应结束后还包括一个纯化步骤，具体步骤为：向反应液中加入甲醇，搅拌回流以猝灭多余的还原剂，然后减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯：正己烷＝1：2(体积比)的混合溶剂萃取，残留的固体粉末再用硅胶过柱子即得氘标记D3-沙丁胺醇。
本发明中未指明温度的均指在室温下进行，本发明中所述的室温为15～30℃。
本发明中的搅拌均是为了使原料之间充分接触，加快反应进度，本领域常规搅拌速度均可实现，因此可以不限定具体的搅拌速度。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
该方法操作简单，反应路线合理，处理方法简单，产品易于提纯，产品化学纯度在98％以上，同位素丰度在98％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。实施例中所述的室温均指在15～30℃。实施例中所述的搅拌均是为了使原料之间充分接触，因此本领域常规的搅拌速度均可，不用刻意限定搅拌速度。
实施例1
(1)2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯的制备
向500ml的三口瓶中加入水杨酸乙酯30g(0.181mol)和300ml二氯甲烷，冷却至0℃，向其中加入乙酰氯18.4g(0.231mol)，搅拌均匀得混合溶液。称量无水AlCl3 60.4g(0.457mol)，为避免剧烈放热，分次加入混合溶液中，每次约加入6g三氯化铝，约10次加完，每次间隔约3分钟，加完后自然升至室温反应6小时，将反应后的反应液缓慢倒入300g冰块中，搅拌分层，取有机相水洗2次，再用饱和的碳酸氢钠溶液洗1次，用饱和的食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥有机层，减压去除溶剂后用正己烷重结晶，抽滤，干燥后得固体2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯33.2g，收率88％。所得产物的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.35(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),2.58(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).说明成功合成了2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯。
(2)2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯的制备
在5℃向250ml三口瓶内加入2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯6.15g(29.5mmol)和80ml氯仿，搅拌下滴加液溴5.2g(32.5mmol)的氯仿溶液20ml，在5℃缓慢滴加液溴，1小时内加完，加完后自然升温到室温反应直至液溴颜色消失，加入20g固体碳酸氢钠中和反应生成的氢溴酸，然后过滤，将滤液减压旋干用正己烷重结晶，抽滤干燥后得固体2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯7.0g，收率为81.8％。所得产物的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.45(s,1H),8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),4.40(s,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).说明成功合成了2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯。
或者，
将2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯12.6g(61.6mmol)、溴化铜28.7g(127.8mmol)、180ml氯仿和220ml乙酸乙酯加入到500ml三口瓶中，在50℃反应8小时，反应结束后将所得反应液冷却抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗，滤液用水洗两次，盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，旋干后加入正己烷重结晶，抽滤，干燥后得固体2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯13.5g，收率为78％。核磁数据同样证明成功合成了2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯。
(3)2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐的制备
在冰水冷却下，向100ml耐压瓶中加入2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯10.6g(37mmol)，叔丁胺5.4g(74mmol)和100ml四氢呋喃，在室温下搅拌反应5小时，反应结束后将反应液过滤去除反应过程中生成的叔丁胺氢溴酸盐，滤饼用四氢呋喃洗涤，合并滤液，浓缩除掉挥发性成份，再加入四氢呋喃60ml，加入4mol/L的氯化氢/乙醇溶液，调节溶液pH值为4，过滤，干燥得2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐9.1g，收率78％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ11.53(s,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(m,4H),1.54(s,9H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).氢谱数据说明成功合成了2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐。
(4)氘标记D3-沙丁胺醇的制备
在氩气保护下，将硼氘化钠378mg(9mmol)溶于40ml无水四氢呋喃中，然后在0℃下，滴加三氟化硼四氢呋喃溶液1.73g(质量浓度50％，12mmol)，半小时加完，加完后在0℃下搅拌1小时，室温下搅拌半小时，再加入2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐1.9g(6.0mmol)，加完后继续室温搅拌2小时，再升温至回流反应4小时，反应结束后将所得反应液冷却至室温，加入甲醇12ml，室温下反应半小时后再回流反应1小时以淬灭多余的还原剂，然后减压去除溶剂，残留物用乙酸乙酯/正己烷＝1/2(体积比)的混合溶剂萃取三次，每次用20ml，残留的固体粉末再用硅胶过柱子(洗脱剂用体积比为5:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液)，得氘标记D3-沙丁胺醇1.1g，收率75.7％，纯度98.7％，丰度98.3％，核磁氢谱数据为：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),2.80(d,J＝11.4Hz,1H),2.69(d,J＝11.4Hz,1H),1.13(d,J＝11.3Hz,9H)，说明本发明成功合成了氘标记D3-沙丁胺醇。
或者，
在氩气保护下，将氘代氢化铝锂420mg(10mmol)溶于40ml无水四氢呋喃中，然后在0℃下，加入2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐1.9g(6.0mmol)，加完后自然回到室温搅拌2小时，再升温至回流反应2小时，反应结束后将所得反应液冷却至0℃，加入甲醇10ml，室温下反应半小时淬灭多余的还原剂，然后减压去除溶剂，再用硅胶过柱子(洗脱剂用体积比为5:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液)，得氘标记D3-沙丁胺醇1.0g，收率70％，纯度98.4％，丰度98.1％。核磁数据也证明成功合成了氘标记D3-沙丁胺醇。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)水杨酸乙酯和乙酰氯在催化剂和溶剂的作用下发生反应，生成2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯；
(2)2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂在溶剂存在条件下发生溴化反应，生成2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯；
(3)在溶剂存在条件下，将2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯和叔丁胺在室温下发生反应，反应结束后将所得反应液过滤，所得滤液经酸化得到2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐；
(4)将2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐与含氘原子的还原剂发生还原反应，生成目标产物氘标记D3-沙丁胺醇。
2.根据权利要求1所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁、三氧化二铁、98％浓硫酸中的至少一种；
步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，硝基苯，硝基甲烷，二硫化碳中至少一种；
步骤(1)中所述的水杨酸乙酯、乙酰氯和催化剂的用量满足：水杨酸乙酯、乙酰氯和催化剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；
步骤(1)中所述的反应是指在0～60℃反应2～10h；
步骤(1)中反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化的步骤为：将所得反应液倒入冰块中，搅拌至分层，取其中的有机相依次用水、碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤，然后将所得有机相干燥并减压除去其中的溶剂，再用正己烷重结晶并抽滤，所得固体干燥后即为2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴，溴代丁二酰亚胺、溴化铜中的至少一种；
步骤(2)中所述的2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比为1：1～2.5。
4.根据权利要求3所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
当步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴或者溴代丁二酰亚胺时，2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比为1：1.1，溴化反应条件为在室温下反应2～8小时；
当步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴时，反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化步骤为：反应结束后向其中加入碳酸氢钠中和反应生成的氢溴酸，然后过滤，减压蒸干滤液中的溶剂，再用正己烷重结晶，过滤并将重结晶后的固体干燥即得纯化后的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯。
5.根据权利要求3所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
当步骤(2)中所述的溴化剂为溴化铜时，2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比为1：2.1，溴化反应条件为在室温～70℃反应4～8小时；
当步骤(2)中所述的溴化剂为溴化铜时，反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化步骤为：反应结束后将所得反应液冷却抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，所得滤液依次用水和盐水清洗，再用无水硫酸钠干燥，旋干后加入正己烷重结晶，过滤并将重结晶后的固体干燥即得纯化后的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的溶剂为四氢呋喃，乙腈，三氯甲烷，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的至少一种；
步骤(3)中所述的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯和叔丁胺的摩尔比为1：1～3；
步骤(3)中所述的反应是指在室温下反应1～10h；
步骤(3)中所述的酸化的步骤为：向所得滤液中加入氯化氢/有机溶剂的溶液使该滤液的pH值为4，然后过滤，将所得固体干燥即得2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐。
7.根据权利要求6所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的氯化氢/有机溶剂的溶液中氯化氢的浓度为4mol/L，其中所述的氯化氢/有机溶剂溶液为氯化氢/乙醚溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/乙酸乙酯溶液、氯化氢/二氧六环溶液、氯化氢/乙醇溶液或氯化氢/甲醇溶液。
8.根据权利要求1所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
步骤(4)中所述的含氘原子的还原剂为氘代氢化铝锂、氘代硼烷或者氘代硼氢化钠。
9.根据权利要求8所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
当步骤(4)中所述的含氘原子的还原剂为氘代硼氢化钠时，还要加入路易斯酸配合使用，其中路易斯酸为碘、三氟化硼四氢呋喃溶液、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铝，氯化锌，98％浓硫酸，三氟乙酸中的一种，三氟化硼四氢呋喃溶液中三氟化硼的浓度为50％，三氟化硼乙醚溶液中三氟化硼的浓度为46％。
10.根据权利要求1所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：
步骤(4)中所述的2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐与含氘原子的还原剂的摩尔比为1：1～3；
步骤(4)中所述的还原反应是指在先在室温下反应2h后再升温回流反应2～4h；
步骤(4)中反应结束后还包括一个纯化步骤，具体步骤为：向反应液中加入甲醇，搅拌回流以猝灭多余的还原剂，然后减压除去溶剂，残留物用体积比为1:2的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂萃取，残留的固体粉末再用硅胶过柱子即得氘标记D3-沙丁胺醇。
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