CN103804123A - 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 - Google Patents
一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103804123A CN103804123A CN201210457157.8A CN201210457157A CN103804123A CN 103804123 A CN103804123 A CN 103804123A CN 201210457157 A CN201210457157 A CN 201210457157A CN 103804123 A CN103804123 A CN 103804123A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- preparation
- molar equivalent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCCCCCCC*c1ccc(CCC*)cc1 Chemical compound CCCCCCCC*c1ccc(CCC*)cc1 0.000 description 4
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体,其使用一种新中间体对辛基卤代丙基苯通过硝基取代、与甲醛缩合、还原、成盐步骤得到盐酸芬戈莫德。该合成方法路线短,收率高,成本低,反应条件温和,操作简便,而且产品纯度高,在大工业生产中有很好的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体。
背景技术
盐酸芬戈莫德简称FTY-720,化学名称为2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐,结构如式一所示:
式一:
FTY-720是一种免疫抑制剂,主要用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS),于2010年9月21日获得美国FDA批准上市,成为首个经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(MS)的新型免疫抑制剂。
目前文献中合成FTY-720的方法大概有以下几种:最早的FTY-720化合物专利US5604229以乙酸苯乙酯为原料,先通过傅克酰化反应构建辛基取代基,再将苯环另侧的酯基转化为活性较强的碘基取代基,通过和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基丙二醇结构。由于上述反应步骤长(共10步),反应收率只有约4%,人们在此基础上对其进行了一系列的改进。例如CN1266844A及王迷娟等人[芬戈莫德(fingolimod)的新合成方法,中国新药杂志,2006,第15卷第10期,802-804]直接使用辛基苯为原料,和乙酰氯经傅克酰化反应制备4-辛基-苯乙酮,再将苯乙酮α位进行溴化,之后同乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基丙二醇结构。该方法将合成步骤缩短为7步,总收率达到了20%左右,但其反应步骤任然较长,且其中间体a-溴苯乙酮有催泪作用,不适合工业生产。CN1528738A则使用氯乙基苯为原料,通过傅克酰化反应构建辛基取代基,之后将氯转化为碘,再和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。CN1814583A使用苯乙烯为原料,通过傅克酰化反应构建辛基取代基,再和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。该方法将反应缩短至5步,总收率大幅提高(约35%),但所用原料苯乙烯在室温下即能缓慢聚合,稳定性差,且易燃易爆,增加了工业化大生产的难度。
从以上文献可以看出,上述各种路线虽然存在差别,但均是在US5604229的基础上进行调整或改进,都需要和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建氨基丙二醇结构。CN1483721A则在这种思路基础上采用了一种新构建氨基丙二醇结构的方法,它在制备得到4-(2-卤代乙基)辛苯后,将其和丙二酸酯在碱性条件下缩合,后经亚硝化、还原等步骤得到FTY-720,其总收率较高(约28%),但总体反应步骤仍然过长,并且中间体需要过柱纯化。
与以上合成路线不同的是,CN1765872A公开了一种以辛基苯为起始原料,与3-溴丙酰氯经傅克酰化反应得到对-辛基-3-溴苯丙酮,再通过硝化反应,还原反应,以及同甲醛缩合等步骤得到氨基丙二醇结构。该方法虽然反应步骤较短(6-7步),操作较为简便,但所需反应时间较长(过夜反应等),并且总收率偏低(约14%)。
以上文献虽然已经提供了不同制备FTY-720的方法,但都存在一定的问题,例如反应路线较长,收率不高或操作复杂,需要过柱纯化等问题;此外,对于原料药的一个非常关键的参数,即产品纯度如何也没有明确说明。鉴于此,提供一种新的路线短、收率高、产品纯度高,且操作简便,适合于工业化大生产的FTY-720合成方法,对于该药物的进一步生产研发就具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的盐酸芬戈莫德,即2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐的合成方法。
本发明首先提供了一种用于制备盐酸芬戈莫德的新中间体:对辛基卤代丙基苯(IV),结构见式二:
式二:
其中X为Cl、Br、I,优选为Br。
本发明所提供的中间体对辛基卤代丙基苯(IV)通过化合物对辛酰基卤代丙基苯(III)经三乙基硅烷还原制备得到,反应式见式四:
式四:
其中X为Cl、Br、I,优选为Br。
本发明所提供的对辛基卤代丙基苯(IV)的制备方法,其中对辛酰基卤代丙基苯III与三乙基硅烷反应的摩尔比为1:1.5-3.5。
本发明所提供的制备对辛基溴丙基苯(IV)的反应步骤具体包括:在6-12℃下将1摩尔当量的式III化合物、1.5-3.5摩尔当量三乙基硅烷加入三氟乙酸中,反应完全后,加入水稀释,有机溶剂萃取,洗涤,干燥,浓缩除去溶剂,即得式IV化合物。
本发明提供了一种通过中间体辛基卤代丙基苯(IV),经过3步反应得到终产品盐酸芬戈莫德的方法,反应式见式五:
式五:
其中X为Cl、Br、I,优选为Br。
该反应步骤包括:
步骤a:对辛基卤代丙基苯(IV)与亚硝酸钠进行硝基取代反应,生成对辛基苯基-3-硝基丙烷(V);
步骤b:对辛基苯基-3-硝基丙烷(V)与甲醛在碱性条件下缩合生成2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇(VI);
步骤c:2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇(VI)经氢化还原生成2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1,3-丙二醇,再加盐酸成盐,得到目标化合物(I);
上述通过中间体IV制备盐酸芬戈莫德的步骤,其中:
步骤a中对辛基卤代丙基苯与亚硝酸钠的摩尔比为1:2-5;反应所用溶剂为非质子性极性溶剂,优选DMF或DMSO。
步骤b所述碱选自三乙胺﹑碳酸氢钠﹑碳酸氢钾﹑碳酸钠﹑碳酸钾或氢氧化钾中的任意一种;反应所用溶剂为乙醇或非质子性极性溶剂,优选DMF或DMSO;其中对辛基苯基-3-硝基丙烷与甲醛的摩尔比为1:2-8,所述甲醛优选甲醛水溶液、多聚甲醛。
步骤c中的氢化还原优选为钯碳催化氢化还原,所用的氢压为1.2-3MPa,钯碳优选10%钯碳,溶剂为醇,优选甲醇;使用盐酸优选为盐酸的乙醚溶液。
本发明所提供的通过中间体IV制备盐酸芬戈莫德的步骤,具体包括:
步骤a:将2-5摩尔当量亚硝酸钠、碘化钠、碳酸钾加入适量DMF中,搅拌0.5-1小时后加入1摩尔当量对辛基溴丙基苯(IV),反应至完全后加入水稀释,有机溶剂萃取,洗涤,干燥,过滤,浓缩除去溶剂,浓缩液用硅胶柱纯化即得对辛基苯基-3-硝基丙烷(V);
步骤b:将1摩尔当量辛基苯基-3-硝基丙烷(V)、碱加入乙醇中,在40℃下滴加2-8摩尔当量甲醛水溶液,搅拌至反应完全,加入饱和氯化钠溶液,有机溶剂萃取,洗涤,干燥,过滤,浓缩滤液,加入正己烷析晶得2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇(VI);
步骤c:1摩尔当量2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇(VI)、甲醇加入氢化反应釜中,滴加浓盐酸至酸度为pH 3-4,溶清后加入适量钯炭,置换氢气后将压力调节到1.2-3MPa,搅拌至反应完全,过滤,冰水浴下向滤液中加入HCl的乙醚溶液,直至反应液pH值为4,室温下搅拌1-3小时,浓缩得粗品,重结晶,得2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐(I)。
进一步地,本发明通过“一锅法”,将上述制备芬戈莫德的步骤a和步骤b合为一步,将3步反应优化为2步(见式六):
式六:
其中X为Cl、Br、I,优选为Br。
上述“一锅法”无需对步骤a产生的中间体对辛基苯基-3-硝基丙烷(化合物V)进行分离、纯化,即将步骤a产生的反应液过滤后滤液直接用于下步反应(亦可不经过滤,在反应液中直接加入碱和甲醛进行缩合反应)。由于分步操作步骤a硝化反应中副产物Va(见式七)在后处理过程中会分解从而加大分离纯化的难度,使得产品收率有所降低,本发明通过步骤a和b“一锅法”后克服了上述缺点,不仅简化了操作,还提高了收率。
式七:
本发明还提供了用于制备盐酸芬戈莫德的新中间体对辛基卤代丙基苯(IV)的化合物:对辛酰基卤代丙基苯(III),结构见式八:
式八:
其中X为Cl、Br、I,优选为Br。
本发明所提供的对辛酰基卤代丙基苯(III)通过化合物3-卤代苯基丙烷(II)与辛酰氯在路易斯酸存在下进行傅克酰基化反应制备得到,反应式见式九:
式九:
其中X为Cl、Br、I,优选为Br。
本发明所提供的制备辛酰基卤代丙基苯(III)反应中3-卤代苯基丙烷(II)与正辛酰氯反应的摩尔比为1:1-1.5;路易斯酸与3-卤代苯基丙烷(II)的摩尔比为1.5-2.5:1。
本发明所提供的制备辛酰基溴代丙基苯(III)的反应步骤具体包括:在反应温度小于等于-15℃下向1.5-2.5摩尔当量三氯化铝中加入1摩尔当量3-溴苯基丙烷和1-1.5摩尔当量的正辛酰氯,在-5℃下反应完全后加入稀盐酸水溶液,有机溶剂萃取,洗涤,干燥,过滤,浓缩除去溶剂,即得对辛酰基溴丙基苯(III)。
本发明所提供的制备工艺与现有技术相比优势在于:
1、本发明提供了用于制备芬戈莫德的全新中间体对辛基溴丙基苯(IV)及其制备方法,制备该中间体所用原料3-溴苯基丙烷便宜易得,制备工艺操作简单,适合于工业化大生产,其从原料3-溴苯基丙烷到制备中间体IV的收率高达95%。
2、本发明从原料3-溴苯基丙烷到制备盐酸芬戈莫德共需5步反应,反应步骤短,反应所需时间短,节约了整个生产周期,降低了生产成本。
3、本发明从原料3-溴苯基丙烷到制备盐酸芬戈莫德最少只需4步反应(步骤a和步骤b合并一锅法),大大简化了操作,提高了产品收率,总收率可达到31%。
4、本发明产品纯度高,终产品纯度可达到99.8%以上,其中单一杂质含量<0.1%。
5、本发明整个反应操作简便,每步反应的产物分离纯化步骤简单,不需要使用特殊设备,工艺可重复性好,易于工业化放大生产。
以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明,不应被认为是本发明保护范围的限制。
具体实施方式
化合物II-V的HPLC检测条件:
色谱条件与系统适用性实验:流动相为乙腈:0.1%磷酸水溶液=90:10,检测波长为220nm,流速为1.0ml/min,柱温为30℃;HPLC色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
样品配制:取一定量样品用乙腈稀释,进适当量。
化合物VI和盐酸芬戈莫德HPLC检测条件:
色谱条件与系统适用性实验:流动相A为乙腈:水=90:10,流动相B为0.02mol/L KH2PO4(含0.5%三乙胺,用磷酸调PH=3.0),检测波长为220nm,流速为1.0ml/min,柱温为30℃;HPLC色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
样品配制:取适量样品,加乙腈制成每1ml含样品1mg。
实施例一对辛酰基溴丙基苯(化合物III)的制备
将三氯化铝(160g,1.2mol,2eq)加入至500ml三口瓶中,保持反应液温度不高于-15℃下搅拌滴加预先混合好的3-溴苯基丙烷(121g,0.6mol,1eq),和正辛酰氯(116g,0.72mol,1.2eq)。滴加完毕后在-5℃以下搅拌至反应完全[反应约需4小时,HPLC检测:原料3-溴苯基丙烷≤0.5%]。保持混合液0℃-10℃时将反应液缓慢倾倒入1200ml 5%盐酸水中,乙酸乙酯萃取(200ml×3次),合并有机层,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠(50g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃时旋蒸浓缩,得到黄色油状物对辛酰基溴丙基苯(190g,HPLC纯度96.93%,收率97%)。H1-NMR(300M,CDCl3):7.87(d,J=7.9Hz,2H),7.26(d,J=7.9Hz,2H),3.35(t,2H,CH2-Br),2.90(t,2H,CH2-Ph),2.80(t,2H,CH2-C=O),2.14(m,2H,CH2-C-Br),1.70(m,2H,CH2-C-C=O),1.26[m,8H,C-(CH2)4],0.84(t,3H,CH3)。C13-NMR(CDCl3,400MHz):δ200.40,146.14,135.45,128.88,128.62,38.72,34.05,33.81,32.89,31.84,29.49,29.28,24.59,22.76,14.22。MS(ES)m/z 325.0(M+),327.2(M+2+)。
实施例二对辛酰基溴丙基苯(化合物III)的制备
将三氯化铝(160g,1.2mol,2eq)加入至500ml三口瓶中,保持反应液温度不高于-15℃下搅拌滴加3-溴苯基丙烷(121g,0.6mol,1eq),之后保持反应温度在-20℃以下滴加正辛酰氯(116g,0.72mol,1.2eq),滴加完毕后在-5℃以下搅拌至反应完全[反应约需4小时,HPLC检测:原料3-溴苯基丙烷≤0.5%]。保持混合液0℃-10℃时将反应液缓慢倾倒入1200ml 5%盐酸水中,乙酸乙酯萃取(200ml×3次),合并有机层,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠(50g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃时旋蒸浓缩,得到黄色油状物对辛酰基溴丙基苯(190g,HPLC纯度95.53%,收率97%)。
实施例三对辛酰基碘丙基苯(化合物III)的制备
将三氯化铝(5.3g,0.04mol,2eq)加入至50ml三口瓶中,保持反应液温度不高于-15℃下搅拌滴加预先混合好的3-碘苯基丙烷(5g,0.02mol,1eq)和正辛酰氯(3.9g,0.024mol,1.2eq)。滴加完毕后在-5℃以下搅拌至反应完全[反应约需2-4小时,HPLC检测:原料3-碘苯基丙烷≤0.5%,]。保持混合液0℃-10℃时将反应液缓慢倾倒入50ml5%盐酸水中,乙酸乙酯萃取(20ml×3次),合并有机层,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠(3g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃时旋蒸浓缩,得到对辛酰基碘丙基苯(6.8g,HPLC纯度96.26%,收率92%)。
实施例四对辛酰基氯丙基苯(化合物III)的制备
将三氯化铝(160g,1.2mol,2eq)加入至500ml三口瓶中,保持反应液温度不高于-15℃下搅拌滴加预先混合好的3-氯苯基丙烷(93g,0.6mol,1eq)和正辛酰氯(116g,0.72mol,1.2eq)。滴加完毕后在-5℃以下搅拌至反应完全[反应约需8-14小时,HPLC检测:原料3-氯苯基丙烷≤0.5%,]。保持混合液0℃-10℃时将反应液缓慢倾倒入1200ml 5%盐酸水中,乙酸乙酯萃取(200ml×3次),合并有机层,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠(50g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃时旋蒸浓缩,得到黄色油状物对辛酰基氯丙基苯(152g,HPLC纯度95.86%,收率90%)。
实施例五对辛基溴丙基苯(化合物IV)的制备
将对辛酰基溴丙基苯(195g,0.6mol,1eq)、三乙基硅烷(169g,1.448mol,2.4eq)加入1L反应瓶中,保持混合液温度在6-12℃时加入三氟乙酸(246g,2.16mol,3.6eq),再在室温(22℃)下搅拌至反应完全(8-12小时,HPLC检测化合物III≤0.05%)。保持反应液温度低于25℃下加入200ml水,用正己烷萃取(300ml×3次),合并有机层,有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(300ml×3次),再用水洗涤(300ml×3次),无水硫酸钠(50g)干燥2小时,过滤,在40℃下旋转蒸发除去正己烷,余液在低于100℃下减压除去三乙基硅烷及其它低沸点杂质,剩余浅黄色油状物为对辛基溴丙基苯(183g,HPLC纯度97.93A%,收率98%)。H1-NMR(300M,CDCl3):7.19(s,4H),3.43(t,2H,CH2-Br),2.79(t,2H,CH2-Ph),2.67(t,2H,CH2-Ph),2.20(m,2H,CH2-C-Br),1.66(m,2H,CH2-C-Ph),1.35[m,10H,-(CH2)5],0.95(t,3H,CH3);C13-NMR(CDCl3,400MHz):δ140.87,137.72,128.61,128.51,35.70,34.37,33.68,33.29,32.03,31.70,29.62,29.50,29.40,22.81,14.24。
实施例六对辛基碘丙基苯(化合物IV)的制备
将化合物对辛酰基碘丙基苯(5g,0.013mol,1eq)、三乙基硅烷(3.7g,0.032mol,2.4eq)加入50ml反应瓶中,保持混合液温度在6-12℃时加入三氟乙酸(5.4g,0.047mol,3.6eq),再在室温下搅拌反应8-12小时至反应完全(HPLC检测原料对辛酰基碘丙基苯≤0.05%)。保持反应液温度低于25℃下加入20ml水,用正己烷萃取(30ml×3次),合并有机层,有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30ml×3次),再用水洗涤(30ml×3次),无水硫酸钠(3g)干燥2小时,过滤,旋转蒸发除去正己烷,余液在低于100℃下减压除去三乙基硅烷及其它低沸点杂质,剩余物为产品对辛基碘丙基苯(4.1g,HPLC纯度97.78A%,收率87%)。
实施例七对辛基氯丙基苯(化合物IV)的制备
将化合物对辛酰基氯丙基苯(140g,0.5mol,1eq)、三乙基硅烷(139g,1.2mol,2.4eq)加入1L反应瓶中,保持混合液温度在6-12℃时加入三氟乙酸(205g,1.8mol,3.6eq),再在室温下搅拌反应8-12小时至反应完全(HPLC检测原料对辛酰基氯丙基苯≤0.05%)。保持反应液温度低于25℃下加入200ml水,用正己烷萃取(300ml×3次),合并有机层,有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(300ml×3次),再用水洗涤(300ml×3次),无水硫酸钠(50g)干燥2小时,过滤,旋转蒸发除去正己烷,余液在低于100℃下减压除去三乙基硅烷及其它低沸点杂质,剩余浅黄色油状物为产品对辛基氯丙基苯(125g,HPLC纯度96.23A%,收率94%)。
实施例八对辛基苯基-3-硝基丙烷(化合物V)的制备
将亚硝酸钠(113g,1.63mol,3eq),碘化钠(83g,0.55mol,1eq),碳酸钾(92g,0.66mol,1.2eq),和DMF(1000ml,5.9Vol)加入2L反应瓶中,在室温(22℃)下搅拌0.5-1小时后加入对辛基溴丙基苯(170g,0.55mol,1eq)以及DMF(120ml,0.7Vol)。在室温(22℃)下搅拌至反应完全[反应约需3-4小时,HPLC检测原料IV≤2.5%,]。将DMF层用水(7L)稀释,再用乙酸乙酯萃取(1L×3),合并的有机层,用半饱和氯化钠溶液洗涤(1L×3次),无水硫酸钠(30g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃下旋蒸浓缩,得粗品V对辛基苯基-3-硝基丙烷(浅黄色油状物146g,产品HPLC纯度约60-65%),其用硅胶柱层纯化(己烷:乙酸乙酯20:1)得到油状物对辛基苯基-3-硝基丙烷(88g,收率58%,HPLC纯度97.43%)。H1-NMR(300M,CDCl3):7.14-7.06(m,4H,PhH),4.36(t,2H,CH2-NO2),2.68(t,2H,CH2-Ph),2.57(t,2H,CH2-Ph),2.31(m,2H,CH2-C-NO2),1.61-1.57(m,2H,CH2-C-Ph),1.29-1.25[m,10H,-(CH2)5],0.87(t,3H,CH3)。
实施例九对辛基苯基-3-硝基丙烷(化合物V)的制备
将亚硝酸钠(2.1g,0.03mol,3eq),碳酸钾(1.7g,0.012mol,1.2eq),和DMF(25ml)加入100ml反应瓶中,在室温下搅拌0.5-1小时后加入对辛基碘丙基苯(3.6g,0.01mol,1eq)。在室温下搅拌至反应完全[反应约需2-6小时,HPLC检测原料对辛基碘丙基苯≤2.5%,]。将DMF层用水(100ml)稀释,再用乙酸乙酯萃取(50ml×3),合并有机层,用半饱和氯化钠溶液洗涤(25ml×3次),无水硫酸钠(3g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃下旋蒸浓缩,得粗品。其用硅胶柱层纯化(己烷:乙酸乙酯20:1)得到油状物对辛基苯基-3-硝基丙烷(1.6克,收率57%)。
实施例十对辛基苯基-3-硝基丙烷(化合物V)的制备
将亚硝酸钠(113g,1.63mol,3eq),碘化钠(83g,0.55mol,1eq),碳酸钾(92g,0.66mol,1.2eq),和DMF(1000ml,5.9Vol)加入2L反应瓶中,在室温下搅拌0.5-1小时后加入对辛基氯丙基苯(147g,0.55mol,1eq)以及DMF(120ml,0.7Vol)。在室温下搅拌至反应完全[反应约需6-10小时,HPLC检测原料对辛基氯丙基苯≤5.5%,]。将DMF层用水(6L)稀释,再用乙酸乙酯萃取(1L×3),合并有机层,用半饱和氯化钠溶液洗涤(1L×3次),无水硫酸钠(30g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃下旋蒸浓缩,得粗品(浅黄色油状物120g,产品HPLC纯度约50-55%),其用硅胶柱层纯化(己烷:乙酸乙酯20:1)得到油状物对辛基苯基-3-硝基丙烷(67克,收率44%,HPLC纯度97.12A%)。
实施例十一2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇(化合物VI)的制备
在室温下,将对辛基苯基-3-硝基丙烷(27.5g,0.1mol,1eq)溶于乙醇(25ml),加入氢氧化钾水溶液(5.6g/100ml),搅拌并将反应液升温至40℃,并缓慢滴加37%HCHO(65ml,8eq),搅拌至反应完全(2-4小时,HPLC检测显示原料消失),加入饱和氯化钠溶液(200ml),乙酸乙酯萃取三次(200ml×3次),合并有机层,用半饱和氯化钠溶液洗涤(200ml×2次),无水硫酸钠干燥(20g),过滤,浓缩滤液得浅黄色油状物,加入正己烷(20ml)在-10℃-0℃冷冻析晶得白色固体(24g,收率71%,HPLC纯度95.48%)。H1-NMR(300M,CDCl3):7.11-7.04(m,4H,ArH),4.28-4.23(m,2H,-CH2-),4.07-4.02(m,2H,-CH2-),2.57-2.53(m,4H,H2C-Ph-CH2,),2.46-2.43(t,2H,2–OH),2.19-2.15(t,2H,-CH2-C-NO2),1.60-1.55(m,2H,CH2-C-Ph),1.29-1.26[m,10H,-(CH2)5],0.87(t,3H,CH3)。
实施例十二2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇(化合物VI)的制备
将亚硝酸钠(113g,1.63mol,3eq)、碘化钠(83g,0.55mol,1eq)、碳酸钾(92g,0.66mol,1.2eq)和DMF(1000ml,5.9Vol)加入2L反应瓶中,在室温下(22℃)搅拌0.5-1小时后加入对辛基溴丙基苯(170g,0.55mol,1eq)以及DMF(120ml,0.7Vol),再在室温(22℃)下搅拌至反应完全[反应约需3-4小时,HPLC检测原料IV≤2.5%,]。将反应液过滤除去固体,滤液加入反应釜中,室温(22℃)下搅拌加入三乙胺(60g,0.59mol,1.07eq),保持反应液温度在35-40℃时,缓慢滴加37%HCHO(148g,1.8mol,3.2eq),再在35℃-40℃下搅拌反应至完全[约1-2小时,HPLC检测原料V≤0.05%]。反应完后将反应液冷至室温(22℃),用正己烷(600ml X 3次)洗涤DMF层,再用水(7L)稀释DMF层,之后乙酸乙酯萃取(1L×3次),合并的有机层,用半饱和氯化钠溶液洗涤(1L×3次),无水硫酸钠(30g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃下用旋蒸浓缩,得粗品2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇,再用正己烷(700ml)重结晶得到白色片状固体(95g,HPLC纯度96.69%,收率52%)。H1-NMR(300M,CDCl3):7.11-7.04(m,4H,ArH),4.28-4.23(m,2H,-CH2-),4.07-4.02(m,2H,-CH2-),2.57-2.53(m,4H,H2C-Ph-CH2,),2.46-2.43(t,2H,2–OH),2.19-2.15(t,2H,-CH2-C-NO2),1.60-1.55(m,2H,CH2-C-Ph),1.29-1.26[m,10H,-(CH2)5],0.87(t,3H,CH3)。
实施例十三2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇(化合物VI)的制备
将亚硝酸钠(113g,1.63mol,3eq),碘化钠(83g,0.55mol,1eq),碳酸钾(92g,0.66mol,1.2eq)和DMF(1000ml,5.9Vol)加入2L反应瓶中,在室温(22℃)下搅拌0.5-1h后加入对辛基溴丙基苯(170g,0.55mol,1eq)和DMF(120ml,0.7Vol),在室温(22℃)下搅拌至反应完全[反应约需3-4小时,HPLC检测原料IV≤2.5%],将反应液过滤除,滤液加入反应釜中,搅拌并在室温(22℃)下加入三乙胺(60g,0.59mol,1.07eq),然后维持反应液温度在35-40℃时分次加入多聚甲醛(54g,1.8mol,3.2eq),再在35℃-40℃下搅拌至反应完全[1-2小时,HPLC检测原料V≤0.05%]。将反应液冷至室温(22℃),用正己烷(600ml×3次)洗涤DMF层,再将DMF层用水(7L)稀释,再用乙酸乙酯萃取(1L×3次),合并的有机层,用半饱和氯化钠溶液洗涤(1L×3次)后,无水硫酸钠(30g)干燥,过滤,滤液在不高于40℃下旋蒸浓缩得粗品2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇,再用正己烷(700ml)重结晶得到白色片状固体(83g,HPLC纯度95.69%,收率45%)。
实施例十四2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐的制备
将2-(4-辛基苯基)乙基-2-硝基-1,3-丙二醇(20g,59.3mmol,1eq)加入到装有甲醇(200ml)的1L氢化反应釜中,滴加浓盐酸至酸度调到pH 3-4,溶清后,慢慢加入钯炭(10%,4g),置换氢气后,将压力调节到1.5MPa,在室温下(22℃)搅拌至反应完全(8-12h,HPLC检测化合物VI≤0.5%)。将反应液过滤,滤液在冰浴中冷却,然后缓慢将HCl的乙醚溶液滴加到滤液中,直到反应液pH值为4,在室温下(22℃)搅拌1-3小时,浓缩反应液,得到白色固体。将固体加入到15ml乙醇和150ml乙酸乙酯的混合溶剂中,重结晶两次后得到白色片状固体2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐(12.6g,HPLC纯度99.96%,单杂HPLC含量小于0.1%,收率62%)。MS(ESI)m/z 308.3(M+1+);元素分析(C19H33NO2HCl)理论值:C 66.35%,H 9.96%,N 4.07%,实测值:C 66.12%,H 10.04%,N 4.35%;H1-NMR(DMSO,400MHz):δ7.95(brs,3H,-NH3+),7.11(s,4H,ArH),5.39-5.36(t,2H,2-OH),3.57-3.49(m,4H,2CH2-O)2.60-2.49(m,4H,CH2-C-N,Ar-CH2),1.81-1.77(m,2H,Ar-CH2),1.54-1.51(m,2H,Ar-C-CH2),1.26-1.23[m,10H,(CH2)5],0.86-0.85(t,3H,J=6.3Hz,CH3)C13-NMR(DMSO,400MHz):δ14.38,22.52,28.42,29.10,29.12,29.27,31.48,31.72,33.71,35.22,60.80,61.48,128.50,128.68,139.35,140.21。
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的式IV化合物的制备方法,其特征在于反应步骤包括:在6-12℃下将1摩尔当量的式III化合物、1.5-3.5摩尔当量三乙基硅烷加入三氟乙酸中,反应完全后,加入水稀释,有机溶剂萃取,洗涤,干燥,浓缩除去溶剂,即得式IV化合物。
5.根据权利要求4所述的盐酸芬戈莫德的制备方法,其特征在于:
步骤a中式IV化合物与亚硝酸钠的摩尔比为1:2-5;硝基取代反应所用溶剂为非质子性极性溶剂,优选DMF或DMSO;
步骤b中所述碱选自三乙胺﹑碳酸氢钠﹑碳酸氢钾﹑碳酸钠﹑碳酸钾或氢氧化钾中的任意一种;所述缩合反应使用溶剂为乙醇或非质子性极性溶剂,优选DMF或DMSO;其中式V化合物与甲醛的摩尔比为1:2-8,所述甲醛优选甲醛水溶液、多聚甲醛;
步骤c中所述氢化还原为钯碳催化氢化还原,所用的氢压为1.2-3MPa,钯碳优选10%钯碳,溶剂为醇,优选甲醇;使用盐酸优选为盐酸的乙醚溶液。
6.根据权利要求5所述的盐酸芬戈莫德的制备方法,其特征在于反应步骤包括:
步骤a:将2-5摩尔当量亚硝酸钠、碘化钠、碳酸钾加入DMF中,搅拌0.5-1小时后加入1摩尔当量式IV化合物,反应完全后加水稀释,有机溶剂萃取,洗涤,干燥,过滤,浓缩除去溶剂,浓缩液纯化即得式V化合物;
步骤b:将1摩尔当量式V化合物、碱加入乙醇中,在40℃下滴加2-8摩尔当量甲醛水溶液,搅拌至反应完全,加入饱和氯化钠溶液,有机溶剂萃取,洗涤,干燥,过滤,浓缩滤液,加入正己烷析晶得式VI化合物;
步骤c:1摩尔当量式VI化合物、甲醇加入氢化反应釜中,滴加浓盐酸至酸度为pH 3-4,溶清后加入适量钯炭,置换氢气后将压力调节到1.2-3MPa,搅拌反应完全后,过滤,冰水浴下向滤液中加入HCl的乙醚溶液,直至反应液pH值为4,室温下搅拌1-3小时,浓缩得粗品,重结晶,得式I化合物。
7.根据权利要4-6中任意一项所述的盐酸芬戈莫德的制备方法,其特征在于将所述步骤a和步骤b合为一步反应:步骤a在反应完全后,所得溶液直接进行步骤b的反应。
10.根据权利要求9所述的式III化合物的制备方法,其特征在于反应步骤包括:在反应温度小于等于-15℃下向1.5-2.5摩尔当量三氯化铝中加入1摩尔当量3-溴苯基丙烷和1-1.5摩尔当量的辛酰氯,-5℃下反应完全后加入盐酸水溶液,有机溶剂萃取,洗涤,干燥,过滤,浓缩除去溶剂,即得式III化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210457157.8A CN103804123B (zh) | 2012-11-14 | 2012-11-14 | 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210457157.8A CN103804123B (zh) | 2012-11-14 | 2012-11-14 | 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103804123A true CN103804123A (zh) | 2014-05-21 |
CN103804123B CN103804123B (zh) | 2016-12-07 |
Family
ID=50701566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210457157.8A Active CN103804123B (zh) | 2012-11-14 | 2012-11-14 | 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103804123B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105924327A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-09-07 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种芬戈莫德中间体及其类似物的制备方法 |
CN112010801A (zh) * | 2020-10-16 | 2020-12-01 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种氨氯地平碱的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1483721A (zh) * | 2003-07-24 | 2004-03-24 | 漆又毛 | 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法 |
CN1765872A (zh) * | 2005-11-22 | 2006-05-03 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的制备方法 |
US20100022655A1 (en) * | 2006-06-02 | 2010-01-28 | The Ohio State University Research Foundation | Therapeutic Agents For The Treatment Of Lymphoid Malignancies |
CN102120720A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-07-13 | 上海华升生物科技有限公司 | 盐酸芬戈莫德的合成新方法 |
WO2012056458A2 (en) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod |
-
2012
- 2012-11-14 CN CN201210457157.8A patent/CN103804123B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1483721A (zh) * | 2003-07-24 | 2004-03-24 | 漆又毛 | 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法 |
CN1765872A (zh) * | 2005-11-22 | 2006-05-03 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的制备方法 |
US20100022655A1 (en) * | 2006-06-02 | 2010-01-28 | The Ohio State University Research Foundation | Therapeutic Agents For The Treatment Of Lymphoid Malignancies |
WO2012056458A2 (en) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod |
CN102120720A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-07-13 | 上海华升生物科技有限公司 | 盐酸芬戈莫德的合成新方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105924327A (zh) * | 2016-05-05 | 2016-09-07 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种芬戈莫德中间体及其类似物的制备方法 |
CN112010801A (zh) * | 2020-10-16 | 2020-12-01 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种氨氯地平碱的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103804123B (zh) | 2016-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5752256B2 (ja) | 2−メトキシメチル−1,4−ベンゼンジアミンの製造方法 | |
WO2020147861A1 (zh) | 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法 | |
EP1760057A1 (en) | Method for producing polyhalogenated diamantane and derivative thereof | |
CN105392791B (zh) | 制备氯代酰联苯胺和联苯胺的改进方法 | |
CN105523981A (zh) | 一种二苯碲醚衍生物及其制备方法 | |
CN103804123A (zh) | 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 | |
JP2006151946A (ja) | ジアリール誘導体の製造方法 | |
CN105452228B (zh) | 制备非布索坦的新颖方法 | |
CN104529734A (zh) | 一种盐酸芬戈莫德的制备方法及其制备中间体 | |
JP5965499B2 (ja) | ハロゲン化アニリンおよびその製造方法 | |
CN106008183B (zh) | 麻黄碱或伪麻黄碱及麻黄碱或伪麻黄碱中间体的制备方法 | |
CN116514704A (zh) | 一种雷芬那辛中间体及其制备方法 | |
CN103787968B (zh) | 化合物的制备方法 | |
CN103102264B (zh) | 一类水杨酸类化合物的制备方法 | |
CN103819418B (zh) | 一种合成唑草酮和唑草酮中间体的方法 | |
CN106167459A (zh) | 一种合成烯基硫氰酸酯衍生物的新方法 | |
JP5448572B2 (ja) | アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法 | |
KR100286639B1 (ko) | 이오프로마이드의 제조방법 | |
CN116425623B (zh) | 一锅法合成3,5-二氯-4-甲基苯甲酸的方法 | |
CN106279025B (zh) | 一种含吡唑环的二酯化合物及其制备方法 | |
JP2001335519A (ja) | アダマンタンポリオール類の製造方法 | |
CN104672180A (zh) | 一种[(1s)-3-甲基-1-[[(2r)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 | |
CN114621070B (zh) | 3,4-二氢萘-1(2h)-酮衍生物的合成方法 | |
CN102731600B (zh) | 齐多夫定及其中间体的制备方法 | |
CN102381999A (zh) | 一种l-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 637500 No. 66, Jinghua East Road, Hexi Town, Jialing District, Nanchong City, Sichuan Province Patentee after: Sichuan Hongyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 610036 No. 36 Shu West Road, Chengdu, Sichuan, Jinniu District Patentee before: CHENGDU HONGDA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
CP03 | Change of name, title or address |