CN1483721A - 2－氨基－2－（2－（4－辛基苯基）乙基）－1，3－丙二醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents
2－氨基－2－（2－（4－辛基苯基）乙基）－1，3－丙二醇盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1483721A CN1483721A CNA03141866XA CN03141866A CN1483721A CN 1483721 A CN1483721 A CN 1483721A CN A03141866X A CNA03141866X A CN A03141866XA CN 03141866 A CN03141866 A CN 03141866A CN 1483721 A CN1483721 A CN 1483721A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- residue
- reaction
- benzene
- under
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2－氨基－2－(2－(4－辛基苯基)乙基)－1，3－丙二醇盐酸盐的制备方法。该方法采用辛酰卤与苯在催化剂作用下制得辛酰苯，经还原反应得辛基苯；后者与卤代乙酰卤或卤代乙酐在催化剂作用下制得4－卤代乙酰辛苯，经还原反应得4(2－卤代乙基)辛苯；后者与丙二酸酯在碱性条件下缩合，经亚硝化后还原；经还原裂解，中和即可。本发明选用在我国容易购得的原料，以较短的合成路线制得了目标化合物，具有收率较高，简便易行的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
作为免疫抑制剂，2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐(FTY720)是由冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP-I改造而成的。其免疫抑制作用比FKBP强十倍。2000年4月起以美国德克萨斯大学为中心已经进入了第二期临床试验。目前开发该药的有瑞士的NOVARTIS、日本的吉富制药和三菱制药等公司。
FTY720能选择性减少外周循环淋巴细胞数。显著延长实验动物移植器官的生存时间。同时并不损害对病毒的免疫应答及免疫记忆功能，毒副作用及低，与目前广泛应用的一线药CSA、FX506、RAPA等免疫抑制剂合用，显示出良好的协同作用，在肾移植病人的一期临床试用效果良好。
FTY720能显著延长移植物的存活时间，其存活时间与其剂量呈正相关，研究证实，当达到相同的延长移植存活时间时，FTY720剂量仅为CSA的1/30-1/100。FTY720不仅能预防排斥反应的发生，也可逆转已经发生的排斥反应。对同种异体大鼠肝移植后3天，在急性排斥反应发生后，以5mg/kg量给予FTY720，两天后可逆转排斥反应。FTY720免疫抑制作用，主要通过以下三方面迅速持久的减少血中T淋巴细胞数：1.诱导淋巴细胞凋亡：通过影响Bcl-2/Bax蛋白比值；激活磷酯酶C，引起细胞内的Ca++释放；降低线粒体跨膜电位，触发通透性改变来诱导凋亡；2.加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢：FTY720可通过促进循环淋巴细胞向周围淋巴器官转移(归巢)；抑制T细胞从胸腺向外周血循环转移。
FTY720高选择性作用于外周淋巴细胞，既不减少外周单核细胞，粒细胞及红细胞数，也不损伤淋巴细胞对机体病毒感染的活化、增殖和免疫记忆功能。
未发现FTY720有神经毒性、致突变性、基因断裂及导致精力衰退作用，在猕猴中以极量(10mg/kg/d)连用52周，无感染迹象。在肾移植病人中应用未发现严重毒副作用和耐受能力的问题。
因此研究FTY720的合成方法具有重大的意义。文献报道的FTY720的合成路线较长，采用原料不易购得，总收率低。本发明目的是希望通过简单易得的原料，较短的工艺路线获得较高收率的目标化合物。
参考文献：
1.US.5604229(1997)；
2.US.6004565(1999)
3.US.6476004(1999)
4.US.6471980(2001)
5.US.6486209(2001)
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法。
采用辛酰卤与苯在催化剂作用下制得辛酰苯，经还原反应得辛基苯；后者与卤代乙酰卤或卤代乙酐在催化剂作用下制得4-卤代乙酰辛苯，经还原反应得4(2-卤代乙基)辛苯；后者与丙二酸酯在碱性条件下缩合，经亚硝化还原裂解，中和即可。
本发明选用在我国容易购得的原料，以较短的合成路线制得了目标化合物，具有收率较高，简便易行的特点。
具体实施方式
2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法是在反应瓶中加入16～20g丙二酸二甲酯，在氮气保护下，10～15g丙醇钠的80～100ml无水丙醇溶液，加入反应瓶中，升温至65～80℃反应30～60分钟，滴加10～15g 4-(2-氯代乙基)辛基苯的无水丙醇溶液，然后在65～80℃反应30～60分钟，反应液浓缩后残留物溶于80～100ml冰乙酸中，在低温下滴加40％的亚硝酸钠溶液反应2-6小时，调PH6-7，用氯仿提取后减压蒸除溶剂得残留物，加入80～100ml冰醋酸，加入16～20g锌粉。在40-60C反应4-6小时后倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压至蒸除后所得残留物溶于100～150ml无水THF中，在氢气保护下于0～10℃时，滴加入3～5g氢化铝锂的260～300ml无水THF溶液中，加毕后在室温下搅拌2～4h，在冰浴下，饱和的硫酸钠水溶液加入反应液中，产生的氢氧化铝过滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂，在残留物中加入40～60ml吡啶，冷却至冰浴，加入30～50ml乙酐，在室温下静置过夜；反应液倒入用水冷却的5～8％盐酸溶液，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残留物溶于50～80ml乙醇中，加入50～80ml 1N盐酸的乙醚溶液，充分搅拌后，蒸去溶剂，残留物用乙醇结晶。
上述卤原子为氯，溴和碘。催化剂为三氯化铝，二氯化锌和氟化硼路易斯酸。还原剂为取代硅烷，金属锌粉，锂铝氢。碱性条件为醇碱金属盐。
实施例1
辛酰苯的制备
在反应瓶中加入500ml二氯乙烷，在氮气保护下加入112g AlCl3，冷却到0℃，在搅拌下100g苯and 100g辛酰氯缓缓滴加进去，滴毕后，在室温下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，用乙醚提取，分出的乙醚提取相同饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸去溶剂，残留物用柱层析提取，展开剂为：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20，得到98g辛酰苯，收率73％，油状物，IR：2923、1685、1156cm-1
实施例2
辛基苯的制备
19g辛酰苯溶于86ml三氟乙酸，在冰浴下加入三乙基硅烷，滴毕后，混合物在室温下搅拌2h，将溶剂蒸去，残留物加入2冰水中，用饱和小苏打水中和，用乙酸乙酯提取，有机项用水洗2次后，用无水硫酸镁干燥，过虑后，蒸去溶剂，残留物用柱层析提取，展开剂为乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20，得15g，收率91％，IR：2927、2855、1462cm-1。
实施例3
4-氯代乙酰辛苯的制备
在反应瓶中加入500ml二氯乙烷，在氮气保护下加入75g AlCl3，冷却到0℃，在搅拌下106g辛基苯和63g氯代乙酰氯缓缓滴加进去，滴毕后，在室温下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，用乙醚提取，分出的乙醚提取相同饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸去溶剂，残留物用柱层析提取，展开剂为：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶15，得到104g 4-(氯代乙酰基)辛基苯，收率70％，油状物，IR：2929、1685、1256cm-1。
实施例4
4-氯代乙酰辛苯的制备
在反应瓶中加入500ml二氯乙烷，在氮气保护下加入75g AlCl3，冷却到0℃，在搅拌下106g辛基苯和86g氯代乙酐缓缓滴加进去，滴毕后，在室温下搅拌过夜，反应液倒入冰水中，用乙醚提取，分出的乙醚提取相同饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸去溶剂，残留物用柱层析提取，展开剂为：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20，得到97g 4-(氯代乙酰基)辛基苯，收率66％，油状物，IR：2929、1685、1256cm-1。
实施例5
4-(2-氯代乙基)辛苯的制备
23g 4-(氯代乙酰基)辛基苯溶于86ml三氟乙酸，在冰浴下加入三乙基硅烷，滴毕后，混合物在室温下搅拌2h，将溶剂蒸去，残留物加入2冰水中，用饱和小苏打水中和，用乙酸乙酯提取，有机项用水洗2次后，用无水硫酸镁干燥，过虑后，蒸去溶剂，残留物用柱层析提取，展开剂为乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20，得20.2g 4-(2-氯代乙基)辛基苯，收率93％，IR：2927、2855、1167cm-1。
实施例6
2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
在反应瓶中加入20g丙二酸二甲酯，在氮气保护下，15g丙醇钠的100ml无水丙醇溶液，加入反应瓶中，升温至80℃反应60分钟，滴加15g 4-(2-氯代乙基)辛基苯的无水丙醇溶液，然后在80℃反应60分钟，反应液浓缩后残留物溶于低温下，在100ml冰乙酸中，滴加40％的亚硝酸钠溶液反应6小时，调PH6，用氯仿提取后减压蒸除溶剂得残留物，加入100ml冰醋酸，在40C，加入16g锌粉。在40-60C反应4-6小时后倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压至蒸除后所得残留物溶于150ml无水THF中，在氢气保护下于10℃时，滴加入5g氢化铝锂的300ml无水THF溶液中，加毕后在室温下搅拌4h，在冰浴下，饱和的硫酸钠水溶液加入反应液中，产生的氢氧化铝过滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂，在残留物中加入60ml吡啶，冷却至冰浴，加入50ml乙酐，在室温下静置过夜；反应液倒入用水冷却的8％盐酸溶液，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残留物溶于80ml乙醇中，加入80ml 1N盐酸的乙醚溶液，充分搅拌后，蒸去溶剂，残留物用乙醇结晶。
实施例7
2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
在反应瓶中加入16g丙二酸二甲酯，在氮气保护下，10g丙醇钠的80ml无水丙醇溶液，加入反应瓶中，升温至65℃反应30分钟，滴加10g 4-(2-氯代乙基)辛基苯的无水丙醇溶液，然后在65℃反应30分钟，反应液浓缩后残留物溶于80ml冰乙酸中，在低温下滴加40％的亚硝酸钠溶液反应4小时，调PH6-7，用150ml氯仿提取后减压蒸除溶剂得残留物，加入80ml冰醋酸，在30C加入16g锌粉。加毕后在40C反应4小时，反应液倒入冰水中，用200ml乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压至蒸除后所得残留物溶于100ml无水THF中，在氢气保护下于0℃时，滴加入3g氢化铝锂的260ml无水THF溶液中，加毕后在室温下搅拌2h，在冰浴下，饱和的硫酸钠水溶液加入反应液中，产生的氢氧化铝过滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂，在残留物中加入40ml吡啶，冷却至冰浴，加入30ml乙酐，在室温下静置过夜。反应液倒入用水冷却的5％盐酸溶液，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残留物溶于50ml乙醇中，加入50ml 1N盐酸的乙醚溶液，充分搅拌后，蒸去溶剂，残留物用乙醇结晶，得到13g 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基-1，3-丙二醇盐酸盐化合物，收率65％。熔点119-121℃。
H1NMR(DMSO)，0.89(3H.t.J＝6HZ)，1.07-1.77(12H，m)，1.82-2.17(2H，m)，2.42-2.95(4H，m)，3.80(4H，S)，5.03(2H，brs)，7.11(4H，S)，8.07(3H，brs)ppm。IR：3371，3265，2924，1069 cm-1
Claims (6)
1.一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法，其特征在于采用辛酰卤与苯在催化剂作用下制得辛酰苯，经还原反应得辛基苯；后者与卤代乙酰卤或卤代乙酐在催化剂作用下制得4-卤代乙酰辛苯，经还原反应得4(2-卤代乙基)辛苯；后者与丙二酸酯在碱性条件下缩合，经亚硝化还原裂解，中和即可。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法，其特征在于在反应瓶中加入16～20g丙二酸二甲酯，在氮气保护下，10～15g丙醇钠的80～100ml无水丙醇溶液，加入反应瓶中，升温至65～80℃反应30～60分钟，滴加10～15g 4-(2-氯代乙基)辛基苯的无水丙醇溶液，然后在65～80℃反应30～60分钟，反应液浓缩后残留物溶于低温下，在80～100ml冰乙酸中，滴加40％的亚硝酸钠溶液反应2-6小时，调PH6-7，用氯仿提取后减压蒸除溶剂得残留物，加入80～100ml冰醋酸，在30-40C，加入16～20g锌粉。在40-60C反应4-6小时后倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压至蒸除后所得残留物溶于100～150ml无水THF中，在氢气保护下于0～10℃时，滴加入3～5g氢化铝锂的260～300ml无水THF溶液中，加毕后在室温下搅拌2～4h，在冰浴下，饱和的硫酸钠水溶液加入反应液中，产生的氢氧化铝过滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸除溶剂，在残留物中加入40～60ml吡啶，冷却至冰浴，加入30～50ml乙酐，在室温下静置过夜；反应液倒入用水冷却的5～8％盐酸溶液，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残留物溶于50～80ml乙醇中，加入50～80ml 1N盐酸的乙醚溶液，充分搅拌后，蒸去溶剂，残留物用乙醇结晶。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法，其特征在于所说卤原子为氯，溴和碘。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的合成方法，其特征在于所说的催化剂为三氯化铝，二氯化锌和氟化硼等路易斯酸。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法，其特征在于所说的还原剂为取代硅烷，金属锌粉，锂铝氢。
6.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1，3-丙二醇盐酸盐的制备方法，其特征在于所说的碱性条件为醇碱金属盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03141866 CN1212308C (zh) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | 2－氨基－2－（2－（4－辛基苯基）乙基）－1，3－丙二醇盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03141866 CN1212308C (zh) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | 2－氨基－2－（2－（4－辛基苯基）乙基）－1，3－丙二醇盐酸盐的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1483721A true CN1483721A (zh) | 2004-03-24 |
| CN1212308C CN1212308C (zh) | 2005-07-27 |
Family
ID=34155493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 03141866 Expired - Fee Related CN1212308C (zh) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | 2－氨基－2－（2－（4－辛基苯基）乙基）－1，3－丙二醇盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1212308C (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012070059A1 (en) * | 2010-11-25 | 2012-05-31 | Shilpa Medicare Limited | Fingolimod polymorphs and their processes |
| CN103804123A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 成都弘达药业有限公司 | 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 |
| CN104788325A (zh) * | 2008-11-11 | 2015-07-22 | 诺华股份有限公司 | 芬戈莫德的结晶形式 |
| WO2015107548A1 (en) | 2014-01-07 | 2015-07-23 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Improved fingolimod process |
| US9216943B2 (en) | 2011-04-29 | 2015-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of fingolimod and its salts |
| EP2658840B1 (en) | 2010-12-28 | 2019-07-03 | Synthon BV | Process for making fingolimod hydrochloride crystals |
| EP2621889B1 (en) | 2010-10-01 | 2019-07-17 | Synthon BV | Process for making fingolimod hydrochloride crystals |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012041359A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Synthon B.V. | Process for making fingolimod |
-
2003
- 2003-07-24 CN CN 03141866 patent/CN1212308C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104788325A (zh) * | 2008-11-11 | 2015-07-22 | 诺华股份有限公司 | 芬戈莫德的结晶形式 |
| EP2621889B1 (en) | 2010-10-01 | 2019-07-17 | Synthon BV | Process for making fingolimod hydrochloride crystals |
| WO2012070059A1 (en) * | 2010-11-25 | 2012-05-31 | Shilpa Medicare Limited | Fingolimod polymorphs and their processes |
| EP2658840B1 (en) | 2010-12-28 | 2019-07-03 | Synthon BV | Process for making fingolimod hydrochloride crystals |
| US9216943B2 (en) | 2011-04-29 | 2015-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of fingolimod and its salts |
| CN103804123A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 成都弘达药业有限公司 | 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 |
| CN103804123B (zh) * | 2012-11-14 | 2016-12-07 | 成都弘达药业有限公司 | 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体 |
| WO2015107548A1 (en) | 2014-01-07 | 2015-07-23 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Improved fingolimod process |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1212308C (zh) | 2005-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2950300C (en) | Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds | |
| CN106279074B (zh) | 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| JP5221544B2 (ja) | インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体 | |
| CN112321602A (zh) | 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法 | |
| CN104817593B (zh) | 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺 | |
| CN1212308C (zh) | 2－氨基－2－（2－（4－辛基苯基）乙基）－1，3－丙二醇盐酸盐的制备方法 | |
| RU2593752C1 (ru) | Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений | |
| JP2018158936A (ja) | β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 | |
| CN106565805B (zh) | 一种索氟布韦的制备方法 | |
| CN108947949B (zh) | 抗焦虑氘代化合物及其医药用途 | |
| CN101210015B (zh) | 一种乙肝治疗药物恩替卡韦的制备方法 | |
| WO2016109990A1 (zh) | 红景天苷的催化合成方法 | |
| WO2018001148A1 (zh) | 一种制备普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 | |
| CN106187857A (zh) | 一种制备阿普斯特的方法 | |
| CN108569975A (zh) | 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法 | |
| WO2012037764A1 (zh) | （e）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 | |
| CN104402728A (zh) | 5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法 | |
| CN109305992A (zh) | 一种阿扎胞苷的制备方法 | |
| CN103588825B (zh) | 一种苯甲醛二甲缩醛保护d-氨基葡萄糖衍生物的方法 | |
| JP2013529687A5 (zh) | ||
| RU2630700C2 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[2-[7-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]ЭТИНИЛ]-2-ПИРИДИНАМИНА | |
| CN106977543A (zh) | 改进的索非布韦中间体的制备工艺 | |
| CN101759601A (zh) | 利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法 | |
| CN111978185B (zh) | 一种水杨胺醋酸盐的制备方法 | |
| CN109970736A (zh) | 一种他达拉非结晶方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050727 |