CN1483721A - 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法。该方法采用辛酰卤与苯在催化剂作用下制得辛酰苯,经还原反应得辛基苯;后者与卤代乙酰卤或卤代乙酐在催化剂作用下制得4-卤代乙酰辛苯,经还原反应得4(2-卤代乙基)辛苯;后者与丙二酸酯在碱性条件下缩合,经亚硝化后还原;经还原裂解,中和即可。本发明选用在我国容易购得的原料,以较短的合成路线制得了目标化合物,具有收率较高,简便易行的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
作为免疫抑制剂,2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐(FTY720)是由冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP-I改造而成的。其免疫抑制作用比FKBP强十倍。2000年4月起以美国德克萨斯大学为中心已经进入了第二期临床试验。目前开发该药的有瑞士的NOVARTIS、日本的吉富制药和三菱制药等公司。
FTY720能选择性减少外周循环淋巴细胞数。显著延长实验动物移植器官的生存时间。同时并不损害对病毒的免疫应答及免疫记忆功能,毒副作用及低,与目前广泛应用的一线药CSA、FX506、RAPA等免疫抑制剂合用,显示出良好的协同作用,在肾移植病人的一期临床试用效果良好。
FTY720能显著延长移植物的存活时间,其存活时间与其剂量呈正相关,研究证实,当达到相同的延长移植存活时间时,FTY720剂量仅为CSA的1/30-1/100。FTY720不仅能预防排斥反应的发生,也可逆转已经发生的排斥反应。对同种异体大鼠肝移植后3天,在急性排斥反应发生后,以5mg/kg量给予FTY720,两天后可逆转排斥反应。FTY720免疫抑制作用,主要通过以下三方面迅速持久的减少血中T淋巴细胞数:1.诱导淋巴细胞凋亡:通过影响Bcl-2/Bax蛋白比值;激活磷酯酶C,引起细胞内的Ca++释放;降低线粒体跨膜电位,触发通透性改变来诱导凋亡;2.加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢:FTY720可通过促进循环淋巴细胞向周围淋巴器官转移(归巢);抑制T细胞从胸腺向外周血循环转移。
FTY720高选择性作用于外周淋巴细胞,既不减少外周单核细胞,粒细胞及红细胞数,也不损伤淋巴细胞对机体病毒感染的活化、增殖和免疫记忆功能。
未发现FTY720有神经毒性、致突变性、基因断裂及导致精力衰退作用,在猕猴中以极量(10mg/kg/d)连用52周,无感染迹象。在肾移植病人中应用未发现严重毒副作用和耐受能力的问题。
因此研究FTY720的合成方法具有重大的意义。文献报道的FTY720的合成路线较长,采用原料不易购得,总收率低。本发明目的是希望通过简单易得的原料,较短的工艺路线获得较高收率的目标化合物。
参考文献:
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4.US.6471980(2001)
5.US.6486209(2001)
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法。
采用辛酰卤与苯在催化剂作用下制得辛酰苯,经还原反应得辛基苯;后者与卤代乙酰卤或卤代乙酐在催化剂作用下制得4-卤代乙酰辛苯,经还原反应得4(2-卤代乙基)辛苯;后者与丙二酸酯在碱性条件下缩合,经亚硝化还原裂解,中和即可。
本发明选用在我国容易购得的原料,以较短的合成路线制得了目标化合物,具有收率较高,简便易行的特点。
具体实施方式
2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法是在反应瓶中加入16~20g丙二酸二甲酯,在氮气保护下,10~15g丙醇钠的80~100ml无水丙醇溶液,加入反应瓶中,升温至65~80℃反应30~60分钟,滴加10~15g 4-(2-氯代乙基)辛基苯的无水丙醇溶液,然后在65~80℃反应30~60分钟,反应液浓缩后残留物溶于80~100ml冰乙酸中,在低温下滴加40%的亚硝酸钠溶液反应2-6小时,调PH6-7,用氯仿提取后减压蒸除溶剂得残留物,加入80~100ml冰醋酸,加入16~20g锌粉。在40-60C反应4-6小时后倒入冰水中,用乙酸乙酯提取,有机相用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压至蒸除后所得残留物溶于100~150ml无水THF中,在氢气保护下于0~10℃时,滴加入3~5g氢化铝锂的260~300ml无水THF溶液中,加毕后在室温下搅拌2~4h,在冰浴下,饱和的硫酸钠水溶液加入反应液中,产生的氢氧化铝过滤液用无水硫酸钠干燥,过滤后,减压蒸除溶剂,在残留物中加入40~60ml吡啶,冷却至冰浴,加入30~50ml乙酐,在室温下静置过夜;反应液倒入用水冷却的5~8%盐酸溶液,用乙酸乙酯提取,有机相用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压蒸除溶剂,残留物溶于50~80ml乙醇中,加入50~80ml 1N盐酸的乙醚溶液,充分搅拌后,蒸去溶剂,残留物用乙醇结晶。
上述卤原子为氯,溴和碘。催化剂为三氯化铝,二氯化锌和氟化硼路易斯酸。还原剂为取代硅烷,金属锌粉,锂铝氢。碱性条件为醇碱金属盐。
实施例1
辛酰苯的制备
在反应瓶中加入500ml二氯乙烷,在氮气保护下加入112g AlCl3,冷却到0℃,在搅拌下100g苯and 100g辛酰氯缓缓滴加进去,滴毕后,在室温下搅拌过夜,反应液倒入冰水中,用乙醚提取,分出的乙醚提取相同饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤后,减压蒸去溶剂,残留物用柱层析提取,展开剂为:乙酸乙酯∶正己烷=1∶20,得到98g辛酰苯,收率73%,油状物,IR:2923、1685、1156cm-1
实施例2
辛基苯的制备
19g辛酰苯溶于86ml三氟乙酸,在冰浴下加入三乙基硅烷,滴毕后,混合物在室温下搅拌2h,将溶剂蒸去,残留物加入2冰水中,用饱和小苏打水中和,用乙酸乙酯提取,有机项用水洗2次后,用无水硫酸镁干燥,过虑后,蒸去溶剂,残留物用柱层析提取,展开剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶20,得15g,收率91%,IR:2927、2855、1462cm-1。
实施例3
4-氯代乙酰辛苯的制备
在反应瓶中加入500ml二氯乙烷,在氮气保护下加入75g AlCl3,冷却到0℃,在搅拌下106g辛基苯和63g氯代乙酰氯缓缓滴加进去,滴毕后,在室温下搅拌过夜,反应液倒入冰水中,用乙醚提取,分出的乙醚提取相同饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤后,减压蒸去溶剂,残留物用柱层析提取,展开剂为:乙酸乙酯∶正己烷=1∶15,得到104g 4-(氯代乙酰基)辛基苯,收率70%,油状物,IR:2929、1685、1256cm-1。
实施例4
4-氯代乙酰辛苯的制备
在反应瓶中加入500ml二氯乙烷,在氮气保护下加入75g AlCl3,冷却到0℃,在搅拌下106g辛基苯和86g氯代乙酐缓缓滴加进去,滴毕后,在室温下搅拌过夜,反应液倒入冰水中,用乙醚提取,分出的乙醚提取相同饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤后,减压蒸去溶剂,残留物用柱层析提取,展开剂为:乙酸乙酯∶正己烷=1∶20,得到97g 4-(氯代乙酰基)辛基苯,收率66%,油状物,IR:2929、1685、1256cm-1。
实施例5
4-(2-氯代乙基)辛苯的制备
23g 4-(氯代乙酰基)辛基苯溶于86ml三氟乙酸,在冰浴下加入三乙基硅烷,滴毕后,混合物在室温下搅拌2h,将溶剂蒸去,残留物加入2冰水中,用饱和小苏打水中和,用乙酸乙酯提取,有机项用水洗2次后,用无水硫酸镁干燥,过虑后,蒸去溶剂,残留物用柱层析提取,展开剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶20,得20.2g 4-(2-氯代乙基)辛基苯,收率93%,IR:2927、2855、1167cm-1。
实施例6
2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基-1,3-丙二醇盐酸盐的制备
在反应瓶中加入20g丙二酸二甲酯,在氮气保护下,15g丙醇钠的100ml无水丙醇溶液,加入反应瓶中,升温至80℃反应60分钟,滴加15g 4-(2-氯代乙基)辛基苯的无水丙醇溶液,然后在80℃反应60分钟,反应液浓缩后残留物溶于低温下,在100ml冰乙酸中,滴加40%的亚硝酸钠溶液反应6小时,调PH6,用氯仿提取后减压蒸除溶剂得残留物,加入100ml冰醋酸,在40C,加入16g锌粉。在40-60C反应4-6小时后倒入冰水中,用乙酸乙酯提取,有机相用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压至蒸除后所得残留物溶于150ml无水THF中,在氢气保护下于10℃时,滴加入5g氢化铝锂的300ml无水THF溶液中,加毕后在室温下搅拌4h,在冰浴下,饱和的硫酸钠水溶液加入反应液中,产生的氢氧化铝过滤液用无水硫酸钠干燥,过滤后,减压蒸除溶剂,在残留物中加入60ml吡啶,冷却至冰浴,加入50ml乙酐,在室温下静置过夜;反应液倒入用水冷却的8%盐酸溶液,用乙酸乙酯提取,有机相用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压蒸除溶剂,残留物溶于80ml乙醇中,加入80ml 1N盐酸的乙醚溶液,充分搅拌后,蒸去溶剂,残留物用乙醇结晶。
实施例7
2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基-1,3-丙二醇盐酸盐的制备
在反应瓶中加入16g丙二酸二甲酯,在氮气保护下,10g丙醇钠的80ml无水丙醇溶液,加入反应瓶中,升温至65℃反应30分钟,滴加10g 4-(2-氯代乙基)辛基苯的无水丙醇溶液,然后在65℃反应30分钟,反应液浓缩后残留物溶于80ml冰乙酸中,在低温下滴加40%的亚硝酸钠溶液反应4小时,调PH6-7,用150ml氯仿提取后减压蒸除溶剂得残留物,加入80ml冰醋酸,在30C加入16g锌粉。加毕后在40C反应4小时,反应液倒入冰水中,用200ml乙酸乙酯提取,有机相用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压至蒸除后所得残留物溶于100ml无水THF中,在氢气保护下于0℃时,滴加入3g氢化铝锂的260ml无水THF溶液中,加毕后在室温下搅拌2h,在冰浴下,饱和的硫酸钠水溶液加入反应液中,产生的氢氧化铝过滤液用无水硫酸钠干燥,过滤后,减压蒸除溶剂,在残留物中加入40ml吡啶,冷却至冰浴,加入30ml乙酐,在室温下静置过夜。反应液倒入用水冷却的5%盐酸溶液,用乙酸乙酯提取,有机相用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压蒸除溶剂,残留物溶于50ml乙醇中,加入50ml 1N盐酸的乙醚溶液,充分搅拌后,蒸去溶剂,残留物用乙醇结晶,得到13g 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基-1,3-丙二醇盐酸盐化合物,收率65%。熔点119-121℃。
H1NMR(DMSO),0.89(3H.t.J=6HZ),1.07-1.77(12H,m),1.82-2.17(2H,m),2.42-2.95(4H,m),3.80(4H,S),5.03(2H,brs),7.11(4H,S),8.07(3H,brs)ppm。IR:3371,3265,2924,1069 cm-1
Claims (6)
1.一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法,其特征在于采用辛酰卤与苯在催化剂作用下制得辛酰苯,经还原反应得辛基苯;后者与卤代乙酰卤或卤代乙酐在催化剂作用下制得4-卤代乙酰辛苯,经还原反应得4(2-卤代乙基)辛苯;后者与丙二酸酯在碱性条件下缩合,经亚硝化还原裂解,中和即可。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法,其特征在于在反应瓶中加入16~20g丙二酸二甲酯,在氮气保护下,10~15g丙醇钠的80~100ml无水丙醇溶液,加入反应瓶中,升温至65~80℃反应30~60分钟,滴加10~15g 4-(2-氯代乙基)辛基苯的无水丙醇溶液,然后在65~80℃反应30~60分钟,反应液浓缩后残留物溶于低温下,在80~100ml冰乙酸中,滴加40%的亚硝酸钠溶液反应2-6小时,调PH6-7,用氯仿提取后减压蒸除溶剂得残留物,加入80~100ml冰醋酸,在30-40C,加入16~20g锌粉。在40-60C反应4-6小时后倒入冰水中,用乙酸乙酯提取,有机相用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压至蒸除后所得残留物溶于100~150ml无水THF中,在氢气保护下于0~10℃时,滴加入3~5g氢化铝锂的260~300ml无水THF溶液中,加毕后在室温下搅拌2~4h,在冰浴下,饱和的硫酸钠水溶液加入反应液中,产生的氢氧化铝过滤液用无水硫酸钠干燥,过滤后,减压蒸除溶剂,在残留物中加入40~60ml吡啶,冷却至冰浴,加入30~50ml乙酐,在室温下静置过夜;反应液倒入用水冷却的5~8%盐酸溶液,用乙酸乙酯提取,有机相用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤后减压蒸除溶剂,残留物溶于50~80ml乙醇中,加入50~80ml 1N盐酸的乙醚溶液,充分搅拌后,蒸去溶剂,残留物用乙醇结晶。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法,其特征在于所说卤原子为氯,溴和碘。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的合成方法,其特征在于所说的催化剂为三氯化铝,二氯化锌和氟化硼等路易斯酸。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法,其特征在于所说的还原剂为取代硅烷,金属锌粉,锂铝氢。
6.根据权利要求1所述的一种2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-1,3-丙二醇盐酸盐的制备方法,其特征在于所说的碱性条件为醇碱金属盐。
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