CN103588825B

CN103588825B - 一种苯甲醛二甲缩醛保护d-氨基葡萄糖衍生物的方法

Info

Publication number: CN103588825B
Application number: CN201310567369.6A
Authority: CN
Inventors: 杜志博; 张宏; 毕晨光; 王乃伟
Original assignee: DALIAN JOIN KING BIOLOGICAL CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Inner Mongolia RUIMI Fine Chemical Co.
Priority date: 2013-11-14
Filing date: 2013-11-14
Publication date: 2016-06-22
Anticipated expiration: 2033-11-14
Also published as: CN103588825A

Abstract

一种苯甲醛二甲缩醛保护D-氨基葡萄糖衍生物的方法，属于有机化学糖化学领域。该方法以D-氨基葡萄糖其衍生物为底物，在樟脑磺酸（CSA）催化下，与苯甲醛二甲缩醛在有机溶剂中回流生成苄叉葡萄糖衍生物；反应同时不断脱除反应生成的甲醇，促进平衡向右进行，提高反应转化率。脱除的有机溶剂经处理后可以回收套用，进一步提高反应的经济性。

Description

一种苯甲醛二甲缩醛保护D-氨基葡萄糖衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种苯甲醛二甲缩醛保护D-氨基葡萄糖衍生物的方法，属于有机化学糖化学领域。

背景技术

D-氨基葡萄糖及其衍生物是一类重要的单糖及医药中间体。氨糖是亲水性极强的蛋白多糖的重要组成部分，它能合成人体中的胶原蛋白，极易被人体吸收。同时，氨糖对于骨关节疾病，具有特殊功能，是一类重要的医药中间体。

在合成D-氨基葡萄糖衍生物的过程中，经常需要对C4和C6上的羟基进行选择性保护，以便进行进一步的官能化。保护的方法通常是生成缩醛或缩酮。经常采用的方法有以下两种：

1.丙酮与D-氨基葡萄糖衍生物在催化剂（如高氯酸，硫酸，盐酸，对甲苯磺酸和氯化锌等）作用下反应即可得到异丙叉缩酮。但是这种方法反应条件苛刻，必须在无水环境下进行。而且异丙叉的选择性不强，不只保护C4与C6上的羟基，只要空间位置合适，其他位置的羟基也可反应。

2.苯甲醛与D-氨基葡萄糖衍生物在酸性催化剂（如硫酸，盐酸，对甲苯磺酸和氯化锌等）作用下可选择性保护C4与C6位羟基。但是这种方法原子经济性较差，需要两当量以上的苯甲醛参与反应。而采用苯甲醛二甲缩醛代替苯甲醛，在樟脑磺酸（CSA）作用下于二甲基甲酰胺（DMF）溶液中可更有效地选择性保护C4和C6的羟基，并且原子经济性较好。

尽管苯甲醛二甲缩醛、CSA、DMF体系是目前选择性最好的体系，但是该保护反应本身往往是一个平衡反应，依然存在以下问题：

1.反应转化率低，原料利用率差，并且后处理复杂。

2.后处理需脱除高沸点溶剂（DMF），能耗高，时间长，经济性不佳。

发明内容

为了克服现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种苯甲醛二甲缩醛高转化率、高选择性保护D-氨基葡萄糖及其衍生物的方法。

本发明采用的技术方案是：一种苯甲醛二甲缩醛保护D-氨基葡萄糖衍生物的方法采用的步骤为：

（1）底物D-氨基葡萄糖衍生物与苯甲醛二甲缩醛溶于有机溶剂中，投入催化量的樟脑磺酸，所述有机溶剂为四氢呋喃或者乙腈，樟脑磺酸与底物的当量比为0.01-0.1，苯甲醛二甲缩醛与底物的当量比为2-2.2；

（2）升温至回流，回流的同时，不断分出冷凝的有机溶剂，并计量补加新鲜的所述有机溶剂或者除掉甲醇的所述有机溶剂，分出的有机溶剂重量不少于其投料重量的50%。

（3）反应结束，减压脱除部分有机溶剂，随后加入纯化水，并降温至0℃-5℃，保温搅拌，析出苄叉保护的D-氨基葡萄糖衍生物；

（4）分出的所述有机溶剂与氯化钙在20℃-25℃下搅拌12小时，减压蒸馏得到的馏出液作为反应溶剂循环套用。

本发明的有益效果是：D-氨基葡萄糖衍生物与苯甲醛二甲缩醛在樟脑磺酸（CSA）催化下，在有机溶剂中回流进行生成苄叉葡萄糖衍生物，同时不断脱除反应生成的甲醇，极大提高了反应转化率，同时大幅简化了后处理工艺，得到高纯度的产品。并且分出的有机溶剂经过适当处理可以循环套用，进一步降低了成本。

具体实施方式

通过下述实施例有助于进一步理解本发明。

实施例1

250mL四口瓶装备机械搅拌、温度计和冷凝管。投入D-氨基葡萄糖衍生物（10.0g，29.3mmol，1.0eq），樟脑磺酸（0.18g，0.77mmol，0.026eq），苯甲醛二甲缩醛（9.7g，61.8mmol，2.0eq），四氢呋喃（100mL），升温至回流。保温搅拌2小时，期间共分出冷凝四氢呋喃80mL，计量补加四氢呋喃85mL，保持反应瓶内体积不变。反应结束，降至室温，向反应瓶内加入纯化水50mL（其中溶解有碳酸氢钠0.09g），3℃冰水浴保温搅拌2小时。过滤，滤饼用甲醇20mL*2浸洗两次，得到白色固体11.3g，真空干燥后得到白色固体粉末10.8g。归一化含量为99.60%，归一化收率为88.37%。

实施例2

500mL四口瓶装备机械搅拌、温度计和冷凝管。投入D-氨基葡萄糖衍生物（10.0g，29.3mmol，1.0eq），樟脑磺酸（0.68g，2.93mmol，0.1eq），苯甲醛二甲缩醛（10.3g，64.5mmol，2.2eq），乙腈（300mL），升温至回流。保温搅拌6小时，期间共分出冷凝乙腈350mL，计量补加乙腈380mL，保持反应瓶内体积不变。反应结束，减压脱溶至反应瓶内剩余150mL反应液，向反应瓶内加入纯化水50mL，3℃冰水浴保温搅拌2小时。过滤，滤饼用甲醇20mL*2浸洗两次，得到白色固体11.0g，真空干燥后得到白色固体粉末10.3g。归一化含量为98.99%，归一化收率为83.76%。

比较例1

250mL三口烧瓶装备机械搅拌、温度计和冷凝管。投入底物（7.5g，22mmol，1.0eq），樟脑磺酸（0.16g，0.69mmol，0.031eq），DMF（80mL）。60℃-65℃保温搅拌10小时。停止反应，降温至室温，向反应瓶中加入纯化水（89mL）淬灭反应。脱溶至干，向釜残中加入甲醇（178mL），回流30min，降至室温，3℃冰水浴保温搅拌2小时。过滤，最终得到白色固体粉末7.1g。归一化含量为98.78%，归一化收率为76.74%。

实施例3

30L夹套釜内依次投入底物（1.50kg，4.44mol，1.0eq）、樟脑磺酸（26.1g，0.11mol，0.025eq）、苯甲醛二甲缩醛（1.37kg，8.88mol，2.0eq），THF（13.4kg）。回流8小时，期间共分出冷凝四氢呋喃13.1kg，计量补加四氢呋喃13.5kg，维持反应体积不变。反应结束，减压蒸馏至釜内剩余反应液约8L，向反应釜内调入自来水（8.0kg），降温至0℃-5℃。保温搅拌2小时后，离心。滤饼用冷甲醇（4kg，0℃-5℃）浆洗。最终得到微泛黄白色滤饼1.98kg。45℃烘干，得到白色固体粉末1.68kg，归一化含量为98.22%，归一化收率为89.43%。

采出的THF共13.1kg，加入氯化钙500g，室温搅拌12小时。减压蒸馏：30℃热浴，15tor。得到馏分11.6kg，准备套用。

实施例4

30L夹套釜内依次投入底物（1.50kg，4.44mol，1.0eq）、樟脑磺酸（26.1g，0.11mol，0.025eq）、苯甲醛二甲缩醛（1.37kg，8.88mol，2.0eq），THF（13.4kg，其中有套用THF11.6kg，新鲜THF1.8kg）。回流11小时，期间共分出冷凝四氢呋喃14.1kg，计量补加四氢呋喃14.6kg。反应结束，减压蒸馏至釜内剩余反应液约8L，向反应釜内调入自来水（8.0kg），降温至0℃-5℃。保温搅拌2小时后，离心。滤饼用冷甲醇（4kg，0℃-5℃）浆洗。最终得到微泛黄白色滤饼1.97kg。45℃烘干，得到白色固体粉末1.67kg，归一化含量为98.37%，归一化收率为89.06%。

Claims

1.一种苯甲醛二甲缩醛保护D-氨基葡萄糖衍生物的方法，其特征在于所述方法采用的步骤为：

（1）底物D-氨基葡萄糖衍生物与苯甲醛二甲缩醛溶于有机溶剂中，投入催化量的樟脑磺酸，所述有机溶剂为四氢呋喃或者乙腈，樟脑磺酸与底物的当量比为0.01-0.026，苯甲醛二甲缩醛与底物的当量比为2-2.2；

（2）升温至回流，回流的同时，不断分出冷凝的有机溶剂，并计量补加新鲜的所述有机溶剂或者除去甲醇的所述有机溶剂，分出的有机溶剂重量不少于其投料量的50%；

（3）反应结束后，减压脱除部分有机溶剂，随后加入纯化水，并降温至0-5℃，保温搅拌，析出苄叉保护的D-氨基葡萄糖衍生物；

（4）分出的所述有机溶剂与氯化钙20-25℃下搅拌12小时，减压蒸馏得到的馏出液作为反应溶剂循环套用。