CN103772276B - 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的制备方法 - Google Patents

2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明中提供了一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法，其包括以下步骤：以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠为原料，经氨基保护处理制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸，经傅克-酰基化反应制备N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮，再经脱保护处理制备中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；以中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应制备目标产物。这种制备方法避免了大量使用多聚磷酸(PPA)，工艺环保，且更利于工业化生产。

Description

2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法。
背景技术
糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合症。随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，糖尿病患病率正在急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。截止到2003年，中国已经成为糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者。糖尿病以长期高血糖为主要特征，由此引发的糖尿病并发症是糖尿病致残和致死的主要原因。据统计，糖尿病病人中有1/2以上者并发血管及神经病变；约有30％并发增生性视网膜病，其中1.2％可能发展至失明；30％～40％的1型糖尿病病人和15％～20％的2型糖尿病病人并发糖尿病肾病，并可由最初出现蛋白尿发展至高血压肾病综合征。因此，的治疗和预防药物研究格外引人关注。
目前，研究人员发现糖尿病患者的细胞中通常醛糖还原酶的含量较高，如果能够抑制细胞中醛糖还原酶的增加，能够有效治疗和预防糖尿病，及其并发症。有研究指出具有如下结构式Ⅰ的2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸能够作为醛糖还原酶抑制剂使用。
在中国专利CN101058558A中公开了一种2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，并给出了一种合成方法。该合成方法包括：以4-甲氧基苯胺和丙烯酸乙酯为原料合成3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸中间体；以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸中间体为原料，以多聚磷酸(PPA)为缩合剂合成6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)喹啉酮中间体；以6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)喹啉酮中间体为原料，加入溴乙酸乙酯N-烃化反应生产4-羰基-6甲氧基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯中间体；以4-羰基-6甲氧基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯中间体为原料水解后添加2,3-二氯苯甲醛缩合反应合成2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。上述合成方法的反应式如下所示：
上述方法在合成方法中，在合成中间体“6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)喹啉酮”时使用多聚磷酸(PPA)做缩合剂，并且多聚磷酸的使用倍量约为反应物“3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸”用量的20倍，这样就导致在后处理时需要用大量的碱水除去多聚磷酸才能使生成的产物解离出来，且反应时需要高温，该方法在实验室小规模制备6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)喹啉酮时尚且可以，但是在工业中进行大量生产时，虽然收率较高，但因产生的大量工业废水会导致对环境造成巨大污染，限制了工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法，以降低环境污染。
为此，在本发明中提供了一种2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法，其包括以下步骤：
1)制备6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮：
以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠为原料，经氨基保护处理制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸，经傅克-酰基化反应制备N-保护基团-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮，再经N基脱保护处理制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮；
2)2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
以中间体6-甲氧基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应制备2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。其中可以使用的保护基团包括但不限于为对甲苯磺酰基、苄基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，邻苯二甲酰基或三苯甲基。
在本发明中所提供的2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的这种制备方法中，以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠为原料，经氨基保护处理、傅克-酰基化反应、以及N基脱保护处理制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮。通过这种方法制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮，避免使用多聚磷酸(PPA)做缩合剂，减少了酸水的产生，并减少了去多聚磷酸所用碱水的量，减少了对环境的污染。同时，该反应无需高温处理，适用于大规模生产，可以用于工业化生产。
以下将结合具体实施方式分步骤说明本发明2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法，其中在各步骤的原料配料过程中所提及的m为质量(g)，v为体积(ml)，n为摩尔(mol)。
在本发明中提供了一种2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法中，在步骤1)，制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸的步骤包括：将3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠，保护基团供源和第一催化剂按照摩尔比1：1～3：0.3～3比加入到第一溶剂中，0～100℃反应15～3h，可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止，反应终止后，调节反应体系pH至0.8～1.2，反应体系中析出灰白色粘稠固体，向反应体系中加入第一有机溶剂萃取。经多次萃取，合并有机层，优选采用饱和食盐水进行多次冲洗，例如2次或3次冲洗，然后经添加无水硫酸钠干燥过夜，-0.05～0.1MPa减压蒸出过量的第一有机溶剂，获得3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸。
在上述步骤1)中，当保护基团为对甲苯磺酰基时，保护基团供源为对甲苯磺酰氯。当保护基团为苄基时，保护基团供源为氯苄，溴苄。当保护基团为叔丁氧羰基时，保护基团供源为二碳酸二叔丁酯。当保护基团为苄氧羰基时，保护基团供源为苄氧羰基氯。当保护基团为邻苯二甲酰基时，保护基团供源为邻苯二甲酰氯。当保护基团为三苯甲基时，保护基团供源为三苯甲基氯。
在上述制备步骤中可选的第一催化剂包括但不限于无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和甲酸中的一种或多种；优选地，该催化剂的用量为3-(4-保护基团)丙酸钠和催化剂的摩尔比为1：0.5～3。在上述制备步骤中可选地第一溶剂包括但不限于水、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选地该第一溶剂的用量为3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠与第一溶剂的比例为1：3～8(m/v)。在上述制备步骤中可选地第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
以保护基团提供者是对甲苯磺酰氯(TsCl)为例，式中A为3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠，B为3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酸。上述反应的化学反应式如下：
在本发明2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法的一种优选方式中，制备N-保护基团-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的步骤包括：先以3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸为原料制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯；再以3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯为原料制备N-保护基团-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮。
以3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酸(结构如下式B所示)为原料制备N-对甲苯磺酰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮(结构如下式C所示)为例，上述反应的化学反应式如下：
在本发明中2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法的一种优选实施方式中，在步骤1)中，制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的步骤包括：将3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸、氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺按摩尔比1：1～3：0.01～0.5比例加入到第二有机溶剂中，于30～50℃下搅拌反应3h～9h，可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止，反应终止后，冷却获得N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯；第二有机溶剂为二氯甲烷和或三氯甲烷，优选地第二有机溶剂的用量为N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酸：二氯甲烷＝1：3～8(m/v)。
在本发明中2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法的一种优选实施方式中，在步骤1)中，制备N-保护基团-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的步骤包括：将3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯、第二催化剂按和第三有机溶剂混合，在-10～25℃，优选的温度为-5～0℃下反应20min～12h，可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止，反应终止后，形成反应体系A。其中3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化剂之间的摩尔比为1：1～3，3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第三有机溶剂之间的用量配比为1：2～6(m:v)。将反应体系A与颗粒粒径0.5～3cm，优选1～3cm的碎冰按1：1～2(v/v)比例混合，分层后，获取水层利用第三有机溶剂萃取，干燥脱溶剂后重结晶获取制备N-对甲苯磺酰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮。在上述制备方法中，萃取步骤优选采用多次萃取的方式，并合并多次萃取液。干燥的方式优选采用无水硫酸钠干燥10～16小时，且在干燥步骤前优选还包括清洗的步骤，清洗步骤包括先采用清洗冲洗1次或多次，再采用饱和食盐水冲洗1次或多次，多次冲洗为2次、3次或更多次。重结晶优选采用甲醇进行重结晶，且在重结晶之前还包括蒸馏脱出体系中溶液的步骤。
在上述制备方法中，可选的第二催化剂包括但不限于为无水三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼的一种或几种。在上述制备方法中，优选第三有机溶剂与第二有机溶剂相同，为二氯甲烷和或三氯甲,优选第三有机溶剂的用量为3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化剂总量：第三有机溶剂为1：3～8(m/v)。
在本发明中2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法的一种优选实施方式中，在步骤1)中，上述反应体系A的制备方法包括以下步骤：将第二催化剂按1:2～6(m:v)，优选1:2～5(m:v)比例分散于第三溶剂中，形成混合溶液A；将3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯滴加在混合溶液A中，滴加过程控制反应体系的温度不超过0℃，形成混合溶液B；将混合溶液B在不超过0℃下搅拌反应20min～60min，获得反应体系A。采用这种方法获得反应体系A具有反应完全，副产物较少的效果。
在本发明中2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法的一种优选实施方式中，在步骤1)中，制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的步骤包括：将N-保护基团-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮按1：3～8(m/v)比例与第四有机溶剂混合，30～120℃反应6～20h，可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止，反应终止后，获得反应体系B；进一步在40～80℃，-0.05～-0.1MPa减压浓缩反应体系B，至反应液为原反应体系B中反应液的1/3～1/5，获得混合物C；调节混合物C的pH值至9.5～10.5，抽滤、干燥获得中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮，其中可选的第四有机溶剂包括但不限于盐酸、冰醋酸或水中的一种或多种的混合物，特别优选第四有机溶剂为盐酸、冰醋酸、水按(0.8～2)：(1.2～2.2)：1比例混合的混合物。
以N-对甲苯磺酰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮(结构如下式C所示)为原料制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮(结构如下式D所示)的化学反应式如下：
在本发明中2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法的一种优选实施方式中，在步骤1)，所用的原料3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠可采取市售的，也可以通过以下方法制备，制备其步骤包括：将对甲氧基苯胺((结构如下式E所示))和丙烯酸乙酯(结构如下式F所示)按照摩尔比1:1～3和可选的第三催化剂混合，30～80℃条件下，避光迈克尔加成反应12～20h，可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止，反应终止后，获得含有结构如下式G所示的3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸的混合物，减压蒸馏出过量的丙烯酸乙酯，向反应体系中加入20～25％的氢氧化钠水液,30～80℃下水解反应1.5～5h，静止析晶8～16h，抽滤获得3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠(结构如下式H所示)。优选地，抽滤的步骤中还包括采用乙酸乙酯1次或多次冲洗滤饼的步骤。多次冲洗为2次、3次或更多次冲洗。其中所述氢氧化钠水溶液按对甲氧基苯胺和丙烯酸乙酯总重量：氢氧化钠水溶液＝1：0.9～4(m/v)添加,可选的第三催化剂包括但不限于为冰醋酸和/或多聚磷酸，优选所述第三催化剂按照对甲氧基苯胺与所述第三催化剂摩尔比为1:0.05～0.8添加。
上述反应的化学反应式如下：
在本发明中2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法的一种优选实施方式中，在步骤2)中，以中间体6-甲氧基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-喹啉酮为原料进行N-烃化处理的步骤包括：将中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮((结构如下式D所示))、溴乙酸乙酯(结构如下式I所示)、缚酸剂和第五有机溶剂按1:1～5:1～5：3～10(m：m：m：v)混合，并在50～100℃下反应2h～40h，可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止，反应终止后，获得混合体系C；将混合体系C在搅拌的条件下倒入0～5℃的冷水中，室温搅拌20～50分钟，将固体析出物经水洗，优选多次水洗，例如2次或3次，40～60℃真空干燥2～5h，获得中间产物A；将中间产物A按照1：1～5(m/v)比例加入到乙酸乙酯和石油醚体积比为1：2的混合溶液中，40～60℃打浆处理1～3h，静止10～16h，抽滤，优选用乙酸乙酯和石油醚体积比为1：2的混合溶液多次冲洗滤饼，例如冲洗2次或3次，然后清洗，40～60℃真空干燥0.5～3h，获得6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯((结构如下式J所示))，其中可选的第五有机溶剂包括但不限于为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷。在本发明中可选的缚酸剂包括但不限于为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种。
上述反应的化学反应式如下：
在本发明中2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法的一种优选实施方式中，在步骤2)中，以中间体6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯为原料，经水解、缩合获得2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的步骤包括：将6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯((结构如下式J所示))溶于第六有机溶剂中，获得混合溶液C；向混合溶液C中6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯与氢氧化钠水溶液之间的比例1：2～10(m/v)加入5～15％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌水解10min～1h，反应终止后，加入6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.5～2倍的2，3-二氯苯甲醛((结构如下式K所示))，室温缩合反应5～8h，反应终止后，加入6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.5～4倍的氯化钠，升温至35～60℃，搅拌15～30min,冷却抽滤后，将抽滤所得物按1:5～15(m/v)分散于水中，在低于75℃下加热全溶，加入6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.01～0.1倍的活性炭，搅拌15～45min,过滤得到滤液；在滤液中加入丙酮，并在低于40℃下调节反应体系的PH值至2.8～3.2，搅拌30～90min，冷却抽滤，优选用水多次冲洗滤饼，例如冲洗2次或3次，60～90℃下真空干燥至恒重，在固体产物中按1:3～50(m/v)比例加入无水甲醇，30～50℃下搅拌1～2h，静止10～16h，抽滤，优选用甲醇多次冲洗滤饼，例如2次或3次，然后40～60℃下真空干燥1～3h，获得2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸((结构如下式Ⅰ所示))，其中第六有机溶剂包括但不限于为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。
上述反应的化学反应式如下：
在本发明中所提供的2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的这种制备方法中，以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠为原料，经氨基保护处理、傅克-酰基化反应、以及N基脱保护处理制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮。通过这种方法制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮，避免使用多聚磷酸(PPA)做缩合剂，减少了酸水的产生，并减少了去多聚磷酸所用碱水的量，减少了对环境的污染。同时，该反应无需高温处理，适用于大规模生产，可以用于工业化生产。
附图说明
附图构成本说明书的一部分、用于进一步理解本发明，附图示出了本发明的优选实施例，并与说明书一起用来说明本发明的原理。图中：
图1示出了根据本发明实施例1所制备的2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的质谱图；
图2示出了根据本发明实施例1所制备的2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的红外图；
图3示出了根据本发明实施例1所制备的2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的1H-NMR谱图；以及
图4示出了根据本发明实施例1所制备的2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的13C-NMR谱图。
具体实施方式：
以下结合具体实施例1-4对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
实施例1(以对甲苯磺酰基为保护基团)
反应的化学反应式如下。
制备方法如下：
步骤一.3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠的制备。
将对甲氧基苯胺50.0g(406.0mmol)，丙烯酸乙酯44.7g(446.6mmol)，冰醋酸(8ml，138.7mmol)加入500ml三颈瓶中，50℃氮气保护下避光反应15h，反应毕，减压蒸出过量的丙烯酸乙酯，向其中加入23％的氢氧化钠水液100ml,50℃下继续反应2h，水解完毕，静止析晶12小时，抽滤，乙酸乙酯洗滤饼2次，得白色固体，即3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠62.7g,收率：71.1％。
步骤二.3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酸的制备。
将3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠61.5g(283.2mmol)，对甲苯磺酰氯59.4g(311.5mmol)，无水碳酸钾19.5g(141.6mmol)及200ml水加入反应瓶内，室温反应30min，反应毕，用质量浓度为36％的盐酸调pH至1，析出灰白色粘稠固体，乙酸乙酯(100×3)萃取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸出溶剂，静置得灰白色固体64.3g,收率：65.0％，ESI-MS:m/z350.0[M+H]+。
步骤三.N-对甲苯磺酰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的制备。
3.1、N-(对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的制备。
将3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酸62.4g(178.6mmol)，氯化亚砜17ml(232.2mol)，二氯甲烷190ml及N,N-二甲基甲酰胺3ml(38.8mmol)加入250ml三口瓶内，升温至回流反应6h，反应毕，自然冷却至室温备用。
3.2、N-对甲苯磺酰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的制备。
将无水三氯化铝59.6g(446.5mmol)分散于180ml二氯甲烷中，滴加上述制得的3-(N-对甲苯磺酰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯65.6g(178.6mmol)，控制不超过-2℃，滴毕，在此温度下继续搅拌反应30min，反应毕，将反应液倒入200g碎冰中，边加边搅拌，搅拌均匀，分出有机层，水层用二氯甲烷(50×2)萃取，合并二氯甲烷层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，蒸出溶剂，甲醇重结晶，得米黄色固体25.6g，收率：43.2％，mp123.5～125.3℃，ESI-MS:m/z332.0[M+H]+。
步骤四.6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备。
将N-对甲苯磺酰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮24.8g(74.8mmol)加入250ml三口瓶内,再加入配好的浓盐酸:冰醋酸:水＝2:2:1(V/V/V)混合液125ml，80℃反应8h，反应毕，-0.06～-0.01Mpa减压浓缩反应液至原溶液的1/4，用饱和氢氧化钾溶液调pH至10，抽滤，干燥，得黄色固体12.1g,收率：90.9％,mp112.8-113.2℃,ESI-MS:m/z178.1[M+H]+。
步骤五.4-羰基-6甲氧基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯的制备。
将6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮11.3g(63.8mmol)，溴乙酸乙酯21.3g(127.5mmol)，无水碳酸钾13.2g(95.7mmol)及N,N-二甲基甲酰胺55ml加入250ml反应瓶内，80℃反应30h，反应毕，减压浓缩至原溶液的1/4，将反应液倒入500ml冷水中搅拌，有大量黄色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯：石油醚(1：2)重结晶，得亮黄色固体14.5g，收率：86.3％，mp94.8～96.2℃，ESI-MS:m/z264.2[M+H]+,286.1[M+Na]+。
步骤六.2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯13.5g(51.3mmol)于40℃下溶于135ml无水乙醇中，溶解后，向反应液中加入10％的氢氧化钠溶液81ml，室温搅拌30min,水解毕，将2，3-二氯苯甲醛9.9g(56.4mmol)加入反应液中，室温反应5h，有大量黄白色固体析出，加入氯化钠15g，升温至40℃,搅拌20min，放冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮(20ml×2)洗，得滤饼，将滤饼分散于200ml水中，75℃下，加热至全溶，加入0.2g活性炭，搅拌30min后，热滤，在40℃下调节pH至3，有大量白色固体产生，搅拌1h，放冷至室温，抽滤，滤饼用水(20ml×2)洗，60℃下真空干燥至恒重，用无水甲醇重结晶，得白色固体14.9g，收率：74.2％，mp223.4-224.5℃，HPLC(99.9％)。
对实施例1所制备的2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸进行质谱分析、红外和核磁分析，
质谱分析：
如图1所示，图1为实施例1所制备的白色固体的质谱图。由图1中数据可以看出，其质谱数据为MS(m/z):与本发明所欲制备的目标产物2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸相符。
红外分析：
如图2所示，图2为实施例1所制备的白色固体的红外谱图，由图2中测定数据如表1所示：
表1样品红外图谱测定数据
由表1中数据可以看出，该样品的红外图谱中所存在主要基团与本发明所欲制备的目标产物2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸相符。
核磁分析：
如图3和图4所示，图3为实施例1所制备的白色固体的1H-NMR谱图，图3测定数据如表2所示；图4为实施例1所制备的白色固体的13C-NMR谱图，图4测定数据如表3所示。
表2样品的1H-NMR谱数据
表3样品的13C-NMR谱数据
由表2和表3中数据可以看出，实施例1所制备的白色固体的结构式如下：
分析结果：由上述数据，经上述方法所制备的固体产物为目标产物2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。
实施例2(以氯苄为保护基团)
步骤一.3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠的制备
将对甲氧基苯胺120.0g(974.4mmol)，丙烯酸乙酯146.3g(1461.6mmol)，冰醋酸10ml(174.7mmol)加入1000ml三颈瓶中，80℃氮气保护下避光反应16h，反应毕，-0.01Mpa减压蒸出过量的丙烯酸乙酯，向其中加入20％的氢氧化钠水液260ml,80℃下继续反应约1.5h，水解完毕，静止析晶，抽滤，乙酸乙酯洗滤饼2次，得白色固体150.0g,收率：68.5％。
步骤二.3-(N-苄基-4-甲氧基苯胺基)丙酸的制备
将3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠65.8g(302.9mmol)，氯苄57.5g(454.4mmol)，无水碳酸钾50.9g(605.9mmol)，150ml乙腈和150ml水加入反应瓶内，升温至50℃反应2h，反应毕，蒸出部分溶剂，用浓盐酸调pH至1，析出灰色粘稠固体，用乙酸乙酯(100×3)萃取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸出溶剂，静置得灰色固体59.1g,收率：59.7％。
步骤三.N-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的制备
3.1、N-(苄基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的制备
将3-(N-苄基-4-甲氧基苯胺基)丙酸59.0g(206.8mmol),氯化亚砜23ml(310.2mmol),二氯甲烷及N,N-二甲基甲酰胺8ml(103.4mmol)加入500ml三口瓶内，回流反应6h，反应毕，自然冷却至室温备用。
3.2、N-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的制备
将无水三氯化铝82.8g(620.3mmol)分散于180ml二氯甲烷中，滴加上述制得的3-(N-苄基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯62.8g(206.8mmol)，使温不超过-3℃，滴毕，继续搅拌反应30min，然后将反应液倒入200g碎冰中，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，蒸出溶剂，甲醇重结晶，得黄色固体22.1g,收率：40.0％。
步骤四.6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将N-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮20.0g(74.8mmol)加入500ml单口瓶中,加入甲酸160ml，升温至回流反应14h，反应毕，减压蒸出多余的甲酸，用饱和氢氧化钾溶液调pH至11，抽滤，干燥，得黄色固体10.0g,收率：75.4％。
步骤五.4-羰基-6甲氧基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯的制备
将6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮9.5g(53.6mmol)，溴乙酸乙酯22.4g(134.0mmol)，无水碳酸钾11.1g(80.4mmol)及N,N-二甲基甲酰胺50ml加入250ml反应瓶内，80℃反应35h，反应毕，减压蒸出部分溶剂，将反应液倒入300ml水中搅拌，析出大量黄色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯：石油醚(1：2)重结晶，得亮黄色固体11.7g，收率：83.2％。
步骤六.2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯10.0g(40.0mmol)于40℃下溶于120ml乙醇中，溶解后，稍冷，向反应液中加入15％的氢氧化钠溶液60ml，室温搅拌30min,水解毕，将2，3-二氯苯甲醛8.6g(49.4mmol)加入反应液中，室温反应6h，有大量黄白色固体析出。加入氯化钠10g，升温至40℃,搅拌30min，放冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮(10ml×2)洗，后分散于100ml水中，75℃下，加热至全溶，加入0.1g活性炭，搅拌30min后，热滤，滤液在40℃下调酸至2，有大量白色固体产生，搅拌1h，放冷至室温，抽滤，滤饼用水(10ml×2)洗，60℃下真空干燥至恒重，用无水甲醇重结晶，抽滤，50℃下真空干燥2h，得白色固体10.1g。经ESI质谱分析和核磁分析该白色固体产物为目标产物2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。收率：67.5％。
实施例3(以叔丁氧羰基为保护基团)
步骤一.3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠的制备
将对甲氧基苯胺150.0g(1218.0mmol)，丙烯酸乙酯183.0g(1827.0mmol)，冰醋酸15ml(262.0mmol)加入1000ml三颈瓶中，50℃氮气保护下避光反应18h，反应毕，-0.01Mpa减压蒸出过量的丙烯酸乙酯，向其中加入23％的氢氧化钠水液300ml,30℃下继续反应约1h，水解完毕，静止析晶，抽滤，乙酸乙酯洗滤饼2次，得白色固体194.7g,收率：73.6％。
步骤二.3-(N-叔丁氧羰基-4-甲氧基苯胺基)丙酸的制备
将3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠190g(874.8mmol)，二碳酸二叔丁酯286.4g(1312.2mmol)，氢氧化钠70.0g(1749.5mmol)，250ml二氧六环和水250ml加入反应瓶内，60℃反应1.5h，反应毕，蒸出部分溶剂，用浓盐酸调pH至1，析出灰白色粘稠固体，用乙酸乙酯(200×3)萃取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸出溶剂，静置得灰白色固体144.2g,收率：55.8％。
步骤三.N-叔丁氧羰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的制备
3.1、N-(叔丁氧羰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的制备
将3-(N-叔丁氧羰基-4-甲氧基苯胺基)丙酸142.0g(480.8mmol),氯化亚砜52ml(721.2mmol),二氯甲烷450ml及N,N-二甲基甲酰胺10ml(129.2mmol)加入2000ml三口瓶内，升温至回流反应5h，反应毕，自然冷却至室温备用。
3.2、N-叔丁氧羰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的制备
将无水三氯化铝192.6g(1442.4mmol)分散于450ml二氯甲烷中，滴加上述制得的3-(N-叔丁氧羰基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯157.6g(480.8mmol)，使反应瓶内温不超过0℃，滴毕，继续搅拌反应30min，然后将反应液倒入400g碎冰中，搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，蒸出溶剂，甲醇重结晶，得米黄色固体55.7g,收率：41.8％。
步骤四.6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将N-叔丁氧羰基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮55g(198.3mol)加入500ml反应瓶内,加入1M盐酸和二氧六环＝1:1(V/V)混合溶液200ml，90℃回流反应12h，反应毕，减压蒸出部分溶剂，用饱和氢氧化钾溶液调pH至9.5，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体24.0g,收率：68.3％。
步骤五.4-羰基-6甲氧基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯的制备
将6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮20g(112.9mmol)，溴乙酸乙酯41.5g(248.3mmol)，无水碳酸钾26.5g(191.9mol)及N,N-二甲基甲酰胺120ml加入500ml反应瓶内，80℃反应26h，反应毕，减压蒸出部分溶剂，将反应液倒入900ml水中搅拌，有大量黄色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯：石油醚(1：2)重结晶，得亮黄色固体23.9g，收率：80.5％。
步骤六.2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯22.0g(83.6mmol)于40℃下溶于300ml乙醇中，溶解后，稍冷，向反应液中加入10％的氢氧化钠溶液130ml，室温搅拌30min,水解完全，加入2，3-二氯苯甲醛17.5g(100.3mmol)，室温反应7h，有黄白色固体析出。升温至40℃,搅拌30min，放冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮(40ml×2)洗，后分散于250ml水中，75℃下，加热至全溶，加入0.5g活性炭，搅拌30min后，热滤，滤液加入100ml丙酮，在40℃下调节pH至3，有大量白色固体产生，40℃搅拌1h，放冷至室温，抽滤，滤饼用水(30ml×2)洗，60℃下真空干燥至恒重，用无水甲醇重结晶，60℃下真空干燥4h，得白色固体23.8g。经ESI质谱分析和核磁分析该白色固体产物为目标产物2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。收率：72.6％。
实施例4(以三苯甲基为保护基团)
步骤一.3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠的制备，同实施例1。
步骤二.3-(N-三苯甲基-4-甲氧基苯胺基)丙酸的制备
将3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠150g(690.6mmol)，三苯甲基氯577.6g(2071.8mmol)，三乙胺209.6g(2071.8mmol)及二氯甲烷1000ml加入反应瓶内，回流反应3h，反应毕，将溶剂蒸干，残留物加入水，用浓盐酸调pH至1，析出灰色粘稠固体，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸出溶剂，静置得灰色固体131.7g,收率：43.6％。
步骤三.N-三苯甲基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的制备
3.1、N-(三苯甲基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的制备
将3-(N-三苯甲基-4-甲氧基苯胺基)丙酸130g(297.1mol),氯化亚砜39ml(534.8mmol),二氯甲烷700ml及N,N-二甲基甲酰胺10ml(129.2mmol)加入3000ml反应瓶内，升温至回流反应5h，反应毕，自然冷却至室温备用。
3.2、N-三苯甲基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮的制备
将无水三氯化铝119.0g(891.4mmol)分散于700ml二氯甲烷中，滴加上述制得的N-(三苯甲基-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯135.5g(297.1mmol)，使反应瓶内温不超过0℃，滴毕，继续搅拌反应50min，然后将反应液倒入2000g碎冰中，搅拌均匀，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，水洗有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，蒸出溶剂，甲醇重结晶，得黄色固体44.6g,收率：35.8％。
步骤四.6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮的制备
将N-三苯甲基-6-甲氧基-2,3-二氢喹啉酮43g(102.5mol)加入500ml反应瓶内,加入50％醋酸溶液400ml，100℃回流反应6h，反应毕，减压蒸出部分溶剂，用饱和氢氧化钾溶液调pH至10，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体10.6g,收率：58.6％。
步骤五.4-羰基-6甲氧基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯的制备
将6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮9.0g(50.8mmol)，溴乙酸乙酯15.3g(91.4mmol)，无水碳酸钾12.6g(91.4mol)及N,N-二甲基甲酰胺60ml加入250ml反应瓶内，80℃反应23h，反应毕，减压蒸出部分溶剂，将反应液倒入300ml水中搅拌，有大量黄色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯：石油醚(1：2)重结晶，得亮黄色固体11.1g，收率：82.7％。
步骤六.2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备
将6-甲氧基-4-羰基-2,3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯6.0g(33.8mmol)于40℃下溶于60ml乙醇中，溶解后，稍冷，向反应液中加入5％的氢氧化钠溶液65ml，室温搅拌25min,水解完全，加入2，3-二氯苯甲醛4.2g(23.9mmol)，室温反应6h，有黄白色固体析出。升温至40℃,搅拌20min，放冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮(6ml×2)洗，后分散于60ml水中，75℃下，加热至全溶，加入0.1g活性炭，搅拌30min后，热滤，在40℃下调节pH至3，有大量白色固体产生，40℃搅拌0.5h，放冷至室温，抽滤，滤饼用水(10ml×2)洗，滤饼60℃下真空干燥至恒重，用无水甲醇重结晶，60℃下真空干燥4h，得白色固体6.7g,收率75.2％。经ESI质谱分析和核磁分析该白色固体产物为目标产物2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。
由上述实施例1至4中内容可知，采用发明所提供的制备方法制备2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，其产品收率能够大于70％。且该制备方法中以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠为原料，经N基保护处理、环化处理、以及N基脱保护处理制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮。通过这种方法制备中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮，避免使用多聚磷酸(PPA)做缩合剂，减少了酸水的产生，并减少了去多聚磷酸所用碱水的量，减少了对环境的污染。同时，该反应无需高温处理，适用于大规模生产，可以用于工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮：
以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠为原料，经氨基保护处理制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸，经傅克-酰基化反应制备N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮，再经脱保护处理制备中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；
其中：
i)制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸的步骤包括：
将3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠和保护基团供源和第一催化剂按照摩尔比1∶1～3∶0.3～3加入到第一溶剂中，0～100℃反应15min～3h，反应终止后，调节反应体系pH至0.8～1.2，加入第一有机溶剂萃取，干燥脱溶剂后获得所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸，
所述第一催化剂为无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和甲酸的一种或多种；
所述第一溶剂为水、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述第一溶剂的用量为:3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠与第一溶剂的比例按m/v计为1∶3～8；
所述第一有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷；
所述保护基团提供者为对甲苯磺酰氯、氯苄，溴苄，二碳酸二叔丁酯，苄氧羰基氯，邻苯二甲酰氯或三苯甲基氯；
ii)制备N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮的步骤包括：
先以所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸为原料制备3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯；
再以3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯为原料制备所述N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮；
其中：
制备所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的步骤包括：
将3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸、氯化亚砜和N，N-二甲基甲酰胺按摩尔比1∶1～3∶0.01～0.5比例加入到第二有机溶剂中于30～50℃下搅拌反应3h～9h，反应终止后，冷却获得所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯，
所述第二有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷，所述第二有机溶剂的用量为3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酸∶第二有机溶剂按m/v为1∶3～8；
制备所述N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮的步骤包括：
将所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯、第二催化剂和第三有机溶剂混合，在温度为-5～0℃下反应20min～12h，反应终止后，形成反应体系A，其中3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化剂之间的摩尔比为1∶1～3，3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第三有机溶剂按m∶v为1∶2～6；
将所述反应体系A与颗粒粒径0.5～3cm的碎冰按v/v比例为1∶1～2混合，分层后，获取水层利用所述第三有机溶剂萃取，干燥脱溶剂后重结晶获取所述制备所述N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮，所述第二催化剂为无水三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼的一种或几种；
所述第三有机溶剂与所述第二有机溶剂相同，为二氯甲烷和/或三氯甲烷，所述第三有机溶剂的用量为所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化剂总量∶第三有机溶剂按m/v为1∶3～8；
iii)制备中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的步骤包括：
将所述N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮按m/v为1∶3～8比例与第四有机溶剂混合，30～120℃反应6～20h，反应终止后，获得反应体系B；
减压浓缩所述反应体系B，至反应液为原反应体系B中反应液的1/3～1/5，获得混合物C；调节所述混合物C的pH值至9.5～10.5，抽滤、干燥获得所述中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮，
所述第四有机溶剂为盐酸、冰醋酸或水中的一种或多种的混合物；
2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的制备：
以中间体6-甲氧基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应制备所述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸；
其中：
i)所述以中间体6-甲氧基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-喹啉酮为原料进行N-烃化处理的步骤包括：
将所述中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮、溴乙酸乙酯、缚酸剂和第五有机溶剂按m∶m∶m∶v为1∶1～5∶1～5∶3～10混合，并在50～100℃下反应2h～40h，反应终止后，获得混合体系C；
将所述混合体系C在搅拌的条件下倒入0～5℃的冷水中，室温搅拌20～50分钟，将固体析出物经水洗，40～60℃真空干燥2～5h，获得中间产物A；将中间产物A按照m/v为1∶1～5比例加入到乙酸乙酯和石油醚体积比为1∶2的混合溶液中，40～60℃打浆处理1～3h，静止10～16h，抽滤后清洗，40～60℃真空干燥0.5～3h，获得6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯，
所述第五有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷；所述缚酸剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种；
ii)以中间体6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯为原料，经水解、缩合获得2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的步骤包括：
将所述6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯溶于第六有机溶剂中，获得混合溶液C；
向所述混合溶液C中按照6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯与氢氧化钠水溶液之间的比例按m/v为1∶2～10加入5～15％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌水解10min～1h，反应终止后，加入6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.5～2倍的2，3-二氯苯甲醛，室温缩合反应5～8h，反应终止后，加入6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.5～4倍的氯化钠，升温至35～60℃，搅拌15～30min，冷却抽滤后，将抽滤所得物按m/v为1∶5～15比例分散于水中，在低于75℃下加热全溶，加入6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.01～0.1倍的活性炭，搅拌15～45min，过滤得到滤液；
在所述滤液中加入丙酮，并在低于40℃下调节反应体系的PH值至2.8～3.2，搅拌30～90min，冷却抽滤，60～90℃下真空干燥至恒重，在固体产物中按m/v为1∶3～50比例加入无水甲醇，30～50℃下搅拌1～2h，静止10～16h，抽滤后40～60℃下真空干燥1～3h，获得2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
所述第六有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的步骤ii)制备N-保护基团-6-甲氧基-2，3-二氢喹啉酮的步骤中，所述反应体系A的制备方法包括以下步骤：
将所述第二催化剂按m∶v为1∶2～6比例分散于所述第三有机溶剂中，形成混合溶液A；
将所述3-(N-保护基团-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯滴加在所述混合溶液A中，滴加过程控制所述反应体系的温度不超过0℃，形成混合溶液B；
将所述混合溶液B在不超过0℃下搅拌反应20min～60min，获得所述反应体系A。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠的制备步骤包括：
将对甲氧基苯胺、丙烯酸乙酯按摩尔比1∶1～3和可选的第三催化剂混合，30～80℃条件下，避光反应12～20h，反应终止后，减压蒸馏出过量的丙烯酸乙酯，向反应体系中加入20～25％的氢氧化钠水溶液，30～80℃下水解反应1.5～5h，静止析晶8～16h，抽滤，清洗获得所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸钠，
所述氢氧化钠水溶液按对甲氧基苯胺和丙烯酸乙酯总重量∶氢氧化钠水溶液按m/v为1∶0.9～4添加；所述第三催化剂为冰醋酸和/或多聚磷酸，所述第三催化剂按照对甲氧基苯胺与第三催化剂摩尔比1∶0.05～0.8添加。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中的步骤iii)中，所述的第四有机溶剂为盐酸、冰醋酸、水按体积(0.8～2)∶(1.2～2.2)∶1比例混合的混合物。
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