CN103214424A - 吡嗪甲胺衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法。该方法包括如下步骤：在溶剂中，温度为20-40℃下，用硝酸铈铵氧化甲基吡嗪衍生物，得到醛基吡嗪衍生物；在有机碱的作用下，醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺在室温下反应，反应中间物再经还原剂还原，分离得到吡嗪甲胺衍生物。与现有的合成方法相比，本发明的合成方法步骤少，产物得率高，两步的得率均可达46%以上，反应物更容易从反应液中纯化得到，反应温度可在40℃以下完成，对设备没有特殊要求，操作更简单，中间体稳定，适合放大生产。

Description

吡嗪甲胺衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体的合成，具体涉及一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法。
背景技术
吡嗪甲胺衍生物是一类重要的医药中间体，尤其在抗癌类药物中有重要的应用，随着治疗癌症药物的需求量增加，其研发工艺正在被各大药企和研发机构所重视。
现有文献报道的吡嗪甲胺衍生物的合成方法有以下两种：
方法1、
Figure 2013101473807100002DEST_PATH_IMAGE001
利用甲基吡嗪，经过卤化，Gabriel（盖布瑞尔）合成法三步生成，此法虽然原料便宜，步骤较短，但卤化步骤的反应收率很低，且难以选择性合成，纯化繁琐，生成的苄氯中间体具有强刺激性和不稳定性，且对环境污染严重。
方法2、（WO2010/123792）
Figure 328579DEST_PATH_IMAGE002
利用卤代吡嗪，与合适的二芳基亚胺类化合物对接后，水解，脱羧得到。这是一条比较好的合成路线，共有4步，总收率在15.3%。虽然起始原料易得，但是步骤多收率也不高，各步原料和辅料较多，导致其成本升高，并且有高温反应，工艺要求较苛刻，操作较为复杂，从而削弱了本合成线路的优势。
综上所述，已经报道的合成线路存在一些实际问题，如反应纯化和选择性问题，或者反应步骤长，收率太低，或者反应需要高温特殊装置，都不利于生产成本的降低，也存在生产过程中的环境问题，因此发明一种简单的2-氯-3-甲胺吡嗪的制备方法非常有益。
发明内容
本发明目的是克服现有合成方法步骤繁琐、成本高、收率低的问题，提供一种新的合成吡嗪甲胺衍生物的方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法，包括如下步骤：
（1）在溶剂中，温度为20-40℃下，用硝酸铈铵氧化甲基吡嗪衍生物，得到醛基吡嗪衍生物；
（2）在有机碱的作用下，醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺在室温下反应，反应中间物再经还原剂还原，分离得到吡嗪甲胺衍生物。
所述甲基吡嗪衍生物具有如下结构式：
，
其中，R1为氢、卤素、羧基或甲基，R2为氢、卤素、羧基或甲基，R3为氢、卤素、羧基或甲基。
所述卤素为氯、溴或碘。
所述硝酸铈铵与甲基吡嗪衍生物的摩尔比为（1～3）：1，优选2：1。
所述有机碱与醛基吡嗪衍生物的摩尔比为（1～2）：1。
进一步，步骤（1）所述溶剂为水、乙腈或乙酸。
进一步，步骤（2）所述有机碱为乙酸钠或吡啶。
进一步，步骤（2）所述还原剂为硼氢化钠或连二亚硫酸钠。
本发明的反应路线如下：
Figure 245720DEST_PATH_IMAGE004
。
从步骤（1）的反应液中分离出醛基吡嗪衍生物的方法是：向反应液中加水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相经干燥、浓缩、精馏得到醛基吡嗪衍生物。
步骤（1）将反应温度限定在20～40℃是有利的，氧化温度再升高会使吡嗪环发生开环，产生开环副产物，降低得率。
进一步，醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺的反应液用二氯甲烷萃取，再将还原剂加入到二氯甲烷的萃取液中，将转移到二氯甲烷的反应中间物还原。
分离吡嗪甲胺衍生物的方法：步骤（2）经还原反应后的反应液经浓缩或水洗，除去盐，再加入饱和的氯化氢乙醇溶液，过滤，即得吡嗪甲胺衍生物。
有益效果：与现有的合成方法相比，本发明的合成方法步骤少，产物得率高，步骤（1）和步骤（2）两步的得率均可达46%以上，总得率在23～75%，反应物更容从反应液中纯化得到，反应温度可在40℃以下完成，对设备没有特殊要求，操作更简单，中间体稳定，适合放大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1：2-氯-3-甲胺吡嗪的合成
将2-氯-3-甲基吡嗪（75g，0.583mol）和乙腈（1050mL）加入到圆底烧瓶中，在25℃的油浴中保温，分批加入硝酸铈铵（639g，1.166mol），约50分钟加完，反应液为橙黄色澄清液，反应液升温至40℃，反应1小时，此时反应液变为深红色，反应液降温到10℃，加入水（1.2L）淬灭反应，再用二氯甲烷（650mL×3）萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，精馏（70-75℃,4mmHg）得到62.3g淡黄固体（收率75%），2-氯-3-醛基吡嗪 1HNMR（CDCl3）δH = 8.62（d,1H）, 8.77 (d,1H), 10.34 (brs,1H)。
将2-氯-3-醛基吡嗪（62.3g，0.437mol）和10%乙酸钠水溶液（500mL，0.609mol）加入到圆底烧瓶中，在5℃的水浴中保温，分批加入盐酸羟胺（31.66g，0.458mol），约30分钟加完，加完后，反应液升温至25℃，搅拌30分钟后，加入二氯甲烷（400mL）萃取，有机相加入硼氢化钠（16.6g，0.436mol），反应液冒泡明显，室温下反应3小时后，反应液浓缩至50ml，过滤除去盐，再加入饱和氯化氢乙醇溶液（150mL），析出白色沉淀，过滤得到2-氯-3-甲胺吡嗪固体（54.6g，收率87.5%，纯度98.1%），产物1HNMR(CD3OD) δH=4.47(s,2H), 8.38(d,1H), 8.56(d,1H)。
实施例2：2-甲胺吡嗪的合成
将2-甲基吡嗪（27.9g，0.297mol）和乙酸（450mL）加入圆底烧瓶中， 在25℃的油浴中保温，分批加入硝酸铈铵（325.5g，0.594mol），约15分钟加完，反应液为橙黄色澄清液，反应液升温至40℃，反应1小时，此时反应液变为深红色，TLC检测反应完毕，反应液降温到10℃，加入水（650mL）萃灭，再用二氯甲烷（350mL×3）萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，精馏（52-56℃,15mmHg）得到26g无色透明液体（收率81%），2-醛基吡嗪1HNMR（CDCl3）δH= 8.42-8.76（m,1H）,9.20(s,1H), 10.17(brs,1H)。
将2-醛基吡嗪（26g，0.240mol）和10%乙酸钠水溶液（300mL，0.365mol）加入到圆底烧瓶中，在5℃的水浴中保温，分批加入盐酸羟胺（16.56g，0.245mol），约30分钟加完，加完后，反应液升温至25℃，搅拌30分钟后，加入二氯甲烷（200mL）萃取，有机相加入连二亚硫酸钠（83.5g，0.482mol），室温下反应3小时后，反应液用水洗（100mL），除去盐，有机层再加入饱和氯化氢乙醇溶液（150mL），析出白色沉淀，过滤得到2-甲胺吡嗪白色固体（23.5g，得率91%，纯度97.0%），1HNMR(DMSO) δH = 4.22-4.26 (m,2H), 6.80 (brs,2H), 8.65-8.72 (m,2H), 8.82 (d,1H)。
实施例3
将2-甲基-6-羧酸吡嗪（5g，36.2mmol，CAS NO.5521-61-9）和水（45mL），乙酸（15ml）加入圆底烧瓶中， 在25℃的油浴中保温，分批加入硝酸铈铵（39.7g，72.4mmol），约10分钟加完，反应液为橙黄色澄清液，反应液升温至40℃，反应12小时，此时反应液变为深红色，TLC检测反应完毕，反应液降温到10℃，二氯甲烷（35mL×3）萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析（乙醚：乙酸乙酯=3：1）得到白色固体2-醛基-6-羧酸吡嗪（2.8g,收率51%）[1HNMR(CDCl3) δH =  8.88 (s,1H), 9.36 (s,H), 10.43 (s,1H), 12.11(brs, 1H)].
将2-醛基-6-羧酸吡嗪（2.8g，18.4mmol）和吡啶（20ml）加入到圆底烧瓶中，在5℃的水浴中保温，分批加入盐酸羟胺（1.28g，18.4mmol），约30分钟加完，加完后，反应液升温至25℃，搅拌30分钟后，加入水（50ml）,二氯甲烷（20ml*2）萃取，有机相加入硼氢化钠（0.7g，18.4mmol），室温下反应3小时后，反应液用水洗（20mL），除去盐，有机层再加入饱和氯化氢乙醇溶液（20mL），析出白色沉淀，过滤得到2-甲胺-6-羧酸吡嗪白色固体（1.74g，收率62%，纯度97.0%）[1HNMR(CDCl3) δH =  4.22(s, 2H),  6.91(s, 2H), 8.92 (s,1H), 9.21 (s,H), 10.33 (s,1H), 12.1 (brs, 1H)].。
实施例4
将2，6-二甲基吡嗪（6g，56.2mmol）和水（45mL），乙酸（15ml）加入圆底烧瓶中， 在25℃的油浴中保温，分批加入硝酸铈铵（61.6g，112.4mmol），约10分钟加完，反应液为橙黄色澄清液，反应14小时，此时反应液变为深红色，TLC检测反应完毕，反应液降温到10℃，乙醚（35mL×3）萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析（体积 石油醚：乙酸乙酯=8：1 ）得到2-醛基-6-甲基吡嗪（3.1g,收率46%）[1HNMR(CDCl3) δH = 2.70 (s,3H), 8.63 (s,1H), 9.06 (s,H), 10.13 (s,1H)]。
将2-醛基-6-甲基吡嗪（3g，24.6mmol）和吡啶（20ml）加入到圆底烧瓶中，在5℃的水浴中保温，分批加入盐酸羟胺（1.7g，24.6mmol），约30分钟加完，加完后，反应液升温至25℃，搅拌30分钟后，加入水（50ml）,二氯甲烷（20ml*2）萃取，有机相加入硼氢化钠（0.93g，24.6mmol），室温下反应3小时后，反应液用水洗（20mL），除去盐，有机层再加入饱和氯化氢乙醇溶液（20mL），析出白色沉淀，过滤得到2-甲胺-6-甲基吡嗪白色固体（1.42g，收率47%，纯度95.0%）[1HNMR(CDCl3) δH = 2.45 (s,3H), 4.14 (s,2H), 6.88 (brs,2H), 8.52 (s,1H), 8.74 (s,1H) ],。

Claims (5)

1.一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在溶剂中，温度为20-40℃下，用硝酸铈铵氧化甲基吡嗪衍生物，得到醛基吡嗪衍生物；
（2）在有机碱的作用下，醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺在室温下反应，反应中间物再经还原剂还原，分离得到吡嗪甲胺衍生物；
所述甲基吡嗪衍生物具有如下结构式：
Figure 2013101473807100001DEST_PATH_IMAGE002
，
其中，R1为氢、卤素、羧基或甲基，R2为氢、卤素、羧基或甲基，R3为氢、卤素、羧基或甲基。
2.根据权利要求1所述吡嗪甲胺衍生物的合成方法，其特征在于：所述卤素为氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述吡嗪甲胺衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（1）所述溶剂为水、乙腈或乙酸。
4.根据权利要求1所述吡嗪甲胺衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述有机碱为乙酸钠或吡啶。
5.根据权利要求1所述吡嗪甲胺衍生物的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述还原剂为硼氢化钠或连二亚硫酸钠。
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