KR20090042855A - Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체 - Google Patents

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니알 모리슨 바르 마르틴
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Abstract

본 발명에는 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00428
일반식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 암 치료에서의 및 의약으로서의 일반식 (I)의 화합물의 용도가 또한 제공된다.

Description

ＭＴＯＲ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체{2-METHYLMORPHOLINE PYRIDO-, PYRAZO- AND PYRIMIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MTOR INHIBITORS}
본 발명은 mTOR 억제제로서 작용하는 화합물, 그의 용도 및 그의 합성에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/AKT 신호전달 경로의 성장 인자/미토겐 활성화는 궁극적으로 중요한 세포 주기 및 성장 제어 조절자 mTOR, 라파마이신의 포유류 표적(mammalian target of rapamycin)[대안으로는 FRAP(FKBP12 and rapamycin associated protein), RAFT1(rapamycin and FKBP12 target 1), RAPT1(rapamycin target 1) 및 SEP(sirolimus effector protein, 시롤리무스 이펙터 단백질)라고도 하며, 여기서 FRAP, RAFT1 및 RAPT1은 모두 FK-506 결합 단백질 FKBP12와의 상호작용으로부터 유래됨]에 이르게 한다. mTOR은 그 크기가 대략 289 kDa인 포유류의 세린/트레오닌 키나제이며, 진화적으로 보존된 진핵성 TOR 키나제의 구성원이다(참고문헌 1∼4). mTOR 단백질은 PI3-키나제와의 C-말단 상동성(촉매 도메인)에 기인한 PI3-키나제 유사 키나제(PIKK) 패밀리 단백질의 구성원 및 다른 패밀리 구성원, 예를 들어, DNA-PKc(DNA 의존성 단백질 키나제, dependent protein kinase), ATM(모세혈관확장성 운동실조증 돌연변이, Ataxia-telangiectasia mutated)이다. C-말단의 촉매 도메인 이외에도, mTOR은 FKBP12/라파마이신 복합체 결합 도메인(FRB, FKBP12/rapamycin complex binding domain)을 함유한다. N-말단에서는 최대 20개의 HEAT(Huntingtin, EF3, alpha regulatory subunit of PP2A and TOR) 모티프(motif)가 발견되고, 한편 보다 많은 C-말단에서는 FAT(FRAP-ATM-TRRAP) 도메인이 존재하고, 단백질의 극단 C-말단에서는 추가의 FAT 도메인이 발견된다(FAT-C)(참고문헌 5, 6).
TOR은 세포 성장(크기) 및 증식 둘 다에 대한 중심적인 조절자로서 확인되고 있으며, 그것은 부분적으로 번역 개시에 의해 제어된다. S6-키나제(S6K1)의 TOR 의존성 인산화는 세포 주기 진행에 관여된 리보솜 단백질의 번역을 허용하게 된다(참고문헌 7-9). 캡(Cap) 의존성 번역은 진핵세포 번역 개시 인자 4E(eIF4E)-결합 단백질1(4E-BP1 (PHAS-1))의 인산화에 의해 조절된다. 이러한 변형은 PHAS-1가 eIF4E에 결합하는 것을 방지함으로써, 활성 eIF4F 번역 복합체의 형성을 허용하게 된다(참고문헌 10, 11 및 12에 개관됨). 이들 신호전달 성분의 활성화는 인슐린, 다른 성장 인자 및 영양소에 의존적이며, 이는 바람직한 환경 조건하에서만 세포 주기 진행의 제어에 있어서의 mTOR에 대한 게이트키퍼 역할을 제시한다. 상기 PI3K/AKT 신호전달 캐스케이드(cascade)는 mTOR의 상류에 위치하며, 이는 특정 암에서 이것 탈조절되는 것으로 알려져 있고, 결과적으로 예를 들어, PTEN 결핍 세포에서 성장 인자 비의존성 활성을 일으킨다. mTOR은 이러한 경로의 경우 제어 중심축에 위치하 고, 상기 키나제의 억제제(예, 시롤리무스(라파마이신 또는 라파뮨(RapamuneTM)) 및 에버롤리무스(RAD001 또는 써티칸(CerticanTM))는 이미 면역억제제 및 약물 용출 스텐트(drug eluting stents)(참고문헌 13 및 14 참고)에 대하여 승인되어 있으며, 현재 암 치료를 위한 신규한 제제로서 특별한 관심을 받고 있다.
종양 세포 성장은 종양 억제자의 기능(들) 손실과 같은 정상적인 성장 제어 메카니즘의 탈조절(deregulation)로부터 야기된다. 한가지 그러한 종양 억제자는 PTEN(염색체 10번으로부터 결실된 포스파타제 및 텐신 동족체, phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome ten)이다. 이 유전자는, MMAC(mutated in multiple advanced cancer)로도 알려져 있으며, 세포 주기 정지에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 제시되어 있고, p53 이후 가장 크게 돌연변이된 종양 억제자이다. 교아종(glioblastoma), 자궁내막암 및 전립선암의 최대 30%가 상기 유전자좌의 체세포 돌연변이 또는 결손을 갖고 있다(참고문헌 15 및 16).
PI3K는 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(PIP2)를 포스파티딜이노시톨3,4,5-트리포스페이트(PIP3)로 전환시키고, 한편 PTEN는 PIP3로부터 3' 포스페이트를 제거하여 PIP2를 생성하는 역할을 담당한다. PI3-K 및 PTEN는 PIP3의 적절한 수준을 유지하는 작용을 하는데, 그 적절한 수준의 PIP3은 보충되어 AKT(PKB로도 공지됨) 및 나중에 개시되는 하류 신호조절 캐스케이드를 활성화시키게 된다. PTEN의 부재시, 이러한 캐스케이드의 부적절한 조절이 존재하게 되어, AKT가 효과적으로 구성적으로 활성화되고 세포 성장이 탈조절된다. 이러한 세포 신호전달 과정의 탈 조절을 위한 대안적인 메카니즘은 PI3K 아이소형의 돌연변이 형태, p110alpha의 최근의 동정법이다(참고문헌 17). 이러한 돌연변이의 뚜렷하게 증가된 활성은 증가된 PIP3 생성을, 아마도 PTEN의 기능이 중화할 수 있는 것을 초과하여, 초래한다. 따라서, PI3K로부터의 증가된 신호전달은 mTOR로의 증가된 신호전달을 초래하고 결국에는 그의 하류 활성자로의 증가된 신호전달을 초래하게 된다.
mTOR이 (G1에서 S-단계로) 세포 주기 조절과 연관된다는 점 및 mTOR의 억제가 이러한 조절 이벤트의 억제를 초래한다는 점을 나타내는 증거 이외에도, mTOR 활성의 하향 조절은 세포 성장 억제를 초래하는 것으로 알려져 있다(참고문헌 7, 18, 19에 개관됨). mTOR의 공지 억제제, 라파마이신은, 횡문근육종, 신경아세포종(neuroblastoma), 신경교아세포종 및 수아세포종, 소세포 폐암, 골육종, 췌장 암종, 및 유방 암종 및 전립선 암종을 비롯한 다양한 범위의 종양 유형으로부터 유래된 세포 뿐만 아니라 T-세포 및 평활근과 같은 일련의 조직 유형으로부터 유래된 세포의 증식 및 성장을 강력하게 억제한다(참고문헌 20). 라파마이신은 면역억제제로서 승인되어 임상적으로 사용중에 있으며, 기관 거부반응이 성공적으로 방지되고 종래 치료법보다 부작용이 더 적다(참고문헌 20, 21). 라파마이신 및 그의 유사체(RAD001, CCI-779)에 의한 mTOR의 억제는 그 약물과 FK506 결합 단백질 FKBP12와의 선행 상호작용을 통해 야기된다. 이후, FKBP12/라파마이신 복합체는 mTOR의 FRB 도메인과 결합하여 mTOR로부터의 하류 신호전달을 억제한다.
또한, PI3K의 강력하지만 비특이적인 억제제, LY294002 및 워트만닌(wortmannin)은 mTOR의 키나제 기능을 억제하지만 단백질의 촉매 도메인을 표적 으로 하여 작용하는 것으로 알려져 있다(참고문헌 21). 키나제 도메인에 표적화된 소분자에 의해 mTOR 기능을 억제하는 것에 추가하여, 키나제 상실된 mTOR은 상류 활성화 신호를 mTOR의 하류 이펙터, PHAS-1 또는 p70S6 키나제에 전달할 수 없는 것으로 입증되어 있다(참고문헌 22). 또한, mTOR의 모든 기능이 라파마이신에 민감한 것이 아니라 이는 라파마이신이 그 활성을 자체적으로 억제하기 보다는 mTOR의 기질 프로파일을 변경시킨다는 관찰에 관련될 수 있는 것으로 나타나 있다(참고문헌 23). mTOR과 다른 세포 인자와의 상호작용에 대한 분석은, mTOR-Raptor 복합체 이외에도, mTOR의 라마파이신 비민감 활성을 나타내는 mTOR-Rictor 복합체도 존재한다는 것을 밝혀 내었다(Sarbassov et al. Current Biology, 2004, 14, 1296-1302). 이러한 활성은 라파마이신 및 그의 유도체에 의한 mTOR 신호전달의 변경 및 키나제 상실된 mTOR 사이의 불일치를 설명하기 쉽다. 이러한 불일치는 또한 mTOR의 촉매 활성을 직접적으로 억제하는 치료적 잇점의 가능성을 확인시켜주기도 한다. mTOR의 촉매 억제제가 암 세포 증식 및 생존에 대하여 보다 효과적인 길항제일 수 있다는 점, 및 라파마이신이 신호전달 경로를 완벽하게 붕괴시키지 못하는 경우에 이를 보완할 수 있는 제제와 병용시 더욱 유용할 수 있다는 점이 제시되어 있다(Choo and Blenis, Cancer Cell, 2006, 9, 77-79; Hay, Cancer Cell, 2005, 8, 179-183). 따라서, mTOR의 키나제 도메인 유도된 억제제가 보다 효과적인 mTOR 억제제일 수 있다는 점도 제시되어 있다.
본래적으로 성장 억제를 유도하는 라파마이신의 능력(세포성색전, cytostasis) 이외에도, 라파마이신 및 그의 유도체는 시스플라틴(cisplatin), 캠토 테신(camptothecin) 및 독소루비신(doxorubicin)을 비롯한 다수의 화학요법제의 세포독성을 증가시키는 것으로 나타났다(참고문헌 20에 개관됨). 또한, mTOR 억제 수행후 이온화 방사선에 의해 유도된 세포 사멸의 상승작용도 관찰되었다(참고문헌 24). 실험적 및 임상적 증거에 의해 나타난 바에 따르면, 라파마이신 유사체는 단독으로 또는 다른 치료제와으로 병용으로 암을 치료하는 경우에 효능의 증거를 나타내고 있다(참고문헌 10, 18 및 20에 개관됨). 이러한 발견들은 mTOR 키나제의 약리학적 억제제가 암종 및 육종과 같은 고형 종양, 및 백혈병 및 림프계 악성종양을 비롯한 다양한 형태의 암을 치료하는데 있어 치료적 유효성을 갖는다는 점을 제시한다. 특히, mTOR 키나제의 억제제는 예를 들어, 유방암, 결장직장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지 폐포암 포함함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함함), 다발성 골수종 및 림프종을 치료하는데 있어 치료적 유효성을 갖는다.
신장 세포 암종은, 특히 VHL 발현의 손실로부터 결과적으로 초래되는 것으로, 라파마이신 유도체 CCI-779에 민감한 것으로 확인되었다(Thomas et al. Nature Medicine, 2006, 12, 122-127). 전골수구성 백혈병(PML, 전골수구성 백혈병) 종양 억제자를 상실한 종양이 또한 mTOR 신호전달 경로의 조절 파괴의 결과로서 라파마이신에 의한 mTOR의 억제에 민감한 것으로 확인되었고(Bernadi, Nature, 2006, 442, 779-785), 이들 질병에서 mTOR 키나제 억제제의 사용은 치료적 유효성을 갖는다. PTEN 결핍 또는 PI3K 돌연변이의 것 이외에도, 그 후자의 예는 mTOR 억제제의 사용에 대한 표적화된 접근법이 근본적인 유전적 프로파일로 인해 매우 효과적인 것으로 입증될 수 있지만, 독점적인 표적인 것으로 간주되지 않는 경우를 나타낸다.
최근 연구에서는 다른 질환에서의 mTOR 키나제의 역할을 밝혀내었다(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). 라파마이신은 T 세포, B 세포 및 항체 생성의 항원-유도 증식을 억제하는 것에 의한 강력한 면역억제제인 것으로 입증되었고(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S14S), 따라서 mTOR 키나제 억제제는 또한 유용한 면역억제제일 수도 있다. mTOR 키나제 활성의 억제는 또한 재협착증의 예방, 즉 혈관 질환 치료시 스텐트(stent) 도입에 대한 반응으로 혈관계에서의 정상 세포의 원치않는 증식의 제어에 유용할 수 있다(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). 더욱이, 라파마이신 유사체, 에버롤리무스는 심장 동종이식 혈관병증의 중증도 및 발생률을 감소시킬 수 있다(Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). 상승된 mTOR 키나제 활성은, 심부전에 대한 주요 위험 인자로서 임상적 중요성을 지니고 있고 심근세포의 증가된 세포 크기의 결과인 심장비대와 관련되었다(Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). 따라서, mTOR 키나제 억제제는 암 이외에도 폭넓은 각종 질환을 예방하고 치료하는데 있어 유효성을 가질 것으로 기대된다.
지금까지 mTOR 약리학의 대부분은 라파마이신 또는 그의 유사체를 통한 mTOR의 억제에 집중되었다. 그러나, 상술한 바와 같이 키나제 도메인 표적화된 메카니 즘을 통해 mTOR의 활성을 억제하는 것으로 보고된 유일한 비-라파마이신 제제는 소분자 LY294002 및 천연 산물인 워트만닌이다(참고문헌 21).
발명의 개요
본 발명자들은 mTOR의 ATP-경쟁적 억제제이고 그의 작용 메카니즘에 있어서 라파마이신과는 다른 화합물을 동정하게 되었다.
따라서, 본 발명의 제 1 일면은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009016404615-PCT00001
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
본 발명의 제 2 일면에 따르면, 하기 일반식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00002
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고;
RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고.
RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
본 발명의 제 3 일면에 따르면, 하기 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00003
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고;
RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00004
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 하기 일반식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00005
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 하기 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00006
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, mTOR의 억제에 의해 완화되는 질환의 치료용 의약의 제조에서의, 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 특히 mTOR 활성의 조절제 또는 억제제로서의 활성을 가지며, 증식성 및 과잉증식성 질환/병태의 치료에서 사용될 수 있고, 상기 질환/병태의 예로는 다음의 암들이 포함된다:
(1) 방광, 뇌, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 위, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 갑상선 및 피부의 암종을 비롯한 암종;
(2) 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 및 버킷(Burkitt) 림프종을 비롯한 림프계 조혈성 종양;
(3) 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수계 조혈성 종양;
(4) 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽의 종양; 및
(5) 흑색종, 고환종, 기형암종(tetratocarcinoma), 신경아세포종 및 신경교종을 비롯한 기타 종양.
본 발명의 추가의 일면은 암, 면역억제, 면역내성, 자가면역질환, 염증, 골량 저하, 장질환, 간섬유증, 간괴사, 류마티스성 관절염, 재협착, 심장 동종이식 혈관병증, 건선, 베타-지중해빈혈 및 안과적 병태, 이를 테면 건성안의 치료용 의약의 제조에서의. 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. mTOR 억제제는 또한 항진균제로서 유효할 수 있다.
본 발명의 다른 추가의 일면은 암 치료법에서 보조제로서 사용하기 위한 의약 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제로 치료하기 위해 종양 세포에 대한 약효를 증가시키기 위한 의약의 제조에서의, 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 mTOR의 억제를 특징으로 하여 암을 치료하는 방법을 제공한다, 즉 화합물은 mTOR의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항암 효과를 생성하는데 사용될 수 있다.
그러한 본 발명의 화합물은, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암 및 폐암을 포함하나 이에 한정되지 않는 많은 인간암에서 mTOR의 활성화 돌연변이가 관찰되고 있기 때문에, 광범위한 항암 특성을 가질 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 암에 대하여 항암 활성을 가질 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 백혈병, 림프계 악성종양 및 고형 종양, 이를 테면 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장과 같은 조직에서의 암종 및 육종에 대하여 활성을 가질 것으로 기대된다. 특히, 그러한 본 발명의 화합물은 예를 들어, 피부, 결장, 갑상선, 폐, 자궁내막 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시킬 것으로 기대된다. 보다 특히, 그러한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 mTOR과 관련이 있는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예를 들어, 피부, 결장, 갑상선, 자궁내막 폐 및 난소의 특정 종양을 비롯한, 그의 성장 및 확산이 mTOR에 크게 의존적인 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 흑색종 및 신경교종의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 이러한 일면에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 mTOR 억제 효과 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 흑색종, 신경교종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 mTOR 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에서의, 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 흑색종, 신경교종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에서의, 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 일면의 추가의 특징에 따르면, mTOR 억제 효과 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 그러한 mTOR 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 일면의 추가의 특징에 따르면, 항암 효과 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 그러한 항암 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 일면의 추가의 특징에 따르면, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을, 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서, 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 일면의 추가의 특징에 따르면, 흑색종, 신경교종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을, 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서, 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 mTOR 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 신경교종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 추가의 일면은 치료를 필요로 하는 대상에게 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로, 투여하는 단계를 포함하는 mTOR의 억제에 의해 완화된 질환의 치료법, 및 치료를 필요로 하는 대상에게 이온화 방사선 또는 화학요법제와 동시적으로 또는 순차적으로 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로, 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료법이 제공된다.
정의
용어 "방향족 고리"는 환형 방향족 구조, 즉 비편재화된 π-전자 오비탈을 갖는 구조를 언급하는 통상의 의미로 본원에 사용된다.
3개 내지 8개의 고리 원자를 가진 질소-함유 복소환 고리: 본원에 사용된 용어 "3개 내지 8개의 고리 원자를 가진 질소-함유 복소환 고리"는 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 3원 내지 8원 복소환 고리를 말한다. 본원에 사용된 용어 "이들이 결합된 질소원자와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성한다"는 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 3원 내지 8원 복소환 고리를 말한다. 이들 기의 예로는 하기한 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다:
N1: 아지리딘(C3, 즉 3원), 아제티딘(C4, 즉 4원), 피롤리딘(테트라하이드로피롤)(C5, 즉 5원), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤)(C5, 즉 5원), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이속사졸)(C5, 즉 5원), 피페리딘(C6, 즉 6원), 디하이드로피리딘(C6, 즉 6원), 테트라하이드로피리딘(C6, 즉 6원), 아제핀(C7, 즉 7원);
N2: 이미다졸리딘(C5, 즉 5원), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C5, 즉 5원), 이미다졸린(C5, 즉 5원), 피라졸린(디하이드로피라졸)(C5, 즉 5원), 피페라진(C6, 즉 6원);
N1O1: 테트라하이드로옥사졸(C5, 즉 5원), 디하이드로옥사졸(C5, 즉 5원), 테트라하이드로이속사졸(C5, 즉 5원), 디하이드로이속사졸(C5, 즉 5원), 모르폴린(C6, 즉 6원), 테트라하이드로옥사진(C6, 즉 6원), 디하이드로옥사진(C6, 즉 6원), 옥사진(C6, 즉 6원);
N1S1: 티아졸린(C5, 즉 5원), 티아졸리딘(C5, 즉 5원), 티오모르폴린(C6, 즉 6원);
N2O1: 옥사디아진(C6, 즉 6원);
N1O1S1: 옥사티아진(C6, 즉 6원).
알킬: 본원에 사용된 용어 "알킬"은 (달리 명시하지 않는 한) 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가진 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 1가 부분에 속하는 것으로, 이들은 지방족 또는 지방족 고리일 수 있고 포화 또는 불포화(예를 들어, 일부 불포화, 전부 불포화)일 수 있다. 따라서, 용어 "알킬"로는 하기 논의된 하위부류의 포화 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 등이 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 바람직한 알킬기는 포화 알킬 또는 포화 사이클로알킬 기이고, 보다 바람직한 알킬기는 포화 알킬기이다.
알킬기의 문맥에서, 접두사(예, C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7 등)는 탄소 원자의 수 또는 탄소 원자수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C1-4 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬기에 속한다. 알킬기의 예로는 C1-4 알킬("저급 알킬"), C1-7 알킬 및 C1-20 알킬이 포함된다. 제1 접두사는 다른 제한사항에 따라 변할 수 있다는 점을 유의해야 한다; 예를 들어, 불포화 알킬기인 경우 제1 접두사는 적어도 2이어야 하며; 환형 알킬기인 경우 제1 접두사는 적어도 3이어야 한다.
용어 포화 알킬기로는 포화 선형 알킬 및 포화 분지형 알킬이 포함된다.
(비치환된) 포화 알킬기의 예로는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3), 부틸(C4), 펜틸(C5), 헥실(C6), 헵틸(C7), 옥틸(C8), 노닐(C9), 데실(C10), 운데실(C11), 도데실(C12), 트리데실(C13), 테트라데실(C14), 펜타데실(C15) 및 에이코데실(C20)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
(비치환된) 포화 선형 알킬기의 예로는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), n-부틸(C4), n-펜틸(아밀)(C5), n-헥실(C6) 및 n-헵틸(C7)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
(비치환된) 포화 분지형 알킬기의 예로는 이소프로필(C3), 이소부틸(C4), sec-부틸(C4), tert-부틸(C4), 이소펜틸(C5) 및 네오펜틸(C5)이 포함된다.
알케닐: 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 알킬기에 속한다. 알케닐기의 예로는 C2-4 알케닐, C2-7 알케닐, C2-20 알케닐이 포함된다.
(비치환된) 불포화 알케닐기로는 에테닐(비닐, -CH=CH2), 1-프로페닐(-CH=CH-CH3), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH2), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH3)=CH2), 부테닐(C4), 펜테닐(C5) 및 헥세닐(C6)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
알키닐: 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 알킬기에 속한다. 알키닐기의 예로는 C2-4 알키닐, C2-7 알키닐, C2-20 알키닐이 포함된다.
(비치환된) 불포화 알키닐기의 예로는 에티닐(에티닐, -C≡CH) 및 2-프로피닐(프로파길, -CH2-C≡CH)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
사이클로알킬: 본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 사이클릴기이기도 한 알킬기, 즉 카르보사이클릭 화합물의 카르보사이클릭 고리 중 지방족 고리의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 1가 부분에 속하는 것으로, 상기 카르보사이클릭 고리는 포화 또는 불포화(예를 들어, 일부 불포화, 전부 불포화)일 수 있고, 상기 부분은 3개 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 (달리 명시하지 않는 한) 3개 내지 20개의 탄소 원자를 가진다. 따라서, 용어 "사이클로알킬"로는 하기 논의된 하위부류의 포화 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 포함된다. 바람직하게도, 각각의 고리는 3개 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 사이클로알킬기의 예로는 C3-20 사이클로알킬, C3-15 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬이 포함된다.
사이클로알킬기의 예로는 하기 화합물들로부터 유래된 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다:
포화 단환식 탄화수소 화합물: 사이클로프로판(C3), 사이클로부탄(C4), 사이클로펜탄(C5), 사이클로헥산(C6), 사이클로헵탄(C7), 메틸사이클로프로판(C4), 디메틸사이클로프로판(C5), 메틸사이클로부탄(C5), 디메틸사이클로부탄(C6), 메틸사이클로펜탄(C6), 디메틸사이클로펜탄(C7), 메틸사이클로헥산(C7), 디메틸사이클로헥산(C8), 메탄(C10);
불포화 단환식 탄화수소 화합물: 사이클로프로펜(C3), 사이클로부텐(C4), 사이클로펜텐(C5), 사이클로헥센(C6), 메틸사이클로프로펜(C4), 디메틸사이클로프로펜(C5), 메틸사이클로부텐(C5), 디메틸사이클로부텐(C6), 메틸사이클로펜텐(C6), 디메틸사이클로펜텐(C7), 메틸사이클로헥센(C7), 디메틸사이클로헥센(C8);
포화 다환식 탄화수소 화합물: 투잔(C10), 카란(C10), 피난(C10), 보르난(C10), 노르카란(C7), 노르피난(C7), 노르보난(C7), 아다만탄(C10), 데칼린(데카하이드로나프탈렌) (C10);
불포화 다환식 탄화수소 화합물: 캄펜(C10), 리모넨(C10), 피넨(C10);
방향족 고리를 가진 다환식 탄화수소 화합물: 인덴(C9), 인단(예, 2,3-디하이드로-1H-인덴)(C9), 테트랄린(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌)(C10), 아세나프텐(C12), 플루오렌(C13), 페날렌(C13), 아세펜안트렌(C15), 아세안트렌(C16 ), 콜안트렌(C20).
헤테로사이클릴: 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 복소환 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 1가 부분에 속하는 것으로, 상기 부분은 (달리 명시하지 않는 한) 3개 내지 20개의 고리 원자를 가지며, 이들 중 1개 내지 10개는 고리 헤테로원자이다. 바람직하게도, 각각의 고리는 3개 내지 7개의 고리 원자를 가지며. 이들 중 1개 내지 4개는 고리 헤테로원자이다. 바람직하게도, 고리 헤테로원자는 O, N 및 S 중에서 선택된다. 복소환 고리는 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 고리 황원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다.
이 문맥에서, 접두사(예, C3-20, C3-7, C5-6 등)은 탄소 원자이든 헤테로원자이든 상관없이 고리 원자의 수 또는 고리 원자 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C5-6 헤테로사이클릴" 또는 "5원 내지 6원 헤테로사이클릴"은 5개 또는 6개의 고리 원자를 가진 헤테로사이클릴기에 속한다. 헤테로사이클릴기의 예로는 C3-20 헤테로사이클릴(즉, 3원 내지 20원 헤테로사이클릴), C5-20 헤테로사이클릴(즉, 5원 내지 20원 헤테로사이클릴), C3-15 헤테로사이클릴(즉, 3원 내지 15원 헤테로사이클릴), C5-15 헤테로사이클릴(즉, 5원 내지 15원 헤테로사이클릴), C3-12 헤테로사이클릴(즉, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴), C5-12 헤테로사이클릴(즉, 5원 내지 12원 헤테로사이클릴), C3-10 헤테로사이클릴(즉, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴), C5-10 헤테로사이클릴(즉, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴), C3-7 헤테로사이클릴(즉, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴), C5-7 헤테로사이클릴(즉, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴) 및 C5-6 헤테로사이클릴(즉, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴)이 포함된다.
단환식 헤테로사이클릴기의 예로는 하기 화합물들로부터 유래된 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다:
N1: 아지리딘(C3, 즉 3원), 아제티딘(C4, 즉 4원), 피롤리딘(테트라하이드로피롤)(C5, 즉 5원), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤)(C5, 즉 5원), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸) (C5, 즉 5원), 피페리딘(C6, 즉 6원), 디하이드로피리딘(C6, 즉 6원), 테트라하이드로피리딘(C6, 즉 6원), 아제핀(C7, 즉 7원);
O1: 옥시란(C3, 즉 3원), 옥세탄(C4, 즉 4원), 옥솔란(테트라하이드로푸란)(C5, 즉 5원), 옥솔(디하이드로푸란)(C5, 즉 5원), 옥산(테트라하이드로피란)(C6, 즉 6원), 디하이드로피란(C6, 즉 6원), 피란(C6, 즉 6원), 옥세핀(C7, 즉 7원);
S1: 티이란(C3, 즉 3원), 티에탄(C4, 즉 4원), 티올란(테트라하이드로티오펜)(C5, 즉 5원), 티안(테트라하이드로티오피란)(C6, 즉 6원), 티에판(C7, 즉 7원);
O2: 디옥솔란(C5, 즉 5원), 디옥산(C6, 즉 6원) 및 디옥세판(C7, 즉 7원);
O3: 트리옥산(C6, 즉 6원);
N2: 이미다졸리딘(C5, 즉 5원), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C5, 즉 5원), 이미다졸린(C5, 즉 5원), 피라졸린(디하이드로피라졸)(C5, 즉 5원), 피페라진(C6, 즉 6원);
N1O1: 테트라하이드로옥사졸(C5, 즉 5원), 디하이드로옥사졸(C5, 즉 5원), 테트라하이드로이속사졸(C5, 즉 5원), 디하이드로이속사졸(C5, 즉 5원), 모르폴린(C6, 즉 6원), 테트라하이드로옥사진(C6, 즉 6원), 디하이드로옥사진(C6, 즉 6원), 옥사진(C6, 즉 6원);
N1S1: 티아졸린(C5, 즉 5원), 티아졸리딘(C5, 즉 5원), 티오모르폴린　(C6, 즉 6원);
N2O1: 옥사디아진(C6, 즉 6원);
O1S1: 옥사티올 (C5, 즉 5원) 및 옥사티안(티옥산)(C6, 즉 6원); 및
N1O1S1: 옥사티아진(C6, 즉 6원).
치환된 (비방향족) 단환식 헤테로사이클릴기의 예로는 고리 형태의 당류, 예를 들어, 푸라노스(C5, 즉 5원), 이를 테면 아라비노푸라노스, 릭소푸라노스, 리보푸라노스 및 크실로푸라노스, 및 피라노스(C6, 즉 6원), 이를 테면 알로피라노스, 알트로피라노스, 글루코피라노스, 만노피라노스, 굴로피라노스, 이오도피라노스, 갈락토피라노스 및 탈로피라노스로부터 유래된 것들이 포함된다.
스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴: 본원에 사용된 용어 "스피로 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴"은 두 고리에 공통인 단일 원자에 의해 다른 고리에 연결된 C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 헤테로사이클릴 고리(3원 내지 7원)를 말한다.
C5-20 아릴: 본원에 사용된 용어 "C5-20 아릴"은 C5-20 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 부분에 속하는 것으로, 상기 화합물은 하나의 고리 또는 둘 이상의 고리(예를 들어, 융합환)를 가지며, 5개 내지 20개의 고리 원자를 가지고, 상기 고리(들) 중 적어도 하나는 방향족 고리이다. 바람직하게도, 각각의 고리는 5개 내지 7개의 고리 원자를 가진다.
고리 원자는 "카르보아릴기"에서와 같이 모두 탄소 원자일 수 있으며. 이 경우 상기 기는 편의상 "C5-20 카르보아릴"기라 할 수 있다.
고리 헤테로원자를 갖지 않는 C5-20 아릴기(즉, C5-20 카르보아릴기)의 예로는 벤젠(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌(C10), 안트라센(C14), 펜안트렌(C14) 및 피렌(C16)으로부터 유래된 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
대안으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 산소, 질소 및 황을 포함하나 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 기는 편의상 "C5-20 헤테로아릴"기라 할 수 있고, 여기서 "C5-20"는 탄소 원자든 헤테로원자든 상관없이 고리 원자를 나타낸다(또는 5원 내지 20원 헤테로아릴기라고도 할 수 있다). 바람직하게도, 각각의 환은 5개 내지 7개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자들 중 1개 내지 4개는 고리 헤테로원자이다. 통상적으로, 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택된다.
C5-20 헤테로아릴기의 예로는 푸란(옥솔), 티오펜(티올), 피롤(아졸), 이미다졸(1,3-디아졸), 피라졸(1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 테트라졸 및 옥사트리아졸로부터 유래된 C5 헤테로아릴기(5원 헤테로아릴기); 및 이속사진, 피리딘(아진), 피리다진(1,2-디아진), 피리미딘(1,3-디아진; 예, 시토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진) 및 트리아진으로부터 유래된 C6 헤테로아릴기(6원 헤테로아릴기)가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로 고리 원자를 통해 결합될 수 있다.
융합된 고리를 포함하는 C5-20 헤테로아릴기의 예로는 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌로부터 유래된 C9 헤테로아릴기(9원 헤테로아릴기); 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진, 피리도피리딘으로부터 유래된 C10 헤테로아릴기(10원 헤테로아릴기); 아크리딘 및 크산텐으로부터 유래된 C14 헤테로아릴기(14원 헤테로아릴기)가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
상기 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴 기는 단독이든 다른 치환기의 일부이든 상관없이 그들 자체 및 하기 열거된 추가의 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.
하이드록시: -OH.
에테르: -OR, 여기서, R은 에테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기(C1-7 알콕시기라고도 함), C3-20 헤테로사이클릴기(C3-20 헤테로사이클릴옥시기라고도 함) 또는 C5-20 아릴기(C5-20 아릴옥시기라고도 함)이며, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다.
니트로: -NO2.
시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.
아실(케토): -C(=O)R, 여기서, R은 아실 치환기, 예를 들어, H, C1-7 알킬기(C1-7 알킬아실 또는 C1-7 알카노일이라고도 함), C3-20 헤테로사이클릴기(C3-20 헤테로사이클릴아실이라고도 함) 또는 C5-20 아릴기(C5-20 아릴아실이라고도 함)이며, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 아실기의 예로는 -C(=O)CH3(아세틸), -C(=O)CH2CH3(프로피오닐), -C(=O)C(CH3)3(부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
카르복시(카르복시산): -COOH.
에스테르(카르복실레이트, 카르복시산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR, 여기서, R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이며, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 에스테르기의 예로는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
아미도(카바모일, 카바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR1R2, 여기서, R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미도기의 예로는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 및 -C(=O)N(CH2CH3)2 뿐만 아니라 R1 및 R2가 이들이 결합된 질소원자와 함께 예를 들어, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지닐카르보닐과 같은 복소환 구조를 형성하는 아미도기가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
아미노: -NR1R2, 여기서, R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어, 수소, C1-7 알킬기(C1-7 알킬아미노 또는 디-C1-7 알킬아미노라고도 함), C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이며, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기이고, "환형" 아미노기인 경우, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4개 내지 8개의 고리 원자를 가진 복소환 고리를 형성한다. 아미노기의 예로는 -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 및 -NHPh가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 환형 아미노기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 퍼하이드로디아제피닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 환형 아미노기는 그의 고리상에서 본원에 정의된 치환기 중 임의의 것, 예를 들어, 카르복시, 카르복실레이트 및 아미도에 의해 치환될 수 있다.
아미노설포닐: -S(=O)2NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미노설포닐의 예로는 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHCH2CH3 및 -S(=O)2N(CH3)2가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
아실아미도(아실아미노): -NR1C(=O)R2, 여기서, R1은 아미드 치환기, 예를 들어, 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이며, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기이고, 가장 바람직하게는 H이며, R2는 아실 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이고, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 아실아미드기의 예로는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 및 -NHC(=O)Ph가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. R1　및 R2는 함께 예를 들어, 하기 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 환형 구조를 형성할 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00007
우레이도: -N(R1)CONR2R3, 여기서 R2 및 R3는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이며, R1은 우레이도 치환기, 예를 들어, 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이고, 바람직하게는 수소 또는 C1-7 알킬기이다. 우레이도기의 예로는 -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 및 -NHC(=O)NHPh가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
아실옥시(리버스 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이고, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 아실옥시기의 예로는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C6H4F 및 -OC(=O)CH2Ph가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
티올: -SH.
티오에테르(설피드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기(C1-7 알킬티오기라고도 함), C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이고, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. C1-7 알킬티오기의 예로는 -SCH3 및 -SCH2CH3이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
설폭시드(설피닐): -S(=O)R, 여기서 R은 설폭시드 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이고, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 설폭시드기의 예로는 -S(=O)CH3 및 -S(=O)CH2CH3이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
설포닐(설폰): -S(=O)2R, 여기서 R은 설폰 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이고, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 설폰기의 예로는 -S(=O)2CH3(메탄설포닐, 메실), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3 및 4-메틸페닐설포닐(토실)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
티오아미도(티오카바밀): -C(=S)NR1R2 , 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미도기의 예로는 -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 및 -C(=S)NHCH2CH3이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
설폰아미노: -NR1S(=O)2R, 여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예를 들어, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기이며, 바람직하게는 C1-7 알킬기이다. 설폰아미노기의 예로는 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2Ph 및 -N(CH3)S(=O)2C6H5가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
또한, 둘 이상의 인접하는 치환기는 그들이 부착된 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬, C3-20 헤테로사이클릴 또는 C5-20 아릴 환을 형성하도록 연결될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 상기 열거된 치환기 군을 형성하는 기, 예를 들어, C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴은 그들 자체가 치환될 수 있다. 따라서, 상기 정의는 치환되는 치환기 군을 포괄한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00008
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1, NRN7bSO2RS2a, C5-20 헤테로아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 또는 C5-20 아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 아릴기이고, 여기서
RO1 및 RS1는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RC1은 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기, C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9이며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환 고리는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RS2a는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN7a 및 RN7b는 H 또는 C1-4 알킬기이며;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, C5-20 헤테로아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 또는 C5-20 아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 아릴기이고, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환 고리는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 하기 일반식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00009
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1, NRN7bSO2RS2a, C5-20 헤테로아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 또는 C5-20 아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 아릴기이고, 여기서
RO1 및 RS1는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RC1은 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기, C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9이며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환 고리는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RS2a는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 여기서 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN7a 및 RN7b는 H 또는 C1-4 알킬기이며;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, C5-20 헤테로아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 또는 C5-20 아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 아릴기이고, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환 고리는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 하기 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00010
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1, NRN7bSO2RS2a, C5-20 헤테로아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 또는 C5-20 아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 아릴기이고, 여기서
RO1 및 RS1는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN1 및 RN2는 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RC1은 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기, C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9이며, 여기서 RN8 및 RN9는 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환 고리는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RS2a는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN7a 및 RN7b는 H 또는 C1-4 알킬기이며;
R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, C5-20 헤테로아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 또는 C5-20 아릴기로서, 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C5-20 아릴기이고, 여기서
RO2 및 RS2b는 H, C5-20 아릴기, C5-20 헤테로아릴기 또는 C1-7 알킬기이며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴 또는 C5-20 아릴은 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고,
RN5 및 RN6은 독립적으로 H, C1-7 알킬기, C5-20 헤테로아릴기, C5-20 아릴기이거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 각각의 C1-7 알킬, C5-20 헤테로아릴, C5-20 아릴 또는 복소환 고리는 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시 및 티올, 또는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노(이들은 각각 할로, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, C5-20 헤테로아릴, 에테르, 아실, 에스테르, 아미도, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 아실옥시, 티오에테르, 설폭시드, 설포닐, 티오아미도 및 설폰아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다.
추가의 바람직한 예
다음의 바람직한 예는 적용가능한 본 발명의 각각의 일면에 적용할 수 있다. 각 기에 대한 바람직한 예는 필요에 따라 다른 기들 중 임의의 것 또는 모두와 조합될 수 있다.
X 5 , X 6 및 X 8
X5, X6 및 X8 중 둘이 N인 경우, 바람직하게도 X5 및 X8은 N이다.
X5, X6 및 X8 중 하나만 N인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, X5 및 X8 중 하나가 N이고, 가장 바람직하게는 X8이 N이다.
R 7
R7은 바람직하게는 임의로 치환된 C5-20 아릴기, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1 및 NRN7bSO2RS2a 중에서 선택되고, 여기서 RO1, RS1, RN1, RN2, RN7a, RN7b, RC1 및 RS2a는 앞서 정의된 바와 같다. R7은 바람직하게도 임의로 치환된 C5-20 아릴기, ORO1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1 및 NRN7bSO2RS2a 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
R7이 ORO1인 경우, 바람직하게도 RO1은 치환될 수 있는 C1-7 알킬기이다.
R7이 NRN1RN2인 경우, 바람직하게는 RN2는 H 및 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 중에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 H이다. RN1이 C1-7 알킬인 경우, 그것은 바람직하게도 C3-7 사이클로알킬 중에서 선택된다. RN1이 C5-20 아릴인 경우, 그것은 바람직하게도 C5-10 아릴(예를 들어, 페닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴), 더욱 바람직하게는 C5-6 아릴(예를 들어, 페닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴) 중에서 선택된다. 특히 바람직한 기로는 푸릴, 페닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴 및 티오페닐이 포함된다. 앞서 언급된 기는 임의로 치환되며, 일부 구체예에서 바람직하게는 치환된다. 치환기로는 C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴, C5-20 아릴, 카르복시, 에스테르, 에테르(예를 들어, C1-7 알콕시), 하이드록시, 아릴옥시, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 설포닐, 설포닐아미노, 아미노 설포닐 및 아미노가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
R7이 NRN7aC(O)RC1인 경우, RN7a은 바람직하게는 H이다. RC1은 임의로 치환된 C5-20 아릴기(예를 들어, 페닐, 이마다졸릴, 퀴녹살리닐), C3-20 헤테로사이클릴, C1-7 알킬 (예를 들어, 프로페닐, 메틸(티오페닐로 치환됨)) 또는 NRN8RN9일 수 있다. RN8은 바람직하게는 수소이고, RN9는 바람직하게는 C1-7 알킬(예를 들어, 에틸)이다.
R7이 NRN7bSO2RS2a인 경우, RN7b는 바람직하게는 H이다. RS2a는 바람직하게는 C1-7 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
R7이 C5-20 아릴기인 경우, 그것은 바람직하게도 임의로 치환된 C5-10 아릴이고, 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 C5-6 아릴기이다. 가장 바람직하게는, 그것은 임의로 치환된 페닐기이고, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게도, 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴아미노 및 C1-7 알킬아미노이고, 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R7 이 5원 내지 20원 헤테로아릴기인 경우, 그것은 바람직하게도 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이다.
하나의 구체예에서, R7은 임의로 치환된 C5-20 아릴기 또는 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게도 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 설폰아미노(예를 들어, -NHS(=O)2C1-7 알킬), 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 여기서 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, -NHS(=O)2C1-7 알킬, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, R7은 임의로 치환된 페닐기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 설폰아미노(예를 들어, -NHS(=O)2C1-7 알킬), 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 여기서 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, -NHS(=O)2C1-7 알킬, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, R7은 임의로 치환된 페닐기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 여기서 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, R7은 임의로 치환된 페닐기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택된다.
하나의 구체예에서, R7은 임의로 치환된 페닐기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, R7은 임의로 치환된 페닐기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 메톡시, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CONH2, -CONHMe 및 -CONHCH(CH3)2 중에서 선택된다.
하나의 구체예에서, R7은 피리딘기와 같은 임의로 치환된 5원 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴기이며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CO2NH2, -CO2NHC1-7 알킬, -CO2N(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 여기서 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, R7은 임의로 치환된 피리디닐기이며, 여기서 임의의 치환기는 임의로 치환된 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CO2NH2, -CO2NHC1-7 알킬, -CO2N(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴)이고, 여기서 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, R7은 NH2에 의해 임의로 치환된 피리디닐이다.
하나의 구체예에서, R7은 하기한 것들 중에서 선택된 임의로 치환된 페닐기이다:
Figure 112009016404615-PCT00011
상기 식에서,
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RO3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되며;
RN10은 수소, C(O)RC2, C(S)RC3, SO2RS3, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되고, 여기서 RC2 및 RC3은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN11RN12 중에서 선택되며, 여기서 RN11 및 RN12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN11 및 RN12는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하고; RS3은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고;
RN10a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되거나; 또는
RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R7은 하기한 것들 중에서 선택된 임의로 치환된 페닐기이다:
Figure 112009016404615-PCT00012
상기 식에서,
RO3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 중에서 선택되고;
RN10은 C(O)RC2, C(S)RC3, SO2RS3, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되며, 여기서 RC2 및 RC3은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN11RN12 중에서 선택되고, RN11 및 RN12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN11 및 RN12는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, RS3은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택된다.
하나의 구체예에서, R7은 하기한 것이다:
Figure 112009016404615-PCT00013
상기 식에서,
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, C(O)RC2, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되며, 여기서 RC2는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN11RN12 중에서 선택되고, RN11 및 RN12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN11 및 RN12는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며;
RN10a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되거나; 또는
RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
하나의 구체예에서, R7은 하기한 것이다:
Figure 112009016404615-PCT00014
상기 식에서,
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, C(O)RC2, 임의로 치환된 C5-6 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C6 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되며, 여기서 RC2는 CH3 또는 CH2OH 중에서 선택되고;
RN10a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되거나; 또는
RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시, C1-7 알킬아미노 및 디-C1-7 알킬아미노 중에서 선택된다.
하나의 구체예에서, R7은 하기한 것이다:
Figure 112009016404615-PCT00015
상기 식에서,
Z는 H, F 또는 ORO3 중에서 선택되고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R7은 하기한 것들 중에서 선택된다:
Figure 112009016404615-PCT00016
Figure 112009016404615-PCT00017
Figure 112009016404615-PCT00018
Figure 112009016404615-PCT00019
Figure 112009016404615-PCT00020
Figure 112009016404615-PCT00021
.
R 2
하나의 구체예에서, R2는 ORO2이고, 여기서 RO2는 임의로 치환된 C1-7 알킬기이다.
하나의 구체예에서, R2는 ORO2이고, 여기서 RO2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 -CH(CH3)CH2N(CH3)2이다.
바람직하게도, R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 앞서 정의된 바와 같으며, 더욱 바람직하게는 RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 치환될 수 있는 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성한다. 그 고리는 바람직하게는 5개 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 바람직한 임의로 치환된 기로는 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 및 피롤리디닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들의 바람직한 N-치환기로는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3이 포함된다.
피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들에 대한 바람직한 N-치환기로는 C1-7 알킬기 또는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3이 포함된다.
상기 기에 대한 바람직한 C-치환기로는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이 포함된다. 상기 기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 또는 2개의 치환기를 지닐 수 있다.
상기 기에 대한 바람직한 C-치환기로는 페닐, 에스테르, 아미드 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 포함된다. 상기 기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 또는 2개의 치환기를 지닐 수 있다.
하나의 구체예에서, R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 아미노, 시아노, 할로, 하이드록실, 에스테르, C3-7 사이클로알킬 고리, C6 카르보아릴 고리, 5개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택된다(여기서, 복소환 고리, 사이클로알킬 고리, 카르보아릴 고리, 포화 알킬 및 알콕시 기는 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다).
하나의 구체예에서, R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환될 수 있는 5개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택된다(여기서 포화 알킬 및 알콕시 기는 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다).
하나의 구체예에서, R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 임의로 치환된 페닐기이며, RN6은 수소이다.
하나의 구체예에서, R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5는 -CH(CH3)CH2OCH3, 사이클로펜틸 또는 페닐 기이며, RN6은 수소이다.
바람직한 R2 기는 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페라디닐 및 호모피페라디닐 기이다. 더욱 바람직한 기는 모르폴리노 및 피페라디닐이다. 이들은 바람직하게는 하나 이상의 알킬 치환기, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환된다. 더욱 바람직하게는, 이들은 1개 또는 2개의 메틸 치환기로 치환된다. 이들 기가 2개의 메틸 치환기를 갖는 경우, 이들은 바람직하게는 분리된 탄소 원자 위에 존재한다. 알킬 치환기는 또한 임의로 치환될 수 있다. 알킬 치환기의 임의의 치환기의 예로는 할로, 하이드록시, 에테르 또는 아미노가 포함된다. 특히 바람직한 기로는 메틸모르폴리노기, 디메틸모르폴리노기 및 메틸 피페리디닐기, 예를 들어 하기한 것들이 포함된다:
Figure 112009016404615-PCT00022
더욱 바람직한 기는 모르폴리노 및 피페라디닐이다. 이들은 바람직하게는 하나 이상의 알킬 치환기, 예를 들어 메틸 또는 에틸 치환기로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이들은 1개 또는 2개의 메틸 치환기로 치환된다. 이들 기가 2개의 메틸 치환기를 지니면, 이들은 바람직하게는 분리된 탄소 원자 위에 존재한다. 특히 바람직한 기로는 메틸모르폴리노기, 디메틸모르폴리노기 및 메틸 피페리디닐기, 예를 들어 하기한 것들이 포함된다:
Figure 112009016404615-PCT00023
바람직한 R2 기는 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페라디닐 및 호모피페라디닐 기이다. 더욱 바람직한 기는 모르폴리노 및 피페라디닐이다. 이들은 바람직하게는 하나 이상의 알킬 치환기, 예를 들어 메틸 또는 에틸로 치환된다. 더욱 바람직하게는 이들은 1개 또는 2개의 메틸 치환기로 치환된다. 이들 기가 2개의 메틸 치환기를 지니면, 이들은 바람직하는 분리된 탄소 원자 위에 존재한다. 알킬 치환기는 또한 임의로 치환될 수 있다. 알킬 치환기의 임의의 치환기의 예로는 할로, 하이드록시, 에테르 또는 아미노가 포함된다. 특히 바람직한 기로는 메틸모르폴리노기, 디메틸모르폴리노기 및 메틸 피페리디닐기, 예를 들어 하기한 것들이 포함된다:
Figure 112009016404615-PCT00024
Figure 112009016404615-PCT00025
추가의 바람직한 R2 기는 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페라디닐 및 호모피페라디닐이고, 여기서 임의의 치환기는 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노), 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2), 에스테르(예를 들어, -CO2C1-7 알킬), C6 아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴기 중에서 선택되며, 여기서 치환기 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, -NH2, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 더욱 바람직한 기는 하이드록실, 메틸, 에틸, -CO2Me, -CO2Et, -CH2-OH, -CH2-Ome, -CH2-NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, 페닐, 피롤리디닐, 모르폴리노 및 피페라디닐 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 모르폴리노, 피페라디닐 및 호모피페라디닐이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R2는 하기한 것들 중에서 선택된다:
Figure 112009016404615-PCT00026
Figure 112009016404615-PCT00027
Figure 112009016404615-PCT00028
Figure 112009016404615-PCT00029
Figure 112009016404615-PCT00030
Figure 112009016404615-PCT00031
Figure 112009016404615-PCT00032
.
본 발명의 추가의 구체예에서, R2는 하기한 것들 중에서 선택된다:
Figure 112009016404615-PCT00033
Figure 112009016404615-PCT00034
Figure 112009016404615-PCT00035
Figure 112009016404615-PCT00036
Figure 112009016404615-PCT00037
Figure 112009016404615-PCT00038
본 발명의 추가의 구체예에서, R2는 하기한 것들 중에서 선택된다:
Figure 112009016404615-PCT00039
Figure 112009016404615-PCT00040
본 발명의 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고;
R7은 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, ORO1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1 및 NRN7bSO2RS2a 중에서 선택되며;
R2는 ORO2, NRN5RN6, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되는 것인
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
다른 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고;
R7은 임의로 치환된 C5-6 아릴기 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
R2는 ORO2, NRN5RN6, 임의로 치환된 C5-6 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C6 아릴기 중에서 선택되는 것인
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
또 다른 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고;
R7은 임의로 치환된 C5-6 아릴기 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환될 수 있는 5개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택되는(여기서, 포화 알킬 및 알콕시 기는 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환 될 수 있음) 것인
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고;
R7은 임의로 치환된 C5-6 아릴기 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환된) 또는 피롤리디닐을 형성하며, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들 위의 임의의 N-치환기로는 C1-7 알킬기 또는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3이 포함되고, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 기에 대한 임의의 C-치환기로는 페닐, 에스테르, 아미드 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 포함되는 것인
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
본 발명의 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고;
R7은 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, ORO1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1 및 NRN7bSO2RS2a 중에서 선택되며;
R2는 ORO2, NRN5RN6, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되는 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
다른 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고;
R7은 임의로 치환된 C5-6 아릴기 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
R2는 ORO2, NRN5RN6, 임의로 치환된 C5-6 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C6 아릴기 중에서 선택되는 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
다른 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고;
R7은 임의로 치환된 C5-6 아릴기 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환될 수 있는 5개 내지 7개 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택되는(여기서, 포화 알킬 및 알콕시 기는 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음) 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고;
R7은 임의로 치환된 C5-6 아릴기 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 또한 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 및 피롤리디닐을 형성하고, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들 위의 임의의 N-치환기로는 C1-7 알킬기 또는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3이 포함되며, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 기에 대한 C-치환기로는 페닐, 에스테르, 아미드 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 포함되는 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 기이고, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택되며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환될 수 있는 5개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하며, 임의의 치환기는 아미노, 시아노, 할로, 하이드록실, 에스테르, C3-7 사이클로알킬 환, C6 카르보아릴 환, 5개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리, 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택되는(여기서, 복소환 고리, 사이클로알킬 환, 카르보아릴 환, 포화 알킬 및 알콕시 기는 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음) 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며; R7은 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택되며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 및 피롤리디닐을 형성하고, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들 위의 임의의 N-치환기로는 C1-7 알킬기 또는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3이 포함되며, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 기에 대한 C-치환기로는 페닐, 에스테르, 아미드 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 포함되는 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 -NH2, 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 및 피롤리디닐을 형성하고, 여기서 피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들 위의 임의의 N-치환기로는 C1-7 알킬기 또는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3이 포함되며, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 기에 대한 C-치환기로는 페닐, 에스테르, 아미드 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 포함되는 것인
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며; R7은 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 -NH2, 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 및 피롤리디닐을 형성하고, 피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들 위의 임의의 N-치환기로는 C1-7 알킬기 또는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3이 포함되며, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 기에 대한 C-치환기로는 페닐, 에스테르, 아미드 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 포함되는 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택되고;
R2는
Figure 112009016404615-PCT00041
Figure 112009016404615-PCT00042
Figure 112009016404615-PCT00043
Figure 112009016404615-PCT00044
Figure 112009016404615-PCT00045
Figure 112009016404615-PCT00046
Figure 112009016404615-PCT00047
중에서 선택되는 기인 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다:
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 기이고, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 -NH2, 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택되며;
R2는
Figure 112009016404615-PCT00048
Figure 112009016404615-PCT00049
Figure 112009016404615-PCT00050
Figure 112009016404615-PCT00051
Figure 112009016404615-PCT00052
Figure 112009016404615-PCT00053
중에서 선택되는 기인 것인
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 -NH2, 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택되며;
R2는
Figure 112009016404615-PCT00054
Figure 112009016404615-PCT00055
Figure 112009016404615-PCT00056
Figure 112009016404615-PCT00057
Figure 112009016404615-PCT00058
Figure 112009016404615-PCT00059
중에서 선택되는 기인 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-하이드록시메틸-4-메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐 또는 3-하이드록시메틸페닐 기이며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00060
기를 형성하는 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-하이드록시메틸-4-메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐 또는 3-하이드록시메틸페닐 기이며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00061
기를 형성하는 것인
일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-하이드록시메틸-4-메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐 또는 3-하이드록시메틸페닐 기이며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00062
기를 형성하는 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6는 각각 CH이고;
X8은 N이며;
R7은
Figure 112009016404615-PCT00063
Figure 112009016404615-PCT00064
Figure 112009016404615-PCT00065
Figure 112009016404615-PCT00066
Figure 112009016404615-PCT00067
Figure 112009016404615-PCT00068
Figure 112009016404615-PCT00069
기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00070
기를 형성하는 것인
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
본 발명의 구체예에서, 하기 일반식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00071
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고, 나머지는 CH이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, C(O)RC2, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되고, 여기서 RC2는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN11RN12 중에서 선택되며, RN11 및 RN12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN11 및 RN12는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하고;
RN10a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되거나; 또는
RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며;
RO3은 임의로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되며;
R2는 NRN5RN6, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택된다.
다른 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고 나머지는 CH이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, C(O)RC2, 임의로 치환된 C5-6 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C6 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되며, 여기서 RC2는 CH3 또는 CH2OH 중에서 선택되고, 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시, C1-7 알킬아미노 및 디-C1-7 알킬아미노 중에서 선택되며;
RN10a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되고, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시, C1-7 알킬아미노 및 디-C1-7 알킬아미노 중에서 선택되거나; 또는
RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시, C1-7 알킬아미노 및 디-C1-7 알킬아미노 중에서 선택되고;
RO3은 비치환된 C1-3 알킬기이며;
R2는 NRN5RN6, 임의로 치환된 C5-6 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C6 아릴기 중에서 선택되는 것인
일반식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
다른 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고 나머지는 CH이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2이미다졸 중에서 선택되고;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환될 수 있는 5개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하고, 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택되는(여기서, 포화 알킬기 및 알콕시기는 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음) 것인
일반식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고, 나머지는 CH이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되고;
RO3은 메틸기이며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 또는 피롤리디닐을 형성하고, 여기서 피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들 상의 임의의 N-치환기로는 C1-7 알킬기 또는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3가 포함되고, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 기들에 대한 임의의 C-치환기로는 페닐, 에스테르, 아미드 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 포함되는 것인
일반식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a가 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 또는 피롤리디닐 기를 형성하며, 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택되는(여기서, 포화 알킬 및 알콕시 기들은 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있음) 것인
일반식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는
Figure 112009016404615-PCT00072
Figure 112009016404615-PCT00073
Figure 112009016404615-PCT00074
Figure 112009016404615-PCT00075
Figure 112009016404615-PCT00076
Figure 112009016404615-PCT00077
.
중에서 선택되는 기인 것인
일반식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00078
기를 형성하는 것인
일반식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00079
기를 형성하는 것인
일반식 (II) 또는 (IIa)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
본 발명의 구체예에서, 화합물이 하기 일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염인 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 하위군이 제공된다:
Figure 112009016404615-PCT00080
Figure 112009016404615-PCT00081
상기 식에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고, 나머지는 CH이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, C(O)RC2, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되고, 여기서 RC2는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN11RN12 중에서 선택되며, RN11 및 RN12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN11 및 RN12는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하고;
RN10a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되거나; 또는
RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며;
RO3은 임의로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되며;
R2는 NRN5RN6, 임의로 치환된 C5-20 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택된다.
다른 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고 나머지는 CH이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, C(O)RC2, 임의로 치환된 C5-6 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C6 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되며, 여기서 RC2는 CH3 또는 CH2OH 중에서 선택되고, 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시, C1-7 알킬아미노 및 디-C1-7 알킬아미노 중에서 선택되며;
RN10a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되고, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시, C1-7 알킬아미노 및 디-C1-7 알킬아미노 중에서 선택되거나; 또는
RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시, C1-7 알킬아미노 및 디-C1-7 알킬아미노 중에서 선택되고; RO3은 비치환된 C1-3 알킬기이며;
R2는 NRN5RN6, 임의로 치환된 C5-6 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C6 아릴기 중에서 선택되는 것인
일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
다른 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고 나머지는 CH이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2이미다졸 중에서 선택되고;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환될 수 있는 5개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하고, 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택되는(여기서, 포화 알킬기 및 알콕시기는 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음) 것인
일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5, X6 및 X8 중 하나만 N이고, 나머지는 CH이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되고;
RO3은 메틸기이며;
R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 또는 피롤리디닐을 형성하고, 여기서 피페라지닐 및 호모피페라지닐 기들 상의 임의의 N-치환기로는 C1-7 알킬기 또는 에스테르, 특히 에스테르 치환기로서 C1-7 알킬기를 지닌 에스테르, 예를 들어, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 및 -C(=O)OC(CH3)3가 포함되고, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 기들에 대한 임의의 C-치환기로는 페닐, 에스테르, 아미드 및 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 아미노메틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 포함되는 것인
일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨), 호모피페라지닐(바람직하게는 N-치환됨) 또는 피롤리디닐 기를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하이드록실 및 C1-7 포화 알킬 및 C1-7 포화 알콕시 중에서 선택되는(여기서, 포화 알킬 및 알콕시 기들은 할로, 하이드록실, C1-7 알콕시, 아미노 및 C5-6 아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있음) 것인
일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는
Figure 112009016404615-PCT00082
Figure 112009016404615-PCT00083
Figure 112009016404615-PCT00084
Figure 112009016404615-PCT00085
Figure 112009016404615-PCT00086
Figure 112009016404615-PCT00087
중에서 선택되는 기인 것인
일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며; RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00088
기를 형성하는 것인
일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00089
기를 형성하는 것인
일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
추가의 구체예에서,
X5 및 X6은 각각 CH이고;
X8은 N이며;
Z는 H, F 또는 ORO3이고;
RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2 사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2 이미다졸 중에서 선택되며;
RN10a는 수소이거나; 또는
RN10 및 RN10a는 이들이 결합된 질소와 함께 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되며;
RO3은 메틸기이고;
R2는 NRN5RN6이며, 여기서 RN5 및 RN6은 이들이 결합된 질소와 함께
Figure 112009016404615-PCT00090
기를 형성하는 것인
일반식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하위군이 제공된다.
본 발명의 다른 일면으로, 후술하는 실시예 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에서, 실시예 1bu, 1ce, 12b, 18de, 18dg, 18j, 1ar, 19e, 19h, 19i, 19l, 19m, 19n, 19o, 18n, 18o, 18z, 18aa, 18ag, 18ai, 18al, 1v, 18az, 1ah, 7e, 7i, 7j, 5d, 5f, 4v, 4ab, 4aj, 5t, 5u, 5w, 5x, 5y, 5z, 3f, 3g, 18bp, 18bs, 18bv, 18by, 18cb, 18cv, 1aw, 3u, 1bf, 18ct, 19q, 19s, 19u, 19v, 19w, 1au, 5r, 4t, 18dj, 1cl, 2d, 2e, 1cs, 2h, 2j, 1cw, 1bo, 1bp, 1j, 1bx, 1by, 1cf, 1ci, 1cj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, 1n, 1p, 1q, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, 1bd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, 1ab, 4p, 9a, 1av, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, 1am, 1ao, 18cn, 18cx, 1bk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, 1cp, 1cq, 2f, 2g, 13g, 1cv, 1ct, 1b, 1a, 1c, 1d, 1bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 1l, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 3l, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1cr, 1cw, 1cy, 1dv, 15c, 1cl, 1cm, 1cn, 1cq, 1cv, 1cx, 1di, 1dj, 1eb, 1cj, 1ck, 1ct, 1cu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1dh, 1dk, 1dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, 1ea, 1ec, 1ed, 1ee, 18dm, 18dn 및 18do 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에서, 실시예 1bo, 1bp, 1j, 1bx, 1by, 1cf, 1ci, 1cj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, 1n, 1p, 1q, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, 1bd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, 1ab, 4p, 9a, 1av, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, 1am, 1ao, 18cn, 18cx, 1bk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, 1cp, 1cq, 2f, 2g, 13g, 1cv, 1ct, 1b, 1a, 1c, 1d, 1bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 1l, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 3l, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1cl, 1cm, 1cn, 1cq, 1cv, 1cx, 1di, 1dj, 1eb, 1cj, 1ck, 1ct, 1cu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1dh, 1dk, 1dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, 1ea, 1ec, 1ed, 1ee, 18dm, 18dn 및 18do 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면으로, 실시예 1b, 1a, 1c, 1d, 1bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 1l, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 3l, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1cj, 1ck, 1ct, 1cu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1dh, 1dk, 1dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, 1ea, 1ec, 1ed, 1ee, 18dm, 18dn 및 8do 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면으로, 실시예 1a, 1u, 1al, 1ap, 1at, 1az, 1co, 1de, 1dg, 1dh, 1dk, 1dl, 1dp, 1dq, 1dr, 1ds, 1dt, 1du, 1dy, 1ec, 1ee, 12d, 14b, 18dn 및 18do 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
기타 형태의 포함
이들 치환기의 잘 알려진 이온, 염, 용매화물 및 보호 형태들이 상기한 내용에 포함된다. 예를 들어, 카르복시산(-COOH)과 관련한 것으로는 또한 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO-), 그의 염 또는 용매화물 뿐만 아니라 통상의 보호 형태가 포함된다. 유사하게, 아미노기와 관련한 것으로는 양자화된 형태(-N+HR1R2), 아미노기의 염 또는 용매화물, 예를 들어, 염산염 뿐만 아니라 아미노기의 통상의 보호 형태가 포함된다. 유사하게, 하이드록시기와 관련한 것으로는 또한 음이온 형태(-O-), 그의 염 또는 용매화물을 뿐만 아니라 하이드록시기의 통상의 보호 형태가 포함된다.
이성질체, 염, 용매화물, 보호된 형태 및 프로드러그
특정 화합물은 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메조-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-)형태; 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태; 신(syn)- 및 안티(anti)-형태; 향사상(synclinal)- 및 배사상(anticlinal)-형태; α- 및 β-형태; 축방향 및 수평방향 형태; 보트-, 의자-, 꼬인(twist)-, 봉투(envelope)- 및 반의자(halfchair)-형태; 및 이들의 조합 형태를 포함하나 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 특정의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 에피머 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 형태 이성질체(conformational) 또는 아노머 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 이후에 일괄적으로 "이성질체"(또는 "이성질체 형태")라 언급한다.
상기 화합물이 결정형인 경우, 이것은 다수의 상이한 다형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 실시예 1a의 경우에는 형태 A로서 분리되었다: 2-세타°6.9 (46%), 8.53 (100%), 10.1 (21%), 10.86 (24%), 11.65 (11%), 13.31 (14%), 13.75 (7%), 14.37 (54%), 15.21 (5%), 16.19 (13%), 16.81 (39%), 17.19 (40%), 17.97 (21%), 18.41 (65%), 18.78 (80%), 20.66 (8%), 21.07 (89%), 22.05 (19%), 22.36 (42%), 24 (7%), 24.36 (33%), 25.25 (31%), 25.54 (16%), 26.92 (18%), 27.26 (8%), 28.03 (8%), 28.39 (21%), 29 (8%), 29.91 (13%), 30.62 (23%), 31.48 (9%), 32.72 (5%), 33.27 (11%), 34.88 (4%), 35.48 (5%), 36.16 (4%), 36.88 (4%), 37.37 (4%), 37.91 (6%), 38.65 (4%) 및 39.83 (4%). 덜 안정한 형태인 형태 B 또한 물/THF로부터 분리되었다: 2-세타° 3.67 (7%), 7.28 (7%), 8.52 (7%), 9.22 (30%), 11.42 (78%), 12.69 (24%), 13 (15%), 13.41 (44%), 13.6 (26%), 14.51 (19%), 15.56 (13%), 16.25 (9%), 17.11 (13%), 17.55 (18%), 18.24 (64%), 18.59 (56%), 19.51 (33%), 19.85 (26%), 20.32 (13%), 21.49 (17%), 21.79 (13%), 22.23 (18%), 22.84 (26%), 23.72 (23%), 25.46 (74%), 26.1 (100%), 26.72 (43%), 27.94 (16%), 28.35 (8%), 34.74 (10%), 35.34 (6%), 36.72 (9%) 및 38.55 (4%).
호변 이성질체 형태에 대하여 이하에 논의되는 것을 제외하고, 구조(또는 구성) 이성질체(즉, 단지 공간에서 원자의 위치에 의한 것보다는 오히려 원자간의 연결이 다른 이성질체)가 특히 본원에 사용된 용어 "이성질체"로부터 배제되는 것을 유의해야 한다. 예를 들어, 메톡시기 -OCH3에 관련해서는 그의 구조 이성질체인 하이드록시메틸기 -CH2OH에 관련한 것으로 추정해서는 안된다. 마찬가지로, 오르토-클로로페닐에 관련해서는 그의 구조 이성질체인 메타-클로로페닐에 관련한 것으로서 추정해서는 안된다. 그러나, 구조의 부류와 관련해서는 그 부류에 속하는 구조 이성질체 형태를 충분히 포함할 수 있다(예를 들어, C1-7 알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기한 배제사항은 호변 이성질체 형태, 예를 들어 다음의 호변 이성질체 쌍인 케토/엔올, 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔에티올, N-니트로소/하이드록시아조 및 니트로/아시-니트로에서와 같이 예를 들어 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태에 해당하는 것은 아니다.
특히 하나 이상의 동위원소로 치환된 화합물이 용어 "이성질체"에 포함되는 것에 유의해야 한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물은 (완전 또는 부분) 라세미 및 그의 다른 혼합물을 비롯한 이러한 모든 이성질체 형태를 포함한다. 이러한 이성질체 형태의 제조(예, 비대칭 합성) 및 분리(예, 분별 결정 및 크로마토그래피 방법) 방법은 당업계에 공지되어 있거나 본원에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 공지된 방식으로 적용함으로써 쉽게 수득된다.
달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물과 관련한 것으로는 또한 예를 들어 아래 논의된 바와 같은 그의 이온, 염, 용매화물 및 보호된 형태 뿐만 아니라 그의 상이한 다형태가 포함된다.
활성 화합물의 상응하는 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예가 참고문헌 25에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나 음이온성일 수 있는 작용기(예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 가지는 경우, 적합한 양이온을 사용하여 염을 형성시킬 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예로는 알칼리 금속 이온, 이를 테면 Na+ 및 K+, 알칼리 토류 양이온, 이를 테면 Ca2+ 및 Mg2+, 및 기타 양이온, 이를 테면 Al3+가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온(즉, NH4+) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+ , NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메트아민, 및 아미노산, 이를 테면 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것들이다. 통상의 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나 양이온성일 수 있는 작용기(예를 들어, -NH2는 -NH3 +일 수 있음)를 가지는 경우, 적합한 음이온을 사용하여 염을 형성시킬 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예로는 다음의 무기산으로부터 유도된 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다: 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산. 적합한 유기 음이온의 예로는 다음의 유기산으로부터 유도된 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다: 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 팔미트산, 락트산, 말산, 팜산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤조산, 신남산, 피루브산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세티옥시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 발레르산 및 글루콘산. 적합한 중합성 음이온의 예로는 다음의 중합산으로부터 유도된 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스.
활성 화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질(예, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매의 복합체를 나타내기 위해 통상적인 의미로 본원에 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 통상 수화물, 예를 들어, 1-수화물, 2-수화물, 3-수화물 등으로 나타낼 수 있다.
화학적으로 보호된 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 하나 이상의 반응성 작용기가 원치않는 화학 반응으로부터 보호된 화합물에 해당하는 것으로, 즉 보호되거나 보호하는 기의 형태(차폐되거나 차폐하는 기 또는 차단되거나 차단하는 기로도 알려짐)이다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 보호된 기에 영향을 미치지 않으면서 다른 비보호된 반응성 작용기와 연관이 있는 반응이 수행될 수 있으며; 보호하는 기는 분자의 나머지에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 통상적으로 후속 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들어 참고문헌 26을 참고할 수 있다.
예를 들어, 하이드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R), 예를 들어, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈하이드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 알데히드기 또는 케톤기는 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수 있으며, 여기서 카보닐기(>C=O)는 예를 들어 1차 알코올과의 반응에 의해 디에테르(>C(0R)2)로 전환된다. 알데히드기 또는 케톤기는 산의 존재하에 대과량의 물을 사용하여 가수분해에 의해 쉽게 재생된다.
예를 들어, 아민기는 예를 들어 아미드 또는 우레탄으로서, 예를 들어 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-BOC)로서; 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적합한 경우 N-옥사이드(>NO·)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 카르복시산기는 에스테르로서, 예를 들어 C1-7 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1-7 할로알킬 에스테르(예, C1-7 트리할로알킬 에스테르); 트리C1-7 알킬실릴-C1-7 알킬 에스테르; 또는 C5-20아릴-C1-7 알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드로서, 예를 들어 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 티올기는 티오에테르(-SR)로서, 예를 들어, 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
프로드러그 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 대사되었을 때(예, 생체내) 목적하는 활성 화합물을 수득하는 화합물에 해당한다. 전형적으로, 프로드러그는 비활성적이거나 활성 화합물보다 덜 활성적이나, 유리한 취급, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
예를 들어, 몇몇 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르(예, 생리학적으로 허용되는 대사 불안정성 에스테르)이다. 대사하는 동안, 에스테르기(-C(=O)OR)은 분해되어 활성 약물을 수득한다. 이와 같은 에스테르는 적합하다면 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성기를 사전 보호한 다음 필요에 따라 탈보호하여 모 화합물에서 카르복시산기(-C(=O)OH) 중 어느 것을 에스테르화함으로써 형성될 수 있다. 이러한 대사 불안정성 에스테르의 예로는 R이 C1-20 알킬(예를 들어, -Me, -Et); C1-7 아미노알킬[예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸]; 및 아실옥시-C1-7 알킬[예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예를 들어 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실옥시-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실옥시-카보닐옥시에틸; (4-테트라하이드로피라닐옥시)카보닐옥시메틸; 1-(4-테트라하이드로피라닐옥시)카보닐옥시에틸; (4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시에틸]인 것들이 포함된다.
추가의 적합한 프로드러그 형태로는 포스폰산염 및 글리콜산염이 포함된다. 특히, 클로로디벤질포스파이트와 반응시킨 다음 수소첨가반응에 의해 포스폰산기 -O-P(=O)(OH)2를 형성시켜서 하이드록시기(-OH)를 포스폰산염 프로드러그로 제조할 수 있다. 이러한 기를 대사하는 동안 포스포타제 효소에 의해 제거하여 하이드록시기를 가진 활성 약물을 생성한다.
또한, 몇몇 전구 약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응시 활성 화합물을 생성하는 화합물을 생성한다. 예를 들어, 프로드러그는 당 유도체 또는 다른 글리코시드 컨쥬게이트일 수 있거나 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
두문자어 약어
편의상, 많은 화학 부분들은 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소-프로필(iPr), n-부틸(nBu), tert-부틸(tBu), n-헥실(nHex), 사이클로헥실(cHex), 페닐(Ph), 비페닐(biPh), 벤질(Bn), 나프틸(naph), 메톡시(MeO), 에톡시(EtO), 벤조일(Bz) 및 아세틸(Ac)이 포함되나 이들에 한정되지 않는 널리 공지된 약어를 사용하여 표기된다.
편의상, 많은 화학 화합물들은 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소-프로판올(i-PrOH), 메틸에틸케톤(MEK), 에테르 또는 디에틸에테르(Et2O), 아세트산(AcOH), 디클로로메탄(메틸렌클로라이드, DCM), 트리플루오로아세트산(TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 및 디메틸설폭시드(DMSO)가 포함되나 이들에 한정되지 않는 널리 공지된 약어를 사용하여 표기된다.
일반적인 합성
일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 1로 나타내어질 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00091
상기 식에서, R4는
Figure 112009016404615-PCT00092
을 나타낸다.
일반식 1의 화합물은 하기 일반식 2의 화합물로부터 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00093
R7이 NRN1RN2인 경우, 이것은 R7H과의 반응에 의한 것이다. R7이 아미드, 우레아 또는 설폰아미드 기인 경우, 이것은 암모니아와의 반응후 생성된 일차 아미드와 적절한 산 염화물, 이소시아네이트 또는 염화설포닐의 반응에 의한 것이다. R7이 ORO1 또는 SRS1인 경우, 이것은 적절한 알코올 또는 티올 용매 중에서 탄산칼륨과의 반응에 의한 것이다. R7이 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기인 경우, 이것은 R7B(OAlk)2와의 반응에 의한 것으로, 여기서 각각의 Alk는 독립적으로 C1-7 알킬이거나, 이들이 부착된 산소와 함께 C5-7 헤테로사이클릴기를 형성하는 것이다.
일반식 2의 화합물은 HR4(예를 들어,
Figure 112009016404615-PCT00094
)과의 반응에 이어 HR2와의 반응에 의해 일반식 3의 화합물로부터 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00095
일반식 3의 화합물은 예를 들어 POCl3 및 N,N-디이소프로필아민에 의한 처리에 의해 하기 일반식 4의 화합물로부터 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00096
일반식 4의 화합물은 예를 들어 염화옥살릴에 의한 처리에 의해 하기 일반식 5의 화합물로부터 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00097
일반식 5의 화합물은 예를 들어 액체 암모니와의 반응에 이어 염화티오닐 및 암모니아 기체와의 반응에 의해 하기 일반식 6의 화합물로부터 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00098
대안으로, 일반식 1의 화합물은 HR2와의 반응에 의해 하기 일반식 7의 화합물로부터 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00099
일반식 7의 화합물은 하기 일반식 8의 화합물로부터 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00100
R7이 NRN1RN2인 경우, 이것은 R7H와의 반응에 의한 것이다. R7이 아미드, 우레아 또는 설폰아미드 기인 경우, 이것은 암모니아와의 반응후 생성된 일차 아미드와 적절한 산 염화물, 이소시아네이트 또는 염화설포닐의 반응에 의한 것이다. R7이 ORO1 또는 SRS1인 경우, 이것은 적절한 알코올 또는 티올 용매 중에서 탄산칼륨과의 반응에 의한 것이다. R7이 임의로 치환된 C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기인 경우, 이것은 R7B(OAlk)2와의 반응에 의한 것으로, 여기서 각각의 Alk는 독립적으로 C1-7 알킬이거나, 이들이 부착된 산소와 함께 C5-7 헤테로사이클릴기를 형성하는 것이다.
일반식 8의 화합물은 HR4(예를 들어
Figure 112009016404615-PCT00101
)과의 반응에 의해 하기 일반식 3의 화합물로부터 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00102
R7이
Figure 112009016404615-PCT00103
인 경우, 일반식 1의 화합물은 하기 일반식 1a의 화합물을 RN10NH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00104
상기 식에서,
R4는
Figure 112009016404615-PCT00105
을 나타내고,
R7은
Figure 112009016404615-PCT00106
이고, 여기서 Lv는 이탈기, 이를 테면 할로겐(예를 들어, 염소) 또는 OSO2기이며, 여기서 R은 알킬 또는 아릴, 이를 테면 메틸이다.
일반식 1a의 화합물은 염기의 존재하에 알킬 또는 염화아릴설포닐과 하기 일반식 1b의 화합물의 반응에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112009016404615-PCT00107
상기 식에서,
R4는
Figure 112009016404615-PCT00108
을 나타내고,
R7은
Figure 112009016404615-PCT00109
을 나타낸다.
예:
Figure 112009016404615-PCT00110
일반식 1b의 화합물은 R7B(OAlk)2와의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 각각의 Alk는 독립적으로 C1-7 알킬이거나, 이들이 부착된 산소와 함께 C5-7 헤테로사이클릴기를 형성한다.
용도
본 발명은 활성 화합물, 구체적으로 mTOR 활성을 억제하는 활성이 있는 화합물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "활성이 있는"은 mTOR의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 해당하는 것으로, 구체적으로는 고유 활성의 가진 화합물(약물) 뿐만 아니라 이러한 화합물의 프로드러그 둘 다 포함되며, 여기서 프로드러그 그 자체는 고유활성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는다.
특정 화합물에 의해 제공되는 mTOR 억제능을 평가하기 위해 용이하게 사용될 수 있는 하나의 분석법(assay)이 아래 실시예에 개시되어 있다.
본 발명은 또한 세포를 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 조성물 형태의 활성 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여 세포에서 mTOR의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 시험관내 또는 생체내에서 실행될 수 있다.
예를 들어, 세포의 시료를 시험관내에서 성장시킨 다음 활성 화합물을 상기 세포와 접촉시키고 이들 세포에 대한 화합물의 효능을 관찰할 수 있다. "효능"의 예로서, 특정 시간 동안 세포 성장의 억제 또는 특정 시간에 걸친 세포 주기의 G1기에서의 세포의 축적이 측정될 수 있다. 활성 화합물이 세포에 영향을 미치는 것으로 확인된 경우, 이것은 동일한 세포 형태의 세포를 가진 환자를 치료하는 방법에서 화합물 효능의 예후용 또는 진단용 마커로서 사용될 수 있다.
병태의 치료와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료"는 일반적으로 인간이든 동물(예, 수의학적 적용)이든 상관없이 예를 들어 병태의 진행 억제와 같이 일부 목적하는 치료 효과가 달성되는 치료 및 요법에 해당하는 것으로, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중지, 병태의 개선 및 병태의 치유를 포함한다. 예방 대책(즉, 예방법)으로서의 치료도 포함된다.
본원에 사용된 용어 "보조제(adjunct)"는 공지된 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용하는 것을 말한다. 상기 수단으로는 상이한 암 형태의 치료에 사용된 바와 같은 이온화 방사선 및/또는 약물의 세포독성에 따른 요법(regime)이 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 보조제인 항암제의 예로는 하기한 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다: 알킬화제: 질소 머스타드, 메클로레타민, 사이클로포스파아미드, 이포스파미드, 멜파란, 클로람부실: 니트로소우레아: 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴(메틸-CCNU), 에틸렌이민/메틸멜라민, 트리에틸렌멜라민(TEM), 트리에틸렌티오포스포르아미드(티오테파), 헥사메틸멜라민(HMM, 알트레타민): 알킬설포네이트; 부설판; 트리아진, 다카르바진(DTIC): 항대사제; 엽산 유사체, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 피리미딘 유사체, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드(AraC, 시타라빈), 5-아자시티딘, 2,2'-디플루오로데옥시시티딘: 푸린 유사체; 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시코포르마이신(펜토스타틴, 에리트로하이드록시노닐아데닌(EHNA)), 플루다라빈 포스페이트, 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈, 2-CdA): 토포이소머라제 I 억제제; 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸: 천연 생성물; 세포분열 저지제(antimitotic drugs), 파크리탁셀, 빈카 알카로이드, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴, 비노렐빈, TaxotereTM(도데탁셀), 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트; 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드: 항생제; 액티노마이신 D, 다우노마이신(루비도마이신), 옥소루비신(아드리아마이신), 미토잔트론, 이다루비신, 블레오마이신, 프리카마이신(미트라마이신), 미토마이신 C, 닥티노마이신: 효소; L-아스파라기나제, RNA 분해효소 A: 생물학적 반응 변형제; 인터페론-알파, IL-2, G-CSF, GM-CSF: 분화제; 레틴산 유도체: 방사선증감제; 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, RSU 1069, EO9, RB 6145, SR4233, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘, 5-아이오도데옥시우리딘, 브로모데옥시시티딘: 백금 배위결합 복합체; 시스플라틴, 카르보플라틴: 아트라센디온; 미톡산트론, AQ4N 치환된 우레아, 히드록우레아; 메틸히드라진 유도체, N-메틸히드라진(MIH), 프로카르바진; 아드레노코르티칼 억제제, 미토탄(o.p'-DDD), 아미노글루테트이미드: 시토카인; 인터페론(α, β, γ), 인터루킨; 호르몬 및 길항제; 아드레노코르티코스테로이드/길항제, 프레드니손 및 동등물, 덱사메타손, 아미노글루테트이미드; 프로게스틴, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐에스트라디올/동등물; 항에스트로겐, 타목시펜; 안드로겐, 테스토르테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론/동등물; 항안드로겐, 플루타미드, 곤나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프로리드; 비스테로이드성 항안드로겐, 플루타미드; EGFR 억제제, VEGF 억제제; 프로테오좀 억제제.
활성 화합물은 또한 예를 들어 세포를 시험관내에서 공지된 화학요법 제제 또는 이온화 방사선 치료에 감작시키기 위해 mTOR을 억제하기 위한 세포 배양 첨가제로 사용할 수도 있다.
활성 화합물은 또한 예를 들어 연구중인 화합물을 이용한 치료를 통해 후보 숙주가 혜택을 받게 되는지 확인하기 위하여 시험관내 분석의 일부로 사용할 수 있다.
암
본 발명은 항암제 또는 암을 치료하기 위한 보조제인 활성 화합물을 제공한다. 당업자라면 후보 화합물이 단독 사용 또는 병용하여 임의의 특정 세포 형태에 대한 암성 병태를 치료할 수 있는지 아닌지를 용이하게 확인할 수 있다.
암의 예로는 폐암, 소세포 폐암, 위장암, 창자암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시육종, 흑색종 및 백혈병이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
폐, 위장(예를 들어 창자, 결장 포함), 유방(breast, mammary), 난소, 전립선, 간(liver, hepatic), 신장(kidney, renal), 방광, 췌장, 뇌 및 피부가 포함되나 이들에 한정되지 않는 임의의 형태의 세포가 치료될 수 있다.
앞서 정의된 항암 치료법은 단독 요법으로서 적용하거나, 본 발명의 화합물 이외에 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기한 범주의 항종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용된 바와 같은 다른 항증식/항신생물 약물 및 그의 조합, 이를 테면 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사산물(예를 들어, 겜시타빈 및 항엽산제, 이를 테면 5 플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신아라비노시드 및 하이드록시우레아); 항종양성 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 이를 테면 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카알카로이드, 이를 테면 빈크리스틴, 빈플라스틴, 빈데신 및 빈오렐빈 및 탁소이드, 이를 테면 탁솔 및 탁소테르 및 폴로키나제 억제제등); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 이를 테면 에토폭시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 이를 테면 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 펄베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아이오독시펜), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5*-리덕타제 억제제, 이를 테면 피나스테리드;
(iii) 항침윤제(예를 들어, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 이를 테면 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 공개특허 제WO01/94341호) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티니브, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 메탈로프로테아제 억제제, 이를 테면 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성 인자 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);
(iv) 성장 인자 기능 억제제: 예를 들어 이러한 억제제로는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체를 포함하는 억제제(예를 들어, 항erbB2 항체트라스투주마브[HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무마브, 항erbB1 항체세투시맙[Erbitux, C225] 및 문헌[Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체가 포함되고; 이러한 억제제는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 상피 성장 인자 패밀리(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 이를 테면 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티니브, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(예를 들어, 에를로티니브, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 이를 테면 라파티니브, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 이를 테면 이마티니브, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호 전달 억제제, 이를 테면 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어, 소라페니브(BAY 439006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호 전달의 억제제, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 아우로라 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및사이클린 의존성 키나제 억제제, 이를 테면 CDK2 및/또는 CDK4 억제제;
(v) 항혈관생성제, 이를 테면 혈관 내피 성장 인자의 영향을 억제하는 것들[예를 들어, 항혈관 내피 성장 인자 항체 베바시주마브(AvastinTM 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 이를 테면 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; 국제 공개특허 제WO01/32651호의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; 국제 공개특허 제WO00/47212호의 실시예 240), 바탈라니브(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티니브; WO01/60814), 국제 공개특허 제WO97/22596호, 제WO97/30035호, 제WO97/32856호 및 제WO98/13354호에 개시된 바와 같은 화합물 및 다른 기전을 통해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드, 인테그린avb3 기능 및 안지오스타틴의 억제제)];
(vi) 혈관 손상제, 이를 테면 콤브레타스타틴 A4 및 국제 공개특허 제WO99/02166호, 제WO00/40529호, 제WO00/41669호, 제WO01/92224호, 제WO02/04434호 및 제WO02/08213호에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법제, 예를 들어 상기 열거한 표적에 대항하는 것들, 이를 테면 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법에 의한 접근법, 예를 들어 이상 유전자, 이를 테면 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT(유전자 지정 효소 프로드러그 요법) 접근법, 이를 테면 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아의 니트로리덕타제 효소를 이용한 방법 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 이를 테면 다중 약물 내성 유전자 치료법을 포함하는 접근법; 및
(ix) 면역요법에 의한 접근법, 예를 들어 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 이를 테면 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 집락 자극 인자와 같은 시토카인으로 형질감염, T 세포 무감작을감소시키는 접근법, 시토카인 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역세포를 이용한 접근법, 시토카인 형질감염된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항개별특이형 항체를 이용한 접근법을 포함하는 접근법.
투여
활성 화합물 또는 상기 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신/말초 또는 목적하는 작용 부위에 상관없이 경구(예, 섭취에 의함); 국소(예, 경피, 비강내, 안구, 구강 및 설하를 포함함); 폐(예, 에어로졸을 사용하여 예를 들어 입 또는 코를 통한 흡인 또는 흡입 요법에 의함); 직장; 질; 예를 들어 주사에 의한 비경구[예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복막내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함함]; 데포(depot) 이식에 의한 비경구[예를 들어 피하 또는 근육내]를 포함하나 이들에 한정되지 않는 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다.
대상은 진핵세포생물, 동물, 척추 동물, 포유동물, 설치류(예, 기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과 동물(예, 마우스), 개과 동물(예, 개), 고양이과 동물(예, 고양이), 말과 동물(예, 말), 영장류, 유인원(예, 꼬리 있는 원숭이(monkey) 또는 꼬리 없는 원숭이(ape)), 꼬리 있는 원숭이(예, 명주원숭이(marmoset), 개코원숭이(baboon)), 꼬리 없는 원숭이(예, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이(gibbon)) 또는 인간일 수 있다.
제제
활성 화합물이 단독으로 투여될 수 있지만, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충진제, 완충액, 안정화제, 보존제, 활택제 또는 당업자들에게 널리 알려진 다른 물질 및 임의의 다른 치료학적 또는 예방학적 약제와 함께 포함하는 약학 조성물(예, 제제)로서 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물, 및 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완충액, 보조제, 안정화제 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 물질과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 정상적인 의학적 판단의 범위내에서 과잉의 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상(예, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 적당한 이익 대 위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형에 해당한다. 각각의 담체, 부형제 등도 제제의 다른 성분과 상용가능한 의미에서 "허용가능한"이어야 한다.
적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약제학적 출전에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 참고문헌 27 내지 29를 참고할 수 있다.
제제는 통상 단위 제형(unit dosage form)으로 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 화합물을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 화합물을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합시킨 다음 필요에 따라 제품을 정형화함으로써 제조된다.
제제는 액제(liquid), 용액제(solution), 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 정제, 로젠지제, 과립제, 산제, 캅셀제, 카세제, 환제, 앰플제, 좌제, 질좌제, 연고제, 겔제, 페이스트제, 크림제, 스프레이제, 분무제(mists), 발포제, 로션제, 오일제, 거환제(boluses), 지제(electuaries) 또는 에어로졸제의 형태일 수 있다.
경구 투여(예를 들어, 섭취에 의함)에 적합한 제제는 각각 소정량의 활성 화합물을 함유하는 캅셀제, 카세제 또는 정제와 같은 불연속적인 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 유제 또는 유중수(water-in-oil) 액체 유제로서; 거환제로서; 지제로서; 또는 페이스트제로서 제공될 수 있다.
정제는 예를 들어 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 통상적인 수단, 예를 들어 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 하나 이상의 결합제(예, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 솔비톨, 트래거캔스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충진제 또는 희석제(예, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산수소칼슘); 활택제(예, 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카); 붕해제(예, 글리콜산 전분 나트륨, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스나트륨); 계면활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예, 라우릴황산나트륨); 및 보존제(예, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산)와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동(free-flowing) 형태의 활성 화합물을 적당한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링(scoring)될 수 있으며, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 예를 들어 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 활성 화합물의 지연 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 정제는 위 이외의 창자의 부분에서 방출되도록 임의로 장용 피복될 수 있다.
국소 투여(예, 경피, 비강내, 안구, 구강 및 설하)에 적합한 제제는 연고제, 크림제, 현탁제, 로션제, 산제, 용액제, 페이스트제, 겔제, 스프레이제, 에어로졸제 또는 오일로서 제제화될 수 있다. 또한, 제제로는 활성 화합물 및 임의로 하나 이상의 부형제 또는 희석제가 함침된 붕대 또는 반창고와 같은 패치 또는 드레싱이 포함될 수 있다.
구강 국소 투여에 적합한 제제로는 착향 기제(flavoured basis), 통상적으로 슈크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 화합물을 포함하는 로젠지제; 불활성 기제, 이를 테면 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로오스 및 아카시아 중에 활성 화합물을 포함하는 방향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 화합물을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.
안구 국소 투여에 적합한 제제로는 활성 화합물이 적합한 담체, 특히 활성 화합물을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제가 포함된다.
담체가 고체인 경우 비강내 투여에 적합한 제제로는 코로 들이마시는 방식, 즉 코 가까이 밀착시킨 분말의 용기로부터 비강 경로를 통한 신속한 흡인에 의해 투여되는 예를 들어 약 20 내지 약 500 미크론 범위의 입경을 가진 조대한 산제(coarse powder)가 포함된다. 예를 들어 비강내 스프레이제, 점비제 또는 분무기(nebulizer)에 의한 에어로졸 투여와 같이 담체가 액체인 경우 투여에 적합한 제제로는 활성 화합물의 수성 또는 유성 용액제가 포함된다.
흡인 투여에 적합한 제제로는 적합한 분사제, 이를 테면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압팩으로부터 에어로졸 스프레이제로서 제공된 것들이 포함된다.
피부를 통한 국소 투여에 적합한 제제로는 연고제, 크림제 및 유제가 포함된다. 연고제로 제제화된 경우, 활성 화합물은 임의로 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 수중유 크림 기제와 함께 크림제로 제제화될 수 있다. 필요에 따라, 크림 기제의 수성상은 예를 들어 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜과 같이 2개 이상의 하이드록실 기를 가진 알코올 및 그의 혼합물을 적어도 약 30% w/w 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 기타 환부를 통한 활성 화합물의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예로는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.
국소 유제로서 제제화되는 경우, 유성상은 단지 유화제(또는 에멀전트(emulgent)로도 알려짐)만을 임의로 포함할 수 있거나, 지방 또는 오일과 적어도 하나의 유화제의 혼합물 또는 지방 및 오일 모두와 적어도 하나의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게도, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 소수성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일과 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제(들)를 함유하거나 함유하지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 형성하고, 오일 및/또는 지방을 함유하는 왁스는 크림 제제의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 형성한다.
적합한 에멀전트 및 유제 안정화제로는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 라우릴황산나트륨이 포함된다. 제제화에 적합한 오일 또는 지방의 선택은, 약제학적 유제 제제에 사용하기에 적합한 대부분의 오일 중에서의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문에 목적하는 화장품 특성을 얻는 것에 기초하고 있다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터 누출되지 않도록 적당한 점조도(consistency)를 가진 기름기 없고 오염이 없는 가용성 제품일 필요가 있다. 직쇄 또는 분지쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 이를 테면 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP으로서 공지된 분지쇄 에스테르의 혼련물(blend)이 사용될 수 있으며, 이들 중 마지막 3개가 바람직하다. 이들은 단독으로 사용되거나 필요한 성질에 따라 병용될 수 있다. 또한, 고융점 지질, 이를 테면 백색의 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 광유가 사용될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 함유하는 좌제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 화합물 이외에 당업계에 적합한 것으로 알려진 그러한 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제 또는 스프레이제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여(예, 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 비롯한 주사에 의한 투여)에 적합한 제제로는 산화방지제, 완충액, 보존제, 안정화제, 정균제 및 제제를 대상이 되는 수용자의 혈액과 등장화시키는 용질을 함유할 수 있는 수성 또는 비수성의 등장성 발열원 무함유 멸균 주사 용액제; 및 현탁화제 및 증점제, 화합물이 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 표적화되도록 설계한 리포솜 또는 기타 미립자 시스템을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁제가 포함된다. 이러한 제제에 사용하기에 적합한 등장성 운반체(vehicle)의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거액 또는 유산을 가한 링거액이 포함된다. 전형적으로, 상기 용액 중의 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖, 예를 들어 약 10 ng/㎖ 내지 약 1 ㎍/㎖이다. 상기 제제는 단일 투여용 또는 복수 투여용 밀봉 용기, 예를 들어 앰플제 또는 바이얼제(vial)로 제공될 수 있고, 사용하기 직전에 멸균 용액 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동건조(동결건조)된 상태로 저장될 수 있다. 즉석의(extemporaneous) 주사 용액제 및 현탁제는 멸균 분말, 과립 및 타블릿으로부터 제조될 수 있다. 제제는 활성 화합물이 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 표적화되도록 설계된 리포솜 또는 기타 미립자 시스템일 수 있다.
투여량
활성 화합물 및 이러한 활성 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투여량이 환자마다 변할 수 있음이 이해될 것이다. 최적 투여량의 결정은 일반적으로 본 발명에 따른 치료의 임의의 위험 또는 해로운 부작용에 대하여 치료 효과의 수준이 균형을 이루도록 하는 것과 관련이 있다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료기간, 병용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전체적인 건강 상태 및 이전의 병력이 포함되나 이들에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 투여 경로 및 화합물의 양은 궁극적으로는 의사의 재량에 따라 결정될 수 있는데, 일반적으로 투여량은 작용 부위에서 실질적으로 유해하거나 해로운 부작용을 유발하지 않고 목적하는 효과를 달성하는 국소 농도를 달성하게 될 것이다.
1회 용량을 치료 경과 내내 연속적으로 또는 간헐적으로(예, 적절한 간격으로 투여량을 분할하여) 생체내 투여하는 것이 유효할 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 치료법에 사용되는 제제, 치료의 목적, 치료되는 표적 세포 및 치료되는 대상에 따라 달라질 것이다. 치료하는 의사가 선택한 투여 수준 및 패턴에 따라 단일 또는 복수 투여될 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적합한 용량 범위는 1일 대상의 체중 1 ㎏당 약 100 ㎍ 내지 약 250 ㎎이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드러그 등인 경우, 투여되는 양은 모 화합물을 기초로 하여 산출되므로 사용되는 실제적인 중량은 비례적으로 증가된다.
치료 의약에서의 그의 용도 이외에, 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 신규한 치료제의 조사의 일부로서, 실험실 동물, 이를 테면, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 mTOR의 억제 효능을 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특성에서, 본원에 개시된 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 구체예가 또한 적용된다.
일반적인 실험 방법
Merck Kieselgel 60 F254 유리 배면형 플레이트를 사용하여 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 상기 플레이트는 UV 램프(254 ㎚)를 사용하여 가시화하였다. E.M.Merck에서 판매하는 실리카겔 60(입도 40-63 ㎛)을 플래시 크로마토그래피에 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX-300 장치에서 300 MHz로 기록하였다. 테트라메틸실란에 대하여 화학적 이동을 대조하였다.
시료의 정제
상기 시료들을 Gilson LC 유닛에서 정제하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 TFA,이동상 B - 아세토니트릴; 유속 6㎖/분; 구배 - 통상적으로 1 분동안 90% A/10% B로부터 출발하여 15 분후 97%로 증가시키고, 2분동안 유지시킨 후 출발조건으로 되돌아가게 한다. 컬럼: 죤스 크로마토그래피(Jones Chromatography) 제네시스(Genesis) 4 ㎛, C18 컬럼, 10 ㎜×250 ㎜. 254 ㎚에서의 UV 검출을 기초로 하여 피크를 획득하였다.
시료의 동정
QC 방법 QC2-AQ
전기분무 이온화 방식으로 워터스(Waters) ZQ 장치상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 포름산, 이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 유속 2 ㎖/분; 구배 - 1 분동안 100% A/0% B에서 출발하여 7 분후 95% B로 증가시키고, 2 분동안 유지시킨 다음 출발조건으로 되돌아가게 한다. 컬럼: 다양할 수 있으며, 현재는 제네시스(Genesis) AQ 120A 4u 50 ㎜×4.6 ㎜임, 하이크롬 리미티드(Hichrom Ltd.). PDA 검출 Waters 996, 스캔 범위 210-400 ㎚.
QC 방법 QC2-롱(long)
전기분무 이온화 방식으로 워터스(Waters) ZQ 장치상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 포름산, 이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 유속 2 ㎖/분; 구배 - 95% A/5% B에서 출발하여 20 분후 95% B로 증가시키고, 3 분동안 유지시킨 다음 출발조건으로 되돌아가게 한다. 컬럼: 다양할 수 있으나 통상 C18 50 ㎜×4.6 ㎜ (현재 제네시스(Genesis) C18 4u 50 ㎜×4.6 ㎜임, 하이크롬 리미티드(Hichrom Ltd.)). PDA 검출 Waters 996, 스캔 범위 210-400 ㎚.
QC 방법 QC2-QC
전기분무 이온화 방식으로 워터스(Waters) ZQ 장치상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 포름산, 이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 유속 2 ㎖/분; 구배 - 95% A/5% B에서 출발하여 5 분후 95% B로 증가시키고, 5 분동안 유지시킨 다음 출발조건으로 되돌아가게 한다. 컬럼: 다양할 수 있으나 통상 C18 50 ㎜×4.6 ㎜ (현재 제네시스(Genesis) C18 4㎛, 50×4.6 ㎜임, 하이크롬 리미티드(Hichrom Ltd.)). PDA 검출 Waters 996, 스캔 범위 210-400 ㎚.
QC 방법 QC3-AQ-롱
전기분무 이온화 방식으로 워터스(Waters) ZQ 장치상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 포름산, 이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 유속 2 ㎖/분; 구배 - 1 분동안 100% A/0% B에서 출발하여 20 분후 95% B로 증가시키고, 5 분동안 유지시킨 다음 출발조건으로 되돌아가게 한다. 컬럼: 다양할 수 있으며, 현재는 제네시스(Genesis) AQ 4㎛ 50 ㎜×4.6 ㎜임, 하이크롬 리미티드(Hichrom Ltd.). PDA 검출 Waters 996, 스캔 범위 210-400 ㎚.
실시예 1u, 9a, 18bs, 18bv, 18bw, 18bx, 18by, 18bz, 18ca, 18cb, 18cc, 18cd, 18ce, 18cf, 18cg, 18ch, 18ci, 18cj, 18ck, 18cl, 18cm, 18dk, 18dl 및 18dm은 QC 방법 QC2-AQ을 사용하여 분석하였다.
실시예 12c, 12d, 13c, 13e, 13g, 14b, 15b, 18aa, 18ab, 18ac, 18ad, 18ae, 18af, 18ag, 18ah, 18ai, 18aj, 18ak, 18al, 18am, 18an, 18ao, 18ap, 18aq, 18ar, 18as, 18at, 18au, 18az, 18bc, 18bl, 18bm, 18bt, 18bu, 18cn, 18co, 18cp, 18cq, 18cr, 18cs, 18ct, 18cu, 18cv, 18cw, 18cx, 18cy, 18cz, 18da, 18db, 18dc, 18df, 18dj, 18l, 18o, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18w, 18x, 18y, 18z, 19a, 19b, 19c, 19d, 19e, 19f, 19g, 19h, 19i, 19j, 19k, 19l, 19m, 19n, 19o, 1a, 1aa, 1ab, 1ac, 1ad, 1ae, 1af, 1ag, 1ah, 1ai, 1ak, 1as, 1au, 1az, 1bb, 1cq, 1ct, 1dg, 1ec, 1g, 1i, 1m, 1w, 1x, 1y, 1z, 21a, 3a, 3ac, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3v, 3w, 3x, 3y, 3z, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 4p, 6a, 실시예 1c의 비교예, 실시예 1j의 비교예 및 실시예 1k의 비교예는 QC 방법 QC2-롱(long)을 사용하여 분석하였다.
실시예 10a, 11a, 12a, 12b, 12e, 13a, 13b, 13d, 13f, 14a, 15a, 15c, 16a, 17a, 18a, 18av, 18aw, 18ax, 18ay, 18b, 18ba, 18bb, 18bd, 18be, 18bf, 18bg, 18bh, 18bi, 18bj, 18bk, 18bn, 18bo, 18bp, 18bq, 18br, 18c, 18d, 18dd, 18de, 18dg, 18dh, 18di, 18dn, 18do, 18e, 18f, 18g, 18h, 18i, 18j, 18k, 18m, 18n, 19p, 19q, 19r, 19s, 19t, 19u, 19v, 19w, 19x, 1aj, 1al, 1am, 1an, 1ao, 1ap, 1aq, 1ar, 1at, 1av, 1aw, 1ax, 1ay, 1b, 1ba, 1bc, 1be, 1bf, 1bg, 1bh, 1bi, 1bj, 1bk, 1bl, 1bm, 1bn, 1bo, 1bp, 1bq, 1br, 1bs, 1bt, 1bu, 1bv, 1bw, 1bx, 1by, 1bz, 1c, 1ca, 1cb, 1cc, 1cd, 1ce, 1cf, 1cg, 1ch, 1ci, 1cj, 1ck, 1cl, 1cm, 1cn, 1co, 1cp, 1cr, 1cs, 1cu, 1cv, 1cw, 1cx, 1cy, 1cz, 1d, 1da, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1df, 1dh, 1di, 1dj, 1dk, 1dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1dr, 1ds, 1dt, 1du, 1dv, 1dw, 1dx, 1dy, 1dz, 1e, 1ea, 1eb, 1ed, 1ee, 1f, 1h, 1j, 1k, 1l, 1n, 1o, 1p, 1q, 1r, 1s, 1t, 1v, 20a, 20b, 20c, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 3aa, 3ab, 3ad, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 3r, 3s, 3t, 3u, 4a, 4aa, 4ab, 4ac, 4ad, 4ae, 4af, 4ag, 4ah, 4ai, 4aj, 4ak, 4al, 4am, 4an, 4ao, 4ap, 4aq, 4ar, 4as, 4at, 4au, 4av, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4b, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4q, 4r, 4s, 4t, 4u, 4v, 4w, 4x, 4y, 4z, 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i, 5j, 5k, 5l, 5m, 5n, 5o, 5p, 5q, 5r, 5s, 5t, 5u, 5v, 5w, 5x, 5y, 5z, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 7i, 7j, 7k, 8a, 8b, 8c, 8d, 실시예 1a의 비교예 및 실시예 1b의 비교예는 QC 방법 QC2-QC를 사용하여 분석하였다.
실시예 18p 및 1bd는 QC 방법 QC3-AQ-롱을 사용하여 분석하였다.
마이크로웨이브 합성
반응은 로봇팔이 달린 Personal ChemistryTM Emrys Optimiser microwave 합성유닛을 사용하여 수행하였다. 전력 범위 2.45 GHz에서 0-300W. 압력 범위 0-20 바아(bar); 온도 2-5℃/초로 승온; 온도 범위 60-250℃.
2,4,7-치환된 피리도피리미딘 유도체의 합성을 위한 일반적인 과정:
Figure 112009016404615-PCT00111
Figure 112009016404615-PCT00112
Figure 112009016404615-PCT00113
*2-아미노-6-클로로니코틴산 - X=N, Y=C, Z=C
*3-아미노-클로로이소니코틴산 - X=C, Y=N, Z=C
*3-아미노-클로로피리딘-2-카르복시산 - X=C, Y=C, Z=N
a) NH3, 14 바아; b) (i) SOCl2, THF, 실온, (ii) NH3 c) 염화옥살릴, 톨루엔, Δ; d) DIPEA, POCl3, 톨루엔 또는 아니솔, Δ; e) 적절한 아민, 디이소프로필에틸아민, CH2Cl2 또는 아니솔; f) 적절한 아민, 디이소프로필에틸 아민, DMA, 70 ℃;
Figure 112009016404615-PCT00114
적절한 아미노산(1 당량)에 액체 암모니아(암모니아 중 0.6M 기질 용액을 제조하기에 충분한 양)를 첨가하였다. 이 현탁액을 압력 용기에 넣고 밀봉한 다음 130℃로 천천히 가열하였다. 이 온도에서 18 바아의 압력이 관찰되었음을 유의해야 한다. 이 온도 및 압력을 추가로 16 시간동안 유지하고 나서 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 압력 용기를 열고 반응물을 빙냉수에 부었다(1 반응 부피). 생성된 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 1-2로 조정하여 침전을 형성시켰다. 산성 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 30 분동안 교반하였다. 이어, 현탁액을 디에틸 에테르(3×400 ㎖)로 추출하였다. 이어, 유기 추출액을 모아 여과하고 여과액을 진공중에서 농축하여 백색 고체를 제공한 후, P2O5 상에서 추가로 건조시켜 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 형태의 표제 화합물(전형적으로 80-90% 수율 및 90%+ 순도)을 제공하였다.
2-아미노-6-클로로니코틴산 - X=N, Y=C, Z=C: (90% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 173 [M+H]+ R/T = 3.63 분
Figure 112009016404615-PCT00115
무수 THF 중 아미노산(1 당량)의 0.3M 용액에 불활성 대기하에서 적가 방식으로 염화티오닐(3.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 진공중에서 농축하여 조 황색 고체 잔류물을 제공하였다. 조 고체를 THF(초기 반응 부피와 같음)에 용해시키고 진공중에서 다시 농축하여 황색 고체 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 다시 한번 THF에 용해시키고 농축하여 고체 잔류물을 제공한 다음 THF(0.3M의 용액을 제공하도록)에 용해시키고, 암모니아 기체를 1 시간동안 용액에 버블링시켰다. 생성된 침전을 여과에 의해 제거하고 여과액을 진공중에서 농축하여 황색 침전을 제공하고 이를 50℃에서 물로 분쇄시킨 다음 건조시켜 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 표제 화합물(전형적으로 90-95% 수율)을 제공하였다.
2-아미노-6-클로로니코틴아미드 - X=N, Y=C, Z=C: (92% 수율, 93% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 172 [M+H]+ R/T = 3.19 분
Figure 112009016404615-PCT00116
불활성 대기하에 무수 톨루엔 중 기질(1 당량)의 교반 용액(0.06M)에 적가 방식으로 염화옥살릴(1.2 당량)을 첨가하였다. 이어 생성된 혼합물을 4 시간동안 가열 환류시키고(115℃), 이를 냉각시킨 다음 추가로 16 시간동안 교반하였다. 이어, 조 반응 혼합물을 그의 부피가 반이 되도록 진공중에서 농축하고 여과하여 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 형태의 목적하는 생성물을 제공하였다.
7-클로로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온- X=N, Y=C, Z=C: (95% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 196 [M-H]- R/T = 3.22 분
Figure 112009016404615-PCT00117
불활성 대기하에 무수 톨루엔 중 적절한 디온(1 당량)의 0.5M 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 천천히 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 30 분동안 70℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시킨 다음 POCl3(3 당량)를 첨가하였다. 이어 반응물을 100℃로 2.5 시간동안 가열한 다음 냉각하고 진공중에서 농축하여 조 슬러리를 제공한 다음 EtOAc에 현탁시키고 셀라이트(CeliteTM)의 얇은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공중에서 농축하여 갈색의 오일을 제공하고 이를 CH2Cl2에 용해시킨 다음 30 분동안 실리카 겔에서 교반하였다. 그후, 실리카를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축한 다음 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 분석적으로 순수한 형태의 표제 화합물을 제공하였다.
2,4,7-트리클로로-피리도[2,3-d]피리미딘- X=N, Y=C, Z=C: (48% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 234 [M+H]+ R/T = 4.21 분
Figure 112009016404615-PCT00118
CH2Cl2 중 적절한 트리클로로-기질(1 당량)의 차가운(0-5℃) 교반 용액(0.1M)에 적가 방식으로 디이소프로필에틸아민(1 당량)을 첨가하였다. 이어, 적절한 아민(1 당량)을 상기 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 용액을 추가로 1 시간동안 교반하면서 실온으로 유지한 다음, 혼합물을 물(2×1 반응 부피)로 세척하였다. 수성 추출액을 모아 CH2Cl2(2×1 반응 부피)로 추출하였다. 이어, 유기 추출액을 모아 건조시키고(황산나트륨) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 오일성 잔류물을 제공하고, 장시간 건조시켜 고체화하였다. 이 고체를 디에틸 에테르로 분쇄한 다음 여과하고, 케이크를 차가운 디에틸 에테르로 세척하여 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 형태의 표제 화합물을 남겼다.
2,7-디클로로-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=모르폴린, X=N, Y=C, Z=C: (92% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]+ R/T = 3.90 분
2,7-디클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-R1=(S)-3-메틸-모르폴린, X=N, Y=C, Z=C: (87% 수율, 92% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]+ R/T = 4.13 분
2,7-디클로로-4-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-R1=(R)-3-메틸-모르폴린: (99% 수율, 94% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]+ R/T = 3.49 분
대안으로, 불활성 대기하에 무수 아니솔 중 적절한 디온(1 당량)의 0.47M 교반 현탁액에 POCl3(2.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가열한 다음 디이소프로필에틸아민(2.6 당량)을 천천히 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 30 분동안 85-90℃로 가열하였다. 물을 조금씩 첨가하고(0.15 당량), 반응 혼합물을 85-90℃에서 추가로 30 분동안 유지시켰다. 반응물을 50℃로 냉각시킨 다음 아니솔 용매의 15%를 진공 증류에 의해 제거하였다. 이어, 혼합물을 -5℃로 냉가시키고 디이소프로필에틸아민(1.1 당량)을 첨가하였다. 이어, 아니솔 중 적절한 아민(1.05 당량)의 4.9M 용액을 상기 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 이어, 용액을 30℃로 가온하고 반응이 종료할 때까지 반응을 HPLC에 의해 감시하였다.
이어, 상기 반응으로부터 생성된 혼합물 1/3을 60℃에서 1.95M 수성 수산화칼륨(3.9 당량) 및 i-부탄올(6.9 당량)의 교반된 혼합물에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 중지하고 상을 분리시킨 다음 수성상을 제거하였다. 교반을 재개하고 1.95M 수성 수산화칼륨(3.9 당량)을 잔류하는 유기상에 첨가하였다. 이어, 상기 반응으로부터 생성된 반응 혼합물의 2/3를 60℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 다시, 교반을 중지하고, 상을 분리시킨 다음 수성상을 제거하였다. 교반을 재개하고 1.95M 수성 수산화칼륨(3.9 당량)을 잔류하는 유기상에 첨가하였다. 상기 반응으로부터 생성된 반응 혼합물의 세 부분 중 나머지를 60℃에서 10 분에 걸쳐 첨가햐였다. 다시, 교반을 중지하고, 상을 분리시킨 다음 수성상을 제거하였다. 이어, 물을 교반하면서 유기상에 첨가하고, 교반된 혼합물을 75℃로 가열하였다. 교반을 중지하고 상을 분리시킨 다음 수성상을 제거하였다. 생성된 유기상을 교반하고 30℃로 냉각한 다음 혼합물을 60℃로 가열하고, 혼합물이 약 40℃일 때 헵탄(11.5 당량)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 60℃로 가열한 후, 혼합물을 2.5 시간에 걸쳐 10℃로 냉각하였다. 30 분후, 생성된 슬러리를 여과해내고 10:1 헵탄:아니솔 혼합물(2×1.4 당량)로 세척한 다음 헵탄(2×1.4 당량)으로 세척하였다. 이어, 고체를 50℃의 진공 오븐중에서 건조시켜 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 형태의 표제 화합물을 남겼다.
Figure 112009016404615-PCT00119
불활성 대기하에 무수 디메틸 아세트아미드 중 적절한 디클로로-기질(1 당량)의 용액(0.2M)에 디이소프로필에틸아민(1 당량) 이어 적절한 아민(1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 48 시간동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각하였다. 반응물을 CH2Cl2(1 반응 부피)로 희석한 다음 물(3×1 반응 부피)로 세척하였다. 유기 추출액을 진공중에서 농축하여 시럽을 제공한 다음 이를 EtOAc(1 반응 부피)에 용해시키고 포화 염수 용액으로 세척한 다음 건조시키고(황산나트륨) 진공중 에서 농축하여 오일을 제공하였다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, (7:3)에서 (1:1)로 진행하는 EtOAc:Hex을 사용하여 용리시킴)에 의해 정제하여 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
7-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=모르폴린, R2=시스-디메틸모르폴린, X=N, Y=C, Z=C: (45% 수율, 85% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 348 [M+H]+ R/T = 4.16 분
7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=(S)-3-메틸-모르폴린, R2=(S)-3-메틸-모르폴린, X=N, Y=C, Z=C: (71% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]+ R/T = 3.52 분
7-클로로-2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=(S)-3-메틸-모르폴린, R2=2-에틸-피페리딘, X=N, Y=C, Z=C: (51% 수율, 98% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 376 [M+H]+ R/T = 3.88 분
7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=(S)-3-메틸-모르폴린, R2=모르폴린, X=N, Y=C, Z=C: (72% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]+ R/T = 3.45 분
7-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=(S)-3-메틸-모르폴린, R2=시스-디메틸모르폴린: (33% 수율) m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]+ R/T = 3.68 분
7-클로로-4-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=R2=(R)-3-메틸-모르폴린: (48% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]+ R/T = 2.80 분
N,N-디메틸 아세트아미드 중 2,7-디클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘(1 당량)의 0.33M 용액에 휴니그(Hunig's) 염기(1 당량) 이어 적절한 아민(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 1 시간동안 가열하였다. 그후, 반응물을 냉각시키고 EtOAc(1 반응 부피)로 희석한 다음 물(1 반응 부피)로 세척하였다. 수성 분획을 제거하고 EtOAc(2×1 반응 부피)를 사용하여 추가로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 조 오일성 잔류물을 제공하고, 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 적합하게 순수한 형태의 목적하는 생성물을 제공하였다.
7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-티오모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘: (30% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 366.4[M+H]+ R/T = 3.00 분
7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-d]피리미딘:(32% 수율, 95% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 363.4[M+H]+ R/T = 2.37 분
Figure 112009016404615-PCT00120
적절한 클로로-기질(1 당량)을 톨루엔/에탄올(1:1) 용액(0.02M)에 용해시켰다. 이어, 탄산나트륨(2 당량) 및 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1 당량)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡수 세팅)에 30 분동안 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
실시예 1 :
2,4,7-치환된 피리도피리미딘 중간체의 제조:
2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-7-아릴-피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00121
MeCN/H2O(1:1 혼합물) 중 2,7-디클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘(1 당량)의 (0.1M) 용액에 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.1 당량) 및 탄산칼륨(3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응을 추가로 5 분동안 탈기한 다음 불활성 대기하에 3 시간동안 가열환류시켰다. 이어, 이를 진공중에서 농축하고 조 잔류물을 CH2Cl2/H2O 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 오일을 제공하고 이를 용리액으로서 CH2Cl2 중 5% MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 추가로 정제하였다.
Figure 112009016404615-PCT00122
3-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤즈아미드: (27% 수율, 99% 순도) m/z (LC-MS,ESP):384.3 [M+H]+, R/T = 3.13 분)
Figure 112009016404615-PCT00123
5-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피 리딘-2-일아민: (93% 수율, 89% 순도) m/z (LC-MS,ESP):357 [M+H]+, R/T = 2.53 분)
Figure 112009016404615-PCT00124
2-클로로-7-(4-클로로-페닐)-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘: (80% 수율, 85% 순도) m/z (LC-MS,ESP):357.5 [M+H]+, R/T = 4.26 분)
Figure 112009016404615-PCT00125
{5-[2-클로로-4-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올: (97% 수율, 93% 순도) m/z (LC-MS,ESP):401 [M+H]+, R/T = 3.42 분)
보론산 에스테르의 합성 과정:
Figure 112009016404615-PCT00126
5-브로모-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르(1 당량)을 디옥산(0.1M)에 용해시켰 다. 비스(피나콜레이토)디보론(1.1 당량), 아세트산칼륨(3.5 당량) 및 dppf(0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 분동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소하에 120℃로 2 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 셀라이트(CeliteTM)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공중에서 농축하여 거무스름한 오일을 제공하였다. 잔류물을 EtOAc 및 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc를 사용하여 추가로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 여과액을 진공중에서 농축하여 거무스름한 잔류물을 제공하고, 이를 헥산 중 0 내지 30% 아세트산에틸을 사용하여 용리하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112009016404615-PCT00127
2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르: (77% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 293.5 [M+H]+ R/T = 4.24 분
테트라졸릴 보론산의 합성 과정:
Figure 112009016404615-PCT00128
Figure 112009016404615-PCT00129
적절한 시아노페닐피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1 당량)을 DMF(0.67M)에 용해시켰다. 나트륨 아지드(6 당량) 및 염화암모늄(6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간동안 120℃로 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 빙수와 EtOAc의 혼합물에 부었다. 아질산나트륨을 첨가하고 수성상을 pH 2가 될 때까지 6N HCl에 의해 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음 EtOAc 및 n-부탄올로 추출하였다. 유기 분획을 수집하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공중에서 농축하여 조 잔류물을 수득하고 따라서 추가로 정제하였다:
Figure 112009016404615-PCT00130
조 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]보론산: (15% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 191 [M+H]+ R/T = 2.49 분
Figure 112009016404615-PCT00131
조 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]보론산: (64% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 191 [M+H]+ R/T = 2.49 분
Figure 112009016404615-PCT00132
잔류물을 0.1% 포름산/물 용액 중 5%에서 20%로의 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 컬럼에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다
[4-플루오로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]보론산: (18% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 207 [M-H]- R/T = 2.51 분
메탄설포닐아미도 보론산의 합성 과정:
Figure 112009016404615-PCT00133
3-아미노-4-플루오로페닐보론산(1 당량)을 THF(0.1M)에 용해시켰다. 염화메탄설포닐(10 당량) 및 피리딘(1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 70℃로 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009016404615-PCT00134
3-(메탄설포닐아미노)-4-플루오로-페닐보론산: (51% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 232 [M-H]- R/T = 2.50 분
3-하이드록시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-올의 합성 과정:
Figure 112009016404615-PCT00135
디옥산 중 5-브로모-2-하이드록시벤질알코올(1 당량)의 0.18M 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.2 당량) 및 아세트산칼륨(3.5 당량)을 첨가하고 1,1'-비 스(디페닐포스피노)페로센(0.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 분동안 탈기하였다. 이어, 반응물을 불활성 대기하에 2 시간동안 가열환류시켰다. 완료시, 반응물을 냉각시키고 여과한 다음 진공중에서 농축하여 조 생성물을 제공하고, 이를 용리액으로서 EtOAc/헥산-1:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
3-하이드록시메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-올 6-브로모-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온: (67% 수율, 94% 순도) m/z (LC-MS,ESP):251 [M-H]- R/T = 3.32 분)
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00136
디옥산 중 5-브로모-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(1 당량)의 0.05M 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.2 당량) 및 아세트산칼륨(1.5 당량)을 첨가한 다음 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.05 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 5 분동안 탈기하였다. 이어, 반응물을 불활성 대기하에 8 시간동안 120℃로 가열하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고 여과한 다음 진공중에서 농축하여 조 잔류물을 제공하고, 이를 용리액으로서 EtOAc/헥산 - 4:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온: (68% 수율, 92% 순도) m/z (LC-MS,ESP):260 [M-H]- R/T = 3.52 분)
6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온 보론산 에스테르의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00137
N,N-디메틸포름아미드 중 5-브로모안트라닐산(1 당량)의 1.2M 용액에 포름아미딘 아세테이트(1 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 가열환류시키고 이 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 그후, 반응물을 냉각하고 NaHCO3 용액(H2O 중 5%)(3 부피)을 조심스럽게 첨가한 다음 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 물(2×1 부피) 이어 t-부틸 메틸에테르(2×1 부피)로 세척한 다음 진공 오븐중에서 건조시켜 추가의 정제를 요하지 않는 목적하는 생성물을 제공하였다.
6-브로모-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온: (91% 수율, 삽입) m/z (LC-MS,ESP): 225 [M-H]- R/T = 2.31 분)
디옥산 중 6-브로모-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(1 당량)의 (0.35M) 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.2 당량) 및 아세트산칼륨(1.5 당량)을 첨가한 다음 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.05 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 첨가하고 혼합물을 추가로 5 분동안 탈기하였다. 이어, 반응물을 불활성 대기하에 16 시간동안 가열환류시켰다. 그후, 혼합물을 냉각시키고 셀라이트(CeliteTM)를 통해 여과한 다음 CH2Cl2/NaHCO3(수성) 사이에 분배하였다. 유기 분획을 제거하고 건조시킨 다음(MgSO4), 여과하고 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 1:1-헥산:EtOAc에서 순수한 EtOAc로 진행하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하였다. 이어, 정제된 물질을 최소 부피의 CH2Cl2에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 백색 결정 고체로서 목적하는 생성물을 침전시켰다.
6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(15% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS,ESP): 질량 이온은 검출불가능함, R/T = 3.30 분)
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00138
7-브로모-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온(1 당량)의 0.3M 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.10 당량), 아세트산칼륨(3.5 당량) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.05 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기한 다음 PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 첨가하고 추가로 5 분동안 탈기하였다. 반응 용기에 응축기를 부착하고, 이 혼합물을 불활성 대기하에 16 시간동안 가열환류시켰다. 그후, 반응물을 냉각하고 셀라이트(CeliteTM)를 통해 여과하였다. 케이크를 CH2Cl2로 세척하고, 여과액을 진공중에서 농축한 다음 EtOAc에 재용해하고 H2O로 세척한 다음 포화 염수로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고 건조시킨 다음(MgSO4) 진공중에서 농축하여 조 잔류물을 제공한 다음 용리액으로서 1:1-EtOAc:헥산에서 순수한 EtOAc로 진행하는 것을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온: (97% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS,ESP):317 [M+H+MeCN]+, R/T = 3.72 분)
2-메톡시니코티노니트릴-5-보론산의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00139
THF 중 5-브로모-2-메톡시벤조니트릴의 차가운(-78℃) 용액(0.25M)에 n-BuLi(헥산 중 2.5M 용액 1.10 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 교반하면서 45 분동안 유지한 다음 트리이소프로필보레이트(1.25 당량)를 첨가하였다. 이어, 반응물을 -20℃로 가온한 다음 1N HCl(0.5 반응 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이를 추가로 20 분동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 H2O로 희석한 다음 Et2O (3×4 반응 부피)로 추출하였다. 이어, 유기 분획을 모아 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하여 표제 화합물에 상응하는 회백색 고체를 제공하였다.
2-메톡시니코티노니트릴-5-보론산: (44% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS,ESP):177.0 [M+H]+, R/T = 2.87 분)
2-에톡시니코티노니트릴-5-보론산의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00140
THF 중 5-브로모-2-에톡시벤조니트릴의 차가운(-78℃) 용액(0.25M)에 n- BuLi(헥산 중 2.5M 용액 1.10 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 교반하면서 45 분동안 유지한 다음 트리이소프로필보레이트(1.25 당량)를 첨가하였다. 이어, 반응물을 -20℃로 가온한 다음 1N HCl(0.5 반응 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이를 추가로 20 분동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 H2O로 희석한 다음 Et2O(3×4 반응 부피)로 추출하였다. 이어, 유기 분획을 모아 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하여 표제 화합물에 상응하는 회백색 고체를 제공하였다.
2-에톡시니코티노니트릴-5-보론산: (23% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS,ESP):191.0 [M+H]+, R/T = 3.09 분)
2-이소프로폭시니코티노니트릴-5-보론산의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00141
THF 중 5-브로모-2-이소프로폭시-니코티노니트릴의 차가운(-78℃) 용액(0.25M)에 n-BuLi(헥산 중 2.5M 용액 1.10 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 교반하면서 45 분동안 유지한 다음 트리이소프로필보레이트(1.25 당량)를 첨가하였다. 이어, 반응물을 -20℃로 가온한 다음 1N HCl(0.5 반응 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이를 추가로 20 분동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 H2O로 희석한 다음 Et2O(3×4 반응 부피)로 추출하였다. 이어, 유기 분획을 모 아 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하여 회백색 고체를 제공하고, 이를 CH2Cl2로 분쇄하여 목적하는 화합물을 제공하였다.
2-이소프로폭시-니코티노니트릴-5-보론산: (100% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS,ESP):204.2 [M+H]-, R/T = 3.25 분)
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2H-프탈라진-1-온의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00142
수중 5-브로모-2-포르밀 벤조산(1 당량)의 3M 용액에 히드라진 수화물(5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간동안 95℃로 가열하였고, 이어 백색 침전이 혼합물중에 형성되었다. 반응물을 냉각시키고 여과하였다. 백색 고체 물질을 차가운 메탄올로 세척하고 건조시킨 다음 목적하는 생성물을 제공하였다.
7-브로모-2H-프탈라진-1-온: (73% 수율, 95% 순도) m/z (LC-MS,ESP):225.2 [M+H]+, R/T = 2.99 분)
비스(피나콜레이토)디보론(1.1 당량), 아세트산칼륨(3.5 당량) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.05 당량)을 디옥산에 용해시켰다. 이 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기한 다음 PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물 을 추가로 5 분동안 탈기하였다. 혼합물을 16 시간동안 가열환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물을 첨가한 다음, 이를 EtOAc(2×2 반응 부피)로 추출하였다. 유기 분획을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축한 다음 순수한 헥산에서 1:1-헥산:EtOAc으로 이어 순수한 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 결정 고체로서 제공하였다.
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2H-프탈라진-1-온: (86% 수율, 92% 순도) m/z (LC-MS,ESP):191.3 [M+H]+, R/T = 2.29 분)
6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온의 합성 과정:
Figure 112009016404615-PCT00143
5-브로모-2-메틸벤조산(1 당량)을 1:9 MeOH/톨루엔 혼합물(0.1M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 지속적으로 황색의 엷은 색조가 관찰될 때까지 디에틸에테르(2M) 중 트리메틸실릴디아조메탄(1.05 당량) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농 축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중에서 초음파처리하고, 소결 깔때기상에서 진공 여과에 의해 수집하고 건조시킨 다음 추가의 정제없이 사용하였다.
5-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르: (99% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 비이온화 R/T = 4.43 분
Figure 112009016404615-PCT00144
클로로포름(0.1M) 중 5-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1 당량)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.2 당량) 및 벤조일 퍼옥시드(0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 환류하에 교반하였다. 이어, 클로로포름으로 희석하고, 침전을 소결 깔때기 상에서 진공 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 진공중에서 농축하였다. 이어, 잔류물을 헥산(0 내지 20%) 중 DCM으로 용리하여 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
5-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르: 80% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 비이온화 R/T = 4.40 분
Figure 112009016404615-PCT00145
1:1 THF/MeOH 혼합물 중 5-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(1 당량)의 용액을 실온에서 40 분동안 암모니아 기체의 부드러운 버블링에 의해 처리하 였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2중에서 15 분동안 초음파처리한 다음 여과하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
6-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온: (98% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 212.3/214.3 [M+H]+ R/T = 2.98 분
Figure 112009016404615-PCT00146
건조 디옥산(0.1M) 중 6-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(1 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.1 당량), 아세트산칼륨(3.5 당량) 및 dppf(0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 이 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 5 분동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2 시간동안 70℃로 가열한 다음 16 시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc를 사용하여 추가로 추출하고, 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에서 초음파처리하고, 현탁액을 소결 깔때기 상에서 여과한 다음 회색 고체를 수집하여 건조시키고 추가의 정제없이 사용하였다.
6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온: (82% 수율, 29% 순도, 주요 불순물은 보론산임 43%) m/z (LC-MS, ESP): 519.5 [2M+H]+ R/T = 3.38 분
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온의 합성 과정:
Figure 112009016404615-PCT00147
수(1M) 중 5-브로모이사토익 무수물(1 당량)의 용액에 글리신(1.4 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하여 흐린 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 아세트산을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4.5 시간동안 140℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하였다. 침전을 형성하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한 다음 소결 깔때기를 통해 여과하고 목적하는 생성물을 수득하였다.
7-브로모-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온: (75% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 255.2/257.2 [M+H]+ R/T = 2.67 분
Figure 112009016404615-PCT00148
건조 디옥산(0.1M) 중 7-브로모-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀- 2,5-디온(1 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.1 당량), 아세트산칼륨(3.5 당량) 및 dppf(0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음 추가로 5 분동안 탈기하였다. 반응물을 질소하에 16 시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 CH2Cl2/MeOH로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/CH2Cl2에서 초음파처리하고 여과한 다음 CH2Cl2에서 초음파처리하고 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온: (63% 수율, 85% 순도, 주요 불순물은 보론산임 15%) m/z (LC-MS, ESP): 303.4 [M+H]+ R/T = 3.08 분
Figure 112009016404615-PCT00149
DMA(0.23M) 중 2-아미노-4-브로모벤조산(1 당량)의 용액에 염화암모늄(7 당량), HBTU(1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. DMA를 증발시키고 잔류물을 TBME/헥산의 구배로 용리하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래패에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-아미노-4-브로모-벤즈아미드: (40% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 215 [M+H]+ R/T = 3.00 분
Figure 112009016404615-PCT00150
DMA(0.14M) 중 2-아미노-4-브로모-벤즈아미드(1 당량)의 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(10 당량) 및 트리플루오로아세트산(1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로파 방사선(160℃, 중간 흡수 셋팅)에 30 분동안 노출시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 중 10% 메탄올을 사용하여 실리카 패드를 통해 여과하여 필요한 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온: (71% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 268 [M+H]+ R/T = 2.94 분
Figure 112009016404615-PCT00151
디옥산(0.04M) 중 7-브로모-3H-퀴나졸린-4-온(1 당량)의 용액에 비스피나콜 레이토 디보론(2.2 당량), 아세트산칼륨(1.5 당량), dppf(0.1 당량) 및 PdCl2(dppf)(0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분동안 질소를 사용하여 탈기하고, 초음파처리한 다음 3 시간동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸을 사용하여 실리카로 덮힌 셀라이트(CeliteTM) 패드를 통해 여과하였다. 모액을 진공중에서 농축하여 갈색 고체를 수득하고 이를 메탄올/디에틸 에테르(0 내지 5%)의 구배로 용리하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온: (53% 수율, 61% 순도, 주요 불순물은 보론산임 39%) m/z (LC-MS, ESP): [M+H]+ R/T = 분
Figure 112009016404615-PCT00152
NMP(0.05M) 중 6-브로모-2-옥스인돌(1 당량)의 용액에 비스피나콜레이토 디보론(2.4 당량), 아세트산칼륨(1.5 당량), dppf(0.05 당량) 및 PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 130℃에서 교반한 다음 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 EtOAc/헥산(9/1)으로 용리하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의 해 정제하여 목적하는 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온: (22% 수율, 51% 순도, 주요 불순물은 보론산임 28%) m/z (LC-MS, ESP): 260 [M+H]+ R/T = 3.51 분
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온의 합성 과정:
Figure 112009016404615-PCT00153
4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 문헌에 따라 제조하였다. 1:1 THF/MeOH 혼합물 중 4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(1 당량)의 용액을 실온에서 4 시간동안 암모니아 기체의 부드러운 버블링에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 수중에서 초음파처리하고 여과한 다음 디에틸에테르중에서 초음파처리하고 여과하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
5-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온: (81% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 212.3/214.3 [M+H]+ R/T = 3.06 분
Figure 112009016404615-PCT00154
건조 디옥산(0.1M) 중 5-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(1 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.1 당량), 아세트산칼륨(3.5 당량) 및 dppf(0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 5 분동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2 시간동안 70℃로 가열한 다음 16 시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추가로 추출하고 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 헥산을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 갈색 분말을 수집하여 건조시키고 추가의 정제없이 사용하였다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온: (94% 수율, 76% 순도, 주요 불순물은 보론산임 13%) m/z (LC-MS, ESP): 260.4 [2M+H]+ R/T = 3.51 분
실시예 1a 내지 1du의 제조 과정
Figure 112009016404615-PCT00155
스즈키 커플링의 과정:
적절한 클로로-기질의 합성은 본 문헌에서 중간체로서 개시되었다. 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산은 본 문헌(중간체로서)에 개시된 합성법에 따라 제조하거나 전형적으로 다음의 공급처로부터 상업적으로 입수가능하였다:
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 랭캐스터(Lancaster), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 보론 몰레큘러(Boron Molecular), 인터킴(Interchim), 에이심켐(Asymchem), 콤비-블럭스(Combi-blocks), 아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific), 플루오로켐(Fluorochem), 에이비시알(ABCR), 디지털 스페셜리티 케미칼스(Digital Speciality Chemicals).
조건 A:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 톨루엔/에탄올(1:1) 용액(0.02M)에 용해시켰다. 이어, 탄산나트륨(2 당량) 및 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1 당량)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응용기를 밀봉하고 혼합물을 30 분동안 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡 수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 B:
n-부탄올(클로로-기질의 0.03M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.1 당량), 탄산칼륨(2.4 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 2 시간동안 120℃에서 가열하였다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 CH2Cl2를 통해 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 C:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.041M) 중 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.1 당량), 탄산칼륨(2.4 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응용기를 밀봉하고 혼합물을 질소 대기하에 30 분동안 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 CH2Cl2 및 메탄올로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 D:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.083M) 중 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.2 당량), 탄산칼륨(1.2 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응용기를 밀봉하고 질소 대기하에 25 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 구배 MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하고 이를 디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
조건 E:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.041M) 중 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.3 당량), 탄산칼륨(2.4 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 16 시간동안 95℃에서 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 수성 HCl과 CH2Cl2 사이에 분배하고 수성 HCl로 세척하였다. 수성상을 모아 CH2Cl2(2×)로 추출하고, 수성 NaOH(2N)로 중화시켜 흐린 용액을 제공한 다음 이를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 4% MeOH로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 F:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.028M) 중 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.5 당량), 탄산칼륨(2.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 질소 대기하에 2 시간동안 120℃에서 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 4% MeOH로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였고, 이를 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
조건 G:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.068M) 중 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.05 당량), 탄산칼륨(3.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 질소 대기하에 5 시간동안 100℃에서 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 염수 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 4% MeOH로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였고, 이를 헥산/CH2Cl2로부터 재결정화시켰다.
조건 H:
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.1M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.1 당량), 탄산칼륨(3.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 8 시간동안 100℃에서 가열하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 I:
조건 I는 가열 방법(2 시간동안 100℃) 이외에 조건 H와 유사하였다.
조건 J:
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.03M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.2 당량), 탄산칼륨(1.2 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 2 시간동안 100℃에서 가열하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 K:
조건 K는 가열 방법(16 시간동안 100℃) 이외에 조건 G와 유사하였다.
조건 L:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.041M) 중 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.10 당량), 탄산칼륨(2.5 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 90 분동안 마이크로파 방사선(100℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 부분적으로 농축하였다. 잔류물을 물 및 아세트산에틸 사이에 분배하고 아세트산에틸 및 n-부탄올로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 아세트산에틸 중 30 내지 10% 헥산으로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였고, 이를 헥산/CH2Cl2로부터 재결정화시켰다.
조건 M:
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.09M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.1 당량), 불화세슘(3.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 48 시간동안 115℃에서 가열하였다. 완료시, 시료를 초기 부피의 반이 되도록 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 0 내지 100% 아세트산에틸로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 N:
적절한 클로로-기질(1 당량), 인산삼칼륨(1.5 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.05 당량) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0.05 당량)의 혼합물을 디옥산(클로로-기질의 0.16M)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 45 분동안 마이크로파 방사선(170℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 40 내지 100% 아세트산에틸로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 O:
n-부탄올(클로로-기질의 0.068M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.1 당량), 탄산칼륨(2.5 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 15 분동안 95℃에서 가열하였다. 완료시, 잔류물을 아세트산에틸 및 염수 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 30 내지 100% 아세트산에틸로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하고, 이를 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정화시켰다.
조건 P:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.041M) 중 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(2.0 당량), 탄산칼륨(2.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당 량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 질소대기하에 10 분동안 마이크로파 방사선(120℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실라카 카트리지를 통해 여과하고 CH2Cl2를 통해 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 Q:
적절한 클로로-기질(1 당량), 탄산칼륨(2.5 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)의 혼합물을 n-부탄올(클로로-기질의 0.056M)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 30 분동안 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 CH2Cl2 및 메탄올로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 아세트산에틸 이어 CH2Cl2 중 5% MeOH로 용리하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 R:
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.05M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.2 당량), 탄산칼륨(2.5 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 1.5 시간동안 115℃에서 교반하였다. 완료시, 조 반응물을 여과하고 여과액을 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 5 내지 20% MeOH로 용리하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 S:
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.1M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.2 당량), 탄산칼륨(10.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 2 시간동안 100℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH로 용리하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하고, 이를 헥산/CH2Cl2로부터 재결정화시켰다.
조건 T:
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(2.0 당량), 탄산칼륨(2.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.02M)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 30 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH로 용 리하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 U:
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.1M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.0 당량), 탄산칼륨(3.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 8 시간동안 110℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 2% MeOH로 용리하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하고, 이를 헥산/CH2Cl2로부터 재결정화시켰다.
조건 V:
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.1M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1 당량), 탄산칼륨(3.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 16 시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH로 용리하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하고, 이를 헥산/CH2Cl2로부터 재결정화시켰다.
조건 W:
적절한 클로로-기질(1 당량), 탄산칼륨(2.5 당량), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)의 혼합물을 아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.04M)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 10 분동안 마이크로파 방사선(110℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 조 잔류물을 TBME 중 0 내지 2% MeOH로 용리하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 1:
Figure 112009016404615-PCT00156
Figure 112009016404615-PCT00157
Figure 112009016404615-PCT00158
Figure 112009016404615-PCT00159
Figure 112009016404615-PCT00160
Figure 112009016404615-PCT00161
Figure 112009016404615-PCT00162
Figure 112009016404615-PCT00163
Figure 112009016404615-PCT00164
Figure 112009016404615-PCT00165
Figure 112009016404615-PCT00166
Figure 112009016404615-PCT00167
Figure 112009016404615-PCT00168
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Figure 112009016404615-PCT00170
Figure 112009016404615-PCT00171
Figure 112009016404615-PCT00172
Figure 112009016404615-PCT00173
주:
다음의 실시예는 상응하는 보론산으로부터 합성되었다: 1aa, 1ab, 1ac, 1ad, 1ae, 1af, 1ag, 1ah, 1ai, 1aj, 1ak, 1al, 1am, 1an, 1ao, 1ap, 1aq, 1as, 1at, 1au, 1av, 1aw, 1ax, 1ay, 1az, 1ba, 1bb, 1bd, 1be, 1bk, 1bl, 1bm, 1bn, 1bo, 1bp, 1bq, 1br, 1bs, 1bt, 1bu, 1bv, 1bw, 1bx, 1by, 1bz, 1ca, 1cb, 1cc, 1cd, 1cf, 1cg, 1ch, 1ci, 1cj, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k, 1n, 1o, 1p, 1r, 1t, 1w, 1x, 1y 1cn, 1co, 1cp, 1cs, 1cv 및 1z.
다음의 실시예는 상응하는 피나콜레이트 보론 에스테르로부터 합성되었다: 1a-c, 1ck, 1cl, 1cm, 1cq, 1cr, 1ct, 1cu, 1ar, 1bf, 1ce, 1m, 1q, 1s, 1u 및 1v.
실시예 1n에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00174
실시예 1u에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00175
실시예 1ag에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00176
실시예 1aq에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00177
실시예 1ar에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00178
실시예 1as에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00179
실시예 1at에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00180
실시예 1ax에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00181
실시예 1az에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00182
실시예 1ba에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00183
실시예 1bc에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00184
실시예 1bd에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00185
실시예 1bk에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00186
화합물은 또한 다음의 과정에 따라 합성되었다:
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-이소프로폭시-벤즈아미드(실시예 1cw)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00187
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-이소프로폭시-벤조니트릴(1 당량)을 진한 H2SO4(산 중 0.1M 기질)에 소량씩 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고 모든 출발 물질이 용해될 때까지 이 온도에서 유지하여 밝은 적색 용액을 제공하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(2 반응 부피)을 적가한 다음, 이 용액을 pH 4-5에 도달할 때까지 고체 NaOH의 조심스러운 첨가에 의해 중화시켰다. 혼합물을 냉각시키고 2N NaOH의 첨가에 의해 중화시킨 다음 EtOAc(2×10 반응 부피)를 사용하여 추출하였다. 추출액을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 조 잔류물을 제공하였고, 이를 용리액으로서 0:100에서 5:95로의 MeOH/DCM을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 정제하여 황색 분말로서 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-이소프로폭시-벤즈아미드: (53% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS,ESP):507.5 [M+H]-, R/T = 3.01 분)
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시-벤즈아미드(실시예 1cx)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00188
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-이소프로폭시-벤조니트릴(1 당량)을 진한 H2SO4(산 중 0.1M 기질)에 소량씩 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고 모든 출발 물질이 용해될 때까지 이 온도에서 유지하여 밝은 적색 용액을 제공하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(2 반응 부피)을 적가한 다음, 이 용액을 pH 4-5에 도달할 때까지 고체 NaOH의 조심스러운 첨가에 의해 중화시켰다. 혼합물을 냉각시키고 2N NaOH의 첨가에 의해 중화시킨 다음 EtOAc(2×10 반응 부피)를 사용하여 추출하였다. 추출액을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 조 잔류물을 제공하였고, 이를 용리액으로서 0:100에서 5:95로의 MeOH/DCM을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 정제하여 황색 분말로서 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시-벤즈아미드: (44% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS,ESP):465.4 [M+H]-, R/T = 2.70 분)
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-카르복시산 아미드(실시예 1cy)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00189
Figure 112009016404615-PCT00190
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-카르보니트릴의 합성을 다음과 같이 수행하였다:
적절한 클로로-기질(1 당량), 탄산칼륨(3 당량) 및 적절한 보론산 또는 피나콜레이트 보론 에스테르(1.1 당량)에 N,N-디메틸아세트아미드(클로로-기질의 0.17M) 중에 용해시킨 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소를 사용하여 탈기하고 밀봉한 다음 15 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 혼합물을 진공중에서 농축한 다음 t-부틸메틸 에테르에 현탁시키고 여과한 다음 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-카르보니트릴: (84% 수율, 93% 순도) m/z (LC-MS,ESP):191.3 [M+H]+, R/T = 2.29 분)
진한 H2SO4 중의 5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-카르보니트릴(1 당량)의 현탁액. 이 혼합물을 담갈색 용액이 형성될 때까지 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 50% w/w NaOH 용액을 사용하여 염기화시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc(3×2 반응 부피)를 사용하여 추출하 였다. 유기 분획을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 담황색 고체를 제공하고, 이를 EtOAc로 분쇄하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-카르복시산 아미드: 93% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS,ESP):450.4 [M+H]+, R/T = 3.72 분)
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일아민(실시예 1cz)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00191
THF 중 화합물 1au(1 당량)의 1.2M 용액에 히드라진 수화물(9 반응 부피)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 2 시간동안 마이크로파 방사선(115℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 EtOAc(2×1 반응 부피)로 추출하였다. 유기 분획을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 후속 반응에 사용하기에 적합하게 순수한 형태의 목적하는 생성물을 제공하였다.
{4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일}-히드라진 7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2H-프탈라진-1-온: (77% 수율, 84% 순도) m/z (LC-MS,ESP):437.4 [M+H]+, R/T = 2.23 분)
EtOH 중 {4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일}-히드라진 7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2H-프탈라진-1-온(1 당량)의 0.12M 용액을 활성화된 Ra-Ni를 함유하고 그의 안쪽이 유리로 코팅된 오토클레이브(glass lined autoclave)에 첨가하였다. 반응물을 5 바아 H2하에 30 시간동안 유지하였다. 완료시, 혼합물을 셀라이트(CeliteTM)의 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공중에서 농축하였다. 생성된 조 잔류물을 용리액으로서 5:95의 0.1% TFA/MeCN:0.1% TFA/H2O을 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 분말로서 목적하는 생성물을 제공하였다.
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일아민: (70% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS,ESP):422 [M+H]+, R/T = 2.25 분)
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-벤즈아미드(실시예 1da)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00192
적절한 클로로-기질(1 당량), 탄산칼륨(2.5 당량) 및 적절한 보론산 또는 피나콜레이트 보론 에스테르(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 MeCN/H2O(클로로-기질의 0.03M)에 용해시켰다. 혼합물을 질소를 사용하여 탈기하고 밀봉한 다음 25 분동안 마이크로파 방사선(110℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 혼합물을 여과하고 침전을 모아 MeCN/H2O로부터 재결정화시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-벤조니트릴: (49% 수율, 87% 순도) m/z (LC-MS,ESP):449 [M+H]+, R/T = 2.93 분)
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-벤조니트릴(1 당량)을 진한 황산(산 중 0.15M 기질)에 용해시켰다. 반응물을 5 분동안 90℃로 신속하게 가열한 다음 이 혼합물을 냉각시키고 용액이 염기성이 될 때까지 고체 NaOH를 사용하여 조심스럽게 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc/nBuOH(2×1 반응 부피-1:1 비율)로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 잔류물을 제공하고, 용리액으로서 TBME에서 TBME/MeOH(95:5)을 가지고 플래시 크로마토그래피(SiO2)를 사용하여 추가로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플 루오로-벤즈아미드 합성: (71% 수율, 99% 순도) m/z (LC-MS,ESP):467 [M+H]+, R/T = 2.60 분)
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1H-피리딘-2-온(실시예 1db)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00193
DMA 중 화합물 1ah(1 당량)의 0.2M 용액에 수산화나트륨(5 당량)의 1.6M 수용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 10 분동안 마이크로파 방사선(110℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고 초음파처리하여 혼탁한 용액을 제공하고, 이를 TBME로 세척한 다음 냉각시키고 2M HCl로 중화시켜 황색 침전을 형성하였다. 침전을 여과하고 물 및 TBME로 세척한 다음 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1H-피리딘-2-온: (69% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS,ESP):423 [M+H]+, R/T = 3.60 분)
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1H-피리딘-2-온(실시예 1dc)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00194
화합물 1ah(1 당량)에 메탄올(100 당량) 중 40% 메틸아민의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 30 분동안 마이크로파 방사선(115℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 용액을 진공중에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
{5-[2,4-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일}-메틸-아민: (61% 수율, 99% 순도) m/z (LC-MS,ESP):436 [M+H]+, R/T = 3.34 분)
실시예 1dc에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00195
{5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일}-디메틸-아민(실시예 1dd)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00196
THF(0.05M) 중의 화합물 1ah(1 당량)의 용액에 에탄올(200 당량) 중 33% 디메틸아민의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 40 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 이 용액을 진공중에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
{5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일}-디메틸-아민: (54% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS,ESP):450 [M+H]+, R/T = 3.52 분)
8-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(실시예 1de)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00197
적절한 클로로-기질(1 당량), 탄산칼륨(2.5 당량), 3-메톡시-4-메톡시카르보 닐페닐보론산, 피나콜 에스테르(1.1 당량)를 (1:1) 아세토니트릴/물(클로로-기질 0.1M)에 현탁하였다. 이 혼합물을 초음파처리하고 15 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. 이어, 테트라키스트리페닐포스핀(0.05 당량)를 첨가한 다음 혼합물을 추가로 5 분동안 질소와 함께 초음파처리하였다. 혼합물을 질소하에 3 시간동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 불용성 잔류물을 여과해냈다. 여과액을 초기 부피의 반이 되도록 농축하고, 나머지 수 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 모아 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 진공중에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 50% 내지 100% EtOAc/헥산을 가지고 용리하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르: (67% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS,ESP):494 [M+H]+, R/T = 2.86 분)
에틸렌디아민(0.35M) 중 4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(1 당량)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. DMA를 상기 용액에 첨가하였다(에틸렌디아민/DMA 1:1.25). 반응 용기를 밀봉하고 1 시간동안 마이크로파 방사선(180℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 물로 추출한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 진공중에서 농축하여 황색 고체를 수득한 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공 하였다.
8-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온: (49% 수율, 99% 순도) m/z (LC-MS,ESP):490 [M+H]+, R/T = 3.52 분)
실시예 1de에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00198
7-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(실시예 1df)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00199
에틸렌디아민(0.35M) 중 화합물 1bg(1 당량)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. DMA를 상기 용액에 첨가하였다(에틸렌디아민/DMA 1:1.25). 반응 용기를 밀봉하고 1 시간동안 마이크로파 방사선(180℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 으로 건조시키고 여과한 다음 진공중에서 농축하여 잔류물을 수득한 다음 0% 내지 20% MeOH/CH2Cl2를 가지고 용리하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
8-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온: (40% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS,ESP):490 [M+H]+, R/T = 3.49 분)
실시예 1df에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00200
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-디플루오로메톡시-벤즈아미드(실시예 1dg)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00201
Figure 112009016404615-PCT00202
THF(0.1M) 중 5-브로모-2-디플루오로메톡시-벤조산(1 당량)의 용액에 실온에서 염화티오닐(5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 무수 THF(0.04M)에 현탁시키고, 암모니아 기체를 상기 반응 혼합물에 45 분동안 천천히 버블링시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고 핵산을 첨가하여 백색 침전을 제공하고, 후속 반응에서 사용하기에 적합하게 순수한 형태로 진공 여과에 의해 수집하였다.
5-브로모-2-디플루오로메톡시-벤즈아미드: (45% 수율, 73% 순도) m/z (LC-MS, ESP):266/268 [M+H]+, R/T = 3.42 분)
디옥산(0.1M) 중 5-브로모-2-디플루오로메톡시-벤즈아미드(1 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.1 당량), 아세트산칼륨(3.5 당량) 및 dppf(0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분동안 질소를 사용하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)(0.05 당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 5 분동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소하에 12 시간동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 유기상을 모아 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 진공중에서 농축하여 후속 반응에서 사용하기 위한 목적하는 생성물을 제공하였다.
2-디플루오로메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드: (71% 수율, 추가의 분석을 진행하지 않은 조)
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.1M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0 (0.05 당량), 2-디플루오로메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(1.1 당량), 탄산칼륨(3.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 4 시간동안 100℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-디플루오로메톡시-벤즈아미드: (14% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 515 [M+H]+, R/T = 7.40 분
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-디플루오로메톡시-N-메틸-벤즈아미드(실시예 1dh)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00203
Figure 112009016404615-PCT00204
DMF(0.1M) 중 5-브로모-2-디플루오로메톡시-벤조산(1 당량)의 용액에 트리에틸아민(4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HBTU(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하고 메틸아민 염산염(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 모아 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 진공중에서 농축하여 후속 반응에서 사용하기에 적합하게 순수한 형태의 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-브로모-2-디플루오로메톡시-N-메틸-벤즈아미드: (100% 수율, 75% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 280/282 [M+H]+, R/T = 3.55 분)
출발 물질로서 5-브로모-2-디플루오로메톡시-N-메틸-벤즈아미드를 사용하여 2-디플루오로메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드와 유사한 방식으로 2-디플루오로메톡시-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드를 제조하였다.
2-디플루오로메톡시-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2- 일)-벤즈아미드: (100% 수율, 추가의 분석을 진행하지 않은 조)
아세토니트릴/물(클로로-기질의 0.1M) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량), 2-디플루오로메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드(1.1 당량), 탄산칼륨(3.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물을 2 시간동안 100℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-디플루오로메톡시-N-메틸-벤즈아미드: (53% 수율, 87% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 421 [M+H]+, R/T = 4.06 분)
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-벤즈아미드(실시예 1di)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00205
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(1 당량)을 메탄올(0.2M)에 용해시켰다. 1M 수산화나트 륨 수용액(5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 1M 수성 HCl을 사용하여 중화시키고 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH를 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-벤조산: (100% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 480 [M+H]+, R/T = 2.69 분)
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-벤조산(1 당량)을 THF(0.05M)에 현탁하였다. 염화티오닐을 40℃에서 적가하였다. 이어, 반응 혼합물을 1 시간동안 40℃에서 가열하였다. 이어, 암모니아 기체를 반응 혼합물에 천천히 버블링시켰다. 이어, 추가의 희석(0.025M)을 위해 THF를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 40℃에서 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH를 가지고 용리하여 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-벤즈아미드: (88% 수율, 99% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 479 [M+H]+, R/T = 3.92 분)
실시예 1di에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00206
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(실시예 1dj)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00207
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-벤조산(1 당량)을 THF(0.1M)에 용해시키고 HBTU(1.5 당량)를 첨가하였다. THF(15 당량) 중의 메틸아민을 적가한 다음 트리에틸아민(1.5 당량)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 분 취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드: (56% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 493 [M+H]+, R/T = 4.00 분)
실시예 1dj에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00208
2-메톡시-N-메틸-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤즈아미드(실시예 1dk)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00209
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.028M) 중 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트 라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르(1.05 당량), 탄산칼륨(3.0 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 20 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 20% MeOH를 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤조산: (91% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 466.4 [M+H]+, R/T = 2.68 분)
2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤조산(1 당량)을 DMF(0.1M)에 용해시키고 DIPEA(8 당량)를 첨가하였다. HBTU(1.2 당량)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 메틸아민 염산염(5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30 분동안, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸 사이에 분배하였다. 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 모아 물 및 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드: (73% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 479.2 [M+H]+, R/T = 3.97 분)
실시예 1dk에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00210
6-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-일아민(실시예 1dl)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00211
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.03M) 중 4-시아노-3-플루오로페닐보론산(1.2 당량), 탄산칼륨(2.5 당량) 및 7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 질소 대기하에 25 분동안 마이크로파 방사선(110℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 침전을 진공 여과에 의해 수집하였고, 이는 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 형태였다.
Figure 112009016404615-PCT00212
4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-벤조니트릴: (49% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 449.2 [M+H]+ R/T = 2.93 분
n-BuOH 중 4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-벤조니트릴(1 당량)의 0.2 M 용액에 0.2 반응 부피의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 환류 응축기를 혼합물에 부착한 다음 2 시간동안 140℃로 가열한 다음 냉각시키고 진공중에서 농축하여 오렌지색 잔류물을 제공하고, 이를 용리액으로서 Et2O:MeOH-94:6을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 황색 고체를 제공하고 이어 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00213
6-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-일아민: (90% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 461.2 [M+H]+ R/T = 3.77 분
실시예 1dl에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00214
N-{4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드(실시예 1dm)의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00215
피리딘 중 4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일아민(실시예 1cz)(1 당량)의 0.1 M 용액에 아세트산 무수물(3 당량)을 첨가하였다. 환류 응축기를 반응 용기에 부착한 다음 70℃에서 2 일동안 가열하였다. 완료시, 반응물을 분취용 HPLC에 의해 그의 조로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
N-{4-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드: (95% 수율, 99% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 464.1 [M+H]+ R/T = 3.77 분
실시예 1dm에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00216
실시예 1dn 내지 1dp의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00217
적절한 7-클로로피리도피리미딘을 조건 E에 따라 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르와 반응시켜 목적하는 생성물(1 당량)로서 2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-티오모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤조산 메틸 에스테르를 제공한 다음 MeOH에 희석하여 0.03M 용액을 제공하였다. 이어, NaOH(1M 용액 5 당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5 일동안 교반하였다. 그후, 반응물을 여과하고 1M HCl로 중화시킨 다음 진공중에서 농축하여 조 황색 잔류물을 제공하고 이를 CH2Cl2에 희석하였다. 혼합물을 여과하고 생성된 여과액을 농축하여 목적하는 생성물을 오일로서 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00218
2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-티오모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤조산: (99% 수율, 95% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 482.2[M+H]+ R/T = 2.78 분
Figure 112009016404615-PCT00219
2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤조산: (88% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 479.5[M+H]+ R/T = 2.26 분
Figure 112009016404615-PCT00220
2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d] 피리미딘-7-일]-벤조산: (91% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP):466.4 [M+H]+ R/T = 2.68 분
무수 THF 중 적절한 벤조산 유도체(1 당량)의 가온된 (40℃) 0.06M 용액에 염화티오닐(2.5 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 유지한 다음 추가로 1 시간동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 증발시켜 갈색 오일을 제공하고, 이를 무수 THF에 희석한 다음(0.06 M 용액을 제조하기에 충분함) 암모니아 기체를 혼합물을 통해 버블링시켰고, 이때 발열반응이 수반되었다. 완료시, 암모니아의 첨가를 중지하고 혼합물 진공중에서 농축하여 황색 오일성 잔류물을 제공하고 이를 CH2Cl2(1 반응 부피)에 용해시키고 물(2×1 반응 부피)로 세척하였다. 유기 추출액을 제거하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00221
2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-티오모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤즈아미드: (30% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 481.1[M+H]+ R/T = 4.02 분
실시예 1dn에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00222
Figure 112009016404615-PCT00223
2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤즈아미드: (12% 수율, 98% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 481.1[M+H]+ R/T = 43.28 분
실시예 1do에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00224
Figure 112009016404615-PCT00225
2-메톡시-5-[4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤즈아미드: (61% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 465.4 [M+H]+ R/T = 2.69 분
실시예 1dp에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00226
실시예 1dq의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00227
CHCl3 중 실시예 1at(1 당량)의 (0.1M) 용액에 m-CPBA(5.5 당량)를 첨가하였다. 환류 응축기를 장치에 부착하고 혼합물을 17 시간동안 60℃로 가열하였다. 그 후, 반응물을 진공중에서 농축하고 용리액으로서 CH2Cl2:MeOH-95:5를 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00228
N-{3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-8-옥시-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드: (39% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 515.5 [M+H]+ R/T = 2.95 분.
실시예 1dq에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00229
실시예 1dr의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00230
7-클로로-2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘을 스즈키 조건 D를 사용하여 3-니트로벤조산과 커플링시켜 목적하는 생성물을 황색 분말로서 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00231
2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-7-(3-니트로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘: (90% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 451.6[M+H]+ R/T = 3.41 분
EtOH/H2O-1:1 중 2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-7-(3-니트로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘(1 당량)의 0.1M 용액에 염화암모늄(8 당량) 및 철 분말(8 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 100℃로 가열한 다음 냉각하고 얇은 셀라이트(CeliteTM) 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 EtOH(1 반응 부피)로 세척하였다. 여과액을 진공중에서 농축한 다음 물 및 CH2Cl2(각각 1 반응 부피) 사이에 분배하였다. 유기상을 제거하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 진공중에서 농축한 다음 용리액으로서 MeOH:CH2Cl2 (0:100-5:95-0:90)을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00232
3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐아민: (88% 수율, 98% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 421.1[M+H]+ R/T = 3.76 분
실시예 1dr에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00233
실시예 1ds의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00234
EtOH 중 5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-벤조니트릴(실시예 1av)(1 당량)의 0.3M 용액에 히드라진 수화물(5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90 분동안 환류시킨 다음 냉각하고 CH2Cl2 및 물(각 각 1 반응 부피) 사이에 분배하였다. 유기 추출액을 제거하였다. 수성상을 추가로 CH2Cl2(2×1 반응 부피)로 추출하였다. 이어, 유기 추출액을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 황색 슬러리를 제공하고, 이를 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00235
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-일아민: (52% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 461.6[M+H]+ R/T = 2.85 분
실시예 1ds에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00236
Figure 112009016404615-PCT00237
Figure 112009016404615-PCT00238
Figure 112009016404615-PCT00239
주:
다음의 실시예는 상응하는 보론산으로부터 합성되었다: 1du, 1dv, 1dz 및 1ee.
다음의 실시예는 상응하는 피나콜레이트 보론 에스테르로부터 합성되었다: 1dw, 1dx, 1ea, 1eb 및 1ec.
다음의 실시예는 상응하는 보론산 및 피나콜레이트 보론 에스테르의 혼합물로부터 합성되었다: 1dt, 1dy 및 1ed.
실시예 1ec에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00240
실시예 1ed에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00241
실시예 1ef에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00242
실시예 1dz에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00243
실시예 1ea에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00244
실시예 1eb에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00245
실시예 1dy에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00246
실시예 1dv에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00247
실시예 1dy에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00248
실시예 1dt에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00249
실시예 1du에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00250
생물학적 분석 시험: 실시예 (1b) 0.00185μM; 실시예 (1c) 0.00184μM 실시예 (1d) 0.00245μM; 실시예 (1az) 0.006865μM.
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (1a) 0.0089μM; 실시예 (1e) 0.0044μM; 실시예 (1f) 0.005μM; 실시예 (1g) 0.011μM; 실시예 (1h) 0.0021μM; 실시예 (1i) 0.0056μM; 실시예 (1j) 0.035μM; 실시예 (1k) 0.015μM; 실시예 (1l) 0.0057μM; 실시예 (1m) 0.31μM; 실시예 (1n) 0.085μM; 실시예 (1o) 0.14μM; 실시예 (1p) 0.038μM; 실시예 (1q) 0.39μM; 실시예 (1r) 0.23μM; 실시예 (1s) 0.028μM; 실시예 (1t) 0.34μM; 실시예 (1u) 0.015μM; 실시예 (1v) 0.18μM; 실시예 (1w) 0.26μM; 실시예 (1x) 0.53μM; 실시예 (1y) 0.33μM; 실시예 (1z) 0.37μM; 실시예 (1aa) 0.025μM; 실시예 (1ab) 0.029μM; 실시예 (1ac) 0.14μM; 실시예 (1ad) 0.0069μM; 실시예 (1ae) 0.38μM; 실시예 (1af) 0.054μM; 실시예 (1ag) 0.029μM; 실시예 (1ah) 0.012μM; 실시예 (1ai) 1.1μM; 실시예 (1aj) 0.49μM; 실시예 (1ak) 0.017μM; 실시예 (1al) 0.23μM; 실시예 (1am) 0.21μM; 실시예 (1an) 0.14μM; 실시예 (1ao) 0.0083μM; 실시예 (1ap) 0.02μM; 실시예 (1aq) 0.084μM; 실시예 (1ar) 0.006μM; 실시예 (1as) 0.013μM; 실시예 (1at) 0.031μM; 실시예 (1au) 0.09μM; 실시예 (1av) 0.29μM; 실시예 (1aw) 0.062μM; 실시예 (1ax) 0.0092μM; 실시예 (1ay) 0.15μM; 실시예 (1ba) 0.44μM; 실시예 (1bb) 0.14μM; 실시예 (1bc) 0.083μM; 실시예 (1bd) 0.011μM; 실시예 (1be) 0.18μM; 실시예 (1bf) 0.06μM; 실시예 (1bg) 0.17μM; 실시예 (1bh) 0.014μM; 실시예 (1bi) 0.032μM; 실시예 (1bj) 0.035μM; 실시예 (1bk) 0.039μM; 실시예 (1bl) 0.0027μM; 실시예 (1bm) 0.055μM; 실시예 (1bn) 0.04μM; 실시예 (1bo) 0.018μM; 실시예 (1bp) 0.11μM; 실시예 (1bq) 0.14μM; 실시예 (1br) 0.056μM; 실시예 (1bs) 0.039μM; 실시예 (1bt) 0.11μM; 실시예 (1bu) 0.016μM; 실시예 (1bv) 0.0051μM; 실시예 (1bw) 0.036μM; 실시예 (1bx) 0.038μM; 실시예 (1by) 0.0046μM; 실시예 (1bz) 0.018μM; 실시예 (1ca) 0.35μM; 실시예 (1cb) 0.5μM; 실시예 (1cc) 0.0064μM; 실시예 (1cd) 0.46μM; 실시예 (1ce) 0.091μM; 실시예 (1cf) 0.073μM; 실시예 (1cg) 0.00026μM; 실시예 (1ch) 0.22μM; 실시예 (1ci) 0.15μM; 실시예 (1cj) 0.091μM; 실시예 (1ck) 0.065μM; 실시예 (1cl) 0.2μM; 실시예 (1cm) 0.16μM; 실시예 (1cn) 0.31μM; 실시예 (1co) 2.5μM; 실시예 (1cp) 1μM; 실시예 (1cq) 0.25μM; 실시예 (1cr) 0.69μM; 실시예 (1cs) 7.5μM; 실시예 (1ct) 0.024μM; 실시예 (1cu) 0.042μM; 실시예 (1cv) 0.3μM; 실시예 (1cw) 0.49μM; 실시예 (1cx) 0.12μM; 실시예 (1cy) 0.72μM; 실시예 (1cz) 0.066μM; 실시예 (1da) 1.8μM; 실시예 (1db) 0.031μM; 실시예 (1dc) 0.02μM; 실시예 (1dd) 0.073μM; 실시예 (1de) 0.0049μM; 실시예 (1dg) 0.014μM; 실시예 (1dh) 0.041μM; 실 시예 (1di) 0.23μM; 실시예 (1dj) 0.25μM; 실시예 (1dk) 0.02μM; 실시예 (1dl) 0.018μM; 실시예 (1dm) 0.0075μM; 실시예 (1dn) 0.0055μM; 실시예 (1do) 0.03μM; 실시예 (1dp) 0.0067μM; 실시예 (1dq) 0.037μM; 실시예 (1dt) 0.0026μM; 실시예 (1du) 0.00039μM; 실시예 (1dv) 0.72μM; 실시예 (1dw) 0.021μM; 실시예 (1dx) 0.035μM; 실시예 (1dy) 0.0035μM; 실시예 (1dz) 0.099μM; 실시예 (1ea) 0.057μM; 실시예 (1eb) 0.17μM; 실시예 (1ec) 0.013μM; 실시예 (1ed) 0.016μM; 실시예 (1ee) 0.0048μM.
포스포-Ser473 Akt 분석 시험: 실시예 (1df) 0.3813μM; 실시예 (1dr) 0.01415μM; 실시예 (1ds) 0.06066μM.
실시예 2
Figure 112009016404615-PCT00251
디옥산 중 적절한 클로로-기질(1 당량)의 (0.2M) 용액에 디이소프로필에틸아민(2 당량)을 첨가하였다. 이어, 이 혼합물에 적절한 아민(2 당량)을 첨가하였다. 이어, 반응물을 10 분동안 마이크로파 방사선(120℃, 중간 흡수 셋팅)의 영향하에 가열하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하고 생성된 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 유기 분획을 제거하고 건조시켰다(MgSO4). 조 잔류물을 플 래시 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 2:
Figure 112009016404615-PCT00252
Figure 112009016404615-PCT00253
Figure 112009016404615-PCT00254
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (2a) 0.7μM; 실시예 (2b) 0.56μM; 실시예 (2c) 0.6μM; 실시예 (2d) 0.27μM; 실시예 (2e) 0.35μM; 실시예 (2f) 0.17μM; 실시예 (2g) 0.064μM; 실시예 (2h) 0.29μM; 실시예 (2i) 0.64μM; 실시예 (2j) 0.2μM.
실시예 3:
Figure 112009016404615-PCT00255
카르복시-기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
방법: 아미드 형성
조건 A:
적절한 카르복시-기질(1 당량)을 DMF(0.067M)에 용해시켰다. HBTU(1.2 당량) 및 적절한 아민(1.05 당량)을 0℃에서 3 방울의 트리에틸아민과 함께 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 1 내지 12 시간동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 3:
Figure 112009016404615-PCT00256
Figure 112009016404615-PCT00257
Figure 112009016404615-PCT00258
Figure 112009016404615-PCT00259
Figure 112009016404615-PCT00260
Figure 112009016404615-PCT00261
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (3a) 0.048μM; 실시예 (3b) 0.32μM; 실시예 (3c) 0.09μM; 실시예 (3d) 0.28μM; 실시예 (3e) 0.0047μM; 실시예 (3f) 0.28μM; 실시예 (3g) 0.0052μM; 실시예 (3h) 0.18μM; 실시예 (3i) 0.14μM; 실시예 (3j) 0.17μM; 실시예 (3k) 0.23μM; 실시예 (3l) 0.044μM; 실시예 (3m) 0.32μM; 실시예 (3n) 0.23μM; 실시예 (3o) 0.37μM; 실시예 (3p) 0.56μM; 실시 예 (3q) 0.12μM; 실시예 (3r) 0.5μM; 실시예 (3s) 0.38μM; 실시예 (3t) 0.042μM; 실시예 (3u) 0.13μM; 실시예 (3v) 0.16μM; 실시예 (3w) 0.5μM; 실시예 (3x) 0.24μM; 실시예 (3y) 0.74μM; 실시예 (3z) 0.34μM; 실시예 (3aa) 0.026μM; 실시예 (3ab) 0.14μM; 실시예 (3ac) 1.6μM; 실시예 (3ad) 0.066μM.
실시예 4
Figure 112009016404615-PCT00262
벤질알코올 기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
적절한 벤질알코올(1 당량)을 CH2Cl2(0.08M)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1 당량)을 실온에서 첨가한 다음 염화티오닐(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분동안 30℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 염수 및 CH2Cl2에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 10 내지 70% 아세트산에틸을 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112009016404615-PCT00263
7-(3-클로로메틸-페닐)-2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d] 피리미딘: (72% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 454 [M+H]+ R/T = 3.15 분
Figure 112009016404615-PCT00264
적절한 벤질알코올(1 당량)을 CH2Cl2(0.052M)에 용해시켰다. 염화티오닐(3.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃까지 가열하고 CH2Cl2(0.044M) 중의 트리에틸아민(1.7 당량)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분동안 30℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 염수 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸을 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
7-(4-클로로메틸-페닐)-2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘: (65% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 454 [M+H]+ R/T = 3.15 분
Figure 112009016404615-PCT00265
적절한 벤질알코올(1 당량)을 CH2Cl2(0.044M)에 용해시켰다. 염화티오닐(3.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃ 까지 가열하고 CH2Cl2(0.044M) 중 트리에틸아민(1.7 당량)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 30℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 염수 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다.
7-(3-클로로메틸-4-플루오로-페닐)-2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘: (96% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 472 [M+H]+ R/T = 3.96 분
Figure 112009016404615-PCT00266
적절한 벤질알코올(1 당량)을 CH2Cl2(0.086M)에 용해시켰다. 트리에틸아민(2.5 당량) 및 염화티오닐(2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 45℃ 까지 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 10 내지 50% 아세트산에틸을 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
7-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘: (37% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 484 [M+H]+ R/T = 3.21 분
Figure 112009016404615-PCT00267
방법: 벤질아민, 벤질에테르 및 벤질설폰 형성
조건 A:
적절한 클로로벤질-기질(1 당량)을 THF(0.067M)에 용해시켰다. 적절한 아민(80 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 3 내지 5 시간동안 95℃에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 B:
적절한 클로로벤질-기질(1 당량)을 수성 암모니아/n-부탄올(1.5:1) 용액(0.011M)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 10 분동안 140℃에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 C:
적절한 클로로벤질-기질(1 당량) 및 수산화나트륨(1 당량)을 에탄올(0.011M)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 3 시간동안 50℃에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 D:
적절한 클로로벤질-기질(1 당량)을 DMF(0.022M)에 용해시켰다. 이미다졸(3 당량) 및 칼륨 tert-부톡시드(3 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 E:
적절한 클로로벤질-기질(1 당량)을 DMF(0.066M)에 용해시켰다. 설핀산나트륨(1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 125℃에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 F:
적절한 클로로벤질-기질(1 당량), 탄산칼륨(2.6 당량), 트리에틸아민(1 당량) 및 적절한 아민(1.1 당량)을 DMF(0.028M)에 현탁시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 16 시간동안 40℃에서 교반하였다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통 해 여과하고 CH2Cl2로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 4:
Figure 112009016404615-PCT00268
Figure 112009016404615-PCT00269
Figure 112009016404615-PCT00270
Figure 112009016404615-PCT00271
Figure 112009016404615-PCT00272
Figure 112009016404615-PCT00273
Figure 112009016404615-PCT00274
Figure 112009016404615-PCT00275
Figure 112009016404615-PCT00276
Figure 112009016404615-PCT00277
Figure 112009016404615-PCT00278
실시예 4h에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00279
실시예 4r에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00280
실시예 4s에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00281
생물학적 분석 시험: 실시예 (4f) 0.001967μM.
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (4a) 0.0016μM; 실시예 (4b) 0.025μM; 실시예 (4c) 0.093μM; 실시예 (4d) 0.013μM; 실시예 (4e) 0.0019μM; 실시예 (4f) <0.0027μM; 실시예 (4g) 0.13μM; 실시예 (4h) 0.031μM; 실시예 (4i) 0.027μM; 실시예 (4j) 0.054μM; 실시예 (4k) 0.016μM; 실시예 (4l) 0.0091μM; 실시예 (4m) 0.015μM; 실시예 (4n) 0.0071μM; 실시예 (4o) 0.021μM; 실시예 (4p) 0.17μM; 실시예 (4q) 0.13μM; 실시예 (4r) 0.04μM; 실시예 (4s) 0.029μM; 실시예 (4t) 0.09μM; 실시예 (4u) 0.027μM; 실시예 (4v) 0.14μM; 실시예 (4w) 0.028μM; 실시예 (4x) 0.12μM; 실시예 (4y) 0.13μM; 실시예 (4z) 0.13μM; 실시예 (4aa) 0.21μM; 실시예 (4ab) 1.1μM; 실시예 (4ac) 0.087μM; 실시예 (4ad) 0.081μM; 실시예 (4ae) 0.16μM; 실시예 (4af) 0.58μM; 실시예 (4ag) 0.54μM; 실시예 (4ah) 0.2μM; 실시예 (4ai) 0.22μM; 실시예 (4aj) 0.46μM; 실시예 (4ak) 0.015μM; 실시예 (4al) 0.064μM; 실시예 (4am) 0.024μM; 실시예 (4an) 0.095μM; 실시예 (4ao) 0.064μM; 실시예 (4ap) 0.11μM; 실시예 (4aq) 0.012μM; 실시예 (4ar) 0.06μM; 실시예 (4as) 0.091μM; 실시예 (4at) 0.12μM; 실시예 (4au) 0.096μM; 실시예 (4av) 0.0038μM; 실시예 (4aw) 0.11μM; 실시예 (4ax) 0.1μM; 실시예 (4ay) 0.14μM; 실시예 (4az) 0.038μM; 실시예 (4ba) 0.013μM; 실시예 (4bb) 0.032μM; 실시예 (4bc) 0.076μM; 실시예 (4bd) 0.12μM; 실시예 (4be) 0.049μM; 실시예 (4bf) 0.059μM.
실시예 5
Figure 112009016404615-PCT00282
염화벤질 기질은 실시예 4에 보고되어 있다.
적절한 염화벤질(1 당량)을 수산화암모늄 및 n-부탄올(1.5:1) 용액(0.01M)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 10 분동안 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 염수 및 아세트산에틸 사이에 분배시키고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% 메탄올을 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112009016404615-PCT00283
3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질아민: (81% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 435 [M+H]+ R/T = 2.44 분
Figure 112009016404615-PCT00284
5-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-플루오로-벤질아민: (85% 수율, 98% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 453 [M+H]+ R/T = 3.21 분
Figure 112009016404615-PCT00285
4-[2,4-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질아민: (95% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 435 [M+H]+ R/T = 2.36 분
Figure 112009016404615-PCT00286
적절한 염화벤질(1 당량)을 THF(80 당량) 중 메틸아민의 2 M 용액에 용해시켰다. 트리에틸아민(1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간동안 95℃에서 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸 및 n-부탄올로 희석한 다음 유기상을 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 7% 메탄올을 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112009016404615-PCT00287
{3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질}-메틸-아민: (77% 수율, 94% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 449 [M+H]+ R/T = 2.44 분
Figure 112009016404615-PCT00288
{4-[2,4-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-벤질}-메틸-아민: (93% 수율, 87% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 449 [M+H]+ R/T = 2.40 분
실시예 5a 내지 5z의 합성 과정
Figure 112009016404615-PCT00289
조건 A:
적절한 아미노벤질-기질(1 당량)을 CH2Cl2(0.035M)에 용해시켰다. 이어, 적절한 염화아실 또는 산 무수물(2 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 B:
적절한 메틸아미노벤질-기질(1 당량)을 CH2Cl2(0.035M)에 용해시켰다. 적절한 염화아실 또는 산 무수물(2 당량) 및 트리에틸아민(1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간동안 95℃에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 5:
Figure 112009016404615-PCT00290
Figure 112009016404615-PCT00291
Figure 112009016404615-PCT00292
Figure 112009016404615-PCT00293
Figure 112009016404615-PCT00294
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (5a) 0.023μM; 실시예 (5b) 0.054μM; 실시예 (5c) 0.12μM; 실시예 (5d) 0.12μM; 실시예 (5e) 0.12μM; 실시예 (5f) 0.37 μM; 실시예 (5g) 0.12μM; 실시예 (5h) 0.19μM; 실시예 (5i) 0.2μM; 실시예 (5j) 0.31μM; 실시예 (5k) 0.89μM; 실시예 (5l) 0.049μM; 실시예 (5m) 1.4μM; 실시예 (5n) 0.64μM; 실시예 (5o) 0.12μM; 실시예 (5p) 0.5μM; 실시예 (5q) 0.091μM; 실시예 (5r) 0.56μM; 실시예 (5s) 0.67μM; 실시예 (5t) 0.057μM; 실시예 (5u) 0.16μM; 실시예 (5v) 0.14μM; 실시예 (5w) 0.16μM; 실시예 (5x) 0.29μM; 실시예 (5y) 0.44μM; 실시예 (5z) 1.4μM.
실시예 6
Figure 112009016404615-PCT00295
클로로-기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
적절한 클로로-기질(1 당량)을 n-부탄올(0.055M)에 용해시켰다. 2-포르밀푸란-3-보론산(1.0 당량), 탄산칼륨(1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 15 분동안 마이크로파 방사선(110℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 실리카 카트리지를 통해 여과하고 여과액을 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 40% 아세트산에틸을 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00296
3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-푸란-2-카르브알데히드: (26% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 424 [M+H]+ R/T = 2.81 분
Figure 112009016404615-PCT00297
상기 생성물을 THF(0.018M)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5 분동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 실리카 카트리지를 통해 여과하고 여과액을 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 6:
Figure 112009016404615-PCT00298
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (6a) 0.013μM.
실시예 7
Figure 112009016404615-PCT00299
클로로-기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
적절한 클로로-기질(1 당량)을 디옥산(0.16M)에 용해시켰다. 5-포르밀-2-푸릴보론산(1.05 당량), 인산삼칼륨(1.5 당량) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 45 분동안 마이크로파 방사선(170℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 40 내지 100% 아세트산에틸을 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00300
5-[2,4-비스-(3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-푸란-2-카르복스알데히드: (100% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 424 [M+H]+ R/T = 2.75 분
Figure 112009016404615-PCT00301
적절한 포르밀푸란-기질(1 당량)을 THF/CH2Cl2 (1:1) 용액(0.036M)에 용해시켰다. 적절한 아민(2.2 당량), 수소화붕소나트륨(2.4 당량) 및 아세트산(0.03 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 7:
Figure 112009016404615-PCT00302
Figure 112009016404615-PCT00303
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (7a) 0.59μM; 실시예 (7b) 0.13μM; 실시예 (7c) 0.091μM; 실시예 (7d) 0.097μM; 실시예 (7e) 0.15μM; 실시예 (7f) 0.12μM; 실시예 (7g) 0.17μM; 실시예 (7h) 0.33μM; 실시예 (7i) 0.079μM; 실시예 (7j) 0.12μM; 실시예 (7k) 0.14μM.
실시예 8
Figure 112009016404615-PCT00304
메틸벤조산 에스테르 기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
조건 A:
실시예 1ba(1 당량)를 디옥산(0.16M)에 용해시켰다. 에탄올아민(51.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 50 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 B:
실시예 1bg(1 당량)를 디옥산(0.05M)에 용해시켰다. 에탄올아민(2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 2×20 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과하여 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하 여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00305
조건 C:
CH2Cl2에 현탁시킨 적절한 카르복시산 유도체(1 당량)의 용액에 HBTU(1.3 당량) 이어 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고(-78℃) 적절한 아민을 첨가하였다(1.1 당량). 혼합물을 3 시간동안 교반한 다음 농축하여 건조시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
표 8:
Figure 112009016404615-PCT00306
실시예 8a에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00307
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (8a) 0.028μM; 실시예 (8b) 0.079μM; 실 시예 (8c) 0.13μM; 실시예 (8d) 2μM.
실시예 9
Figure 112009016404615-PCT00308
벤질알코올 기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
실시예 1bc(1 당량)를 THF(0.022M)에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡시드(3.0 당량) 및 요오도메탄(10.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 9:
Figure 112009016404615-PCT00309
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (9a) 0.088μM.
실시예 10
Figure 112009016404615-PCT00310
피리디논 기질은 실시예 13에 보고되어 있다.
실시예 13c(1 당량)를 DMF(0.1M)에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.1 당량) 및 요오도메탄(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 2 시간동안 100℃에서 교반하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 10:
Figure 112009016404615-PCT00311
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (10a) 0.11μM.
실시예 11
Figure 112009016404615-PCT00312
설폰아미드 기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
실시예 1at(1 당량)를 DMF(0.1M)에 용해시켰다. 탄산칼륨(2.0 당량) 및 요오도메탄(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 2 시간동안 100℃에서 가열하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 11:
Figure 112009016404615-PCT00313
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (11a) 0.37μM.
실시예 12
Figure 112009016404615-PCT00314
무수 톨루엔(0.1 M 용액을 제조하기에 충분함) 중 적절한 7-치환된-1H-프테리딘-2,4-디온(1 당량)의 용액에 휴니그(Hunig's) 염기(3 당량)를 첨가하였다. 환류 응축기를 반응 용기에 부착하고 혼합물을 불활성 대기하에 30 분동안 70℃로 가열하였다. 그후, 반응물을 40℃로 냉각시킨 다음 POCl3(3 당량)를 첨가하였다. 이어, 혼합물을 교반하면서 3 시간동안 110℃로 가열하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고 진공중에서 농축하여 타르질의 잔류물을 제공하고, 이를 최소 부피의 CH2Cl2에 용해시킨 다음 두꺼운 실리카 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여과액을 진공중에서 농축하여 목적하는 2,4-디클로로-7-치환된-프테리딘 생성물을 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 형태로 제공하였다(전형적으로 65-99% 수율).
2,4-디클로로-7-p-톨릴-프테리딘; R7=톨루일, R2=Cl, R4=Cl, X=N, Y=C, Z=N: (61% 수율, 99% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 이온화하지 않음, R/T = 3.27 분
2,4-디클로로-7-페닐-프테리딘; R7=페닐, R2=Cl, R4=Cl, X=N, Y=C, Z=N: (66% 수율, 99% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 이온화하지 않음, R/T = 3.10 분
Figure 112009016404615-PCT00315
N,N-디메틸아세트아미드(0.2M 용액을 제조하기에 충분함) 중 적절한 아민(1 당량 = R4)의 차가운(-5℃) 용액에 적절한 2,4-디클로로-7-치환된-프테리딘(N,N-디메틸아세트아미드 중 0.04 M 용액으로서 첨가된 1 당량)을 첨가하였다. 대략 10 분후, 휴니그 염기를 첨가하고(1 당량) 생성된 혼합물을 30 분동안 -5℃로 교반하였다. 그후, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 적절한 아민(1 당량 = R2) 및 휴니그 염기(1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 이 온도에서 교반하면서 16 시간 동안 유지하였다. 완료시, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 12:
Figure 112009016404615-PCT00316
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (12a) 0.02669μM; 실시예 (12b) 0.2147μ M; 실시예 (12c) 0.04872μM; 실시예 (12d) 0.0263μM; 실시예 (12e) 0.5414μM.
실시예 13
Figure 112009016404615-PCT00317
피리딘 기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
조건 A:
실시예 1w(1 당량)을 무수 THF/메탄올(1:1) 용액(0.057M)에 용해시켰다. 수소화나트륨(4.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 15 분동안 교반하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 40 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 B:
실시예 1w(1 당량)를 무수 THF(0.057M)에 용해시켰다. 디메틸에탄올아민(10.0 당량) 및 수소화나트륨(5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 15 분동안 교반하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 20 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 C:
실시예 1au(1 당량)를 DMSO(0.59M)에 용해시켰다. 8N 수산화나트륨 수용액(50.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 20 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 진한 수성 HCl를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 이어, 현탁액을 메탄올로 희석하고 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 D:
실시예 1au(1 당량)를 NMP(0.1M)에 용해시켰다. 시안화칼륨(20.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 46 시간동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 50 내지 100% 아세트산에틸을 가지고 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 E:
실시예 1au(1 당량)를 NMP(0.1M)에 용해시켰다. 시안화칼륨(20.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 46 시간동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 먼저 헥산 중 50 내지 100% 아세트산에틸로 용리한 다음 CH2Cl2 중 10% 메탄올로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어, 조 분획을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 F:
실시예 1ah(1 당량)를 NMP(0.1M)에 용해시켰다. 시안화칼륨(8.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 40 분동안 마이크로파 방사선(180℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 13:
Figure 112009016404615-PCT00318
Figure 112009016404615-PCT00319
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (13a) 0.2μM; 실시예 (13b) 0.33μM; 실시예 (13c) 0.14μM; 실시예 (13d) 0.48μM; 실시예 (13e) 0.19μM; 실시예 (13f) 0.16μM; 실시예 (13g) 0.11μM.
실시예 14
Figure 112009016404615-PCT00320
에스테르 기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
에스테르 가수분해:
조건 A
실시예 1bg(1 당량)를 메탄올(0.2M)에 용해시켰다. 1M 수산화나트륨 수용 액(5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 1M 수성 HCl로 중화시키고 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
아미드 형성:
조건 B
실시예 1bg(1 당량)를 THF(0.05M)에 용해시켰다. 염화티오닐(2.5 당량)을 40℃에서 적가하였다. 이어, 반응 혼합물을 1 시간동안 40℃에서 가열하였다. 이어, 암모니아 기체를 반응 혼합물에 천천히 버블링시켰다. 이어, 추가로 희석하기 위해(0.025M) THF를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 40℃에서 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 냉각하고 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Table 14:
Figure 112009016404615-PCT00321
실시예 14a에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00322
실시예 14b에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00323
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (14a) 0.00015μM; 실시예 (14b) 0.0032μM.
실시예 15
Figure 112009016404615-PCT00324
클로로-기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.08M) 중 3-BOC-아미노페닐보론산(1.2 당량), 탄산칼륨(1.2 당량) 및 7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 질소 대기하에 10 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 그대로 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112009016404615-PCT00325
{3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-페 닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: (95% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 520.9 [M+H]+ R/T = 3.23 분
상기 생성물(1 당량)을 TFA/CH2Cl2 용액(1:20)(0.018M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성성을 1N 수성 수산화나트륨으로 중화시켰다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009016404615-PCT00326
3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐아민: (100% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 520.9 [M+H]+ R/T = 2.72 분
Figure 112009016404615-PCT00327
상기 생성물(1 당량)을 THF(0.013M)에 용해시켰다. 염화클로로에탄설포닐(3.5 당량)을 0℃에서 반응 혼합물에 부드럽게 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온 에서 15 시간동안 교반하였다. 이어, 8N 수성 수산화나트륨(50 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00328
3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐아민(1 당량)을 THF(0.1M)에 용해시켰다. 피리딘(10 당량) 및 염화이소프로필설포닐(10 당량)을 실온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 90℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00329
3-[2,4-비스-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐 아민(1 당량)을 CH2Cl2(0.24M)에 용해시켰다. 테트라하이드로-2-푸로산(1.1 당량), HBTU(2.0 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 TBME 중 0 내지 4% MeOH로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 15:
Figure 112009016404615-PCT00330
실시예 15b에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00331
실시예 15c에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00332
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (15a) 0.0043μM; 실시예 (15c) 0.33μM.
포스포-Ser473 Akt 분석 시험: 실시예 (15b) 0.5051μM.
실시예 16
Figure 112009016404615-PCT00333
아미노피리딘 기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
실시예 1u(1 당량)를 피리딘(0.11M)에 용해시켰다. 아세트산 무수물(5.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 6 시간동안 70℃에서 가열하였다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 16:
Figure 112009016404615-PCT00334
실시예 16a에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00335
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (16a) 0.034μM.
실시예 17
Figure 112009016404615-PCT00336
클로로-기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
적절한 클로로-기질(1 당량)을 톨루엔(0.07M)에 용해시켰다. 페놀(1.0 당량), 아세트산팔라듐(0.05 당량), BINAP(0.05 당량) 및 인산삼칼륨(1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 10 분동안 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 17:
Figure 112009016404615-PCT00337
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (17a) 0.52μM.
실시예 18
Figure 112009016404615-PCT00338
클로로-기질은 실시예 1에 보고되어 있다.
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.033M) 중 적절한 보론산(1.1 당량), 탄산칼륨(2.5 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 이 현탁액을 질소를 사용하여 5 분동안 탈기하면서 초음파처리한 다음 2 시간동안 95℃로 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각켰다. 반응 혼합물을 원래 부피의 반이 되도록 진공중에서 농축하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고 유기상을 모아 염수로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 황색 고체를 제공하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 초음파처리하고 진공 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물을 황색 분말로서 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00339
{5-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]- 2-메톡시-페닐}-메탄올: (78% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 401 [M+H]+ R/T = 3.47 분
Figure 112009016404615-PCT00340
{3-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄올: (90% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 371 [M+H]+ R/T = 4.06 분
대안으로, 질소로 정화시킨 N-메틸피롤리딘(13.5 당량) 중 아세트산칼륨(3 당량) 및 비스(피나콜레이토)디보론(1.05 당량)의 교반 혼합물에 상응하는 브로모벤질알코올(1 당량) 이어 PdCl2(dppf)(0.02 당량)를 첨가하였다. 이어, 혼합물을 60℃로 가열하고 10 분동안 유지한 다음 70℃로 가열하고 15 분동안 유지한 다음 마지막으로 80℃로 가열하고 1 시간동안 유지하였다. 이어, 적절한 클로로-기질(1 당량)을 첨가하고 PdCl2(dppf)(0.02 당량) 및 N-메틸피롤리딘(4.5 당량)을 첨가하였다. 이어, 온도를 75℃로 유지한 다음 4.3M 수성 탄산칼륨(3.5 당량)을 13 분에 걸쳐 첨가하고, 이어 물(12 당량)을 첨가한 다음 반응물을 75℃에서 90 분동안 교반하였다. 이어, 물(144 당량)을 교반하면서 70 분에 걸쳐 천천히 첨가하였고, 이때 온도는 66℃로 감소하였다. 그후, 교반된 혼합물의 온도를 30 분동안 64℃로 유지한 다음 2.5 시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고 20℃로 밤새 유지하였다. 생성된 슬러리 를 여과하고 이 고체를 먼저 3:1 물:N-메틸피롤리돈 혼합물(물의 18 당량)로 세척하고, 물(24 당량)로 세척한 다음 아세트산에틸(4×4.4 당량)로 세척하였다. 이어, 고체를 진공 오븐에서 50℃로 건조시켜 추가의 정제없이 사용하기에 적합한 순수한 형태로 표제 화합물을 남겼다. 예를 들어, {5-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올: (73% 수율)
Figure 112009016404615-PCT00341
조건 A:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 DMA(0.04M)에 용해시켰다. 이어, 인산삼칼륨(1.5 당량) 및 적절한 친핵체(이차 아민)(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 30 분동안 마이크로파 방사선(200℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 B:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 프로판-2-올 및 수성 암모니아(1:3) 용액에(0.02M)에 현탁시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 20 분동안 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의 해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 C:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 디옥산(0.04M)에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적절한 친핵체(이차 아민)(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 20 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 D:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 디옥산(0.04M)에 용해시켰다. 이어, 인산삼칼륨(3.0 당량), 잔트포스(xantphos)(0.05 당량), 아세트산팔라듐 (0.05 당량) 및 적절한 친핵체(아민)(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 20 분동안 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 E:
적절한 클로로-기질(1.0 당량)을 디옥산(0.04M)에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적절한 친핵체(이차 아민, BOC-보호된 아미노 측쇄를 가짐)(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 20 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물에 디옥산(0.15M) 중 HCl 4M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 완료시, 시료를 2N 수산화나트륨 용액으로 염기화시켰다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 F:
적절한 친핵체(치환된 이미다졸)(10.0 당량)를 DMF(0.4M)에 용해시켰다. 이어, 수소화나트륨(5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 10 분동안 교반하고, DMF(0.075M) 중 적절한 클로로-기질(1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 30 분동안 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 CH2Cl2로 용리시킨 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 G:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 디옥산(0.04M)에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적절한 친핵체(이차 아민)(4.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 40 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 H:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 디옥산(0.04M)에 용해시켰다. 이어, 디이소프 로필에틸아민(5.0 당량) 및 적절한 친핵체(이차 아민)(10.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 60 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 I:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 디옥산(0.04M) 중 1% DMA 용액에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적절한 친핵체(이차 아민)(10.0 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 60 분동안 마이크로파 방사선(180℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 J:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 디옥산(0.04M) 중 1% DMA 용액에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(7.0 당량) 및 적절한 친핵체(이차 아민)(3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 60 분동안 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 K:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 DMF(0.075M)에 용해시켰다. 이어, 탄산칼륨(5.0 당량) 및 적절한 친핵체(알코올)(10.0 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 20 분동안 마이크로파 방사선(120℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰 다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 L:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 DMF(0.075M)에 용해시켰다. 이어, 탄산칼륨(5.0 당량) 및 적절한 친핵체(알코올)(20.0 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 40 분동안 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 M:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 DMA(0.13M)에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(2.0 당량) 및 적절한 친핵체(아민)(2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 3 시간동안 100℃로 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하고 수성층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 여과액을 진공중에서 농축하여 황색 잔류물을 제공하고, 이를 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제하였다.
조건 N:
5-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일아민(1 당량)을 DMA(0.21M)에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(1.0 당량) 및 적절한 친핵체(아민)(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉 하고 혼합물을 10 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하고 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 여과액을 진공중에서 농축하여 황색 잔류물을 제공하고, 이를 CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 O:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 DMA(0.16M)에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(1.0 당량) 및 적절한 친핵체(아민)(1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 48 시간동안 80℃로 가열하였다. 완료시, 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물 사이에 분배하고 유기층을 염수로 세척하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 여과액을 진공중에서 농축하여 잔류물을 제공하고 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 P:
적절한 클로로-기질(1 당량)을 아니솔(0.25M)(10 부피)에 용해시켰다. 이어, 디이소프로필에틸아민(1.3 당량) 및 적절한 친핵체(아민)(1.3 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 125℃로 가열시키고 11 시간동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 50℃로 냉각하였다. 20% 시트르산 수용액(7 부피)을 첨가하고 5 분동안 교반한 다음 나누어 분배시켰다. 수성층을 제거하고 유지시켰다. 이어, 유기층을 20% 시트르 산 수용액(3 부피)의 추가의 분취량으로 추출하였다. 유기층을 버리고 수성층을 모았다. 수성층을 모아 먼저 아니솔(5 부피)로 세척한 다음 50% 수산화나트륨 수용액(1.23 부피)을 천천히 첨가하였다. 생성된 수성상을 아세트산에틸(10 부피)로 추출하였다. 수성층을 버리고 유기층을 먼저 10% 수산화나트륨 수용액(5 부피)으로 이어 물(5 부피)로 세척하였다. 이어, 유기층을 50℃에서 2 시간동안 실리사이클(silicycle) Si-티오우레아 스캐빈저(scavenger)를 사용하여 슬러리화시킨 다음, 스캐빈저를 여과해내고 아세트산에틸(2×1 부피)로 세척하였다. 유기상을 20℃로 냉각시키고, 접종(seeding)하여 결정화를 개시하고 슬러리가 얻어질 때까지 교반하였다. 슬러리를 진공하에 50℃로 가열하고 아세트산에틸(3 부피)을 진공 증류에 의해 제거하였다. 2-메틸펜탄(3.4 부피)을 첨가하고 이 혼합물을 60℃로 가열한 다음 2 시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 고체를 1:1 아세트산에틸:펜탄(2×0.5 부피)으로 세척하였다. 이어, 고체를 진공 오븐에서 50℃로 건조시켜 목적하는 생성물을 남겼다. 예를 들어, 화합물 1a을 수득하였다(50.4% 수율). 조 생성물(1 당량)을 50℃에서 DMSO(생성물 중량을 기초하여 5 부피)에 용해시켰다. 물(2 부피)을 첨가하고 생성물이 결정화할 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 슬러리를 60℃로 가열한 다음 물(3 부피)을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였고, 온도를 60℃로 유지하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시킨 다음 30 분동안 20℃에서 유지시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 고체를 2:1 물:DMSO(0.5:1 부피) 이어 물(3×2 부피)로 세척하였다. 이어, 고체를 진공 오븐에서 50℃로 건조시켜 목적하는 생성물을 남겼다.
표 18:
Figure 112009016404615-PCT00342
Figure 112009016404615-PCT00343
Figure 112009016404615-PCT00344
Figure 112009016404615-PCT00345
Figure 112009016404615-PCT00346
Figure 112009016404615-PCT00347
Figure 112009016404615-PCT00348
Figure 112009016404615-PCT00349
Figure 112009016404615-PCT00350
Figure 112009016404615-PCT00351
Figure 112009016404615-PCT00352
Figure 112009016404615-PCT00353
Figure 112009016404615-PCT00354
Figure 112009016404615-PCT00355
Figure 112009016404615-PCT00356
Figure 112009016404615-PCT00357
Figure 112009016404615-PCT00358
Figure 112009016404615-PCT00359
Figure 112009016404615-PCT00360
Figure 112009016404615-PCT00361
실시예 18b에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00362
실시예 18k에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00363
실시예 18v에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00364
실시예 18ab에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00365
실시예 18ax에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00366
실시예 18bn에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00367
실시예 18bo에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00368
실시예 18dj에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00369
실시예 18dk에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00370
실시예 18dl에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00371
실시예 18dm에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00372
실시예 18dn에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00373
실시예 18do에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00374
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (18a) 0.03μM; 실시예 (18b) 0.1μM; 실시예 (18c) 0.066μM; 실시예 (18d) 0.15μM; 실시예 (18e) 0.039μM; 실시예 (18f) 0.038μM; 실시예 (18g) 0.031μM; 실시예 (18h) 0.23μM; 실시예 (18i) 0.03μM; 실시예 (18j) 0.088μM; 실시예 (18k) 0.019μM; 실시예 (18l) 0.097μM; 실시예 (18m) 0.042μM; 실시예 (18n) 0.31μM; 실시예 (18o) 0.51μM; 실시예 (18p) 0.25μM; 실시예 (18q) 0.11μM; 실시예 (18r) 0.18μM; 실시예 (18s) 0.037μM; 실시예 (18t) 0.054μM; 실시예 (18u) 0.073μM; 실시예 (18v) 0.014μM; 실시예 (18w) 0.25μM; 실시예 (18x) 0.014μM; 실시예 (18y) 0.023μM; 실시예 (18z) 0.088μM; 실시예 (18aa) 0.019μM; 실시예 (18ab) 0.012μM; 실시예 (18ac) 0.014μM; 실시예 (18ad) 0.078μM; 실시예 (18ae) 0.034μM; 실시예 (18af) 0.23μM; 실시예 (18ag) 0.25μM; 실시예 (18ah) 0.03μM; 실시예 (18ai) 0.063μM; 실시예 (18aj) 0.022μM; 실시예 (18ak) 0.42μM; 실시예 (18al) 0.36μM; 실시예 (18am) 0.077μM; 실시예 (18an) 0.14μM; 실시예 (18ao) 0.073μM; 실시예 (18ap) 0.013μM; 실시예 (18aq) 0.19μM; 실시예 (18ar) 0.079μM; 실시예 (18as) 0.08μ M; 실시예 (18at) 0.78μM; 실시예 (18au) 0.11μM; 실시예 (18av) 0.27μM; 실시예 (18aw) 0.058μM; 실시예 (18ax) 0.026μM; 실시예 (18ay) 0.087μM; 실시예 (18az) 0.092μM; 실시예 (18ba) 0.16μM; 실시예 (18bb) 0.65μM; 실시예 (18bc) 0.043μM; 실시예 (18bd) 0.19μM; 실시예 (18be) 0.79μM; 실시예 (18bf) 0.077μM; 실시예 (18bg) 0.047μM; 실시예 (18bh) 0.04μM; 실시예 (18bi) 0.32μM; 실시예 (18bj) 0.024μM; 실시예 (18bk) 0.022μM; 실시예 (18bl) 0.61μM; 실시예 (18bm) 0.025μM; 실시예 (18bn) 0.01μM; 실시예 (18bo) 0.058μM; 실시예 (18bp) 0.049μM; 실시예 (18bq) 0.072μM; 실시예 (18br) 0.03μM; 실시예 (18bs) 0.042μM; 실시예 (18bt) 0.062μM; 실시예 (18bu) 0.047μM; 실시예 (18bv) 0.11μM; 실시예 (18bw) 0.031μM; 실시예 (18bx) 0.035μM; 실시예 (18by) 0.039μM; 실시예 (18bz) 0.01μM; 실시예 (18ca) 0.0026μM; 실시예 (18cb) 0.25μM; 실시예 (18cc) 0.018μM; 실시예 (18cd) 0.025μM; 실시예 (18ce) 0.37μM; 실시예 (18cf) 0.013μM; 실시예 (18cg) 0.067μM; 실시예 (18ch) 0.078μM; 실시예 (18ci) 0.068μM; 실시예 (18cj) 0.055μM; 실시예 (18ck) 0.0095μM; 실시예 (18cl) 0.023μM; 실시예 (18cm) 0.029μM; 실시예 (18cn) 0.013μM; 실시예 (18co) 0.0052μM; 실시예 (18cp) 0.0057μM; 실시예 (18cq) 0.027μM; 실시예 (18cr) 0.0063μM; 실시예 (18cs) 0.0047μM; 실시예 (18ct) 0.097μM; 실시예 (18cu) 0.08μM; 실시예 (18cv) 0.043μM; 실시예 (18cw) 0.034μM; 실시예 (18cx) 0.024μM; 실시예 (18cy) 0.12μM; 실시예 (18cz) 0.079μM; 실시예 (18da) 0.71μM; 실시예 (18db) 0.0031μM; 실시예 (18dc) 0.21μM; 실시예 (18dd) 0.028μM; 실시예 (18de) 0.26 μM; 실시예 (18df) 0.4μM; 실시예 (18dg) 0.3μM; 실시예 (18dh) 0.15μM; 실시예 (18di) 0.15μM; 실시예 (18dj) 0.052μM; 실시예 (18dm) 0.061μM; 실시예 (18dn) 0.0094μM; 실시예 (18do) 0.026μM. 포스포-Ser473 Akt 분석 시험: 실시예 (18dk) 0.6821μM; 실시예 (18dl) 0.2951μM.
실시예 19
Figure 112009016404615-PCT00375
클로로-기질은 실시예 18에 보고되어 있다.
(화합물 19a 내지 19x)
조건 A:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.026M) 중 적절한 보론산(1.0 당량), 탄산칼륨(3.5 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 95℃에서 2 시간동안 가열하였다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과시키고 CH2Cl2 및 메탄올로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 B:
아세토니트릴(클로로-기질 중 0.026M) 중 적절한 보론산(1.0 당량), 불화세 슘(3.5 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 95℃에서 2 시간동안 가열하였다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 CH2Cl2 및 메탄올로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 C:
아세토니트릴/물(1:1)(클로로-기질의 0.041M), 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1.1 당량), 탄산칼륨(2.5 당량) 및 적절한 클로로-기질(1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 질소 대기하에 30 분동안 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 19:
Figure 112009016404615-PCT00376
Figure 112009016404615-PCT00377
Figure 112009016404615-PCT00378
Figure 112009016404615-PCT00379
Figure 112009016404615-PCT00380
실시예 19j에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00381
실시예 19x에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00382
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (19a) 0.048μM; 실시예 (19b) 0.018μM; 실시예 (19c) 0.052μM; 실시예 (19d) 0.25μM; 실시예 (19e) 0.11μM; 실시예 (19f) 0.096μM; 실시예 (19g) 0.0087μM; 실시예 (19h) 0.77μM; 실시예 (19i) 0.28μM; 실시예 (19j) 0.057μM; 실시예 (19k) 0.077μM; 실시예 (19l) 0.12μM; 실시예 (19m) 0.41μM; 실시예 (19n) 0.22μM; 실시예 (19o) 0.19μM; 실시예 (19p) 0.24μM; 실시예 (19q) 0.14μM; 실시예 (19r) 0.012μM; 실시예 (19s) 2μM; 실시예 (19t) 0.097μM; 실시예 (19u) 0.055μM; 실시예 (19v) 0.07μM; 실시예 (19w) 0.086μM; 실시예 (19x) 0.81μM.
실시예 20
Figure 112009016404615-PCT00383
아미노 기질은 실시예 18에 보고되어 있다.
(화합물 20a 내지 20c)
조건 A:
적절한 아미노-기질(1 당량)을 THF(0.04M)에 현탁시켰다. 적절한 염화설포닐(2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 10 분동안 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 B:
적절한 아미노-기질(1 당량)을 DMF(0.04M)에 현탁하였다. 적절한 염화아실 (1.2 당량) 및 탄산칼륨(2.4 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 10 분동안 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
조건 C:
적절한 아미노-기질(1 당량)을 DMF(0.09M)에 현탁시켰다. 적절한 염화아실(3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 15 분동안 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 20:
Figure 112009016404615-PCT00384
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (20a) 1.4μM; 실시예 (20b) 0.67μM; 실시예 (20c) 0.024μM.
실시예 21
Figure 112009016404615-PCT00385
클로로-기질은 실시예 18에 보고되어 있다.
(화합물 21a)
적절한 클로로-기질(1 당량)을 에탄올(0.025M)에 용해시켰다. 포름산나트륨(11.0 당량) 및 탄소상 팔라듐(0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 100℃에서 12 시간동안 가열하였다. 완료시, 시료를 셀라이트(CeliteTM)를 통해 여과하고 여과액을 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 0.1% 포름산/물 중 5 내지 95% 아세토니트릴의 구배로 용리하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
표 21:
실시예 21a에 대한 NMR 데이터
Figure 112009016404615-PCT00387
대안적인 효소 분석 시험: 실시예 (21a) 0.2μM.
비교예 1
Figure 112009016404615-PCT00388
실시예 1의 방법을 사용하여, CH2Cl2 중의 적절한 트리클로로 기질(1 당량)의 차가운(0-5℃) 교반 용액(0.1M)에 디이소프로필에틸아민(1 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 이어, 적절한 아민(1 당량)을 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 용액을 추가로 1 시간동안 교반하면 실온에서 유지한 다음 혼합물을 물(2×1 반응 부피)로 세척하였다. 수성 추출액을 모아 CH2Cl2(2×1 반응 부피)로 추출하였다. 이어, 유기 추출액을 모아 건조시키고(황산나트륨) 여과한 다음 진공중에서 농축하여 오일성 잔류물을 제공하였고, 이는 장시간 건조후 고체화되었다. 고체를 디에틸에테르로 분쇄한 다음 여과하고 케이크를 차가운 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 형태로 남겼다.
Figure 112009016404615-PCT00389
2,7-디클로로-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=모르폴린: (92% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]+ R/T = 3.90 분
Figure 112009016404615-PCT00390
불활성 대기하에 무수 디메틸 아세트아미드 중 적절한 디클로로-기질(1 당량)의 용액(0.2M)에 디이소프로필에틸아민(1 당량)을 첨가한 다음 적절한 아민(1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 48 시간동안 가열한 다음 주위 온 도로 냉각하였다. 반응물을 CH2Cl2(1 반응 부피)로 희석한 다음 물(3×1 반응 부피)로 세척하였다. 유기 추출액을 진공중에서 농축하여 시럽을 제공하고, 이를 EtOAc(1 반응 부피)에 용해시키고 포화 염수 용액으로 세척한 다음 건조시키고 여과한 다음(황산나트륨) 진공중에서 농축하여 오일을 제공하였다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, (7:3) 에서 (1:1)의 EtOAc:Hex로 용리)에 의해 정제하여 추가의 정제없이 사용하기에 적합하게 순수한 형태의 표제화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009016404615-PCT00391
7-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘 - R1=모르폴린, R2=시스-디메틸모르폴린: (42% 수울, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]+ R/T = 2.96 분
Figure 112009016404615-PCT00392
7-클로로-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리 미딘 R1=모르폴린, R2=(S)-3-메틸-모르폴린: (70% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]+ R/T = 3.44 분
Figure 112009016404615-PCT00393
7-클로로-2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘 R1=모르폴린, R2=2-에틸-피페리딘: (56% 수율, 95% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 362 [M+H]+ R/T = 3.78 분
Figure 112009016404615-PCT00394
적절한 클로로-기질(1 당량)을 톨루엔/에탄올(1:1) 용액(0.02M)에 용해시켰다. 이어, 탄산나트륨(2 당량) 및 적절한 피나콜레이트 보론 에스테르 또는 보론산(1 당량)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물 30 분동안 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡수 셋팅)에 노출시켰다. 완료시, 시료를 실리카 카트리지를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 진공중에서 농축하였다. 이어, 조 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 비교예를 제공하였다.
다음의 비교예를 제조하였다:
Figure 112009016404615-PCT00395
Figure 112009016404615-PCT00396
실시예 22
생물학적 분석
mTOR 효소 활성 분석을 위해, 면역침강법에 의해 헬라(HeLa) 세포의 세포질 추출액으로부터 mTOR 단백질을 단리하고, 본질적으로 기질로서 재조합 PHAS-1를 사용하여 앞서 개시된 바와 같이 활성을 측정하였다(참고문헌 21).
실시예 1a 내지 1l, 1ak, 1al, 1ap, 1at, 1az, 3l, 4a, 4c, 4d, 4f, 4i, 4w, 4x, 5q를 시험하였고, 이들은 mTOR에 대해 200 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 예 를 들어, 5q는 46 ㎚의 IC50을 가지는 것으로 측정되었다.
비교예를 또한 시험하였고, 상응하는 실시예와 비교하였을 때 비교예에 대한 IC50 값이 상응하는 실시예의 것보다 큰 것으로 나타났다(즉, IC50 비교예 1a > IC50 실시예 1a). 예를 들어, 비교예 1k는 33 ㎚의 IC50을 가지는 것으로 측정된 반면, 실시예 1k는 5 ㎚의 IC50을 가지는 것으로 측정되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 mTOR 분석에 더욱 활성적이다.
실시예 23
대안적인 효소 분석
본 분석법은 재조합 mTOR에 의한 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해 알파스크린 테크놀로지(AlphaScreen technology)(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)를 사용하였다.
mTOR의 아미노산 잔기 1362 내지 2549(EMBL 기탁번호 L34075)를 포함하는 mTOR의 C-말단 절단부는 문헌[Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272]에 개시된 바와 같이, HEK293 세포에서 FLAG-표지된 융합으로서 안정하게 발현되었다. 이 HEK293 FLAG-표지된 mTOR(1362-2549)의 안정한 세포주를 통상적으로 10% 열-불활성화 태아소혈청(FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No.F0392), 1% L-글루타민(Gibco, Catalogue No. 25030-024) 및 2 ㎎/㎖ 제네티신(G418 sulphate; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027)을 함유하는 둘베코 변형 이글 성장 배지(Dulbecco's modified Eagle's growth medium)(DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029)에서 세포밀집도(confluency) 70-90%까지 37℃, 5% CO2에서 유지시켰다. 포유류 HEK293 세포주에서 발현시킨 후, 발현된 단백질을 표준 정제 기술을 이용하여 FLAG 에피토프표지를 사용하여 정제하였다.
시험 화합물은 DMSO 중의 10 mM 원액로서 준비하였고, 필요에 따라 물로 희석하여 최종 분석 농도의 범위로 제공하였다. 각 화합물의 희석물의 분취액(2 ㎕)을 그레이너(Greiner) 384-웰 저용적(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one)에 배치하였다. 완충용액[Tris-HCl pH7.4 완충액(50 mM), EGTA(0.1 mM), 소 혈청 알부민(0.5 ㎎/㎖), DTT(1.25 mM) 및 염화망간(10 mM)을 포함함] 중 ATP(20 μM), 1 μM 바이오틴화 펩티드 기질(바이오틴-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd) 및 재조합 정제 mTOR 효소의 혼합물 10 ㎕를 상기 분석 플레이트에 첨가하고 화합물과 함께 실온에서 2 시간동안 인큐베이션시켰다.
p70 S6 키나제(T389) 1A5 단일클론 항체(Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B) 및 알파스크린 스트렙타비딘(AlphaScreen Streptavidin) 공여체 및 단백질 A 수용체 비드(200 ng/웰 Perkin Elmer, 각각 Catalogue No. 6760002B 및 6760137R)를 함유하는 Tris-HCl pH 7.4 완충액(50 mM), 소 혈청 알부민(BSA; 0.5 ㎎/㎖) 및 EDTA(50 mM)의 혼합물 5 ㎕를 첨가하여 각각의 반응을 중지시켰다. 분석 플레이트를 실온에서 대략 16 시간동안 방치한 후 측정하였다. 680㎚ 에서 레이저 광 여기로부터 발생한 생성 신호를 패커드 엔비젼(Packard Envision) 장치를 사용하여 측정하였다.
mTOR 매개 인산화의 결과로서 인산화된 바이오틴화 펩티드가 원위치(in situ)에서 형성된다. 알파스크린 스트렙타비딘 공여체와 회합된 인산화된 바이오틴화 펩티드는 알파스크린 단백질 A 수용체 비드와 회합된 p70 S6 키나제 (T389) 1A5 단일클론 항체와 복합체를 형성한다. 680 ㎚에서 레이저 광 여기시, 공여체 비드:수용체 비드 복합체는 측정가능한 신호를 생성한다. 따라서, mTOR 키나제 활성의 존재에 의해 분석 신호가 발생한다. mTOR 키나제 억제제의 존재하에서 신호 강도는 감소한다.
최대 효소 활성에 상응하는 최대 신호를 생성한 대조군 웰은 시험 화합물 대신 5% DMSO를 사용하였다. 완전 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 생성한 대조군 웰은 시험 화합물 대신 EDTA(83 mM)를 첨가하였다.
주어진 시험 화합물에 대한 mTOR 효소 억제능을 IC50 값으로 나타내었다.
본 분석에 시험된 화합물은 mTOR에 대하여 40 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
다음 화합물은 mTOR에 대하여 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내었고: 1bp, 1ca, 1cb, 1cd, 12e, 18df, 1m, 1q, 1r, 17, 19h, 19m, 18n, 18o, 18ak, 18al, 18at, 1t, 18bb, 18be, 18bi, 18bl, 1x, 1y, 1ba, 1z, 20b, 1ae, 7a, 7h, 18ce, 5f, 4af, 4ag, 4aj, 5y, 3b, 5j, 5k, 5p, 3w, 3y, 3z, 11a, 18da, 3m, 3o, 3p, 3r, 3s, 1aj, 5r, 5s, 1cn, 2a, 2b, 1cq, 1cr, 2d, 3ad, 2h, 1cw 및 1dd; 다음 화합물은 mTOR에 대하여 300 nM 미만의 IC50 값을 나타내었으며: 1c, 1bq, 1bt, 1ch, 1ci, 4ap, 4at, 4aw, 4ax, 4ay, 4bd, 12b, 18de, 18dh, 18di, 18dg, 21a, 1o, 18b, 18d, 18h, 19d, 19e, 19i, 19l, 19n, 19o, 18p, 18q, 18r, 18w, 18af, 18ag, 18an, 18aq, 18au, 18av, 1v, 18ay, 18ba, 18bd, 1bg, 1w, 1ac, 4p, 9a, 1bb, 1av, 7b, 7e, 7f, 7g, 7k, 7j, 5c, 5d, 5e, 5g, 4v, 4x, 4y, 4z, 4aa, 4ae, 4ah, 4ai, 5u, 5v, 5w, 5x, 3d, 3f, 18bv, 18cb, 3h, 5h, 5i, 5l, 5o, 3i, 3j, 3v, 3x, 3u, 3ab, 1al, 1am, 1an, 1be, 18cy, 18dc, 13a, 19p, 19q, 3k, 3n, 3q, 13f, 13b, 4g, 1au, 5q, 1ay, 18dj, 13c, 13e, 10a, 1cl, 2c, 2e, 1cs, 2i, 8d, 13g 및 1cu; 다음 화합물은 mTOR에 대하여 100 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다: 1b, 1a, 1d, 1bl, 1bm, 1bn, 1f, 1bo, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bu, 1bv, 1e, 1j, 1bw, 1bx, 1by, 1bz, 1cc, 1ce, 1k, 1cf, 1cg, 1l, 1cj, 4al, 4am, 4an, 4ao, 4aq, 4ar, 4as, 4au, 4av, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4be, 4bf, 12c, 12d, 12a, 18a, 6a, 1as, 1ax, 1n, 1p, 1s, 1ck, 18c, 18e, 18f, 18g, 18i, 18j, 18k, 1ar, 19a, 19b, 19c, 19f, 19g, 19j, 19k, 18l, 18m, 1bd, 1aq, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18z, 18aa, 18ab, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ai, 18aj, 18am, 18ao, 18ap, 18ar, 18as, 18aw, 18ax, 18az, 18bc, 18bf, 18bg, 18bk, 18bh, 18bj, 15a, 18bm, 8b, 4h, 14a, 8a, 1aa, 1ab, 1ad, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 1ah, 4j, 4l, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bh, 16a, 1at, 7c, 7d, 7i, 3a, 3c, 5a, 5b, 4w, 4ac, 4ad, 5t, 3e, 3g, 18bp, 18bq, 18br, 18bs, 18bt, 18bu, 18bw, 18by, 18bz, 18ca, 18cc, 18cd, 18cf, 18cg, 18ch, 18ci, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18bx, 18cm, 18cv, 1bi, 1bj, 4a, 1aw, 3t, 3aa, 1ap, 1bf, 18cn, 18co, 18cp, 18cs, 18ct, 18cu, 18cw, 18cx, 18cz, 18cq, 19r, 19t, 3l, 19u, 19v, 19w, 20c, 1u, 4b, 4q, 4t, 4c, 4e, 4f, 18dd, 4d, 1az, 4r, 4s, 2f, 2g, 2j 및 1cv. 예를 들어, 화합물 4aa는 151 nM의 IC50을 가진다.
비교예를 또한 시험하였고, 상응하는 실시예와 비교하였을 때 비교예에 대한 IC50 값이 상응하는 실시예의 것보다 큰 것으로 나타났다. 예를 들어, 비교예 1k는 225 nm의 IC50을 가지는 것으로 측정된 반면, 실시예 1k는 15 nm의 IC50을 가지는 것으로 측정되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포 성장을 감소하는데 더욱 활성적이다.
실시예 24
세포 증식 분석(GI 50 )
설포로다민 B(SRB, sulforhodamine B) 분석 (A)을 이용하여 세포 성장을 분석하였다. T47D (ECACC, 85102201) 세포를 통상적으로 10% 태아소혈청(FCS), 1% L-글루타민(Gibco BRL, 25030)이 함유된 RPMI(Invitrogen, 42401018)에서 세포밀집도 80% 미만으로 계대하였다. 분석을 수행하기 위해, 96 웰 플레이트(Costar, 3904)내의 10% 태아소혈청, 1% L-글루타민이 함유된 90 ㎕ RPMI에 2.5×103 세포/웰로 T47D 세포를 접종하고 습윤화된 인큐베이터에서 37℃(+5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 세 포가 완전히 부착되었을 때(전형적으로 4-5 시간 인큐베이션 후), 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내어 대조군 웰(A1-12 및 B1-12)에 10 ㎕ 희석물을 첨가하였다. 화합물은 원 플레이트에서 300 μM에서 출발한 세미-로그 단계식 희석으로, 예를 들어 30 μM 내지 100 nM의 6 자리 소수점 범위에 필요한 10×최종농도에서 6 소수점 세미-로그 희석으로 제조하였다. 투여는 C1-12에 대한 최고 농도부터 H1-12의 최저 농도로 10 ㎕의 화합물을 첨가하여 완료하였다. 이어, 플레이트를 120 시간동안 인큐베이션한 후 SRB 분석하였다.
인큐베이션이 완료되면, 배지를 제거하고 세포를 100 ㎕의 빙냉 10% (w/v) 트리클로로아세트산으로 고정하였다. 이 플레이트를 4℃에서 20 분동안 인큐베이션한 후 물로 4 회 세척하였다. 각각의 세포의 웰을 20 분동안 1% 아세트산 중 0.4% w/v) SRB(설포로다민 B, Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue number S-9012)의 100 ㎕로 염색하고 1% 아세트산으로 4회 세척하였다. 이어, 플레이트를 실온에서 2 시간동안 건조시켰다. 각 웰에 10 mM Tris Base 100 ㎕를 첨가하여 염색 세포로부터 염료를 용해시켰다. 플레이트를 부드럽게 진탕하고 실온에서 30 분동안 방치한 후 마이크로퀀트 마이크로티터(Microquant microtiter) 플레이트 판독기에서 564 ㎚에서의 광학 밀도를 측정하였다. 엑셀피트 소프트웨어(Excelfit software)를 사용하여 비히클 대조군 웰의 비율로서 처리 세포의 염색 강도를 분석함으로써, 성장을 50% 감소시키는 억제제 농도(GI50)를 측정하였다.
(A) Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenny, S. 및Boyd, M. R. (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drugscreening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112.
실시예 1a 내지 1l을 시험하였고, 이들은 300 nM 미만의 GI50을 나타내었다.
비교예를 또한 시험하였고, 상응하는 실시예와 비교하였을 때 비교예에 대한 GI50 값이 상응하는 실시예의 것보다 큰 것으로 나타났다(즉, GI50 비교예 1a > GI50 실시예 1a). 예를 들어, 비교예 1k는 32 nm의 GI50을 가지는 것으로 측정된 반면, 실시예 1k는 268 nm의 GI50을 가지는 것으로 측정되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포 성장을 감소하는데 더욱 활성적이다.
실시예 25
시험관내 포스포-Ser473 Akt 분석
본 분석법은 Akt에서 세린 473의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 것으로, 레이저-스캐닝(laser-scanning)에 의해 생성된 이미지의 특징을 신속하게 정량하는데 사용될 수 있는 플레이트 판독기인 어큐멘 익스플로러 테크놀러지(Acumen Explorer technology, Acumen Bioscience Limited)를 사용하여 평가하였다.
10% 열-불활성화 FCS 및 1% L-글루타민을 함유하는 DMEM에서 세포밀집도 70-90% 까지 37℃, 5% CO2에서 MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포주(LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. HTB-132)를 통상적으로 유지시켰다.
분석을 위해, 세포를 표준 조직 배양법을 이용하고 '액큐타제(Accutase)'(Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. AT104)를 사용하여 배양 플라스크로부터 떼어내고 ㎖ 당 1.7×105 세포가 되도록 배지에 재현탁하였다. 분취액(90 ㎕)을 블랙 패커드(black Packard) 96 웰 플레이트(PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. 6005182)의 내부 60 웰에 접종하여 밀도가 약 15000 세포/웰로 제공하였다. 에지 효과를 방지하기 위해, 배양 배지의 분취액(90 ㎕)을 외부 웰에 배치하였다. 세포를 밤새 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하여 이들 세포를 부착시켰다.
2 일째, 세포에 시험 화합물을 처리하고 2 시간동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물은 DMSO 중 10 mM 원액으로서 준비하였고, 필요한 최종 시험 농도의 10 배 농도 범위가 되도록 필요에 따라 성장 배지로 연속적으로 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(10 ㎕)을 웰(3중)에 배치하여 최종의 필요 농도를 제공하였다. 최소 반응 대조군으로서, 각 플레이트는 최종 농도 100 μM의 LY294002(Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. 440202)를 가진 웰을 함유하였다. 최대 반응 대조군으로서, 웰은 시험 화합물 대신 1% DMSO을 함유하였다. 인큐베이션후, 플레이트의 내용물을 실온에서 1 시간동안 1.6% 포름알데히드 수용액(Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F1635)으로 처리하여 고정하였다.
모든 후속 흡인 및 세척 단계는 Tecan 96 웰 플레이트 세척기(흡인 속도 10 ㎜/초)를 이용하여 수행하였다. 고정 용액을 제거하고 플레이트의 내용물을 인산염-완충 염수(PBS; 50 ㎕; Gibco, Catalogue No. 10010015)로 세척하였다. 플레이트의 내용물을 10 분동안 실온에서 PBS 및 0.5% Tween-20의 혼합물로 구성된 세포 투과성 완충액의 분취액(50 ㎕)으로 처리하였다. '투과성' 완충액을 제거하고 비특이적 결합 부위는 PBS 및 0.05% Tween-20 혼합물 중 5% 건조탈지분유['Marvel'(등록상표명); Premier Beverages, Stafford, GB]로 구성된 블록킹 완충액의 분취액(50㎕)으로 실온에서 1 시간동안 처리하여 블록킹하였다. '블록킹' 완충액을 제거하고'블록킹' 완충액에 1:500으로 희석한 토끼 항 포스포-Akt(Ser 473) 항체 용액(웰 당 50 ㎕; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., CatalogueNo 9277)과 세포를 실온에서 1 시간동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS 및 0.05% Tween-20의 혼합물로 3 회 세척하였다. 후속적으로, 상기 세포를, '블록킹' 완충액에 1:500으로 희석한 알렉사플루오르488(Alexafluor488) 표지된 염소 항-토끼 IgG(웰 당 50 ㎕; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. A11008)와 1 시간동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBS 및 0.05% Tween-20의 혼합물로 3 회 세척하였다. PBS의 분취액(50 ㎕)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 블랙 플레이트 밀봉제로 밀봉하고 형광 신호를 검출 및 분석하였다.
각 화합물을 사용하여 수득된 형광 용량 반응 데이터를 분석하고 Akt에서의 세린473의 억제도를 IC50 값으로 나타내었다.
본 분석에서 시험된 화합물은 mTOR에 대하여 10 μM 미만의 IC50 값을 나타내 었다.
다음의 화합물은 mTOR에 대하여 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내었고: 1bu, 1ce, 12b, 18de, 18dg, 18j, 1ar, 19e, 19h, 19i, 19l, 19m, 19n, 19o, 18n, 18o, 18z, 18aa, 18ag, 18ai, 18al, 1v, 18az, 1ah, 7e, 7i, 7j, 5d, 5f, 4v, 4ab, 4aj, 5t, 5u, 5w, 5x, 5y, 5z, 3f, 3g, 18bp, 18bs, 18bv, 18by, 18cb, 18cv, 1aw, 3u, 1bf, 18ct, 19q, 19s, 19u, 19v, 19w, 1au, 5r, 4t, 18dj, 1cl, 2d, 2e, 1cs, 2h, 2j 및 1cw; 다음의 화합물은 mTOR에 대하여 300 nM 미만의 IC50 값을 나타내었고: 1bo, 1bp, 1j, 1bx, 1by, 1cf, 1ci, 1cj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, 1n, 1p, 1q, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, 1bd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, 1ab, 4p, 9a, 1av, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, 1am, 1ao, 18cn, 18cx, 1bk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, 1cp, 1cq, 2f, 2g, 13g, 1cv 및 1ct; 다음의 화합물은 mTOR에 대하여 100 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다: 1b, 1a, 1c, 1d, 1bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 1l, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 3l, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co 및 3ad. 예를 들어, 화합물 18di는 151 nM의 IC50을 가진다.
비교예를 또한 시험하였고, 상응하는 실시예와 비교하였을 때 비교예에 대한 GI50 값이 상응하는 실시예의 것보다 큰 것으로 나타났다. 예를 들어, 비교예 1k는 412 ㎚의 GI50을 가지는 것으로 측정된 반면, 실시예 1k는 83 ㎚의 GI50을 가지는 것으로 측정되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포 성장을 감소하는데 더욱 활성 적이다.
참고 문헌 목록
다음의 문헌은 모두 본원에 참고로 포함된다.
Figure 112009016404615-PCT00397

Claims (48)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009016404615-PCT00398
    상기 식에서,
    X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
    R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
    RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
    RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치 환된 복소환 고리를 형성하고,
    RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
    RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
    RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
    R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
    RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
    RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
  2. 하기 일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009016404615-PCT00399
    상기 식에서,
    X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
    R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
    RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤 테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
    RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
    RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
    RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
    RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
    R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
    RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
    RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
  3. 하기 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009016404615-PCT00400
    상기 식에서,
    X5, X6 및 X8 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 CH이며;
    R7은 할로, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되고, 여기서
    RO1 및 RS1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
    RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN1 및 RN2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치 환된 복소환 고리를 형성하고,
    RC1은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN8RN9 중에서 선택되며, RN8 및 RN9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN8 및 RN9는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하고,
    RS2a는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며,
    RN7a 및 RN7b는 H 및 C1-4 알킬기 중에서 선택되고;
    R2는 H, 할로, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되며, 여기서
    RO2 및 RS2b는 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되고,
    RN5 및 RN6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 5원 내지 20원 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성한다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X5, X6 및 X8 중 하나만 N인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X6가 CH이고, X5 및 X8이 N인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, X8이 N인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7은 임의로 치환된 C5-20 아 릴기, ORO1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1 및 NRN7bSO2RS2a 중에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 페닐기 또는 피리딜기인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7이 ORO1이고, RO1이 치환될 수 있는 C1-7 알킬기인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7이 NRN1RN2이고, RN2가 H인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, RN1이 C3-7 사이클로알킬인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, RN1이 C5-6 아릴인 화합물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7이 NRN7aC(O)RC1이고, RN7a가 바람직하게는 H인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, RC1은 임의로 치환된 C5-20 아릴기, C3-20 헤테로사이클릴, C1-7 알킬 및 NRN8RN9 중에서 선택되며, 여기서 RN8은 수소이고, RN9는 C1-7 알킬인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7이 NRN7bSO2RS2a이고, RN7b가 H인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, RS2a가 C1-7 알킬인 화합물.
  17. 제8항에 있어서, R7은 임의로 치환된 페닐기이며, 여기서 임의의 치환기는 바람직하게는 할로, 하이드록실, 시아노, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 설폰아미노(예를 들어, -NHS(=O)2C1-7 알킬), 아미노(예를 들어, -NH2, C5-6 아릴아미노, C1-7 알킬아미노 및 디-(C1-7 알킬)아미노) 및 아미도(예를 들어, -CONH2, -CONHC1-7 알킬, -CON(C1-7 알킬)2 및 -CONH헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 여기서 치환기 알킬기, 알콕시기 또는 아릴기는 추가로 할로, 하이드록실, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C5-6 아릴, -NHS(=O)2C1-7 알킬, C5-6 아릴아미노, 디-(C1-7 알킬)아미노 및 C1-7 알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  18. 제8항에 있어서, R7은
    Figure 112009016404615-PCT00401
    Figure 112009016404615-PCT00402
    중에서 선택되는 임의로 치환된 페닐기이고, 여기서
    Z는 H, F 또는 ORO3이고, RO3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 중에서 선택되며;
    RN10은 수소, C(O)RC2, C(S)RC3, SO2RS3, 임의로 치환된 C5-20　헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 또는 임의로 치환된 C1-10　알킬기 중에서 선택되고, RC2 및 RC3은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임 의로 치환된 C1-7 알킬기 또는 NRN11RN12 중에서 선택되며, RN11 및 RN12는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-7 알킬기, 임의로 치환된 C5-20 헤테로사이클릴기, 임의로 치환된 C5-20 아릴기 중에서 선택되거나, RN11 및 RN12는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하고, RS3은 H, 임의로 치환된 C5-20 아릴기, 임의로 치환된 C5-20　헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C1-7 알킬기 중에서 선택되며;
    RN10a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬기 중에서 선택되거나; 또는
    RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하는 것인 화합물.
  19. 제8항에 있어서, R7은
    Figure 112009016404615-PCT00403
    중에서 선택된 임의로 치환된 페닐기이고, 여기서 RO3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 중에서 선택되는 것인 화합물.
  20. 제8항에 있어서, R7은
    Figure 112009016404615-PCT00404
    이며, 여기서
    Z는 H, F 또는 ORO3이고;
    RN10은 수소, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, -CH2사이클로프로필, 메틸사이클로헥실, 시아노사이클로헥실, 피라졸릴, 하이드록시피롤리디닐, -CH2이미다졸 중에서 선택되고;
    RN10a는 수소이거나; 또는
    RN10 및 RN10a는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환 고리를 형성하며, 여기서 임의의 치환기는 할로, 하이드록실, C1-7 알킬옥시 중에서 선택되는 것인 화합물.
  21. 제8항에 있어서, R7은 임의로 치환된 페닐기이고, 여기서 임의의 치환기는 플루오로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-메틸피페라지닐카르보닐 및 4-하이드록시피페리디닐카르보닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  22. 제7항에 있어서, R7은
    Figure 112009016404615-PCT00405
    Figure 112009016404615-PCT00406
    Figure 112009016404615-PCT00407
    Figure 112009016404615-PCT00408
    Figure 112009016404615-PCT00409
    Figure 112009016404615-PCT00410
    중에서 선택되는 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 NRN5RN6이고, 여기서 RN5 및 RN6은, 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 치환될 수 있는 3개 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 복소환 고리를 형성하는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 피롤리디닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R2는
    Figure 112009016404615-PCT00411
    Figure 112009016404615-PCT00412
    Figure 112009016404615-PCT00413
    Figure 112009016404615-PCT00414
    Figure 112009016404615-PCT00415
    Figure 112009016404615-PCT00416
    Figure 112009016404615-PCT00417
    중에서 선택되는 것인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, R2가
    Figure 112009016404615-PCT00418
    Figure 112009016404615-PCT00419
    인 화합물.
  27. 제7항에 있어서, R7은
    Figure 112009016404615-PCT00420
    Figure 112009016404615-PCT00421
    Figure 112009016404615-PCT00422
    Figure 112009016404615-PCT00423
    Figure 112009016404615-PCT00424
    Figure 112009016404615-PCT00425
    중에서 선택되고, 여기서 R2는
    Figure 112009016404615-PCT00426
    Figure 112009016404615-PCT00427
    인 것인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 실시예 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 실시예 1bu, 1ce, 12b, 18de, 18dg, 18j, 1ar, 19e, 19h, 19i, 19l, 19m, 19n, 19o, 18n, 18o, 18z, 18aa, 18ag, 18ai, 18al, 1v, 18az, 1ah, 7e, 7i, 7j, 5d, 5f, 4v, 4ab, 4aj, 5t, 5u, 5w, 5x, 5y, 5z, 3f, 3g, 18bp, 18bs, 18bv, 18by, 18cb, 18cv, 1aw, 3u, 1bf, 18ct, 19q, 19s, 19u, 19v, 19w, 1au, 5r, 4t, 18dj, 1cl, 2d, 2e, 1cs, 2h, 2j, 1cw, 1bo, 1bp, 1j, 1bx, 1by, 1cf, 1ci, 1cj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, 1n, 1p, 1q, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, 1bd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, 1ab, 4p, 9a, 1av, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, 1am, 1ao, 18cn, 18cx, 1bk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, 1cp, 1cq, 2f, 2g, 13g, 1cv, 1ct, 1b, 1a, 1c, 1d, 1bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 1l, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 3l, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1cr, 1cw, 1cy, 1dv, 15c, 1cl, 1cm, 1cn, 1cq, 1cv, 1cx, 1di, 1dj, 1eb, 1cj, 1ck, 1ct, 1cu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1dh, 1dk, 1dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, 1ea, 1ec, 1ed, 1ee, 18dm, 18dn 및 18do 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 실시예 1bo, 1bp, 1j, 1bx, 1by, 1cf, 1ci, 1cj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, 1n, 1p, 1q, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, 1bd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, 1ab, 4p, 9a, 1av, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, 1am, 1ao, 18cn, 18cx, 1bk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, 1cp, 1cq, 2f, 2g, 13g, 1cv, 1ct, 1b, 1a, 1c, 1d, 1bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 1l, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 3l, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1cl, 1cm, 1cn, 1cq, 1cv, 1cx, 1di, 1dj, 1eb, 1cj, 1ck, 1ct, 1cu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1dh, 1dk, 1dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, 1ea, 1ec, 1ed, 1ee, 18dm, 18dn 및 18do 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 실시예 1b, 1a, 1c, 1d, 1bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 1l, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 4l, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 3l, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1cj, 1ck, 1ct, 1cu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1dh, 1dk, 1dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, 1ea, 1ec, 1ed, 1ee, 18dm, 18dn 및 18do 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 실시예 1a, 1u, 1al, 1ap, 1at, 1az, 1co, 1de, 1dg, 1dh, 1dk, 1dl, 1dp, 1dq, 1dr, 1ds, 1dt, 1du, 1dy, 1ec, 1ee, 12d, 14b, 18dn 및 18do 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  35. mTOR의 억제에 의해 완화되는 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  36. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화 합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 인간과 같은 온혈 동물에서 mTOR 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  38. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  39. 흑색종, 신경교종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  40. 인간과 같은 온혈 동물에서 mTOR 억제 효과의 생성에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  41. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  42. 흑색종, 신경교종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  43. mTOR 억제 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 그러한 mTOR 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 항암 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 그러한 항암 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 흑색종, 신경교종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을, 이러한 질병의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서, 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 인간과 같은 온혈 동물에서 mTOR 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  47. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  48. 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 신경교종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 자궁내막, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
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