SA07280461B1 - مشتقات بيريدو – بيرازو وبيريميدو – بيريميدين وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخداماتها - Google Patents

مشتقات بيريدو – بيرازو وبيريميدو – بيريميدين وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA07280461B1
SA07280461B1 SA7280461A SA07280461A SA07280461B1 SA 07280461 B1 SA07280461 B1 SA 07280461B1 SA 7280461 A SA7280461 A SA 7280461A SA 07280461 A SA07280461 A SA 07280461A SA 07280461 B1 SA07280461 B1 SA 07280461B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
equivalent
yaqy
compound
mixture
arh
Prior art date
Application number
SA7280461A
Other languages
English (en)
Inventor
كارين ملاجو
نيال موريسون بار مارتن
فريدريك جورجيس ماري ليروكس
هيلثير ماري الين دوجان
جريمي كاميرون مراي سميث
كيث الآن مينار
Original Assignee
كودوس فارماسوتيكالز ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38537521&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA07280461(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by كودوس فارماسوتيكالز ليمتد filed Critical كودوس فارماسوتيكالز ليمتد
Publication of SA07280461B1 publication Critical patent/SA07280461B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخـــص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة (I):أو ملح منه مقبول صيدلانيًا. يتم كذلك توفير عمليات لتصنيع مركب له الصيغة (I) واستخدامه كدواء medicament واستخدامه في علاج السرطان treatment of cancer.

Description

_ oy ‏مشتقات بيريدو - بيرازو وبيريميدو - بيريميدين وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية‎ ‏واستخداماتها‎ ‎Pyrido-pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions and uses thereof ‏الوصف الكامل‎
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تعمل كمثبطات ‎inhibitors‏ ل ‎mTOR‏ واستخدامها وتخليقها
. synthesis
يؤدي تنشيط مسار انتقال الأشعة ‎Jelas phosphatidylinositol 3-kinase (PI3KYAKT‏ نمو
‎growth factor ©‏ /مسبب الانقسام الفتيلي ‎mitogenic activation‏ في النهاية إلى دورة الخلية
‎mTOR sail ‏على‎ control regulator ‏ومنظم السيطرة‎ leads to the key cell cycle ‏الرئيسية‎
‏والهدف الثديي ‎mammalian‏ ل ‎rapamycin‏ (يشار إليه على نحو بديل باسم ‎FKBP12) FRAP‏
‏والبروتين المرتيط ب ‎rapamycin‏ ) و ‎RAFT‏ (الهدف الأول لكل من ‎(FKBP125 rapamycin‏
‎7168012 ‏)؛ وجميعها مشتق من التفاعل مع بروتين‎ rapamycin ‏(الهدف الأول ل‎ RAPTI serine/threonine ‏إتزيم‎ MTOR ay ‏المؤثر).‎ sirolimus ‏(بروتين‎ SEP 5 (FK-506 ‏المرتبط ب‎ > ٠
‎TOR kinase ‏كيلو دالتون تقريبًا وأحد إنزيمات‎ YAY ‏يبلغ حجمه‎ mammalian ‏ثديي‎ Kinase
‏حقيقة النواة المحافظة المتطورة (المراجع ‎4-١‏ ).
‏ينتمي بروتين ‎mTOR‏ إلى عائلة بروتينات ‎kinase‏ الشبيهة ب ‎(PIKK) PI3 kinase‏ نظرًا لأنه
‏يناظر ‎PI3 kinase‏ وغيره من الإنزيمات المنتمية إلى نفس العائلة عند الطرف © (نطاق حفزي ‎kinase) DNA-PKcs Jie «(catalytic domain | ٠‏ بروتين معتمد على ‎Ataxia-) ATM (DNA‏
‏لاك
0*0 ‎telangiectasia‏ به طفرة). بالإضافة إلى النطاق الحفزي ‎catalytic domain‏ في الطرف ‎«C‏ يحتوي ‎mTOR‏ على نطاق ارتباط بمعقد ‎.(FRB) rapamycin /FKBP12 complex binding domain‏ عند الطرف ‎N‏ حتى ‎Huntingtin) 20HEAT‏ » 13 الوحدة الفرعية المنظمة ‎alpha WY‏ ‎(TOR 5 PP2A regulatory subunit‏ توجد التتابعات التتظيمية بينما يشغل نطاق ‎eye FAT‏ © أكبر من © الطرفي ‎sass «(FRAP-ATM-TRRAP)‏ نطاق ‎FAT‏ إضافي عند الطرف © الأقصي للبروتين ‎(FAT-C)‏ (المرجعان © و1). تم تحديد ‎TOR‏ كالمنظم المركزي ‎sail‏ الخلية ‎central regulator of both cell‏ (الحجم ‎(size‏ ‏والتكاثرء والذي يتحكم بدء الترجمة في نشاطه بصورة جزئية. يسمح إدخال مجموعة فوسفات ‎phosphorylation‏ إلى 56- ‎kinase‏ (56161) اعتماذًا على ‎TOR‏ بترجمة بروتينات ‎ribosomal‏ ‎٠‏ مشاركة في تقدم دورة الخلية (المرجعان 1-7). يتم التحكم في الترجمة المعتمدة على ‎Cap‏ بإدخال مجموعة فوسفات ‎phosphorylation‏ إلى بروتين 1 المرتبط بعامل بدء الترجمة حقيقي النواة 415 ‎(PHAS-1)) (cIF4E)‏ 48-001). يمنع هذا التعديل ارتباط 7485© ب 1148-1 مما يسمح بتكوين معقد ترجمة 1741 فعال (مذكور في المراجع ‎(VY ١١و ٠١‏ يتوقف تنشيط عناصر انتقال الإشارة هذه على ‎insulin‏ ؛ وتعمل عوامل النمو ومواد مغذية أخرى كمنظم ل ‎mTOR‏ في ‎٠‏ التحكم في تقدم دورة الخلية تحت ظروف بيئية مفضلة فقط. ‎amg‏ تسلسل انتقال الإشارة 13/7 قبل ‎mTOR‏ حيث تُفقد السيطرة عليه في بعض أنواع السرطان» مما ينتج عن تنشيط مستقل عن عامل النمو في الخلايا المفتقرة إلى ‎PTEN‏ على سبيل المثال. يوجد ‎MTOR‏ ‏عند محور التحكم لهذا المسارء وقد تم بالفعل اعتماد مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎kinase‏ هذا َ ‎rapamycin ) sirolimus (Jie)‏ أو ‎(Rapamune™‏ و ‎everolimus‏ ) 1ه أو ‎(Certican™‏ ‎Ye‏ للاستخدام في الكبت المناعي ‎immunosuppression‏ « وكذلك الدعامات المساعدة في التخلص الإجم
اا
من العقار (مذكورة في المرجعين ‎١“‏ و4 ‎)١‏ التي تحظى ‎Ula‏ باهتمام خاص كعوامل جديدة لعلاج
. novel agents for cancer treatment ‏السرطان‎
ينتج نمو خلية الأورام عن خلل في التقنيات المعتادة للتحكم في النمو؛ كفقد وظيفة (وظائف) كابت
الورم ‎tumour suppressor‏ . يتمتل أحد كابت الأورام المشار إليها في ‎phosphatase‏ ونظير © تنسين المحذوف من الكروموسوم العاشر ‎aa chromosome ten (PTEN)‏ أن هذا الجين؛
المعروف بوجود طفرة فيه في أنواع السرطان المتعددة المتقدمة ‎multiple advanced cancers‏ wmour ‏أكثر كابت الأورام‎ Jie ‏في توقف دورة الخلية وأنه‎ has Bey ‏يلعب‎ (MMAC)
‎suppressor‏ احتوا 5 على طفرات بعد ‎.pS3‏ يحتوي ما يزيد عن ‎Ye‏ 7 من الأورام الدبقية
‎glioblastoma‏ وأورام بطانة الرحم ‎endometrial‏ والبروستاتا الخبيثة ‎prostate cancers‏ على
‎.)١6و‎ ١١ ‏طفات بدنية أو محذوفات في هذا الموضع (المرجعان‎ ٠
‎: ‏إلى‎ phosphatidylinositol 4.5. bisphosphate (PIP2) ‏على تحويل‎ PI3K ‏يعمل‎
‎: ‏بينما يكون‎ phosphatidylinositol 3.4.5. triphosphate (PIP3)
‎TEN‏ مسئولاً عن إزالة ‎phosphate‏ من ‎PIP2‏ المنتج ل ‎-PIP3‏ يعمل ‎PTEN 5 PI3-K‏ على الحفاظ
‏على مستوى مناسب من ‎PIP3‏ يتجدد ويُنشط بالتالي ‎AKT‏ (المعروف كذلك باسم ‎(PKB‏ وتسلسل
‎PTEN ‏الذي يبدأ بعدئذ. في غياب‎ downstream signalling cascade ‏انتقال الإشارة البعدي‎ Yo
‏يحدث تحكم غير مناسب في هذا التسلسل ‎Jus‏ يصبح ‎AKT‏ منشطاً ‎effectively‏ بصورة فعالة
‏وأساسية ويصبح نمو الخلية خارج السيطرة. هناك تقنية بديلة لإيقاف السيطرة على عملية انتقال
‏إشارات الخلية ‎cell signalling process‏ هذه تتمثل في التحديد المؤخر لصورة طافرة من المكون
‏المتشاكل ‎PBK‏ 110م ألفا (مرجع ‎.)١١7‏ يُعتقد أن النشاط الزائد الواضح لهذا الطافر يؤدي إلى
‎YAQYV
زيادة إنتاج 3 إلى حد تعجز معه وظيفة ‎PTEN‏ عن مواجهته. هكذا ؛» ينتج عن زيادة انتقال الإشارات من 21316 زيادة انتقال الإشارات إلى 101؛ ‎ls‏ منشطاته البعدية ‎downstream‏ ‎ew activators‏ . : بالإضافة إلى الدليل الذي يربط بين ‎mTOR‏ وتنظيم دورة الخلية (من 01 إلى طور ‎(S‏ وأن تثبيط ‎mTOR ©‏ ينتج عن تثبيط هذه الأحداث التنظيمية؛ ثبت أن تقليل نشاط ‎mTOR‏ بصورة متحكم فيها ينتج عنه تثبيط نمو الخلية (كما هو مذكور في المراجع ‎١‏ و8١‏ و5١).‏ يعمل مثبط ‎mTOR‏ ‏المعروف+ ‎rapamycin‏ على تثبيط تكاثر أو نمو الخلايا المشتقة من عدد من أنواع الأنسجة بصورة فعالة؛ كالعضلة الملساء وخلايا ‎T‏ وكذلك الخلايا المشتقة من نطاق متنوع من أنواع الأورام ومنها الورم السرطاني العضلي المخطط ‎rhabdomyosarcoma‏ وورم ‎WAN‏ البدائية العصبية ‎neuroblastoma ٠١‏ والورم الدبقي ‎١‏ لأولي ‎ass glioblastoma‏ الأرومة النخاعية ‎medulloblastoma‏ ‏والورم السرطاني الذي يصيب الخلايا الصغيرة بالرئة ‎small cell lung cancer‏ والورم السرطاني العظمي ‎osteosarcoma‏ والورم السرطاني بالبنكرياس ‎pancreatic carcinoma‏ ولثدي ‎breast‏ ‏والبروستاتا ‎prostate‏ (مذكور في مرجع ‎.)٠١‏ ‏تم اعتماد عقار ‎rapamycin‏ ؛ ويخضع حاليًا للاستخدام الإكلينيكي ‎clinical‏ ككابت مناعي ‎immunosuppressant Vo‏ « وثبت تأثيره الناجح في منع رفض العضو مع حدوث آثار جانبية تقل عنها في طرق العلاج السابقة (المرجعان ‎٠‏ و١7).‏ يحدث تثبيط ‎mTOR‏ بواسطة ‎rapamycin‏ ‏ونظائره (601-779 ‎(RADOO1,‏ نتيجة التفاعل السابق بين العقار والبروتين الرابط ل ‎FK506‏ وهو 2. تبعا لذلك؛ يرتبط معقد ‎rapamycin [FKBP12‏ بنطاق ‎FRB‏ ل ‎mTOR‏ ويثبط انتقال الإشارات البعدية ‎inhibits the downstream signalling‏ بدءًا من ‎.mTOR‏ ‎YAQY‏
ظهر كذلك أن مثبطات ‎wortmannin s LY294002 5 PI3K inhibitors‏ الفعالة غير النوعية تعمل على تثبيط وظيفة إنزيم ‎kinase‏ ل ‎mTOR‏ ولكنها تعمل باستهداف النطاق الحفزي ‎catalytic‏ ‎Ofigll domain‏ (مرجع ١؟).‏ بالإضافة إلى تثبيط وظيفة ‎mTOR‏ بواسطة جزيئات صغيرة ‎small molecules‏ مستهدفة لنطاق 110888 ظهر أن ‎mTOR‏ الهامد لإنزيم ‎kinase‏ لا يمكنه نقل ‎oe‏ إشارات التنشيط القبلية ‎upstream activating signals‏ إلى المؤثرات البعدية ‎downstream‏ ‎mTOR J effectors‏ أو ‎PHAS-1‏ أو ‎kinase‏ 07056 (مرجع ‎٠. (YY‏ ظهر ‎AX‏ أنه لا تتأثر جميع وظائف ‎mTOR‏ ب ‎rapamycin‏ + وقد يرتبط ذلك بملاحظة أن ‎rapamycin‏ يُعدل من مواصفات المادة المتأثرة بإنزيم ‎mTOR‏ بدلاً من أن يثبط نشاطها الطبيعي (مرجع ‎(YY‏ كشف تحليل تفاعلات ‎mTOR‏ مع عوامل خلوية أخرى أنه بالإضافة إلى معقد ‎mTOR-Raptor‏ « هناك ‎٠‏ > معقد ‎iy mTOR-Rictor‏ نشاطًا ل ‎mTOR‏ غير متأثر ب ‎rapamycin‏ (ب) ( ‎Sarbassov er al.‏ ‎-(Current Biology. 2004, 14, 1296-1302‏ يتسبب هذا النشاط على نحو محتمل في الاختلاف بين ‎mTOR‏ الهامد لإنزيم ‎kinase‏ وتعديل انتقال إشارات ‎mTOR‏ بواسطة ‎rapamycin‏ ومشتقاته. يحدد الاختلاف كذلك فائدة علاجية محتملة في تثبيط النشاط الحفزي ‎inhibiting the catalytic‏ ‎mTOR 1 activity‏ مباشرة. يُعتقد أن المثبط الحفزي ل ‎mTOR‏ قد يكون مضادًا فعالاً لتكاثر ‎Ve‏ وبقاء الخلية السرطانية؛ وأن ‎rapamycin‏ قد يكون أكثر فائدة عند استخدامه مع عوامل تعمل على تعويض عدم قدرته على إحداث اضطراب في انتقال الإشارات عبر المسار بالكامل : ‎(Choo and 31015, Cancer Cell, 2006, 9, 77-79; Hay, Cancer Cell, 2005, 8, 179-1 83)‏ . ‎cella)‏ يُعتقد أن مثبط ‎mTOR‏ الموجه نحو نطاق ‎kinase‏ مثبط ‎mTOR‏ أكثر فعالية. بالإضافة إلى قدرة ‎rapamycin‏ على حث تثبيط النمو (كبت ‎WAN‏ 010518915 ) وحده؛ فقد ظهر ‎JY‏ الجمع بين ‎rapamycin‏ ومشتقاته يقوي من التسمم الخلوي ‎cytotoxicity‏ لعدد من وسائل العلاج ‎YAQV‏
0# الكيمياوي ‎chemotherapies‏ مثل ‎cisplatin‏ وصداععطامامسق ‎doxorubicing‏ (مذكور في المرجع ‎.)٠١‏ لوحظ كذلك زيادة قتل الخلية المستحث بإشعاع تأيْن عقب تثبيط ‎MTOR‏ (مرجع ‎(YE‏ كشف الدليل التجريبي والإكلينكي ‎Experimental and clinical evidence‏ عن أن نظائر ‎rapamycin‏ تُظهر ‎Sls‏ على فعاليتها في علاج السرطان ‎treating cancer‏ عند استخدامها وحدها © أو مع عوامل ‎dade‏ أخرى (انظر المراجع ‎(Yes ١8و ٠١‏ توحي هذه النتائج بأن المثبطات الدوائية ‎pharmacological inhibitors‏ الإنزيم ‎mTOR kinase‏ ذات ‎dad‏ علاجية في علاج ‎gall‏ المختلفة للسرطان ومنها الأورام السرطانية الصلدة ‎Jie solid tumours‏ الكرسينوما والسركوما ‎sarcomas‏ واللوكيميا ‎leukaemias‏ والأورام اللمفية الخبيثة ‎lymphoid‏ ‎.malignancies‏ على وجه التحديد » ينبغي أن تكون ‎inhibitors Clade‏ إنزيم عيقصلا ‎mTOR‏ ‎٠‏ ذات قيمة علاجية في علاج سرطان الثدي ‎breast‏ وقولون المستقيم ‎colorectum‏ والرئة ‎lung:‏ ‏(يندرج تحت ذلك سرطان الرئة ‎lung cancer‏ الذي يصيب الخلايا الصغيرة وسرطان الرئة الذي لا يصيب ‎WAN‏ الصغيرة وسرطان القصبية السنخية ‎bronchioalveolar cancer‏ ) والبروستاتا ‎prostate‏ وسرطان القناة المرارية ‎cancer of the bile duct‏ والعظام ‎bone‏ والمثانة ‎bladder‏ ‏والرأس ‎head‏ والرقبة ‎neck‏ والكلية ‎kidney‏ والكبد ‎liver‏ ونسيج القناة الهضمية ‎gastrointestinal‏ ‎tissue Yo‏ والمريء ‎oesophagus‏ والمبيض ‎ovarian‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ والجلد ‎skin‏ والخصية ‎testes‏ والغدة الدرقية ‎thyroid‏ والرحم ‎uterus‏ وعنق الرحم ‎cervix‏ والفرج ‎vulva‏ واللوكيميا ‎leukaemias‏ (تندرج تحتها ‎(CML 5 ALL‏ والورم النخاعي المتعدد ‎multiple myeloma‏ والورم اللمفي ‎Je lymphomas‏ سبيل المثال. تم تعريف كرسينوما الخلية الكلوية ‎Renal cell carcinoma‏ بأنه يتأثر بمشتق ‎rapamycin‏ -001 ‎Ve‏ 779 مما ينتج عن فقد التعبير الوراثي عن ‎VHL‏ : لاك
‎.(Thomas er al.
Nature Medicine. 2006. 12. 122-127)‏ ظهر كذلك أن الأورام التي فقدت
‎tumours that have lost the promyelocytic leukaemia 43588 ‏كابت ورم لوكيميا السّلائف‎
‎sls (PML)‏ بتثبيط ‎mTOR‏ بواسطة ‎rapamycin‏ كنتيجة لاضطراب التحكم في مسار انتقال
‎kinase Jade ‏ويكون لاستخدام‎ (Bernadi.
Nature, 2006, 442. 779-785) mTOR ‏إشارات‎
‎mTOR ©‏ مع هذه الأمراض فائدة علاجية. تشير هذه الأمثلة الأخيرة بالإضافة إلى الأمثلة على
‏قصور ‎PTEN‏ أو إحداث طفرة في 01316 أن المنهج المستهدف لاستخدام مثبطات ‎inhibitors‏ ‎mTOR‏ قد يكون فعالاً على وجه التحديد نظرًا لمواصفاته الجينية؛ ولكنها لا تعد أهداقًا وحيدة.
‏كشفت الدراسات الحديثة عن دور إنزيم ‎mTOR kinase‏ في علاج أمراض أخرى ) & ‎Easton‏
‎-(Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8. 551-564‏ ثبت أن
‎rapamycin Ye‏ كابت ‎elie‏ فعال بتثبيطه لتكاثر خلايا !1 المستحث بمولد الضد ‎B Was‏ وانتاج
‎١‏ لأجسام المضادة ‎(Sehgal.
Transplantation Proceedings, 2003, 33. 75-1 4S)‏ هكذاء قد تكون
‏متبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎mTOR kinase‏ مفيدة ككوابت متاعية ‎immunosuppressives‏ + قد
‏يكون تثبيط نشاط إنزيم ‎kinase‏ ل ‎mTOR‏ مفيدًا في الوقاية من معاودة التضييق ‎restenosis‏ ؛ أي
‏التحكم في التكاثر غير المرغوب للخلايا الطبيعية في الجهاز ‎esl!‏ استجابة لإدخال دعامات
‎Morice ef ( stents in the treatment of vasculature discase ‏في علاج أمراض الجهاز الوعائي‎ Ve
‎(al, New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780‏ كذلك؛ قد ‎aay‏ نظير
‎everolimus » rapamycin‏ ؛ من حدة ومن احتمالات الإصابة بالاعتلال ‎Sle dl‏ القلبي الناتج
‎Eisen er ) severity and incidence of cardiac allograft vasculopathy ‏عن رفض الرقع المغايرة‎
‎kinase ‏يتعلق نشاط إنزيم‎ .(al.
New England Journal of Medicine. 2003, 349, 847-858
‎mTOR | ١‏ الزائد بالتضخم القلبي الذي يحتل مهمة إكلينيكية كعامل مخاطرة رئيسي لقصور القلبء
‎YAQY
وينتج عن الحجم الخلوي الزائد للخلايا العضلية القلبية ‎increased cellular size of‏ ‎Tee & Blenis.
Seminars in Cell and Developmental Biology. 2005, 16. ) cardiomyocytes‏ 29-7). هكذاء يُتوقع أن تكون مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎mTOR kinase‏ مفيدة في الوقاية من وعلاج العديد من الأمراض بالإضافة إلى السرطان ‎cancer‏ ‏© ركز الجزء الأكبر من علم الصيدلة المتعلق ب ‎mTOR‏ حتى الآن على تثبيط ‎mTOR‏ بواسطة ‎rapamycin‏ أو نظائره. ولكن؛ كما سبق الإشارة إليه؛ يعد 137294002 ذو الوزن الجزيئي الصغير ‎ally small molecule‏ بيعي ‎natural product‏ و ‎wortmannin‏ (مرح ين ‎lecul‏ 11 المنتج ‎i 1 d . ١‏ جع ١)_العاملين‏ الوحيدين الخاليين من ‎rapamycin‏ الذي ثبت تأثيرهما في تثبيط نشاط ‎mTOR‏ بواسطة آلية تستهدف نطاق إنزيم ‎٠ kinase‏ ‎٠‏ الوصف العام للاختراع حدد المخترعون الحاليون مركبات تعمل كمثبطات ‎mTOR J inhibitors‏ تنافسية مع ‎(ATP‏ ‏وبالتالي فهي تختلف عن ‎rapamycin‏ في آلية تأثيرها.وفقًا لذلك؛ يوفر الجانب الأول من الاختراع مركب له الصيغة : 7 ‎N 1,‏
00( خم ‎A FR‏ ص أو ملح منه مقبول صيدلانياًء حيث: “1 تمثل ‎oN‏ و14 ‎X°5‏ يمثلان ‎«CH‏ ‎YAQY‏
—_ Ne : ‏من‎ R’ ‏يتم انتقاء‎ 0 H
A NTT
- , ‏بخ‎ N
N “0 . H,N ‏ب ا زر‎
H _ } MeO } HN ] ‏يار‎ .
H
N - 0 0-5-0 { IN ‏ص‎ A HN = 7 J ©
H = 0 MeO ‏لا‎ ONT 0 0 SN ~~ HN
H,N oe - H 7 7 oy ‏و غلا‎ 0 : CHF, 0
OH
Io | 8: 08 ‏ص‎ ‏5ح0‎ “J . 0 ‏اد‎ ‎| N
MeO AN H Cs 0
N ra ~~ ‏م‎ ‎_ N ’ o~ 1] 1 :
CHF, 0 : ‏تمثل‎ 2
YAQYV
— Vy 1 1 ٍ : : ‏دب و ل ال‎ ‏بل 0 "م 0 انب‎
NMe, : : 1 0
NH, CH,NH, 1 | ; | * ‏ب‎ C . a" .
OH COEt CONH, CH,0H OH 1 ‏ا‎ * * *
N | * 0. A a A i CH,OH OH CONH, : 1 : :
CL Lg he
OMe J
CO,Me © ‏ا‎
N N 5
CONHMe CONMe,
YAQY
‎١١7‏ ل 1 1 * ‎N‏ 0 | * ‎MeO,C 0 (J 0‏ ار ‎HN‏ ‎OH N N N‏ زج .ليا ل . 0 وفقًا لجانب ثانٍ من الاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎Ta‏ أو 5]: 0 © 1 0 ‎N rs BY‏ ِ ‎Be (la) He N (tb)‏ بلي ‎Ae Ag Ae‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ حيث: ض ‎e‏ “ا تمثل ‎N‏ وكير وكير يمثلان ‎«CH‏ ‏يتم انتقاء ‎R7‏ من ؛ ‎Pp‏ 0 0 0 ‎Lo 7 N‏ ". مي ‎Soy‏ ‎MeO HN HN‏ . ‎N |‏ ‎N - 0 0 5 =0‏ ‎xy HN 0‏ 7 5 4 ‎ARE J TC‏ ‎MeO HN N |‏ : 0 0 ‎HN‏ -. مل و ا إ 0 ‎H,N I»‏ أ 5 ‎HN‏ ‎N‏ ! ‎EtO CHF, H‏ اك
— ١ ١؟‎
OH
YY ‏حرم‎ =I cue
N
MeO } HN } H 0 1 HN 50 7 0
N oe > pe 1 ٍِ ‏>-ه‎ 1] 0 N
CHF, 0 7 : Jia R? ‏ا‎ : ; . . ‏ل لي‎ OY ‏ث‎ ‏بلا 0 وح كت‎
NMe, 8 ; ‏ا ا‎ 1 0
NH, CH,NH, ‏ا | | ا‎ 1 * . » ‏نب‎ a" ‏رن‎ ْ
OH COEt CONH, CH,0H OH
YAQY
_ ١ 1 1 > * * (J © NOAA
QA Qh 7 ‏ورد‎ 00 CONH, 1 ٍ ١ © ‏ا‎ ١ ‏ا‎ 7 :
OM
© CO,Me © ‏ا‎ 1 1 ‏ل‎ ‎CONHMe CONMe, \ ” * 1 N N N
H,N AN ‏ب‎ e0,C XQ ‏ل‎ 0 0 ‏ز_'‎ OH N N N
SOLO a ‏لجانب ثالث من الاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة‎ Wy © 00 . N ‏ب‎ ‎5 ‎ry" ‎R 7 A ‏ل‎ R? ‏حيث؛‎ (Vana ‏أو ملح منه مقبول‎ «CH ‏و325 يمثلان‎ X75 ‏“ا تمثل ل‎
YAQY
: ‏يتم انتقاء أ من‎ : H
AJ i - ‏جب‎ ‎Pp pe 5 N ‏ع الغعص عد‎ ٠ ٍِ MeO . HN i H,N .
H
N ‏ن‎ 0 0-5-0 [ SN 7 ‏ب‎ 7 HN ‏ب‎ ‎1 1 » 0 : MeO HNN 0 0 YOY H,N
HN - or H 7 " : 12 HN 80 0 0
N
EO 7 : CHF, ‏إ: سي‎
OH a J
N
MeO . HN H . Fo) 0
Lc > ‏م‎ ‎N ) o~_ 1] 9 H
CHF, 0 : ‏تمثل‎ 2
YAQY
ححا . ا ‎١‏ ‏فر للا احا ‎YY‏ ‏0 0 0 صن ا ‎NMe,‏ ‏1 1 1 ا 1 ‎NH, CH,NH,‏ * ا 7 = = = ل ‎OH CO, Et 2 CH,OH =‏ ‎Wo‏ ‎N | * *‏ مم ‎JO, OM‏ ‎AA‏ 0. ‎i CH,0H | 7 CONH,‏ : 1 . ‎OMe i 0‏ ‎CO,Me °‏ ; | 1 ‎N N 5‏ ‎CONHMe CONMe,‏ ‎YAQYV‏
‎١‏ ال : : : ‎N N N‏ | * ‎HN. py.
MeO,C 0 0 0‏
‎OH N N N‏ زج وا« وفقًا لجانب ‎AT‏ من الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة )0 أو ‎(Ia)‏ أو ‎«(Ib)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً ومادة حاملة ‎carrier‏ أو مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيد لانياً .
‏2 وفقا لجانب آخر من الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة (0) أو ‎(Ta)‏ أو ‎(1b)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً للاستخدام في طريقة علاج إنسان أو حيوان. وفقًا لجانب آخر من الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة )0 أو ‎(Ia)‏ أو ‎«(Ib)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً في تحضير دواء لعلاج مرض يثم الحد منه بتشبيط ‎.mTOR‏
‎٠‏ مركبات لها الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أو (15)؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً لها نشاط كمركبات صيدلانية ؛ وعلى وجه الخصسوص كمعدلات ‎modulators‏ أو متبطات ‎Lisi inhibitors‏ 101 ويمكن استخدامها في علاج الأمراض/الحالات التكاثرية ‎proliferative‏ أو فرط التكائر ‎<hyperproliferative‏ كالأورام السرطانية التالية:
‎colon ‏والقولون‎ breast silly brain ‏والمخ‎ bladder ‏المثانة‎ : JA carcinomas ‏كرسينوما‎ -١
‎١٠‏ والكلية ‎kidney‏ والكبد ‎liver‏ والرثة ‎lung‏ والمبيض ‎ovarian‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ والبروستاتا
‎YAQY
— VA —
‎prostate‏ والمعدة ‎stomach‏ وعنق الرحم ‎cervix‏ والقولون ‎colon‏ والغدة الدرقية ‎thyroid‏ والجلد
‎¢ skin
‎hematopoietic tumors of lymphoid lineage ‏من سلالة لمفاوية‎ pall ‏أورام متعلقة بتكوّن‎ -7
‏تتضمن لوكيميا العقد اللمفية الحادة ‎acute lymphocytic leukaemia‏ والورم اللمفي الذي يصيب
‎¢ Burketts lymphoma ‏والورم اللمفي بوركيتس‎ B-cell lymphoma ‏الخلية‎ ©
‏1 أورام متعلقة بتكون الدم من سلالة الأورام شبه النخاعية؛ تتضمن اللوكيميا الحادة والمزمنة
‏واللوكيميا نخاعية الأصل ‎acute and chronic myelogenous leukaemias‏ واللوكيميا التي تصيب
‏طليعة الخلية النَقبِيَّة ‎promyelocytic leukaemia‏ ؛
‏-— أورام من أصل لحمي متوسّط ‎tumours of mesenchymal origin‏ ؛ تتضمن الورم ليفي ‎٠‏ سركومي والورم السرطاني العضلي المخطط ‎¢fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma‏ و
‏ب أورام أخرى تتضمن الورم الميلانيني ‎melanoma‏ والورم المنوي ‎seminoma‏ والورم السرطاني
‏الرباعي ‎tetratocarcinoma‏ وروم الخلايا البدائية العصبية ‎neuroblastoma‏ والورم الدبقي .
‎glioma
‏توفر جوانب أخرى من الاختراع استخدام مركب له الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أو (15)؛ أو ملح منه ‎Vo‏ مقبول صيد ‎dy‏ في تحضير دواء لعلاج السرطان والكبت المناعي ‎immunosuppression‏
‏والتحمل المناعي ‎immune tolerance‏ ومرض ذاتي المناعة ‎autoimmune disease‏ والالتهاب
‎inflammation‏ وهشاشة ‎١‏ لعظام ‎bone loss‏ واضطرابات الأمعا + ‎bowel disorders‏ والتليف
‏الكبدي ‎hepatic fibrosis‏ والموت الكبدي ‎hepatic necrosis‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي
‎rheumatoid arthritis‏ ومعاودة التضيق ‎restinosis‏ والاعتلال الوعائي القلبي الناتج عن رفض
‎YAQY
5ح
الرقع المغايرة ‎cardiac allograft vasculopathy‏ والصدفية ‎psoriasis‏ وأنيميا البحر الأبيض- بيتا
‎beta-thalassaemia‏ وأمراض العيون ‎ocular conditions‏ كالعين الجافة ‎dry eye‏ قد تكون
‏مثبطات ‎dled mTOR inhibitors‏ كذلك كعوامل مضادة للفطريات.
‏يوفر جانب آخر من الاختراع استخدام مركب له الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أو ‎(Ib)‏ أو ملح منه مقبول © صيدلانياً؛ في تحضير دواء لاستخدامه كعلاج إضافي للسرطان أو لتقوية ‎all‏ على ‎Wal‏
‏السرطانية بعلاجها بإشعاع التأين ‎jonizing radiation‏ أو عوامل العلاج الكيمياوي
‎. chemotherapeutic agents
‏هكذاء توفر مركبات الاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان تتسم بتثبيط ‎mTOR‏ أي أنه يمكن
‏استخدام هذه المركبات للحصول على تأثير مضاد للسرطان ‎anti cancer effect‏ ناتج بصورة كلية ‎٠‏ أو جزئية عن تثيط ‎mTOR‏
‏يتسم مركب الاختراع؛ ‎By‏ لما هو متوقع؛ بخواص عديدة مضادة للسرطان؛ حيث لوحظ حدوث
‏نشاط للطفرات في ‎mTOR‏ في العديد من الأورام السرطانية التي تصيب البشر ‎Jie‏ الورم
‏الميلانيني ‎melanoma‏ والورم السرطاني الحليمي الدرقي ‎papillary thyroid tumours‏ والورم
‏السرطاني الذي يصيب قناة الصفراء ‎cholangiocarcinomas‏ وأورام القولون ‎colon‏ والمبيض ‎ovarian Ve‏ والرئة ‎Lung‏ لمركب الاختراع؛ ‎lg‏ لما هو متوقع؛ نشاط مضاد لهذه الأنواع من
‏السرطان» بالإضافة إلى نشاط ضد عدد من أورام اللوكيميا ‎leukaemias‏ والأورام اللمفية الخبيثة
‎malignancies‏ 80 والأورام الصلدة ‎Jie‏ الكرسينوما ‎carcinomas‏ والسركوماً ‎sarcomas‏ في
‏الأنسجة؛ كالكبد ‎liver‏ والكلية ‎kidney‏ والمثانة ‎bladder‏ والبروستاتا ‎prostate‏ والثدي ‎breast‏
‎٠. pancreas ‏والبنكرياس‎
‏لاكغا
‎YY. _‏ ا
‏على وجه التحديد؛ من المتوقع أن يكون لمركبات الاختراع تأثيرًا في إبطاء نمو الأورام الصلدة
‏} لأولية والمتكررة ‎primary and recurrent solid tumours‏ بصورة مفيدة التي تصيب الجلد ‎skin‏
‏والقولون ‎colon‏ والغدة الدرقية ‎thyroid‏ والرئتين ‎lungs‏ والمبيضين ‎ovaries‏ على سبيل المثال.
‏على وجه أكثر تحديدًاء من المتوقع أن يكون لمركبات الاختراع؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياًء
‏© تأثيرًا ‎Gaia‏ لنمو الأورام الصلدة الأولية والمتكررة المرتبطة ب ‎mTOR‏ خاصة تلك التي تعتمد في
‎lage‏ وانتشارها على ‎«mTOR‏ مثل أورام معينة تصيب الجلد ‎skin‏ والقولون ‎colon‏ والغدة الدرقية
‏48 والرئتين ‎lungs‏ والمبيضين ‎ovaries‏ . تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة على ‎aay‏
‏التحديد في علاج أ لأورام الميلانينية ‎treatment of melanomas‏ .
‏وفقّ ا لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1) أو (ه)1ء أو ملح منه مقبول ‎٠‏ صيدلانياً كما هو محدد في هذه الوثيقة كدواء ‎medicament‏ .
‏وفقّ "ا لجانب ‎AT‏ الاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة )1( أو ‎(la)‏ أو (15)؛ أو ملح
‏منه مقبول صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة في تصنيع دواء لاستخدامه في الحصول على
‏تأثير مقبط ‎inhibitory effect‏ ل ‎mTOR‏ في كائن من ذوات الدم الحار؛ كالإنسان.
‏وفقًا لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة )1( أو ‎(la)‏ أو ‎(lb)‏ أو ملح ‎aia ٠5‏ مقبول صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة في تصنيع دواء لاستخدامه في الحصول على
‏تأثير مضاد للسرطان ‎anti cancer effect‏ في ‎(AS‏ من ذوات الدم الحار؛ كالإنسان.
‏وفقًا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1) أو ‎(Ta)‏ أو (15)؛ أو ملح منه
‏مقبول صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة في تصنيع دواء لاستخدامه في علاج الورم
‏الميلانيني ‎melanoma‏ والورم السرطاني الحليمي الدرقي ‎papillary thyroid tumours‏ والورم
‎YAQY
١ ‏والمبيض‎ colon ‏وأورام القولون‎ cholangiocarcinomas ‏السرطاني الذي يصيب قناة الصفراء‎ lymphoid malignancies ‏والأورام الخبيثة اللمفية‎ leukaemias ‏واللوكيميا‎ lung ‏والرئة‎ ovarian bladder ‏والمثانة‎ kidney ‏والكلية‎ liver sarcomas ‏وسركوما الكبد‎ carcinomas ‏وكرسينوما‎ ‏؛ والأورام الصلدة الأولية والمتكررة‎ pancreas ‏والبنكرياس‎ breast ‏والثدي‎ prostate ‏والبروستاتا‎ ‏والغدة الدرقية‎ colon ‏والقولون‎ skin ‏التي تصيب الجلد‎ primary and recurrent solid tumours © . ovaries ‏والمبيضين‎ lungs ‏والرئتين‎ 1 ‏أو (05؛ أو ملح‎ (la) ‏وفقّ 1 لهذا الجانب الاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة )1( أو‎ ‏كما هو محدد في هذه الوثيقة في الحصول على تأثير مضاد للسرطان‎ Liana ‏منه مقبول‎ ‏كالإنسان.‎ all ‏من ذوات الدم‎ IS ‏في‎ anti cancer effect ‏أو (015»؛ أو ملح‎ (Ta) ‏وفقًا لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1) أو‎ ٠ melanoma ‏منه مقبول صيدلانياًء كما هو محدد في هذه الوثيقة في علاج الورم الميلانيني‎ ‏والأورام السرطانية التي تصيب‎ papillary thyroid tumours ‏والأورام السرطانية الحليمية الدرقية‎ ‏والرئة‎ ovarian ‏والمبيض‎ colon cancer ‏وسرطان القولون‎ cholangiocarcinomas ‏قناة الصفراء‎ ‏وكرسينوما‎ lymphoid malignancies ‏والأورام الخبيثة اللمفية‎ leukaemias ‏واللوكيميا‎ lung ‏والبروستاتا‎ bladder ‏والمثانة‎ kidney ‏والكلية‎ liver sarcomas ‏وسركوما الكبد‎ carcinomas ١٠ ‏وا لأورام الصلدة الأولية والمتكررة التي تصيب‎ « pancreas ‏والبنكرياس‎ breast ‏والثدي‎ prostate . ovaries ‏والمبيضين‎ lungs ‏والرئتين‎ thyroid ‏والغدة الدرقية‎ colon ‏والقولون‎ skin ‏الجلد‎ ‏لسمة أخرى لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير طريقة للحصول على تأثير مثبط‎ 1758 ‏في كائن من ذوات الدم الحار؛ كالإنسان؛ في حاجة إلى هذا العلاج‎ mTOR ‏ل‎ inhibitory effect
YAQY vy ‏أو ملح منه مقبول‎ o(Ib) ‏أو‎ (Ta) ‏الذي يتضمن إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( أو‎ ‏صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة إلى الكائن المذكور.‎ ‏وفق ا لسمة أخرى لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير طريقة للحصول على تأثير مضاد‎ ‏في كائن من ذوات الدم الحارء كالإنسان؛ في حاجة إلى هذا العلاج‎ anti cancer effect ‏للسرطان‎ ‏أو (15؛ أو ملح منه مقبول‎ (Ia) ‏أو‎ (I) ‏الذي يتضمن إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة‎ © ‏صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة إلى الكائن المذكور.‎ melanoma ‏وفقًا لسمة إضافية لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج الورم الميلانيني‎ ‏والأورام السرطانية التي تصيب‎ papillary thyroid tumours ‏والأورام السرطانية الحليمية الدرقية‎ ‏والرئة‎ ovarian ‏والمبيض‎ colon cancer ‏وسرطان القولون‎ cholangiocarcinomas ‏قناة الصفراء‎ ‏وكرسينوما‎ lymphoid malignancies ‏والأورام الخبيثة اللمفية‎ leukaemias ‏واللوكيميا‎ lung ٠١ ‏والبروستاتا‎ bladder ‏والمثانة‎ kidney ‏والكلية‎ liver sarcomas ‏وسركوما الكبد‎ 85 primary and ‏والأورام الصلدة الأولية والمتكررة‎ « pancreas ‏والبنكرياس‎ breast ‏والثدي‎ prostate thyroid ‏والغدة الدرقية‎ colon ‏والقولون‎ skin ‏التي تصيب الجلد‎ recurrent solid tumours ‏في كائن من ذوات الدم الحارء كالإنسان؛ في حاجة إلى‎ ¢ ovaries ‏والمبيضين‎ Jungs ‏والرئتين‎ ‏أو (15)» أو ملح‎ (a) ‏هذا العلاج الذي يتضمن إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( أو‎ ٠5 ‏منه مقبول صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة إلى الكائن المذكور.‎ ‏من الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة (1) أو‎ AT ‏لجانب‎ 1733 ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة؛ مع مادة مخففة‎ (Ib) ‏أو‎ (Ta)
YAQY
0 ©
‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة ض صيدلانياً لاستخدامها في الحصول على تأثير متبط
‎inhibitory effect‏ ل ‎mTOR‏ في كائن من ذوات الدم الحارء كالإنسان.
‎Gy‏ لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة (1) أو
‏0( أو ‎cb)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة؛ مع مادة مخففة ‎diluent | ©‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً لاستخدامها في علاج_الورم الميلانيني
‎melanoma‏ والأورام السرطانية الحليمية الدرقية ‎papillary thyroid tumours‏ والأورام السرطانية
‏التي تصيب قناة الصفراء ‎ cholangiocarcinomas‏ وسرطان القولون ‎colon cancer‏ والمبيض
‎lymphoid malignanciesdaielll ‏والأورام الخبيثة‎ leukaemias ‏واللوكيميا‎ lung ‏والرئة‎ ovarian
‏وكرسينوما ‎carcinomas‏ وسركوما الكبد ‎liver sarcomas‏ والكلية ‎kidney‏ والمثانة ‎bladder‏ ‎٠‏ والبروستاتا ‎prostate‏ والثدي ‎breast‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ ؛ والأورام الصلدة الأولية والمتكررة
‎primary and recurrent solid tumours‏ التي تصيب الجلد ‎skin‏ والقولون ‎colon‏ والغدة الدرقية
‎. ovaries ‏والمبيضين‎ lungs ‏والرئتين‎ 0
‏وفق "ا لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة )1( أو
‎(la)‏ أو ‎(Ib)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما هو محدد في هذه الوثيقة؛ مع مادة مخففة ‎diluent | ٠5‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً لاستخدامها في الحصول على تأثير مقاوم
‏للسرطان في كائن من ذوات الدم الحارء كالإنسان.
‎Ladle ‏بإعطاء كمية فعالة‎ «mTOR ‏جانب آخر من الاختراع تحسين الحالة المرضية بتثبيط‎ ig
‏من مركب له الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أو (5؛ أو ملح منه مقبول ‎Vasa‏ إلى ‎Ala‏ تتطلب هذا
‏العلاج» في شكل تركيبة صيدلانية على نحو مفضل؛ وعلاج السرطان - بصورة مشتركة -
‎YAQY
_ ؟؟ ‏ بإعطاء كمية فعالة علاجيًا من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎(Ta)‏ أو (15)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ إلى ‎Alls‏ تتطلب هذا العلاج؛ في شكل تركيبة صيدلانية على نحو مفضل؛ في نفس الوقت أو تتابعيًا مع استخدام إشعاع تأين أو عوامل علاج كيماوي. © يُستخدم مصطلح "حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ ” في هذه الوثيقة بصورة تقليدية للإشارة إلى بنية حلقية عطرية ‎cyclic aromatic structure‏ ؛ أي بنية ذات مدارات إلكترون-7 غير متمركز ‎-structure having delocalised n-electron orbitals‏ تحتوي الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ المحتوية على ‎nitrogen‏ على ما يتراوح من ؟ إلى ‎A‏ ذرات حلقية ‎ring atom‏ . يُشير مصطلح "حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ تحتوي ‎٠‏ على ‎nitrogen‏ بها ما يتراوح من © إلى ‎A‏ ذرات حلقية ‎ring atom‏ ” في هذه الوثبقة إلى حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ما يتراوح من ؟ إلى ‎A‏ ذرة؛ تحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ ‏لقية واحدة على الأقل . يشير مصطلح ‎OS‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطة بها حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ما يتراوح من ؟ إلى ‎A‏ ذرات حلقية ‎(ring atom‏ المستخدم في هذه الوتيقة؛ إلى حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ما يتراوح من ؟ إلى ‎A‏ بها ذرة ‎nitrogen‏ ‎٠‏ حلقية واحدة على الأقل. تتضمن هذه المجموعات؛ على سبيل المثال لا الحصر : ‎«C3) aziridine :N,‏ أي يحتوي على ذرات) ‎«C4) azetidine‏ أي يحتوي على ّ ذرات) ‎«Cs) ) tetrahydropyrrole) pyrrolidine‏ أي يحتوي على © ‎Jie) pyrrolines (why‏ ‎«Cs) ( 2.5-dihydropyrrole 5 3-pyrroline‏ أي يحتوي على © ذرات) و 211-0771016 أو ‎«Cs) ( isopyrrole, isoazole) 3H-pyrrole‏ أي يحتوي على ° ذرات) ‎«Cs) piperidine‏ أي ‎YAQY‏
ه؟ -— يحتوي على + ذرات) ‎dihydropyridine‏ وى أي يحتوي على + ذرات) 5 ‎tetrahydropyridine‏ ‏(ه؛ أي يحتوي على + ذرات) ‎«C7) azepines‏ أي يحتوي على ‎Y‏ ذرات). ‎«Cs) imidazolidine :N,‏ أي يحتوي على © ذرات) و ‎«Cs) ) diazolidine) pyrazolidine‏ أي يحتوي على © ذرات) وعستامعماونه ‎«Cs)‏ أي يحتوي على © ذرات) و ‎pyrazoline‏ ‎«Cs) ) dihydropyrazole) ©‏ أي يحتوي على © ذرات) ‎piperazine s‏ (؛ أي يحتوي على 6 ذرات)؛ ‎«Cs) tetrahydrooxazole :N,O,‏ أي يحتوي على © ذرات) و ‎«Cs) dihydrooxazole‏ أي يحتوي على © ذرات) و ‎«Cs) tetrahydroisoxazole‏ أي ‎(going‏ على © ذرات) و ‎dihydroisoxazole‏ ‎Cs)‏ أي يحتوي على * ذرات) و ‎morpholine‏ © أي يحتوي على + ذرات) و ‎«Ce) tetrahydrooxazine ٠‏ أي يحتوي على ‎١‏ ذرات) و ‎dihydrooxazine‏ مت أي يحتوي على + ذرات) و ‎oxazine‏ (له-©؛ أي يحتوي على ‎+١‏ ذرات) ¢ ‎«Cs) thiazoline :N;S;‏ أي يحتوي على © ذرات) و ‎«Cs) thiazolidine‏ أي يحتوي على ° ذرات) و ‎thiomorpholine‏ (م©؛ أي يحتوي على + ذرات)؛ ‎oxadiazine :N,O,‏ (من؛ أي يحتوي ‎de‏ ذرات)؛ ‎«Ce) oxathiazine :N;O;S; Yo‏ أي يحتوي على + ذرات) . ‎alkyl‏ : يشير مصطلح ‎alkyl’‏ ” في هذه الوثيقة إلى جزء أحادي التكافؤ يتم الحصول عليه بإزالة ذرة ‎(hydrogen‏ ذرة كربون مركب هيدروكربوني ‎hydrocarbon compound‏ يحتوي على ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎Ye‏ ذرة كربون ‎Ala AY)‏ النص على غير ذلك)؛ قد يكون أليفاتي أو دهني ‎YAQV‏
‎Yui =‏ ل ‎aliphatic or alicyclic Ala‏ + وقد يكون مشبعًا أو غير مشبع (غير مشبع ‎Gi‏ أو ‎LK‏ ‎(partially unsaturated, fully unsaturated‏ هكذاء؛ يتضمن مصطلح ‎alkyl "alkyl”‏ مشبع من الفئات الفرعية و ‎alkenyl‏ و ‎alkynyl‏ و ‎cycloalkyl‏ مشيع و ‎cycloalkyenyl‏ و ‎cylcoalkynyl‏ ‏وما إلى ذلك؛ كما سيأتي الحديث عنه. تتمتل مجموعات ‎alkyl”‏ " المفضلة؛ إلا في حالة النص © على غير ذلك؛ في مجموعات ‎alkyl‏ أو ‎cycloalkyl‏ مشبعة؛ وتُفضل مجموعات ‎alkyl‏ المشبعة. في سياق مجموعات ‎alkyl‏ ؛ تشير الرموز البادئة (مثل :© ‎C395 Cog 5 Cras Cros‏ وما إلى ذلك) إلى عدد ذرات الكربون أو مدى عدد ذرات الكربون. على سبيل ‎(JOA‏ يشير مصطلح ‎Cr‏ ‎"alkyl‏ المستخدم في هذه ‎(Addl‏ على مجموعة ‎alkyl‏ بها ما يتراوح من ‎١‏ إلى ءٌ ذرةٍ كربون. تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎alkyl) C4alkyl : alkyl‏ صغير) 3 ‎Ci.apalkyl s C,.7alkyl‏ ‎Ve‏ . ينبغي ملاحظة أن الرمز البادئ الأول قد يتغير ‎Gy‏ لاعتبارات أخرى. على سبيل ‎(Jl‏ يجب أن يكون الرمز البادئ الأول في مجموعات ‎alkyl‏ غير المشبعة ؟ على الأقل؛ وأن يكون ؟ على الأقل في مجموعات ‎alkyl‏ الحلقية؛ وما إلى ذلك. يتصمن مصطلح ‎alkyl 4c gana‏ مشبعة ‎alkyl Sle gana‏ المشبعة المستقيمة والمتفرعة . تتضمن ‎ARS)‏ على مجموعات ‎alkyl‏ المشبعة (ليس بها استبدال)؛ على ‎dae‏ المثال لا ‎Ve‏ الحصر : ‎methyl (Cy). ethyl (Cz), propyl (Cs), butyl (C4), pentyl (Cs), hexyl (Cs), heptyl (C7), octyl‏ ‎(Cs). nonyl (Cy), deeyl (Cig). undecyl (Cy), dodecyl (Cy), tridecyl )© 3), tetradecyl‏ ‎(C14), pentadecyl (Cs), and eicodecyl (Cy).‏ ‎YAQY‏
— ١ : ‏ل الحصر‎ methyl ‏.(ر©)‎ ethyl (Cz). n-propyl (C3). n-butyl (C4). n-pentyl (amyl) (Cs). n-hexyl (Co). and n-heptyl (C-). ‏المتفرعة المشبعة (ليس بها استبدال)؛ على سبيل المثال لا‎ alkyl ‏تتضمن الأمتلة على مجموعات‎ © : ‏الحصر‎ ‎iso-propyl (Cs), iso-butyl (Cy), sec-butyl (Cy). tert-butyl (Cy). iso-pentyl (Cs), and neo-pentyl (Cs). ‏تحتوي على‎ alkyl ‏المستخدم في هذه الوثيقة إلى مجموعة‎ "alkenyl ‏يشير مصطلح‎ toalkenyl
Crs alkenyl ‏رابطة كربون - كربون مزدوجة واحدة أو أكثر. تتضمن الأمثلة على مجموعات‎ ٠ . Cagealkenyl s ‏و الإصععالمبن‎ alkenyl ‏غير المشبعة (ليس بها استبدال)؛ على سبيل المثال لا‎ alkenyl ‏تتضمن الأمثلة على مجموعات‎ : ‏الحصر‎ ‎ethenyl (vinyl, -CH=CH,), 1-propenyl (-CH=CH-CHj3), 2-propenyl (allyl, -CH-CH=CH),), isopropenyl (1-methylvinyl, -C(CH3)=CH,). butenyl (Cy), pentenyl (Cs). Yo and hexenyl (Cs).
YAQY
ام
‎alkenyl‏ : يشير مصطلح ‎alkynyl’‏ المستخدم في هذه الوثيقة إلى مجموعة ‎alkyl‏ تحتوي على
‏رابطة كربون - كربون ثلاثية ‎carbon-carbon triple bonds‏ واحدة أو أكثر. تتضمن الأمثلة على
‎. Caopalkynyl 5 ‏وامصوالوبن‎ alkynyl ‏بن‎ alkynyl ‏مجموعات‎
‏تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎alkynyl‏ غير المشبعة (ليس بها استبدال)؛ على سبيل المثال لا الحصر» ‎ethynyl (ethinyl, -C=CH) and 2-propyny! (propargyl. -CH,-C=CH).‏
‎cycloalkyl‏ : يشير مصطلح ‎cycloalkyl”‏ المستخدم في هذه الوثيقة إلى مجموعة ‎alkyl‏ تمتل
‏كذلك مجموعة ‎cyelyl‏ ؛ أي جزء أحادي التكافؤ يتم الحصول عليه بإزالة ذرة ‎hydrogen‏ من ذرة
‏دهنية حلقية ‎alicyclic ring atom‏ من حلقة كربونية ‎carbocyclic ring‏ لمركب كربوني
‎carbocyclic ‏حلقي. قد تكون الحلقة الكربونية مشبعة أو غير مشبعة‎ carbocyclic compound partially unsaturated, fully WS ‏أى‎ Wis ‏(غير مشبعة‎ ring may be saturated or unsaturated | ٠
‎«(unsaturated‏ ويحتوي الجزء الخاصة بها على ما يتراوح من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرة كربون (إلا في حالة
‏النص على غير ذلك) وما يتراوح من ؟ إلى ‎Yo‏ 53 حلقية. هكذاء يتضمن مصطلح ‎cycloalkyl’‏
‎cycloalkyl '‏ مشبع من الفئات الفرعية 5 ‎cycloalkyenyl‏ و ‎٠ cylcoalkynyl‏ يفضل أن تحتوي
‏كل حلقة على ما يتراوح من ؟ إلى ‎١‏ ذرات حلقية ‎ring atom‏ . تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎cycloalkyl Cia cycloalkyl Yo‏ وعدي ‎ Ciocycloalkyl 5 cycloalkyl‏ وجن ‎cycloalkyl‏
‏تتضمن الأمتلة على مجموعات ‎cycloalkyl‏ ؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ تلك المشتقة من:
‏مركبات هيدروكربونية مشبعة أحادية الحلقة ‎monocyclic hydrocarbon compounds‏ :
‎YAQY ve _
cyclopropane (C3), cyclobutane (Cy). cyclopentane (Cs). cyclohexane (Cy). cycloheptane (C7). methyleyclopropane (Cy). dimethyleyclopropane (Cs), methyleyvclobutane (Cs). dimethylcyclobutane (Ce). methyleyclopentane (Cs), dimethyleyclopentane (Co). methylcyclohexane (C-). dimethylcyclohexane (Cg). menthane (Cy);
© مركبات هيدروكربونية مشبعة متعددة الحلقة: مركبات هيدروكربونية غير مشبعة متعددة الحلقة: ‎camphene (Cg). limonene (Cg), pinene (Cy):‏ مركبات هيدروكربونية متعددة الحلقة ذات حلقة عطرية ‎indene (Cy). indane : aromatic ring‏
مثل : ‎(C0),‏ (عصعلقطاطم مصضل جطة4-160, 1,2,3 ) ‎2,3-dihydro-1H-indene (Co). tetraline‏ ‎acephenanthrene (C5). Ye‏ .(ير©) ‎acenaphthene (Cy), fluorene (C3). phenalene‏ ‎aceanthrene (Cj). cholanthrene (Cy).‏ ‎cyclyl‏ غير متجانس: يشير مصطلح ‎cyelyl!‏ غير متجانس”ء في هذه الوثيقة؛ إلى جزء أحادي التكافؤ؛ يتم الحصول عليه بإزالة ذرة ‎hydrogen‏ من ذرة حلقية لمركب حلقي غير متجانس؛ يحتوي الجزء على ما يتراوح من إلى ‎١‏ ذرة حلقية (إلا في حالة النص على غير ذلك) ¢ ‎Sia‏ فيها ما ‎Yo‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠‏ ذرات حلقية ‎ring atom‏ غير متجانسة. يفضل أن تحتوي كل حلقة على ما يتراوح من ؟ إلى 7 ذرة حلقية؛ يمتل فيها ما يتراوح من ‎١‏ إلى ؛ ذرات حلقية ‎ring atom‏ غير متجانسة. يفضل انتقاء الذرات الحلقية غير المتجانسة من ‎O‏ و11 و5 . قد تكون الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ مرتبطة بالكربون أو ‎nitrogen‏ ¢ إلا في ‎Als‏ النص على غير ‎YAQY‏
: الا ‎old‏ ويمكن استبدال مجموعة ‎CHa-‏ اختيارياً ب -(0)©-؛ وأكسدة ‎oxidised‏ ذرة كبريت حلقية ‎ring‏ ‎sulphur atom‏ اختيارياً لتكوين ‎oxides‏ 5 . في هذا السياق؛ تشير الرموز البادئة ‎Css Cars Cap Jie)‏ وما إلى ذلك) إلى عدد الذرات الحلقية؛ أو مدى رقم الذرات الحلقية؛ سواء ‎cls]‏ ذرات كربون أو ذرات غير متجانسة. على سبيل © المثال؛ يشير مصطلح .© ‎cyelyl‏ غير متجانس” أو ”الااء» غير متجانس به 5 أو + ذرات"؛ المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مجموعة ‎cyelyl‏ غير متجانسة تحتوي على © أو 7 ذرات حلقية ‎ring atom‏ . تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎cyelyl‏ غير المتجانسة ‎Cap‏ ازاء» غير متجانس (أي به ما يتراوح من ؟ إلى ‎Yo‏ ذرة) ‎Cans‏ اران غير متجانس (أي به ما يتراوح من إلى ‎Ye‏ ذرة) والراء6:,.:© غير متجانس (به ما يتراوح من ؟ إلى ‎Cagseyelyls (Vo‏ غير ‎٠‏ متجانس (به ما يتراوح من © إلى ‎١5‏ ذرة) ‎cyelyl Cons‏ غير متجانس (به ما يتراوح من ؟ إلى ‎VY‏ ذرة) ودده0 ‎cyelyl‏ غير متجانس (به ما يتراوح من # إلى ‎١"‏ ذرة) رمن اباعن غير متجانس (به ما يتراوح من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرة) وو ‎cyelyl‏ غير متجانس (به ما يتراوح من © إلى ‎٠‏ ذرة) وبي ‎cyelyl‏ غير متجانس (به ما يتراوح من ؟ إلى 7 ذرة) ود لاعن غير متجانس (به ما يتراوح من © إلى 7 ذرة) ‎cyelyl Caps‏ غير متجانس (به © أو + ذرات). ‎VO‏ تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎cyclyl‏ غير المتجانسة أحادية الحلقة ‎monocyclic heterocyclyl‏ على سبيل المثال لا الحصرء تلك المشتقة من: ‎«Cs) aziridine : N;‏ أي يحتوي على ؟ ذرات) ‎«Cy) azetidiney‏ أي يحتوي على ؛ ذرات) ‎«Cs) ) tetrahydropyrrole) pyrrolidine s‏ أي يحتوي على * ذرات) ‎Ji) pyrrolines‏ ‎«Cs) (2.5-dihydropyrrole s 3-pyrroline‏ أي يحتوي على * ذرات) و ‎2H-pyrrole‏ أو ‎YAQY‏
١ ‏أي‎ «C) piperidine 5 ‏أي يحتوي على © ذرات)‎ «Cs) ) isopyrrole, isoazole) 3H-pyrrole tetrahydropyridine 5 ‏(ت؛ أي يحتوي على + ذرات)‎ dihydropyridine ‏يحتوي على + ذرات)‎ ‏ذرات)‎ V ‏(؛ أي يحتوي على‎ azepine ‏و أي يحتوي على + ذرات)‎ ‏(يث؛ أي يحتوي على ؛ ذرات) و‎ oxetanes ‏أي يحتوي على ؟ ذرات)‎ «C3) oxetane :0( «Cs) ( dihydrofuran) oxoles ‏أي يحتوي على © ذرات)‎ «Cs) ( tetrahydrofuran) oxolane © ‏أي يحتوي على + ذرات) و‎ «Ce) ( tetrahydropyran) oxanes (ly © ‏أي يحتوي على‎ ‏لي أي يحتوي على 1 ذرات) وصامع*ه‎ pyran s ‏أي يحتوي على 1 ذرات)‎ «C,) dihydropyran ‏(ثء أي يحتوي على 77 ذرات)؛‎ ‏ذرات) و‎ gE ‏(ثء أي يحتوي على‎ thietane 5 ‏أي يحتوي على ؟ ذرات)‎ «C3) thiirane :5 thiane ‏و‎ (ahd ° ‏(ى؛ أي يحتوي على‎ (tetrahydrothiophene) ‏عصقامتطة‎ ٠ ١7 ‏(ن؛ أي يحتوي على‎ thiepane ‏أي يحتوي على + ذرات) و‎ «Cs) (tetrahydrothiopyran) ‏ذرات)؛‎ ‏ذرات) و‎ ١ ‏أي يحتوي على‎ «Cg) dioxane ‏أي يحتوي على © ذرات) و‎ «Cs) dioxolane :0, ‏ذرات)؛‎ ١ ‏أي يحتوي على‎ »©:( dioxepane ‏(مبء أي يحتوي على + ذرات)؛‎ trioxane ‏يه:‎ ye ‏أي‎ «Cs) ) diazolidine) pyrazolidine s ‏أي يحتوي على * ذرات)‎ «Cs) imidazolidine :N, pyrazolines ‏أي يحتوي على © ذرات)‎ «Cs) imidazoline s ‏يحتوي على © ذرات)‎ + ‏أي يحتوي على‎ «Cs) piperazine 5 ‏أي يحتوي على © ذرات)‎ Cs) ) dihydropyrazole) ‏ذرات)؛‎ ‎YAQY
‎YY‏ ل
‎«Cs) tetrahydrooxazole :N;O,‏ أي يحتوي على © ذرات) 5 ‎«Cs) dihydrooxazole‏ أي
‏يحتوي على © ذرات) و ‎«Cs) tetrahydroisoxazole‏ أي يحتوي على * ذرات) و
‎+6 ‏أي يحتوي على‎ «Cg) morpholine 5 ‏أي يحتوي على © ذرات)‎ «Cs) dihydroisoxazole
‏ذرات) و ‎«Cy) tetrahydrooxazine‏ أي يحتوي على 1 ذرات) و ‎dihydrooxazine‏ (؛ أي
‏2 يحتوي على 1 ذرات) ‎«Cs) oxazine g‏ أي يحتوي على 1 ذرات)؛
‎Cs) thiazoline :‏ أي يحتوي على © ذرات) 5 ‎(C5) thiazolidine‏ أي يحتوي على ‎o‏
‏ذرات) 5 ‎thiomorpholine‏ ومى؛ أي يحتوي على + ذرات)؛
‎oxadiazine NO,‏ (م©؛ أي يحتوي على 1 ذرات)؛
‎«Cs) oxathiole :0,S,‏ أي يحتوي على © ذرات) و (عصة«منط) ‎«Cq) oxathiane‏ أي يحتوي على ‎٠١‏ + ذرات)؛ و
‎oxathiazine :N,0,S,‏ (ى؛ أي يحتوي على + ذرات).
‏تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎cyelyl‏ غير المتجانسة أحادية الحلقة ‎monocyclic heterocyclyl‏
‏(غير العطرية ‎non-aromatic‏ ) التي بها استبدال تلك المشتقة من السكريدات ‎saccharides‏ ؛ في
‎arabinofuranose, ‏ومنها‎ «(ld © ‏أي تحتوي على‎ Cs) furanoses ‏سكريات‎ Jie ‏شكل حلقي؛‎ + ‏(وى؛ أي تحتوي على‎ lyxofuranose, ribofuranose. and xylofuranse, and pyranoses Yo
‎allopyranose, altropyranose, glucopyranose, mannopyranose, gulopyranose, ‏ذرات) ومنها‎
‎idopyranose, galactopyranose, and talopyranose.
‏لاخ
‎ry _‏ _ ‎Spiro-Ci; cycloalkyl or heterocyclyl‏ : يشير مصطلح " ‎spiro.
C37 cycloalkyl or‏ ‎heterocyclyl‏ ” في هذه الوثيقة إلى بن ‎cycloalkyl‏ أو حلقة ‎cyelyl Cis‏ غير متجانس (بها ما يتراوح من ؟ إلى ‎١‏ ذرة) مرتبطة بحلقة أخرى بذرة واحدة مشتركة في الحلقتين. ‎aryl Cag‏ يشير مصطلح ميو ‎aryl‏ المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى جزء أحادي التكافؤ © يتم الحصول عليه ‎ALL‏ ذرة ‎hydrogen‏ من ذرة حلقية عطرية لمركب 0:20 العطري» يحتوي المركب المذكور على حلقة أو حلقتين أو أكثر (مندمجة على سبيل ‎(JO‏ وبه ما يتراوح من * إلى ‎٠١‏ ذرة حلقية؛ وحيث تكون حلقة واحدة على الأقل من الحلقات المذكورة حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ . يفضل أن تحتوي كل ‎dda‏ على ما يتراوح من © إلى ‎١‏ ذرة حلقية. قد تكون الذرات الحلقية جميعها ذرات ‎(aS‏ كما هو الحال في 'مجموعات ‎carboaryl‏ " وفي ‎AR‏ هذه الحالة من المناسب ا لإشارة إلى المجموعة بمجموعة " ‎LV carboaryl Cs.‏ تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎aryl Copy‏ التي لا تحتوي على ذرات غير متجانسة حلقية ‎Jie)‏ ‏مجموعات 50م ‎carboaryl‏ )؛ على سبيل المثال؛ على تلك المشتقة من ‎benzene‏ (أي ‎phenyl‏ ( ‎(Ce)‏ و ‎phenanthrene ) © 4), and pyrene (Ce).‏ ,(ب) ‎-naphthalene (Co), anthracene‏ ‎Vo‏ على نحو بديل؛ قد تحتوي الذرات الحلقية على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر؛ ‎oxygen Jie‏ ‎nitrogen s‏ والكبريت ‎«sulfur‏ كما هو الحال في 'مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة". في هذه الحالة؛ من المناسب الإشارة إلى المجموعة بمجموعة ! ‎aryl Cs.‏ غير متجانسةث حيث تشير "مودي" إلى ذرات حلقية ‎ring atom‏ ¢ سوا ¢ أكانت ذرات كربونية أو ذرات غير متجانسة (أو يشار إليها كمجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة تحتوي على ما يتراوح من © إلى ‎A‏ ذرة) . يفضل أن تحتوي ‎YAQV‏
EE
‏إلى 4 ذرة غير‎ ١ ‏كل حلقة على ما يتراوح من © إلى 7 ذرة حلقية؛ تمتل فيها ما يتراوح من‎ ‏أو الكبريت‎ nitrogen ‏أو‎ oxygen ‏متجانسة. من الشائع انتقاء الذرات غير المتجانسة من‎ .sulphur ‏غير المتجانسة؛ على سبيل المثال لا الحصرء‎ aryl ©.200 ‏تتضمن الأمثلة على مجموعات‎ ‏غير متجانسة تحتوي على 0 ذرات) مشتقة‎ aryl ‏غير المتجانسة (مجموعات‎ aryl Cs ‏مجموعات‎ © : ‏من‎ ‎furan (oxole). thiophene (thiole), pyrrole (azole), imidazole (1,3-diazole). pyrazole (1,2-diazole), triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, 150112016, oxadiazole, tetrazole and oxatriazole; ‏غير متجانسة تحتوي على + ذرات) مشتقة‎ aryl ‏غير متجانسة (مجموعات‎ aryl Cp ‏ومجموعات‎ ٠ : ‏من‎ ‎isoxazine, pyridine (azine), pyridazine (1.2-diazine), pyrimidine (1.3-diazine cytosine. thymine, uracil), pyrazine (1,4-diazine) and triazine. ‏غير المتجانسة بواسطة 83 كربون أو ذرة حلقية غير متجانسة.‎ aryl ‏قد ترتبط مجموعة‎ ‏غير المتجانسة المحتوية على حلقات مندمجة على‎ aryl Cs.0 ‏تتضمن | لأمظة على مجموعات‎ Ye ‏غير متجانسة محتوية‎ aryl ‏غير متجانسة (مجموعات‎ aryl Co ile sana ¢ ‏سبيل المثال لا الحصر‎ : ‏على 9 ذرات) مشتقة من‎
YAQY
‎benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, indole. isoindole:‏ ومجموعات و0 ‎aryl‏ غير متجانسة (مجموعات ‎aryl‏ غير متجانسة مكونة من ‎٠١‏ ذرات) مشتقة من ‎quinoline,‏ ‎isoquinoline. benzodiazine. pyridopyridine‏ ؛ ومجموعات ‎aryl Cry‏ غير متجانسة (مجموعات ‎aryl‏ غير متجانسة تحتوي على ‎١4‏ 33( مشتقة من ‎acridine‏ و ‎.xanthene‏ ‏© قد يوجد استبدال اختياري في مجموعات ‎cyelyls alkyl‏ غير المتجانس ‎«aryl‏ سواء أكانت وحدها 0 جزءًا من مجموعة استبدالء بمجموعة واحدة أو أكثر منتقاة من نفس هذه المجموعات : ومجموعات الاستبدال الإضافية المذكورة فيما يلي. ‎-F : halo‏ و1©- و<«8- و1-. ‎-OH : hydroxy‏ : ‎R Cus «-OR : ether Ye‏ تمثل مجموعة ‎ether‏ استبدالية؛ ‎Jie‏ مجموعة ,© ‎alkyl‏ (يشار إليها كذلك باسم مجموعة ‎(alkoxy Crp‏ أو مجموعة ‎cyelyl Cao‏ غير متجانس (يشار إليها بمجموعة ‎(heterocyclyloxy Cap‏ أو مجموعة 0:50 ‎aryl‏ (يشار إليها كذلك بمجموعة ممم ‎aryloxy‏ ( وتفضل مجموعة بجر ‎alkyl‏ . ‎-NO, : nitro‏ ‎ye‏ ‎-CN :cyano (nitrile, carbonitrile)‏ ‎R Cus -C(FO)R : Acyl (keto)‏ تمثل مجموعة ‎acyl‏ استبدالية؛ ‎H Jie‏ أو مجموعة ‎Cio‏ ‎alkyl‏ (يشار إليها بمجموعة بر ‎alkylacyl‏ أو ‎(alkanoyl Cis‏ ومجموعة 0د ‎aryl‏ (يشار ‎YAQY‏
ل 1 7 ال إليها ‎SHAS‏ ياسم 0د ‎acyl aryl‏ ( 3 يفضل أن تكون مجموعة 1-7 ‎alkyl C‏ . نتضمن ‎J‏ لأمثلة على مجموعات 21 ؛ على سبيل المثال آلا الحصر؛ :0(6011-)- ‎acetyl)‏ ) و:0(01:01-)- ‎phenone) -C(=0)Ph ) butyryl) -C(=0)C(CHs)s 5 ) propionyl)‏ .الإوعدءط). ‎.-COOH : Carboxy (carboxylic acid)‏ ‎R us «-C(=0)OR : Ester (carboxylate, carboxylic acid ester, oxycarbonyl) 8‏ تمثل مجموعة ‎ester‏ استبدالية ‎Jie‏ بر ‎alkyl‏ مجموعة ‎oyelyl Cag‏ غير متجانسة أو مجموعة ‎aryl Csao‏ ‘ يفضل أن تكون ‎alkyl Ci Ac gana‏ . تتضمن | لأمثلة على مجموعات ‎ester‏ ¢ على ‎Jou‏ المثال ¥ الحصرء ‎-C(=O)N(CH3)2 5 -C(=O)NHCHzs -C(=O)NH,‏ ‎-C(=0)NHCH,CH;‏ و رزيلتا:0(11)011-)©-؛ وكذلك مجموعات ‎O55 amido‏ فيها ‎R'‏ وج ‎٠‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطتان بها بنية حلقية غير متجانسة ‎Jie‏ : ‎piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl. thiomorpholinocarbonyl, and‏ ‎piperazinylcarbonyl.‏ ‎NR'R? : amino‏ حيث تمثل أ ‎R75‏ ؛ كل على حدة؛ مجموعات ‎amino‏ استبدالية؛ ‎Jie‏ ‎hydrogen‏ ومجموعة ,© ‎alkyl‏ (يشار إليها كذلك باسم عجن ‎amino alkyl‏ أو تحجن ‎amino alkyl Ye‏ ( أو ‎de gana‏ وو ‎cyelyl‏ غير متجانسة أو ‎«aryl Cop de sane‏ تفضل 11 أو مجموعة بجر ‎alkyl‏ ¢ 0 في ‎Alla‏ مجموعة ‎amino‏ "الحلقية"؛ تُكون ا و12 مع ذرة ‎nitrogen‏ ‏المرتبطتان بها حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ تحتوي على ما يتراوح من 4 إلى ‎A‏ ذرات حلقية ‎ring atom‏ تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎-NHCH;3 5 -NH; amino‏ و ‎-NHCH(CH3);‏ ‎YAQY‏
-_ ا — ‎-N(CH3)a‏ و رزيل212)011:0- 5 ‎-NHPh‏ تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎amino‏ الحلقية» على ‎piperidinocarbonyl. morpholinocarbonyl. thiomorpholinocarbonyl, and‏ ‎piperazinylcarbonyl.‏ ‏0 قد يوجد استبدال في مجموعات ‎amino‏ الحلقية على حلقتها بأية مجموعة استبدال محددة في هذه الوثيقة؛ ‎amido s carboxylate 5 carboxy Jie‏ . ‎Gus «-S(=0)NR'R? aminosulfonyl‏ تمثل © و3 ‎JS‏ على حدة مجموعة ‎amino‏ ‏استبدالية؛ كما هو محدد لمجموعات ‎amino‏ . تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎aminosulfonyl‏ ؛ على سبيل المثال لا الحصر : ‎٠ -S(=0);N(CH3); 3 -S(=0),NHCH,CHj; -S(=0),NHCH3; s -S(=0),NH, Yo‏ ‎NR'C(=0)R? :(acylamino) Acylamido‏ حيث ‎R!‏ تمثل مجموعات ‎amide‏ استبدالية؛ ‎Jie‏ ‎hydrogen‏ أو مجموعة ب ‎alkyl‏ أو مجموعة ون ‎cyclyl‏ غير متجانسة أو مجموعة ‎Csap‏ ‎aryl‏ ‘ ويفضل ‎H‏ أو ‎H 25 ¢ alkyl C 1-7 dc gana‏ هي | لأفضل ‘ وتمثل ‎acyl ic gana R?‏ استبدالية؛ ‎alkyl ©, de sane Jie‏ أو مجموعة ‎cyclyl Cia‏ غير متجانسة أو مجموعة 2,20 ‎٠ aryl Yo‏ ويفضل أن تكون مجموعة ,© ‎alkyl‏ . تتضمن ‎ALY)‏ على مجموعات ‎acylamide‏ ؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎.-NHC(=O)Ph 5 -NHC(=O)CH CH; 5 -NHC(=O)CH3‏ قد تكوّن أ و62 معا بنية حلقية؛ ‎:succinimidyl, maleimidyl, and phthalimidyl Jie‏ ‎YAQY‏
‎YA =‏ — ا ‎N‏ 0 / ‎N N‏ ‎or‏ مره ‎succinimidyl maleimidy! phthalimidyl‏ ‎N(RHCONR'R® : Ureido‏ حيث تمثل 12و83 كل على حدة مجموعات استبدال ‎amino‏ ¢ كما هو محدد لمجموعات ‎amino‏ و1 تمثل مجموعة ‎ureido‏ استبدالية؛ مثل ‎hydrogen‏ أو مجموعة بر ‎alkyl‏ أو مجموعة وير ‎cvelyl‏ غير متجانسة أو مجموعة 0:20 ‎aryl‏ ؛ ويفضل ‎hydrogen ©‏ أو مجموعة ‎alkyl Cry‏ . تتضمن مجموعات ‎Ureido‏ ؛ على سبيل المثال لا الحصر: ‎-NHCONHMe 5-NHCONH;‏ و ‎-NHCONE1, 3 -NHCONMe, s -NHCONHEt‏ ‎-NMeCONMe; 5 -NMeCONHEt 5 -NMeCONHMe 5 -NMeCONH: 5‏ و ‎-NMeCONEt;‏ 3 - ‎NHC(=0)NHPh‏ ‎acyloxy‏ (استر عكسي ‎-:OC(=O)R :(reverse ester‏ حيث ‎R‏ تمثل مجموعة ‎acyloxy‏ ‎٠‏ استبدالية؛ ‎Jie‏ مجموعة © ‎alkyl‏ أو مجموعة ‎cyclyl Ciao‏ غير متجانسة أو مجموعة ‎Csap‏ ‎aryl‏ ‘ ويفضل مجموعة 1-7 ‎alkyl C‏ . تتضمن | ‎ah‏ على ‎acyloxy‏ ‘ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎acetoxy) -OC(=0)CHj‏ ( و ‎-OC(=0)CH,CH;‏ و ‎~OC(=0)Ph 5 -OC(=0)C(CHs);‏ ‎.-OC(=0)CH1Ph 5 -OC(=0)CgH.F‏ ‎.-SH : thiol‏ ‎-SR : Thioether (sulfide) yo‏ حيث ‏ تمثل مجموعة ‎thioether‏ استبدالية؛ متل مجموعة ‎C17‏ ‎alkyl‏ (يشار إليها كذلك ‎alkylthio C 1-7 de ganas‏ ( أو ‎cyclyl Cs. ic gana‏ غير متجانسة أو ‎YAQY‏
‎re _‏ - مجموعة ‎«aryl Cia‏ ويفضل مجموعة ‎alkyl Cr‏ . تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎Cry‏ ‎alkylthio‏ « على سبيل المثال ل الحصر « 56- 5 ‎.-SCH>CH;‏ ‎-S(=0)R : Sulfoxide (sulfinyl)‏ حيث ‎R‏ تمثل مجموعة ‎sulfoxide‏ استبدالية؛. مثل مجموعة ب ‎alkyl‏ أو مجموعة وي ‎cyelyl‏ غير متجانسة أو مجموعة 2550© ‎aryl‏ ؛ ويفضل مجموعة © 7ر© ‎alkyl‏ . تتضمن الأملة على مجموعات ‎«sulfoxide‏ على سبيل المثال لا الحصرء ‎.-S(=0)CH;,CH; 5-S(=0)CHj;‏ ‎-S(=0):R :( sulfone) sulfonyl‏ حيث ‎JAGR‏ مجموعة ‎sulfone‏ استبدالية؛ مثل مجموعة بن ‎alkyl‏ أو مجموعة و ‎cyelyl‏ غير متجانسة أو مجموعة ‎aryl Csap‏ ¢ ويفضل مجموعة ‎alkyl ©‏ . تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎sulfone‏ ؛ على سبيل المثال لا الحصر : ‎(methanesulfonyl. mesyl). -S(=0),CF3, -5)-0(:011:011:. and 4-methylphenyl- ٠١‏ ‎sulfonyl (tosyl).‏ ‎««C(=S)NR'R? : Thioamido (thiocarbamyl)‏ حيث ‎RP 9R!‏ تمثلان كل على حدة مجموعات ‎amino‏ استبدالية؛ كما هو محدد لمجموعات ‎amino‏ . تتضمن الأمثلة على مجموعات ‎amino‏ ¢ على سبيل المثال لا الحصر : ‎-C(=S)NHCHj; 5 -C(=S)NH, Yo‏ و ‎--C(=S)NHCH,CHj3 5 -C(=S)N(CHj3),‏ ‎-NR'S(=0),R : amino sulfone‏ حيث ‎RY‏ تمثل مجموعات ‎amino‏ استبدالية؛ كما هو محدد لمجموعات ‎amino‏ » وتمثل ‎R‏ مجموعة ‎amino sulfone‏ استبدالية؛ مثل مجموعة :0 ‎alkyl‏ ‏أو مجموعة وو ‎cyelyl‏ غير متجانسة أو مجموعة 0.20 ‎aryl‏ ؛ ويفضل مجموعة بر ‎alkyl‏ ‎YAQY‏
تتضمن ‎AY)‏ على مجموعات ‎amino sulfone‏ ؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎--N(CH3)S(=0),C¢Hs 5s -NHS(=0),Ph 5 -NHS(=0),CH;‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن ربط مجموعتي استبدال متقاربتين أو أكثر بحيث يكونان مع الذرات المرتبطتين بهما ‎cycloalkyl C37‏ أو حلقة مدي ‎aryl‏ . © كما سبق ذكره؛ قد يوجد استبدال في المجموعات التي 385 مجموعات الاستبدال السابق ذكرهاء ‎Jie‏ مجموعة :© ‎alkyl‏ وود ‎cyclyl‏ غير متجانسة و 0:20 ‎aryl‏ هكذاء تتناول التعريفات السابقة مجموعات الاستبدال التي بها استبدال. الوصف ‎١‏ لتفصيلي يمكن تطبيق التفضيلات التالية على كل جانب من الاختراع الحالي؛ إن أمكن. يمكن الجمع بين ‎٠‏ تفضيلات كل مجموعة بتفضيلات مجموعة أو جميع المجموعات الأخرى؛ كما هو مناسب. ‎5X05 X°‏ قير يفضل أن واحدة فقط من ‎Xb xX‏ و ‎N Jia x?‏ ¢ و لأفضل أن ‎NJ x?‏ ‎R’‏ ‏في نموذج آخر من الاختراع؛ يتم انتقاء ‎RT‏ من لاك
0 0 ‏خض حلط‎
H
} MeO } H,N i ’ 1 ‏ا‎ YY
N > 2
N
> N
HN } 0 MeO ] 0 0-5-0 , ‏بلي‎ HN - HN HN ‏د‎ ‏ب‎ ‏م ّ| يلار‎ 0 ١ = HN OH
H 2 7 Le 0 N >“ ِ N
CHF, H MeO } . 0 H 0-5-0 >” ‏دحم‎ N 7
N 0
HN H Co. 0
H.N 0 2 NY 0 0 0 ‏ا(‎ 2 0 ‏إ‎ H HN
CHF, . and .
YAQY
: R° ‏و ومجموعات‎ methylmorpholino ‏تتضمن مجموعات “1 المفضلة على وجه التحديد مجموعات‎ : fie methyl piperidinyl ‏و ومجموعات‎ dimethylmorpholino . 1 : © ‏بن سس‎ or By 0 1 1
A ¢ 0 ‏من الاختراع؛ يتم انتقاء 18 من‎ Al ‏في نموج‎ © 4 4 (LL ‏ثم 5+ 0 نا‎
WNT o SN
NMe, 1 1 0 OH 0 0
NH, CH,NH, *
OH 00:66 CONH, CH,OH OH
YAQY
— Yr "0 : : :
N : :
A
Cah Ad
Ph CH,0H OH CONH, 0 : ٍ
Cl. LL 0 AG
OM 0 © CO,Me
A
N N 5
CONHMe CONMe, . :
Es | N N N
HN. py MeOC XQ » (J 0
OH N © C N 7 d 0 ‏ا اصن‎ ‏في نموج آخر من الاختراع؛ يثم انتقاء 2 من‎ 2 1 1 : ,
TY) +5 ‏ثم‎ ‏بل 0 وح كن‎
NMe,
YAQY
ا ا ٍّ ٍ ٍّ ا ‎OH (J‏ ل" ‎NH, CH,NH,‏ : : , , إلا ‎OH CO, Et J H, CH,OH‏ ‎“i : :‏ * ‎A‏ اث 5 ‎CO Ad‏ ‎Ph | CH,0H OH CONH,‏ ‎N 1‏ ا ' لل تت ‎OM‏ ‎CO, Me‏ © ; ‎N N N‏ } * ا ل ب ‎HN. 5 MeO,C‏ ‎UO) OH N ( N 2 N 7‏ ‎and Co.‏ 0 0 في نموج آخر من الاختراع؛ ينم انتقاء ‎R?‏ من ‎YAQY‏
- ‎١ ;‏ ‎JO‏ ‎SGC‏ ‎CONHMe‏ ‏| ; ‎OC‏ ‏ ‎and‏ 0 ‎CONMe,‏ ‏في نموذج ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات لها الصيغة )1( أو ‎(1a)‏ أو (10)؛ وأملاح منها مقبولة صيدلانياً يكون فيها: “و19 كل واحدة تمثل ‎X85 CH‏ تمثل ‎N‏ ‏© يتم انتقاء 17 من مجموعة 2:50 ‎aryl‏ بها استبدال اختياري ومجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة مكونة
مما يتراوح من © إلى ‎Yo‏ ذرة وبها استبدال اختياري 5 ‎NRMRM 5 OR?‏ 5 كرمع لين ‎NRMP SO.R™ 5‏ و يتم انتقاء 12 من 0897 5 ‎NRVR™‏ ومجموعة :© غير متجانسة بها استبدال اختياري ومجموعة ‎aryl Capp‏ بها استبدال اختياري.
‎Ye.‏ في نموذج آخر ¢ ‎a‏ توفير مجموعة فرعية من مركبات لها الصيغة )1( أو ‎(la)‏ أو ‎«(Ib)‏ وأملاح منها مقبولة صيدلانياً يكون فيها: واحدة فقط من ‎XP 5X0 5X7‏ تمثل ‎N‏ ‎RT Jia‏ مجموعة ‎aryl Cs‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة 1ه غير متجانسة بها © أو + ذرات؛ حيث يتم انتقاء ‎halo‏ و ‎cyanos hydroxyl‏ وبر ‎alkyl‏ وبجر© ‎alkoxy‏ ومصتصة
‏الاك
— ا ا ‎Jie)‏ وتلا ‎J) amido 5 ( di-(C .7alkyl)amino s amino Cy 7alkyl 3 amino Cs.aryl s‏ ‎7alkyl) and -CONHheterocyeyl 5 alkyl -CONHC,.7 5 -CONHa ]‏ )01 -) وحيث يوجد استبدال اختياري في مجموعات } لاستبدال ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ أو ‎aryl‏ بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر منتقاة من ‎halo‏ و ‎hydroxyl‏ و اطلقبر وب ‎alkoxy‏ و ‎Csearyl‏ و ‎Csearyl‏ ‎amino ©‏ ومصتصهر الف 0)-لة وج ‎amino alkyl‏ ؛ و ‎Jia R’‏ “00878 حيث تُكوّن ‎RY SRY‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطة بها حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ تحتوي على ما يتراوح من 5 إلى ‎١‏ ذرات حلقية ‎ring atom‏ قد يوجد بها استبدال اختياري؛ حيث يتم انتقاء مجموعات الاستبدال الاختيارية من ‎hydroxyl s halos cyano‏ وب ‎alkyl‏ مشبعة ‎alkoxy Cris‏ مشبعة (حيث قد يوجد استبدال اختياري في مجموعتي ‎alkoxy alkyl | ٠‏ المشبعتين بمجموعة واحدة أو أكثر منتقاة من ‎hydroxyls halo‏ وب ‎alkoxy‏ ‎Csgaryls amino‏ ). في نموذج آخر؛ يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات لها الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أو (15)؛ وأملاح منها مقبولة صيدلانياً يكون فيها: ٍ واحدة فقط من 176 ‎Xs‏ و15 تمثل ‎IN‏ ‎Ye‏ تمثل ‎aryl Cs 4c gana R’‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة بها 2 أو 1 ‎(ly‏ حيث يتم انتقاء مجموعات الاستبدال الاختيارية من ‎cyanos hydroxyls halo‏ وج ‎alkyl‏ وب ‎-NH, Jie) amino 5 alkoxy‏ واتصصقميمن ‎amino Cjsalkyl s amino‏ و ‎Jie di-(C).7alkyl)amino), and amido‏ : ‎YAQY‏
‎dag Guay ¢ -©01[111. -CONHC alkyl, -CON(C alkyl), and -CONHbheterocyceyl‏ استبدال اختياري في مجموعات الاستبدال ‎alkyl‏ أو ‎aryl alkoxy‏ بمجموعة واحدة أو أكثر منتقاة من ‎hydroxyls halo‏ وبر ‎alkyl‏ وبر ‎Csgaryls alkoxy‏ و ‎Csearylamino. di-(C.7alkyl)amino and C,_salkylamino‏ و © 82 تمتل ‎NRVRM‏ حيث تُكون كلو راع مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطة بها حلقة غير متجانسة
‎heterocyclic ring‏ تحتوي على ما يتراوح من 25 إلى ‎١‏ ذرات حلقية ‎atom‏ ع« قد يوجد بها استبدال اختياري؛ حيث يتم انتقاء مجموعات الاستبدال الاختيارية من ‎halos cyanos amino‏ ‎esters hydroxyls‏ وحلقة ‎cycloalkyl Cs;‏ وحلقة م ‎carboaryl‏ وحلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ تحتوي على ما يتراوح من © إلى ‎V‏ ذرات حلقية ‎ring atom‏ و ‎alkyl Ci;‏
‎٠٠‏ مشبعة ونج«معالدبن مشبع ‎ua)‏ قد يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ وحلقة ‎cycloalkyl‏ وحلقة ‎carboaryl‏ ومجموعتي ‎alkyl‏ و ‎alkoxy‏ المشبعتين بمجموعة واحدة أو أكثر منتقاة من ‎Cjsalkoxys hydroxy s halo‏ ومفصتئصة واصص 1 في نموذج آخرء؛ يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات لها الصيغة (1) أو ‎(la)‏ أو (15)؛ وأملاح منها مقبولة ‎AY da‏ يكون فيها:
‎«CH ‏تمثل‎ XOX" ‏من‎ 8 5 (NJ x : ‏تمثل مجموعة‎ R’
‎YAQY
— tA = 1 1
N 27 [ 0
N > 7
N
> N
H,N 0 : MeO : 0 0-5-0 , ‏بخ‎ HN - HN HN - 7
HN" °N EO 0 ‏ارط - و‎ OH
H / ‏سر‎ - 0 N,
N
CHF, H MeO : : 0 1 : ry DIS api
N ‏بحن‎ ‎HN 0 ٍ |ّ 0 ‏ل سلب لا“‎ > Pe . \ ) .
LT ‏و‎ >»
CHF, or o ‏و‎ ‎ic ‏بهما‎ - : ] 3 yall nitrogen ‏مع ذرة‎ RY, RNS ‏تمثل “متام حيث تُكوّن‎ Rr? * ; * N * ' * N 0) > "TX » 07 ~~ CONHMe_ 07 0- ‏لي‎ CONMe,
YAQY
في سمة أخرى من سمات الإختراع؛ يتم تقديم مركب؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ يتم اختياره من أي من الأمثلة المذكورة. في سمة أخرى من سمات الإختراع؛ يتم تقديم مركب؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ يتم اختياره من الأمثلة ؛ يكون عبارة عن : 0 لسرم ‎TN‏ ص , ‎OH‏ ‏0 ‎OP‏ 0~
في سمة أخرى من سمات ‎١‏ لإختراع؛ يثم تقديم مركب؛ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎cae‏ يتم اختياره من الأمثلة؛ يكون عبارة عن : ‎CY‏ ‏الأ ‎en‏ ‏: 5 | = ‎Ps N :‏ لحب ال ‎N‏ ,‘ ‎T ~~‏ > الصور الأخرى الممكنة ‎٠‏ يشتمل ما سبق على الصور المعروفة من أيون ‎٠‏ ملح؛ ذوابة؛ وكذلك الصور المحمية ‎protected‏ ‏5 من مجموعات الاستبدال هذه. علي سبيل ‎(JU)‏ فإن الإشارة إلى ‎carboxylic acid‏ ‎YAQY‏
الها ‎((COOH)‏ تشمل أيضا الصورة الأنيونية ‎carboxylate) anionic‏ )(-00 )؛ وملح أو ذوابة منه؛ بالإضافة إلى الصور المحمية ‎protected forms‏ التقليدية. بالمثل؛ فإن الإشارة إلى مجموعة ‎Jodi amino‏ الصور المحتوية على بروتون ‎(HR' RIN)‏ ؛» وملح أو ذوابة من مجموعة ‎amino‏ ‎٠‏ علي سبيل المثال ‎٠‏ ملح ‎hydrochloride‏ ¢ بالإضافة إلى الصور المحمية ‎protected forms‏ © التقليدية من مجموعة ‎amino‏ . بالمثل؛ فإن الإشارة إلى مجموعة ‎hydroxyl‏ تشمل أيضا الصورة الأنيونية ‎anionic‏ (-0 )؛ ملح أو ذوابة ‎cate‏ بالإضافة إلى الصور المحمية ‎protected forms‏ التقليدية من مجموعة ‎hydroxy]‏ . الأيزومرات ‎isomers‏ | لأملاح؛ الذوابات 85 . الصور المحمية ‎protected forms‏ « والعقاقير الأولية ‎prodrugs‏ ‎٠‏ يمكن أن توجد مركبات معينة في صورة محددة واحدة أو أكثر هندسية ‎geometric‏ ¢ ضوئية ‎optical‏ » تشاكلية ‎enantiomeric‏ ¢ على هيئة مزدوجات تجاسم ‎diasteriomeric‏ « متشاكلات سكرية :51660180006 ؛ تجاسمي + صنوية ‎«tautomeric‏ توافقية؛ أو أحادية الوحدات؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ الصور ‎and trans‏ -18©-؛ والصور] - و27-؛ والصورع =« +- ¢ و<-؛ والصور ‎endo‏ - وه*«»-؛ ‎R sally‏ =« 5-؛ والصور ‎meso‏ -؛ ‎D sally‏ - و]-؛ ‎٠‏ والصور 4- و[-؛والصور ( + ) و (-)؛ والصور ‎keto‏ ؛ و ‎tenol-‏ والصوروصز: - ‎(—anti s‏ والصور ‎¢anticlinal 5 = synclinal‏ والصور» - و8-؛ والصور القطبية ‎equatorial‏ والمحورية ‎axial‏ ؛ وصور القارب ‎«boat‏ الكرسي ‎cchair-‏ الصور الملتفة ‎twist-‏ ¢ الغلاف ‎envelope.‏ « وصور نصف الكرسي ‎thalfehair-‏ وتوليفات من ذلك؛ سوف يطلق عليها إجمالا هنا فيما بعد أيزومرات ‎isomers‏ (أو صور أيزوميرية ‎-(isomeric forms‏
اها إذا كان المركب في صورة ‎lie‏ فإنه يمكن أن يوجد في صور بلورية مختلفة. علي سبيل ‎Dll‏ ‏فإنه بالنسبة للمثال ١م‏ تم عزله في الصورةم: = ‎Vo) (Ye) AY (787) 1,80 Lh‏ ‎(AYE) VAT (ITY)‏ ا ‎(FYE) ٠ (ZV)‏ مك ‎VETY (LV)‏ )728( ‎١٠71‏ (75) 4ض" )71( ‎YAN‏ (779) 4 ( م ‎YAS) (LY ١( vay‏ ‎(ZY) YY,¥T (AV) YY, eo (FAR) YY, eV (7A) Yon (A) YA, VA (719) 2‏ ‎(IVF) YET (LV) V¢‏ مارم ‎(IF)‏ ندم )101( ‎CEA) YY YT (VA) TAY‏ ‎TY, EA (7X7) YOY (AF) 551 (ZA) 4 (7X) YAY (LA) YAY‏ )73( ‎(LE) YEAA (ZV) TYLYY (78) YY, VY‏ ل ‎YAN (Le)‏ (75) لي أ )12( ‎TAT (1) TV,AY (ZF) TV, TV‏ )16( 87ر7 )2( صورة أقل ثباتاء الصورة 013 تم ‎٠‏ أيضا عزلها من ماء ‎Lh 7 THF‏ كاحت ‎(IV) VTA (ZV)‏ تعد ‎GIT) XY (IV)‏ ‎(V8) VEN (AYR) ITT AS RAR ARIAT RRASIVARI RARE (LNA) 7‏ ‎VT, Ye (ZY) ١٠‏ )8( للا ‎(TE) YAY E (LIA) ٠5 (ZF)‏ تعره ردم لق ‎AMBARARAN RANA VAL ٠ NVARV RAW ENIVARS‏ ‎((ZVA) YY, YY‏ كذ ‎(ZY)‏ كلا ‎TT) (VE) Yo, 80 (YT)‏ لال ‎YUVY‏ ‎(Aye) vive (ZA) YAY (ZyT) 64 (ev) ٠‏ 4 )77( لا ‎(Z3)‏ ‎(LE) ¥A00‏ لاحظ أنه ‎Lad‏ عدا ما تمت مناقشته فيما يتعلق بالصور الصنوية ‎tautomeric forms‏ » فإنه قد تم بصفة خاصة استبعاد تعبير” الأيزومرات ‎CRS isomers‏ كما هو مستخدم هناء (أو التكوينية) ( أي أيزومرات تختلف في الوصلات بين الذرات وليس بين مواقع الذرات فقط في الفراغ). علي سبيل ‎7٠‏ المثال» فإن الإشارة إلى مجموعة ‎hydroxy‏ » -:0011؛ لا يجب تفسيرها على أنها تعني الإشارة ‎YAQY‏
— ay ‏بالمتلء‎ .CH,OH~ + hydroxymethyl ‏مجموعة‎ «Lgl structural isomer ‏إلى الأيزومر البنانئي‎ ‏لا يجب تفسيرها على أنها تعني الإشارة إلى الأيزومر‎ ortho-chlorophenyl ‏فإن الإشارة إلى‎ . meta-chlorophenyl ‏لهاء‎ structural isomer Sul! ‏بالرغم من ذلك؛ فإن الإشارة إلي فئة من الصيغ البنائية سوف يعني أنها تشمل الصور الأيزوميرية‎ ‏؛‎ iso-propyl ‏و‎ n- propyl ‏تشمل‎ alkyl ©: ‏البنائية التي تقع في هذه الفئة ( على سبيل المثال»‎ © : ‏تشمل‎ methoxyphenyl ¢ tert-butyl ‏ردير و‎ iso-, sec- + Joi butyl . (para-methoxypheny] ‏و‎ « meta « ortho keto-, ‏علي سبيل المثال صور؛‎ ¢ tautomeric forms ‏لا يشمل الإستبعاد المذكور الصور الصنوية‎ : ‏التالية‎ tautomeric pairs ‏في؛ علي سبيل المثال؛ ا لأزواج الصنوية‎ WS enol-, and enolate keto/enol. imine/enamine, amide/imino alcohol, amidine/amidine, nitroso/oxime, ٠ thioketone/enethiol, N-nitroso/hyroxyazo, and nitro/aci-nitro. ‏لاحظ أنه بصفة خاصة في التعبير أيزومر © توجد المركبات التي بها استبدال نظائري واحد‎ ‏في ذلك‎ Ley ‏؛‎ isotopic form ‏أو أكثر . علي سبيل المثال؛ 11 يمكن أن تكون في أي صورة نظائرية‎
HC 5 CPC ‏و 1(711)؛ © يمكن أن تكون في أي صورة نظائرية؛ بما في ذلك‎ )0(711 <'H ‏يمكن أن تكون في أي صورة نظائرية؛ بما في ذلك 100 و0؟'؛ وما شابه.‎ 0 ٠ ‏مالم ينص على خلاف ذلك؛ فإن الإشارة إلى مركب محدد تشمل كل تلك الصور الأيزوميرية؛ بما‎ ‏في ذلك (جزئيا أو كليا) المخاليط الراسمية والمخاليط الأخرى منه. طرق تحضير (على سبيل المثال‎ ‏والفصل ( على سبيل المثال التبلر التجزيئي‎ (asymmetric synthesis Hla ‏التخليق اللا‎
YAQYV
‎oy —‏ — ‎fractional crystallisation‏ و الطرق الكروماتوجرافية ‎chromatographic means‏ ( لهذه الصور الأيزوميرية هي إما معروفة في الفن أو يمكن الحصول عليها باتباع الطرق المذكورة هنا أو باتباع طرق معروفة بأساليب معروفة. مالم ‎ab‏ على خلاف ذلك؛ فإن الإشارة إلى مركب معين تشمل ‎Lad‏ الصورة الأيونية؛ والملح؛ © والذوابة؛ والصور المحمية ‎«43a protected forms‏ علي سبيل المثال؛ كما ستتم مناقشته لإحقاء بالإضافة إلى صوره البلورية المتعددة ‎.polymorphic forms‏ قد يكون من المناسب أو المرغوب فيه تحضير؛ وتتقية؛ و/أو تداول الملح المناظر للمركب الفعال؛ علي سبيل المثال؛ ملح مقبول صيدلانيا. تمت مناقشة الأملاح المقبولة صيدلانيا في المرجع رقم: ‎vo‏ : ‎٠‏ علي سبيل المثال؛ إذا كان المركب أنيونيا ‎anionic‏ ؛ أو به مجموعة وظيفية ‎functional group‏ والتي قد تكون أنيونية (على سبيل المثال» -00011 قد تكون -000 )؛ قد يتكوّن ملح مع ‎cation‏ ‏المناسب. تشمل الأمثلة على كاتيونات غير عضوية ‎cations‏ عاصهع100_المناسبة؛ ما يلي على سبيل المثال لا الحصر؛ أيونات المعادن القلوية ‎KOT 116 Jie alkali metal ions‏ كاتيونات المعادن القلوية الأرضية ‎fie alkaline earth cations‏ : ‎Ca’ Vo‏ وثعاث و ‎cations‏ | لأخرى مثل ‎SAR‏ تشمل الأمثلة المناسبة على كاتيونات العضوية ‎organic cations‏ ¢ ما يلي على سبيل المثال لا ‎ammonium ion « yeas‏ (أي؛ ‎“NH,‏ ( ‎ammonium ions s‏ التي بها استبدال ) على سبيل المقال» ‎"NHR; ¢ NHR, NHR‏ بعلا ) . أمثلة بعض ‎ammonium ions‏ المناسبة التي بها استبدال هي تلك المشتقة من : لاتغا
= يها ‎ethylamine. diethylamine. dicyclohexylamine. triethylamine. butylamine.‏ ‎ethylenediamine. ethanolamine. diethanolamine. piperazine, benzylamine.‏ ‎phenylbenzylamine, choline, meglumine. and tromethamine.‏ بالإضافة إلى أحماض أ مينية ‎amino acids‏ ¢ مقأ ‎QL . arginine lvsine‏ 3 | أحد ‎ah J‏ ‎ammonium ion ©‏ الرباعية الشائعة في ‎N(CH), ammonium ion‏ إذا كان المركب ‎cationic‏ ¢ أو به مجموعة وظيفية ‎functional group‏ .قد تكون ‎cationic‏ ) على سبيل ‎NHy= (JU)‏ قد تكون -.1011" )؛ يمكن أن يتكوّن ملح مع ‎anion‏ مناسب. تشمل أمثلة الأنيونات غير العضوية ‎inorganic anions‏ المناسبة؛ ما يلي على سبيل المثال لا الحصرء تلك المشتقة من الأحماض التالية غير العضوية : ‎hydrochloric. hydrobromic. hydroiodic. sulfuric. sulfurous, nitric. nitrous. phosphoric. Yo‏ ‎and phosphorous.‏ تشمل ‎badd‏ لأنيونات العضوية ‎organic anions‏ المناسبة؛ ما يلي على سبيل المثال لا الحصرء : ‏تلك المشتقة من الأحماض التالية العضوية‎ acetic, propionic, succinic, gycolic. stearic, palmitic, lactic, malic, pamoic, tartaric, citric, gluconic, ascorbic, maleic, hydroxymaleic. phenylacetic. glutamic, aspartic, benzoic, ١ cinnamic, pyruvic, salicyclic, sulfanilic, 2-acetyoxybenzoic, fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic. ethanesulfonic. ethane disulfonic, oxalic. isethionic, valeric, and gluconic.
YAQY
تشمل أمثلة الأنيونات البوليميرية ‎polymeric anions‏ المناسبة؛ ما يلي على سبيل المثال لا الحصرء تلك المشتقة من الأحماض البوليميرية ‎polymeric acids‏ التالية : ‎tannic acid. carboxymethyl cellulose‏ . قد يكون من المناسب أو المرغوب فيه تحضير» وتنقية؛ و/أو تداول الثوّابة المناظرة للمركب الفعال. يستخدم تعبير ' ذوابة ‎solvate‏ ” هنا بالمفهوم التقليدي © للإشارة إلى معقد من المادة المذابة ( على سبيل المثال مركب فعال؛ ملح لمركب فعال ) ومذيب. إذا كان المذيب هو الماء؛ يمكن أن يشار إلى الذوابة ‎hydrate amb‏ ؛ علي سبيل المثال؛ ‎mono-‏ ‎di-hydrate, a tri-hydrate « hydrate‏ إلخ. قد يكون من المناسب أو المرغوب فيه تحضيرء وتنقية؛ و/أو تداول المركب الفعال في صورة محمية. تعبير صورة محمية كيميائيا ‎chemically protected form‏ + كما هو مستخدم ‎(lia‏ يشير ‎٠‏ إلى مركب تكون فيه واحدة أو أكثر من المجموعات الوظيفية النشطة محمية من التفاعلات الكيميائية غير المرغوب فيهاء أي تكون» في صورة مجموعة حامية أو محمية (تعرف أيضا باسم مجموعة محجوبة 0491060 أو ‎masking duals‏ أو مجموعة إعاقة ‎blocked‏ أو معاقة ‎.(blocking‏ ‏بحماية مجموعة وظيفية ‎functional group‏ نشطة فإن التفاعلات التي تتضمن مجموعات وظيفية نشطة غير محمية يمكن تنفيذها؛ بدون التأثير على المجموعة المحمية؛ يمكن التخلص من ‎٠‏ المجموعة الواقية؛ عادة في خطوة تالية؛ بدون التأثير بصفة رئيسية على باقي الجزئ. أنظر؛ علي سبيل المثال؛ المرجع رقم: ‎YU‏ ‏علي سبيل المثال؛ مجموعة ‎hydroxy‏ قد تكون محمية في صورةٍ ‎ether‏ (08-) أر ‎ester‏ ‎«(-OC(=O)R)‏ علي سبيل المثال : الاك a t-butyl ether; a benzyl, benzhydryl (diphenylmethyl). or trityl (triphenylmethyl) ether; a trimethylsilyl or /-butyldimethylsilyl ether; or an acetyl ester (-OC(=0)CH;. -OAc). ketal ol acetal ‏قد تكون محمية في صورة‎ ketone ‏أو‎ aldehyde ‏علي سبيل المثال؛ مجموعة‎ ‏بالتفاعل‎ diether )<©)01((( ‏يتم تحويلها إلى‎ (>C=0) carbonyl ‏مجموعة‎ Led ‏بالترتيب»؛ والتي‎ ‏يتم بسهولة الحصول على مجموعة‎ ٠ ‏علي سبيل المثال‎ primary alcohol ‏مع كحول أولي‎ © ‏بالحل المائي باستخدام كمية كبيرة من الماء في وجود حمض.‎ ketone ‏أو‎ aldehyde ‏أو‎ amide ‏علي سبيل المثال ¢ يمكن أن تكون مجموعة أمين محمية؛ علي سبيل المثال ‘ في صورة‎ : ‏علي سبيل المثال» في صورة‎ ¢ urethane methyl amide (-NHCO-CH3); a benzyloxy amide )-<11100-0011: ‏6م‎ -NH-Cbz): as a t-butoxy amide (-NHCO-OC(CHj3)s, -NH-Boc); a 2-biphenyl-2-propoxy amide (-NHCO- Ye
OC(CH3)2C¢H4CHs, -NH-Bpoc), as a 9-fluorenylmethoxy amide (-NH-Fmoc). as a 6- nitroveratryloxy amide (-NH-Nvoc). as a 2-trimethylsilylethyloxy amide (-NH-Teoc). as a 2.2.2-trichloroethyloxy amide (-NH-Troc). as an allyloxy amide (-NH-Alloc), as a 2(- phenylsulphonyl)ethyloxy amide (-NH-Psec): . N-oxide (>NO +) ‏أوء في أحوال مناسبة؛ في صورة‎ ٠ ‏علي سبيل المثال‎ ester ‏محمية في صورة‎ carboxylic acid ‏علي سبيل المثال ؛ قد تكون مجموعة‎ : ‏في صورة‎ ‏لاتغا‎
ع ‎ov‏ _ ‎haloalkyl ester (e.g. a Ci‏ مرت ‎C.7alkyl ester (e.g. a methyl ester: a t-butyl ester); a‏ ‎alkylsilyl-C.7 alkyl ester: or a Cs. aryl-C,.; alkyl ester (¢.g. a‏ بر ‎trihaloalkyl ester): a triC‏ ‎benzyl ester: a nitrobenzyl ester):‏ أو في صورة ‎amide‏ ؛ علي سبيل المثال؛ في صورة ‎methyl amide‏ . © علي سبيل المثال؛ قد تكون مجموعة ‎thiol‏ محمية في صورة ‎thioether‏ (-58)؛ علي سبيل المثال» في صورة : (0(011-)5-011:0110-) ‎benzyl thioether; an acetamidomethyl ether‏ قد يكون من المناسب أو المرغوب فيه تحضير؛ ‎cing‏ و/أو تداول المركب الفعال في صورة عقار أولي. التعبير ‎ole’‏ أولي "© كما هو مستخدم هنا؛ يشير إلى مركب؛ عندما تكون بتأيض ‏ ) على سبيل المثال في الجسم الحي) ‘ فإنه يعطي المركب الفعال المطلوب . نمطيا + يكون العقار ‎٠‏ الأولي غير فعال؛ أو أقل فعالية من المركب الفعال؛ ولكنه قد يوفر تداولا آمنا أو ‎la)‏ آمنا أو؛ أو خواص أيضية ‎metabolic properties‏ أفضل. علي سبيل ‎(JUD‏ فإن بعض العقاقير الأولية ‎Sell esters A prodrugs‏ الفعال ( على سبيل المثال ‎ester‏ مقبول فسيولوجيا يتأثر بالأيض ). أثناء ‎cpa‏ تتفصل مجموعة : ‎ester (-C(=0)OR)‏ للحصول على العقار الفعال. هذه ‎esters‏ قد تتكوّن باسترة ‎esterification‏ « ‎VO‏ علي سبيل المثال؛ مجموعات ‎carboxylic acid (-C(=0)OH)‏ في المركب الأصلي ؛ باستخدام؛ حينما يكون ذلك مناسباء الحماية السابقة لأي مجموعات أخرى نشطة تكون موجودة في المركب الأصلي؛ ويلي ذلك نزع الحماية عند الحاجة. أمثلة تلك ‎esters‏ التي تتأثر بالأيض؛ تشمل تلك التي تكون فيها 18 هي : لاتغا
امه
‎(e.g. -Me. -Et): C7 aminoalkyl (e.g. aminoethyl; 2-(NV.N-diethylamino)ethyl;‏ اتللقمينن ‎2-(4-morpholino)ethyl): and acyloxy-Ci.7 alkyl (e.g. acyloxymethyl; acyloxyethyl: e.g.‏ ‎pivaloyloxymethyl; acetoxymethyl: 1-acetoxyethyl: 1-(1 -methoxy-1-methyl)ethyl-‏ ‎carbonxyloxyethyl; 1-(benzoyloxy)ethyl: isopropoxy-carbonyloxymethyl: 1-isopropoxy-‏ ‎carbonyloxyethyl; cyclohexyl-carbonyloxymethyl: 1 -cyclohexyl-carbonyloxyethyl: 2‏ ‎cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl: 1 -cyclohexyloxy-carbonyloxyethyl: (4-‏ ‎tetrahydropyranyloxy) carbonyloxymethyl; 1 -(4-tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl:‏ ‎(4-tetrahydropyranyl)carbonyloxymethyl; and 1 -(4-tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl).‏ تشمل الصور الأخرى المناسبة للعقار ا لأولي أملاح ‎glycolate 5 phosphonate‏ . بصفة خاصة ‎Ye‏ فإن مجموعات ‎hydroxy‏ (-011)؛ يمكن إدخالها إلى ع1:0021م105_العقاقير الأولية ‎prodrugs‏ ‏بالتفاعل مع ‎chlorodibenzylphosphite‏ حيث يلي ذلك عملية هدرجة؛ لتكوين مجموعة ‎phosphonate‏ :(0()011-)0-0-. يمكن كشف هذه المجموعة بواسطة إنزيمات ‎phosphotase‏
‏أثناء الأيض للحصول على العقار الفعال المحتوي على مجموعة ‎hydroxy‏ . يتم أيضا تنشيط بعض العقاقير الأولية ‎prodrugs‏ إنزيميا للحصول على المركب الفعال؛ أو مركب ‎٠‏ يعطي عند دخوله في تفاعل كيميائي ‎al‏ المركب الفعال. علي سبيل ‎(JU‏ يمكن أن يكون العقار الأوّلي عبارة عن مشتق من السكر أو مترافق ‎AT glycoside‏ أو قد يكون مشتق لحمض
‎. amino acid ‏أميني‎ ‎YAQY
‏الإختصارات‎ ‏للتسهيل؛ يتم تقديم العديد من الأجزاء الكيميائية باستخدام اختصارات معروفة؛ بما في ذلك؛ على‎ ‏سبيل المثال لا الحصر:‎ methyl (Me). ethyl (Et), n-propyl (nPr), isopropyl (iPr). n-butyl (nBu), tert-butyl (tBu), n-hexyl (nHex). cyclohexyl (cHex). phenyl (Ph). biphenyl (biPh). benzyl (Bn), naphthyl © (naph), methoxy (MeO), ethoxy (EtO). benzoyl (Bz), and acetyl (Ac). ‏للتسهيل؛ يتم تقديم العديد من المركبات الكيميائية باستخدام اختصارات معروفة؛ بما في ذلك؛ على‎ : ‏سبيل المثال لا الحصر‎ methanol (MeOH), ethanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH). methyl ethyl ketone (MEK), ether or diethyl ether (Et,0). acetic acid (AcOH), dichloromethane (methylene chloride, Ye
DCM), trifluoroacetic acid (TFA). dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), and dimethylsulfoxide (DMSO). ‏الطريقة العامة للتخليق‎ :١ ‏يمكن تمثيلها بالصيغة‎ gall ‏المركبات التي لها‎
Rr
X x ‏ا‎ Formula 1
ROX ON < ‏تج‎ \o ‏يح‎ ‎* ‏ل]--‎ 0 2 ‏لا‎ ares
YAQY
المركبات التي لها الصيغة ‎١‏ يمكن تخليقها 5 من المركبات التي لها الصيغة ؟: 4
ب ‎UN‏ 6 ‎N‏ ‎IY Formula 2‏ ‎M 8 2‏ ‎X N R‏ 0 عندما تكون ‎RT‏ هي ‎NRVRM‏ فإن ذلك يحدث بالتفاعل مع ‎RTH‏ عندما تكون ‎RT‏ هي مجموعة ‎urea > amide‏ أو ‎sulfonamide‏ » فإن ذلك يحدث بالتفاعل مع ‎ammonia‏ حيث يلي ذلك تفاعل ‎amide ©‏ الأولي الناتج مع ‎acid chloride‏ المناسب؛ ‎isocyanate‏ أو ‎sulfonyl chloride‏ عندما تكون ‎RT‏ هي ‎SRY SOR!‏ ؛ فإن ذلك يحدث بالتفاعل مع ‎potassium carbonate‏ في مذيب ‎alcohol or thiol solvent‏ المناسب. ‎Laie‏ تكون 17 هي مجموعة حلقفة غير متجانسة بها استبدال اختياري ‎Cap‏ أو مجموعة ‎«Csap aryl‏ فإن ذلك يحدث بالتفاعل مع ‎RTB(OAIK),‏ حيث تكون كل ‎alkyl‏ هي ‎alkyl Cig‏ أو تكوّن مع ‎oxygen‏ الذي تتصل به مجموعة .© حلقية غير ‎٠‏ متجانسة. المركبات التي لها الصيغة ؟ يمكن تخليقها ‎synthesis‏ من المركبات التي لها الصيغة 9: ‎Cl‏ ‏5 ‎NG‏ ‎PR JY Formula 3‏ اصع ‎Cl X N Cl‏ ‎H—N 0‏ بالتفاعل مع ‎(Ji) HR‏ متبوعا بالتفاعل مع ‎HR‏ ‏المركبات التي لها الصيغة ¥ ‎(Say‏ تخليقها ‎synthesis‏ من المركبات التي لها الصيغة ؛ : ‎YAQY‏
0 ‎5X3‏ ‎Xo NH‏ ‎PY _ A Formula 4‏ ‎ci” x "NT To‏ ‎H‏ ‏بالمعالجة ب ‎NUN-diisopropylamine 5 POCl;‏ « علي سبيل المثال. المركبات التي لها الصيغة ؛ يمكن تخليقها ‎synthesis‏ _من المركبات التي لها الصيغة 10 0 0ن ‎NH,‏ تر ‎Me 8 Formula 5‏ ‎cl” XY NH,‏ © بالمعالجة ب ‎oxalyl chloride‏ علي سبيل المثال. . المركبات التي لها الصيغة © يمكن تخليقها ‎synthesis‏ من المركبات التي لها الصيغة 1 علي سبيل المثال بالتفاعل مع أمونيا سائلة ‎liquid ammonia‏ متبوعا بالتفاعل مع ‎thionyl chloride‏ وكقع ‎ammonia‏ : 0 ‎XS‏ 6 ‎XN OH‏ ‎PY Formula 6‏ ‎ci” Xx el‏ ‎٠‏ بديلا لذلك؛ فإن المركبات التي لها الصيغة ‎١‏ يمكن تخليقها ‎synthesis‏ من المركبات التي لها الصيغة : ‎YAQY‏
‎1١ —‏ ل ‎R 4‏
‎X‏ ‎SN‏ لس اث ‎PY LL Formula 7‏ ‎CN‏ 7 ‎R X N Cl‏ بالتفاعل مع ‎HR?‏ ‏المركبات التي لها الصيغة ‎١‏ يمكن تخليقها ‎ge synthesis‏ المركبات التي لها الصيغة ‎A‏ ‎rR’‏ ‏5 ‎xe SSN‏ ‎oy Formula 8‏ ‎Mo‏ ‏ا- ‎cli” x ONT‏ عندما تكون ‎RT‏ هي ‎NRMR™‏ فإن ذلك يحدث بالتفاعل مع ‎RTH‏ عندما تكون ‎RT‏ هي مجموعة ‎urea + amide‏ أو ‎sulfonamide‏ » فإن ذلك يحدث بالتفاعل مع ‎ammonia‏ حيث يلي ذلك تفاعل ‎amide‏ الأولي الناتج مع ‎isocyanate ¢ acid chloride‏ أو ‎sulfonyl chloride‏ عندما تكون ‎R’‏ ‏هي ‎SRY 51 ORY!‏ ؛ فإن ذلك يحدث بالتفاعل مع ‎potassium carbonate‏ في مذيب الكحول ‎thiol alcohol ٠‏ المناسب. عندما تكون ‎RT‏ هي بها استبدال اختياري 0:70 مجموعة حلقية غير متجانسة ‎Csopsl‏ مجموعة ‎aryl‏ ؛؛ فإن ذلك يحدث بالتفاعل مع و(10له1878)0, حيث تكون كل ‎alkyl‏ هي ‎alkyl Cry‏ أو تكوّن مع ‎oxygen‏ الذي تتصل به مجموعة ‎Cop‏ حلقية غير متجانسة. المركبات التي لها الصيغة ‎A‏ يمكن تخليقها ‎synthesis‏ من المركبات التي لها الصيغة 7: ااخكخ
‎oY =‏ ال ‎Cl‏ ‏5 ‏اا ‎xx‏ ‎Py IY Formula 3‏ 7 2 اه ‎ONT‏ ككل ‎Cl‏ ‎H—N 0‏ بالتفاعل مع 7 (مثل: نك ‎١‏ ‏عندما تكون 187 هي ‎RY 0‏ ‎NH‏ ‏. ‎R03‏ ‏0 يمكن تحضير المركب الذي له الصيغة ‎١‏ بتفاعل مركب له الصيغة ١أ‏ : ‎R*‏ ‏5 ‎NE NN‏ ‎Formula 1a‏ 0 2 م 8 ‎ML‏ ‎X N R‏ 8 ‎«-N 0‏ ‎RY Cua‏ تمثل و ‎YAQY‏
= 15 اس ‎Lv‏ ‎RL OS‏ 7 هي 0 ‎٠‏ حيث ‎Lv‏ هي ‎Ac gana‏ تاركة مثل ‎halogen‏ ؛ علي سبيل المثال ‎chloro‏ ؛ أو مجموعة 050,2؛ حيث ‎R‏ هي ‎alkyl‏ أو ‎methyl Jie c aryl‏ « بالتفاعل مع 01ج المركبات التي لها الصيغة ‎Ta‏ يمكن تخليقها ‎synthesis‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎1b‏ ‏ب ‏5 ‎SN‏ ‎Py J Formula 1b‏ 2 احص اح 7 ‎R X N R c‏ 0 لا - - * ‎RY Cua‏ تمثل ل 5¢ ‎OH‏ ‏03 ‎R ~o I 2‏ ‎R7‏ هي ¢ مع ‎alkyl‏ أو ‎sulfonyl chloride aryl‏ في وجود 32218 علي سبيل المثال : ‎YAQY‏
ث3 7 ‎“Nn Sy‏ ‎Et,N.
DCM‏ ,11501 جه ‎i “N rN‏ 0 ‎bl a ¢ 5‏ ‎ANN NN Lo _ PY‏ حص ‎INN‏ )1 ‎or 0‏ ~ 0 بح ‎~o ANF‏ 0 ‎No KZ‏ خخ ا ‎Amines‏ ‎YOY‏ ‎~o NO‏ المركبات التي لها الصيغة ‎1b‏ يمكن تحضيرها بالتفاعل مع ‎RIB(OALK),‏ حيث كل ‎Alk‏ هي بصورة مستقلة بر ‎alkyl‏ أو تكوّن مع ‎oxygen‏ الذي ترتبط به مجموعة ‎Cog‏ حلقية غير يقدم الاختراع الحالي مركبات نشطة؛ وبصفة خاصة؛ فإنها فعالة في تثبيط نشاط ‎mTOR‏ ‏التعبير " نشطة ‎active‏ كما هو مستخدم هناء يشير إلى المركبات القادرة على تثبيط نشاط ‎«mTOR‏ وبصفة خاصة فإنها تشمل كلا من المركبات ذات النشاط الذاتي (العقاقير ‎(drugs‏ ‏بالإضافة إلى العقاقير الأولية ‎prodrugs‏ لهذه المركبات؛ وهذه العقاقير الأولية يمكن الا يكون لها ‎٠‏ هي نفسها نشاط ذاتي أو يكون لها القليل منه. هناك اختبار يمكن استخدامه بطريقة ملائمة لتقييم تتبيط ‎mTOR‏ الذي يبديه مركب ‎(xs‏ وهو مشروح في الأمثلة التالية. و
كما يقدم الاختراع الحالي طريقة لتثتبيت ‎mTOR bls‏ في خلية ماء تشتمل على تلامس الخلية المذكورة مع كمية مؤثرة من المركب الفعال؛ ويفضل أن يكون في صورة تركيبة مقبولة صيدلانياً؛ ويمكن نتفيذ هذه الطريقة معملياً أو في الجسم الحي ‎method may be practised in vitro or in‏ 1170 © على سبيل المثال؛ فإن عينة من الخلايا يمكن تنميتها معملياً في مركب فعال بتلامس مع الخلايا المذكورة» وتتم ملاحظة تأثير المركب على هذه الخلايا. كأمثلة على "التأثير» فإن تثبيط النمو الخلوي في وقت معين أو في تجمع معين للخلايا في طور 01 من دورة حياة الخلية خلال فترة معينة يمكن تحديده. يمكن استخدام ذلك كعلامة توقعية أو تشخيصية على فعالية المركب في طرق معالجة مريض يحمل ‎WIA‏ من نفس هذا النوع. . ‎Ve‏ بصفة عامة؛ يشير تعبير 'علاج” كما هو مستخدم هنا في سياق علاج ‎la‏ ماء إلى العلاج والدواء»؛ سواء في البشر أو الحيوان (أي في التطبيقات البيطرية ‎(veterinary applications‏ حيث يتم تحقيق بعض التأثيرات العلاجية؛ ‎Jie‏ تثبيط تقدم الحالة؛ وهو يشتمل تقليل معدل التقدم وإيقاف معدل التقدم وتخفيف الحالة وعلاجها. كما يشمل التعبير أيضاً الإجراءات الوقائية (أي الوقاية ‎prophylaxis‏ ). ‎VO‏ يتعلق التعبير ‎adjunct lal‏ باستخدام مركبات فعالة بالاشتراك مع وسيلة علاجية معروفة. تشمل هذه الأساليب الأنظمة السامة للخلايا من العقاقير ‎cytotoxic regimes of drugs‏ و/أو الأشعة المؤينة ‎ionising radiation‏ عند استخدامها في علاج الأنواع المختلفة من السرطان. تشمل أمثلة العوامل المشتركة المضادة للسرطان والتي يمكن دمجها مع مركبات الاختراع؛ ما يلي على سبيل المثال لا الحصر: العوامل المؤلكلة ‎alkylating agents‏ : ‎YAQY‏ nitrogen mustards. mechlorethamine, cyclophosphamide. ifosfamide. melphalan. chlorambucil: Nitrosoureas: carmustine (BCNU). lomustine (CCNU). semustine (methyl-
CCNU), ethylenimine/methylmelamine. thriethylenemelamine (TEM), triethylene thiophosphoramide (thiotepa), hexamethylmelamine (HMM. altretamine): Alkyl sufonates; busulfan: Triazines, dacarbazine (DTIC): Antimetabolites: folic acid analogs. © methotrexate. trimetrexate, pyrimidine analogs, 5-fluorouracil, fluorodeoxyuridine, gemcitabine. cytosine arabinoside (AraC. cytarabine). 5-azacytidine, 2,2°- difluorodeoxycytidine: Purine analogs; 6-mercaptopurine, 6-thioguanine. azathioprine. 2’-deoxycoformycin (pentostatin, erythrohydroxynonyladenine (EHNA). fludarabine phosphate. 2-Chlorodeoxyadenosine (cladribine. 2-CdA): Topoisomerase 1 inhibitors: Ye camptothecin. topotecan, irinotecan, rubitecan ‏و‎ antimitotic drugs ‏وعقاقير مضادة للانقسام الفتيلي‎ Natural products ‏ومنتجات طبيعية‎ paclitaxel, vinca alkaloids, vinblastine (VLB), vincristine, vinorelbine. Taxotere™ (docetaxel). estramustine, estramustine phosphate: epipodophylotoxins, etoposide. teniposide Yo ‏و‎ antibiotics ‏ومضادات حيوية‎ actimomycin D. daunomycin (rubidomycin). doxorubicin (adriamycin). mitoxantrone, idarubicin, bleomycins, plicamycin (mithramycin), mitomycin C, dactinomycin
YAQV
— A =
إنزيمات» ‎RNAseA 5 L-asparaginase‏ : معدلات الاستجابة الحيوية و ‎interferon-alpha, IL-2‏ و ‎GM-CSF 5 G-CSF‏ وعوامل التفاضل ‎Differentiation Agents‏ ؛ ومشتقات حمض الرتينويك
‎retinoic acid derivatives‏ : والمنشطات الإشعاعية ‎Radiosensitizers‏ و ‎metronidazole. misonidazole. desmethylmisonidazole. pimonidazole, etanidazole.‏ ‎nimorazole.
RSU 1069, EO9. RB 6145. SR4233, nicotinamide. 5-bromodeozyuridine. 5- ©‏ ‎iododeoxyuridine, bromodeoxycytidine .‏ ومعقدات البلاتين التناسقية ‎cisplatin « Platinium coordination complexes‏ و ‎carboplatin‏ :
‎urea s Anthracenedione; mitoxantrone‏ التي بها استبدال ب 04م و ‎hydroxyurea; Methylhydrazine derivatives.
N-methylhydrazine (MIH). procarbazine;‏ ‎Adrenocortical suppressant, mitotane (0.p -DDD). aminoglutethimide: Cytokines: Ye‏ ‎interferon (a.
B, v). interleukin; Hormones and antagonists:‏ ‎adrenocorticosteroids/antagonists, prednisone and equivalents, dexamethasone.‏ ‎aminoglutethimide: Progestins, hydroxyprogesteronc caproate, medroxyprogesterone‏ ‎acetate, megestrol acetate; Estrogens. diethylstilbestrol, ethynyl estradiol/equivalents;‏ ‎Antiestrogen, tamoxifen; Androgens, testosterone propionate, Vo‏ ‎fluoxymesterone/equivalents; Antiandrogens. flutamide, gonadotropin-releasing hormone‏ ‎analogs, leuprolide: Nonsteroidal antiandrogens, flutamide; EGFR inhibitors, VEGF‏ ‎inhibitors; Proteasome inhibitors.‏ ‎YAQY‏
يمكن ‎Load‏ استخدام المركبات الفعالة كإضافات لمزرعة الخلية لتثبيط ‎mTOR‏ ؛ على سبيل المثال» لتتشيط خلايا لعوامل علاجية كيميائية معروفة أو علاجات بأشعة مؤينة معمليا. يمكن أيضاً استخدام المركبات الفعالة كجزء من التقييم المعملي؛ مثل ما يحدث عند تحديد ما إذا كان العائل سيستفيد من العلاج بالمركب المعني أم لا. © السرطان ‎Cancer‏ : يقدم الاختراع الحالي مركبات نشطة كعوامل مضادة للسرطان أو عوامل مساعدة في ذلك يستطيع الفرد ذو المهارة العادية في هذا المجال أن يحدد ما إذا كان مركبا معينا يمكنه أن يعالج الحالة السرطانية لنوع محدد من الخلايا؛ سواء بمفرده أو بالاشتراك مع عامل آخر. تشمل أمثلة السرطانات ما يلي على سبيل المثال لا الحصر: سرطان الرئة ‎lung cancer‏ وسرطان ‎٠١‏ الرئة في الخلايا الصغيرة ‎small cell lung cancer‏ وسرطان المعدة والأمعاء ‎gastrointestinal‏ ‎cancer‏ وسرطان الأمعاء ‎bowel cancer‏ وسرطان القولون ‎colon cancer‏ والورم السرطاني في النديي ‎mammalian‏ والورم السرطاني في المبيض ‎ovarian‏ وسرطان ‎prostate Glug ull‏ وسرطان الخصية ‎testes‏ وسرطان الكبد ‎liver‏ وسرطان الكلية ‎kidney‏ وسرطان المثانة ‎bladder‏ ‏وسرطان البنكرياس ‎pancreas‏ وسرطان المخ والسركوما ‎sarcomas‏ والسركوما ‎sarcomas‏ ‎١‏ والعظمية ‎Osteosarcoma‏ وسركومة كابوزي ‎Kaposi's sarcoma‏ والورم الأسود ‎melanoma‏ وأنوا 2 سرطان الدم ‎leukemias‏ ‏يمكن علاج أي نوع من ‎LDA‏ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر الرئة ‎lung‏ والقناة الهضمية (بما في ذلك الأمعاء والقولون ‎(colon‏ والثدي ‎breast‏ (في الثدييات) والمبيض ‎ovarian‏ ‎YAQY‏
— Vo bladder ‏(الكلوي) والمثانة‎ kidney ‏(الكبدي ) والكلية‎ liver ‏والكبد‎ prostate ‏والبروستاتا‎ ‎. skin ‏والجلد‎ brain ‏والمخ‎ pancreas ‏والبنكرياس‎ ‏والمحدد لاحقا يمكن تطبيقه على علاج مفرد أو‎ anti cancer treatment ‏العلاج المضاد للسرطان‎ ‏أو علاجا‎ conventional surgery ‏يمكن أن يتضمن؛ بالإضافة إلى مركب الاختراع جراحه تقليدية‎ ‏يمكن أن يشتمل مثل هذا العلاج الكيمياتي‎ .chemotherapy ‏أو كيماويا‎ radiotherapy Le ‏إشعا‎ © : ‏واحداً أو أكثر من المجموعات التالية من العوامل المضادة للورم‎ ‏العقاقير المضادة للتكاثر الخلوي والأورام الناشئة وتوليفات منها؛ كما هو مستخدم في مجال‎ ) ١ : Jie alkylating agents ‏لأورام؛ العوامل المؤلكلة‎ ١ ‏علاج‎ ‎platin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard. melphalan. chlorambucil. busulphan, temozolamide and nitrosoureas Yo : ‏ومضادات نواتج الأيض مثل‎ gemcitabine and antifolates such as fluoropyrimidines like 5 fluorouracil and tegafur. raltitrexed. methotrexate, cytosine arabinoside, and hydroxyurea.
: fie anthracyclines ‏مركبات‎ Jie antitumour antibiotics ‏والمضادات الحيوية المضادة للورم‎ adriamycin, bleomycin. doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C.
Yo dactinomycin and mithramycin, vinca alkaloids ‏أشباه قلويات فينكا‎ Jie antimitotic agents ‏والعوامل المضادة للانقسام الفتيلي‎
: ‏مثل‎ ‎YAQY
— ١ vincristine, vinblastine. vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere and polokinase inhibitors . ‏مثل‎ epipodophyllotoxins ‏مثل‎ topoisomerase inhibitors زاريموزيأ ‏ومثبطات التوبو‎ « etoposide and teniposide. amsacrine, topotecan and camptothecin ‏و‎ antioestrogens Jie cytostatic agents ‏الخلايا‎ gai] ‏الموقفة‎ Jal gall (v © tamoxifen. fulvestrant. toremifene. raloxifene. droloxifene and iodoxyfene. : Jie antiandrogens ‏ومضادات مولدات الذكورة‎ ‏أو‎ LHRH ‏ومضادات‎ bicalutamide, flutamide. nilutamide and cyproterone acetate
Ji) progestogens ‏ومركبات‎ ¢( goserelin, leuprorelin and buserelin Ji) LHRH ‏مضادات‎ ‎anastrozole. letrozole. ‏(مثل‎ aromatase inhibitors ‏ومثبطات الأروماتيز‎ ( megestrol acetate ٠ ¢ 5*-reductase such as finasteride ‏ومقطات‎ (vorazole and exemestane : Jie c-Src kinase family inhibitors ‏(مثل‎ anti-invasion agents ‏أ( العوامل المضادة للغزى‎ 4-(6-chloro-2.3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-53- tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline ‏و‎ ١1/54754١ ‏طلب البراءة الدولي‎ AZDO0530;) ٠
YAQY
- VY _
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2- {6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-vl]-2- methylpyrimidin -4-ylamino } thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS-354825: J. Med.
Chem., 2004. 47. 6658-6661). ‏ومتبطات‎ marimastat Jie metalloproteinase inhibitors ‏ومثبطات إنزيمات البروتينات المعدنية‎ ¢(Heparanase ‏أو | لأجسام المضادة لل‎ urokinase ‏وظيفية مستقبل منشط مولد البلازمين لانزيم‎ © ¢( مثبطات وظيفة عامل النمو: هذه المثتبطات على سبيل المثال الأجسام المضاد لعامل النمو لأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو (مثل الجسم المضاد ‎trastuzumab [Herceptin™]‏ ¢ والجسم المضاد ل ‎panitumumab EGFR‏ والجسم المضاد ‎erbBl antibody cetuximab‏ ‎[Erbitux. €225]‏ وأي عامل نمو أو أجسام مضادة لمستقبل عامل النمو تم الكشف عنها بواسطة ‎Jie «Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54. ppl1-29 ٠‏ هذه المثبطات ‎inhibitors‏ تشمل أيضاً مثبطات ‎tyrosine kinase‏ ؛ مثل مثبطات عائلة عامل النمو فوق البشرة ‎Jie)‏ عائلة مشبطات ‎EGFR tyrosine kinase inhibitors‏ مثل : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib, ZD1839). N-(3-ethynylphenyl)-6.7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(erlotinib. OSI 774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- Vo‏ ‎morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine (CI 1033).‏ ومقبطات ‎erbB2 tyrosine kinase‏ مثل ‎lapatinib‏ ومثبطات عائلة عامل نمو الخلية الكبدية ومثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفائح ‎imatinib Jie‏ ومثبطات ‎serine/threonine‏ ‏5 (مثل مثبطات إشارات ‎Ras/Raf‏ مثل مثبطات إنزيم ‎farnesyl transferase‏ ؛ مثل
YAQY
‎YY _‏ -— ‎sorafenib (BAY 43-9006)‏ )ء ‎inhibitors ladies‏ إشارات الخلية خلال ‎MEK kinases‏ و/أو ‎AKT‏ ومثبطات عائلة عامل نمو الخلية الكبدية ومثبطات ‎C-Kit‏ ومثبطات ‎abl inhibitors‏ ‎kinase‏ ومثبطات ‎inhibitors‏ مستقبل ‎IGF‏ (عامل النمو الشبيه ب ‎(insulin‏ ومتبطات ‎aurora‏ ‎AZD1152, 011739358. 716-680. 11118054. R763. 110235, 110529, VX- Ji) kinase‏ ‎AND AX39459 ©‏ 528( والمثبطات المعتمدة على ‎cyclin‏ مثل مثبطات ‎CDK2 inhibitors‏ و/أو ‎¢«CDK4‏ ‏0( العوامل المضادة لتكون الأوعية مثل تلك التي تثبط تأثيرات عامل النمو البطاني الوعائي [مثل الجسم المضاد لعامل نمو الخلية البطانية الوعائية ‎bevacizumab (Avastin™)‏ ومبطات ‎tyrosine‏ ‎kinase‏ لمستقبل ‎VEGF‏ مثل : ‎4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline ٠‏ ¢ ‎ZD6474 (‏ المثال رقم ؟ في الطلب الدولي رقم ‎)١٠٠١٠/7778١‏ و ‎4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline‏ ‏) :0ه المثال رقم 547 في الطلب رقم ‎77١١‏ ¢/ م ( و )98/35985 ‎vatalanib (PTK787;‏ و )01/60814 ‎(sunitinib:‏ 50011248 ومركبات ‎Jie‏ تلك التي تم الكشف عنها في الطلبات الدولية ‎Yeo‏ الآتية : طلبات البراءات الدولية ارقام م إل 4و ‎ceo‏ 7 514 اد 7 4و 4 ومركبات تعمل وفق ‎alll‏ أخرى (مثل ‎linomide‏ ومثبطات ‎inhibitors‏ وظيفة 3 ومؤقفات تكون الأوعية) ‎of‏ ‎YAQY‏
— vs
7( العوامل المتلفة للأوعية مثل ‎Combrestatine Ad‏ والمركبات التي تم الكشف عنها في الطلبات
الدوليةالأتية ‎ou [CATT‏ 474 ]تو ‎VJAYYYE‏ و ‎[ENTIRE‏ 5 10874و
. 4 5 3
‎)١‏ العلاجات المضادة لاتجاه النسخ ‎Jie antisense therapies‏ تلك التي يتم توجيهها إلى الأهداف
‏© السابق ذكرهاء ‎ISIS 2503 Jie‏ ؛ ومضادات إتجاه النسخ المضادة ل ‎ras‏
‎(A‏ طرق العلاج الحبيبية ‎gene therapy approaches‏ ؛ بما في ذلك - على سبيل المثال - طرق
‏الحلول محل الموزنات الإشارة مثل 53م الشاردة أو ‎BRCAT‏ أو ‎BRCA2‏ أو ‎GDEP3‏ الشاردة
‏(علاج بعقار أولي إنزيمي موجه بالمورث ‎Jie (gene directed enzyme pro drug therapy‏ تلك
‎nitroreductase ay)! ‏أو‎ thymidine kinase ‏و‎ cytosine deaminase ‏التي تتم باستخدام إنزيم‎
‏مقاومة العقار ؟؛و
‏4( طرق العلاج المناعي؛ بما في ذلك خارج الجسم الحي وإدخال الجسم الحي لزيادة تكون المناعة
‏في الخلايا الورمية في المريض» ‎(Jie‏ نقل العدوى ب ‎Jie cytokines‏ :
‎interleukin 2. interleukin 4‏ وعامل تتشيط مستعمرة ‎LAT‏ الملتهمة للخلايا ‎dal)‏ وطرق
‎٠‏ تقليل عدم فاعلية خلية ‎T‏ والطرق التي تستخدم فيها خلايا مناعية مثل خلايا المتفرعة المصابة ب
‏الأجسام المضادة مختلفة الأنواع.
‎YAQY
د ها
طرق الإعطاء:
المركب الفعال أو التركيبة الصيدلانية المشتملة على المركب الفعال يمكن إعطاؤهما إلى مريض
بأي طريقة مناسب للإعطاء؛ سواء جهازيا أو محيطياً أو في موقع التأثير المطلوب بما في ذلك ما
يلي على سبيل المثال لا الحصر: عن طريق الفم ‎oral‏ (مثل البلع) أو موضعياً ‎topical‏ (بما في © ذلك عبر الأدمة ‎transdermal‏ وفي الأنف ‎intranasal‏ وفي العين ‎ocular‏ وعن طريق الإشداق
‎buccal‏ وتحت اللسان ‎«(sublingual‏ وفي الرئة ‎Jie) pulmonary‏ بالاستنشاق ‎inhalation‏ أو البخ
‏باستخدام )313 ‎insufflation therapy using‏ خلال الفم أو ا ‎(ay‏ وفي المستقيم ‎rectal‏ أو المهبل
‎vaginal‏ أو عن غير طريق الأمعاء ‎parenteral‏ « أي بالحقن ‎injection‏ مثلا بما في ذلك تحت
‏الجلد ‎subcutaneous‏ وفي الأدمة ‎intradermal‏ وفي العضل ‎intramuscular‏ وفي الوريد
‎intravenous | ٠‏ وفي الشريان ‎intraarterial‏ وفي القلب ‎intracardiac‏ وفي الغمد ‎intrathecal‏ وفي الحبل الشوكي ‎intraspinal‏ وفي المحفظة ‎intracapsular‏ وتحت المحفظة ‎subcapsular‏ وفي الحجاج ‎intraorbital‏ وفي البريتون ‎intraperitoneal‏ وفي القصبة ‎intratracheal‏ وتحت المفصل ‎subcuticular‏ وفي المفصسل ‎intraarticular‏ وتحت العنكبوتية ‎subarachnoid‏ في القص ‎intrasternal‏ ؛ وبزرع جرعة متخزنة تحت الجلد أو في العضل على سبيل المثال.
‎٠‏ يمكن أن يكون الخاضع عبارة عن كائن ذو نواه طبيعية ‎eukaryote‏ أو حيوان ‎animal‏ أو حيوان فقاري ‎vertebrate animal‏ أو كان ثديي ‎mammalian‏ أو من القواض ‎rodent‏ (مثل خنزير ‎Lie‏ ‎guinea pig‏ أو هامستر ‎hamster‏ أو جرذ 41 أو فأر ‎(mouse‏ أو من الفصيلة الفأرية ‎murine‏ ‏(مثل فأر ‎(mouse‏ أو الكلبية 0106ه»(مثل الكلب ‎dog‏ ) أو القططية ‎feline‏ (مثل القط ‎(cat‏ أو الخيلية ‎equine‏ (مثل الحصان ‎(horse‏ أو حيوان أولي ‎primate‏ أو من الفصيلة القردية ‎simian‏
‎YAY
_ ولا
(مثل القرد ‎(monkey‏ وأو 2,3 ‎marmoset Ji) monkey‏ أو ‎(baboon‏ أو من القردة العليا (مثل
الغوريلا ‎gorilla‏ والشميانزي ‎orangutang chimpanzee‏ و ‎gibbon‏ ( أو من البشر.
الصيغ :
بالرغم من أنه يمكن إعطاء المركب الفعال بمفرده؛ يفضل تقديمه في تركيبة صيدلانية (مثل
2 صيغة) تشتمل على مركب واحد فعال على الأقل؛ كما سبق تعريفه؛ مع مادة حاملة ‎carrier‏ أو
مساعدة ‎adjuvants‏ أو ‎fillers Alla‏ أو منظمة ‎buffers‏ أو ‎stabilisers didi‏ أو حافظة
‎preservatives‏ أو مزلقة ‎lubricants‏ واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياً؛ أو المواد الأخرى المعروفة
‏للفرد المتمرس في هذا المجال والعوامل العلاجية أو الوقائية الأخرى الاختيارية.
‏هكذاء يقدم الاختراع الحالي تركيبات صيدلانية؛ كما سبق تعريفها؛ وطرق لعمل تركيبة صيدلانية ‎٠‏ تشتمل على خلط مركب فعال واحد على الأقل مع واحدة على الأقل من المواد الآتية المقبولة
‏صيدلانياً: المواد الحاملة والمسوغة ‎excipients‏ والمنظمة ‎sac Lully‏ والمثبتة؛ أو مواد أخرى كما
‏سبق شرحه.
‏يشير تعبير ‎Jaa’‏ صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable‏ " كما هو مستخدم هنا إلى مركبات
‏ومواد وتركيبات و/أو صور جرعة تكون ضمن المتعارف عليه طيبا - مناسبة للاستخدام عند © تلامسها مع النسيج في خاضع للعلاج (الإنسان مثلاً) بدون إحداث سمية زائدة أو تهيج أو استجابة
‏في صورةٍ حساسية أو أي مشكلة أخرى أو تطور ‎HAT‏ للمرضء وذو نسبة متكافئة بين الفائدة/
‏المخاطرة. يجب أن تكون كل مادة حاملة ‎carrier‏ أو مسوغة ‎"AU site’‏ من وجهة نظر التوافق مع
‏المكونات الأخرى للصيغة.
‎YAQV
كل المواد الحاملة ‎de pally‏ والمقبولة صيدلانياً؛ يمكن ‎stall‏ عليها في الكتب الصيدلانية التقليدية؛ أنظر على سبيل المثال المراجع من 77 إلى 79. يمكن؛ بطريقة ملائمة؛ تقديم الصيغ في صورة ‎sang‏ جرعة ويمكن تحضيرها ‎sh‏ طرق معروفة في المجال الصيدلي. تشمل هذه الطرق خطوة دمج المركب الفعال مع مادة حاملة تشكل واحدا أو أكثر © من المكونات المساعدة. بصفة عامة؛ يتم بالدمج الجيد للمركب الفعال مع مواد حاملة سائلة أو مواد صلبة مطحونة طحنا دقيقاً أو كليهماء ثم - عند الضرورة - يتم تشكيل المنتج. يمكن أن تكون الصيغ في صورة سوائل ‎liquids‏ أو محاليل ‎solutions‏ أو معلقات ‎suspensions‏ أو مستحلبات ‎emulsions‏ أو إكسيرات ‎elixirs‏ أو أشرية ‎syrups‏ أو أقراص ‎tablets‏ أو أقراص استحلاب ‎lozenges‏ أو حبيبات ‎granules‏ أو مساحيق ‎powders‏ أو كبسولات أو برشامة ‎cachets‏ ‎٠‏ أو قريصات ‎pills‏ أو أمبولات ‎ampoules‏ أو تحاميل ‎suppositories‏ أو فرزجات ‎pessaries‏ 0 مراهم ‎ointments‏ أو جيلات أو ‎pastes (lac‏ أو كريمات أو مواد للرش ‎sprays‏ أو جنياب ‎mists‏ ‏أو رغوات ‎foams‏ أو لوسيونات ‎lotions‏ أو زيوت أو مخازن جرعات ‎boluses‏ أو معاجين ‎electuaries‏ أو أيروسولات ‎.aerosols‏ ‏الصيغ المناسبة للإعطا ‎os‏ عن طريق ‎Pell‏ (متل البلع) يمكن تقديمها في صورة وحدات منفصلة مثل ‎٠5‏ الكبسولات أو البرشام أو الأقراص؛ والتي يحتوي كل منها على كمية محددة مسبقاً من المركب الفعال» في صورة مسحوق أو حبيبات؛ أو كمحلول أو معلق في سائل مائي أو غير مائي؛ أو كمستحلب سائل من الزيت في الماء أو الماء في الزيت ‘ أو كجرعة مخزنة أو كمعجون أو كعجينة . يمكن عمل القرص بطرق تقليدية؛ ‎Jie‏ الكبس أو القولبة؛ واختيارياً مع واحد أو أكثر من المكونات المساعدة. يمكن تحضير الأقراص المضغوطة بالكبس في آلة مناسبة للمركب الفعال في صورة حرة ‎YAQY‏
املا التدفق مثل المسحوق أو الحبيبات»؛ وخلطه اختيارياً مع واحد أو أكثر من المواد الرابطة (مثل ‎povidone‏ أو ‎gelatin‏ أو السنط ‎acacia‏ أو ‎sorbitol‏ أو صمغ الكتيبيراء ‎tragacanth‏ أو ‎(hydroxypropylmethyl cellulose‏ ¢ والمواد المالئة ‎fillers‏ أو المخففة ‎lactose, Jie)diluents‏ ‎¢(microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate‏ والمواد المزلقة (مثل ‎magnesium‏ ‎¢(stearate. talc. silica ©‏ والمواد المفتتة ‎povidone « sodium starch glycolate Jie)‏ ذو الروابط المتشابكة و ‎sodium carboxymethyl cellulose‏ 63( الروابط المشابكة)؛ والعوامل ذات السطح النشط أو العوامل المشتتة أو المبللة ‎sodium lauryl sulfate Jie)‏ (¢ والمواد الحافظة (مثل ‎methyl‏ ‎(p-hydroxybenzoate. propyl p-hydroxybenzoate. sorbic acid‏ . يمكن عمل الأقراص المقولبة بالقولبة في آلة مناسبة لخليط من المركب المسحوق المبلل بمادة سائلة مخففة ‎diluent‏ خاملة. ‎٠‏ يمكن اختيارياً تغطية الأقراص أو تحزيزها ويمكن صياغتها بحيث تعطى إطلاقا بطيئاً أو متحكما فيه للمركب الفعال ‎Led‏ باستخدام - على سبيل المثال ‎hydroxypropylmethyl cellulose‏ في نسب متفاوته لتوفير مخطط الإطلاق المطلوب. يمكن - اختياريا - توفير الأقراص بغلاف معوي؛ لتوفير إطلاق في أجزاء من الأحشاء غير المعدة ‎stomach‏ . يمكن صياغة الصيغ المناسبة للإعطاء الموضعي (مثل عبر الأدمة ‎transdermal‏ وفي الأنف ‎intranasal ٠‏ وفي العين ‎ocular‏ وفي الشداق ‎buccal‏ وتحت اللسان ‎(sublingual‏ في صورة مزهم أو كريم أو معلق ‎suspension‏ أو لوسيون ‎lotion‏ أو مسحوق ‎powder‏ أو محلول ‎solution‏ أو عجينة ‎past‏ أو رش ‎spray‏ أو أيروسول ‎aerosol‏ أو زيت. بديلاً لذلك؛ يمكن أن تشتمل تركيبة ما على رقعة أو غيار مثل ضمادة ‎bandage‏ أو بليستر لاصق مغمور ‎adhesive plaster impregnated‏ في المركبات الفعالة واختيارياً واحد أو أكثر من المواد المسوغة ‎excipients‏ أو المخففة ‎(diluents‏ ‎YAQY‏
تشمل الصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق الفم حبوب الاستحلاب المشتملة على المركب الفعال
في قاعدة مكسبة للنكهة؛ وعادة السكروز ‎sucrose‏ والسنط ‎acacia‏ وصمغ الكثيراء ‎tragacanth‏ ¢
والباستلات ‎pastilles‏ المشتملة على المركب الفعال في قاعدة خاملة مثل الجيلاتين والجليسرين
‎glycerin‏ ؛ أو السكروز والسنط؛ وغسولات الفم المشتملة على المركب الفعال في مادة حاملة سائلة
‎.suitable liquid carrier ‏مناسبة‎ ©
‏تشمل الصيغ المناسبة للإعطاء الموضعي في العين القطرة حيث تتم إذابة المركب الفعال أو تعليقه
‏في مادة حاملة مناسبة؛ وخصوصا مذيب مائي ‎aqueous solvent‏ للمركب الفعال.
‏تشمل الصيغ المناسبة للإعطاء في ‎cay!‏ حيث تكون المادة الحاملة هي مادة ‎alia‏ المسحوق
‏الخشن الذي له حجم جسيمات يتراوح - على سبيل المثال- بين حوالي ‎7٠‏ وحوالي ‎950٠0‏ ميكرون ‎٠‏ والذي يتم إعطاؤه بطريقة الاستتشاق ؛ أي بالاشتنشاق السريع خلال الممر الأنفي من حاوية
‏للمسحوق تمسك بالقرب من الأنف. تشمل الصيغ المناسبة التي تكون فيها المادة الحاملة هي مادة
‏سائلة للإعطاء؛ رذاذ الأنف؛ ونقط الأنف أو الأيروسول بواسطة بخاخة؛ وهي تشمل المعلقات
‏المائية أو الزيتية للمركب الفعال.
‏تشمل التركيبات المناسبة للاستتشاق تلك التي يتم تقديمها في صورة أيروسول من عبوة مضغوطة؛ ‎Yo‏ مع استخدام مادة دافعة مناسبة؛ مثل ‎dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane,‏
‎dichoro-tetrafluoroethane, carbon dioxide‏ أو الغازات الأخرى المناسبة.
‏تشمل الصيغ المناسبة للإعطاء الموضعي عن طريق الجلد ‎skin‏ والمراهم والكريمات والمستحلبات
‎emulsions‏ . عند الصياغة في صورة مرهم؛ فإن المركب الفعال يمكن استخدامه - اختيارياً - إما
‏مع قاعدة مرهم برافينية أو قابلة للامتزاج بالماء. بديلاً لذلك؛ يمكن صياغة المركبات الفعالة في
‏لاكغا
دارم كريم مع قاعدة كريم للماء في الزيت. عند الرغبة يمكن أن يشمل الطور المائي ‎aqueous phase‏ للكريم؛ على سبيل ‎(JB‏ حوالي ‎٠‏ وزن/وزن على الأقل من ‎polyhydric alcohol‏ « أي كحول به ¥ مجموعة ‎hydroxyl‏ أو أكثر ‎Jie‏ : ‎propylene glycol, butane-1.3-diol. mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene glycol‏ © وخلائط منها. من المرغوب فيه أن تشتمل الصيغ الموضعية على مركب تحسن امتصاص أو اختراق المركب الفعال خلال الجلد ‎skin‏ أو المناطق الأخرى المصابة. تشمل أمثلة محسنات اختراق الجلد ‎dimethylsulfoxide‏ وأشباهه ذات الصلة. عند صياغته في صورة مستحلب موضعي؛ فإن الطور الزيتي يمكن اختيارياً أن يشتمل فقط على مادة مستحلبة (والتي تعرف باسم عامل الاستحلاب ‎o(emulgent‏ أو يمكن أن يشتمل على خليط ‎٠‏ من مادة مستحلبة واحدة على الأقل مع دهن أو زيت أو مع كل من الدهن والزيت. من المفضل أن توجد مادة مستحلبة آلفة للماء مع مادة مستحلبة آلفة للدهن تعمل كمادة مثبتة. من المفضل أيضاً وجود كل من الزيت والدهن. تشكل المستحلبات - مع بعضها - وفي وجود أو عدم وجود المادة (المواد) المثبتة؛ ما يسمى بشمع الاستحلاب؛ ويكون الشمع مع الزيت و/أو الدهن ما يسمى بقاعدة مرهم الاستحلاب والتي تكون الطور المشتت الزيتي لصيغ الكريم. ‎VO‏ المواد المناسبة كعوامل استحلاب أو كمثبتات للمستحلب تشمل : ‎Tween 60, Span 80, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate and‏ ‎sodium lauryl sulphate.‏ يعتمد اختيار الزيوت المناسبة أو الدهون المناسبة للصيغة على تحقيق الخواص التجميلية المطلوبة؛ نظراً لأن ذوبانية المركب الفعال في معظم الزيوت المحتمل استخدامها في المستحلبات ‎YAQY‏
الى — الصيدلانية يمكن أن تكون شديدة الإنخفاض. هكذاء؛ فإن الكريم يجب أن يكون غير مسبب للتشحيم والتبقيع ويمكن غسله ويتمتع بقوام مناسب لتجنب التسرب من الأنابيب أو الأوعية الأخرى. يمكن استخدام ‎alkyl esters‏ ذات السلسلة المستقيمة أو المتفرعة والتي تكون أحادية أو ثنائية القاعدية؛ ‎di-isoadipate. isocetyl stearate. propylene glycol diester Jie‏ للأحماض الدهنية © المأخوذة من جوز الهند و الأيزوبروبيل ميرستات والديسيل أوليات والأيزوبروبيل بالميثان ‎butyl dls‏ ستيارات و7- إيثيل هكسيل بالميثات ‎isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl‏ ‎palmitate .‏ أو خليط من ‎esters‏ ذات السلسلة المتفرعة المعروفة باسم ‎Crodanol CAP‏ « والأنوا ع الثلاثة ‎٠‏ الأخيرة هي ‎esters‏ المفضلة. ‎(Say‏ استخدام هذه الأنوا 2 بمفردها أو في توليفة طبقاً للخواص المطلوبة. ‎cella) Sa,‏ فإن الشحوم ذات درجة الإنصهار العالية ‎Jie‏ البرافين الأبيض الرخو ‎white soft‏ ‎paraffin‏ و/أو البرافين السائل ‎liquid paraffin‏ أو الزيوت المعدنية ‎mineral oils‏ الأخرى. يمكن استخدامها. ‎٠‏ الصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق المستقيم يمكن تقديمها في صورة تحميله مع قاعدة مناسبة تشتمل؛ على سبيل ‎(JE‏ على زبدة كاكاو أو ‎salicylate‏ ‎YAQY‏
- Av
الصيغ المناسبة للإعطاء في المهبل ‎vaginal‏ يمكن تقديمها في صورة فرزجات ‎pessaries‏ أو حشوات ‎tampons‏ أو كريمات أو جيلات أو عجائن أو رغوات أو صيغ بالرش تحتوي بالإضافة إلى المركب الفعال؛ على تلك المواد الحاملة كما هو معروف في المجال باعتبارها مواد مناسبة. تشمل الصيغ المناسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي (مثل الحقن؛ بما في ذلك في الجلد وتحت
© الجلد وفي العضل وفي الوريد وفي الأدمة) محاليل الحقن المائية وغير المائية متساوية التوتر مع موائع الجسم والخالية من مسببات الحمي والمعقمة؛ والتي يمكن أن تحتوي على مضادات للتأكسد ومنظمات ومواد حافظة؛ ومثبتات وموقفات لنمو البكتريا ومواد مذابة تجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم المستقبل محل الاهتمام؛ والمعلقات المائية وغير المائية المعقمة والتي يمكن أن تشتمل على عوامل تعليق وعوامل مغلظة. وأجسام دهنية وأنظمة جسيمات دقيقة أخرى تكون مصممة لتوصيل
‎٠‏ المركب إلى مكونات الدم أو إلى واحد أو أكثر من أعضاء الجسم. تشمل أمثلة المواد الناقلة متساوية التوتر للاستخدام في تلك الصيغ ‎sodium chloride‏ أو محلول ‎Ringer's‏ أو محلول للحقن والمحتوى على حمض لاكتيك ‎(Lda . Lactated Ringer's‏ فإن تركيز المركب الفعال في المحلول يتراوح بين حوالي ‎١‏ نانوجرام/ مل وحوالي ‎٠١‏ ميكروجرام/ ‎ede‏ كأن يتراوح بين حوالي ‎٠١‏ ‏نانوجرام/ مل وحوالي ‎١‏ ميكروجرام/ مل. يمكن تقديم الصيغ في حاويات بها وحدة جرعة أو بها
‎VO‏ جرعات متعددة؛ ‎Jie‏ الأمبولات والقنينات؛ ويمكن تخزينها في ظروف تجفيف بالتجميد لا تتطلب سوى إضافة المادة الحاملة السائلة المعقمة؛ مثل الماء المخصص للحقن؛ وذلك قبل الاستخدام مباشرة. يمكن تحضيرالمحاليل والمعلقات قبل الإعطاء مباشرة من مساحيق وحبيبات وأقراص معقمة. يمكن أن تكون الصيغ في صورة أجسام دهنية أو نظم أخرى لجسيمات دقيقة تكون مصممة لتوصيل المركب الفعال إلى مكونات الدم أو إلى عضو واحد أو أكثر.
‎: ‏الجرعات‎ Ye
‎YAQY
Car ‏يمكن إدراك أن جرعات المركبات الفعالة؛ والتركيبات التي تشتمل على المركبات الفعالة. يمكن أن‎ ‏تتغير من مريض إلى آخر. يعتمد تحديد الجرعة المثالية على عمل توازن بين مستوى الفائدة‎ ‏العلاجية وأي مخاطر أو أضرار نتيجة للتأثيرات الجانبية للعلاجات وفقاً للاختراع الحالي. سوف‎ ‏يعتمد مستوى الجرعة الذي يتم اختياره على العديد من العوامل بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا‎ ‏الحصر؛ على نشاط المركب المحدد وطريقة الإعطاء؛ وزمن الإعطاء؛ ومعدل إفراز المركب ومدة‎ © ‏العلاج والعقاقير الأخرى والمركبات الأخرى و/أو المواد الأخرى المستخدمة في نفس الوقت؛ وكذلك‎ ‏على السن والجنس والوزن والحالة والصحة العامة والتاريخ العلاجي السابق للمريض. سوف يكون‎ ‏تحديد كمية المركب وطريقة الإعطاء خاضعاً للقرار النهائي للطبيب المعالج؛ بالرغم من أن الجرعة‎ ‏بصفة عامة سوف يكون القصد منها تحقيق الوصول إلى تركيز موضعي عند موضع التأثير يحقق‎ ‏التأثير المطلوب بدون أن يتسبب في حدوث تأثيرات جانبية ضارة.‎ ٠ ‏يمكن الإعطاء في الجسم الحي في صورة جرعة واحدة؛ بصورة مستمرة أو متقطعة (أي على‎ ‏جرعات متفرقة على فترات مناسبة) خلال فترة العلاج.‎ ‏طرق تحديد الوسيلة الأكثر فعالية وإعطاء الجرعات هي طرق معروفة للمتمرسين في هذا المجال‎ ‏وسوف تتغير بتغير الصيغة المستخدمة في العلاج؛ والغرض من العلاج والخلايا المستهدفة التي‎ ‏يتم علاجها والفرد الخاضع للعلاج. يمكن عمل إعطاء مفرد أو متعدد بمستوى جرعة وأسلوب يتم‎ VO ‏اختيارهما بواسطة الطبيب المعاجل؛‎ ‏مكروجرام وحوالي‎ ٠٠١ ‏فإن الجرعة المناسبة من المركب الفعال؛ تتراوح بين حوالي‎ dale ‏بصفة‎ ‏مجم من كل كليوجرام من وزن الخاضع للعلاج يومياً. حينما يكون المركب الفعال هو ملح أو‎ You
YAQY
‎AS _‏ — ‎ester‏ أو عقار أولي أو ما شابه ذلك؛ فإن الكمية المعطاة يتم حسابها على أساس المركب الأصلي وبالتالي يزداد الوزن الفعلي الذي يتم استخدامه بنفس النسبة. بالإضافة إلى استخدامها في العلاج الدوائي؛ فإن مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلانياً هي مفيدة أيضاً كأدوات علاجية في تطوير وتقييم نظم العلاج معملياً وفي الجسم الحي لتقييم تأثيرات المثبطات ‎inhibitors‏ ل ‎mTOR‏ في حيوانات التجارب مثل القطط والأرانب والقرود والجرذان ‎(hilly‏ كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة. في التركيبة الصيدلانية والعملية والطريقة والاستخدام وسمات التصنيع الدوائية الأخرى السابق ذكرها؛ فإن النماذج بديلة والمفضلة لمركبات الاختراع المشروحة هنا يتم تطبيقها أيضاً. ‎٠‏ ‏الأمثلة ‏الطرق التجريبية العامة تم استخدام كروماتوجراف الطبقة الرقيقة من ‎Merck Kieselgel 60 Fass sd‏ ذي الألواح المدعمة بالزجاج. تمت ملاحظة الألواح باستخدام مصباح أشعة فوق بنفسجية (4 ‎YO‏ نانومتر). تم استخدام ‎Te silica gel Yo‏ (حجم جسيمات 617-46 ميكرومتر) من ‎EM Merck‏ لكروماتجراف الوميض. تم تسجيل أطياف ‎"HNMR‏ عند ‎70٠0‏ ميجا هيرتز باستخدام جهاز ‎Bruker DPX-300‏ تمت الإشارة إلى الإزاحات الكيميائية بالنسبة ‎-tetramethylsilane‏ ‎YAQY‏
اعم تنقية العينات تمت تنقية العينات باستخدام وحدات ‎LC‏ 06:1500. الطور المتحرك - ‎+,YMobile phase A‏ 7 ‎TFA‏ مائي؛ الطور المتحرك — 8 ‎acetonitrile Mobile phase‏ ؛ معدل التدفق ‎١‏ مل/دقيقة؛ التدريج - يبدأ على وجه التحديد عند 90 ‎١ sad 87 ٠١/7‏ دقيقة؛ ويرتفع إلى 99 7 بعد ‎١١‏ دقائق؛ © مع التوقف لمدة ؟ دقائق؛ ثم العودة إلى ظروف البداية. العمود: ‎Jones Chromatograph Genesis‏ ؛ ميكرومتر؛ عمود18© + ‎٠١‏ مم ‎YOOX‏ مم. اكتساب القمة استنادا إلى الكشف بالأشعة فوق البنفسجية عند 4 © ؟ نانومتر. تحديد العينات ‎QC‏ الطريقة ‎QC2-AQ‏ ‎٠‏ تم تسجيل أطياف الكتلة على جهاز 70 بطريقة التأين بالرش الإلكتروني ‎Electospray‏ الطور المتحرك — ‎formic acid 7 +,) Mobile phase A‏ مائي . الطور المتحرك - ‎Mobile phase B‏ ‎formic acid AR‏ في ‎acetonitrile‏ ؛ معدل التدفق ‎Y‏ مل/دقيقة؛ التدريج — يبدأ عند ‎٠٠١‏ 7 ‎sad BY + JA‏ دقيقة؛ ويرتفع إلى 95 17 بعد 7 دقائق مع التوقف ‎sad‏ دقيقتين قبل العودة إلى ظروف البداية. ‎Variesaswee‏ : ؛ حاليا ‎GenesisAQ 120A‏ ؛ ميكرون 56 مم 5.136 مم؛ ‎Lid ٠‏ ه01 :111. ‎«aS‏ عن ‎«Waters : 996 PDA‏ مدى الفحص ‎5٠0٠-7 ٠١‏ نانومتر. ‎QC‏ الطريقة ‎QC2-Long‏ ‏تم تسجيل أطياف الكتلة باستخدام جهاز ‎Waters ZQ‏ بطريقة التأين بالرش الإلكتروني. الطور المتحرك — ‎formic acid / +, Mobile phase A‏ مائي. الطور المتحرك - 3 ‎١1/100116 phase‏ ‎formic acid /‏ في ‎acetonitrile‏ ؛ معدل التدفق ¥ مل/دقيقة؛ التدريج - ‎fay‏ عند 98 ‎ofAL‏ 37 ‎7٠.‏ ويرتفع إلى 58 ‎BJ‏ بعد ٠؟‏ دقيقة ومع التوقف لمدة ؟ دقائق قبل العودة إلى ظروف البداية. عمود ‎YAQV‏
-— لا ا
(ae 136 086 yias Ket C18 Genesis : Wa) ‏مم ج13 ,؛ مم‎ 50 C18 ‏انتدائما‎ «: Varies
‎Sl. (HiCHrom Lid‏ باستخدام 996 : ‎(PDA Waters‏ مدى الفحص ‎5٠60<-”٠١‏ نانومتر.
‎2-022 ‏الطريقة‎ QC
‏تم تسجيل أطياف الكتلة باستخدام 20 ‎SleaWaters‏ بطريقة التأين بالرش الإلكتروني. الطور
‎+, Mobile phase B - ‏مائي. الطور المتحرك‎ formic acid / +, Mobile phase ‏المتحرك حم‎ ©
‎formic acid 7.‏ في ‎acetonitrile‏ ؛ معدل التدفق ¥ مل/دقيقة؛ التدريج - يبدأ عند 48 ‎«BL of AZ‏
‏ويرتفع إلى © 37 بعد © دقائق ومع التوقف لمدة © دقائق قبل العودة إلى ظروف البداية. عمود :
‎6.1 ‏ميكرومتر 86 ل‎ £ ١8680851580 ‏مم ( حاليا‎ €,1X ‏مم‎ 0 VA but always C «Varies
‏مم؛ ‎Ltd‏ 111011:00).الكشف باستخدام: 996 ‎Waters PDA‏ ؛ مدى الفحص ‎500-7٠١‏ نانومتر. 0 :
‎Long=AQ-QC3 ‏الطريقة‎ QC
‏تم تسجيل أطياف الكتلة باستخدام جهاز ‎Waters ZQ‏ بطريقة التأين بالرش الإلكتروني. الطور
‎بح-١‎ Mobile phase ‏مائي. الطور المتحرك‎ formic acid 7 .. |=) Mobile phase ‏المتحرك‎
‎formic acid / ٠١‏ في ‎acetonitrile‏ ؛ معدل التدفق ؟ مل/دقيقة؛ التدريج - يبدأ عند ‎٠٠١‏ 7أ/. ‎٠‏ 7 ب لمدة ‎١‏ دقيقة؛ ويرتفع إلى © 7 ب بعد ‎Yo‏ دقيقة ومع التوقف ‎sad‏ 0 دقائق قبل العودة إلى
‏ظروف البداية. ‎Variesagee‏ : ؛ حاليا ‎£GenesisAQ‏ ميكرومتر 50 مم كراب مي ‎HiCHrom‏
‏0. الكشف باستخدام 996 ‎«Waters:PDA‏ مدى الفحص ‎5٠0-7٠١‏ نانومتر.
‏الأمثلة :
‎YAQY
— AY — lu, 9a. 18bs. 18bv, 18bw. 18bx. 18by. 18bz, 18ca. 1806. 18cc. 18cd. 18ce. 1801. 18cg, 18ch, 18ci. 18cj. 18ck. 18cl, 18cm, 18dk. 18dl and 18dm were analysed using the QC
Method QC2-AQ.
AQC2-AQ ‏تم تحليلها باستخدام0©2 طريقة‎ 12¢. 12d. 1313©. 13g, 14b, 15, 18aa, 18ab. 18ac. 18ad. 18ae. 18af. 18ag. 18ah, ‏الأمثلة‎ © 18ai, 18aj. 18ak, 18al, 18am, 18an, 18a0. 18ap. 1880. 18ar. 18as. 1881. 18au. 1882. 18bc. 18bl, 18bm. 18bt. 18bu. 18cn, 18co. 18cp, 1866. 18cr, 18cs, 18ct, 18cu, 1807. 18cw. 18cx. 18cy. 182 18da, 18db, 18dc, 18df, 18dj. 18]. 180, 180. 18r, 18s. 18t, 18u, 18v. 18w, 18x, 18y, 18z. 19a. 19b, 19¢. 19d, 196. 191, 19g. 16h, 19i. 19j, 19k, 191, 19m, 19n. 190, 1a. laa. lab. lac. lad. ‏عدا‎ laf. lag. lah. lai. lak. las, lau, laz. 1bb. lcq, lct. 1dg, 0٠ lec, 1g, 11. Im. Iw, 1x. ly. 12. 21a. 3a, 3ac, 3b. 3c, 3d. 3e, 3f, 3g, 3h. 31, 3j. 3v, 3w, 3x. ‏تم‎ 1k ‏ومثال رقم‎ 1j ‏ومثال رقم‎ le ‏؛ بالمقارنة بمثال رقم‎ 3y, 32. 4. 4k. 41, 4m, 4n, 40, 4p. 6a
QC2-Long ‏تحليلها باستخدام 06 الطريقة‎ 10a, 11a, 12a. 120. 126. 138. 13b, 13d. 131. 14a. 15a. 156. 16a. 17a, 18a. 18av, ‏الأمثلة‎ ‎18aw, 18ax, 18ay, 18b, 18ba, 18bb. 18bd. 18be. 18bf, 18bg, 18bh. 18bi, 18bj, 18bk, © 18bn, 18bo, 18bp. 18bq. 18br. 18c, 18d, 18dd, 18de. 18dg. 18dh, 18di, 18dn, 18do. 18e, 181, 18g, 18h, 181, 18j, 8k, 18m, 18n. 19p, 19q. 191, 19s, 19t, 19u, 19v, 19w, 19x, 1a. lal, lam. lan, lao, lap, lag, lar, lat, lav, law. lax, lay, 1b, 1ba, 1bc, 1be, 1bf, 1bg. bh, 1b1, 1bj, 1bk, 1bl, 1bm, 1bn, 1bo, 1bp. 1bg, lbr, 1bs, 11, 1bu, 1bv, 1bw, 1bx. 1by.
YAQY
— AN —
Ibz. lc. lca. lcb. 1 led. Tce. lef. Teg. Ich, lei. ‏ن1‎ 1ck. Tcl, Tem, len, Ico. lep. ler. lcs, leu, lev. lew. lex, ley. lez. 1d. lda. db. 1dc. 1dd. ‏.ع1‎ 1df. 1dh, 1di. 1dj. 1dk, 101. 1dm. 1dn. 106. 100. ‏.و10‎ 1dr. Ids. 1dt, 1du. 1dv, 1dw. 1dx, 1dy. 1dz. le, lea. 16. led, lee, If. 1h. ‏.زا‎ 1k. 11, In. lo. Ip, ‏موا‎ Ir. 1s. It, 1v. 20a, 20b, 20c, 2a. 2b. 2c, 2d, 26 2f, 2g. 2h. 21. 2j, 3aa, 3ab, 3ad. 3k. 31. 3m, 3n. 30. 3p. 3q. 3r. 3s. 3t. 3u, 4a, 4aa, 4ab, 4ac, 6 dad, dae, 4af, 4ag, 4ah, 4ai, 4aj, 4ak, 4al, 4am, 4an, 480. 4ap, 4aq. 4ar, 4as, 481. 4au. 4av, daw, 4ax, day. 4az, 4b, 4ba, 4bb. 4bc, 4bd. 4be, 401. 4. 4d. ‏.ع4‎ 41. 4g. 4h. 41. 40. 4r. 4s. 4t, 4u, 4v, 4w, 4x. dy, 4z, 5a. 5b, Sc, 5d, Se, Sf. Sg. Sh. ‏باذ‎ 5j. ‏كاف‎ 51, Sm, 5n. 30. 5p. 3q. ¢ 51, 5s. 5t. Su. Sv, Sw. 5x, Sy. 5z. 7a. 7b, 7c. 7d, Te, 7f. 7g, ‏بال‎ 7i. 7]. 7k, 8a, 8b, 8c, 8d (Ib ‏وعامل مقارن من مثال رقم‎ cat) ‏وعامل مقارن من مثال رقم‎ ca) ‏وعامل مقارن من مثال رقم‎ ٠ ‏الطريقة‎ QC ‏وعامل مقارن من مثال رقم 380 تم تحليلها باستخدام‎ Tu ‏وعامل مقارن من مثال رقم‎ . 002-00
Long=QC-3AQ ‏الطريقة‎ QC ‏أمثلة م18 و150 تم تحليلها باستخدام‎ ‏التخليق باستخدام الميكروويف‎
Personal CHemistry™ Emrys ‏تتم إجراء التفاعلات باستخدام وحدة التخليق بالميكروويف‎ ٠5 ball ‏هيرتز .تراوح‎ aaa 7,109 ‏؟ وات عند‎ ٠0-٠6 ‏ذات ذراع الي . مدى الطاقة بين.‎ Optimiser . a° Yo.-T. ‏بين و١ بار ¢ لإرتفا 2 في درجة الحرارة بين 7 عم /ثانية؛ مدى درجة الحرارة‎ : ‏بيريدو بيريميدين التي بها استبدال‎ -٠7 fF ‏لإجراءات العامة لتخليق مشتقات‎
YAQY
0 0 0 * I 2 | 2 ‏اد ضر ا رخ‎ i — —_— ~ ‏عل‎ Cl ‏حلسم‎ NH, ox NH, 0 Cl R1 vA NH d ‏يرح خسي‎ e ‏الإ كي‎ > | > | ’ ‏حالس مض لسن مح لسن‎ Fe
R1 R1
VS SN ~Z
MN ‏وو‎ 1 BE
Ci X= NT R2 A Aro *2-amino-6- chloronicotinic acid — X=N. Y=C. Z=C *3-amino-chloroisonicotinic acid — X=C, Y=N, Z=C *3-Amino-chloropyridine-2-carboxylic acid - X=C. ‏حلا‎ Z=N « oxalyl chloride (¢ NH (ii) ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ «THF « SOCly(i) (be bar) 4 « NHz(a © (lial amine (e ¢A « anisole toluene 006 « DIPEA( d¢A « toluene « diisopropylethylamine ‏المناسب؟؛‎ amine ( ft anisole ‏أو‎ CH,Cl, « diisopropylethylamine ¢ 01٠١ (DMA 0 2 ‏اي‎ 0
PP
0 X NH, liquid ammonia ‏مكافئ) تمت إضافة أمونيا سائلة‎ ١( lid! amino acid ‏لأميني‎ ١ ‏إلى الحمض‎ ٠ ‏مولار من الركيزة في 20000018 ). تم إحكام الإغلاق على المعلق في‎ ١.7 ‏تكفي لعمل محلول‎ ( ‏اكت‎
وعاء ضغط ثم تم عندئذ تسخينه ببطء حتى ‎"٠7١‏ م. تمت ملاحظة أنه عند درجة الحرارة هذه تم الوصول إلى ضغط قدره ‎VA‏ بار. تم الحفاظ على الضغط ودرجة الحرارة المذكورين لمدة ‎٠١‏ ساعة ثم تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. تم فتح وعاء الضغط وصب الخليط في ماء مثلج ‎١(‏ ‎ana‏ تفاعل). تم تحميض المحلول الناتج إلى ‎Y=) pH‏ باستخدام 1101مركز مما أدى إلى تكن © راسب. تم السماح للخليط الحمضي بأن ‎By‏ إلى درجة ‎ha‏ الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة أخرى عندئذ تم استخلاص المعلق باستخدام ‎(Jw 460 XY) diethyl ether‏ عندئذ تم ترشيح المستخلصات العضوية المندمجة وتم تركيز الرشيح في وسط مفرغ ليعطي مادة صلبة بيضاء تم تجفيفها مرة أخرى فوق 7:07 للحصول على مركب العنوان ( على وجه التحديد 40-4868 7 ناتج و0 7 + درجة نقاء )بدرجة نقاء مناسبة للإستخدام بدون أي تنقية إضافية. ‎2-amino-6-chloronicotinic acid - X=N.
Y=C. 22-6 ٠‏ : (0 # ناتج» 33 ‎ZL‏ درجة نقاء) ‎m/z‏ ‎(LC-MS.
ESP): 173 [MH]‏ زمن الإحتجاز = 17,؟ دقيقة 0 ‎NH,‏ خخ ‎Mo‏ ‎cI” XT NH,‏ إلى محلول ‎١,‏ مولار من الحمض الأميني ‎١( amino acid‏ مكافئ) في 1117 لا ماثي؛ في جو خامل ‎inert atmosphere‏ ؛ تمت إضافة ‎thionyl chloride‏ (7,7 مكافئ) قطرة قطرة. تم تقليب ‎Ve‏ خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد هذه الفترة تم تركيز الخليط في وسط مفرغ ليعطي مادة خام صلبة متبقية ذات لون أصفر. تمت إذابة المادة الخام الصلبة في ‎THF‏ (تساوي ‎aaa‏ التفقاعل ‎reaction volume‏ الأصلي) وتم تركيزها في وسط ‎de‏ مرة أخرى للحصول على ‎sale‏ صلبة متبقية ذات لون أصفر. ‎YAQY‏
١ق‏ تمت إذابة المتبقي مرة أخرى ‎THE‏ وتركيزه كما سبق للحصول على مادة صلبة متبقية تمت عندئذ إذابتها 2 ‎THF‏ (للحصول على محلول من ‎١.‏ مولار) وتم نفث ‎ammonia gas‏ في المحلول لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إزالة الراسب الناتج بالترشيح وتم تركيز الرشيح في وسط مفرغ للحصول على راسب أصفر تم سحنه تحت سطح الماء عند ‎"9٠‏ م ثم تم تجفيفه للحصول على © مركب العنوان (على وجه التحديد ‎48-4٠‏ 7)؛ نظيف بدرجة مناسبة تجعل من الممكن استخدامه بدون أي تنقية إضافية. ‎١ (zal Lay ) : Amino-6-chloronicotinamide - X=N, Y=C, 7-0-7‏ درجة نقاء) ‎m/z‏ ‎(LC-MS, ESP): 172 ]11‏ زمن الإحتجاز = 2,14 دقيقة 0 ‎NH‏ © ض ‎MA‏ ‎Cl X N 0‏ ‎٠‏ إلى محلول يتم تقليبه ‎+r)‏ مولار) من الركيزة ‎١(‏ مكافئ) في ‎SLY toluene‏ في جو خامل ‎inert atmosphere‏ تمت إضافة ‎٠,7( oxalyl chloride‏ مكافئ) قطرة قطرة. عندئذ تم تسخين الخليط الناتج مع الارتجاع )0 )20( لمدة ؛ ساعات حيث تم تبريده وتقليبه ‎sad‏ 17 ساعة أخرى. تم بعد ذلك تركيز خليط ‎Jed‏ الخام إلى نصف حجمه في وسط مفرغ وترشيحه ‎filtered‏ للحصول على المنتج المطلوب بدرجة نقاء مناسبة للإستخدام بدون أي تنقية إضافية. ‎7 an (al JAR °) : 7-Chloro-1H-pyrido[2.3-d]pyrimidine-2,4-dione- X=N, Y=C, Z=C 1°
A883, YY = ‏زمن الإحتجاز‎ m/z (LC-MS, ESP): 196 [M-H] ‏درجة نقاء)‎ ‎YAY
ق١‎ _
Cl ‏ا ل‎
TO
Cl X N Cl ‏في جو خامل‎ SLY toluene ‏مكافئ) في‎ ١ ) ‏إلى معلق 5 مولار يتم تقليبه من الدايون المناسب‎ ‏(؟ مكافئ). عندئذ تم تسخين‎ diisopropylethylamine ‏تمت ببطء إضافة‎ inert atmosphere
FVPOCH ‏؟ دقيقة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة قبل إضافة‎ ٠ ‏م لمدة‎ Ve ‏خليط التفاعل إلى‎ frie ‏م لمدة 7,5 ساعة قبل تبريده وتم تركيزه في وسط‎ "٠٠١ ‏مكافئ) . عندئذ تم تسخين الخليط إلى‎ ©
EtOAc ‏تم عندئذ تعليقه في‎ crude slurry ala ‏للحصول على ملاط‎ concentrated in vacuo ‏تم تركيز الرشيح في وسط مفرغ للحصول على‎ .Celite™ ‏خلال حشية )488 من‎ filtered ‏وترشيحه‎ ‏دقيقة. بعد هذه الفترة تمت إزالة‎ Ve ‏لمدة‎ silica gel ‏زيت بني تم إذابته في :[11:0© وتقليبه فوق‎ ‏بالترشيح؛ تم تركيز الرشيح وتمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف الوميض‎ 8 ‎٠‏ (:9:0) للحصول على مركب العنوان في في صورة نقية تحليليا. ‎7g A) :2,4.7-Trichloro-pyrido[2.3-d]pyrimidine- X=N, Y=C, Z=C‏ ناتج؛ ا درجة نقاء) ‎m/z (LC-MS. ESP): 234 [M+H]”‏ زمن الإحتجاز = ‎5,7١‏ دقيقة ‎R1‏ ‏رخسي ‎or‏ ‎Cl X N Cl ‏مكافئ)‎ ١( ‏و المناسبة‎ trichloro 838) ‏إلى محلول مبرد يتم تقليبه (إصفر-.* م) )) ,+ مولار) من‎ amine ‏مكافئ) قطرة قطرة. ثم تمت إضافة‎ ١( diisopropylethylamine ‏في:ا011:0 تمت إضافة‎ ٠ ‏مكافئ) إلى خليط التفاعل جرعة جرعة خلال فترة١ ساعة.تم الحفاظ على المحلول‎ ١( ‏المناسب‎ ‎YAQY
‎ay _‏ — عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ساعة أخرى قبل غسل الخليط باستخدام ماء ‎IxY)‏ حجم تفاعل ) . وتم استخلاصها باستخدام ‎CHCl,‏ ( 7 حجم تفاعل). عندئذ ثم دمج المستخلصات العضوية؛ وتجفيفها ‎sodium sulphate)‏ )؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مادة متبقية زيتية تصلبت عند تجفيفها لمدة طويلة. تم سحن المادة الصلبة تحت سطح ‎diethyl ether‏ © ثم تم ترشيحها وتم غسل العجينة باستخدام ‎3b diethyl ether‏ للحصول على مركب العنوان في ‎2.7-Dichloro-4-morpholin-4-yl-pyrido[2.3-d]pyrimidine - R1= morpholine.
X=N, Y=C.‏ ‎4Y) :Z=C‏ 1 ناتج؛ 0 7 درجة نقاء) ‎m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]‏ زمن الإحتجاز = ‎q.‏ , دقيقة ‎2,7-Dichloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidine - R1= (S)-3- Yo‏ ‎Methyl-morpholine.
X=N, Y=C, Z=C: (87 % yield. 92 % purity) m/z (LC-MS.
ESP)‏ ‎AV)‏ 7 ناتج» 97 7 درجة نقاء) ‎miz (LC-MS, ESP): 301 [MAH]‏ زمن الإحتجاز = 4,17 دقيقة ‎2.7-Dichloro-4-((R)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyrido[2,3-d]pyrimidine - R1= (R)-3-‏ ‎Methyl-morpholine: Vo‏ ‎(mili 7 44)‏ 54 7 درجة نقاء) ‎m/Z(LC-MS.
ESP): 301 [M+H]™‏ زمن الإحتجاز = 7,49 دقيقة ‎YAQY‏
‎Son‏ لذلك؛ إلى معلق يتم تقليبه تمت إضافة ‎EY‏ ,+ مولار من الدايون المناسب ‎١(‏ مكافئ) في ‎Sled anisole‏ في جو خامل ‎POC; inert atmosphere‏ (7,3 مكافئ). تم تسخين الخليط إلى 5م وعندئذ تمت ببطء إضافة ‎ diisopropylethylamine‏ (7,1 مكافئ). عندئذ تم تسخين خليط ‎eal‏ إلى 40-48" م لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إضافة الماء على هيئة جرعات )10+ مكافئ)؛ وتم © الاحتفاظ بخليط التفاعل عند 90-85" م لمدة ‎٠‏ دقيقة أخرى. تم تبريد الخليط إلى ‎٠‏ 8" م؛ وعندئذ تمت إزالة ‎71١‏ من مذيب ‎anisole‏ بالتقطير تحت ضغط منخفض. عندئذ تم تبريد الخليط إلى ‎o—‏ ‏“م *تمت إضافة ‎VY) diisopropylethylamine‏ مكافئ). ثم تمت إضافة محلول 5,5 مولار من ‎amine‏ المناسب )0+ ‎Y,‏ مكافئ) في ‎anisole‏ إلى خليط التفاعل بصورة مستمرة خلال فترةّ قدرها ‎١‏ ‏ساعة. تمت عندئذ تدفئة المحلول إلى ‎"2٠‏ م وتمت مراقبة الخليط باستخدام ‎HPLC‏ حتى اكتمال ‎٠‏ التفاعل. ثم تمت إضافة ثلث الخليط الناتج من التفاعل السابق خلال ‎٠١‏ دقائق إلى خليط يتم تقليبه من ض 5 مولار ‎potassium hydroxide‏ مائي ( 4 مكافئ) ‎ig‏ بيوتانول )1,9 مكافئ) عند ‎"6٠١‏ م. تم إيقاف التقليب؛ تم السماح بانفصال الأطوار » وتمت إزالة الطور ‎aqueous phase Hell‏ . تم استئناف التقليب؛ وتمت إضافة ‎٠,15‏ مولار ‎potassium hydroxide‏ مائي (7,9 مكافئ) إلى ‎٠‏ الطور العضوي المحتجز ‎retained organic phase‏ . الثلث الثانى من خليط التفاعل الناتج من الخليط السابق تمت إضافتة خلال ‎٠١‏ دقائق عند ‎"2٠0‏ م. مرة أخرىء تم إيقاف التقليب؛ وتم السماح بانفصال الأطوار ‎٠‏ وتمت إزالة الطور المائي ‎phase‏ 80016005 . تم استثناف التقليب؛ وتمت إضافة 58 مولار ‎Ale potassium hydroxide‏ (1,؟ مكافئ) إلى الطور العضوي المحتجز ‎retained‏ ‎organic phase‏ . ثم تمت إضافة الثلث ‎SU‏ من خليط التفاعل الناتج من الخليط السابق خلال ‎٠١ 0 ٠‏ دقائق عند 10" م. ‎Bie‏ أخرىء تم إيقاف التقليب؛ تم السماح بانفصال الأطوارء وتمت إزالة ‎YAQY‏
الطور المائي ‎aqueous phase‏ . ثم تمت إضافة الماء إلى الطور العضوي مع التقليب؛ وتم تسخين الخليط المُقلّبٍ إلى 75"_م. تم إيقاف التقليب؛ تم السماح بانفصال الأطوار؛ وتمت إزالة الطور المائي. تم تقليب الطور العضوي الناتج وترك ليبرد حتى ٠7”م؛‏ وعندئذ تم تسخين الخليط إلى 60 "م وتمت إضافة هبتان )11,0 مكافئ) خلال ‎Yo‏ دقيقة وكانت درجة حرارة الخليط عندئذ حوالي ‎٠‏ ‏© "م. بعد التسخين إلى 001 تم تبريد الخليط خلال 7,5 ساعة إلى ١٠"م.‏ بعد ‎Te‏ دقيقة؛ تم فصل الملاط الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخدام خليط ‎١ ٠‏ هبتان: ‎٠,4 7( anisole‏ مكافئ) ووبعد ذلك تم غسله باستخدام هبتان ‎٠,4 xT)‏ مكافئ). تم تجفيف المادة الصلبة في فرن مفرغ ‎tie‏ 5" م للحصول على مركب العنوان في صورة نظيفة مناسبة تسمح باستخدامها بدون أي تنقية إضافية.
R1 ‏خخ‎ N a a R2 dimethyl acetamide ‏مكافئ) في‎ ١( ‏و المناسبة‎ dichloro ‏إلى محلول (0,7 مولار) من ركيزة‎ ٠ ‏مكافئ) حيث‎ V) diisopropylethylamine ‏تمت إضافة‎ inert atmosphere Jala ‏لامائي في جو‎ ‏م قبل‎ "7٠0 ‏4؛ ساعة عند‎ sad ‏مكافئ). تم تسخين الخليط الناتج‎ ١( ‏المناسب‎ amine ‏يلي ذلك‎ ‏حجم تفاعل ) ووبعد‎ ١( CHOC ‏تبريده إلى درجة حرارة الوسط المحيط. تم تخفيف الخليط باستخدام‎ ‏حجم تفاعل). تم تركيز المستخلص العضوي في وسط مفرغ‎ xT) ‏ذلك تم الغسله باستخدام الماء‎ ‏مركز‎ brine ‏تفاعل) وغسله بمحلول أجاج‎ ana ١( 210/8 ‏للحصول على شراب تمت إذابته في‎ VO ‏للحصول‎ concentrated in vacuo § ya ‏وتم تركيزه في وسط‎ (sodium sulphate) ‏قبل تجفيفه‎ ‏مع التصفية التتابعية باستخدام‎ (S105) ‏على زيت. تمت تنقية المتبقي الخام بكروماتوجراف الوميض‎
YAQV
‎Hex :EtOAC‏ ) ل: ( حتى ) : ‎١٠‏ (( للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة صفراء في صورة نظيفة مناسبة تسمح باستخدامها بدون أي تنقية إضافية. ‎7-Chloro-2-((28.6R)-2.6-dimethyl-morpholin-4-yl)-4-morpholin-4-yl-pyrido[2.3-‏ ‎d]pyrimidine - R1= morpholine.
R2=cis-dimethylmorpholine, X=N.
Y=C.
Z=C:‏ ‎Ao mili 7 £2) ©‏ 2 درجة نقاء) ‎miz(LC-MS, ESP): 348 [M+H]™‏ زمن الإحتجاز = £07 دقيقة ‎7-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-‏ ‏بناجلا ‎d]pyrimidine - R1= (S)-3-Methyl-morpholine, R2=(S)-3-Methyl-morpholine, X=N,‏ ‎7=C‏ ‎YY)‏ 7 ناتج» 90 7 درجة نقاء) ‎miz(LC-MS, ESP): 364 [M+H]"‏ زمن الإحتجاز = ‎Yor‏ ‎٠‏ دقيقة. ‎7-Chloro-2-(2-ethyl-piperidin-1-yl)-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidine - R1 = (S)-3-Methyl-morpholine, R2 = 2-Ethyl-piperidine, X=N, Y=C, Z=C‏ ‎Lov)‏ ناتج» ‎9A‏ 7 درجة نقاء) ‎m/z(LC-MS.
ESP): 376 [M+H]"‏ زمن الإحتجاز = ‎YAMA‏ ‏دقيقة . ‎7-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-2-morpholin-4-yl-pyrido[2.3-d pyrimidine, - Yo‏ ‎R1 = (S)-3-Methyl-morpholine, R2 = morpholine, X=N, Y=C, Z=C‏ ‎VY)‏ 7 ناتج» 37 7 درجة نقاء) ‎miz(LC-MS, ESP): 350 [M+H]™‏ زمن الإحتجاز = 3,46 دقيقة . ‎YAQY‏
ا ‎7-Chloro-2-((2S.6R)-2.6-dimethyl-morpholin-4-yl)- 4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl-‏ ‎pyrido[2.3-d]pyrimidine - R1= (8)-3-Methyl-morpholine, R2=cis-dimethylmorpholine‏ ‎YY)‏ 7 ناتج )[14+11] 378 ‎miz(LC-MS.
ESP):‏ زمن الإحتجاز = ‎TTA‏ دقيقة . ‎7-Chloro-4-((R)-3-methyl-morpholin-4-yl)-2-((R)-3 -methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-‏ ‎d]pyrimidine, - R1 = R2 = (R)-3-Methyl-morpholine 2‏ ‎7/0٠٠١ ml EA)‏ درجة نقاء) [14711] 364 ‎m/z(LC-MS, ESP):‏ زمن الإحتجاز = ‎YA‏ ‏دقيقة . إلى ‎١,77‏ مولار من : ‎١ )2.7-dichloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido|[2.3-d]pyrimidine‏ مكافئ) في ‎N.N-dimethylacetamide Ye‏ تمت إضافة قاعدة ‎V) Hunig's‏ مكافئ) حيث يلي ذلك ‎amine‏ ‏المناسب ‎٠,١(‏ مكافئ). تم تسخين خليط التفاعل عند 50 "م لمدة ‎١‏ ساعة. بعد هذه الفترة تم السما ‎z‏ للخليط بأن يبرد؛ وتم تبريده باستخدام ‎١ EtOAc‏ حجم تفاعل) وبعد ذلك تم غسله باستخدام ماء ‎١(‏ حجم تفاعل). تمت إزالة الجزء المائي واستخلاصه مرة أخرى باستخدام ‎EtOAc‏ ‎١ XY)‏ حجم تفاعل). تم تجفيف المستخلصات العضوية المندمجة (,14850)؛ وترشيحها وتركيزها ‎Yo‏ في وسط مفرغ للحصول على مادة خام متبقية زيتية تمت تتقيتها بكروماتوجراف الوميض (د5:0) باستخدام ‎hexanes [EtOAc‏ كمادة تصفية تتابعية مما أدى إلى الحصول على المنتج المطلوب في صورة نظيفة بدرجة مناسبة. ‎YAQV‏
‎SA =‏ — ‎7-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-thiomorpholin-4-yl-pyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidine:‏ ‏)+17 ناتج؛ ‎٠0١‏ 7 درجة نقاء) ‎(LC-MS, ESP): 366.4[M+H]‏ 2/« زمن الإحتجاز = ...3 )488 . ‎7-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrido[2.3- 5‏ ‎d]pyrimidine:‏ ‎LYY)‏ ناتج» 40 7 درجة نقاء) ‎geymiz (LC-MS.
ESP): 363.4[M+H]‏ الإحتجاز = 7١3,؟‏ دقيقة . ‎R1 R1‏ : يرج صخي يز < حصي ل 7 0 ل ل ‎Cl X N R2 R3 X N R2‏ ‎Yo‏ تمت إذابة ركيزة ‎chloro‏ و المناسبة ‎١(‏ مكافئ) في محلول ‎)١ :١( ethanol/ toluene‏ )¥+ ,+ مولار). ‎Y) sodium carbonate‏ مكافئ) وتمت ‎Maie‏ إضافة ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎V) boronic acid‏ مكافئ) حيث يلي ذلك ‎+,Y) palladium” tetrakis(triphenylphosphine)‏ مكافئ) ‎٠‏ تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتم تعريض الخليط إلى أشعة الميكروويف ) ‎as pV En‏ الضبط عند درجة امتصاص متوسطة) لمدة ‎٠‏ دقيقة. عند الإكتمال تم ترشيح العينات خلال ‎Ve‏ خرطوشة ‎Cle‏ 86 511168 وغسلها باستخدام ‎amg EtOAc‏ ذلك تم التركيز في وسط ‎frie‏ ‏تمت عندئذ تنقية المتبقي الخام باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على المنتجات المطلوبة. مثال رقم ‎:١‏ ‏الاكغا
تحضير مركبات ىت ل - بيريدو بيريميدين الوسيطة التي بها استبدال: إجراءات ‎a‏ . ليو ) ‎DES‏ ات : ‎2-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl )-7-aryll-pyrido[2.3-d]pyrimidine‏ 1 6 ] 8 ‎N KZ N a,‏ 7 2 ~ 7 ‎Cl N N A Cl Ar N N A Cl‏ © إلى محلول )0 مولار) من : ‎١ ) 2.7-dichloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido([2.3-d]pyrimidine‏ مكافئ) في ‎MeCN‏ 11:0(خليط ‎)٠:١‏ تمت إضافة ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎boronic acid‏ ‎١٠(‏ مكافئ) و ‎potassium carbonate‏ (؟ مكافئ). تم نزع الغاز 10 من الخليط باستخدام ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة قبل إضافة ‎١05( tetrakis(triphenylphosphine)palladium0‏ مكافئ). ‎٠‏ تم نزع الغاز 40 من الخليط لمدة © دقائق أخرى قبل التسخين مع الإرتجاع في جو خامل ‎inert atmosphere‏ لمدة 1 ساعات. حيث تم بعد ذلك ؛ تركيزه في وسط مفرغ ‎concentrated in‏ ‎vacuo‏ وتجزئة المتبقي الخام بين ‎.HyO[CHaCly‏ تم تجفيف الجزء العضوي ‎((MgSOy)‏ وترشيحه 0 وتركيزه في وسط مفرغ ‎concentrated in vacuo‏ للحصول على زيت تمت تنقيته مرة أخرى بكروماتوجراف الوميض (:5:0) باستخدام © ‎MeOH‏ في ‎CHCl‏ كمادة تصفية تتابعية. ‎YAQY‏
—_— \ “on —
C ‏ل‎ ‏م‎ ‎0 , > SN = BY
N N N Ci 3-[2-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-benzamide
YAY = ‏زمن الإحتجاز‎ m/z (LC-MS.ESP):384.3 [M+H]’ ‏ناتج؛ 78 درجة نقاء)‎ JA v) ‏دقيقة).‎ ‎C ]
NT
‏]ا‎ ‎7 = , ~~ N ‏رمك‎ ‎= ‏لام‎ N 5 5-[2-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl}-pyridin-2- ylamine:
Yor = ‏زمن الإحتجاز‎ m/z (LC-MS.ESP):357 [M+H]" ‏درجة نقاء)‎ / AG mils 7 AY) ‏دقيقة)‎ ‏لاكغا‎
— Voy 0
N 0 ‏ربو‎ ‏]ا‎ ‏رض َم‎
Cl 2-Chloro-7-(4-chloro-phenyl)-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d|pyrimidine: £,Y1 = ‏زمن الإحتجاز‎ cm/z (LC-MS.ESP):357.5 [M+H]" ‏ناتج» 85 7 درجة نقاء)‎ 7 AY) ‏دقيقة)‎ ‎C ‎0 ‎. rT SN
HO NG Pe ‏.م‎ 2 {5-[2-Chloro-4-((R)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d|pyrimidin-7-yl]-2-methoxy- phenyl}-methanol: 367 = ‏2/س زمن الإحتجاز‎ (LC-MS.ESP):401 [M+H]" ‏ناتج؛ 57 7 درجة نقاء)‎ 1 AY) ‏ا دقيقة).‎ : boronic ester ‏إجراءات تخليق‎ ٠
Br 0
Ar” — 1 <
Ar” 0
YAAQY
١7 +,)) dioxane ‏مكافئ) في‎ ١( 5- bromo-2-methoxybenzoic acid methyl ester ‏تمت إذابة‎ ‏مكافئ)‎ ¥,2) potassium acetate ‏مكافئ)‎ ٠,١( Bis(pinacolato)diboron ‏مولار). تمت إضافة‎ ‏دقيقة.‎ ٠١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏من الخليط باستخدام‎ degassed ‏مكافئ) وتم نزع الغاز‎ 8 ) dppf s ‏مكافئ) وتم نزع‎ 20 ) Bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloropalladium ‏تمت إضافة‎ sada ©٠١7١ ‏من الخليط لمدة 0 دقائق أخرى. تم تسخين خليط التفاعل إلى‎ degassed ‏الغاز‎ © ‏بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل‎ . nitrogen ‏ساعتين في جو من‎ ‏ثم تركيز الرشيح في وسط مفرغٌ للحصول‎ .. 14 JOA filtered ‏وترشيحه‎ CHLCL ‏باستخدام‎ ‏مائية مشبعة وتم استخلاص‎ sodium carbonate 5 tOAc ‏على زيت داكن. تمت تجزئة المتبقي بين‎ ((MgS0s) ‏الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام .51082 تم تجفيف الأطوار العضوية المندمجة‎ ‏تركيز الرشيح في وسط مفرخ للحصول على مادة متبقية ذات لون د اكن تمت تنقيتها‎ As ‏وترشيحها‎ ye ‏مع التصفية‎ silica gel Ae flash column chromatography ‏بكروماتوجراف العمود الوميضي‎ . hexane ‏في‎ ethyl acetate 7 ٠١ ‏التتابعية باستخدام صفر إلى‎ 0 0 ‏ب‎ ‎~o ‎2-Methoxy-5-(4.4.5.5-tetramethyl-[ 1.3.2 ]dioxaborolan-2-yl)-benzoic acid methyl ester: 6,7 4 = ‏زمن الإحتجاز‎ 10/2 (LC-MS. ESP): 293.5 [M+H]™ ‏درجة نقاء)‎ 7 ٠٠١ ‏ناتج؛‎ VY) Vo . ‏دقيقة‎ ‎: tetrazolyl boronic acids ‏إجراءات تخليق‎
YAQYV
7١ح‏ — ‎NI‏ ها ‎wo gy‏ ‎N Ar OH‏ ‎H‏ ‎MN=N OH‏ ‎Ne B‏ د ‎N Ar “OH‏ ‎H‏ ‏تمت إذابة ‎cyanophenylpinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎١( boronic acid‏ مكافئ) في ‎TY) DMF‏ ,+ مولار). تمت إضافة ‎Sodium azide‏ )1 مكافئ) 5 ‎ammonium chloride‏ )1 © مكافئ). تم تسخين خليط التفاعل إلى ١7١٠م‏ لمدة 5,؟ ساعة. بعد التبريدء تم صب خليط التفاعل في خليط من ماء مثلج ‎(EtOAc s‏ تمت إضافة ‎sodium nitrite‏ وتم تحميض الطور الماني ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎HCI‏ ١عياري‏ حتى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ؟. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Te‏ دقيقة ‎Adie‏ تم استخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ و ‎n-butanol‏ . تم تجميع الأجزاء العضوية ‎organic fractions combined‏ ¢ وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulphate‏ ؛ وفصلها ‎٠‏ بالترشيح وتم تركيزها في وسط مفرخ؛ للحصول على مادة خام متبقية تمت تنقيتها مرة أخرى بناء على ذلك : ‎N OH‏ حال ‎N‏ ‎B‏ . ‎N ~‏ ‎OY OH‏ تمت إعادة تبلر المتبقي الخام من ‎hexane [CHCl‏ » مما أدى إلى الحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]boronic acid: \o‏ ‎YAQY‏
‎Ved‏ له ‎١5(‏ 7 ناتجء ‎٠٠١‏ 7 درجة نقاء) ‎m/z(LC-MS.
ESP): 191 [M+H]‏ زمن الإحتجاز = 7,14 دقيقة ‎H‏ 0
‎OH‏ ‏حلا 7 ‎N,‏ ‎N—NH‏ ‏تمت إعادة تبلر المتبقي الخام من 818 ‎hexane‏ ؛ للحصول على المنتج المطلوب في صورة 2 مادة صلبة ييضا ‎oc‏ ‎[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]boronic acid‏ ( م ناتج؛ ‎0٠٠‏ درجة نقاء) ‎m/z(LC-MS,‏ ‎ESP): 191 [M+H]‏ زمن الإحتجاز = 7,44 دقيقة ‎N-N OH‏ ‎N | 8‏ ‎N “OH‏ ‎H‏ ‎F‏ ‏تمت تتقية المتبقي باستخدام عمود 63( طور معكوس باستخدام تدريج من * 7# إلى ‎٠١‏ 2 ‎acetonitrile ٠‏ في محلول ‎formic acid 7 0.١‏ /ماء؛ مما أدى إلى الحصول على المنتج المطلوب. ‎#٠٠١ mls ZL YA) [4-fluoro-3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]boronic acid‏ درجة نقاء) ‎miz(LC-MS, ESP): 207 [M-HJ‏ زمن الإحتجاز = ‎7,2١‏ دقيقة إجراءات تخليق ‎methanesulfonylamido boronic acid‏ : ‎YAQY‏
— VY. 2 —
I qo"
H N _B- ‏لإ‎ 0 2 SAr OH NNSA Bon
ZN r 0 ‏مولار). تمت‎ ؛١(‎ THF 2 ‏مكافئ)‎ ١( 3-Amino-4-fluorophenylboronic acid ‏تمت إذابة‎ ‏مكافئ). تم تسخين خليط‎ ١( pyridine ‏مكافئ) و‎ ٠١( Methane sulphonyl chlorideddlial ‏دقيقة.‎ Ve ‏لمدة‎ Ve ‏التفاعل إلى‎ reaction mixture was concentrated in ‏بعد التبريد؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ‎ © ‏؛ للحصول على مادة خام متبقية تم استخدامها بدون تنقية إضافية.‎ vacuo 0 5 =0 0
HN B.
Tr OH
F
3-(Methanesulfonylamino)-4-fluoro-phenylboronic acid: ‏دقيقة‎ 7,٠ = ‏زمن الإحتجاز‎ m/z(LC-MS, ESP): 232 [M-H] ‏ناتج» 560 7 درجة نقاء)‎ 7 21) : ‏إجراءات تخليق‎ ٠ 3-hydroxymethyl-5-(4.4.5.5-tetramethyl-[ 1,3.2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-ol
OH OH 0 A
Br
HO HO
YAQY
إلى ‎«VA‏ مولار من ‎١( 5-bromo-2-hydroxybenzyl alcohol‏ مكافئ) في ‎dioxane‏ تمت إضافة ‎٠,7( Bis(pinacolato)diboron‏ مكافئ) 5 ‎potassium acetate‏ )2,¥ مكافئ) حيث يلي ذلك ‎-bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ 1.1 )© + ,+ مكافئ). تم نزع الغاز ‎degassed‏ من الخليط باستخدام ‎nitrogen‏ لمدة ‎5١0‏ دقيقة. تمت إضافة ‎(dppf)PdCl,‏ )0+ ,+ مكافئ) وتم نزع © الغاز من الخليط لمدة © دقائق أخرى. عندئذ تم تسخين الخليط مع الإرتجاع في جو خامل ‎inert atmosphere‏ _لمدة. عند الإكتمال؛ تم تبريد الخليط؛ وترشيحه ‎filtered‏ وتركيزه في وسط مفرغٌ للحصول على مادة خام متبقية تمت تتقيتها بكروماتوجراف الوميض (:د5:0) باستخدام ‎[EtOAc‏ ‏وعصه*© 1 ‎١ :١-‏ كمادة تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب. ‎3-Hydroxymethyl-5-(4.4.5.5-tetramethyl-[ 1,3.2]dioxaborolan-2-y!)-pyridin-2-ol 6-‏ ‎Bromo-3H-pyrido[2.3-d]pyrimidin-4-one: ٠١‏ ‎VY)‏ 7 ناتج» 94 7 درجة نقاء) [14-11] 251 ‎ESP):‏ .21.0-145/:: زمن الإحتجاز = 7,7 دقائق ( . إجراءات تخليق — ‎5-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1,3.2}dioxaborolan-2-yl)-1.3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-‏ ‎one Vo‏ ‎A‏ ? ‎Br‏ ‎«TJ — <I J °‏ 0 سس 0 ‎N‏ ‎H N‏ ‎YAQY‏
— Vv ‏مكافئ) في‎ ١( 5-bromo-1.3-dihydro-pyrrolo[2.3-b]pyridin-2-one ‏إلى 6.65 مولار من‎
V,2) potassium acetate 5 ) ‏مكافئ‎ ١7( Bis(pinacolato)diboron ‏تمت إضافة‎ dioxane ‏مكافئ). تم نزع الغاز‎ +, + ©) 1.17-bis(diphenylphosphino)ferrocene ‏مكافئ) حيث يلي ذلك‎ ٠ 5( (dppf)PdCl, ‏دقيقة. تمت إضافة‎ ٠١ 304) nitrogen ‏الخليط باستخدام‎ he degassed ‏من الخليط لمدة © دقائق أخرى. عندئذ تم تسخين الخليط إلى‎ degassed ‏مكافئ) وتم نزع الغاز‎ © ‏ساعات. عند الإكتمال؛ تم تبريد الخليط؛‎ A ‏لمدة‎ inert atmosphere ‏مفي جو خامل‎ 98 ‏للحصول على مادة خام متبقية‎ concentrated in vacuo ‏وتركيزه في وسط مفرعٌ‎ filtered ‏وترشيحه‎ ‏كمادة تصفية‎ ١ ‏-؛:‎ hexanes [EtOAc ‏تمت تنقيتها بكروماتوجراف الوميض (د5:0) باستخدام‎ ‏تتابعية للحصول على المنتج المطلوب.‎ 5-(4.4.5.5-Tetramethyl-[ 1.3.2]dioxaborolan-2-y1)-1,3-dihydro-pyrrolo[2.3-b]pyridin-2- ٠ one: ‏زمن الإحتجاز = 57,؟ دقيقة)‎ m/z(LC-MS. ESP): 260 [M-H] ‏ناتجء 7 7 درجة نقاء)‎ LTA) : 3 a ‏إجراءات‎ ‎6-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1.3.2]dioxaborolan-2-yl)-3H-pyrido[2.3-d]pyrimidin-4-one ‎boronic ester Vo i i 23
Br B ~
N H, N > ‏تمت‎ 5-bromoanthranilic acid (1 equiv) in N.N-dimethylformamide ‏مولار من‎ ٠,7 ‏إلى‎ ‏الاك‎
١ ‏بسار‎
إضافة ‎١( formamidine acetate‏ مكافئ). تم تسخين الخليط مع الارتجاع وتقليبه عند درجة
الحرارة هذه لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد هذه الفترق ثم تبريد الخلبط وثمت ¢ بحذر 4 إضافة محلول ‎NaHCO;‏
(5 7 في 11:0) ( أحجام ) وتم تقليب الخليط بعنف. تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح وبعد ذلك
تم غسله باستخدام ماء ‎١ XY)‏ حجم ) ثم ‎١ XY) t-butyl methylether‏ حجم) قبل تجفيفه في
© فرن ‎gia‏ للحصول على المنتج المطلوب والذي لم يتطلب المزيد من التنقية.
m/z(LC-MS.
ESP): 225 ‏ناتج؛ مندمج)‎ 7 41) 6-Bromo-3H-pyrido[2.,3-d]pyrimidin-4-one ‏دقيقة)‎ 7,7١ = ‏زمن الإحتجاز‎ [M-HJ إلى (140,75) محنول من ‎١( 6-bromo-3H-pyrido[2.3-d]pyrimidin-4-one‏ مكافئ) =
1,8) potassium acetate 5 ) ‏مكافئ‎ ١ ) Bis(pinacolato)diboron ‏تمت إضافة‎ dioxane ‏بيس ( داي فينيل فوسفينو ) فيروسين )00+ مكافئ). تم نزع‎ =) Odd ‏مكافئ) حيث يلي‎ ٠
الغاز ‎degassed‏ من الخليط باستخدام ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تمت إضافة ‎(dppf)PdCl,;‏
‎١.05‏ مكافئ) وتم نزع الغاز ‎degassed‏ من الخليط لمدة © دقائق أخرى. عندئذ تم تسخين الخليط
‏مع الإرتجاع في جو خامل ‎inert atmosphere‏ لمدة ‎١١‏ ساعة.
‏بعد هذه الفترة؛ تم تبريد الخليط؛ وترشيحه ‎Celite ™ PAA filtered‏ وعندئذ تمت تجزئته بين ‎٠‏ ((100,/011:0لدلاربي. تمت إزالة الجزء العضوي ‎(MSOs)‏ وترشيحه ‎filtered‏ وتركيزه في وسط
‎. concentrated in vacuo ‏مفرغ‎
‏تمت تنقية المتبقي الخام بكروماتوجراف الوميض ‎EtOAc hexanes =) :١ (Si0y)‏ : حتى
‏1106 صافي. تمت عندئذ إذابة المادة المنقاة في أقل حجم ممكن من ‎CHCl‏ وتمت إضافة
‎. ‏لكي يمكن ترسيب المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة متبلرة أكثر بياضا‎ hexane
‎YAQY
6-(4.4,5,5-Tetramethyl-[ 1.3.2 |dioxaborolan-2-y1)-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one ‏لم تتمت ملاحظة أيون الكتلة؛ زمن‎ tm/2(LC-MS. ESP) ‏ناتج؛ 3 7 درجة نقاء)‎ Le) ‏دقيقة).‎ YLT = ‏الإحتجاز‎ ‎| : ‏إجراءات تخليق‎ 7-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1.3.2]dioxaborolan-2-y1)-1H-pyrido[2.3-b][ 1.4]oxazin-2-one © 2 0 0 ‏مكافئ) تمت إضافة‎ ١( 7-bromo-1H-pyrido[2.3-b][1,4]oxazin-2-one ‏مولار من‎ ٠," ‏إلى‎ ‎1,1:- ‏مكافئ) و‎ Y,0) potassium acetate ‏مكافئ)‎ 1, +) Bis(pinacolato)diboron ‏من الخليط‎ degassed ‏مكافئ). تم نزع الغاز‎ +, + 2) bis(diphenylphosphino)ferrocene ‏0م مكافئ) ونزع الغاز‎ ) (dppf)PdCl, ‏دقيقة قبل إضافة‎ Yo ‏لمدة‎ nitrogen ‏أ باستخدام‎ ‏ثم توصيل مكثف إلى وعاء التفاعل وتسخين الخليط مع الإرتجاع‎ ٠ ‏لمدة © دقائق أخرى‎ 10 ‏ساعة. بعد هذه الفترة؛ تم تبريد الخليط؛ وترشيحه‎ VT ‏لمدة‎ inert atmosphere ‏في جو خامل‎ . 111217 ‏خلال‎ 11:0
EtOAc ‏إذابته في‎ sale] ‏وتم تركيز الرشيح في وسط مفرغ قبل‎ CHCl ‏تم غسل العجينة باستخدام‎ ‏مركز.‎ brine ‏وغسله باستخدام 11:0 ثم أجاج‎ Vo concentrated in vacuo gi ‏تم فصل الجزءٍ العضوي؛ وتجفيفه (,50ع11) وتم تركيزه في وسط‎ :١ ‏للحصول على مادة خام متبقية تمت تنقيتها مرة أخرى بكروماتوجراف الوميض (د5:0) باستخدام‎
YAQY
. ‏ل‎ VN. ‏صافي كمادة تصفية تتابعية للحصول على المنتج‎ EtOAc ‏حتى‎ hexanes : EtOAC—) ‏المطلوب.‎ ‎7-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1.3.2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrido[2,3-b][ 1.4 |oxazin-2-one = ‏زمن الإحتجاز‎ em/z(LC-MS, ESP): 317 [M+H+MeCN]™ ‏ناتج» 50 7 درجة نقاء)‎ 7 AV) ‏؟ل,؟ دقيقة).‎ © 2-Methoxynicotinonitrile-5-boronic acid ‏إجراءات تخليق‎ 0
N
Br = P 5 ‏ال‎ ‎0 ‎0 0” إلى محلول يتم تبريده(-4 ‎+,Y0 ) (a v‏ مولار) من ‎5-bromo-2-methoxybenzonitrile‏ في ‎THF‏ تمت إضافة ‎٠ ( Buli —n‏ مكافئ من محلول 0,¥ مولار في 168068 ) قطرة قطرة. تم ‎٠‏ الحفاظ على الخليط عند درجة الحرارة هذه مع التقليب لمدة £0 دقيقة قبل إضافة ع١‎ HCI ‏؟” م قبل إضافة‎ ٠- ‏مكافئ). تمت عندئذ تدفئة الخليط إلى‎ 1, Y 0) triisopropylborate ) 5,. حجم تفاعل). تم السماح للخليط بأن يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه وهو على هذه الحالة لمدة ‎٠١‏ دقيقة أخرى. بعد هذه الفترة تم تخفيف الخليط باستخدام 11:0 وعندئذ تم استخلاصه باستخدام ‎X 9) Et,O‏ ¢ حجم تفاعل). ثم تم تجفيف الأطوار العضوية المندمجة (-50ع11)؛ ‎Vo‏ وترشيحها وتركيزها في وسط ‎gia‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة تمثل مركب العنوان :
YAQY
٠١ m/z (LC- ‏ناتج؛ 6 ا درجة نقاء)‎ 0 ( 2-Methoxynicotinonitrile-5-boronic acid: ‏دقيقة).‎ YAY = ‏زمن الإحتجاز‎ <MS.ESP):177.0 [M+H] 2-Ethoxynicotinonitrile-5-boronic acid ‏إجراءات تخليق‎ 0
N
“CC oC 0
THF ‏في‎ 5-bromo-2-cthoxybenzonitrile ‏مولار) من‎ +,Y2) (a 7 A=) ‏إلى محلول يتم تبريده‎ © ‏مكافئ من محلول 0,¥ مولار في 168065 ) قطرة قطرة. تم‎ VY) ‏ك3‎ —n ‏تمت إضافة‎ ‏الحفاظ على الخليط عند درجة الحرارة هذه مع التقليب لمدة 20 دقيقة قبل إضافة‎ ع١‎ HCl ‏؟" ع قبل إضافة‎ ٠- ‏مكافئ). تمت عندئذ تدفئة الخليط إلى‎ ٠,7 ©) triisopropylborate ‏يدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه وهو على هذه الحالة‎ ol ‏حجم تفاعل). تم السماح للخليط‎ +0) ‏دقيقة أخرى . بعد هذه الفترة تم تخفيف الخليط باستخدام 11:0 وعندئذ تم استخلاصه‎ ٠٠ ‏ا لمدة‎ ٠ «(MgSO4) ‏حجم تفاعل . ثم ثم تجفيف الأطوار العضوية المندمجة‎ ¢ xY) Et,O ‏باستخدام‎ ‏ع ضاربة إلى الصفرة تمثل‎ Lay ‏للحصول على مادة صلبة‎ re ‏وترشيحها وتركيزها في وسط‎ ‏ناتج؛ ا درجة نقاء)‎ LX Y) 2-Ethoxynicotinonitrile-5-boronic acid ‏مركب العنوان.‎ ‏دقيقة)‎ ¥, ١5 = ‏الإحتجاز‎ we) am/z(LC-MS, ESP): 191.0 [M+H] 2-Isopropoxynicotinonitrile-5-boronic acid ‏إجراءات تخليق‎ ١٠ 0
N
“Cr Rod
A ’ 0 0 A
YAQY
١١١ 2 3-bromo-2-isopropoxy-nicotinonitrile ‏مولار) من‎ +,Y2) ) ‏م‎ VAS) Dak ‏إلى محلول‎ ‏قطرة قطرة. تم‎ ) hexanes ‏مكافئ من محلول 7,5 مولار في‎ VV +) Buli -0 ‏تمت إضافة‎ 71 ‏الحفاظ على الخليط عند درجة الحرارة هذه مع التقليب لمدة £2 دقيقة قبل إضافة‎
N HCI ١ ‏م قبل إضافة‎ 0 ٠- ‏مكافئ). تمت عندئذ تدفئة الخليط إلى‎ ,7©( triisopropylborate ‏إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه وهو على هذه الحالة‎ Ba ‏حجم تفاعل ). تم السماح للخليط بأن‎ .,5( © ‏دقيقة أخرى. بعد هذه الفترة تم تخفيف الخليط باستخدام 11:0 وعندئذ تم استخلاصه‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏(7*؛ حجم تفاعل ).ثم تم تجفيف الأطوار العضوية المندمجة (,50ع018)؛‎ ERO ‏باستخدام‎ ‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة تم سحنها‎ ‏للحصول على المركب المطلوب.‎ CHCl ‏تحت سطح‎ m/z(LC-MS, ‏درجة نقاء)‎ 7 AY ‏ناتج»‎ 7 ٠٠١( 2-Isopropoxy-nicotinonitrile-3-boronic acid ٠ ‏:(550؛ زمن الإحتجاز = 75,© دقيقة)‎ 204.2 [M+H]- 7-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1.3.2]dioxaborolan-2-y1)-2H-phthalazin-1-one ‏إجراءات تخليق‎ ; ; es
PENN 0. ‏فح‎ ‏الل‎ TT ‏اردب‎ Te RAS 7 ‏مكافئ) في الماء تمت إضافة‎ ١( 5-bromo-2-formyl benzoic acid ‏إلى محلول ؟ مولار من‎ ‏مكافئ ). تم تسخين الخليط إلى 200 لمدة ؛ ساعات حيث تكوّن راسب‎ ©) hydrazine hydrate ٠ methanol ‏أبيض في الخليط. تم تبريد الخليط» وترشيحه. تم غسل المادة الصلبة البيضاء باستخدام‎ ‏بارد وتجفيفها للحصول على المنتج المطلوب.‎
YAQY
— ANY m/z(LC-MS, ESP): 225.2 ‏درجة نقاء)‎ / 20 (mils / YY) 7-Bromo-2H-phthalazin-1-oneV ‏مكافئ)؛‎ 1,1) Bis(pinacolato)diboron ‏زمن الإحتجاز = 7,14 دقيقة) تمت إذابة‎ [MH] ‏مكافئ) في‎ +, + 2) 1.1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene ‏مكافئ) ر‎ 7,2) potassium acetate ‏قبل إضافة‎ 448) ٠ ٠ ‏لمدة‎ nitrogen ‏من الخليط باستخدام‎ degassed ‏تم نزع الغاز‎ . dioxane ‏من الخليط لمدة © دقائق أخرى. تم تسخين‎ degassed ‏مكافئ). تم نزع الغاز‎ +, 0) (dppf)PdCL © ‏ساعة وعندئذ ثرك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء‎ VT ‏الخليط مع الإرتجاع لمدة‎ ‏تفاعل ). تم تجفيف الأطوار العضوية‎ aaa ‏؟‎ XV) EIOAC ‏إلى الخليط قبل استخلاصه باستخدام‎ ‏المندمجة (14850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ قبل تجفيفها باستخدام كروماتوجراف‎ ‏صافي للحصول‎ EtOAc ‏ثم‎ EtOAc: hexanes - ١ :١ Ja dla hexanes )5:0:( ‏الوميض‎ ‎. ‏على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء متبلرة‎ A 7 ax ‏ناتج؛‎ LAT ) 7-(4.4,5.5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-y1)-2H-phthalazin-1-one ‏زمن الإحتجاز = 7,75 دقيقة)‎ em/z(LC-MS, ESP): 191.3 [M+H]" ‏درجة نقاء)‎ : ‏إجراءات تخليق‎ 6-(4.4,5,5-Tetramethyl-[1,3.2]dioxaborolan-2-yl)-2.3-dihydro-isoindol-1-one: 0 0
HO xn Br ~o > Br 22 ‏ب‎ ‎0 0 ‏0ح‎ Br Br 0 ©
HN Po
Br HN 2 Yo
YAQY ave 0 toluene/ 1460114 :١ ‏مكافئ) في خليط‎ ١( 5-Bromo-2-methylbenzoic acid ‏تمت إذابة‎ ‏تم تبريد خليط التفاعل إلسى صفرتم وتمت إضافة محلول‎ (See +) ‏مولار) ببطء حتى تمت‎ 7( diethyl ether ‏مكافئ) في‎ ٠١ ©) trimethylsilyldiazomethane ‏ساعة. تم‎ ١ ‏ملاحظة صبغة صفراء دائمة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ © ‏تمت معالجة‎ . reaction mixture was concentrated in vacuo ‏تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ‎ ‏؛ وتم تجميعه بالترشيح بالسحب في قمع ملبد؛‎ hexane ‏المتبقي الناتج بالموجات فوق الصوتية في‎ ‏وتجفيفه واستخدامه بدون تنقية أخرى.‎ ‏دقيقة‎ EET = ‏زمن الإحتجاز‎ «AB ‏بدون‎ :0/2)01.0-145. ESP) ‏درجة نقاء)‎ 7 ٠٠١ cali 7 49) ‏مي‎ ‎0 ‎~~ 0 Br
CY
‏وفورم‎ chloro ‏مكافئ) في‎ V) 5-Bromo-2-methyl-benzoic acid methyl ester ‏إلى محلول من‎ +,+ 2) benzoyl peroxide ‏مكافئ) و‎ V,Y) N-bromosuccinimide ‏مولار) تمت إضافة‎ +, Y) chloro ‏ساعة. وتم عندئذ تبريده باستخدام‎ ١6 ‏مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل مع الارتجاع لمدة‎
She ‏وتم تجميع الراسب بالترشيح بالسحب في قمع ملبد. تم تركيز الرشيح في وسط‎ ashy ٠ silica ‏على‎ flash column chromatography ‏تنقية المتبقي التالي بكروماتوجراف العمود الوميضي‎
YAQY
دارا ‎gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ‎DCM‏ في ‎hexane‏ ( صفر إلى ‎٠١‏ 7) للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت رائق عديم اللون. ‎A+ 5-Bromo-2-bromomethyl-benzoic acid methyl ester ٠‏ 7 ناتج؛ ‎JAR‏ درجة نقا 6 ‎im/z(LC-MS, ESP)‏ بدون ‎«onl‏ زمن الإحتجاز = .6,8 دقيقة 0 ‎Br‏ ‎HN‏ ‎o‏ ‏تمت معالجة محلول من ‎١ ) 5-bromo-2-bromomethyl-benzoic acid methyl ester‏ مكافئ) في خليط ‎MeOH/ THEY :١‏ بالنفث البطئ ل ‎ammonia gas‏ لمدة 40 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ‎mixture was concentrated in vacuo‏ 7686000 : تمت معالجة المتبقي بالموجات فوق الصوتية في ‎CHCl,‏ لمدة ‎YO‏ دقيقة ثم ثم ترشيحه للحصول على ‎٠١‏ المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضا . ‎4A) 6-bromo-2.3-dihydro-isoindol-1-one‏ / ناتج» 90 7# درجة نقاء) ‎m/z (LC-MS.
ESP):‏ ‎[M+H]‏ 212.3/214.3 زمن الإحتجاز = ‎Y, AA‏ دقيقة ‎HN‏ ‏إلى محلول من ‎١( 6-bromo-2,3-dihydro-isoindol-1-one‏ مكافئ) في دايوكسان جاف ‎LY)‏ ‏1° ._مولار) تمت إضافة ‎١( Bis(pinacolato)diboron‏ مكافئ)؛ ‎potassium acetate‏ ),¥ مكافئ) ‎dppf‏ )0 + ,+ مكافئ). تم نزع الغاز ‎degassed‏ من خليط التفاعل باستخدام ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ ‏ل
‎١٠7 —‏ — دقيقة. تمت ‎(dppf) PdCladla)‏ )02 ,+ مكافئ) إلى خليط التفاعل؛ والذى تم نزع الغاز ‎degassed‏ ‏منه لمدة 5 دقائق أخرى . تم تسخين خليط التفاعل إلى اام لمدة ساعتين في جو من ‎nitrogen‏ ‏ثم تسخينه إلى ٠٠م‏ لمدة ١١ساعة.‏ تمت تجزئته خليط التفاعل بين 10/2 وماء. تم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ مرة أخرى باستخدام 10/88 وتجفيف الأطوار العضوية المندمجة ‎(MgS0,) ©‏ ؛» وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت معالجة المتبقي بالموجات فوق الصوتية في ‎(EtOAC‏ تم ترشيح المعلق في فرن ‎ade‏ وتم تجفيف المادة الصلبة المتجمعة رمادية اللون واستخدامها بدون تنقية أخرى. ‎LAY ) 6-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1 .3.2]dioxaborolan-2-yl)-2.3-dihydro-isoindol-1-one‏ ناتج» 74 7 نقاء» كانت الشوائب الرئيسية عبارة عن ‎m/z(LC-MS.
ESP): (7 57 boronic acid‏ ‎٠‏ | [234711] 519.5 زمن الإحتجاز = 78,؟ دقيقة إجراءات تخليق : ‎7-(4,4.5.5-Tetramethyl-[ 1,3.2]dioxaborolan-2-yl)-3.,4-dihydro-1H-‏ ‎benzo[e¢][1,4]diazepine-2.5-dione‏ ‏0 0 0 0 ‎Br > o 1 Br 1 / 8‏ 0° ~ { جل ليا ‎JN x‏ 0 م ‎H oH N‏ ‎H‏ 0 0 ‎H‏ ‎N a Br‏ ‎N‏ ‎H Ve‏ 0 ‎YAQV‏
١١
إلى محلول من ‎١( S-bromoisatoic anhydride‏ مكافئ) في ماء ‎١(‏ مولار) تمت إضافة جليسين )€ ,1 مكافئ) و ‎١( triethylamine‏ مكافئ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند ذرجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات للحصول على محلول مغيّم. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغٌ. تمت إضافة ‎a3 acetic acid‏ تقليب خليط التفاعل عند ‎22V Ee‏ لمدة 5,؛ ساعة. تم تبريد © خلبط التفاعل ببطء إلى درجة حرارة الغرفة. حدث تكوّن لراسب. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام
‎diethyl ether‏ ثم تم ترشيحه خلال في قمع ملبد للحصول على المنتج المطلوب. ‎Lv ©) 7-Bromo-3.4-dihydro-1H-benzo[e][1 4]diazepine-2.5-dione‏ ناتج؛ ‎Ves‏ درجة
‏ض نقاء) ‎(LC-MS.
ESP): 255.2/257.2 [M+H]"‏ 0/2 زمن الإحتجاز = 7,17 دقيقة
‏0 0 . مم ره ‎٠‏ إلى محلول من ‎١( 7-bromo-3.4-dihydro-1H-benzo[e][1.4]diazepine-2.5-dione‏ مكافئ) في دايوكسان جاف ‎V)‏ ,+ مولار) تمت إضافة ‎,١( Bis(pinacolato)diboron‏ مكافئ) ‎potassium‏ ‎acetate‏ )0,¥ مكافئ) و ‎dppf‏ )0 ,+ مكافئ). تم نزع الغاز ‎degassed‏ من خليط التفاعل باستخدام ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة.:0061 .تمت إضافة ‎(dppf)‏ )00 ,+ مكافئ) إلى خليط التفاعل؛ والذى تم نزع الغاز ‎degassed‏ منه لمدة © دقائق أخرى. تم تسخين الخليط إلى ١7٠9م‏ المدة ‎١١‏ ساعة في جو من ‎nitrogen‏ . تمت تجزئته خليط التفاعل بين 2ا116011/011:0 وماء. تم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ مرة أخرى باستخدام ‎[CHCl‏ .140011تم تجفيف الأطوار العضوية المندمجة (14850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت معالجة المتبقي ‎YAQY‏
م١١‏ بالموجات فوق الصوتية في ‎CHaClofhexane‏ ؛ وترشيحها؛ ومعالجتها بالموجات فوق الصوتية ‎CHCl‏ وترشيحها للحصول على المنتج المطلوب. ‎7-(4.4,5,5-Tetramethyl-[1,3.2]dioxaborolan-2-yl)-3.4-dihydro-1H-benzo‏ ‎[e][1.4]diazepine-2,.5-dione:‏ ‎vy ©‏ 0 ناتج؛ 58 7 نقاء؛ كانت الشوائب الرئيسية عبارة عن ‎m/z(LC- (% Vo boronic acid‏ ‎MS, ESP): 303.4 [M+H]"‏ زمن الإحتجاز = ‎5,١8‏ دقيقة . ‎HN B B 4‏ ‎r H,N r ~‏ ‎o LT w JO 0” 7‏ ِْ آِ ّ 1 ‎N = Br‏ ‎SY‏ ‎i‏ ‎A‏ محلول من ‎١( 2-amino-4-bromobenzoic acid‏ مكافئ) في ‎YY) DMA‏ ,+ مولار)؛ تمت ‎٠‏ إضافة ‎V) ammonium chloride‏ مكافئ) ‎١( HBTU‏ مكافئ) ‎Y) diisopropylethylamine s‏ مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تبخير ‎DMA‏ وتمت تنقية ‎ill‏ بكروماتوجراف العمود الوميضي ‎flash column chromatography‏ على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام تدريج من ‎hexan/ TBME‏ _للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎٠٠١ zl 7 40 2-Amino-4-bromo-benzamide ٠‏ / درجة نقاء) 215 ‎m/z(LC-MS, ESP):‏ ‎[M+H]‏ زمن الإحتجاز = ‎ABBY, ev‏ ‎YAQV‏
١١80 2 YT Br
N Xn
TY
‏مولار) تمت إضافة‎ +.) £) DMA ‏مكافئ) في‎ ١( 2-amino-4-bromo-benzamide ‏إلى محلول من‎ ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء‎ ١( trifluoroacetic acid 5 ‏مكافئ)‎ ٠١( triethyl orthoformate ‏م؛ مع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة) لمدة‎ OVI) ‏التفاعل وتعريضه لأشعة الميكروويف‎ reaction mixture was concentrated in vacuo ‏دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مقرعٌ‎ 0 © ‏اليطاء مما‎ acetate ‏في‎ methanol / ٠١ ‏باستخدام‎ silica ‏وتم ترشيح المتبقي خلال حشية من‎ ‏أدى إلى الحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت.‎ m/z(LC-MS, ESP): 268 ‏درجة نقاء)‎ 7 ٠٠١ ‏ناتجء‎ 7 VY) 7-Bromo-3H-quinazolin-4-one: ‏زمن الإحتجاز = 7,14 دقيقة‎ [MAH] 9 ‏ض‎ ‏ل‎ ® oH
HN
0 ٠ ‏مولار) تمت‎ y+ 4( dioxane ‏مكافئ) في‎ ١( 7-bromo-3H-quinazolin-4-one ‏إلى محلول من‎ +,V)dppf ‏مكافئ)‎ V,2) potassium acetate «(588 ¥,Y) bispinacolato diboron ‏إضافة‎ ‏من خليط التفاعل باستخدام‎ degassed ‏مكافئ). تم نزع الغاز‎ +, Y) (dppf)PdClys ‏مكافئ)‎ ‏_لمدة 5 دقائق؛ ومعالجته بالموجات فوق الصوتية وتقليبه عند ١٠م لمدة ؟ ساعات. تم‎ 00 ‏مغطاة‎ Celite™ ‏تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ. تم ترشيح المتبقي خلال حشية من‎ ٠ ‏تم تركيز السائل الأصلي في وسط مفرغ مما أدى إلى الحصول على‎ ethyl acetate ‏بوعتاأه مع‎
YAQYV
د١7‏ — مادة صلبة ذات لون بني تمت تتقيتها مرة أخرى باستخدام كروماتوجراف العمود الوميضي ‎flash‏ ‎column chromatography‏ على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام تدريج من ‎methanol‏ ‎diethyl ether‏ ( صفر إلى © 7) للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎7-(4.4.5.5-Tetramethyl-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-y1)-3H-quinazolin-4-one‏ 9 2 ُ/ ناتج؛ ‎41١ @‏ 7 نقاء؛ كانت الشوائب الرئيسية عبارة عن ‎m/z(LC-MS, (4 4 boronic acid‏ 280:17 زمن الإحتجاز = دقيقة حاسم ‎Br H‏ 1 ‎agi 0‏ م0 + 0 إلى محلول من ‎١( 6-bromo-2-oxindole‏ مكافئ) ‏ في ‎NMP‏ )502+ مولار) تمت إضافة ‎٠,*( potassium acetate «(AS Y,£) bispinacolato diboron‏ مكافئ) ‎dppf‏ )2 »,+ مكافئ) ‎(dppf)PdClL is ٠‏ )0 + ,+ مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل عند ١١٠٠م‏ لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك تم التركيز في وسط مفرغ. تمت تجزئة المتبقي بين ماء 5 ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase was‏ 0 فوق ‎sodium sulphate‏ لامائية؛ وترشيحه ‎filtered‏ وتركيزه في وسط ‎concentrated in gd‏ ‎vacuo‏ . ‎Ye‏ تمت تنقية المتبقي الخام بكروماتوجراف العمود الوميضي ‎flash column chromatography‏ على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ‎hexane/EtOAe‏ ( / ١)؛‏ مما أدى إلى الحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة حمراء. ‎YAQY‏
‎١٠١١ -‏ : ‎١١ ) 6-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1.3.2]dioxaborolan-2-yl)-1.3-dihydro-indol-2-one‏ 70 ناتج؛ ‎5١‏ 7 نقاء كانت الشوائب الرئيسية عبارة عن ‎m/z(LC-MS, ESP): 260 (7 YA boronic acid‏ ‎[MH]‏ زمن الإحتجاز = ‎YoY‏ دقيقة . إجراءات تخليق : ‎5-(4.4,5,5-Tetramethyl-[ 1.3,2]dioxaborolan-2-yl)-2.3-dihydro-isoindol-1-one 2‏ ‎Br‏ ‏< ل 7 ‎HN‏ 2 5< اا هج 0 ‎HN‏ 7 0 0 0 ‎Br‏ ‎CT‏ ‏0 ‏تم تحضير ‎Way 4-Bromo-2-bromomethyl-benzoic acid methyl ester‏ لما هو مذكور في المراجع. ‎Ve‏ تمت معالجة محلول من ‎١( 4-bromo-2-bromomethyl-benzoic acid methyl ester‏ مكافئ) في خليط ‎MeOH/ 11171 :١‏ باستخدام ‎Gall‏ البطئ ل ‎ammonia gas‏ لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ. تمت معالجة المتبقي بالموجات فوق الصوتية في ‎ela‏ وترشيحهاء ومعالجتها بالموجات فوق الصوتية في ‎diethyl ether‏ وترشيحها للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎YAQY‏
١١١ m/z (LC-MS.
ESP): ‏درجة نقاء)‎ 7 ٠٠١ ‏ناتج؛‎ / AY) 5-Bromo-2.3-dihydro-isoindol-1-one ‏زمن الإحتجاز = 7,056 دقيقة‎ 212.3/214.3 + ‏اسم‎ ‎HN ‎0 ‎oN ) ‏مكافئ) في دايوكسان جاف‎ ١ ) 5-bromo-2.3-dihydro-isoindol-1-one ‏إلى محلول من‎ ‏مكافئ)‎ ¥,2) potassium acetate ‏مكافئ)‎ ٠١( Bis(pinacolato)diboron Bla) ‏مولار) تمت‎ ©
٠١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏من خليط التفاعل باستخدام‎ degassed ‏مكافئ). تم نزع الغاز‎ +, 0 0) dppf
دقيقة. تمت إضافة ‎(dppf)PdCl,‏ )2 + ,+ مكافئ) إلى خليط التفاعل؛ والذى تم نزع الغاز ‎degassed‏
منه لمدة © دقائق أخرى. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠١‏ 7*م لمدة ساعتين في جو من ‎nitrogen‏
ثم تسخينه إلى ١٠م‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت تجزئته خليط التفاعل بين 10/2 وماء. تم استخلاص ‎Ye‏ الطور ‎aqueous phase Shall‏ مرة أخرى باستخدام 20/2 وتجفيف الأطوار العضوية المندمجة
‎«(MgSOs)‏ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت إذابة المتبقي في :611:01 وتمت إضافة
‎hexane‏ . تم ترشيح المعلق الناتج وتم تجفيف المسحوق البني الذي تم تجميعه واستخدامه بدون
‏تنقية أخرى.
‎lat ) 5-(4.,4.5.5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-y1)-2.3-dihydro-isoindol-1-one‏ ناتج؛ ‎lis 72 76 Ve‏ كانت الشوائب الرئيسية عبارة عن ‎m/z(LC-MS, ESP): (Z VY boronic acid‏
‎[2M+H]‏ 260.4 زمن الإحتجاز = ١©,؟‏ دقيقة
‏إجراءات تحضير الأمثلة من 18 إلى 100
‎YAQV
١٠١“ 81 81
TIN or — | _
Cr R37 NT ONT + ‏وج‎
R1 = (S)-3-methyl-morpholine
R2 = (S)-3-methyl-morpholine or cis-dimethylmorpholine or 2-Ethyl-piperidine or morpholine or thiomorpholine or 4-methylpiperazine
R3 = aryl or heteroaryl ° إجراءات اقتران ‎Suzuki‏ ‏تخليق ركيزة ‎chloro‏ و المناسبة مشروح في الوثيقة الحالية با عتبارها مركبات وسيطة . ثم تحضير ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎8s boronic acids‏ لطرق التخليق المشروحة في الوثيقة ‎٠‏ الحالية باعتبارها مركبات وسيطة أو هي متوفرة تجارياء على وجه التحديد لدي الموردين الأتين: ‎Sigma-Aldrich, Lancaster, Frontier Scientific, Boron Molecular, Interchim, Asymchem,‏ ‎Combi-blocks, Apollo Scientific, Fluorochem. ABCR, Digital Speciality Chemicals.‏ الظطروف ‎tA‏ ‏تمت إذابة ركيزة ‎chloro‏ و المناسبة ‎١(‏ مكافئ) في محلول ‎«,+Y) )١:١( ethanol/ toluene‏ ‎٠‏ مولار). تمت عندئذ إضافة ‎Y) sodium carbonate‏ مكافئ) 5 ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎١( boronic 4‏ مكافئ) حيث يلي ذلك ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium0‏ (ل ‎٠‏ ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتم تعريض الخليط إلى أشعة الميكروويف (0٠"م؛‏ مع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة) لمدة ‎٠‏ 5 دقيقة. عند الإكتمال تم ترشيح العينات خلال ‎YAQY‏
ل( ‎ave‏ ‏خرطوشة سيليكا 8006 11168 وغسلها باستخدام 210/0 وبعد ذلك تم التركيز في وسط مفرغ. تمت عندئذ تنقية المتبقي الخام باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على المنتجات المطلوبة. الظروف 5: ْ تم تقليب خليط من ركيزة ‎chloro‏ و المناسبة ‎١(‏ مكاقئ) ‎Y,£) potassium carbonate‏ مكافئ)؛ ‎pinacolate boron ester ©‏ المناسب أو ‎V,Y) boronic acid‏ مكافئ) و
‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium”‏ )2+ ,+ مكافئ) في ‎n-butanol‏ )¥ ++ مولار من ركيزة ‎chloro‏ و ) عند ‎"٠١‏ م لمدة ساعتين. عند الإكتمال تم ترشيح العينات خلال خرطوشة سيليكا ‎asilica cartridge‏ وغسلها باستخدام ‎CHCl‏ وبعد ذلك تم التركيز في وسط مفرغ. تمت عندئذ تنقية المتبقي الخام باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على المنتجات المطلوبة.
‎٠‏ الظروف م: إلى خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة ‎١(‏ مكاقئ) ‎potassium carbonate‏ ‎V8)‏ مكافئ)؛ ‎pinacolate boron ester s‏ المناسب أو ‎VY.) boronic acid‏ مكافئ) في ‎acetonitrile‏ / ماء ‎٠.0 81) )١ :١(‏ مولار من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و ) تمت إضافة ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium0‏ )0 + ,+ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل
‎١5‏ وتعريضه لأشعة الميكروويف )00 ‎a9)‏ مع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة ) ‎7٠ sad‏ دقيقة في جو من ‎nitrogen‏ . عند الإكتمال تم ترشيح العينات خلال خرطوشة سيليكا ‎silica‏ ‎cartridge‏ وغسلها باستخدام 011:07 و ‎methanol‏ وبعد ذلك تم التركيز في وسط مفرخ. تمت عندئذ تنقية المتبقي الخام باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على المنتجات المطلوبة. الظروف ‎D‏ :
‎YAQY ave potassium carbonate ‏و المناسبة )1 مكاقئ)؛‎ chloro-substrate ‏إلى خليط من ركيزة الكلورو‎ ‏مكافئ) في‎ ,7( boronic acid ‏المناسب أو‎ pinacolate boron ester s ‏مكافئ)؛‎ VY) ‏إضافة‎ cow (chloro ‏مولار من ركيزة‎ +, cAT) (VV) els [acetonitrile ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل‎ +, + 9) tetrakis(triphenylphosphine) palladium’ ‏وتعريضه لأشعة الميكروويف (١٠"م؛ مع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة ) لمدة 70 دقائق‎ © silica ‏عند الإكتمال تمت تنقية العينة باستخدام كروماتوجراف العمود على‎ . nitrogen ‏في جو من‎ ‏للحصول على المنتج المطلوب والذي تمت إعادة تبلره‎ CHyCL/MeOH ‏باستخدام تدريج من‎ gel . diethyl ether ‏من‎ recrystallised :] ‏الظطروف‎ potassium carbonate ‏مكاقئ)‎ V) ‏و المناسبة‎ chloro-substrate ‏إلى خليط من ركيزة الكلورو‎ ٠ ‏مكافئ) في‎ ,7( boronic acid ‏المناسب أو‎ pinacolate boron ester s ‏مكافئ)؛‎ 48) ‏و ) تمت إضافة‎ chloro-substrate ‏مولار من ركيزة الكلورو‎ +, 0 £1) )١ :١( ‏ماء‎ / acetonitrile ‏التفاعل‎ cles ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق‎ +, + ©) tetrakis(triphenylphosphine)palladium0 ‏ساعة. عند الإكتمال تمت تجزئته خليط التفاعل بين 1101 مائي‎ ١١ ‏لمدة‎ a "968 ‏وتسخينه عند‎
CHCl, ‏مائي. تم استخلاص الأطوار المائية المندمجة باستخدام‎ HCL ‏وغسله باستخدام‎ CHC ys ٠ ‏مائية (7ع) للحصول على محلول مغيّم تم استخلاصه‎ NaOH ‏ومعادلتها باستخدام‎ ) »7( ‏؛ وتجفيفها‎ brine ‏تم غسل الأطوار العضوية المندمجة باستخدام الأجاج‎ CHCl ‏باستخدام‎ ‏(14850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت نتقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف‎
CHCl, ‏مع التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ؛ 7 146011 في‎ 511108 gel ‏العمود على‎ ‎Yo‏ للحصول على المنتج المطلوب. ‎YAQY ave
Fay hall إلى خليط من )53:8 الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة )1 مكافئ)؛ ‎potassium carbonate‏ )+ ,¥ مكافئ)» 5 ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎boronic acid‏ )1,2 مكافئ) في ‎YA) (V2) ) els | acetonitrile‏ 0 ,+ مولار من ركيزة ‎chloro‏ و )تمت إضافة ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium0 ©‏ )2 »,+ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل ‏وتسخينه عند ‎a "٠7١‏ لمدة ساعتين في جو من ‎nitrogen‏ . عند الإكتمال تمت تجزئته خليط ‏التفاعل بين ماء ‎CHaClas‏ وتم استخلاصه باستخدام و[011:0. تم تجفيف الأطوار العضوية ‏المندمجة ‎«(MgSO,)‏ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام ‏كروماتوجراف العمود على ‎gel‏ 511168 مع التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ؛ 1160117 في ‎٠‏ ,011:01 للحصول على المنتج المطلوب والذي تمت ‎sale)‏ تبلره ‎recrystallised‏ من ‎hexane‏ ‎. diethyl ether ‎:6 ag hall ‏إلى خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة )1 مكاقئ) ‎potassium carbonate‏ ‏)+ ,¥ مكاقئ) ‎pinacolate boron esters‏ المناسب أو ‎٠ ©) boronic acid‏ مكافئ) في ‎Nsw +, 0A) (VY :١( ele / acctonitrile ٠5‏ من ركيزة ‎chloro‏ و )تمت إضافة ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium0‏ )© + ,+ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل ‏وتسخينه عند ‎"٠٠١‏ م لمدة 5 ساعات في جو من ‎nitrogen‏ . عند الإكتمال تمت تجزئته خليط ‏التفاعل بين الأجاج ‎brine‏ و ‎CHCl,‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎CHCl‏ تم تجفيف الأطوار ‏العضوية المندمجة (,14850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الخام ‎Ye‏ باستخدام كروماتوجراف العمود على ‎gel‏ 511:00 مع التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى 4 7 ‏لاك
NYY
‏من‎ recrystallised ‏تمت إعادة تبلره‎ Ally ‏للحصول على المنتجات المطلوبة‎ CHCl ‏في‎ 1 . CH:Cly/hexane : 11 ‏الظروف‎ ‎potassium carbonate ‏مكافئ)‎ ١( ‏و المناسبة‎ chloro-substrate ‏تم تقليب خليط من ركيزة الكلورو‎ ‏مكافئ) و‎ VY) boronic acid ‏المناسب أو‎ pinacolate boron ester ‏مكافئ)»‎ 2,.( © ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium’‏ )0+ ,+ مكافئ) في ‎acetonitrile‏ / ماء ‎+,Y)‏ مولار من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و) عند ١٠٠"م ‎Asad‏ ساعات. عند الإكتمال تم تركيز العينة في وسط مفرخ. تمت عندئذ تنقية المتبقي الخام باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على المنتج المطلوب. الظروف 1: ‎٠‏ الظروف ] كانت شبيهة بالظروف 11 مع اختلاف طريقة التسخين: ١٠٠"م‏ لمدة ساعتين. ‎J ag hall‏ : تم تقليب خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة )1 مكافئ)ء ‎potassium carbonate‏ ‎VY)‏ مكافئ)؛ ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو وزع ‎VY) boronic‏ مكافئ) و ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium’‏ )+ ,+ مكافئ) في ‎acetonitrile‏ / ماء ‎+,+V)‏ مولار ‎١5‏ من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و ) عند ١٠٠"م‏ لمدة ساعتين. عند الإكتمال تم تركيز العينة في وسط مفرغ. تمت عندئذ تتقية المتبقي الخام باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على المنتج المطلوب. الظروف ‎K‏ : الظروف ‎K‏ كانت شبيهة بالظروف 0 مع اختلاف طريقة التسخين: ١٠٠"م‏ لمدة 6 ساعة. الظروف ‎:L‏ ‏لاكغا
م١١‏ - إلى خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة ‎١(‏ مكافئ)) ‎potassium carbonate‏ ‎Y,2)‏ مكافئ)؛ وتعاى ‎pinacolate boron‏ المناسب أو ‎,٠١( boronic acid‏ مكافئ) في ‎acetonitrile‏ | ماء (: ‎)١‏ )£1 0 ,+ مولار من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و) تمت إضافة ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium0‏ )© + ,+ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل © وتعريضه لأشعة الميكروويف ‎cp "٠٠١(‏ مع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة ) لمدة 40 دقيقة. عند الإكتمال تم تركيز خليط التفاعل جزثيا. تمت تجزثة المتبقي بين ماء 5 ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ و ‎n-butanol‏ . تم تجفيف الأطوار العضوية المندمجة (14850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ؟ صفر إلى ‎hexane 7 ٠١‏ في ‎ethyl‏ ‎٠‏ | 206181 للحصول على المنتج المطلوب والذي تمت إعادة تبلره ‎recrystallised‏ من ‎[hexane‏ ‎.CH,Cl,‏ ‏الظروف ‎tM‏ ‏تم تقليب خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة ‎١(‏ مكافئ) ‎cesium fluoride‏ (7.0 مكاقئ)» ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎١,١( boronic acid‏ مكافئ) ‎Ve‏ و ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladiumO‏ )2 + ,+ مكافئ) في ‎ele / acetonitrile‏ )4+ ,« مولار من ركيزة ‎chloro‏ و ( عند 3١١”م‏ لمدة 57 ساعات. عند الإكتمال تم تركيز العينة في وسط مفرغ إلى نصف حجمها الأصلي. تمت تجزئة المتبقي بين ماء و011:017. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase was dried‏ (,50ع11)؛ وترشيحه ‎filtered‏ وتركيزه في وسط مفرغ ‎concentrated in vacuo‏ تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ لاخغا
١١8
مع التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى ‎ethyl acetate 7 ٠٠١‏ في ‎hexane‏ للحصول على
المنتج المطلوب. الظروف لح :
تم تعليق خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة ‎١(‏ مكاقئ) ‎tripotassium‏
‎phosphate ©‏ )1,8 مكافئ)؛ ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎V, +2) boronic acid‏ مكافئ)
‏و ‎bis(tri-t-butylphosphine) palladium‏ )© ,+ مكافئ) في ‎V1) dioxane‏ ,+ مولار من ركيزة
‎chloro‏ و ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريضه لأشعة الميكروويف ‎cp "١١7١(‏ مع الضبط
‏عند درجة امتصاص متوسطة ) لمدة £0 دقيقة. عند الإكتمال تم تركيز العينة في وسط مفرغ. تمت
‏تجزئة المتبقي بين ماء و:1ا011:0. تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase was dried‏ ‎٠١‏ (50ع11) » وترشيحه ‎filtered‏ وتركيزه في وسط مفرغ ‎concentrated in vacuo‏ . تمت تنقية ‎iad‏
‏الخام باستخدام كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ؛ صفر إلى
‎ethyl acetate / ٠‏ في ‎hexane‏ للحصول على المنتج المطلوب.
‏الظروف 0 :
‎potassium carbonate ‏مكافئ)»‎ ١( ‏و المناسبة‎ chloro-substrate ‏تم تقليب خليط من ركيزة الكلورو‎ ‏مكافئ)‎ ٠,١( boronic acid ‏المناسب‎ pinacolate boron ester ‏مكافئ)»‎ ٠ oy ٠
‏و ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium0‏ )2+ ,+ مكافئ) في ‎TA) n-butanol‏ 0+ مولار من
‏ركيزة الكلورو ‎chloro‏ و) عند 2790 لمدة ‎V0‏ دقائق. عند الإكتمال؛ تمت تجزئة المتبقي بين ‎ethyl‏
‎«(MgSO0s) organic phase was dried ‏تم تجفيف الطور العضوي‎ . brine ‏والأجاج‎ acetate
‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف العمود على ‎silica gel 7٠‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ؟ صفر إلى ‎٠٠‏ ا ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏
‎YAQY
١“
للحصول على المنتج المطلوب والذي تمت إعادة تبلره ‎recrystallised‏ من ‎ethyl acetate‏ . hexane
: Pag hall خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسيبة ‎١(‏ مكاقئ) ‎potassium carbonate‏ © (7,0 مكاقئ)» ‎pinacolate boron esters‏ المناسب أو 40 | ‎٠,١( boronic‏ مكافئ) في
‎acetonitrile‏ /ماء ‎Nya +, §)) )١ :١(‏ من ركيزة ‎chloro‏ و ( تمت إضافة
‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium‏ )© + ,+ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل
‏وتعريضه لأشعة الميكروويف ‎a0) Ye)‏ مع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة ) لمدة ‎٠١‏ دقيقة
‏في جو من ‎nitrogen‏ .
‎٠‏ عند الإكتمال تم ترشيح العينات خلال خرطوشة سيليكا ‎esilica cartridge‏ وغسلها باستخدام دا1:0© وتم تركيزها في وسط مفرغ. تمت عندئذ تنقية المتبقي الخام باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على المنتج المطلوب. الظروف ‎Q‏ : تمت إذابة خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة ‎١(‏ مكافئ)ء ‎potassium‏
‎Y,0) carbonate ٠‏ مكاقئ) ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎٠,١( boronic acid‏ مكافئ) ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium0 s‏ )2+ ,+ مكافئ) وذلك في ‎n-butanol‏ )971+,+ مولار من ركيزة ‎chloro‏ و). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريضه لأشعة الميكروويف )2°10( مع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة ) لمدة ‎١‏ ؟ دقيقة. عند الإكتمال تم ترشيح العينات خلال خرطوشة سيليكا ‎silica cartridge‏ وغسلها باستخدام و[11:0) و ‎methanol‏ وبعد ذلك تم التركيز في
‎YAQV ary
وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ مع التصفية
التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم © 1480117 في ‎CHCl‏ للحصول على المنتج المطلوب.
:R ‏الظروف‎
تم تقليب خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة ‎١(‏ مكاقئ) ‎potassium carbonate‏
8 )8,¥ مكاقئ)» ‎ester‏ صمتوط ‎pinacolate‏ المناسب أو ‎٠,7( boronic acid‏ مكافئ)
+,+0) ‏ماء‎ [acetonitrile ‏مكافئ) في‎ +, 9) tetrakis(triphenylphosphine) palladium0
مولار من ركيزة الكلورو ‎chloro‏ و ) عند ١١"م‏ لمدة 1,0 ساعة. عند الإكتمال تم ترشيح خليط
التفاعل الخام وتم تركيز الرشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف
العمود على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام © 10 ‎MeOH ٠١‏ في :011:01 للحصول ‎٠‏ على المنتج المطلوب.
الظروف 5 :
تم تقليب ‎Jada‏ من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة ‎١(‏ مكافئ) 5 ‎potassium carbonate‏
‎V+, +)‏ مكافئ) 5 ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎٠,١( boronic acid‏ مكافئ) و
‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium’‏ )© + ,+ مكافئ) في ‎acetonitrile‏ / ماء ‎١.1(‏ مولار ‎٠5‏ من ركيزة الكلورو ‎chloro‏ و ) عند ١٠٠”م‏ لمدة ساعتين. عند الإكتمال تمت تجزئته خليط التفاعل
‏بين ماء و:11:01© وتم استخلاصه باستخدام دا011:0. تم تجفيف الأطوار العضوية المندمجة
‏(14850)» وترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف
‏العمود على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى © 1460117 في ‎CHCl,‏
‏للحصول على المنتج المطلوب والذي تمت ‎sale)‏ تبلره ‎recrystallised‏ من ‎CHCly/hexane‏ .
‎YAQY
“١ - الظروف ‎T‏ : تمت إذابة خليط من ركيزة الكلورو ‎chloro-substrate‏ و المناسبة ‎١(‏ مكافئ) ‎potassium‏ ‎carbonate‏ )+,¥ مكافئ) ‎pinacolate boron ester‏ المناسب أو ‎boronic acid‏ )+,¥ مكافئ) و ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium0‏ )© + ,+ مكافئ) في ‎«,+Y) ela [ acetonitrile‏ © مولار من )33.8 الكلورو ‎chloro‏ و). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريضه لأشعة الميكروويف ‎"٠7١(‏ ممع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة ) لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة. عند الإكتمال تم تركيز العينة في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف العمود على ‎silica gel‏ مع التصفية التتابعية باستخدام صفر إلى © ‎MeOHZ‏ .في :011:01 للحصول على المنتج المطلوب. : 11 ‏الظروف‎ ٠ potassium carbonate ‏مكافئ))‎ ١( ‏و المناسبة‎ chloro-substrate ‏تم تقليب خليط من ركيزة الكلورو‎ ‏مكافئ)‎ ٠.١( boronic acid ‏المناسب أو‎ pinacolate boron ester ‏مكافئ)؛‎ ,٠١( ‏ماء )1+ مولار‎ / acetonitrile ‏مكافئ) في‎ +, + ©) tetrakis(triphenylphosphine)palladium0 ‏و‎ ‏ساعات. عند الإكتمال تمت تجزئته خليط التفاعل بين‎ Asad ‏م‎ "٠٠١ ‏و) عند‎ chloro ‏من ركيزة‎ ‏تم غسل الأطوار العضوية المندمجة باستخدام‎ (CHC ‏وتم استخلاصه باستخدام‎ CHCl s ‏ماء‎ YO ‏؛ وتجفيفها (,14850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغٌ. تمت تنقية المتبقي الخام‎ brine ‏الأجاج‎ ‎EY ‏إلى‎ shea ‏مع التصفية التتابعية باستخدام‎ silica gel ‏باستخدام كروماتوجراف العمود على‎ ‏من‎ recrystallised ‏تبلره‎ sale) ‏في .11:01 للحصول على المنتج المطلوب والذي تمت‎ 71 . CH,Cly/hexane :7 ‏الظروف‎ ٠٠١
YAQY
- ١*0 cesium fluoride 5 ‏مكاقئ)‎ ١( ‏و المناسبة‎ chloro-substrate ‏تم تقليب خليط من ركيزة الكلورو‎ ‏مكافئ) و‎ ١( boronic acid ‏المناسب أو‎ pinacolate boron ester ‏(0.؟ مكافئ)‎ ‏مولار‎ +,V) ele / acetonitrile ‏مكافئ) في‎ +, + ©) tetrakis(triphenylphosphine) palladium” 011:01 ‏ساعات. تمت تجزئته خليط التفاعل بين ماء و‎ ١١ ‏و ) عند ١٠٠”م لمدة‎ chloro ‏من ركيزة‎ filtered ‏وترشيحه‎ (MgSO) ‏وتم استخلاصه باستخدام وا011:0. الطور العضوي تم تجفيف‎ © ‏تمت تتقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف‎ . concentrated in vacuo ‏وتركيزه في وسط مفرعٌ‎
CHyCly ‏في‎ MeOH 7 © ‏مع التصفية التتابعية بإستخدام صفر إلى‎ 511168 gel ‏العمود على‎ hexane ‏من‎ recrystallised ‏تبلره‎ sale] ‏للحصول على المنتج المطلوب والذي تمت‎
CHCl,
TW ‏الظروف‎ ٠ ‏مكافئ)؛‎ ,2( potassium carbonate ‏مكاقئ)؛‎ ١( ‏و المناسبة‎ chloro ‏تمت إذابة خليط من ركيزة‎ tetrakis(triphenylphosphine) ‏مكافئ) و‎ ١( boronic acid ‏المناسب أو‎ pinacolate boron ester ‏و). تم‎ chloro ‏/_ماء (4 0.0 مولار من ركيزة‎ acetonitrile ‏مكافئ) في‎ +, +2) palladium0 ‏.م؛ مع الضبط عند درجة‎ ONY) ‏إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريضه لأشعة الميكروويف‎ ‏دقيقة.‎ ٠١ ‏امتصاص متوسطة ) لمدة‎ ٠ ‏مع التصفية التتابعية‎ silica gel ‏تمت تتقية المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف العمود على‎ ‏للحصول على المنتج المطلوب.‎ TBME ‏في‎ MeOHZ 7 ‏باستخدام صفر إلى‎
YAQY
AYE
:١ ‏جدول‎ ‏ا‎ 1 4 a » | . . , + . ‏درجة رم‎ ‏النقاء )1( الاحتجاز [0/2]11+11 | الظروف مثال على الصيغة البنائية‎ (as) (Me ‏تم‎ ‏بت‎ oo “» ‏ذ ر خ-]‎ | | 2
SSE ‏حص‎ A 0 7 1781 9
As ‏أ‎ i 2 “ey : © - ‏بح‎
Loa ‏كص حصي‎ N 2 i | 1 on” ‏ما‎ A 87 ‏لل‎ Ve
EE. 0
JO
©
Sy
Ce ‏طح‎ Cc 4 ey ‏وو‎ | al ‏اص ص سر‎
H Ng Lo
YAQY
— \Ye 1 rT og. ‏.ا‎ * . ٠ | 1 + 0 ‏درجة رم‎ ١ ٍ ‏الظروف مثال على الصيغة البنائية‎ ١ m/z[M+H] | ‏لاحتجاز‎ 1 0 “ll a : a. i 0 0 : N ! L sv ١ ,Y AQ ¢ \ a. az) ‏ذ‎ ‎! Hn © !
Lo - ~ 8 7 ‏إ ارك‎ i ° ‏ححا‎ M £9¢,¢ | $14 | qy 108 pr i» hi 1 i ov 1 | . ‏ال‎ i J 2000 © 5 0 0 0 ١ E ‏ال ذ اد‎ | 9 fen rt BR ob ‏ل‎ 0 PO Ly ١ 0 ‏لا‎ 4 | aq | leo py
Ed Q° . . Qe : “0 0 | tur £,6A AV | tep
Sg A i Lo 0 | ! 0 a on Ty 1 N 5 | 81 , v qq | Ict ! 1 ‏ل :1 ٍِ ل‎ i ‏مرك‎ NE 7 ‏اكد‎ ave درجة زمن | + | | : . :
‎mM ERY A |‏ | الظروف | مثال على الصيغة البنائية ‎٠‏
‏| * 6 | (دقيقة) ‎IN IS SS ‎ ‎co ‎Ra ‎Ce 0 83 ‏ري‎ | YALL Ve. leu ‏| | | | ل ل ل
‎ve ‎PN ١ ‏لاحظ‎
‎aa, lab, lac. lad, lae, laf. lag. lah, ١ ‏المناظرة:‎ boronic acids ‏تم تخليق الأمثلة التالية من‎
‎lai, 1aj, lak, lal, lam, lan. lao. lap, 180. las. lat. lau. lav. law, lax, lay, 182. 1ba.
‎1bb, 1bd. 1be. 1bk. 1bl. 1bm. 1bn, 1bo. 1bp, ‏.و15‎ lbr, 1bs, 1bt, 1bu, 1bv, 1bw, 1bx, 1by. 1bz, lca, Ich, lce, led, lef. 1cg, Ich, 1ci. 1¢j, 1d. le, 1f, 1g, 1h, 11, ‏.يا‎ 1k, In, To, Ip, Ir. ©
‎Jt Tw, 1x, 1y len, Ico, tep, lcs, lev and 1z
‎a-c, Ick. lc, lem, ‏.و16‎ ler, 0 : ‏المناظرة‎ pinacolate boron esters ‏تم تخليق الأمثلة التالية من‎
‎dct, leu, lar, 1bf, Ice, Im, 1q, 15. luand 1
‎In ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎
‎J = 2.20 Hz, 1H), 8.55 (ArH, dd.
J =‏ به ‎NMR (300 MHz.
CDCl; 6 ppm 8.88 (ArH,‏ يرا
‎8.70, 2.45 Hz, 1H). 8.04 (ArH. ‏.ل‎ J = 8.43 Hz, 1H). 7.42 (ArH. d, J = 8.44 Hz, 1H), 6.88
‎(ArH, d, J = 8.70 Hz, 1H), 5.01-4.90 (CH, m, 1H), 4.65 (CH. d, J = 13.12 Hz, 1H), 4.40
‎(CH, d, J = 6.68 Hz. 1H), 4.04 (OCH; + CHa, s, SH), 3.96-3.69 (CH, m, 7H), 3.60 (CH.
‏اكلا
‎١‏ ل ‎di. J = 11.86. 11.60, 2.67 Hz. 1H). 3.40 (CH. dt. J = 13.01. 12.73. 3.60 Hz. 1H), 1.50 (CHs. d. J = 6.78 Hz. 3H). 1.39 (CHs. d. J = 6.81 Hz. 3H)
BC NMR (75 MHz. CDCl; © 8 ppm 165.41, 165.29, 162.98. 160.10, 160.01. 146.58. 138.51, 134.81. 128.05, 112.42, 110.84, 104.75. 71.29. 70.92. 67.26. 66.92. 53.75. 52.87. 46.98. 44.43. 39.33. 14.73 and 14.36. ‎Ju JE NMR ‏بيانات‎ ‎"H NMR (300 MHz, ‏قفنت باعص‎ ppm 8.80 (ArH, ‏به‎ J = 1.91 Hz, 1H), 8.39 (ArH, dd. J = 8.66, 2.39 Hz. 1H). 7.96 (ArH, d. J = 8.48 Hz, 1H), 7.35 (ArH. d. J = 8.49 Hz. 1H). 6.59 (ArH, d, J = 8.66 Hz. 1H). 4.91 (CH, dd, J = 4.15, 1.62 Hz, 1H). 4.78 (NH. s, 2H). 4.67- 4.55) (CH. m. 1H), 4.34 (CH. d, J = 6.88 Hz, 1H), 4.04-3.91 (CH,. m, 2H). 3.90-3.64 (CHa, m, 7H). 3.62-3.49 (CH,. m, 1H), 3.44-3.29 (CH,, m, 1H). 1.45 (CH;. d, J = 6.77
Hz, 3H), 1.34 (CH;, d, J = 6.82 Hz, 3H)
BC NMR (75 MHz, CDCl 28 ppm 165.54. 163.10, 160.45, 160.13, 159.45, 148.10, 137.82, 134.76, 125.17. 112.16, 108.45, 104.59, 71.44. 71.06. 67.41. 67.07, 52.98, 47.05, 44.55036.46. 14.84 and 14.75. ‎lag ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H NMR (300 MHz, CDCI37 26 ppm 8.59 (ArH, dd, J = 7.33, 2.43 Hz, 1H), 8.40 (ArH, ddd, J = 8.53, 5.03, 2.47 Hz, 1H), 7.97 (ArH, ‏به‎ 1 = 8.42 Hz, 1H), 7.42 (ArH. d. 1 8.46
Hz, 1H), 7.20-7.10 (ArH, m, 1H), 4.84 (CH, dd, J = 3.67. 2.96 Hz, 1H), 4.53 (CH, d, ] = ‎YAQY
— ١١ ‏م‎ — 12.77 Hz. 1H). 4.33 ) ‏تل‎ d. J = 6.83 ‏هلا‎ 1H). 3.99-3.89 (CH». m. 2H). 3.86-3.77 (CH.. m, 4H). 3.75-3.65 (CH, m. 5H). 3.67-3.32 (CH,. m. 3H), 3.57-3.45 (CH, m, 1H). 3.36- 3.26 (CH,, m. 1H). 1.42 (CHs. d, J = 6.78 Hz. 3H). 1.30 (CH3, d. J = 6.82 Hz, 3H). 3C NMR (75 MHz. CDCl 8 ppm 165.26, 164.26. 162.74. 160.29. 159.93. 135.52, 135.91, 133.47. 133.34. 130.89. 116.84, 116.51, 113.11, 105.11, 71.26, 70.91, 67.11, 66.91, 62.20. 52.79. 47.02, 44.46, 43.02. 39.36. 14.77 and 14.37.
Jag ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ ‎"TH NMR (300 MHz, ‏تيلو‎ 78 ppm 8.61 (ArH. t. J = 1.46, 1.46 Hz, 1H), 8.33 (ArH, d.
J =7.84 Hz. 1H), 8.06 (ArH. d, J] = 8.37 Hz, 1H). 7.90 (ArH, s, 1H), 7.62 (ArH, d. J = 7.84Hz, 1H), 7.44 (ArH. ‏يل‎ J] = 8.38 Hz. 1H). 5.30 (CH. s. 1H). 4.97-4.84 (CH,, m. 1H), 4.64-4.52 (CH,, m. 1H). 4.45-4.34 (CH, m, 1H), 4.06-3.94 (CH,, m. 2H), 3.93-3.64 (CH,., m, 8H). 3.61-3.51 (CH,. m, 1H), 3.45-3.30 (CH,. m. 1H), 3.19 (CH,, d. J = 4
Hz, 2H), 1.49 (CH;, d. J = 6.78 Hz. 3H), 1.36 (CH3, d. J = 6.82 Hz, 3H).
BC NMR (75 MHz, CDCIL3L 718 ppm 160.22. 140.70. 140.01. 134.25, 131.82, 129.24. 128.02, 126.34, 113.12. 105.41. 104.65. 71.23, 70.87. 66.88, 61.03. 52.85, 47.04, 45.34, 44.42,39.35. 14.78 and 14.38. lar ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'"H NMR (300 MHz, 1000106 ppm 8.81-8.73 (ArH. m, 2H), 8.14-7.99 (ArH. m, 3H), 7.48 (ArH, ‏بك‎ J = 8.35 Hz, 1H), 5.02-4.89 (CH, m, 1H), 4.69-4.59 (CH,, m, 1H), 4.41
YAQY
(CH, d. J = 6.84 Hz, 1H), 4.08-3.96 (CH,. m. 2H). 3.82 )112. 0000. J = 19.69. 14.05. 6.26. 3.77 Hz. 7H). 3.65-3.53 (CH>. m, 1H). 3.48-3.31 (CHa. m, 1H), 1.51 (CH;,d. J = 6.78 Hz, 3H), 1.38 (CH;, d. J = 6.83 Hz. 3H)
BC NMR (75 MHz. CDChLZ 6 ppm 165.29, 162.96. 160.03, 159.82. 150.36. 145.80. 135.20. 121.83. 113.02. 105.93. 71.24, 70.87, 67.21, 66.87, 52.88, 46.99. 44.45, 39.35. 14.76 and 14.41. las ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ "HNMR (300 MHz.CDCl3. 6 ppm 8.67 (ArH, t. J = 1.54, 1.54 Hz, 1H), 8.29 (ArH. dd, J = 6.60, 1.28 Hz. 1H). 8.07 (ArH, d. J = 8.41 Hz, 1H). 8.03-7.98 (ArH. m. 2H), 7.62-7.49 (ArH, ‏بت‎ 2H), 4.98-4.89 (CH, m, br, 1H). 4.67-4.59 (CH. m, br, 1H), 4.41 ٠٠ (CH, 12 678 ‏هلا‎ 1H), 4.05-3.66 )11 m. 10H). 3.64-3.34 (CH, m, 3H), 1.75 (s, 1.5H), 1.50 (CH3. d. J = 6.78 Hz, 3H), 1.38 (CH, d. J = 6.82 Hz. 311).
BC NMR (75 MHz, CDCl; 726 ppm 168.86, 165.34, 162.90, 161.21, 160.01, 138 97, 135.00, 133.74, 131.09, 129.23, 128.98, 126.52, 113.20, 105.20, 100.00. 71.23. 70.89, 67.22266.90, 52.82. 46.97, 44.45, 39.34, 14.75 and 14.36 lat ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ ‎"H NMR (300 MHz. 1001016 ppm 8.06 (ArH, ‏بل‎ J = 2.05 Hz, 1H), 7.98 (ArH, ‏بل‎ 1 = 8.41 Hz, 1H). 7.86-7.79 (ArH, m, 1H), 7.46-7.33 (ArH, m, 3H), 7.23 (NH, s, 1H), 4.83 (CH, dd, J = 3.58, 2.50 Hz, 1H), 4.56-4.46 (CH, m, 1H), 4.32 (CH. d, J] = 6.74 Hz, 1H). ‏اك‎ ve. 3.93-3.89 (CH>. m, 2H), 3.88-3.77 (CH;. m. 2H). 3.76-3.58 (CH,, m, 5H). 3.49 (CH,. dt.
J =11.76. 11.38, 2.76 Hz, 1H), 3.35-3.20 (CH»>. m. 1H). 2.89 (SCHs, s. 3H). 1.42 (CHa. d,J=6.78 Hz, 3H). 1.27 (CHs, d. ] = 5.25. Hz, 3H)
BC NMR (75 MHz. 00020206 ppm 165.32. 162.87. 161.30. 159.96. 140.41. 137.57. 135.61, 129.92. 124.55, 122.25, 120.57, 113.32. 105.24, 71.25, 70.90, 67.22, 66.91, 52.86, 46.99. 44.42, 39.40, 31.60, 22.66, 14.77 and 14.12, lax ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H NMR (300 MHz, ‏مك‎ 6 ppm 8.88 (ArH. ‏ا‎ J = 1.52, 1.52 Hz, 1H), 8.32-8.25 (ArH, m, 1H). 8.13-8.06 (ArH, m, 1H), 7.99 (ArH, d. J = 8.42 Hz, 1H). 7.53-7.39 (ArH. m, 2H, 4.90-4.80 (CH, m, 1H), 4.58-4.48 (CH, m. 1H), 4.33 (CH. d. ] = 6.90 Hz. 1H). 3.95-3.65 (CH,, + OH m, 8H), 3.64 (CH, d. J = 2.85 Hz, 2H). 3.56-3.45 (CH, m, 1H). 3.31 (CH. d.J = 3.67 Hz, 1H), 1.42 (CHs. d, J = 6.79 Hz, 311), 1.29 (CH;, d, J = 6.81 Hz, 3H)
BC NMR (75 MHz. ‏008ص‎ ppm 169.20, 165.22. 161.32, 159.85, 139.91, 135.01. 131.39, 129.70. 128.71. 113.31, 70.90. 67.10, 52.80. 47.07, 44.42. 39.36, 14.77 and 14.37. laz ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ لاك
VEN
'H NMR (300 MHz. CDCly ‏قت‎ ppm 8.04-7.95 (ArH. m. 2H). 7.87 (ArH, d. J = 8.54
Hz, 1H), 7.32 (ArH, d, J = 8.55 Hz, 1H). 6.71-6.64 (ArH. m, 2H). 4.92-4.81 (CH. m. 1H), 4.57 (CH, d. br. 1H), 4.29 (CHa. d. J = 7.10 Hz, 1H). 3.91 (CHa. m. 2H). 3.82-3.58 (CH, + ‏,يتالا‎ m, 9H). 3.48 (CHa, dd, J = 11.36, 2.76 Hz, 1H). 3.33 (CHa, dd, J = 13.48. 3.61%z. 1H), 1.39 (CH. ‏به‎ J = 6.78 Hz, 3H). 1.28 (CHa. d. J = 6.82 Hz. 3H) 3C NMR (75 MHz, CDCl; 76 ppm 165.28, 162.18, 148.68. 135.36. 129.54, 119.67. 114.75, 112.63. 104.43, 104.00, 71.29. 70.94, 67.27, 67.12, 66.95, 52.78. 44.45, 39.15. 14.74 and 14.37.
Iba ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'"H NMR (300 MHz, ‏باعص‎ 8 ppm 8.69 (ArH. ‏ا‎ J = 1.58, 1.58 Hz. 1H), 8.44-8.33 (ArH, m, 1H). 8.11-8.03 (ArH, m. 1H), 7.99 (ArH. ‏.ل‎ 1 = 8.42 Hz, 1H), 7.57-7.38 (ArH, m, 2H), 4.87 (CHa, dd, J = 4.84, 0.43 Hz, 1H), 4.57 (CH. d. J = 12.80 Hz, 1H). 4.31 (CHa, 1, 1 = 6.72, 6.72 Hz, 1H), 3.94 (CH,. dd. J = 11.15. 3.26 Hz. 2H). 3.90 (OCHs, d. J = 6.23 Hz. 3H). 3.83 — 3.62 (CHa. m. 7H). 3.57-3.45 (CHa. m, 1H). 3.39-3.24 (CH,. m, 1H),)%42 (CH. ‏به‎ J = 6.78 Hz. 3H), 1.30 (CHa. d. I = 6.81 Hz, 3H) 3C NMR (75 MHz, CDCl; 78 ppm 166.92, 165.41, 162.93, 161.43, 161.01, 139.13, 134.91, 132.51, 130.87, 130.57, 128.87, 113.26, 105.16, 71.29, 70.91, 67.25, 66.91, 52.86. 52.18. 46.96, 44.45, 14.77 and 14.37. بيانات ‎NMR‏ للمثال ‎Tbe‏ ‏لاك
— ١7 - "H NMR (300 MHz. 1150-58 ppm 8.37 (ArH. dd. J = 7.40, 2.26 Hz. 1H). 8.20 (ArH. d, J =8.50 Hz, 1H), 8.14-8.05 (ArH. m, 1H). 7.62 (ArH. d. J = 8.51 Hz, 1H). 7.29 (ArH. dd, J =9.77. 8.71 Hz. 1H), 5.42 (CH. t. J = 5.76, 5.76 Hz, 1H). 4.77 (CH. dd. J = 6.57, 1.98 Hz, 1H), 4.65 (CH,OH. d, J = 5.67 Hz, 2H), 4.51-4.37 (CH,, m, 2H). 3.98-3.83 (CHS, m, 3H), 3.80-3.70 (CH,, m, 2H), 3.69-3.56 ) ‏.ول‎ m, 4H). 3.45 (CH,. dt. ] = 11.86, 11.77, 2.75 Hz, 1H), 3.30- 3.16 (CH,, m, 3H). 1.38 (CH3, d. J = 6.75 Hz. 3H). 1.25 (CHa. d,J=6.75 Hz, 3H)
BC NMR (75 MHz, DMSOZ 6 ppm 164.91, 162.60, 160.18, 159.82. 136.10, 134.86. 130.19, 129.99, 128.61, 128.27, 128.15, 115.85, 115.57, 113.00, 104.80, 70.89, 70.66, 66.84,166.67, 52.29, 46.76. 44.34, 14.84 and 14.34. 160 ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ ‏يرا‎ NMR (300 MHz, 11502 06 ppm 8.63 (ArH, t. J = 1.49, 1.49 Hz, 1H). 8.26 (ArH. d.
J=7.95Hz 1H), 8.17 (ArH, d, J = 8.46 Hz. 1H). 7.91-7.80 (ArH. m. 1H), 7.62 (ArH, dd.
J = 1896, 8.10 Hz. 2H), 7.37 ‏يتل‎ s. 2H), 4.69 (CH, dd. J = 6.21. 1.34 Hz, 1H). 4.35 (CHy,d.J=13.74 11z, 211), 3.91-3.74 (CH,, m, 3H), 3.73-3.46 (CH», m, 6H), 3.36 (CHa, dt, J=11.82,11.71,2.49 Hz. 1H), 2.41 (CH, td, J = 3.46. 1.69, 1.69 Hz, 1H), 1.30 (CHs, d,J=6.74 Hz, 3H), 1.17 (CH, d. I = 6.75 Hz, 3H) ‏الاك‎
NEY ‏د‎ ‎3C NMR (75 111121706 ppm 164.85, 162.63. 159.86. 159.49, 145.34, 139.35. 136.44, 130.73. 129.98, 127.34, 124.96, 113.18, 105.38, 79.87. 79.43, 78.99, 70.89, 70.67. 66.85, 66.67,52.29,46.79, 44.37. 14.88 and 14.41. 1bk ‏للمثال‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'"H NMR (300 MHz, ‏قت مط‎ ppm 8.19 (ArH, dd, J = 7.62, 2.22 Hz. 1H), 8.12 (ArH, ddd, J = 8.54. 5.03, 2.25 Hz, 1H), 8.01 (ArH, ‏با‎ J = 8.41 Hz, 1H), 7.38 (ArH, d, J = 8.43
Hz. 1H), 7.24-7.19 (ArH, m, 1H), 6.83 (NH, s, br, 1H), 4.98-4.85 (CH, m, 1H), 4.67-4.55 (CH, m. 1H), 4.36 (CHa, d. J = 6.95 Hz. 1H), 4.06-3.93 (CH>, m, 2H), 3.91-3.65 (CHa, m. 1H), 3.53 (CHa, dd, J = 11.40, 2.69 Hz, 1H), 3.44-3.28 (CH,, m, 1H), 3.07 (SCH3, s, 3H).M:47 (CH, d, J = 6.77 Hz, 3H), 1.34 (CH3, d, J = 6.81 Hz, 3H) 3C NMR (75 MHz. 00010106 ppm 165.45, 162.93, 160.61, 160.12, 157.28, 153.99, 136.32, 135.15, 123.51, 116.31, 116.05, 113.26, 105.18, 71.39, 71.01, 67.36, 67.01, 53.00,47.07, 44.51, 39.44, 31.71, 22.77 14.86, and 14.95. ‏تم أيضا تخليق المركبات وفقا للإجراءات التالية:‎ : ‏إجراءات تخليق‎ 5-[2.,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-isopropoxy- Vo benzamide (lew ‏(مثال رقم‎
YAQV
١440 0 0 0 ‏ا‎ ‏يرخص © اي الا‎ ‏م 7 قت‎ 0 ° = ge pe oN
A
: ‏تمت إضافة‎ 5-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl}-2-isopropoxy- benzonitrile ‏مولار من الركيزة في حمض). تم تسخين الخليط‎ oY) ‏مكافئ) جرعة جرعة إلى ,11:50 مركز‎ ١( 0 ‏م وثم الحفاظ عليه عند درجة الحرارة هذه حتى ذابت كل المادة البادئة للحصول على‎ "٠0 ‏إلى‎ ‏محلول ذي لون أحمر باهت. تم تبريد الخليط وإضافة الماء (؟ حجم تفاعل ) قطرة قطرة؛ ثم تمت‎ ‏تم تبريد الخليط‎ .2-4 pH ‏صلبة حتى رقم هيدروجيني‎ NaOH ‏معادلة المحلول بالإضافة الحذرة ل‎ ‏حجم‎ ٠١ XY) EtOAc ‏”ع وعندئذ تم استخلاصه باستخدام‎ NaOH ‏ثم تمت معادلتة بإضافة‎ ‏تفاعل). تم تجفيف المستخلصات المندمجة (,24850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول‎ ٠ : 0011 - [MeOH ‏باستخدام‎ (Si0;) ‏على مادة خام متبقية تمت تنقيتها بكروماتوجراف الوميض‎ ‏حتى 10 90 كمادة تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق أصفر.‎ ٠ 5-[2,4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-2-isopropoxy- benzamide: ٠,١٠ = ‏زمن الإحتجاز‎ em/z(LC-MS, ESP): 507.5 [M+H]- ‏درجة نقاء)‎ JARRE ‏م ناتج؛‎ Yy Ye ‏دقيقة)‎ ‎: ‏إجراءات تخليق‎ ‏ااخكا‎
— ١ 5-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d|pyrimidin-7-yl}-2-hydroxy- benzamide (lex ‏(مثال رقم‎ 0 َ ~ 0" ‏ا‎ ‏اذه‎ TAC
N
‏ا ررحي بتكب ض‎ 0 ‏نش“ 1 ب‎ HO SN Ss ‏رح‎ 0 aN : ‏تمت إضافة‎ © 5-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-2-isopropoxy- benzonitrile. ‏مولار من الركيزة في حمض ). تم تسخين الخليط‎ ١.١( ‏مكافئ) جرعة جرعة إلى ,11:50 مركز‎ ١( ‏إلى 90" م وتم الحفاظ عليه عند درجة الحرارة هذه حتى ذابت كل المادة البادئة للحصول على‎ ‏تفاعل ) قطرة قطرة؛ ثم تمت‎ ana V) ‏زاهي. تم تبريد الخليط واضافة الماء‎ send ‏محلول ذي لون‎ ٠ ‏تم تبريد الخليط‎ .2- 4 pH ‏صلبة حتى رقم هيدروجيني‎ NaOH ‏معادلة المحلول بالإضافة الحذرة ل‎ ‏حجم‎ ٠١ XV) EtOAc ‏ثم تمت معادلتة بإضافة 7110011ع وعندئذ تم استخلاصه باستخدام‎ A ‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول‎ «(MgSOs) ‏تفاعل). تم تجفيف المستخلصات المندمجة‎ : «DCM - [MeOH ‏على مادة خام متبقية تمت تنقيتها بكروماتوجراف الوميض (5:0) باستخدام‎ ‏حتى 10 40 كمادة تصفية تتابعية للحصول على المنتج المطلوب في صورة مسحوق أصفر.‎ ٠١١ V0
YAQY ves 5-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxy- benzamide:
VV = ‏زمن الإحتجاز‎ am/z(LC-MS, ESP): 465.4 [M+H]- ‏درجة نقاء)‎ 7 ٠٠١ ‏ناتج»‎ / £2) ‏دقيقة)‎ : ‏إجراءات تخليق‎ 2 5-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl}-pyridine-2- carboxylic acid amide (ley ‏رقم‎ JG) 0 : LJ ® 2
N “ ‏وص‎ ‎> ‏ا ال‎
Joe ‏كلم‎ ‎ci ONT ‏كيح‎ NY | _ lo = "N wr - lo NE .
NT
‏]ا‎ ‎HN | = Lo - ? N 0 : 34 ‏تم ب‎ ١ ٠
YAQY
١690 5-[2.4-bis-((S)-3 -methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d] pyrimidin-7-yl]-pyridine-2- carbonitrile - ‏بالطريقة التالية:‎ ‏(؟ مكافئ)‎ potassium carbonate ‏مكافئ)؛ تمت إضافة‎ ١( ‏و المناسبة‎ chloro ‏إلى ركيزة‎ ‏مكافئ) و‎ ٠١٠١( pinacolate boron ester ‏1ط _المناسب أو‎ acids ©
N,N-dimethylacetamide ‏مكافئ) المذاب في‎ +02) tetrakis(triphenylphosphine)palladiumO ¢ nitrogen ‏و). تم نزع الغاز 0 من الخليط باستخدام‎ chloro ‏مولار من ركيزة‎ +, YY) ‏م؛ مع الضبط عند درجة امتصاص متوسطة)‎ ٠" ( ‏وتعريضه لأشعة الميكروويف‎ ale] ‏وإحكام‎ ‎ether methyl tert-butyl ‏تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وعندئذ تم تعليقه في‎ ٠ ‏دقائق‎ Yo ‏لمدة‎ ‎. ‏وتجفيفه للحصول على المنتج المطلوب‎ filtered ‏وترشيحه‎ Ye 5-[2.4-Bis-((S)-3 -methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl] -pyridine-2- carbonitrile:
Y,Y4 = ‏زمن الإحتجاز‎ em/z(LC-MS, ESP): 191.3 [M+H]" ‏درجة نقاء)‎ 2 47 mls Af) ‏دقيقة.‎ ‎: ‏إلى معلق من‎ 5-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridine-2- carbonitrile
YAQY
‎VEA —‏ — ‎١(‏ مكافئ) في .11:50 مركز. تم تسخين الخليط ليصل إلى90 “م حتى يتكوّن محلول له لون بني باهت. تم السماح بتبريد الخليط ثم تحويله إلى قلوي باستخدام ‎9٠‏ 7 وزن / وزن من محلول ‎NaOH‏ تم استخلاص الخليط الماني باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ * ؟ من حجم التفاعل ‎reaction‏ ‎(volume‏ تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة (+24850) ؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ 2 للحصول على مادة صلبة ذات لون أصفر با هت تم ‎leas‏ باستخدام ‎EtOAc‏ للحصول على المنتج المرغوب فيه. ‎5-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido [2.3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridine-2-‏ ‎carboxylic acid amide:‏ حصيلة ناتج ‎of AY‏ ودرجة نقاء 176 0 لتنا ‎oz (LC-MS.ESP):450.4‏ زمن الاحتجاز = ‎YY Ve‏ دقيقة) إجراء تخليق : ‎4-[2,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl )-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-‏ ‎ylamine‏ ‎Jo)‏ رقم ‎(lez‏ ‏°~ 0 0 ™ ‎J C0 CJ 0‏ 5 ‎SN‏ = | ِل ‎SN NH; | SN‏ > ريك © ‎Fo ry NT TT HN‏ ‎\o‏ مم 5 كا ان .لا ما - 1 ‎YAQY‏
Vea hydrazine hydrate ‏تمت إضافة‎ «THF ‏مكافئ) في‎ ١( Tau ‏مولار من مركب‎ VY ‏إلى محلول‎ ‏تم إحكام إغلاق وعاء خليط التفاعل وتعريضه إلى‎ . ( reaction volume ‏التقاعل‎ ana ‏من‎ 1) medium ‏مد م» في وضع الامتصاص المتوسط‎ ) microwave radiation ‏إشعاع موجات دقيقة‎
XY) EtOAc ‏لمدة ¥ ساعة. عند الانتهاء؛ تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام‎ ) absorption organic fractions ‏تم تجميع الأجزاء العضوية‎ (reaction volume ‏من حجم التفاعل‎ ١ © ‏للحصول على المنتج‎ goa ‏وترشيحها وتركيزها في وسط‎ ¢ (MgSO4) ‏وتجفيفها‎ « combined ‏المرغوب فيه في صورة نقية ملائمة للاستخدام في التفاعلات التالية.‎ {4-[2.4-Bis-(( $)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl}-pyridin-2-yl }- hydrazine 7-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1.3.2] dioxaborolan-2-y1)-2H-phthalazin-1-one: - ‏زمن الاحتجاز‎ em/z (LC-MS,ESP):437.4 [MH] (4 Af ‏ودرجة نقاء‎ off VV ‏(حصيلة ناتج‎ ٠ ‏دقيقة)‎ Y, YY : ‏مولار من‎ ١,١١ ‏تمت إضافة محلول‎ {4-[2,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d] pyrimidin-7-yl}-pyridin-2-yl}- hydrazine 7-(4.4.5.5-Tetramethyl-[1.3 .2]dioxaborolan-2-yl)-2H-phthalazin-1-one
Ra-Ni ‏احتوى على‎ glass lined autoclave ‏مكافئ) في 1 إلى أوتوكلاف مبطن بالزجاج‎ ١( yo ‏ساعة. وعند ا لانتهاء؛ تم ترشيح‎ Ve ‏بار لمدة‎ © Hy ‏منشط. تم الحفاظ على الخليط في جو من‎ ‏تمت تنقية‎ . concentrated in vacuo ‏وتركيزه في وسط مفرغٌ‎ Celite™ ‏الخليط من خلال طبقة من‎ ‏المادة المتبقية الناتجة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي لطور عكسي باستخد ام 5 : 45 حل‎
YAQY
— Yo. ‏د‎ ‏باعتباره سائل الفصل للحصول على المنتج المرغوب‎ 11:0 / TFA 1 ‏حل‎ MeCN [ TFA # ‏فيه في صورة مسحوق أصفر اللون.‎ 4-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2- ylamine: ‏زمن الاحتجاز‎ em/z (LC-MS.ESP):422 [M+H]™ (ZV «+ ‏ودرجة نقاء‎ off Ve ‏(حصيلة ناتج‎ © ‏دقيقة)‎ Y,Yo = : ‏إجراء تخليق‎ 4-[2,4-bis-((S)-3 -methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl] -2-fluoro- benzamide .(1da ‏(مثال رقم‎ ٠١ 0 : (A . 2 ‏ص‎ , > ‏ا رك‎
Cr eS cr” ONT NT NT L_o _ 1 ‏م‎ NZ" w F 0
N Tr,
Bf
NT Fa in Lh 0 F ‏لاتغا‎
ا إلى الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ)؛ تمت إضافة ‎potassium carbonate‏ )2,¥ مكافئ) 5 ‎boronic acid‏ الملاثئم أو ‎١١( pinacolate boron ester‏ مكافئ) و ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium’‏ ( 8 مكافئ) تمت إذابتها في ‎MeCN‏ [ 111.0 (ركيزة ‎١07‏ مولار محتوية على ‎(chloro‏ تم نزع الغاز 40 من الخليط باستخدام ‎nitrogen ©‏ ؛ واحكام إغلاقه؛ وتعريضه إلى إشعاع موجات دقيقة ‎microwave radiation‏ ‎Ny. )‏ م؛ في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ‎VO‏ دقيقة. تم ترشيح الخليط» وتجميع ناتج الترسيب؛ واجراء إعادة تبر ‎4d recrystallised‏ من ‎MeCN‏ / 11.0 للحصول على المنتج المرغوب فيه. ‎4-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3 -d]pyrimidin-7-yl]-2-fluoro-‏ ‎benzonitrile: ٠١‏ (حصيلة ناتج 44 ‎of‏ ودرجة نقاء ‎(LC-MS,ESP):449 [M+H]™ (4 AY‏ 2/س زمن الاحتجاز - 7 دقيقة) : تمت إذابة : ‎4-[2,4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3 -d]pyrimidin-7-ylj-2-fluoro-‏ ‎benzonitrile yo‏ ‎١(‏ مكافئ) في ‎sulfuric acid‏ مركز (ركيزة ‎١19‏ مولار في حمض). تم تسخين الخليط سريعًا ليصل إلى درجة حرارة ‎٠‏ م لمدة © دقائق قبل تبريد الخليط واخماده - بحرص - باستخدام ‎Jia NaOH‏ يصبح المحلول قاعديًا. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎XY) nBuOH / EtOAc‏ \ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ - بنسبة ‎٠ () : ١‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ ‎YAQV‏
‎١57 _‏ وتجفيفها (ب14850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على ‎sabe‏ متبقية تمت تنقيتها بشكل إضافي باستخدام كروماتوجراف ومضي (:5:0) بتدريج يبدأ من ‎TBME‏ وصولاً إلى ‎MeOH/TBME‏ )92 : ©( باعتباره سائل الفصل؛ مما يؤدي إلى الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ‎chia‏ . : © تخليق : ‎4-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimi din-7-yl]-2-fluoro-‏ ‎benzamide Synthesis:‏ (حصيلة ناتج ‎١‏ /¢ ودرجة نقاء 49 7( ‎m/z (LC-MS.ESP):467 [M+H]"‏ زمن الاحتجاز = ‎s Te‏ 0 دقيقة) ‎٠‏ إجراء تخليق : ‎5-[2,4-bis-((S)-3 -methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]-1 H-pyridin-2-one‏ (مثال رقم ‎-(1db‏ ‎J 0‏ ‎NT‏ لم ‎TN‏ ب 00 ‎EN‏ َم 2 ريص َم > ‎Lo | Ld‏ ‎wt‏ لا 07 0 ‎FF N‏ إلى محلول ‎١,7‏ مولار من مركب ‎١( Tah‏ مكافئ) في ‎(DMA‏ تمت إضافة محلول مائي ‎٠6‏ ‎٠8‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ )© مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء خليط التفاعل وتعريضه إلى ‎YAQY‏
— Voy _
إشعاع موجات )488 ‎Vy. ) microwave radiation‏ م» في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium‏ ‎absorption‏ ( لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ‎reaction mixture was‏ ‎concentrated in vacuo‏ . تم تعليق المادة المتبقية في ‎ola‏ وتعريضها إلى موجات صوتية ‎sonicated‏ للحصول على محلول معكر ‎cturbid solution‏ وغسيلها باستخدام ‎(TBME‏ ثم تبريدها وتحييد ها باستخدام ‎HCl‏ مولار 4 مما ‎Ss‏ إلى تكون راسب أصفر اللون . تم ترشيح ناتج
الترسيب وغسيله باستخدام ماء 5 ‎TBME‏ وتجفيفه للحصول على المنتج المرغوب فيه. ‎5-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-1 H-pyridin-2-‏ ‎one:‏ ‏(حصيلة ناتج 4 7 ودرجة نقاء 17 7( ‎yey am/z (LC-MS.ESP):423 [M+H]”‏ الاحتجاز =
‎Y, Ta Ye‏ دقيقة) إجراء تخليق : ‎5-[2,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]-1 H-pyridin-2-one‏ (مثال رقم ‎(de‏ ‏0 0 9 ل ‎NE SN‏ ‎TSN - | Ny SN‏ ‎NG AA >‏ = ™ إل م > ‎Lo NT | Lo‏ = ‎°N w NTN wr‏ ع ‎YAQY‏
١850
V+ +) methanol ‏في‎ methylamine / 5٠0 ‏مكافئ)؛ تمت إضافة محلول من‎ ١( Tah ‏إلى مركب‎ microwave ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء خليط التفاعل وتعريضه إلى إشعاع موجات دقيقة‎ ‏دقيقة.‎ Vo ‏لمدة‎ ) medium absorption ‏م؛ في وضع الامتصاص المتوسط‎ ١م‎ ) radiation ‏للحصول على مادة صلبة صفراء. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة‎ gre ‏تم تركيز المحلول في وسط‎ ‏تحضيري للحصول على المنتج المرغوب فيه.‎ HPLC ‏المتبقية الخام بواسطة‎ ٠ {3-12.4-Bis-(3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl] -pyridin-2-vyl}- methyl-amine: = ‏زمن الاحتجاز‎ am/z (LC-MS. ESP):436 [M+H]" (7 44 ‏ودرجة نقاء‎ 7 ١ ‏(حصيلة ناتج‎ : ‏دقيقة)‎ 9775 102 ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ Ve '"H NMR (300 MHz, CDCl; 6 ppm 8.69 (ArH, d. J = 2.06 Hz. 1H). 8.56 (ArH. dd. J =9.02,232 Hz, 1H). 7.97 (ArH. ‏به‎ J = 8.47 Hz, 1H), 7.33 (ArH, d. J = 8.48 Hz. 1 H). 6.59 (ArH, d. J = 9.03 Hz. 1H). 5.92 (NH, s, br, 1H). 4.90 (CH,, dd. J = 5.85, 0.41 Hz, 1H), 4.59 (CHa, d. J = 12.53 Hz. 1H), 4.41-4.29 (CH,. m, 1H), 4.05-3.93 (CHa, m, 2H), 3.90.62 (CHy, m. 8H). 3.62-3.50 (CHa, m, 1H), 3.43-3.31 (CH;, m, 1H), 3.00 ‏متتل‎ ‎s. 3H), 1.47 (CH3, d. J = 6.78 Hz. 3H), 1.35 (CH3, d. J = 6.82 Hz, 3H) 36 NMR (75 MHz, 0005 ppm 167.59. 165.30, 162.90, 159.99, 158.84, 144.22. 139.19, 134.85, 123.35, 111.65. 106.51, 104.57, 71.28. 70.91, 67.24, 66.92, 52.83, 46.96, 44.42. 39.34, 29.05. 14.73 and 14.34 : ‏إجراء تخليق‎ ٠
YAQY
—\oo ‏د‎ ‎15-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-y1]-pyridin-2-yl} - dimethyl-amine - .)100 ‏رقم‎ Ji)
CO) "
NT N ‏ب‎ ‏جم - بي‎
NW NN ‏وض َم , 2 ب‎ ©
FN - wo 0 ‏ب‎ 1 SN gy wo lo 7 vy ‏إضافة محلول من‎ Cad + ‏مولار‎ «, 0 ) THF ‏مكافئ) في‎ ١ ) 1ah ‏إلى محلول من مركب‎ 2 ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء خليط التفاعل وتعريضه إلى‎ ٠٠١( ethanol ‏في‎ dimethylamine medium ‏في وضع الامتصاص المتوسط‎ ca 14 ) microwave radiation ‏إشعاع موجات دقيقة‎ ‏دقيقة. تم تركيز المحلول في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة صفراء.‎ 5٠0 ‏لمدة‎ ( absorption ‏تحضيري للحصول على المنتج المرغوب‎ HPLC ‏تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة‎ (SH ‏بعد‎ ‏فيه.‎ Ve {5-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-y1} - dimethyl-amine: = ‏زمن الاحتجاز‎ am/z (LC-MS.ESP):450 [M+HT™ (7 4Y ‏(حصيلة ناتج 0% 7؛ ودرجة نقاء‎ ‏دقيقة)‎ 1,57 : ‏إجراء ام لي‎ 3 o
YAQV
8-[2,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-y1]-1.2.3.4- tetrahydro-benzo|e][1.4]diazepin-5-one (1de ‏رقم‎ Jb) 0 0 - 3 3
LA ‏له‎ ‏وال‎ > NN -- NN
NA | | — H ‏ل‎ 0 PA ‏ليم‎ ‎AL NT ‏يرد كيرح‎ { SONNY cI” ONT ONT NTT wh O he ‏ام‎ N ١ 27 NAO 0 0 ¥,2) potassium carbonate 5 ‏مكافئ)؛‎ ١( chloro ‏تم تعليق الركيزة الملائمة المحتوية على‎ 8 )١ : ١( ‏مكافئ) في‎ Y,)) 3-methoxy-4-methoxycarbonylphenylboronic acid s ‏مكافئ)؛‎ ‏تم تعريض الخليط إلى موجات‎ .) chloro ‏مولار محتوية على‎ ١ ‏ماء (ركيزة‎ / acetonitrile ‏ثم تمت‎ . nitrogen ‏دقيقة باستخدام‎ ١١5 ‏منها لمدة‎ degassed ‏ونزع الغاز‎ sonicated ‏صوتية‎ ‏مكافئ) وتم تعريض الخليط إلى موجات صوتية‎ +, + ©) Tetrakistriphenylphosphine ‏إضافة‎ ‏تم تسخين الخليط ليصل إلى درجة حرارة‎ . nitrogen ‏_لمدة © دقائق إضافية باستخدام‎ sonicated ٠ ‏تم تبريد الخليط وتم ترشيح المادة المتبقية غير‎ . nitrogen ‏لمدة © ساعات في جو من‎ م٠‎ ‏القابلة للذوبان والتخلص منها. تم تركيز ناتج الترشيح ليصل إلى نصف الحجم الأصلي واستخلاص‎ ‏باستخدام د[011:0. تم غسيل الطبقات العضوية بالماء ومحلول ملحي؛‎ PRN ‏الخليط المائي‎ ‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول‎ « magnesium sulphate ‏وتجميعها وتجفيفها باستخدام‎ flash column ‏على زيت تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف عمود ومضي‎ Ve [EtOAc ‏من‎ 7 ٠٠١ ‏مع الفصل التتابعي باستخدام من .5 7 إلى‎ chromatography . hexane ‏لاكغا‎
—~\ov 4-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxy- benzoic acid methyl ester: ‏زمن الاحتجاز‎ 00/7 (LC-MS.ESP):494 [MAH] )7 ٠٠١ ‏ودرجة نقاء‎ of TV ‏(حصيلة ناتج‎ ‏تا دقيقة)‎ =
© "تم تقليب محلول من : ‎4-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]-2 -methoxy-‏ ‎benzoic acid methyl ester :‏ ‎١(‏ مكافئ) في ‎ethylenediamine‏ )70+ مولار) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة. تمت إضافة ‎DMA‏ إلى المحنول ‎ethylenediamine)‏ / 018 بنسبة ‎(V,Y0 : ١‏ تم إحكام إغلاق ‎٠‏ وعاء خليط التفاعل وتعريضه إلى ‎glad)‏ موجات دقيقة ‎VA ) microwave radiation‏ م» في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ‎١‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل با ‎«CHCl, al “ow‏ وا عا ال با ‎al ae‏ ماء وخ 1 با ‎J 1 al “ow‏ 1 . : ثم - ف “ ل | ب العضوية باستخدام ‎magnesium sulphate‏ « وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة ‎hia‏ 6 تمت تنقيتها بعد ذلك باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري اللحصول على المنتج المرغوب فيه. ‎8-[2,4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3 -d]pyrimidin-7-y1]-1.2,3,4- Vo‏ ‎tetrahydro-benzol[e][1.4]diazepin-5-one:‏ ‏(حصيلة ناتج 4 7 ودرجة نقاء 9 0 ‎em/z (LC-MS,ESP):490 [M+H]‏ زمن الاحتجاز =
‎v0‏ دقيقة) ‎YAQY‏
— ١ ‏مرت‎
Ide ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H NMR (300 MHz, 0008 ppm 8.65 (NH, s, br, 1H), 8.01 (ArH. d. J =8.38 Hz 1H), 7.78 (ArH, s, 1H). 7.68 (ArH. s, 1H), 7.44 (ArH, dd. J = 18.50. 8.20 Hz, 2H). 4.93- 4.77 (CH. m, 1H). 4.50 (CHa. s. 111), 4.46-4.32 (CH», m, 1 H). 4.05-3.61 (CH,. m, 14H). 3.5¥(CHz. d, J = 2.04 Hz. 1H), 3.41-3.26 (CH,, ‏بس‎ 1H). 1.47 (CHs. ‏يه‎ ] = 6.76 Hz. 311). 1.33 (CHs. d, J = 6.78 Hz, 3H). “C NMR (75 MHz, 002-86 ppm 165.11. 165.07, 165.00. 163.41, 162.64, 161.07. 159.90, 144.87, 135.18. 129.50, 118.02, 116.80, 113.87, 109.20, 105.45, 71.20. 70.89. 67.14, 66.89, 52.77, 47.04, 44.76, 44.40, 39.33, 14.78 and 13.32. : ‏إجراء تخليق‎ ٠ 7-[2.,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3 -d]pyrimidin-7-yl]-1,2.3.4- tetrahydro-benzo|e}[1,4]diazepin-5-one (1df ‏(مثال رقم‎ 0 0 ‏لم‎ NZ 0 | XTX 0 | NNN — ‏م‎ ‎Ng NT A ™ 0 5 ‏ل‎ N >< ~o oo N hoo
H
YAQY
— ‏قا‎ ‏مولار) عند درجة‎ ١75( ethylenediamine ‏مكافئ) في‎ ١ ( 168 ‏تم تقليب محلول من مركب‎
DMA / ethylenediamine) ‏إلى المحلول‎ DMA ‏ساعة. ثم تمت إضافة‎ YE ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏موجات دقيقة‎ 2 lei ‏را ( . ثم إحكام إغلاق وعا عِِ خليط التفاعل وتعريضه إلى‎ :0 0١ ‏بنسبة‎ ‎١ ‏لمدة‎ ) medium absorption ‏م في وضع الامتصاص المتوسط‎ YA ) microwave radiation ‏واستخلاصه باستخدام الماء. تم تجفيف‎ ethyl acetate ‏ساعة. ثم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ 0 ‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول‎ » magnesium sulphate ‏الطبقة العضوية باستخدام‎ flash column ‏على مادة متبقية تمت تنقيتها بعد ذلك بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي‎
MeOH ‏من‎ 7 ٠١ ‏مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر 7 إلى‎ chromatography .CH,Cl, 8-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]- 1,2.3.4- Ve tetrahydro-benzo[e][ 1,4]diazepin-5-one: ‏زمن الاحتجاز‎ em/z (LC-MS.ESP):490 [M+H]™ (7 V+ + ‏ودرجة نقاء‎ of 4٠0 ‏(حصيلة ناتج‎ ‏دقيقة)‎ v, 29 = 1df ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H 11 (300 MHz, ‏تبلط‎ § ppm 8.60 (ArH, ‏به‎ J = 2.23 Hz, 1H), 7.93-7.83 (ArH. m, 2H), 7.34 (ArH. d. J = 8.56 Hz, 1H), 6.89 (ArH. d, J = 8.97 Hz, 1H). 4.82-4.71 (CH.. m, 1H), 4.47 (CH,. dd, J = 7.28, 6.58 Hz, 1H), 4.30 (CHa. d, J = 6.93 Hz, 1H), 3.95-3.55 (CHz. m, 13H), 3.55-3.42 (CHy, m, 1H), 3.35-3.21 (CH, m, 1H), 1.40 (CH3, d, J = 6.77
Hz, 3H), 1.26 (CH, d, J = 6.80 Hz, 311).
YAQY
: سا١‏ ل إجراء تخليق : ‎5-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-‏ ‎difluoromethoxy-benzamide‏ ‏(مثال رقم ‎(dg‏ ‏0 0 ‎Br 1 Br ?‏ ا 0 ‎H N 0 “Bo‏ ري ° 0 0 1 ب 2 بسح 0 0 0 لبا - ‎Ny SN‏ ‎o No No‏ 0 ‎lA oh ory‏ ‎o A oN NTN 7 "OY NTN ™‏ ‎J Loo 0 Ao‏ ‎F F LL‏ ‎OF ©‏ اع إلى محلول من ‎١( 5-bromo-2-difluoromethoxy-benzoic acid‏ مكافئ) في ‎THF‏ )),* مولار)؛ تمت إضافة ‎thionyl chloride‏ قطرة بقطرة )0 مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎fe‏ م لمدة ‎Y‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ‎reaction mixture was concentrated in vacuo‏ . بعد ‎«ld‏ تم تعليق المادة المتبقية في ‎THF‏ ‎٠‏ جاف (4 ‎١0‏ مولار) وتم إدخال ‎gas‏ 0000008ه .في صورة فقاعات ببطء إلى خليط التفاعل لمدة © دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ‎reaction mixture was concentrated in vacuo‏ . تمت إذابة المادة المتبقية في مقدار ضئيل من ‎CHCl‏ واضافة ‎hexane‏ للحصول على راسب أبيض تم تجميعه بالترشيح في وسط مفرغ في صورة نقية ملائمة للاستخدام في التفاعلات التالية. لاكغ
EEE.
(AVY ‏ودرجة نقاء‎ to ‏(حصيلة ناتج‎ 5-Bromo-2-difluoromethoxy-benzamide
‎(LC-MS.
ESP):266/268 ]11+11[“‏ 0/2 زمن الاحتجاز = 47,؟ دقيقة)
‏إلى محلول من ‎١( S-bromo-2-difluoromethoxy-benzamide‏ مكافئ) في ‎dioxane‏ )),+
‏مولار) ‎٠‏ تمت إضافة ‎bis(pinacolato)diboron‏ )1,1 مكافئ)؛ 5 ‎potassium acetate‏ (م © مكافئ)»؛ ‎dppf‏ )0+ ,+ مكافئ). تم نزع الغاز ‎degassed‏ من خليط التفاعل باستخدام ‎nitrogen‏
‏لمدة ‎١5‏ دقيقة. تمت إضافة 0مم2001:)1 )© + ,+ مكافئ) إلى خليط التفاعل؛ الذي تم نزع الغاز
‎VY ‏م لمدة‎ Ny. ‏لمدة © دقائق إضافية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ 43 degassed
‏ساعة في جو من ‎nitrogen‏ . تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين ‎EtOAC‏ وماء. وتم استخلاص
‏الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ وغسيل الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic phases‏ ‎washed ٠‏ _باستخدام ماء؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulphate‏ » وترشيحها وتركيزها في وسط
‏مفرغ للحصول على الناتج المرغوب فيه للاستخدام في التفاعلات التالية.
‎2-Difluoromethoxy-5-(4.4.5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamide:
‏(حصيلة ناتج ‎of ١١‏ تم استخدام المنتج الخام بدون تحليل إضافي)
‏ثم تقليب خليط من الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ)؛ و ‎potassium carbonate‏ ‎٠5‏ (؟ مكافئ)؛ و
‎+, + ©) 2-difluoromethoxy-5-(4,4.5,5-tetramethyl-[ ] .3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzamide
‏مكافئ) في ‎acetonitrile‏ / ماء (ركيزة ‎١١‏ مولار محتوية على ‎(chloro‏ عند درجة حرارة م مم
‏لمدة ؛ ساعات. ‎base‏ لانتها ‎‘s‏ ثم ‎a‏ تقسيم 2 خليط التفاعل فيما بين ماء 5 ‎CH,Cl;‏ و ستخلاصه
‏باستخدام ‎«CHCl,‏ تم غسيل الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic phases washed‏
‎YAQY
‎١١1١7 -‏ — باستخدام محلول ملحيء وتجفيفها ‎(MSO.‏ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية الخام باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتج المرغوب فيه. ‎5-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]-2-‏ ‎difluoromethoxy-benzamide:‏ ‏© (حصيلة ناتج ‎of ١4‏ ودرجة نقاء ‎(LC-MS.
ESP): 515 [M+H]" (Z ٠٠١‏ 0/2 زمن الاحتجاز = 7,556 دقيقة إجراء تخليق : ‎5-[2,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-2-‏ ‎difluoromethoxy-N-methyl-benzamide‏ ‎٠‏ (مثال رقم ‎(1dh‏ ‏0 0 ‎Br ~~ Br ok‏ و-5 «< ا ‎TT NTT‏ و 7 0 ‎FF FOF PY‏ ‎FOF‏ ‏0 © ل ‎J.‏ ‎ok NT Ng‏ 0 ‎B.
NTN 0 XN‏ ~ ‎TAAL‏ جم 9 61 ‎ON NT‏ صم ‎NF cl” ONT ON NT N‏ 07 ما 7 ‎A Lo‏ ع< سج إلى محلول من ‎١( 5-bromo-2-difluoromethoxy-benzoic acid‏ مكافئ) في ‎DMF‏ )1,* مولار) + تمت إضافة ‎triethylamine‏ (؛ مكافئ). تم تبريد خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة لاكغا
‎YOY =‏ — صفر م واضافة ‎V,Y) HBTU‏ مكافئ). تم السما ‎z‏ لخليط التفاعل بالوصول إلى درجة حرارة الغرفقة على مدار ‎١‏ ساعة وتمت إضافة ‎Y ) methylamine hydrochloride‏ مكافئ) ‎٠‏ ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ثم تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين ‎EtOAc‏ وماء واستخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ بشكل إضافي باستخدام 6هر810. تم غسيل الأطوار © العضوية المجمعة ‎pladi uly combined organic phases washed‏ ماء؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulphate‏ » وترشيحها وتركيزها في وسط مفرخغ للحصول على المنتج المرغوب فيه في صورة نقية ملائمة للاستخدام في التفاعلات التالية. ‎ 5-Bromo-2-difluoromethoxy-N-methyl-benzamide‏ (حصيلة ناتج ‎٠‏ 7 ودرجة نقاء ‎Yo‏ ‎(je) am/z (LC-MS.
ESP): 280/282 [M+H]™ )7‏ الاحتجاز = 7,00 دقيقة). ‎yo.‏ ‏تم تحضير : ‎2-Difluoromethoxy-N-methyl-5-(4.4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-‏ ‎benzamide‏ ‏بطريقة مشابهة لتلك الخاصة ب : ‎2-Difluoromethoxy-5-(4,4.5,5-tetramethyl-[ 1.3.2]dioxaborolan-2-yl)-benzamide using 5- Vo‏ ‎bromo-2-difluoromethoxy- N-methyl-benzamide‏ باعتباره المادة البادثة. ‎2-Difluoromethoxy-N-methyl-5-(4.4.5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-‏ ‎benzamide: |‏ ‎YAQY‏
ذا (حصيلة ناتج ‎cf ٠٠١‏ تم استخدام المنتج الخام بدون تحليل إضافي) تم تقليب خليط من الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافقئ)؛ وعلقصماف ‎potassium‏ 9 مكافئ)؛ 3 ‎2-difluoromethoxy-5-(4.4.5.5-tetramethyl-[ 1.3.2 ]dioxaborolan-2-yl)-benzamide‏ ‎١ ) 2‏ مكافئ)؛ و ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium’‏ ) 0.,م. مكافئ) في ‎acetonitrile‏ ‏/ ماء (ركيزة ‎٠,١‏ مولار محتوية على ‎chloro‏ ( عند درجة حرارة ‎a ١٠‏ لمدة ¥ ساعة. عند الانتهاء؛ ثم تقسيم خليط التفاعل فيما بين ماء 5 ‎CH)Cly‏ واستخلادصه باستخدام ‎.CH,Cl,‏ ثم غسيل الأطوار العضوية المجمعة ‎organic phases washed‏ لع«داط«ه»_باستخدام محلول ملحي وتجفيفها (,841850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية الخام باستخدام ad ‏تحضيري للحصول على المنتج المرغوب‎ HPLC Ye 5-[2,4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-y1]-2- difluoromethoxy-N-methyl-benzamide: = ‏زمن الاحتجاز‎ em/z (LC-MS. ESP): 421 [M+H]" )7 AY ‏ودرجة نقاء‎ ¢/ OF ‏(حصيلة ناتج‎ أ دقيقة) : ‏إجراء تخليق‎ ٠8 4-[2,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxy- benzamide (1 di ‏(مثال رقم‎
YAQY
—~— Yo 0 >
LJ
N
, XX - ee ‏ضضم جر‎
HN ‏صاب‎ 0 : 0 : ‏تمت إذابة‎ 4-[2,4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxy- benzoic acid methyl ester ١ ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏مولار). ثم تمت إضافة محلول‎ +,Y) methanol ‏مكافئ) في‎ ١( 5 ‏ساعات. عند الانتهاء؛‎ ١ ‏مولار )0 مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ concentrated in ‏مولار وتركيزه في وسط مفرغ‎ ١ ‏ثم تحييد خليط التفاعل باستخدام 1161 ماني‎ ‏مع الفصل‎ silica gel ‏تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف عمود على‎ . vacuo ‏للحصول على المنتج المرغوب فيه.‎ CH,Cly ‏في‎ MeOH ٠ ‏التتابعي باستخدام من صفر إلى‎ 4-[2,4-Bis~((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d|pyrimidin-7-yl]-2-methoxy- Ye benzoic acid ‏زمن‎ 0/2 (LC-MS, ESP): 480 [M+H]™ )7 ٠٠١ ‏ودرجة نقاء‎ of ٠٠١ ‏(حصيلة ناتج‎ ‏الاحتجاز = 7,14 دقيقة)‎ : ‏تم تعليق‎ 4-[2.,4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3 -d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxy- Yo benzamide:
YAQY
ذخا - ‎١(‏ مكافئ) في ‎THF‏ )0+ ,+ مولار). ثم تمت إضافة ‎thionyl chloride‏ قطرة بقطرةٍ عند درجة حرارة ‎5٠‏ م. بعد ذلك؛ تم تسخين خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة ‎٠‏ م. تم إدخال ‎ammonia gas‏ ببطء في صورة فقاعات إلى خليط التفاعل. ثم تمت إضافة ‎THE‏ للتخفيف بشكل إضافي ‎١075(‏ مولار) وتم تسخين خليط التفاعل ‎١ sad‏ ساعة عند درجة حرارة ‎5٠0‏ م. عند © الانتهاء؛ تم تبريد خليط التفاعل وتركيزه في وسط مفرغٌ ‎concentrated in vacuo‏ . تم تقسيم المادة المتبقية فيما بين ماء و011:015. تم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام 011:0. وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎Combined organic phases were dried‏ ‎(MgSO0y)‏ ¢ وترشيحها وتركيزها في وسط ‎٠. gia‏ ثمت ‎Aa)‏ المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى © 7 من ‎MeOH Yo‏ في 11:0 للحصول على المنتج المرغوب فيه . . ‎4-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido [2.3-d]pyrimidin-7-y1]-2-methoxy-N-‏ ‎methyl-benzamide‏ ‏(حصيلة ناتج ‎of AA‏ ودرجة نقاء 44 7( ‎em/z (LC-MS.
ESP): 479 [M+H]™‏ زمن الاحتجاز = 7,؟ دقيقة) ‎Vo‏ بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم ‎Idi‏ ‎'H NMR (300 MHz, 001010 8 ppm 8.30 (ArH, d, J = 8.17 Hz, 1H), 8.04 (ArH, dd, J‏ ‎Hz, 2H), 7.80 (NH, br, 1 H). 7.67 (ArH, dd.
J = 8.21. 1.49 Hz, 1H), 7.49‏ 4.98 ,6.21= ‎(ArH, d, J = 8.44 Hz, 1H). 6 (NH, s, br, 1H), 4.98-4.85 (CHz, m, 1H), 4.61 (CH, d, J‏ ‎Hz, 1H), 4.39 (CH. d.
J] = 6.89 Hz, 1H), 4.13 (OCH3, s, 3H), 4.05-3.64 (CH,, m,‏ 12.90= ‎YAQYV‏
١ 9H), 3.64-3.51 (CHa. ‏بنط‎ 1H), 3.41 )011:. dd. J = 13.34. 3.62 Hz, 1H). 1.49 ‏..تل0)‎ d. J = 6.79 Hz, 3H). 1.36 (CH;. d, J] = 6.82 Hz, 3H). 26 NMR (75 MHz. CDCl; ‏(نا‎ 8 ppm 166.78. 165.32, 162.81, 160.99, 160.02, 158.15, 143.57. 134.98. 132.76. 121.80. 120.15. 113.62. 111.30, 105.44. 71.27. 70.89. 67.23, 66.90. 56.42, 52.88. 47.01, 44.41, 39.36, 14.77 and 14.40 : ‏إجراء تخليق‎ ' 4-[2.4-Bis~((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[ 2,3-d pyrimidin-7-y1]-2 -methoxy- benzoic acid (مثال رقم ‎(1d)‏ 0 0) 0 ‏ا‎ N ‏وب‎ ‎| [ON —_— | | ١ ١ 0
N Ho _
HO = NO _N = 0 0 0 ١١ : ‏تمت إذابة‎ 4-(2,4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3 -d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxy-N- methyl-benzamide: ‏مكافئ). ثم تمت إضافة‎ 1,0) HBTU ‏مولار) وتمت إضافة‎ +,)) THF ‏مكافئ) في‎ ١ ‏مكافئ) وتم‎ ١ yO ) triethylamine ‏مكافئ) قطرة بقطرة متبوعًا لب‎ Vo ) THF ‏في‎ methylamine Yo
YAQY
١م‎ ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة. بعد ذلك؛ تم تركيز خليط التفاعل في‎ ‏بين‎ Led ‏وتم تقسيم المادة المتبقية‎ . reaction mixture was concentrated in vacuo ‏وسط مفرغ‎ ‏باستخدام [011:0. وتم تجفيف‎ aqueous phase ‏تم استخلاص الطور المائي‎ CHCl ‏ماء‎ ‏(50ع14)؛ وترشيحها‎ Combined organic phases were dried ‏الأطوار العضوية المجمعة‎ ‏تحضيري للحصول على‎ HPLC ‏تمت تنقية المادة المتبقية الخام باستخدام‎ . goa ‏وتركيزها في وسط‎ © ‏المنتج المرغوب فيه.‎ 4-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-yl}-2-methoxy-N- methyl-benzamide: = ‏زمن الاحتجاز‎ 00/2 (LC-MS. ESP): 493 [M+H] (7 47 ‏(حصيلة ناتج 0% ؛ ودرجة نقاء‎ ‏؟؛ دقائق)‎ ٠ 1dj ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H NMR (300 MHz, 00108 ppm 8.26 (ArH. d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.98 (ArH, dd, J = 8.74, 4.91 Hz, 2H). 7.91-7.81 (NH, m. br. 1H), 7.60 (ArH, dd, J = 8.21. 1.52 Hz, 1H), 7.43 (ArH. d. J = 8.45 Hz, 1H), 4.93-4.81 (CH,, m. 1 H). 4.62-4.51 (CH,, m, 1H). 4.39- 4.28 Hs. m. 1H), 4.07 (OCHs, s, 3H). 4.00-3.58 (CH,. m, 9H). 3.57-3.45 (CH,, m. 1H), 3.40-3.27 (CH,, m, 1H). 2.99 (NHCH;, d. J = 4.82 Hz, 3H), 1.43 (CH. d, J = 6.78
Hz, 3H), 1.31 (CH3, d, J = 6.81 Hz, 3H). : ‏إجراء تخليق‎
YAQY
— \ = 2 — 2-methoxy-N-methyl-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-morpholin-4-yl-pyrido[2.3- d]pyrimidin-7-yl]-benzamide
(مثال رقم ‎(Idk‏ ‏)0 : ور ‎N‏ ا 0 لجال - يبن ‎NT FN HO NT NE‏ صن من“ 0 ما 2 0 رط 1 ‎N‏ ‎ST SN‏ | 0 ٍِ ريض م > صو 0 أ " 7 © إلى خليط من الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكاقئ) 5 ‎potassium carbonate‏ )¥ مكافئ)؛ و ‎2-methoxy-5-(4,4.5,5-tetramethyl-[ 1.3.2 ]dioxaborolan-2-yl)-benzoic acid methyl ester‏ )10 مكافئ) في ‎acetonitrile‏ / ماء ‎)١ : ١(‏ (ركيزة ‎Vga +, 0 YA‏ محتوية على ‎chloro‏ )؛ تمت إضافة ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium’‏ ) 5 مكافئ) . تم إحكام إغلاق وعاء ‎٠‏ التفاعل وتعريضه إلى ‎glad)‏ موجات دقيقة ‎«a VV) microwave radiation‏ وضع الامتصاص المتوسط ‎(medium absorption‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تقسيم خليط . التفاعل فيما بين ‎CH,CL 5 ela‏ و ستخلاصه باستخدام ‎.CH,Cl,‏ تم تجفيف ا لأطوار العضوية ‎YAQVY‏
‎١١ —‏ — المجمعة ‎¢(MgSO,) Combined organic phases were dried‏ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت 480 المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى ‎7.7٠0‏ من ‎MeOH‏ في :611:01 للحصول على المنتج المرغوب فيه. ‎2-Methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-morpholin-4-yl-pyrido[2.3- ©‏ ‎d]pyrimidin-7-yl}-benzoic acid:‏ (حصيلة ناتج )9 7 ودرجة نقاء ‎«m/z (LC-MS.
ESP): 466.4 [M+H]" (% ٠٠١‏ زمن الاحتجاز = 7,18 دقيقة) تمت إذابة : ‎2-Methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-morpholin-4-yl-pyrido[2.3- Ve‏ ‎d}pyrimidin-7-yl}-benzoic acid‏ ‎١‏ مكافئ) في ‎DMF‏ )),+ مولار) وإاضافة ‎A) DIPEA‏ مكافئ). ثم تمت إضافة ‎V,Y) HBTU‏ مكافئ) عند درجة حرارة صفر م وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Te‏ دقيقة. ثم تمت إضافة ‎methylamine hydrochloride‏ )© مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة صفر م لمدة ‎"٠ Yo‏ دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل ‎bed‏ بين ماء و ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . بعد ذلك؛ تم استخلاص الطور ‎aqueous phase JSlall‏ باستخدام ‎-ethyl acetate‏ تم غسيل الأطوار العضوية المجمعة ‎combined organic phases washed‏ باستخدام ‎ele‏ ومحلول ملحي ¢ وتجفيفها ‎(MgSOs)‏ ‘ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ ‎٠.‏ ثمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة عمود كروماتوجراف للحصول على المنتج المرغوب فيه . ‎YAQY‏
١ = 4-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-methoxy-N- methyl-benzamide: ‏زمن الاحتجاز‎ m/z (LC-MS, ESP): 479.2 [M+H]™ )7 99 ‏ودرجة نقاء‎ of VV ‏(حصيلة ناتج‎ = 59,؟ دقيقة) 1016 ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ © ‏يز‎ NMR (300 MHz. CDCl; = 8 ppm 8.71 (ArH. d. J = 2.45 Hz. 1H), 8.45 (ArH. dd. J =8.75,2.48 Hz, 1H). 7.97 (ArH. d. J = 8.52 Hz, 1H). 7.78 (NH. s, br, 1H). 7.51 (ArH. d, J=8.56 Hz. 1H). 7.01 (ArH. d, J = 8.84 Hz, 1H), 4.39 (CH, d. ] = 6.69 Hz, 1H). 3.96 (OCHs. s. 3H), 3.95-3.77 (CH,, m. 7H). 3.76-3.58 (CH,. m, 7H). 2.98 (NCH;. d, J = 4.81
Hz, 3M). 1.42 (CHs. d. J = 6.78 Hz. 3H).
BC NMR (75 MHz. CDCl.) 8 ppm 165.74, 164.71. 161.22, 160.99, 159.11. 159.04, 135.09. 132.93, 131.23, 131.16, 121.32, 119.02, 113.63, 111.84, 104.61. 70.90, 66.90. 56.27, 52.70. 44.70. 44.48, 26.70 and 14.85. : ‏إجراء تخليق‎ 6-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-y1]-1H-indazol-3- ‘o ylamine (مثال رقم ‎(1d‏
YAQY
‎a.
AO 0‏ ا ا تت ‎Se N 2 N 7‏ - ‎ir h‏ ْ اا 1 ‎a‏ م ‎A N a. i‏ ٍ : حب ‎ATT ee dete‏ ‎ERC 0‏ إلى خليط من : ‎7-chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-‏ ‎d]pyrimidine‏ ‎١( ©‏ مكافئ)؛ 5 ‎potassium carbonate‏ ) 5,؟ مكافئ)ء و ‎4-cyano-3-fluorophenylboronic acid‏ ‎٠7(‏ مكافئ) في ‎acetonitrile‏ / ماء ‎)١ : ١(‏ (ركيزة ‎١07‏ مولار محتوية على ‎chloro‏ )؛ تمت ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium’ él)‏ )© + ,+ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء خليط التفاعل وتعريضه إلى إشعاع موجات دقيقة ‎«a VV +) microwave radiation‏ في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ‎YO‏ دقائق في جو من ‎nitrogen‏ . عند ‎Ye‏ الانتهاء؛ تم تجميع ناتج الترسيب عن طريق الترشيح في وسط مفرغ؛ حيث كان في صورة نقية بشكل ملائم للاستخدام بدون ‎AAT‏ إضافية. ‎C ]‏ ‎NT‏ ‎I‏ ‎A‏ ‎ON NT‏ لا ‎ot _ 0‏ ‎NZ‏ ‎F‏ ‎YAQY‏
AVY - 4-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-pyvrido|2.3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fluoro- benzonitrile: ‏زمن الاحتجاز‎ am/z (LC-MS.
ESP): 449.2 [M+H]" (7 AT ‏(حصيلة ناتج 4 7 ودرجة نقاء‎
= 7,57 دقيقة 8 إلى محلول ‎١.‏ مولار من : ‎4-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pvrido[2.3-d|pyrimidin-7-y1]-2-fluoro-‏ ‎benzonitrile‏ ‎١(‏ مكافئ) في ‎on-BuOH‏ تمت إضافة ‎١,7‏ من حجم ‎hydrazine (reaction volume Jel&ll‏ ‎hydrate‏ . تم إلحاق مكثف الإرجاع بالخليط الذي تم تسخينه بعد ذلك ليصل إلى درجة حرارة : ‎٠‏ الئل م لمدة ساعتين؛ وتبريده وتركيزه في وسط مفرعٌ ‎concentrated in vacuo‏ للحصول على مادة متبقية ذات لون برتقالي تمت ‎LAGS‏ بواسطة كروماتوجراف ومضي (:5:0) باستخدام ‎PERO.‏ ‎١ : 14 = MeOH‏ باعتباره سائل الفصل ‎al‏ إلى الحصول على مادة صلبة صفراء تم إجراء إعادة ‎recrystallised ls‏ لها فيما بعد من دا11:0© / مركبات ‎ysl hexane‏ مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء . ‎C ]‏ ‎NT‏ ‎CT)‏ ‎H‏ ‏2 ~ ‎N PN‏ ب ‎Td‏ ‎H,N vo‏ ‎YASRY‏
AVE
6-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-y!)-pyrido[2.3-d|pyrimidin-7-y1}-1H-indazol-3- vlamine: ‏الاحتجاز‎ ey em/z (LC-MS. ESP): 461.2 [M+H]} 0 AV ‏ودرجة نقاء‎ of A ‏(حصيلة ناتج‎ = الالا,؟ دقيقة 10[ ‏رقم‎ Ji NMR ‏بيانات‎ © (‘H NMR (300 MHz, CD;SOCD; "~~ 6 ppm 11.6 (1H. 5. formate), 8.31-8.01 (ArH, m. 2H). 7.74 (ArH, ddd. J = 18.90, 15.23. 8.49 Hz. 3H). 5.42 (NH.. s. 2H), 4.88-4.70 (NH. m, 1H), 4.44 (CH. d. J = 10.93 Hz. 2H). 3.91 (CH,. m, 3H), 3.81-3.54 (CH. m, 6H). 3.46 (CH,. dt, J = 11.82. 11.67, 2.52 Hz. 1H). 3.38-3.13 (CH,. m, 1H). 2.51 (CH, td. J = 3.52Y1.73. 1.73 Hz. 1H), 1.38 (CH;. d. J = 6.75 Hz. 3H). 1.26 (CH. d. J = 6.79 Hz. 3H). 13C NMR (75 MHz, CD;SOCD;" 6 ppm 164.43, 162.05, 161.20. 159.29, 149.19, 141.79, 136.12, 135.32. 120.42. 116.81, 114.78. 113.13, 108.47, 104.30, 70.39, 70.15, 66.34, 66.15, 51.81. 46.24, 43.81. 30.89. 22.0, 14.31 and 13.89. : ‏إجراء تخليق‎
N-{4-[2,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-y)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2- Vo yl}-acetamide (1dm ‏(مثال رقم‎
YAQY
_ اا 0 ‎NT‏ ‎N — =‏ ‎No = Lo‏ إلى محلول ‎١.١‏ مولار من : ‎4-[2,4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl}-pyridin-2-‏ ‎ylamine‏ ‏© (مثال رقم ‎١( (lez‏ مكافئ) في ‎pyridine‏ ؛ تمت إضافة ‎acetic anhydride‏ (؟ مكافئ). تم إلحاق مكثف إرجاع ‎reflux condenser‏ بوعاء التفاعل الذي تم تسخينه ليصل إلى درجة حرارة ‎٠١‏ م يومين. عند الانتهاء؛ تمت تنقية خليط التفاعل في صورته الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎N-{4-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-pyridin-2-‏ ‎yl} -acetamide : ٠‏ (حصيلة ناتج 58 ‎of‏ ودرجة نقاء 54 7) ‎em/z (LC-MS.
ESP): 464.1 [M+H]™‏ زمن الاحتجاز ‎Y,VV =‏ دقيقة بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم ‎dm‏ ‎ppm 8.70 (NH, s. 1H), 8.37-8.29 (ArH, m, 2H), 8.01‏ 28ت ‎'H NMR (300 MHz, CDCl;‏ ‎(ArH2d, J = 8.36 Hz, 1H). 7.94 (ArH, dd.
J = 5.26, 1.54 Hz, 1H). 7.49 (ArH. d.
J = 8.39‏ ‎YAQY‏
ل ‎Hz. 1H). 4.87 (CHa, ddd.
J = 2.90. 1.56. 0.64 Hz. 1H), 4.56 (CH-. d.
J = 13.43 Hz. 1H).‏ ‎(CHa. d, J = 6.86 Hz. 1H). 3.99-3.58 (CH,. m. 10H). 3.37-3.45 (CH>, m. 1H). 3.39-‏ 4.33 ‎(CH. m. 1H), 2.19 (CHs, s. 3H). 1.43 (CH;. d, J = 6.78 Hz, 3H). 1.31 (CH;. d.
J =‏ 3.25 ‎Hz, 3H)‏ 6.82 ‎BC AMR (75 MHz, CDCI; 8 ppm 168.79, 165.32. 162.82. 160.00. 159.87. 151.94,‏ .66.89 ,67.23 .70.89 ,71.27 ,106.03 ,111.94 .113.66 ,118.86 .135.18 ,148.15 ,148.64 ‎and 14.41.‏ 14.77 ,24.81 ,39.35 .44.46 .46.98 .52.89 إجراء تخليق الأمثلة من ‎1dn‏ إلى ‎dp‏ ‏0 ‎rr )‏ 2 ب" 5 ‎Ne‏ ‎gi SN 1‏ 0 رضح ‎i — | | ,‏ ‎cl A NE ZN NT So LIA NR‏ ‎Co‏ ; ‎R ~0 R‏ 0 0 © بس يم ل ‎I | JL 2 8‏ — ل 0 ‎WF oR NTT NT Ne‏ جك ب وم ‎١ ~ PZ R‏ 1 ‎No NF R 0‏ ‎٠‏ ثم إجراء تفاعل ل ‎aka) 7-chloropyridopyrimidine‏ مع : ‎2-methoxy-5-(4.4.5,5-tetramethyl-[ 1,3,2 |dioxaborolan-2-yl)-benzoic acid methyl ester‏ وففَا ‎ag yal‏ التفا ‎E Je‏ للحصول على : لاخغا
ا ‎2-methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-thiomorpholin-4-yi-pyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-7-yl]-benzoic acid methyl ester‏ باعتباره المنتج المرغوب فيه )1 مكافئ) الذي تم تخفيفه بعد ذلك في ‎MeOH‏ للحصول على محلول 67 مولار. ثم تمت إضافة ‎NaOH‏ ) © مكافئ من محلول ‎١‏ مولار ( وتقليب الخليط الناتج © عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام. بعد انقضاء هذا الوقت؛ تم ترشيح الخليط وتحبيده باستخدام ‎١ HCI‏ مولار قبل تركيزه في وسط مفرعٌ ‎concentrated in vacuo‏ للحصول على مادة متبقية خام ذات لون أصفر تم تخفيفها في دا011:0. تم ترشيح الخليط وتركيز ناتج الترشيح للحصول على
المنتج المرغوب فيه في صورة زيت. ) 0 ‎NT‏ ‏الس , 0 ‎A‏ ‎HO N~ ONT ON‏ شب ‎So‏ ‎2-Methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-2-thiomorpholin-4-yl-pyrido[2.3- Ve.‏ ‎d]pyrimidin-7-yl]-benzoic acid:‏ (حصيلة ناتج 4 /¢ ودرجة نقاء ‎em/z (LC-MS, ESP): 482.2[M+H]" 0 do‏ زمن الاحتجاز ‎Y,VA =‏ دقيقة لاك
١/8 ‏ا‎ ‎0 )
NT
0 | Ny SN
A
HO ‏لي‎ ON NT
LN
~~ 0 > 2-Methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-v1)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrido[2.3- d]pyrimidin-7-yl]-benzoic acid: = ‏زمن الاحتجاز‎ am/z (LC-MS, ESP): 479.5[M+H]" (% 47 ‏ودرجة نقاء‎ of AA ‏حصيلة ناتج‎ ‏دقيقة.‎ 7,717 © 00
NZ
0 | YT SN 7
HO N FN
L_o
So 2-Methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y!)-2-morpholin-4-yl-pyrido[2.3- d]pyrimidin-7-vl]-benzoic acid: ‏زمن‎ 0/2 (LC-MS. 2550:4664 [M+H] (% Yoo ‏(حصيلة ناتج 91 7 ودرجة نقاء‎ ‏دقيقة.‎ VTA = ‏الاحتجاز‎ Ye
YAQY
‎ave 0‏ إلى محلول (50 م) ‎١05‏ مولار تمت تدفئته مأخوذ من مشتق حمض بنزويك الملائم ‎١(‏ مكافئ) في ‎THF‏ لامائي؛ تمت إضافة ‎thionyl chloride‏ (*,؟ مكافئ) قطرة بقطرة. تم الحفاظ على الخليط عند درجة الحرارة هذه وتقليبه لمدة ‎١‏ ساعة أخرى. بعد انقضاء هذا الوقت؛ تم تبخير الخليط للحصول على زيت بنيء تم تخفيفه في ‎THF‏ جاف (بمقدار كافي لإعداد محلول ‎٠076‏ ‏© مولار) قبل إدخال ‎ammonia gas‏ في صورة فقاعات من خلال الخليط؛ الإجراء الذي كان مصحوبًا بطرد للحرارة. عند الانتهاء؛ تم إيقاف عملية إضافة ‎ammonia‏ وتركيز الخليط في وسط مفرغ للحصول على مادة متبقية زيتية صفراء تمت إذابتها في :611:01 ‎١(‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ( وغسيلها باستخدام ماء ‎١ XY)‏ من حجم التفاعل ‎(reaction volume‏ تمت إزالة ناتج الاستخلاص العضوي؛ وتجفيفه ‎((MgSOy)‏ وترشيحه ‎filtered‏ وتركيزه في وسط مفرغ ‎concentrated in vacuo ٠‏ للحصول على مركب العنوان. : 0 ل ‎YT SN‏ | 0 ‎HN NT FN‏ شن ‎~o‏ ‎2-Methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-thiomorpholin-4-yl-pyrido[2.3-‏ ‎d}pyrimidin-7-yl]-benzamide:‏ ‏(حصيلة ناتج 70 ‎o‏ ودرجة نقاء 597 7( "[481.1]14+11 ‎m/z (LC-MS.
ESP):‏ زمن الاحتجاز ‎Vo‏ > 7؟ء,؟؛ دقيقة . بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم ‎ldn‏ ‎YAQY‏
— YA — 'H NMR (300 MHz, ‏نان ماعط‎ 8 ppm 8.83 (ArH. d, J =2.46 Hz, 1H). 8.61 (ArH. dd. = 8.75, 2.48 Hz, 1H). 8.00 (ArH, d, J = 8.47 Hz. 1H). 7.72 (NH. d, ] = 0.76 Hz, 1H). 7.56 (ArH. d.J = 8.50 Hz. 1H). 7.13 (ArH, d. J = 8.82 Hz, 1H), 5.88 (NH. d. J = 0.98
Hz, 1H), 4.42-4.23 (CH2, m.4). 4.05 (CH;0, s, 3H), 4.03-3.94 (CH,. m. 1H), 3.85 (CHa, dddeJ = 14.51, 8.58. 5.82 Hz, 2H). 3.78-3.62 (CH,. m. 3H), 2.75-2.65 (CH,. m. 3H). 1.46 (CHj, d. J = 6.76 Hz. 3H). 3C NMR (75 MHz. CDCl; 71 § ppm 166.60, 165.41, 162.87. 161.09. 159.89, 159.23. 134.73, 133.71. 131.82. 131.68. 120.56, 113.16, 111.89, 104.63, 70.95. 66.91. 56.29. 52.81, 46.70. 44.54. 27.45 and 14.70. 0
NT
0 , >< SN
IAN Z
HN ‏صلا‎ ON A
LN
~o o> Ve 2-Methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrido[ 2,3- d]pyrimidin-7-yl]-benzamide: = ‏زمن الاحتجاز‎ 0/2 (LC-MS, ESP): 481. 1[M+H[" )7 9A ‏ودرجة نقاء‎ 7 ١١ ‏(حصيلة ناتج‎ 7,74 دقيقة. ‎NMR lily 5‏ لمثال رقم م100 ‎YAQY‏
١ك‎ 'H NMR (300 MHz. ‏تبلط‎ & ppm 8.78 (ArH. d. J = 2.48 Hz. 1H). 8.57 (ArH, dd. J = 8.76, 2.52 Hz. 1H). 8.28 (NH. s. br, 1H). 7.96 (ArH. d. J = 8.50 Hz. 1H), 7.68 (NH. s. br, 1H). 7.54 (ArH, d. J = 8.55 Hz, 1H). 7.08 (ArH. d. J = 8.84 Hz, 1H). 4.42-4.28 (CHa, m, 1H). 4.09 (CH,, s. br, 2H), 4.01 (OCHs. s, 3H). 3.77 (CH2, ddd. J = 36.04. 19.80. 10.87 Hz. 9H). 2.76 (CH), ‏ا‎ J = 5.05, 5.05 Hz, 4H). 2.47 (NCHas. s, 3H), 1.42 (CHs. d. J =6.77 Hz, 3H). 0
NT
0 , ‏ا‎ SN
A =
H,N N FN > ‏من"‎ ‎0 ‎2-Methoxy-5-[4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-2-morpholin-4-yl-pyrido[ 2.3- d]pyrimidin-7-yl]-benzamide: = ‏زمن الاحتجاز‎ em/z (LC-MS, ESP): 465.4 [MAH] )7 597 ‏ودرجة نقاء‎ 7 1) mb ‏(حصيلة‎ ٠ ‏دقيقة‎ ¥,14 بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم م10 ‎(ArH. d. J = 2.44 Hz, 1H), 8.58 (ArH. dd, J‏ 8.77 صومرة ايلوط , ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎Hz, 1H), 7.65 (NH, s, br, 1H), 7.51 (ArH, d.‏ 8.48 = ليل ‎Hz, 1H). 7.94 (ArH,‏ 8.76,2.47= ‎J = 8.84 Hz, 1H). 5.91 (NH, s, br, 1H), 4.32 (CH,, d. J =‏ به ‎J=8.33 Hz. 1H), 7.06 (ArH.‏ لاتغا
‎VAY -‏ — ‎Hz. 1H), 3.98 (OCHs. s. 3H). 3.95-3.86 (CH,. m.
SH), 3.84-3.55 (CH,. m. 9H). 1.40‏ 6.79 ‎(CHs. d, 1=6.77 Hz. 3H)‏ ‎BC NMR (75 MHz.
CDCl 8 ppm 166.63. 165.31. 162.78. 160.96. 160.31. 159.29.‏ ,66.91 .67.04 ,70.94 .104.76 .111.88 ,113.09 .120.56 .131.60 .131.69 .133.68 .134.76 ‎and 14.75.‏ 44.45 ,44.58 ,52.76 .56.28 إجراء لتخليق مثال رقم و10 03 03 ‎N “uy,‏ ؤ > 1 ل ا | 0-5-0 ‎SN‏ الخ مدن ‎BY — A A‏ | 1 ‎NT ONT NT NN NT‏ ا ‎Ao 0 0 “hoo‏ إلى محلول )+ مولار) من مثال رقم ‎١( Tat‏ مكافئ) في ‎«CHC;‏ تمت إضافة ‎m-CPBA‏ )5,0 مكافئ). ثم تمت إضافة مكثف ‎reflux condenser gla)‏ إلى الجهاز وتسخين الخليط ليصل إلى ‎٠‏ درجة حرارة ‎6١‏ م لمدة ‎١١7‏ ساعات. بعد انقضاء هذا الوقت؛ تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتتقيته بواسطة كروماتوجراف ومضي (:510) باستخدام ‎MeOH CHCl‏ - 45 : © باعتباره سائل الفصل لتوفير المنتج المرغوب فيه. 00 ‎Ng‏ ‎Dig‏ ~~ , 0-5-0 ‎N —‏ ‎NT‏ ‎Lo‏ 0 ‎YAQY‏
— YAY -
N-{3-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-8-oxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]- phenyl} -methanesulfonamide: ‏زمن الاحتجاز‎ em/z (LC-MS. ESP): S15.5[M+H]" )7 ٠٠١ ‏ودرجة نقاء‎ of 74 ‏(حصيلة ناتج‎ ‎Y 90 =‏ دقيقة. © بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم و10 ‎(NH, s. br. 1H), 8.42 (ArH, 5. 1H). 7.55-‏ 10.04 صممة أ ‎"H NMR (300 MHz, CDCI;‏ ‎(ArH, m, 4H), 6.96 (ArH. d, J = 8.67 Hz. 1H), 4.80 (CHa. s. br, 1H). 4.51 (CHa. s,‏ 7.25 ب ‎br, 1H), 4.31 (CH), d. J = 6.71 Hz, 1H). 4.00-3.51 (CHa, m, 9H), 3.49-3.34 (CH).‏ ‎1H), 3.24 (CH-. dd. J = 13.22. 3.30 Hz, 1H), 2.80 (SCH. s. 3H), 1.42 (CH;3,d. J = 6.78‏ ‎Hz, YH). 1.19 (CH;. d. J = 6.69 Hz, 3H).‏ ‎BC NMR (75 MHz. CDCl;07 8 ppm 165.58, 159.69. 158.28. 149.96, 138.59. 134.47.‏ ,53.39 ,67.10 .67.32 .71.11 .71.33 .107.52 .116.17 .123.30 .123.35 .125.86 ,129.53 ‎and 15.16.‏ 22.97 ,31.90 .38.68 .44.87.39.79 ,47.62 إجراء لتخليق مثال رقم :10 )0 0 5 0 :"© ا إ مر لمخم _ جب ‎AN | | oN‏ ل 7 ‎ON NON Pa HN NT ONTO‏ ل ‎NT ١‏ 67 ‎o P Lo Ld‏ ‎o or ١‏ تم إقران : ااخكغا
١5 — 7-Chloro-2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-vl)-pyrido[2.3-d pyrimidine was couple with 3-nitrobenzoic acid 3) gaa ‏للحصول على المنتج المرغوب فيه في‎ Suzuki Je ‏الخاصة بتفا‎ D Je ‏باستخدام ظروف التفا‎ 0
N ’ ry, ]
ON
2 N= Po ‏ما‎ ْ © o 2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-7-(3-nitro-phenyl)-pyrido[2.3-d pyrimidine: ‏زمن الاحتجاز‎ 01/7 (LC-MS. ESP): 451.6[M+H]™ )7 ٠٠١ ‏ودرجة نقاء‎ of 90 ‏(حصيلة ناتج‎ ‏دقيقة‎ V, 8) = إلى محلول ‎١.١‏ مولار من : ‎2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-7-(3-nitro-phenyl)-pyrido[2.3-d pyrimidine Yo‏ (١مكافئ)‏ فى ‎١ - 11.0 / EtOH‏ : ١ء‏ تمت إضافة ‎A) ammonium chloride‏ مكافئ) ومسحوق حديد ‎A)‏ مكافئ) ‎٠‏ تم تسخين خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة ‎٠٠١‏ م لمدة ‎١‏ ساعة قبل التبريد والترشيح من خلال طبقة رفيعة من ‎Celite™‏ ثم غسيل العجين باستخدام ‎١ ) EtOH‏ من ‎ana‏ التفاعل ‎(reaction volume‏ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتقسيمه فيما بين ‎٠‏ ماء ‎١( CHChy‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ لكل منهما). تمت إزالة الطور العضوي ‎organic phase was removed‏ + وتجفيفه (,50ع141) ؛ وترشيحه ‎filtered‏ وتركيزه في وسط مفرغ
YAQY
— قا ‎concentrated in vacuo‏ ¢ ثم تنقيته بواسطة كروماتوجراف ومضي ‎(Si0;)‏ باستخدام ‎MeOH‏ : 011:07 (صفر :0 5 : 8 - من ‎٠١‏ إلى 0) باعتباره سائل الفصل للحصول على مركب العنوان في صورة مادة ‎hia ila‏ ع 0 0 0 2 _ ‎MN | NTN NNT‏ ‎A Lo‏ ‎3-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-phenylamine: ~~ ©‏ (حصيلة ناتج 1 » ودرجة نقاء ‎(LC-MS.
ESP): 421. 1[M+H]™ (ZX A‏ 0/2 زمن الاحتجاز ‎TLV =‏ دقيقة بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم ‎1dr‏ ‎ppm 7.93 (ArH, d, J = 8.45 Hz. 1H), 7.62-7.55 (ArH,‏ ة نات باوص ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎m, 1H), 7.41-7.32 (m. 1H). 7.20 (ArH. d.
J = 7.32 Hz. 2H). 6.71 (ArH, ddd.
J = 7.88.‏ ‎Hz. 1H). 4.87 (ArH. dd.
J = 3.54, 1.66 Hz, 1H). 4.57 (NH, d.
J] = 13.25 Hz.‏ 0.86 .2.40 ‎1H), 4.30 (NH, s. br. 1H). 3.98-3.56 (CH). m. 11H), 3.56-3.44 (CH), m, 1H). 3.37-3.24‏ ‎(CH,, m, 1H), 1.40 (CHs, d.
J = 6.77 Hz, 3H). 1.29 (CHs. d, J = 6.81 Hz, 3H)‏ ‎ppm 165.46, 162.87. 162.60, 159.96. 146.80. 139.75.‏ 8 لاوط ‎BC NMR (75 MHz,‏ ,66.94 ,67.28 .70.93 ,71.32 .104.92 ,113.48 ,114.74 ,116.69 .117.99 ,129.35 ,13448 ‎and 14.33.‏ 14.71 ,39.33 ,44.49 ,46.90 ,52.80 ‎YAQY‏
— VAS — lds ‏إجراء لتخليق مثال رقم‎ 0 ‏نا‎ ‎N ‏ا‎ N “eu,
Xr NN H.N 7 SN ‏جلا‎ | — ١ > ‏ب‎ A ™ 1 ™
Ao N ho
F 0 إلى محلول ‎١7‏ مولار من : ‎5-[2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl]-2-fluoro-‏ ‎benzonitrile ©‏ (مثال رقم ‎V) (lav‏ مكافئ) في ‎(EtOH‏ تمت إضافة ‎hydrazine hydrate‏ )© مكافئ). تم إرجاع الخليط لمدة 9.6 دقيقة؛ حيث تم يعد ذلك تبريده وتقسيمه فيما بين ‎١ ) slag CHCl‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ لكل منهما). ثم تمت إزالة ناتج الاستخلاص العضوي. وتم استخلاص الطور الماني ‎aqueous phase‏ بشكل إضافي باستخدام ‎١ XY ) CHCl‏ من ‎ana‏ التفاعل ‎٠‏ عصناه”» ‎(reaction‏ بعد ذلك؛ تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎((MgSO;)‏ ‏بواسطة كروماتوجراف ومضي (5:0) باستخدام 21086 / مركبات ‎hexane‏ باعتباره سائل 00
NT
CI
2 =
N
YASY nN “ ١١ ">
N wt 0
— YAY — 5-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3 -d]pyrimidin-7-yl}-1H-indazol-3- ylamine: (حصيلة ناتج ‎of oY‏ ودرجة نقاء ‎em/z (LC-MS. ESP): 461 G6[M+H] (% ٠٠١‏ زمن . ‏الاحتجاز = 85,؟ دقيقة‎ 105 ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ 8 'H NMR (300 MHz, CDCl; 8 ppm 8.52 (ArH. s, 1H), 8.06 (ArH. dd. J = 8.84, 0
Hz, 1H), 7.94 (ArH. d. J = 8.49 Hz. 1H), 7.42 (ArH. d. J = 8.50 Hz. 1H). 7.29 (ArH. ‏ل‎ J = 8.79 Hz. 2H). 4.87 (CHa. dd, J = 3.99. 1.99 Hz, 1H). 4.60 (CHa, s, br. 1H). 4.32 (CHa. d, J =6.78 Hz, 1H), 3.98-3.58 (CH,. m, 9H), 3.51 (CH,, dt, J = 11.78, 11.46. 2.71 Hz. 1H))23.39-3.25 (CHa. m. 1H). 1.42 (CHs. d. J = 6.77 Hz, 3H). 1.29 (CH; d. J = 6.81] Hz. 3H) (NH’s not clearly seen) 13C NMR (75 MHz, ‏م تيلص‎ 8 ppm 165.43. 162.97. 162.33. 160.01. 142.86. 134.62, 130.11. 127.06, 120.17, 115.21, 112.98, 109.71. 104.51, 71.32, 70.94, 67.28, 66.95, 52.80. 46.95, 44.48. 39.36, 27.01. 14.79 and 14.33. ١٠ ‏وف ا حل‎ m/z ‏ء © الاحتجاز‎ ill ‏صيغة المثال‎ Jel | MH | ‏بالدقيقة)‎ 7
Sa ‏ضح‎ | U 87 117 96 1dt ‏مل لض لحل‎ 7 ‏ما - ل"‎ ِ
YAQY
١م‎ "ee - ‏وف‎ m/z ‏لاحتجاز‎ Vo ‏لنقا ع‎ 3 | i ‏التفاعل | صيغة المثال‎ 0 ةققدلاب١‎ | )7 2 1 ! “ + NE ّ Se 1 I ery | 51 97 | Idu
CA ‏ما‎ ~C ~ 0 ‏مطح‎ Ww | VEY | ‏وب‎ 99 1dyx Tx J AAA ‏ان بر ]ىه‎ 0
NOY | | i eh 7 ‏ل ا‎ J | £1, y | ‏ده إلا‎ 99 lec ory ae ~o | Sr 2 ّ : ‏ملحوظة‎ ‎dees ‏و17‎ ¢1dvs «1du ‏المناظرة:‎ boronic acids ‏يتم تخليق الأمثلة التالية من‎ ‏وطع1ء‎ clea «dx 5 «1dw ‏المناظرة:‎ pinacolate boron esters ‏يتم تخليق الأمثلة التالية من‎ lec © يتم تخليق الأمثلة التالية من خلائط من ‎pinacolate boron esters 3a) boronic acids‏ المناظرة: 171 ‎Jed «1dys‏ بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم ‎lec‏ ٍِ 'H NMR (300 MHz. ‏م02‎ 7 6 ppm 8.15 (Arf, d, J = 7.5 ‏هلا‎ 2H), 7.97 (ArH, d, J = 8.46 Hz. 1H), 7.42 (ArH, d. J = 8.46 Hz, 1H), 6.98 (ArH, d, J = 9.24 Hz, 1H). 4.91 (CH,
YAQY
قا - d, J =5.55 Hz, 1H), 4.77 (CH,OH. s. 2H). 4.61 (CH,. d. J = 12.42 Hz, 1H), 4.36 — 4.34 (CHa, m. 1H). 4.00 — 3.70 (OCH; + CHa. m, 9H), 3.69 — 3.51 (CHa, m. 1H). 3.41 — 3.31 (CHa, m. 1H). 1.46 (CHa. d. J = 6.69 Hz. 3H), 1.35 (CH;. d, ] = 6.87 Hz. 3H).
BC NMR (75 MHz. CDCl; 2) 8” ppm 165.42, 162.88. 161.87. 159.95, 159.16. 134.54, 13193. 129.25, 128.89. 128.44. 112.85. 110.27. 104.49, 71.30. 70.92. 67.26. 66.93. 61.98, 55.56. 52.78. 46.91, 44.45, 39.32. 14.69 and 14.31. led ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎"H NMR (300 MHz. ‏سومة مت يلص‎ 8.34 (ArH. s. 1H). 8.11 (ArH, d, J = 8.02 Hz. 1H). 8.00 (ArH. d. J = 8.41 Hz, 1H), 7.90 (ArH. d. J = 7.98 Hz. 1H). 7.43 (ArH. ‏.ل‎ J = 8.42Hz. 1H). 7.10 (NH. br. s, 1H). 4.95-4.81 (CHa, m, 1H), 4.57 (CHa, d. J = 13.37 Hz. 1H), 4.47 (NHCH,. s, 2H), 4.33 (CHa, d, J = 6.68 Hz, 1H), 3.99-3.58 (CH. m. 9H), 3.51 (CHa, dt. J = 11.81, 11.45, 2.72 Hz. 1H), 3.31 (CHa. dt, ] = 12.91. 12.52. 3.57 Hz. 1H), 1.42 (CHs. d. J = 6.78 Hz. 3H), 1.30 (CHs. d. J = 6.81 Hz, 3H).
BC NMR (75 MHz, CDCl; = =) 80 “ppm 171.32, 165.36. 162.94. 161.42. 160.04, 14408, 142.31, 135.01, 133.20. 127.63, 123.83. 123.08, 113.49, 105.35, 71.27. 70.91. 67.24, 66.91, 52.85, 46.96, 45.70, 44.48. 39.35, 14.76 and 14.39. بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم ‎lef‏
YAQY
Na, 'H NMR (300 MHz. CDCl; 8 ppm 8.08 (ArH. d. J = 1.95 Hz. 1H), 8.01-7.94 (ArH. m. 1H). 7.82 (ArH. td, J = 6.63. 1.80, 1.80 Hz. 1H), 7.48 (NH, br. s. 1H). 7.39 (ArH. dd.
J=12.99. 5.20 Hz. 3H), 4.34 (CHa, ‏.و‎ J = 6.63. 6.56, 6.56 Hz, 1H). 3.97-3.76 (CH,. m. 7H), 3.75-3.57 (CHa. m. 7H), 2.87 (SO,CHs, s, 3H), 1.42 (CHs. d, J = 6.78 Hz, 3H). 13¢ AMR (75 MHz, CDCI” L) 82 ppm 165.21, 162.77, 161.34, 160.28, 140.30. 137.69. 135.07. 129.91, 124.53, 122.37, 120.57. 113.44. 105.22. 70.91, 66.97. 66.89, 52.84, 44.58, 44.39, 39.32 and 14.79. 102 ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H NMR (300 MHz, ‏ة تا ابلص‎ ppm 8.11-8.03 (ArH. m, 2H). 7.96 (ArH. d. J = 8.44
Hz, YH). 7.38-7.31 (ArH. m, 1H), 7.32-7.24 (ArH, m, 2H), 4.85 (CH. d. J = 5.45 Hz, 1H), 4.54 (CH,. d. J = 12.83 Hz, 1H), 4.32 (CHa. d. J = 6.78 Hz, 1H). 3.97-3.57 (CH.. m, 9H), 3.50 (CHa. dt, J = 11.75. 11.35. 2.73 Hz, 1H). 3.37-3.24 (CH,. m. 1H). 2.95 (SO2CHs. s. 3H). 1.42 (CHs. d. J = 6.78 Hz, 1H). 1.29 (CHs. d. J = 6.81 Hz, 3H) (NH not seen).
BC NMR (75 MHz, CDCl 7) 8 ppm 165.36. 162.93, 161.33, 160.00, 138.73, 135.29. 134.86, 129.34. 119.66, 112.95. 104.90, 71.27. 70.92, 67.24, 66.93, 52.82, 46.97, 44.45, 39.58, 33.35, 14.75 and 14.36. lea ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎YAQY
- ١91١ '"H NMR (300 MHz. CDCl; ©7028 ppm 7.87 (ArH, d, J = 8.55 Hz. 1H), 7.81 (ArH. ‏حل ل‎ 1.80 Hz. 1H), 7.47 (ArH. dd. J = 8.17, 1.85 Hz, 1H), 7.35 (ArH. ‏به‎ J = 8.57 Hz. 1H), 6.69 (ArH. d, J = 8.14 Hz. 1H), 4.85 (CH,, d. J = 5.96 Hz, 1H). 4.62-4.52 (CH,, ‏بم‎ 1H). 4.28 (CH,. d. J = 6.77 Hz, 1H). 4.02 (NH.. s. br, 2H), 3.95 (d. J = 6.54 Hz, 1H), 3.93 (CHR, s. 3H), 3.92-3.57 (CHa. m. 9H). 3.55 -3.45 (CH,. m, 1H). 3.38-3.25 (CHa, m, 1H), 1.39 (CHs. d. J = 6.77 Hz, 3H), 1.29 (CHs. d. J = 6.81 Hz, 3H).
PC NMR (75 MHz. CDCl; 71) 871 ppm 165.48, 162.91, 162.45, 159.98, 147.22, 138.70. 134.14, 128.92. 121.24, 113.97, 112.74, 110.15, 104.11, 71.35. 70.95. 67.32. 66.96, 55.83, 52.79. 46.89. 44.44, 39.31, 31.60, 22.66 and 14.30.
Yo leb ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎"HNMR (300 MHz. CD;COCD; 0 7 § ppm 11.83 ‏بكتسم)‎ s. 1H), 9.06 ‏بكتليم)‎ d, I = 2.07
Hz. 1H), 8.75 (ArH, ‏يل‎ J = 2.09 Hz, 1H). 8.30-8.10 (ArH. m. 1H), 7.72 (ArH. ‏.ل‎ 1 8.55
Hz, 1H), 7.54 (ArH, s, 1H). 6.59 (NH. s, 1H). 4.77 (CHa. dd. J = 6.66. 1.89 Hz, 1H), 4.491434 (CHa. m, 2H). 4.03-3.83 (CHa. m, 3H), 3.81-3.55 (CH,, m, 6H), 3.54-3.38 (CHy, m, 1H), 3.23 (CHa. dd, J = 13.19, 3.46 Hz, 1H), 1.37 (CH;, d. J = 6.74 Hz, 3H). 1.25 (CHs. d. J = 6.75 Hz, 3H).
YAQY
١٠97 - 13C NMR (75 MHz. ‏رصومه.ص‎ 8° ppm 163.41. 163.09. 161.32, 160.22. 150.21, 143.45, 136.25. 128.14. 128.09, 126.99. 120.44, 113.54, 104.90. 101.82, 71.32, 71.09. 67.27, 67.09. 52.78. 47.17. 44.79 and 15.25.
Idy ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎11111018 (300 MHz. CD;SOCD;._ - ‏ة‎ ppm 8.40 (ArH. d. J = 1.37 Hz, 1H), 8.33 (ArH, dd, J = 8.38. 1.63 Hz, 1H), 8.25 (ArH, d. J = 8.45 Hz. 2H), 8.17 (ArH. s. 1H). 7.79 (ArH. d, J = 8.48 Hz. 1H), 4.84-4.73 (CIL m, 111), 4.45 (CH,. d. J = 13.67 Hz. 2H), 4.00-3.84 (CHa, ‏بل‎ 3H), 3.81-3.57 (CHa, ‏بت‎ 6H), 3.46 (CHa. dt, J = 11.84. 11.73, 2.61 Hz, 1H), 3.23 (CHa, dt. J = 13.16. 12.92. 3.65 Hz. 1H). 1.39 (CH. d. J = 6.75 Hz. 3H). 1.26 (CH, 0.16.75 Hz, 3H) 13C NMR (75 MHz, ‏رصع كص‎ - 8 ppm 164.30, 162.06. 160.45. 159.32, 159.03, 149.10, 145.91. 143.53, 135.86. 126.40, 125.73. 125.30, 123.33. 113.30. 105.06, 70.35, 70.14, 66.31, 66.14, 51.79, 46.27. 43.81, 30.38, 14.35 and 13.89. ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H NRIR (300 MHz, ‏ة امم وكمص‎ ppm 8.39 (ArH, dd. J = 5.45, 3.65 ‏هلا‎ 1H). 8.23 (ArH, d, J = 8.47 Hz, 1H), 8.14-8.03 (ArH. m. 2H), 7.81-7.69 (ArH + NH. m, 2H). 4.77 (CHa, dd. J = 6.52. 2.00 Hz, 1H). 4.43 (CH, d. J = 13.75 Hz, 2H). 3.99-3.83 (CH,, ‏بس‎ ‎2H), 3.80-3.56 (CHa. m, 6H), 3.52-3.15 (CHa, m, 5H). 2.50 (CH, td, J = 3.67, 1.83, 1.83
YAQY
١٠7
Hz. 2H). 1.38 ) ‏يبلل‎ d. J = 6.75 Hz. 3H), 1.25 (CHs,d. J = 6.75 Hz, 3H). 1.19-1.10 (CH. m, 3H). 13C NMR (75 MHz. CD;SOCD; ~~ 8 ppm 164.80. 163.51, 162.52, 159.84, 158.73, 158.27. 142.53, 142.43, 136.38, 131.02, 125.84, 123.52, 123.48, 115.08, 114.76. 113.45. 10557. 70.87. 70.64, 66.83. 66.65, 52.32. 46.79. 44.32, 34.59. 15.10. 14.87 and 14.42. 1dy ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎HNMR (300 MHz, . ‏فيص‎ 07 & ppm 10.52 (NH. s, 1H). 8.19 (ArH. d. J = 8.50
Hz. 1H). 7.79-7.68 (ArH. m, 2H). 7.61 (ArH. ‏بل‎ J = 8.52 Hz, 1H). 7.35 (ArH. d. J = 7.66
Hz, 111), 4.84-4.69 (CH. m. 1H). 4.42 (CH,. dd. J = 7.38. 5.30 Hz. 2H), 3 91 (CH,, dd, J = 1430, 7.97 Hz, 3H). 3.82-3.52 (CHa, m, 8H). 3.45 (CHa, d. J = 2.42 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (CHa. m. 1H). 1.37 (CHs, d. J = 6.74 Hz, 3H). 1.25 (CHs, d. J = 6.76 Hz. 3H). 13C NMR (75 MHz, CD3SOCD; 1 § ppm 176.84, 164.89, 162.55. 160.83, 159.82, 144.90, 138.19, 135.98, 128.66. 125.02. 120.94. 113.09, 108.05. 104.92, 70.90, 70.67, 66.84. 66.67. 52.32. 46.76. 44.30, 36.29. 14.85 and 14.35. 1dt ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ 8 'H NMR (300 MHz, CDCl; ‏قنانا‎ ppm 8.58 (ArH, ‏به‎ 127.97 Hz, 1H), 8.49 (ArH. d, J = 45.95 Hz. 1H). 7.99 (ArH, d, J = 8.42 Hz, 1H). 7.50 (ArH, dd. J = 17.31, 8.21 Hz, 1H), 7.24 (ArH, d, J = 17.82 Hz, 1H), 5.01-4.86 (CI, s. br, 1H), 4.65-4.39 (CH, m, 3H), 4.33 (CHa, d, J = 6.25 Hz, 1H), 4.04-3.58 (CHa, m, 8H), 3.49 (CH,, d, J = 11.36 Hz, ‏اكلا‎
_ ؛6ق١‏ ب 1H), 3.31 (CH,. 0.12 2.99 Hz. 1H). 1.41 (CH;,d. J = 6.72 Hz. 3H). 1.29 )01. ‏ج01‎ ‎6.76 Hz. 3H) (1 proton missing. lots of overlap seen. NH not seen either)
BC NMR (75 MHz, CDCl; 8 ppm 171.52, 165.39. 162.90. 161.33, 160.01. 145.14, 139.06, 135.02. 132.17, 123.57, 122.56, 113.20. 105.21, 71.29. 70.92. 67.25, 66.93. 52.78. 46.95. 45.68. 44.51. 39.34. 27.00. 14.74 and 14.35. 100 ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‏يرا‎ NMR (300 MHz, CDCl; 8 ppm 8.12 (ArH. d. J = 8.32 Hz, 2H), 8.03 (ArH. d. J = 8.43 Hz, 1H), 7.51-7.39 (ArH, m. 3H). 5.08 (CH,. br. s, 1H), 4.89 (CHa, d, J = 4.91 Hz, 1H), 4.58 (CH,. d. J = 12.59 Hz. 1H). 4.40 ) ‏.11و01‎ br. s. 2H), 4.22 (NH. br. s, 1H). 4.04-3.64 (CHa, m. 9H), 3.56 (CH,. dt, J = 11.80, 11.45, 2.75 Hz. 1H). 3.44-3.30 (CHa, m, 1H), 2.87 )50 01:5, 3H). 1.48 (CH;. d. J = 6.78 Hz. 3H). 1.35 (CH;. d, J = 6.81 Hz, 3H). 3C NMR (75 MHz. CDCl; = 8 ppm 165.16, 163.70, 162.51. 159.71, 138.71, 138.33. 134.99, 128.40, 128.15. 113.45, 105.20, 71.23, 70.89. 67.18. 66.90, 52.82, 47.07, 46.90. 44.21. 41.25,39.41, 14.78 and 14.38. (Te) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 02001488 (1b) ‏تتم اختبارها في تجربة بيولوجية : مثال رقم‎ ٠ 1836 (Taz) ‏ميكرو مولار ؛ مثال رقم‎ 00746 (1d) ‏,؛ ميكرو مولار مثال رقم‎ 84 ‏ميكرو مولار.‎
YAQY
١5 ٠.0044 (Te) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 000849 (Ta) ‏تم اختبارها في تجربة إنزيم بديلة: مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١011 (1g) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم )16( 0005 ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم )1( 0000573 ميكرو مولار؛ مثال رقم ((1) 05072 ميكرو‎ ©007١ (1h) (1m) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١06581 )11( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١018 (1k) ‏مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار؛‎ + VE (10) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١2088 (In) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١,7١ © ٠,77 (Ir) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١749 (Iq) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١074 (Ip) ‏مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.74 (11) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١074 (Is) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو‎ ١776 (Iw) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١18 (Iv) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.05 (Tu) (12) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١77 (ly) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ «OF (1x) ‏مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار؛‎ ©0749 (lab) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١075 (laa) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, VY Ve (lac) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١00369 (lad) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.14 (lac) ‏مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار؛‎ ©0749 (lag) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١5054 (laf) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 4 ٠,49 (laf) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١١ (Tai) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١5017 (Tah) ‏مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, YY (Tal) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١5009 (lak) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو‎ ©0087 (lao) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, VE (lan) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 7١ (lam) ٠ (lar) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 0004 (Taq) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 67 (lap) ‏مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو‎ +o TY (lat) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 2007 (las) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 01 (law) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١79 (lav) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 4 (Tau) ‏مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو‎ Ve (lay) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 0097 (lax) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 7 (1bc) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١,٠4 ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم (ا15)‎ 4 (Iba) ‏مولار؛ مثال رقم‎ Vo ‏ض لاتغا‎
Chemo ‏ميكرو مولار؛‎ ١,18 (Tbe) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١001 )150( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 7 ٠,0٠4 (Tbh) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +) (bg) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١05 )158 ‏مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم ((ا1) 0078© ميكرو مولار؛ مثال‎ ١077 (1bi) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ٠,255 (Tbm) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١00797 )151( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ٠ ‏4؟‎ (1bk) ‏رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال‎ ١5018 )150( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 4 (Ibn) ‏؛ مثال رقم‎ Noe ‏ميكرو‎ 8 007 (Tbr) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, VE )150( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١ (bp) ‏رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 1١ )151( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١0074 (Tbs) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ eT (Tow) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ©005١ (1by) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 7 (1bu)
Jie ‏ميكرو مولار؛‎ +, 0 £7 (1by) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١074 )15«( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو‎ 05 (16h) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ٠35 (Ica) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ VA (Ib) ‏رقم‎ ٠ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, £7 (led) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 04 (cc) ‏مولار؛ مثال رقم‎
Loe YT (leg) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١50977 (Tf) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 051 (lee) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.15 (lai) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, YY (Ich) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ‏ميكرو‎ ١.7 (Tel) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.0355 (Ick) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 61١ (1cj) (1co) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١7١ (Ten) ‏مولار؛ مثال رقم‎ 95800 +, VT (lem) ‏مولار؛ مثال رقم‎ VO ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 0:76 (leq) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١ (Top) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ,5 ‏ميكرو‎ ١5074 (Tet) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 7,5 (lcs) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 4 (1cr) ‏ض‎ (Tow) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١“ (Tov) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ©0547 (Tou) ‏مولار؛ مثال رقم‎ ‏"ا ميكرو مولار؛‎ (Tey) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.17 (lex) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 4 ٠,07١ (1db) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 1,8 (Ida) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١50351 )12( ‏رقم‎ Ja Te
YAQY
REI
‏ميكرو مولار؛ مثال‎ 050977 (1dd) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١07 (Ide) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ٠.6 5١ (1dh) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١50٠4 ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم (ع10)‎ +, + £3 (Ide) ‏رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١75 )10(( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, YY ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم (ن10)‎ ٠.0078 (1dm) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.014 )101( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١07 )10( ‏ميكرو مولار؛ مثال‎ ١07 )100( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 0.0055 (1dn) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ © )100( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١0797 (1dq) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 0.005١ ‏رقم (م10)‎ ‏ميكرو‎ ١77 )10«( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم (100) 05000749 ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +7 ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١0728 (1dx) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 507١ (1dw) ‏مولار؛ مثال رقم‎ ٠,87 (lea) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.044 )102( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١007© (1dy) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.017 (Tec) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.197 (lob) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ Vo ‏ميكرو مولار.‎ 6٠5 (1 ee) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, VT (led) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ٠١,7017 (1df) ‏مثال رقم‎ :phosphor - Serd73 Akt ‏تم اختبارها في تجربة‎ ‏ميكرو مولار.‎ 0, TTT ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم (5ل1)‎ +, eV EVO (1dr) ‏مثال رقم ؟:‎ (3ab ‏(المركبات من 38 إلى‎ ٠
R1 = (S)-3-methyl-morpholine
R2 = (S)-3-methyl-morpholine
R3 = aryl
YAQY
١978
R1 R1 ]
Ho ar oR Ra Re يتم توضيح الركائز المحتوية على ‎carboxy‏ في مثال رقم ‎.١‏ الطريقة: تكوين ‎amide‏ ظروف التفاعل ‎A‏ : تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( carboxy‏ مكافئ) في ‎DMF‏ 0 )01+ مولار). ثم تمت إضافة ‎VY) HBTU‏ مكافئ) ومركبات أمين ملائمة ‎١١(‏ مكافئ) مع 3 قطرات من ‎triethylamine‏ عند درجة حرارة صفرم. تم إحكام إغلاق أوعية التفاعل وتقليب الخلائط فيما بين ‎١‏ و7١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينات في وسط مفرغ. بعد ذلك؛ تمت تنقية المواد المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها. ‎١‏ جدول : النقاء | زمن الاحتجاز ‎m/z‏ | ظروف | صيغة المثال )7( (بالدقيقة) | ‎pvp‏ | التفاعل ‎A sav, ¢ £0 y.. | dad‏ 1 + | ا الب كوت تم اختبارها في تجربة إنزيم بديلة: مثال رقم ‎١044 (3a)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (35) ‎CTY‏ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم )30( 009 ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١74 (3d)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎YAQY‏
فقا
(©3) 50049 ميكرو مولار؛ مثال رقم (31) ‎YA‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(3g)‏ 500897 ميكرو
مولار؛ مثال رقم ‎VA (3h)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم (31) ‎١٠4‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (ز3) ‎٠١‏
ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١77 (3k)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (31) 056044 ميكرو مولار؛ مثال رقم
‎١77 (3m)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎YY (Bn)‏ + ميكرو مولار؛ مثال رقم (30) ‎١71‏ ميكرو مولار؛
‏© _ مثال رقم ‎١,55 (3p)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١17 (3q)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (:3) ‎٠,28‏ ميكرو
‏مولار؛ مثال رقم (35) ‎VA‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم (31) ‎١5047‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(3u)‏
‎«VY‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم («3) 0,17 ميكرو مولار؛ مثال رقم (»3) ‎١5‏ ميكرو مولار؛ مثال
‏رقم ‎١,74 (3X)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(By)‏ 974 ميكرو مولار؛ مثال رقم (32) 4 ‎١57‏ ميكرو
‏مولار؛ مثال رقم ‎(aa)‏ 1 ؛ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(3ab)‏ 4,؛ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(3ac)‏ ‎٠,١ 000٠‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (380) ‎٠56011‏ ميكرو مولار.
‏مثال رقم ؟
‏1 لمم ‎Cr‏ ه- 0 ]0 ] ‎ANN ci Ar Ara‏
‏تم توضيح ركائز كحول بنزيلي ‎benzyl alcohol substrates‏ في مثال رقم ‎.١‏
‏تمت إذابة مركب كخول بنزيلي ‎١( appropriate benzyl alcohol aide‏ مكافئ) في [011:0 ‎٠‏ (8... مولار) . ثم تمت إضافة ‎١( triethylamine‏ مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة؛ متبوعًا بإضافة
‎thionyl chloride‏ (7 مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎5١‏ م لمدة £0 دقيقة.
‏عند ا لانتها ‎‘s‏ تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين محلول ملحي و[011:02 واستخلاصه باستخدام
‎Combined organic phases were dried ‏تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة‎ CHCl,
‎YAQY
‎Ye =‏ له (و50ع21) 3 وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. وتمت تتقية المادة المتبقية الخام بواسطة عمود كروماتوجراف على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎٠١‏ إلى ‎ethyl acetate / Vo‏ في ‎hexane‏ . 0 ب ‎N‏ ‎LIL‏ ‎SN SN A‏ ‎Lo‏ ‎7-(4-Chloromethyl-phenyl)-2.4-bis-((S)-3 -methyl-morpholin-4-y1)-pyrido[2.3- ©‏ ‎d]pyrimidine:‏ ‏(حصيلة ناتج ‎ol VY‏ ودرجة نقاء +9 7( ‎cmiz (LC-MS.
ESP): 454 [M+H]"‏ زمن الاحتجاز - ٠١,؟‏ دقيقة 0 ‎N en,‏ 0 ‎SN APN‏ نا ‎cl‏ ‏ب" تمت إذابة مركب كحول بنزيلي ملائم ‎١( appropriate benzyl alcohol‏ مكافئ) في ‎01.0١:‏ ‏)4,00 مولار). ثم تمت إضافة ‎thionyl chloride‏ (7,؟ مكافئ). تم تسخين خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة 8ه" م وإضافة محلول من ‎triethylamine‏ (1,7 مكافئ) في ‎CHCly‏ ‎٠.0 44(‏ مولار) قطرة بقطرة على مدار١٠‏ دقائق. تم السماح بتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎Ye‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. عند الانتهاء؛ تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين محلول ملحي ‎CHCl s‏ ‎YAQY‏
Svan
Combined organic ‏واستخلاصه باستخدام دا011:0. تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة‎ ‏تمت تنقية المادة المتبقية‎ Lf jhe ‏(14850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط‎ phases were dried
Lov ‏إلى‎ ٠١ ‏مع الفصل التتابعي باستخدام من‎ silica gel ‏الخام بواسطة كروماتوجراف على‎ . hexane ‏في‎ ethyl acetate 7-(3-Chloromethyl-4-fluoro-phenyl)-2.4-bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3- © d]pyrimidine: ‏زمن الاحتجاز‎ am/z (LC-MS, ESP): 454 [M+H]™ (4 40 ‏ودرجة نقاء‎ of 10 ‏(حصيلة ناتج‎ ‏دقيقة‎ V, Vo = 0 ‏اله ليك‎ 6 NON
JT
CHyCly ‏مكافئ) في‎ ١( appropriate benzyl alcohol aie ‏تمت إذابة مركب كحول بنزيلي‎ ٠ ‏(7,؟ مكافئ). تم تسخين خليط التفاعل‎ thionyl chloride ‏مولار). ثم تمت إضافة‎ +, 0 £6)
CHCl, ‏مكافئ) في‎ ),V) triethylamine ‏ليصل إلى درجة حرارة 00 م وإضافة محلول من‎ ‏دقائق. تم السماح بتقليب خليط التفاعل عند درجة‎ ٠١ ‏مولار) قطرة بقطرة على مدار‎ 0,0 44( ‏دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين محلول ملحي‎ Te ‏م لمدة‎ "٠ ‏حرارة‎ ‎Combined ‏و:011:01 واستخلاصه باستخدام دا011:0. تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة‎ ٠5 ‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تم استخدام المادة‎ «(MgSO,) organic phases were dried ‏المتبقية الخام بدون تنقية إضافية.‎
YAQV
7-(3-Chloromethyl-4-fluoro-phenyl)-2.4-bis-((S)-3 -methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3- d]pyrimidine: = ‏زمن الاحتجاز‎ em/z (LC-MS, ESP): 472 + (7 4. ‏ودرجة نقاء‎ of 57 ‏(حصيلة ناتج‎
17 دقيقة ® ‎N re,‏ ‎Cl ZN 0‏ ‎AAS‏ ‎Lo‏ ~ ‎e‏ 0 تمت إذابة مركب كحول بنزيلي ملائم ‎١( appropriate benzyl alcohol‏ مكافئ) في ‎CH,Cl,‏ ‎ye AT)‏ مولار). ثم تمت إضافة ‎Y,2) triethylamine‏ مكافئ) ‎Y,o) thionyl chlorides‏ مكافئ). تم تسخين خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة 45 م لمدة ؟ ساعات. عند الانتهاء؛ تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين ماء و ‎CHCl‏ واستخلاصه باستخدام دا011:0. تم تجفيف الأطوار ‎٠‏ العضوية المجمعة ‎Combined organic phases were dried‏ (50ع11) ؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎٠١‏ إلى ‎ethyl acetate Loe‏ في ‎hexane‏ . ‎7-(3-Chloromethyl-4-methoxy-phenyl)-2.4-bis-((S)-3 -methyl-morpholin-4-yl)-‏ ‎pyrido[2,3-d]pyrimidine:‏ ‎٠‏ (حصيلة ناتج ‎off YV‏ ودرجة نقاء 50 ‎em/z (LC-MS, ESP): 484 [MAH] (Z‏ زمن الاحتجاز = ‎7,7١‏ دقيقة ‎YAQY‏
‎١7‏ ؟ ا ل
‏(المركبات من 48 إلى ‎(dak‏
‎R1 = (S)-3-methyl-morpholine
‎R2 = (S)-3-methyl-morpholine
‎R3 = aryl
‎81 81 — on ‏كي رمح صرح وحص‎ re rR o
‎benzylamines. benzylethers and benzylsulfones ‏الطريقة : تكوين مركبات‎
‏ظروف التفاعل ‎tA‏
‏تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chlorobenzyl‏ مكافئ) في ‎THF‏ )1+ ,+ مولار). ثم تمت إضافة مركب ‎amine‏ الملائم ( ‎٠٠‏ مكافئ) 5 ‎١( triethylamine‏ مكافئ). تم إحكام إغلاق
‎٠‏ أوعية التفاعل وتقليب الخلائط ‎sad‏ ؟ إلى © ساعات عند درجة حرارة 32 م. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينات في وسط مفرغٌ. بعد ذلك » تمت تنقية المواد المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها. ظروف ‎:B Je all‏ تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chlorobenzyl‏ مكافئ) في محلول أمونيا ‎n-butanol]‏ ‎yo‏ مائي )° ‎VY) )١ : ٠‏ 0,0 مولار). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة ‎VE‏ م. ‎YAQY‏ ves ‏عند الانتهاء؛ تم تركيز العينة في وسط مفرغ. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة‎ ‏تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها.‎ HPLC : C ‏ظروف التفاعل‎ ١( sodium hydroxide 5 ‏مكافئ)‎ ١ ( chlorobenzyl ‏تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على‎ © ‏مولار) . ثم إحكام إغلاق وعا عِ التفاعل وتقليب الخليط لمدة ؟‎ oe ) ethanol ‏مكافئ) في‎
AEE ‏م. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينة في وسط مفرخ. بعد ذلك؛ تمت‎ 5٠ ‏ساعات عند درجة حرارة‎ ‏تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها.‎ HPLC ‏المادة المتبقية الخام بواسطة‎ :D Je all ‏ظروف‎ ‏مولار).‎ .077( DMF ‏مكافئ) في‎ ١( chlorobenzyl ‏تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على‎ ٠ ‏(؟ مكافئ). تم إحكام إغلاق‎ potassium tert-butoxide ‏(؟ مكافئ)‎ imidazole ‏ثم تمت إضافة‎ ‏التفاعل وتقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينة‎ cles ‏تحضيري للحصول على‎ HPLC ‏المادة المتبقية الخام بواسطة‎ aah ‏تمت‎ oS ‏بعد‎ ٠ ‏في وسط مفرغ‎ ‏المنتج المرغوب فيه.‎ :E ‏ظروف التفاعل‎ Ye ‏مولار).‎ +,+11) DMF ‏مكافئ) في‎ ١( chlorobenzyl ‏تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على‎ ‏مكافئ).‎ 1,¥) sodium sulphate ‏ثم تمت إضافة‎ ‏لاتغا‎
داج ء١؟‏ — تم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة ‎١8‏ م. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينة في وسط ‎٠ ge‏ بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتج المرغوب فيه. 2 ظروف التفاعل 1: تم تعليق الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chlorobenzyl‏ مكاقئ) 5 ‎potassium carbonate‏ 7 مكافئ)»؛ 5 ‎١( triethylamine‏ مكافئ)؛ ومركب ‎amine‏ ملام ‎V,))‏ مكافئ) في ‎DMF‏ ‎TA)‏ 0,0 مولار). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتقليب الخليط لمدة 17 ساعة عند درجة حرارة . كم عند الانتهاء؛ تم ترشيح العينة من خلال خرطوشة من ‎silica‏ وغسيلها باستخدام ‎CHoCl‏ ‎٠١‏ ثم تركيزها في وسط ‎٠. ge‏ بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها. جدول ؛: النقاء ‎m/z LO)‏ ظروف ‎a‏ المرة )7 ! لاحتجاز ‎Jel | [MH]‏ صيغة المثال ‎pi | | | |‏ ب 0 ااي نيا ‎rg) 90 4b‏ 87 8 0 ماح مثال رقم > ‎١‏ (المركبات من ‎Sa‏ إلى ‎(5b‏ ‎YAQY‏
‎ovat —‏ تم حلم ‎J Pi‏ ٍ ا > ‎Sy‏ ‎NS N 0 or N‏ 0 ‎a NF NT‏ ص ‎AO REN.‏ تم توضيح الركائز المحتوية على ‎methyl ester‏ بنزويك في مثال رقم ‎.١‏ ‏ظروف التفاعل ‎A‏ ‏تمت إذابة مثال رقم 158 ‎١(‏ مكافئ) في ‎dioxane‏ )11 ,+ مولار). ثم تمت إضافة ‎ethanol‏ أمين ‎5١( 2‏ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء خليط التفاعل وتعريضه إلى إشعاع موجات دقيقة ‎ay. ) microwave radiation‏ م؛ في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ( لمدة ‎٠‏ دقيقة . عند الانتهاء؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ‎reaction mixture was‏ ‎concentrated in vacuo‏ . بعد ذلك تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏ باستخدام كمية متدرجة من صفر إلى © 7 ‎MeOH‏ في :011:01 للحصول على ‎٠‏ المنتج المرغوب فيه. ‎aga‏ التفاعل 3 : تمت إذابة مثال رقم ع15 ‎١(‏ مكافئ) في ‎dioxane‏ )9+ ,+ مولار). ثم تمت إضافة ‎ethanol‏ أمين ‎Y)‏ مكافئ) . تم إحكام إغلاق وعاء خليط التفاعل وتعريضه إلى إشعاع موجات ‎microwave Add)‏ ‎VY) radiation‏ م ؛ في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ¥ ‎Yo x‏ ‎Ve‏ دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط ‎reaction mixture was concentrated § ie‏ ‎in vacuo‏ . ثم ثم تقسيم ‎lls‏ التفاعل فيما بين ماء وبلط واستخلاصه باستخدام م0110 . ثم ‎YAQY‏
Yay «(MgSOy) Combined organic phases were dried ‏لأطوار العضوية المجمعة‎ ١ ‏تجفيف‎ ‏بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف‎ ٠. ‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرع‎ ‏في :011:01 للحصول‎ MeOH 7 © ‏باستخدام كمية متدرجة من صفر إلى‎ silica gel ‏عمود على‎ ‏على المنتج المرغوب فيه.‎ 00 0
NT RY Ta 0 SS N 0 or N 7 ‏إ‎ ‏م‎ JA EN AA 1 ~~ 8 A Eo ‏حصن ل‎
H i i ho or SO ° : C ‏ظروف التفاعل‎ ‏تمت إضافة‎ (CHCl ‏مكافئ) معلق في‎ ١( ‏ملاثم‎ carboxylic acid ‏إلى محلول من مشتق‎ - ‏(؟ مكافئ). تم تبريد الخليط‎ diisopropylethylamine ‏ب‎ site ‏مكافئ)‎ V,¥) HBTU ‏مكافئ). تم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات قبل تركيزه‎ 1,١( ‏الملائم‎ amine ‏م) واضافة مركب‎ VA . ‏على | ف لمنتجات المرغوب فيها‎ J ‏للحصو‎ &é any Aan HPLC ‏في . وتنقيته بواسطة‎ ٍ a \ : © ‏جدول‎ ‎Lo /z ao . ..
ET ‏ظروف‎ mn ‏النقاء | زمن الاحتجاز‎ " a A £4v,0 ¥ vo ٠٠١ | Sa oS EH
TON pT oY oN ow
La Lo 0 0 ‏برد سنح‎ | 8 oYY,0 | vA 4 | 5b en 5 > ‏م‎ Cy L ‏ب"‎ A i 1 ‏ل‎ 0
YAQY
CYA — i | 7 . ! a Cn | WT ‏الاحتجاز‎ ge ell ‏صيغة المثال‎ dey | IMrHE ‏[بالدقيقة)‎ | (7) =
Ea aN CC | ey | ‏بد ا خض‎ se soe Te CT
ES oo oo
In 1 0 . 1 C ov, ¢ | Vv | aA 5d
Ce 1 A 8
Sa ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H NMR (300 MHz. CDCL 08 ppm 8.55 (ArH, 5. 1H), 8.09 (ArH, d. I = 7.85 Hz. 1H). 7.95 (ATI d. J = 8.42 Hz, 111). 7.86 (ArH. ‏به‎ J = 7.86 Hz, 1H). 7.49-7.33 (ArH, m, 2H). 4.89-4.75 (CH. ‏بنط‎ 1H). 4.56-4.46 (CH, m, 1H), 438-426 (CH. m, 1H), 3.97-3.87 (CHa. m, ZH), 3.85-3.75 (CH,. m.4H). 3.72-3.55 (CH,, m, 7H). 3.53-3.44 (CHa, m, 1H), 3.34- 3.24 (CH2. m, 1H), 1.41 (CH;,d. J = 6.77 Hz. 3H). 1.28 (CHs. d. J = 6.82 Hz, 3H). ٠,074 (8b) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١074 (8a) ‏تم اختبارها في تجربة إنزيم بديلة: مثال رقم‎ ‏؟ ميكرو مولار.‎ (8d) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ + VT (8c) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 1 ‏مثال رقم‎ (6b ‏إلى‎ 6a ‏(لمركبات من‎ ٠ 0 Oo ol CL
NT NT
CT, ACE
SET A
A ~ ~~ “Lo ~0 wt ‏م"‎ 0 >
YAQY
_ 5١ء١؟ ‏ تم توضيح الركيزة المحتوية على ‎ester‏ في مثال رقم ‎.١‏ ‏تحليل ‎ester‏ بالماء: ظروف التفاعل ‎A‏ ‏تمت إذابة مثال رقم 158 ‎١(‏ مكافئ) في ‎١7( methanol‏ مولار). ثم تمت إضافة محلول ‎sodium‏ ‎١ Sle hydroxide ©‏ مولار )© مكافئ). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ سا عات . عند | لانتهاء؛ ثم تحبيد خليط التفاعل باستخدام ‎HCl‏ ماي ‎١‏ مولار وتركيزه في وسط ‎ge‏ ‎concentrated in vacuo‏ . بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية ‎JAN‏ بواسطة كروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى | ‎٠١‏ 1480117 في :11.0 للحصول على المنتج المرغوب فيه. : amide ‏تكوين‎ ٠
B ‏ظروف التفاعل‎ thionyl chloride ‏مولار). ثم تمت إضافة‎ +, +0) THF ‏مكافئ) في‎ ١( 1bg ‏تم تعليق مثال رقم‎ ‏ساعة‎ ١ ‏م. بعد ذلك تم تسخين خليط التفاعل لمدة‎ 4٠ ‏مكافئ) قطرة بقطرة عند درجة حرارة‎ Y,0) ‏ببطء في صورة فقاعات إلى خليط التفاعل. ثم‎ ammonia gas ‏عند درجة حرارة 1 م ثم إدخال‎ ‎٠‏ تمت إضافة ‎THF‏ للتخفيف بشكل إضافي ‎YO)‏ »,+ مولار) وتم تسخين خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة 1 م. عند الانتهاء؛ تم تبريد خليط التفاعل وتركيزه في وسط مفرغ ‎concentrated‏ ‎in vacuo‏ . تم تقسيم المادة المتبقية فيما بين ماء ‎(CHCl gs‏ تم استخلاص الطور الماني ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎CHCl,‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎Combined organic‏ ‎YAQY
‏وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة‎ «(MgSO;) phases were dried ‏الفصل التتابعي باستخدام من‎ ae silica gel ‏المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف عمود على‎ ‏في :011:01 للحصول على المنتج المرغوب فيه.‎ MeOH 7 © ‏صفر إلى‎ ec 1 ‏جدول‎ ‏ا‎ , : : ‏ظروف‎ m/z ‏إٍْ النقاء | زمن أ لاحتجاز‎ ‏صيغة المثال‎ | .. |; ‏«رنيبين | _التفاعل‎ )ةقيفدلا(‎ (2) i 1 , J 0 ar op A $A.,0 v.40 AA | 6a © . 7 ‏و‎ sh v 2
SE B | ‏ا‎ “11 IE ey ‏ا‎ oe >< 6a ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎'H NMR (300 MHz, CDCI; ‏ف‎ ppm 8.82-8.69 (ArH, m, 1H), 8.68-8.56 (ArH, m. 1H), 8.0317.90 (ArH. m, 1H), 7.52-7.39 (ArH, m, 1H), 7.18-7.05 (ArH, m, 1H), 4.92-4.80 (CH, m, 1H). 4.61-4.47 (CH, m, 1H), 4.37-4.27 (CHa. m, 1H), 4.07 (OCH. s. 3H), 4.00- ‏الاك‎
— ١1١ 3.87 (CHa. m. 2H). 3.85-3.60 (CH,. m. 6H). 3.57-3.24 ) ‏معلل‎ m. 3H). 1.41 ) ‏ميكل‎ d, J = 6.65 Hz, 3H). 1.30 (CHa. d, J = 6.74 Hz. 3H)
BC NMR (75 MHz. CDCI3Z =8 ppm 165.33. 134.98. 134.96. 132.64. 132.61, 132.58, 119.77, 112.83, 112.11, 100.01. 71.29. 70.90, 67.24. 66.91. 52.80, 46.96. 44.44, 39.34 and 44.74. 6b ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎١ر1‎ NMR (300 MHz. ‏بل02‎ 7776 ppm 8.83 (ArH. d. J = 2.46 Hz, 1H), 8.64 (ArH. dd. ‏ل‎ = 8.76, 2.49 Hz, 1H). 8.01 (ArH. d. J = 8.47 Hz. 1H), 7.71 (NH. s, br, 1H), 7.57 (ArH, 4.1 = 8.50 Hz, 1H). 7.13 (ArH. d. J = 8.83 Hz, 1H), 5.79 (NH, s, br. 1H). 5.00-4.84 (CH. m. 1H), 4.62 (CH. dd, J = 13.82, 0.70 Hz, 1H). 4.37 (CHa, d. J = 6.77 Hz, 1H), 4.05 (OCH. s, 3H), 4.03-3.94 (CH, m,2H), 3.91-3.79 (CH,. m, 3H). 3.79-3.63 (CH,, m, 4H), 3.64- 13.51 (CH,, m, 1H), 3.44-3.30 (CHa, m, 1H), 1.47 (CH. d. J = 6.78 Hz. 3H). 1.35 (CHa. d, J =6.81 Hz, 3H)
BC NMR (75 MHz, ‏قت تلوط‎ ppm 166.58, 165.45, 162.87. 159.99. 159.22, 134.71. 133.75, 131.84, 131.65, 120.52. 113.07, 111.87, 104.80. 102.94, 71.33. 70.94, 67.29. 66.94, 56.28, 52.80, 46.93, 44.49, 39.33, 14.72 and 14.34,
YAQY vay (6b) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١00015 (6a) ‏تم اختبارها في تجربة إنزيم بديلة: مثال رقم‎ ‏ميكرو مولار.‎ 0" ٠7 ‏مثال رقم‎ 0 0 - a 0 ~~ NT
N 7 ‏جه‎ N ‏رح‎ N
PY 2 ‏ل‎ HN > َ 2 cr ONT ‏لب يرد كير‎ on ‏نه‎ ‏رحن‎ 0 = whe © .١ ‏في مثال رقم‎ chloro ‏تم توضيح الركيزة المحتوية على‎ © : ‏إلى خليط من‎ 7-chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-y1)-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3- d]pyrimidine ‏مكافئ)؛ و‎ V,Y) potassium carbonate 5 ‏مكاقئ)‎ V) 7-chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3- ٠ d]pyrimidine ‏)؛‎ chloro ‏مولار من ركيزة محتوية على‎ ٠ A) )١ : ١( ‏ماء‎ / acetonitrile ‏مكافئ) في‎ V,Y) ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء‎ +, + 0) tetrakis(triphenylphosphine) palladium’ ‏تمت إضافة‎ ‏وضع‎ 2p VV +) microwave radiation ‏موجات دقيقة‎ glad ‏وتعريضه إلى‎ Je lil) ‏خليط‎ ‏عند‎ . nitrogen ‏دقائق في جو من‎ ٠١ ‏لمدة‎ ( medium absorption ‏الامتصاص المتوسط‎ Vo ‏لاك‎
‎١ ١“ _‏ الانتهاء؛ تم ترشيح العينات من خلال خرطوشة من ‎silica‏ ؛ وغسيلها باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تركيزها وسط مفرغ. تم استخدام المادة المتبقية الخام بهذه الصورة في التفاعل التالي. 0 0 ‎no‏ ‎Os © >‏ رياص َم ٍ > ‎HN‏ ‎NO‏ نر“ ‎{3-[2,4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido{2.3-d] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-‏ ‎carbamic acid tert-butyl ester: ©‏ (حصيلة ناتج 40 ‎of‏ ودرجة نقاء ‎(LC-MS.
ESP): 520.9 [M+H] (£ ٠٠0‏ لس زمن الاحتجاز - 32,77 دقيقة تمت إذابة المركب المذكور من قبل ( ‎١‏ مكافئ) في محلول ‎CYA) )٠١ : ١( CHCl / TFA‏ مولار). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعة. بعد ذلك؛ تم تركيز خليط ‎Ve‏ التفاعل في وسط مفرغٌ ‎reaction mixture was concentrated in vacuo‏ . وتم تقسيم المادة المتبقية فيما بين ماء ودا011:0. تم تحييد الطور المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام محلول ‎sodium‏ ‎١ hydroxide‏ عياري. تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎Combined organic phases were‏ ‎dried‏ (-50ع11)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. ثم استخدام المادة المتبقية الخام بهذه الصورة في التفاعل التالي. ‎YAQY‏
0 0 , "م - ‎N =‏ حص حص هب ‎HN‏ ‎LL NO‏ ‎3-[2.4-Bis-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-yl} -phenylamine:‏ (حصيلة ‎of ٠٠١ mili‏ ودرجة نقاء ‎m/z (LC-MS.
ESP): 520.9 [M+H]" )7 ٠٠١‏ زمن الاحتجاز = 7,77 دقيقة © مثال رقم 8 .0 0 ها 0 م لم لم ‎N‏ محر ‎N‏ مجم ‎a NNN‏ تم توضيح الركيزة المحتوية على ‎chloro‏ في مثال رقم ‎.١‏ ‏إلى خليط من الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ)؛ ‎potassium carbonate s‏ )9,¥ مكافئ)؛ 5 ‎boronic acid‏ ملائم ‎,١(‏ مكافئ) في ‎acetonitrile‏ / ماء ‎)١ : ١(‏ (077. مولار ‎Ve‏ من ركيزة محتوية على ‎chloro‏ )؛ تمت إضافة ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium’‏ )00+ مكافئ). تم تعريض المعلق إلى المعالجة بالموجات الصوتية ‎sonicated‏ بينما يتم نزع الغاز 0 باستخدام ‎nitrogen‏ )304 © دقائق ثم التسخين ليصل إلى درجة حرارة م م لمدة ‎١‏ ‏ساعة. عند الانتهاء؛ تم السماح بتبريد خليط التفاعل ‎dead‏ إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ‎reaction mixture was concentrated in vacuo‏ ليصل إلى نصف الحجم ‎Ve‏ الأصلي. تم استخلاص المادة المتبقية الخام باستخدام ‎CHCl‏ وغسيل الأطوار العضوية المجمعة لاك
*١؟‏ هه ‎combined organic phases washed‏ باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها (+11850)؛ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ للحصول على مادة صلبة صفراء . تمت معالجة المادة المتبقية بالموجات الصوتية في ‎diethyl ether‏ ؛ وتجميعها بالترشيح في وسط مفرغ للحصول على المنتج المرغوب فيه في صورة مسحوق أصفر اللون. لحم ان ‎OH SA N‏ ‎NEON al‏ ؤ جه > 7 ض و ‎{5-[2-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxy-‏ ‎phenyl} -methanol:‏ (حصيلة ناتج ‎of YA‏ ودرجة نقاء ‎emiz (LC-MS, ESP): 401 [M+H]™ )7 ٠٠١‏ زمن الاحتجاز ‎VEY =‏ دقيقة 0 ‎N a,‏ ‎T | Nr SN‏ ‎PP‏ ‎Va‏ ‎{3-[2-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pytimidin-7-yl]-phenyl } -‏ ‎methanol:‏ ‏(حصيلة ‎of 90 mili‏ ودرجة نقاء 0 7) ‎m/z (LC-MS.
ESP): 371 [M+H]™‏ زمن الاحتجاز = دقيقة ‎YAQY‏ vas بطريقة أخرىء إلى خليط تم تقليبه مكون من ‎Y, + ©) bis(pinacolato)diboron‏ مكافئ) ‎potassium acetate s‏ )¥ مكافئ) في عستوناهوماإطاء11 ‎٠,5(‏ مكافئ)؛ تم تطهيره ب 0 + تمت إضافة ‎bromobenzylalcohol‏ المناظر ‎١(‏ مكافئ) متبوعًا ب ‎PACly(dppf)‏ ‎Y)‏ ,+ مكافئ). ثم تم تسخين الخليط ليصل إلى ‎٠١‏ م والحفاظ عليه لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم تسخينه © ليصل إلى ‎Ve‏ م والحفاظ عليه ‎١5 sad‏ دقيقة؛ وأخيراً تسخينه ليصل إلى 60م والحفاظ عليه لمدة ‎١‏ ساعة. ثم تمت إضافة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) متبوعة ب ‎PdCl(dppf)‏ (7 + ,+ مكافئ) 5 ‎pyrrolidine methyl —N‏ (5,؛ مكافئ). بعد ذلك؛ تم الحفاظ على درجة الحرارة عند درجة حرارة ‎vo‏ م» ثم تمت إضافة ‎potassium carbonate‏ مائية 7 مولار )7,0 مكافئ) على مدار ‎١3‏ دقيقة؛ ثم إضافة ماء ‎VY)‏ مكافئ) وتقليب الخليط عند درجة ‎٠‏ حرارة ‎VO‏ م لمدة 90 دقيقة. بعد ذلك؛ تمت إضافة ماء )£8 1 مكافئ) ببطء على مدار ‎Ve‏ دقيقة مع التقليب بينما تم تقليل درجة الحرارة لتصل إلى 176 م. بعد ذلك؛ تم الحفاظ على درجة حرارة الخليط الذي تم تقليبه عند درجة حرارة ‎TE‏ لمدة ‎To‏ دقيقة؛ ثم تبريده ليصل إلى درجة حرارة ٠م‏ على مدار 7,5 ساعة والحفاظ عليه عند درجة حرارة ‎7٠‏ م طوال الليل. تم ترشيح الملاط الناتج؛ وغسيل المادة الصلبة أولاً باستخدام ؟ : ‎١‏ من خليط ماء ‎YA) N-methylpyrrolidine:‏ © 1 مكافئ من الماء)؛ ثم باستخدام ماء ‎YE)‏ مكافئ)؛ يلي ذلك؛ الغسيل باستخدام ‎ethyl acetate‏ )£ ‎X‏ 4 مكافئ). وتم تجفيف المادة الصلبة في فرن وسط مفرغ عند درجة حرارة ‎2٠‏ م للحصول على مركب العنوان في صورةٍ نقية على نحو ملائم للاستخدام بدون تنقية إضافية. على سبيل : ‏المثال‎ ‎{5-[2-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxy- ‎phenyl} -methanol: Ye.
YAQY
— YAY (% 7 ‏(حصيلة ناتج‎ (8do ‏إلى‎ 8a ‏(المركبات‎ ‎0 0 * 0 ‏رضت‎ 5 6 > SN > ‏يز‎ ‏خم‎ — OO
AON ONT al A ONT ONT R2 tA ‏ظروف التفاعل‎ ‏مولار). ثم تمت‎ ١0 8) DMA ‏مكافئ) في‎ ١( chloro ‏تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على‎ © ‏مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة (مركب أمين ثانوي‎ V,0) tripotassium phosphate ‏إضافة‎ ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع‎ 5 ) ( secondary amine medium ‏في وضع الامتصاص المتوسط‎ <a You ) microwave radiation 488) ‏موجات‎ ‏دقيقة.‎ 7١ ‏لمدة‎ ( absorption ‏ثم‎ (EtOAc ‏؛ وغسيلها باستخدام‎ silica ‏عند الانتهاء؛ تم ترشيح العينات من خلال خرطوشة من‎ ٠ ‏للحصول على المنتجات المرغوب فيها.‎ : 3 ‏ظروف التفاعل‎ : ‏مكافئ) في محلول(١ : ) من‎ ١ ( chloro ‏تم تعليق الركيزة الملائمة المحتوية على‎ ‏مائي )¥ ,+ مولار). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع‎ propan-2- ol Yo medium ‏م»؛ في وضع الامتصاص المتوسط‎ REE ) microwave radiation ‏موجات دقيقة‎
YAQY
‎١7 -‏ 00 ) لمدة ‎Yo‏ دقيقة. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها. ظروف ‎C Je tal)‏ : تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في 010*806 (4 ‎١.6‏ مولار). ثم 8 تمت إضافة ‎diisopropylethylamine‏ )© مكافئ) ومركب ‎aha‏ أليف للنواة (مركب أمين ثانوي ‎٠,5( ) secondary amine‏ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎microwave radiation‏ ) 1 م في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium‏ ‎absorption‏ ( لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينات في وسط مفرخ. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب ‎gad‏ ‎١‏ ظطروف ‎Je tall‏ (1 : تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١ chloro‏ مكافئ) في ‎ved ) dioxane‏ مولار) ‎٠‏ ثم تمت إضافة ‎tripotassium phosphate‏ (؟ مكاقئ)؛ و ‎xantphos‏ )© + ,+ مكاقئ) و ‎palladium‏ ‎٠.05( acetate‏ مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة ‎(amine)‏ )1,2 مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎No. ) microwave radiation‏ م»؛ في وضع ‎Yo‏ الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عند الانتهاء؛ تم ترشيح العينات من خلال خرطوشة ‎cartridge‏ من ‎silica‏ ¢ وغسيلها باستخدام 106 ثم تركيزها في وسط مفرغ. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏اك
‎١5 -‏ - ظروف التفاعل ‎Eo‏ ‏تمت إذابة الركيزة الملاثئمة المحتوية على ‎١ ) chloro‏ مكافئ) في ‎oo ) dioxane‏ مولار) ‎٠‏ ثم تمت إضافة ‎diisopropylethylamine‏ )© مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة (مركب أمين ثانوي ‎secondary amine‏ ؛ مع سلسلة ‎amino‏ جانبية محمية ب ‎(BOC‏ )1,0 مكافئ). تم إحكام إغلاق © وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎microwave radiation‏ ) 1 م» في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينات في وسط مفرغ. إلى المادة المتبقية الخام؛ تمت إضافة محلول ‏ مولار من ‎HCl‏ في ‎١ ©) dioxane‏ مولار). ‎٠‏ تتم تقليب خلائط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. عند الانتهاء؛ تم تحويل العينات إلى قلوية باستخدام محلول ‎le ١‏ من ‎sodium hydroxide‏ بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها. ظروف ‎:F Je all‏ تمت إذابة مركب أليف للنواة ملائم ‎imidazole)‏ به استبدال) ‎٠١(‏ مكافئ) في ‎DMF‏ (4.. ‎VO‏ .مولار). ثم تمت إضافة ‎sodium hydride‏ )© مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق في جو من ‎nitrogen‏ وتمت إضافة محلول من الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في ‎VO) DMF‏ ,+ مولار). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎Nou ) microwave radiation‏ م» في وضع الامتصاص ‎YAQV‏
YY. ‏دقيقة. عند الانتهاء؛ تم ترشيح العينات من خلال‎ Ye ‏لمدة‎ ) medium absorption ‏المتوسط‎ ‏ثم التركيز في وسط‎ (CHC ‏؛ مع الفصل التتابعي باستخدام‎ silica ‏من‎ cartridge ‏خرطوشة‎ ‏تحضيري للحصول على المنتجات‎ HPLC ‏مفرغ. بعد ذلك ؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة‎ ‏المرغوب فيها.‎ ‏ظروف التفاعل م:‎ ©
تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في ‎dioxane‏ )2 0 مولار). ثم تمت إضافة ‎diisopropylethylamine‏ )© مكافئ) ومركب ملائم ‎Call‏ للنواة (مركب أمين ثانوي ‎secondary amine‏ ) )0,¢ مكافئ).
تم إحكام إغلاق وعاء ‎Je ldill‏ وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎microwave radiation‏
‎٠‏ ) 1 م؛ في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ‎٠0‏ دقيقة. عند الانتهاء»
‏تم تركيز العينات في وسط مفرغ. بعد ذلك؛ تمت ‎A‏ المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها.
‏ظروف التفاعل 1]:
‏تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في ‎dioxane‏ (4 0.0 مولار). ثم
‏12 تمت إضافة ‎diisopropylethylamine‏ ) 2 مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة (مركب أمين ثاتوي ‎٠ ( ( secondary amine‏ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎microwave radiation‏ ) د م» في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium‏ ‎(absorption‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينات في وسط مفرغ. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب فيها. ‎YAQY‏
‎7١ -‏ ل
‏ظروف التفاعل 1:
‏تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في محلول ‎١‏ 7 من 10048 في
‎dioxane‏ (4 ,+ مولار). ثم تمت إضافة ‎diisopropylethylamine‏ ( © مكافئ) ومركب ملائم
‏أليف للنواة (مركب أمين ثانوي ‎V+) ) secondary amine‏ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل > وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎microwave radiation‏ ) ب م» في وضع
‏الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينات في
‏وسط مفرغ.
‏بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات
‏المرغوب فيها.
‎J ‏ظطروف التفاعل‎ ٠ ‏من 018 في‎ 7 ١ ‏مكافئ) في محلول‎ ١( chloro ‏تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على‎ ‏مكافئ) ومركب ملائم‎ V) diisopropylethylamine ‏مولار). ثم تمت إضافة‎ +, + £) dioxane ‏(؟ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل‎ (secondary amine ‏أليف للنواة (مركب أمين ثانوي‎ ‏في وضع‎ ee Nou ) microwave radiation ‏وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة‎ ‏دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينات في‎ T+ ‏لمدة‎ ) medium absorption ‏لامتصاص المتوسط‎ ١ ١ ‏تحضيري للحصول على‎ HPLC ‏وسط مفرغ . بعد ذلك « تمت ثتقية المادة المتبقية الخام بواسطة‎
‏المنتجات المرغوب فيها . ظروف التفاعل ‎:K‏ ‎YAQY‏
‎77١7 _‏ — تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في ‎VO) DMF‏ 0 ,+ مولار). ثم تمث إضافة ‎potassium carbonate‏ )© مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة (مركب كحولي) ‎٠١(‏ ‏مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى ‎glad)‏ موجات دقيقة ‎microwave‏ ‎radiation‏ ( 1 م» في وضع الامتصاص المتوسط ‎medium absorption‏ ) لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عند © الانتهاء؛ تم تركيز العينات في وسط مفرغ. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المنتجات المرغوب ‎ead‏ ‏ظطروف التفاعل []: تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎chloro‏ )1 مكافئ) في ‎١. 075( DMF‏ مولار). ثم تمت إضافة ‎potassium carbonate‏ )© مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة (مركب كحولي) ‎Yo)‏ مكافئ). ‎Ve‏ تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎microwave radiation‏ ‎No. )‏ م؛ في وضع الامتصاص المتوسط ‎(medium absorption‏ لمدة ‎5٠0‏ دقيقة. عند الانتهاء؛ تم تركيز العينات في وسط مفرغ. بعد ذلك؛ تمت تتقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏ظروف التفاعل ‎M‏ ‎YO‏ ثمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في ‎VY) DMA‏ ,+ مولار). ثم تمت إضافة ‎Y) diisopropylethylamine‏ مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة ‎Y) (amine)‏ مكافئ). تم تسخين وعاء خليط التفاعل ليصل إلى ‎٠٠١‏ م لمدة ؟ ساعات. عند الانتهاء؛ تم تقسيم خليط التفاعل ‎Lad‏ بين ‎dichloromethane‏ وماء وتم استخلاص الطبقة المائية بشكل إضافي باستخدام ‎dichloromethane‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎Combined organic phases were‏ ‎YAQY‏
‎١7١ -‏ — ‎«(MgSO,) dried‏ وترشيحها؛ وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغخ للحصول على مادة متبقية صفراء اللون تمت تنقيتها عن طريق ‎sale)‏ التبلّر ‎recrystallisation‏ من ‎diethyl ether‏ . ظروف التفاعل ‎N‏ : تمت إذابة : ‎5-[2-Chloro-4-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-pyrido[2.3-d]pyrimidin-7-y1]-pyridin-2- 2‏ ‎ylamine‏ ‎١(‏ مكافئ) في ‎7١ ) DMA‏ مولار). ثم تمت إضافة ‎V) diisopropylethylamine‏ مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة ‎(amine)‏ )1,1 مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاء موجات دقيقة ‎microwave radiation‏ (170 ؛ في وضع الامتصاص المتوسط إلى ‎go‏ م» في وضع ‎medium absorption ٠‏ ) لمدة ‎٠١‏ دقائق. عند الانتهاء؛ تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين ‎dichloromethane‏ وماء وتم استخلاص الطبقة المائية بشكل إضافي باستخدام ‎CHCl‏ تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎«(MgSO4) Combined organic phases were dried‏ وترشيحها ¢ وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرعغ للحصول على مادة متبقية صفراء اللون ثمث تنقيتها بواسطة كروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر7 إلى ‎٠0 Ve‏ 1460117 في ‎CHCl‏ للحصول على المنتج المرغوب فيه. ظروف التفاعل 0 : تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في ‎VT) DMA‏ ,+ مولار). ثم تمت إضافة ‎١( diisopropylethylamine‏ مكافئ) ومركب ملائم أليف للنواة ‎٠١( (amine)‏ مكافئ). ‎YAQY‏
ل تم تسخين وعاء خليط التفاعل ليصل إلى ‎A‏ م لمدة £4 ساعة. عند الانتهاء؛ تم تقسيم خليط التفاعل ‎lad‏ بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ وغسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي. تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎Combined organic phases were dried‏ (50ع11)»؛ وترشيحهاء؛ وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ ‏5 تحضيري للحصول على المنتج المرغوب فيه. ظروف التفاعل ط : تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في أنيزول )0,0 مولار) ‎٠١(‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ). ثم تمت إضافة ‎diisopropylethylamine‏ (1,7 مكافئ) ‎٠‏ ومركب ملائم أليف للنواة ‎(amine)‏ (, مكافئ). تم تسخين وعاء خليط التفاعل ليصل إلى 5١م‏ وتقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة. عند الانتهاء؛ تم السماح بتبريد خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة - م. وتمت إضافة محلول ‎٠١‏ 7 من ‎V) Sle citric acid‏ من ‎aaa‏ التفاعل ‎reaction‏ ‎volume‏ )؛ وتقليبه لمدة © دقائق ثم تم السماح بتقسيمه. تمت إزالة الطبقة المائية والاحتفاظ بها. بعد ذلك تم استخلاص الطبقة العضوية باستخدام جزء مائي إضافي من محلول ‎٠١‏ 7 من ‎citric‏ ‎acid ٠8‏ (؟ من حجم التفاعل ‎(reaction volume‏ تم التخلص من الطبقة العضوية؛ وتجميع الطبقات العضوية. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة أولاً باستخدام أنيزول )© من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ )؛ ثم تمت إضافة ‎٠‏ 75 من محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي (1,77 من حجم التفاعل ‎(reaction volume‏ ببطء. تم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ الناتج باستخدام ‎٠١( ethyl acetate‏ من حجم التفاعل ‎(reaction volume‏ تم التخلص من الطبقة المائية؛ لاكغا
0ه
وغسيل الطبقة العضوية أولاً باستخدام ‎7٠١0‏ من محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي )0 من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ) ثم بالماء )0 من ‎ana‏ التفاعل ‎(reaction volume‏ تم تحويل الطبقة العضوية إلى ملاط ‎slurry‏ باستخدام كاسحة 57-1001768 8111016 عند درجة حرارة - م لمدة
؟ ساعة؛ ثم تم ترشيح الكاسحة وغسيلها باستخدام ‎١ XY) ethyl acetate‏ من حجم التفاعل
‎٠ ( reaction volume ©‏ ثم تبريد الطور العضوي ‎organic phase was cooled‏ ليصل إلى 7 ‎‘a‏ ‏وتزويده ببلورات لبدء التبلّر ‎seeded to start crystallization‏ وتقليبه للحصول على ملاط ‎slurry‏
‏تم تسخين الملاط ليصل إلى 4 م تحت ضغط منخفض وتمت إزالة ‎ethyl actetate‏ (؟ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ) عن طريق التقطير في وسط مفرغ. تمت إضافة ‎2-Methylpentane‏
‏) 4,؟ من ‎ana‏ التفاعل ‎(reaction volume‏ وتسخين الخليط ليصل إلى درجة حرارة 32 م» ثم
‎٠‏ تبريده ليصل إلى ١7م‏ على مدار ¥ ساعة. تم ترشيح الملاط الناتج؛ وغسيل المادة الصلبة باستخدام ‎١1‏ من ‎ethyl acetate‏ : بنتان ‎١,8 XY)‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ). بعد ذلك؛ تم تجفيف المادة الصلبة في فرن وسط مفرغ عند درجة حرارة ‎5٠‏ م للحصول على المنتج المرغوب فيه. على سبيل المثال؛ تم الحصول على المركب ‎Ta‏ (حصيلة ناتج 50.4 7). وتمت
‏إذابة المنتج الخام ‎١(‏ مكافئ) في ‎DMSO‏ )2 أحجام اعتماذًا على وزن المنتج) عند درجة حرارة
‎vo‏ - م. تمت إضافة ماء ( ¥ من ‎ana‏ التفاعل ‎(reaction volume‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة ٠م‏ حتى يتبلّر الناتج. تم تسخين الملاط ليصل إلى 60 م؛ ثم إضافة ماء )7 من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ) ببطء على مدار ‎٠‏ ؟ دقيقة بحيث يتم الحفاظ على درجة الحرارة عند 260 م تم
‏تبريد الخليط ببطء ليصل إلى ١7م‏ على مدار ¥ ساعة؛ ثم الحفاظ عليه عند درجة حرارة ١٠م‏
‏لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم ترشيح الملاط الناتج وغسيل المادة الصلبة باستخدام " ‎١:‏ ماء : ‎DMSO‏
‎reaction ‏التفاعل‎ ana ‏من‎ ¥ X ¥) ‏)؛ ثم ماء‎ reaction volume ‏حجم التفاعل‎ we) 0) Ye
‎YAQV
— 1 7 -— ‎volume‏ ( . بعد ذلك؛ تم تجفيف المادة الصلبة في فرن وسط مفرغ عند درجة حرارة ‎9٠‏ م للحصول على المنتج المرغوب فيه. ‎o‏ ‏جدول ك7 : ! ‎.ye | . .‏ ‎١ |‏ النقاء ‎١‏ زمن الاحتجاز | ظروف ‎v | & |‏ | 72 ض بغة المثال )( (بالدقيقة) | ‎vent‏ التفاعل ‎ne‏ ‎A £1¢,0 £67 ١ | 8a‏ ب اا » لضا حورن ‎Lo. | |‏ : ‎Lo‏ ‎SE | 1‏ ‎N £17, Y gv | ay | 8dk‏ ا : ٍ ل ‎a‏ ‎8d‏ | 11 الف ‎PRE N‏ ‎YAQY‏
‎١‏ تت ‎ge Co ye‏ | : النقا ‎s‏ | رمن | لاحتجاز | ‎m/z‏ ظروف ] . ‎Caan oy‏ صيغة المثال ‎hep (SY (2) 0-0‏ التفاعل ض | ‎co‏ ‎LU | mm‏ ‎8dm |‏ | 97 83م ‎N | EVV FY‏ ا انبرد التي م ‎an NT Te eB | ,‏ 1 ‎i !‏ ‎Lr | | | |‏ ‎4٠7 | 8dn |‏ ال | 31,7؛ | ‎roof O‏ ‎i |‏ ذْ ا ‎i} li i N N‏ حا ان ‎os‏ ‏ ‎To | |‏ ب ‎aq | 8do‏ 4م ,£71 0 ل" ‎TT ESE | |‏ © أل الم بيانات ‎NVIR‏ لمثال رقم ‎8dk‏ ‎(ArH, d.
J = 1.86 Hz, 1H). 8.38 (ArH. dd.
J‏ 8.67 سومة ‎'"H NMR (300 MHz.
CDCl;‏ ‎Hz. 1H), 8.29 (NH. s, weak signal, 1H), 7.91 (ArH. d, J = 8.45 Hz. 1H),‏ 2.36 ,8.76 = ‎J = 8.75 Hz, 1H), 5.54-5.45 (CH,, m. 1H).‏ بك ‎(ArH. d.
J = 8.46 Hz, 1H). 6.58 (ArH,‏ 7.27 ‎4.9P(NH,, br. 5. 2H). 4.37-4.24 (CH,. m. 1H), 3.97-3.54 (CHa, m. 6H). 3.09-2.87 (CH,‏ ‎m, 2H), 2.77 (NHCHs. d, J = 4.82 Hz, 3H), 2.42-2.24 (CH,, m, 1H), 1.87 (CH, d, J =‏ ‎Hz. 2H), 1.79-1.59 (CH,. m, 2H). 1.40 (CHa. d, J = 6.76 Hz. 3H).‏ 0.84 بيانات ‎NMR‏ لمثال رقم 801 ‎YAQY‏
١78م‎ — 'H NMR (300 MHz. 0021: ‏صدمرة‎ 8.68 (ArH. d. J = 1.98 Hz, 1H). 8.49 (ArH. dd. J = 8.87, 2.32 Hz. 1H). 8.38 (NH. s, br.weak signal 1H). 7.99 (ArH, d. J = 8.47 Hz. 1H), 7.34 (ArH. d. J = 8.49 Hz. 1H). 6.67 (ArH. d, J = 8.85 Hz. 1H). 4.38 (CH,. d. ] = 6.77
Hz, 1H). 4.05-3.82 (CH,. m. 7H). 3.81-3.62 (CH,, m. 7H). 1.47 (CHs. d. J = 6.77 Hz, 3H)
BC NMR (75 MHz, CDCl;17) 8~ “ppm 165.16. 162.79, 160.31, 159.09, 158.45, 143.98, 139.12, 135.00, 124.48. 111.80. 110.03. 104.70, 70.92, 67.00. 66.90. 52.81. 44.57, 44.40 and 14.78. \ ٠ 8dm ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‏يرا‎ NMR (300 MHz, CDCl; 2756 ppm 8.67 (ArH. d. J = 2.05 Hz, 1H). 8.36 (ArH. dd. J = 8.76, 2.27 Hz, 1H). 7.90 (ArH, dd, J = 8.45, 2.12 Hz, 1H). 7.26 (ArH. dd. J = 8.47. 0.73 Hz, 1H), 6.57 (ArH, d, J = 8.76 Hz. 1H), 5.10-4.87 ‏ميتلا‎ m, 2H), 4.37-4.22 (CH.. m, 119, 3.96-3.51 (CH,, m, 6H). 3.08 (NCH; + CHa. s, 4H), 2.95-2.91 (NCH. s, 3H), 2.80-2.59 (CHy, m, 1H), 1.76 (CHa. d, J = 2.61 Hz, 3H), 1.64-1.44 (CH, m, 1H), 1.38 (CHj, t, J = 6.34, 6.34 Hz, 3H).
YAQY
BC NMR (75 MHz. ‏عة ( باعص‎ ppm 173.59. 165.46. 165.31. 163.03. 160.17. 158.89, 145.99, 138.35. 134.76. 124.89, 111.71, 109.15. 104.41. 70.96. 66.96, 52.81. 46.85. 44.38, 39.43, 37.26, 35.56, 28.06, 24.95 and 14.71. 8dn ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‏يز‎ ¥MR (300 MHz. ‏نا باعص‎ & ppm 8.10 (ArH, d. J = 7.89 Hz. 2H), 7.97 (ArH. d. J = 8.49 Hz. 1H). 7.42 (ArH. d, J = 8.46 Hz. 1H). 6.98 (ArH. d. J = 8.55 Hz. 1H). 4.88 (CH,. d, J = 5.25 Hz. 1H), 4.77 (CH,OH., s, 2H). 4.56 (CH, d. J = 13.38 Hz, 1H). 4.38 — 4.36 (CH, m. 1H), 4.02 — 3.51 (OCH; + CHa, ‏مس‎ 11H). 3.43 - 3.33 (CHa. m. 1H). 1.47 (CH;. d, J =6.77 Hz, 3H), 1.35 (CHs. d. J = 6.78 Hz. 3H).
BC NMR (75 MHz. CD;COCD;) 87 ppm 165.11, 162.27, 161.87. 159.54, 159.23. 134.74. 130.76, 129.41, 128.86, 128.39, 113.09. 110.32, 104.45, 71.20. 70.95. 67.17. 66.91, 61.80, 55.57, 52.82, 47.05. 44.44. 39.45. 14.74 and 14.44. 8do ‏لمثال رقم‎ NMR ‏بيانات‎ ‎"H NMR (300 MHz, ‏ة نات يلوط‎ ppm 8.10 (ArH, d. J = 8.76 Hz. 2H), 7.98 (ArH. d, ] = 8.49Hz, 1H). 7.42 (ArH, d, J = 8.46 Hz. 1H). 6.97 (Arll. ‏بل‎ J = 8.37 Hz, 1H), 4.88 (CH. d.J=5.46 Hz, 1H). 4.77 (CH,0H, s, 2H), 4.58 — 4.49 (CHa, m, 1H), 4.39 — 4.36 (CHa, d 127.41 Hz, 1H), 4.02 - 3.51 (OCH; + ‏ميلك‎ m, 11H). 3.43 — 3.33 (CH,, m, 1H), 1.48 (CH, d, J = 6.78 Hz, 3H), 1.35 (CHa. d. ] = 6.78 Hz, 3H).
YAQY vv.
BC NMR (75 MHz. CD;COCD3) & "ppm 165.05, 161.87, 159.45. 159.24, 134.78. 130.70, 129.44, 128.86, 128.38. 113.14, 110.33, 104.43, 71.19, 70.95, 67.16, 66.90, 61.77, 55.57. 52.82, 47.08, 44.44, 39.47, 14.76 and 14.44. تم اختبارها في تجربة إنزيم بديلة: مثال رقم ‎١07 (8a)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎٠١01 (8b)‏ ميكرو © مولار؛ مثال رقم ‎١0575 (8c)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١.16 (8d)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (86) 4 ؛ ميكرو مولار؛ مثال رقم )81( ‎١077‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (88) ‎١507١‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎YT (8h)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم (:8) 0.07 ميكرو مولار ؛ مثال رقم (ز8) خا ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١04 (8K)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم )81( ‎١09١‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١047 )8«(‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم )80( ‎١7١‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم )80( ‎0,5١‏ ميكرو ‎COA )8:( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١1١ )80( ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١7 (8p) ‏مولار؛ مثال رقم‎ Vo ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم (85) ‎©07١7‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم 80) ‎١054‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١.0977 )8«(‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم )8( ‎١014‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١.75 (8w)‏ ميكرو ‏مولار؛ مثال رقم ‎١004 (8x)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8y)‏ 077 ميكرو مولار؛ مثال رقم )82( ‏4 ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١0094 (Baa)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (ط8ة8) ‎١007‏ ميكرو ‎VO‏ مولار؛ مثال رقم ‎VE (Bac)‏ 0 ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم (880) 0978© ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎VE (Sac)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎YT (8af)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم (ع88) ‎V0‏ ,+ ميكرو ‏مولار؛ مثال رقم ‎(8ah)‏ 0007 ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎NY (8a)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8aj)‏ ‎VY‏ 0 ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١47 (Bak)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١76 (8al)‏ ميكرو مولار؛ ‏مثال رقم ‎VY (8am)‏ 0 ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8an)‏ 4,؛ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8ao)‏ ‎VT Ye‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١0٠7 (Bap)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١19 (8aq)‏ ميكرو مولار؛ ‎YAQY‏
مثال رقم ‎١0974 (Bar)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎0A (Sas)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎CYA (Bat)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١1١ (au)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎٠١,7١ (8av)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١.058 (Baw)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١0776 (Bax)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎٠.067 (Bay)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎AY (8az)‏ + ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١.136 (8ba)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم
‎١,25 (8bb) ©‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8be)‏ 004 ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎٠١:19 (8bd)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎VA (8be)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم (851) ‎١099‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8bg)‏ ‎١.59‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8bh)‏ ؛ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم (851) ‎١:77‏ ميكرو مولار؛
‏مثال رقم ‎١.07 4 (8bj)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8bK)‏ 0077© ميكرو مولار؛ مثال رقم (851) ‎TY‏ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١075 (8bm)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١501 (8bn)‏ ميكرو مولار؛ مثال
‎٠١07 (8bq) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ©5049 (8b) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١058 )860( ‏رقم‎ ٠ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم (855) 0047 ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ٠١.07 (8br) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎
‎TY (8D)‏ + ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎٠١50541 (8bu)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8bv)‏ 0511 ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١07١ (8bw)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١072 (8bx)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎TA (8by)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١0٠ (8bz)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١500771 (8ca)‏ ميكرو
‎(8cd) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ©0148 (Bec) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, YO (8cb) ‏مولار؛ مثال رقم‎ VO ‏ميكرو مولار؛‎ ©5007 (Bef) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, TV (8ce) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 058
‏مثال رقم ‎TY (8cg)‏ + ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎«VA (8ch)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8ci)‏
‎TA‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم (نو8) ‎١0095‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(Bek)‏ 0095© ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎YY (8cl)‏ ,+ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١.079 (8m)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم
‎٠.0061 (8ep) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 00007 (8c0) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١.017 (Sen) ٠٠
‏لاخدا
#١ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم (:80) 00317 ميكرو مولار؛ مثال‎ ©5071 (8cq) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١6 (Beu) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١0951 (Bet) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ©0059 (Bes) ‏رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال‎ ١07 4 (8ew) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ 0057 (Bev) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١14 (Bez) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ١17 (Bey) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, YE (80x) ‏رقم‎ ‏ميكرو مولار؛ مثال‎ ©007١ (8db) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +) (8da) ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ ©
رقم (ع80) ‎١.7١‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (800) ‎١074‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎٠,77 (8de)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎٠١,4 (8S)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١7 (8dg)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١15 (8dh)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم (:80) ‎١015‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١5057 (8dj)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎١011 (8m)‏ ميكرو مولار؛ مثال رقم ‎(8dn)‏ 000094 ميكرو مولار؛ مثال رقم ‏ميكرو مولار.‎ 077 (8do) ٠ ‏ميكرو مولار؛ مثال رقم‎ +, TAY) (8dk) ‏108010-5©:473م: مثال رقم‎ Akt ‏تم اختبارها في تجربة‎ ‏ميكرو مولار.‎ ١,755١ ‏(ل80)‎ ‎| ١ ‏المثال المقارن رقم‎
0 0 : J LJ ‏جج بج - ب‎ ‏صم حمسن‎ ci Fa ci” ON ‏وك‎
باستخدام الطريقة الخاصة بمثال رقم ‎١٠‏ إلى محلول مبرّد تم تقليبه (صفر = © م) )0+ مولار) من الركيزة الملائمة المحتوية على 010010:0 و ‎١(‏ مكافئ) في :011:01؛ تمت إضافة ‎١( diisopropylethylamine‏ مكافئ) قطرة بقطرة. ثم تمت إضافة مركب ‎amine‏ الملائم ‎١(‏
لاتغا
‎77٠ -‏ مكافئ) إلى خليط التفاعل ‎yd‏ بقطرة على مدار ‎١‏ ساعة. تم الحفاظ على المحلول عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب ‎١ sad‏ ساعة أخرى قبل غسيل الخليط باستخدام ماء ‎١ XY)‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ). تم تجميع نواتج الاستخلاص المائية واستخلاصها باستخدام ‎CHaCly‏ ‎١ XY )‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ( . بعد ذلك؛ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ © وتجفيفها ‎of sodium sulphate)‏ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مادة متبقية زيتية تتصلد عند التجفيف طويل المدى. تم سحق المادة الصلبة باستخدام ‎diethyl ether‏ ؛ ثم تم ترشيحها وغسيلها باستخدام ‎diethyl ether‏ بارد للحصول على مركب العنوان في صورة نقية بشكل ملائم للاستخدام بدون تنقية إضافية. 0 ) نل 00 ‎cl PN cl‏ ‎2,7-Dichloro-4-morpholin-4-yl-pyrido[2,3-d]pyrimidine - R1= morpholine: Vo‏ (حصيلة ناتج ‎«AY‏ ودرجة نقاء 7460) ‎em/z (LC-MS, ESP): 285 [MHH]™‏ زمن الاحتجاز = .9 , دقيقة . 0 ب يي( ‎CC‏ ‎oN Fre‏ إلى محلول ‎Y)‏ ,+ مولار) من الركيزة الملائمة المحتوية على ‎V) dichloro‏ مكافئ) في ‎dimethyl‏ ‎acetamide yo‏ لامائي في جو خامل ‎«inert atmosphere‏ تمت إضافة ‎١ ) diisopropylethylamine‏ ‎YAQY‏ yrs مكافئ) متبوعًا بمركب ‎amine‏ الملائم ‎١(‏ مكافئ). تم تسخين الخليط الناتج لمدة ‎fA‏ ساعة عند درجة حرارة ‎a Ve‏ قبل تبريده ليصل إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎١ ) CHCl,‏ من ‎ana‏ التفاعل ‎reaction volume‏ ( ثم غسيله باستخدام ماء ‎١ XT)‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ). تم تركيز ناتج الاستخلاص العضوي في وسط مفرغ للحصول على © شراب تمت إذابته في ‎١( EtOAC‏ من حجم التفاعل ‎reaction volume‏ ) وغسيله باستخدام محلول ملحي مشبع قبل تجفيفه؛ وترشيحه ‎sodium sulphate) filtered‏ ) وتركيزه في وسط مفرغ ‎concentrated in vacuo‏ للحصول على زيت. تمت تتقية المادة المتبقية الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي (د5:0؛ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎VY) hexane : EtOAc‏ : ؟) إلى ‎))١ : ١(‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء نقية على نحو ملائم ‎٠‏ للاستخدام بدون ثقية إضافية. ‎0 ‎LJ ‏جب‎ ‏ال‎ 8 cl” ONT ‏يج‎ 3 7-Chloro-2-((28.6R)-2.6-dimethyl-morpholin-4-yl)-4-morpholin-4-yl-pyrido [2.3- d]pyrimidine - R1= morpholine. R2=cis-dimethylmorpholine: ‏زمن الاحتجاز‎ m/z (LC-MS, ESP): 364 [MH] (ZV «+ ‏ل ودرجة نقاء‎ £Y ‏(حصيلة ناتج‎ ‏دقيقة.‎ Y 41 > Yo
YAQY
— 7 © —
ON
0 ‏حم‎ N ١ _[ : ‏حص حص حصن‎ 0 1 ‏ان‎ L_o 7-Chloro-2-((S)-3-methyl-morpholin-4-yl)-4-morpholin-4-yl-pyrido[2.3-d] pyrimidine R1 = morpholine, R2= (S)-3-Methyl-morpholine: ‏زمن الاحتجاز‎ emiz (LC-MS. ESP): 350 [M+H]™ )7 59 ‏أ ودرجة نقاء‎ ٠٠١ ‏(حصيلة ناتج‎ ‏دقيقة.‎ vee = © 0 ‏ب‎ ‏علس‎ 2 7-Chloro-2-(2-ethyl-piperidin-1 -y])-4-morpholin-4-yl-pyrido[2.3-d]pyrimidine R1 = morpholine, R2= 2-Ethyl-piperidine: ‏زمن‎ smiz (LC-MS. ESP): 362 [MtH]™ )4 39 ءاقن ‏ودرجة‎ en ‏(حصيلة ناتج‎ ‏الاحتجاز = 7,78 دقيقة‎ Ye
Tks ‏وزاء‎ cles lbs cla ‏الأمثلة المقارنة أرقام‎ morpholine = R1
R2 = (S)-3-methyl-morpholine or cis-dimethylmorpholine or 2-Ethyl-piperidine
YAQY
سي 7 ل
R3 = aryl or heteroaryl ‎aryl = R3‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس ‏81 81 ْ ل ‎ONT “NT R2‏ يع ‎ore‏ كص تمت إذابة الركيزة الملائمة المحتوية على ‎١( chloro‏ مكافئ) في محلول ‎V) ethanol / toluene‏ ‎(V2 ©‏ (7... مولار) . ثم تمت ‎sodium carbonateddbia)‏ )¥ مكافئ) ‎pinacolate boron ester s‏ أو ‎acid‏ 00016ط_ملاثم ( ‎١‏ مكافئ) متبوعًا ب ‎V)tetrakis(triphenylphosphine) palladium’‏ ,+ مكافئ). تم إحكام إغلاق وعاء التفاعل وتعريض الخليط إلى إشعاع موجات دقيقة ‎microwave‏ ‎Ne ) radiation‏ م؛ في وضع الامتصاص المتوسط ‎absorption‏ 006010070 ) لمدة ‎٠‏ 5 دقيقة. عند الانتهاء؛ تم ترشيح العينات من خلال خرطوشة ‎cartridge‏ من ‎silica‏ ¢ وغسيلها باستخدام ‎(EtOAC ٠‏ ثم تركيزها في وسط مفرخ. بعد ذلك؛ تمت تنقية المادة المتبقية الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري للحصول على الأمثلة المقارنة المرغوب فيها. تم تحضير الأمثلة المقارنة التالية : النقا زمن الاحتجاز ا ا | ‎ge‏ صيغة المثال )| (الدقيقة) 0 008 هم ‎LW‏ ‏| و = ‎OH‏ ‎LL §oY,Y EY a4 | la‏ ‎GI 0 | |‏ ‎YAQYV‏
‎١7١ _‏ تت ا ل ‎OH Tey | | | |‏ ‎NT | toy, vy | 12 | 0 | 1b |‏ : ير ‎Tarn‏ ‎Ho 7 5 | | |‏ بهم - ل ذ مر حر ©“ ‎LY 44 7 16 |‏ ¢,£1¢ كارح م“ الي ‎i | |‏ تت ‎So‏ ‎oa 0 | | |‏ ‎ANT |‏ | و د مم 0 ّ| 0 8 03 1 : ‎Co‏ ض ض ‎a 0: | | | |‏ ل“ 2 ‎ANY ay Ik |‏ 17 .6 مثال رقم 4 التجارب البيولوجية من تجارب نشاط إنزيم ‎emTOR‏ تم عزل بروتين ‎mTOR‏ من ناتج استخلاص سبتوبلازم خلوي بواسطة الترسيب المناعي؛ ويتم تحديد النشاط بشكل أساسي كما هو موضح من قبل باستخدام ناتج © عودة الارتباط الجيني ‎PHAS-1‏ كركيزة (المرجع رقم ‎7١‏ ( . ‎YAQY‏
‎—YYA —‏ ثم اختبار الأمثلة من ع1 إلى 11 ‎dal dak‏ صمل ‎dat‏ عمل ات ‎Af 4d de da‏ نك مك حك و5 وقد أظهرت قيم ‎ICs‏ مضادة ل ‎mTOR‏ أقل من ‎7٠0١‏ نانو مولار. على سبيل المثال؛ تم قياس و5 حيث كانت له 1.0 تبلغ £7 نانو مولار. كذلك؛ تم اختبار الأمثلة المقارنة وعند مقارنتها بالأمثلة المناظرة؛ كانت قيم 10.0 الخاصة بالأمثلة © المقارنة أعلى من تلك الخاصة بالأمثلة المناظرة (أي أن 1050 للمثال المقارن 18 > 1050 للمثال
‎(1a‏ على سبيل المثال؛ تم قياس ‎Tk‏ حيث كانت له 1050 تبلغ © نانو مولار بينما تم قياس المثال المقارن ‎1k‏ حيث كانت له 1050 تبلغ ‎YY‏ نانو مولار. وعلى هذاء تعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي أكثر فعالية في تجربة ‎mTOR‏ ‏مثال رقم ‎٠١‏
‎٠‏ تجربة الإنزيم البديلة استخدمت التجربة تقنية ‎Gray) AlphaScreen‏ وآخرين :313 .2003 ‎Analytical Biochemistry.‏ 234-245( لتحديد قدرة مركبات الاختبار على تثبيط عملية الفسفرة بواسطة ناتج عودة الارتباط الجيني ‎mTOR‏ ‏تم التعبير راثيًا بثبات عن ‎Adee‏ البتر عند الطرف © من ‎mTOR‏ المشتملة على وحدات بنائية
‎EMBL ‏(رقم الوصول‎ mTOR ‏إلى 5844 من‎ ١67 amino acid ‏خاص بالحمض الأميني‎ Ve ‏كما هو موضح بواسطة‎ 11216293 LOA ‏في‎ FLAG ‏باعتبارها عملية دمج معلمة ب‎ 5 ‏تم الحفاظ على‎ Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 ‏وأخرين»‎ Vilella-Bach ‏على نحو روتيني عند درجة‎ HEK293 ‏لخلايا‎ FLAG ‏المعلمة ب‎ mTOR ‏الخلية المستقرة‎ ADL. ‏معدل‎ Eagle's ‏في وسط نمو‎ Tae ‏حرارة با م باستخدام م من د60 وتوافق يبلغ من 2970 إلى‎
‎YAQYV
من نوع ‎(DMEM; Invitrogen Limited, Paisley.
UK Catalogue No. 41 966-029) Dulbecco's‏ محتوي على ‎7٠١‏ من مصل جنين ‎Jae‏ تم إيقاف فعاليته بالتسخين ( ‎FCS: Sigma.
Poole.‏ ‎«(Dorset.
UK.
Catalogue No.
F0392‏ و71 من ‎Gibco, Catalogue No. } L-GLUTAMINE‏ ‎ae ¥g «(25030-024‏ / مل من جينيتيسين (كبريتات ‎Invitrogen Limited, UK ¢G418‏ ‎.(Catalogue No. 10131-027 ©‏ بعد التعبير وراثبًا في سلالة الخلية التديي ‎mammalian‏ ‎(HEK 293‏ تمت تنقية البروتين الذي تم التعبير عنه وراثيًا بإستخدام علامة القمة اللاصقة ‎FLAG‏ ‏بواسطة تقنيات التنقية القياسية. تم تحضير مركبات الاختبار في صورة محاليل تخزين ‎٠١‏ ملي مولار في ‎DMSO‏ وتخفيفها في الماء حسب الحاجة للحصول على نطاق من تركيزات التجربة النهائية. تم وضع أجزاء ‎١(‏ ميكرو ‎٠‏ لتر) من عملية تخفيف كل مركب في عين من ‎Gab‏ من البولي ‎ester‏ الأبيض صغير الحجم ‎(LV)‏ مكون من ‎YAS‏ عين من نوع ‎(Greiner Bio-one) Greiner‏ تمت إضافة خليط ‎٠١‏ ميكرو لتر من إنزيم ‎mTOR‏ منقى خاص بناتج عودة الارتباط الجيني؛ و١‏ ميكرو مولار من ركيزة ببتيد ‎(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-GIn-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-‏ ‎Y +) ATP 5 cLeu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH,; Bachem UK Ltd)‏ ميكرو مولار) في محلول 1 منظم للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ [يشتمل على محلول 7015-1161 ‎al‏ رقم هيدروجيني ‎Vit pH‏ )24 ملي مولار) +261 )),+ ملي مولار) » وألبومين مصل بقري ‎bovine serum albumin‏ )©,* مجم / مل) « ‎DTT‏ (©1,7 ملي مولار)؛ 5 ‎V+) manganese chloride‏ ملي مولار)] إلى أطباق التجربة واجراء حضانة لها باستخدام مركب لمدة ؟ ساعة في درجة حرارة الغرفة. تم إيقاف كل تفاعل عن طريق إضافة © ميكرو لتر من خليط من ‎EDTA‏ )04 ملي مولار)؛ ‎٠٠‏ واألبومين مصل بقري ‎$BSA) bovine serum albumin‏ ,+ مجم / مل)؛ و ‎Tris-HCI‏ _لمحلول ‎YAQY‏
Sve. منظم برقم هيدروجيني ‎PH‏ 4 )01 ملي مولار) محتوي على جسم مضاد أحادي النسيلة ‎TAS‏ لإنزيم ‎(Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B) (1389) p70 56 kinase‏ وماتح «Perkin Elmer ‏عين‎ / aha ‏نانو‎ ٠٠١( Protein A Judie ‏وحبيبات‎ AlphaScreen Streptavidin ٠١ ‏على التوالي). تم ترك أطباق التجربة لمدة جوالي‎ Catalogue No. 6760002B and 6760137R ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة قبل عملية القياس. تم قياس الإشارات الصادرة من عملية استثارة ضوء‎ © الليزر ‎light excitation‏ قدا عند 1850 نانو متر باستخدام وسيلة من نوع ‎Packard‏ -Envision يتم تكوين الببتيد المفسفر المعالج بالبيوتينيل ‎Phosphorylated biotinylated peptide‏ في الموضع كنتيجة لعملية الفسفرة ‎phosphorylation‏ التي تسبب فيها ‎mTOR‏ يكوّن الببتيد المفسفر المعالج ‎٠‏ بالبيوتينيل ‎phosphorylated biotinylated peptide‏ المصحوب بحبيبات ‎AlphaScreen mile‏
IAS Monoclonal Antibody ‏مع الجسم المضاد أحادي النسيلة‎ complex اًذقعم‎ Streptavidin لإنزيم ‎(T389) p70 56 kinase‏ المرتبط بحبيبات متقبل لم ‎Protein‏ (101850:68. حين استثارة ضوء الليزر عند ‎$l TA‏ مثرء يقوم المعقد المكوّن من حبيبة المانح: حبيبة المتقبل بإصدار إشارة يمكن قياسها. وفقًا لذلك» يؤدي وجود نشاط إنزيم ‎mTOR kinase‏ إلى وجود إشارة خاصة ‎٠‏ بالتجربة. في وجود متبط إنزيم ‎«mTOR kinase‏ يتم تقليل قوة الإشارة. تم إنشاء عيون عينة المقارنة التي تصدر إشارة قصوى مناظرة لأقصى نشاط للإنزيم عن طريق استخدام 78 ‎DMSO‏ بدلاً من مركب الاختبار. تم إنشاء عيون عينة المقارنة التي تصدر إشارة دنيا مناظرة للإنزيم الذي تم تثبيطه بشكل تام عن طريق إضافة ‎AY) EDTA‏ ملي مولار) ‎Ya‏ من مركب الاختبار.
YAQV ‏ض‎
ACs) ‏لمركب اختبار معين في صورة قيمة‎ MTOR ‏تم التعبير عن تثبيط إنزيم‎ ‏مضادة ل 1018« أقل من £0 ميكرو مولار.‎ ICs ‏أظهرت مركبات الاختبار في هذه التجربة قيم‎ 150 ‏ميكرو مولار:‎ ١ ‏أقل من‎ MTOR ‏مضادة ل‎ ICs ‏أظهرت مركبات الاختبار التالية قيم‎ «1805 ‏وص8اء‎ «19m ‏و1802 و«اء وواء وجا و7 وط9لء‎ <12¢ leds ¢lcby <lcas ‏و2060‎ ¢lzgclbas ‏ولااء‎ «1x5 <18bly ‏ولط8اء‎ <18bes ‏وااء وطط8اء‎ <18ats «18al 5 <18ak 5 © ‏روف وق وو‎ «Sk 55] 5 «3b «Sys <daj 5 cdag 5 daf g ‏وا‎ ¢18cey «Ths Tag «lae ¢«leqs ‏روك‎ 2a cleny «Ss «Sry clajs ‏و35‎ ry ‏رم3‎ 305 3m g «1 8das «lla ‏و32»‎ ‏مضادة ل‎ ICs ‏مع المركبات التالية التي تظهر قيم‎ cldd clew ‏و‎ «2h s ‏و380؛‎ «2d 5 ¢ler cdax 5 «daw 5 «dats «dap 5 ‏مولار: ع1 ووط1 واطل وتاعل واعل‎ 55 ٠١ ‏أقل من‎ mTOR «18hs ¢18ds ‏ومل وطق‎ «2lay «18dgs <18dis ‏وطاق‎ <18des <12b dbds «days, | ٠ «18ags «18afs ‏ردقال‎ «18ry ‏ردقك روقل‎ ¢190 5 «19n «1915 ‏و19‎ ¢19e «19d “dps ¢lacs «lw ‏وعطل‎ «18bd 5 <18bay ¢18ays ‏و«اء‎ «18avs ¢«18aus «18aqs ¢18an “4x5 Avs Sg Sey Sd Sc «Tis ‏وات‎ «Tg ‏و76 وات‎ «Tbs lav ‏وططاء‎ 9a ‏و1800‎ «<18bv ¢3f5 3d s 5x5 Sw «Sv Sus «dai «dah 5 «dae 5 daa dz 5 dys «Ibe ¢lany <lamy «lal <3abs ‏ربا‎ 3x 5 <3v 3) 5 ‏باق‎ S05 «Sls ‏وى‎ «Shy ‏بطق‎ ٠5 59s <lauy «dg ¢I3bs ¢13fs ‏و30‎ 3ny 3k «1995 «19ps «13a ¢18dc «18cv 5 ‏تمل‎ ¢13gy «8d ‏رصعل رك‎ ey ‏بعك و20‎ «10a ‏و13 و13‎ «18djs ¢lay ‏نانو مولار: 15 و18؛‎ ٠٠١ ‏مضادة ل 0101 أقل من‎ ICs ‏والمركبات التالية التي تظهر قيم‎ ‏وعاء‎ ¢lbvs ‏و#طاء و5طاء ونطاء‎ «lh ‏وع18اء‎ <li ¢1bo «If 5 ‏ونطاء‎ «bm ‏و18 واط1ء‎ «dam 5 ‏وزعل ولق4‎ ells elegy elefs ‏وغل وعلكء‎ lees ‏وترطلء وعطك‎ cIbx s ‏وتتطالء‎ jg ٠
YAQYV
‏وأطك‎ «4be 5 «4bc 5 ‏ووط4ك وطط4»‎ daz sy «dav ‏ونندك‎ «dass «dary ‏ومد4ك ووة4‎ «dan (18f5¢18e 5 «18cs clckg ¢lsg lpg «lng lax yclasg bay «18ag<12as ¢12dy ‏و12ء‎ ‏راقل‎ ¢19k 5 ‏وع19 وق‎ ¢19f5 ‏وط9اء و19‎ «19a ¢lary «18k 9 ‏وز8اء‎ ¢18i5 «18g «18abs ‏روقاء 1825« ردقال‎ ¢18x 5 ‏رصقل‎ «18uy ‏بقل‎ «18s ‏يصقك رمك روعك‎ «18asg <18arg <18apg ‏وموقكل‎ «18am ‏ووقل‎ «18aig ‏وعدقل رفدقك وعمفقك بطحقك‎ © ‏مصطقاء‎ «15a <18bjs <18bh gs ‏وعوط18 راطقل‎ ¢18bfs ‏وعدطقال‎ «18az 5 «18ax 5 ‏وصحدقاء‎ ‏ولك‎ «lahg ‏رونك‎ ¢«1bcg «14bs ‏وعد1‎ <lafs «lady <lab yg <laas «Bas ¢14a yg «4h 8b 3a «Tig 7d Tc ¢latg «16a «1bhs «dus <18bos <18bng ‏وفك‎ dng ‏ملك يسك‎ «18bsg «18brg «18bqs «18bps «3g 3es Sty «dads «dacs dws Sb Sag 3c «18chs <18cg gs ‏رطقل‎ <18cd ys ‏رمقل رمقل‎ «18bzs ¢<18bys <18bw yg ‏واطقك مسقل‎ ٠ claw y «day ¢1bjs «Ibis ¢18cvy «18cm «18bx gy «dak 5 «18cls ‏ولاق‎ ¢18¢jy «18cis «18cx 5 «18cw 5 «18cus «18ct gy <18csy «18cps <18coy «18cns «1bfs claps ‏وعدت‎ «3t ‘dey dt yg ‏و45 و46‎ «lug ‏و«9اء وع20)؛‎ ¢<19v 5 ¢19ug 315 ¢19t5 ¢19r5 «18cqy <18czs ‏يكون‎ JU ‏على سبيل‎ levis 2) 52g 5 ‏و«4» و458؛ و21؛‎ lazy «dd g ‏و1800‎ 4f 5 «des ‏نانو مولار.‎ VON ASICs) ‏قيمة‎ daa ‏للمركب‎ ١5 ‏الخاصة بالأمثلة‎ ICs) ‏تم اختبار الأمثلة المقارنة وعند مقارنتها بالأمثلة المناظرة؛ كانت قيم‎ cll ‏حيث كانت له‎ Tk ‏المقارنة أعلى من تلك الخاصة بالأمثلة المناظرة. على سبيل المثال؛ تم قياس‎ ‏نانو‎ YY ‏حيث كانت له 1050 تبلغ‎ Tk ‏بينما تم قياس المثال المقارن‎ Nee ‏نانو‎ Vo ‏تبلغ‎ 0 ‏مولار. وعلى هذاء تعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي أكثر فعالية في تقليل نمو الخلية.‎ ١١ ‏رقم‎ Jie Ye
YAQY over
Monoclonal Antibody (Gls) ‏تجربة التكاثر الخلوي‎ ‏على نحو روتيني؛ تم‎ .sulforhodamine B (SRB) « (A) ‏تم تقييم نمو الخلية باستخدام تجربة‎ ‏إضافة إلى‎ (Invitrogen, 42401018) RPMI ‏في‎ (ECACC. 85102201) 2470 ‏تمرير خلايا‎ ‏إلى توافق ليس‎ L-glutamine (Gibco BRL, 25030) ‏و71‎ «(FCS) Jae ‏من مصل جنين‎ ٠ ‏خلية / عين في‎ ' ٠١ * 3,8 ‏لتنفيذ التجربة؛ تم بذر خلايا 1470 بمعدل‎ JA ‏أكبر من‎ © ‏في أطباق‎ L-glutamine ‏و71‎ «(FCS) Jae ‏من مصل جنين‎ 7٠١ ‏إضافة إلى‎ RPMI ‏ميكرو لتر‎ ‏تم‎ Alan ‏في‎ (CO, 10+) ‏م‎ TV ‏وتم إجراء حضانة عند درجة حرارة‎ (Costar, 3904) ‏عين‎ 1 o ‏وبمجرد أن التصقت الخلية بشكل تام (نمطيًا بعد من ؛ إلى‎ . humidified incubator ‏ترطيبها‎ ‎sale ‏ميكرو لتر من‎ ٠١ ‏ساعات من إجراء الحضانة)؛ تمت إزالة الأطباق من الحضّانة وإضافة‎ ‏نقاط‎ ١ ‏إلى عيون عينات المقارنة (1-12 و31-12). تحضير المركبات بتخفيف‎ diluent ‏مخففة‎ ٠ ‏ميكرو‎ ٠١ ‏من‎ Bl + ‏مرات من التركيز النهائي المطلوب؛ مثال: لنطاق‎ ٠١ ‏نصف لوغاريتم عند‎ ٠٠١ ‏تخفيف خاصة بخطوات نصف لوغاريتم بدأت عند‎ Ale ‏نانو مولار في‎ ٠٠١ ‏مولار إلى‎ ‏ميكرو لتر‎ ٠١ ‏ميكرو مولار في طبق تخزين. تم استكمال عملية تحديد الجرعات عن طريق إضافة‎ ‏من مركب عند تركيز أعلى إلى 01-12 وحتى التركيز الأقل في 111-12. بعد ذلك؛ تم إجراء‎
SRB ‏ساعة قبل إجراء تحليل‎ VY sad ‏حضانة للأطباق‎ VO 7٠١ ‏ميكرو لتر من‎ ٠٠١ ‏عند اكتمال الحضانة؛ تمت إزالة الوسط وتثبيت الخلايا باستخدام‎ ‏(وزن / حجم) مبرّد بالتلج. تم إجراء حضانة للأطباق عند درجة حرارة 8 م‎ trichloroacetic acid ٠٠١ ‏دقيقة؛ ثم غسيلها ؛ مرات بالماء. بعد ذلك؛ تم تلوين كل عين من الخلايا باستخدام‎ Yo ‏لمدة‎ ‎Sigma, Poole, Dorset, UK, « Sulforhodamine B) ‏(وزن / حجم)‎ SRB 70,4 ‏ميكرو لتر من‎ ‏دقيقة قبل غسيلها ؛ مرات‎ ٠7١ ‏لمدة‎ acetic acid ‏من‎ ١ ‏في‎ (Catalogue number 95-9012 0٠
YAQY
_ ؟؛؟ ‏ . باستخدام ‎ZV‏ من ‎acetic acid‏ عد ذلك؛ تم تجفيف الأطباق لمدة ¥ ‎dela‏ عند درجة حرارة الغرفة. كانت الصبغات من الخلايا الملونة ‎ALE‏ للذويان عن طريق إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎٠‏ نانو مولار ‎Tris Base‏ في كل خلية. تم رج الأطباق على نحو معتدل وتركها في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة قبل قياس الكثافة الضوئية عند 2764 نانو مولار على قارئ أطباق حجمية © من نوع ‎Microquant‏ تم تحديد تركيز المتبط الذي يُظهر تقليلاً بنسبة ‎٠‏ 725 في النمو ‎(Glsg)‏ عن طريق تحليل كثافة الصبغة الخاصة بالخلايا المعالجة في صورة نسبة مئوية من عيون عينات المقارنة الناقلة باستخدام برنامج ‎-Excelfit‏ ‎(A) Skehan, P.. Storung, R., Scudiero, R., Monks.
A., McMahon, J.. Vistica, D., Warren.‏ ‎J.
T.. Bokesch.
H.. Kenny. 5. and Boyd, M.
R. (1990) New colorimetric cytotoxicity‏ ‎assay for anticancer-drug screening.
J.
Natl.
Cancer Inst. 82, 1107-1112. ٠‏ تم اختبار الأمثلة من 18 إلى 11 وأظهرت قيم ,»61 أقل من 200 نانو مولار. كذلك؛ تم اختبار الأمثلة المقارنة وعند مقارنتها بالأمثلة المناظرة؛ كانت قيم ,م16 الخاصة بالأمثلة المقارنة أعلى من تلك الخاصة بالأمثلة المناظرة (أي أن ‎ICs,‏ للمثال المقارن 18 > "165 للمثال ‎la‏ ( . على سبيل المثال + ثم قياس ‎1k‏ حيث كانت له ‎[C50‏ تبلغ ‎VY‏ نانو مولار بينما ثم قياس ‎V2‏ المثال المقارن ‎Th‏ حيث كانت له 1050 تبلغ ‎YIA‏ نانو مولار. وعلى هذاء تعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي أكثر فعالية في تقليل نمو الخلية. مثال رقم ‎VY‏ ‏تجربة ‎phospho-Serd 73 Akt‏ في المعمل ‎YAQY‏
تحدد هذه التجربة قدرة مركبات الاختبار على تثبيط فسفرة 473 ‎Serine‏ في ‎Akt‏ كما تم تقييمه بواسطة تقنية ‎«(Acumen Bioscience Limited) Acumen Explorer‏ يعتبر قارئ أطباق يمكن استخدامه لتحديد كمية سمات الصور المتولدة بواسطة الماسح الذي يعمل بالليزر ‎laser-scanning‏ على نحو سريع. © بشكل روتيني؛ تم الحفاظ على سلالة خلية سرطان غدة الثدي ‎breast‏ البشري ‎MDA-MB-468‏ ‎(LGC Promochem, Teddington, Middlesex.
UK.
Catalogue No.
HTB-132)‏ عند درجة ‎3a‏ 77م باستخدام 75 ‎CO,‏ لتوافق يبلغ من ‎7١‏ إلى 50 7 في ‎DMEM‏ محتوي على ‎7٠١‏ ‏من 705 تم إيقاف فعاليته بالتسخين و١7 ‎L-glutamine‏ . بالنسبة للتجربة؛ تم فصل الخلايا من قارورة المستنبت بواسطة ‎(Innovative Cell “Accutase”‏ ‎Technologies Inc., San Diego.
CA.
USA: Catalogue No.
AT104) ٠‏ باستخدام طرق استنبات أنسجة قياسية واعادة تعليقها في وسط للحصول على ‎٠١ x ٠١7‏ " خلية لكل مل. تم توزيع الأجزاء (90 ميكرو لتر) في كلٍ من العيون الداخلية التي يبلغ عددها ‎٠١0‏ عين الخاصة بطبق سعة 976 عين أسود من نوع ‎(PerkinElmer.
Boston, MA, USA; Catalogue No.
Packard‏ )6005182 للحصول على كثافة تبلغ - 15000 خلية لكل عين. تم وضع أجزاء )40 ميكرو لتر) 4 .من وسط الاستتبات في العيون الخارجية لمنع تأثيرات الحافة. تم إجراء حضانة للخلايا طوال الليل عند درجة حرارة ‎TY‏ م باستخدام 75 ‎CO,‏ للسماح لها بالالتصاق. في اليوم الثاني؛ تمت معالجة الخلايا باستخدام مركبات الاختبار واجراء حضانة لها لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة ‎FY‏ م باستخدام 706 ,00. تم تحضير مركبات الاختبار في صورة محاليل تخزين ‎٠‏ ملي مولار في ‎DMSO‏ وتخفيفها بشكل متسلسل في الماء حسب الحاجة باستخدام وسط نمو ‎YAQY‏
— Yin }
للحصول على نطاق من تركيزات بلغت ‎٠١‏ أضعاف تركيزات الاختبار النهائية المطلوبة. تم وضع أجزاء ‎٠١(‏ ميكرو لتر) من عملية تخفيف كل مركب في عين (في مجموعة ثلاثية) للحصول على التركيزات النهائية المطلوبة. كعينة مقارنة خاصة بالاستجابة الدنياء احتوى كل طبق على عيون تشتمل على تركيز نهائي يبلغ ‎٠٠١‏ ميكرو مولار من 17294002 ‎(Calbiochem, Beeston, UK,‏ ‎Catalogue No. 440202) ©‏ كعينة مقارنة خاصة بالاستجابة القصوىء؛ احتوت العيون على ‎71١‏ من ‎DMSO‏ بدلاً من مركب الاختبار. بعد إجراء الحضانة ؛ تم تثبيت محتويات الأطباق عن طريق المعالجة باستخدام 71,1 من محلول فورمالديهيد مائي ‎aqueous formaldehyde solution‏
‎(Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No.
F1635)‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم تتفيذ كافة خطوات الشفط والغسيل التالية باستخدام جهاز غسيل طبق ‎Tecan‏ مكون من 176 ‎٠‏ عين (بسرعة شفط بلغت ‎٠١‏ مم / ثانية). تمت إزالة محلول التثبيت وغسيل محتويات الأطباق باستخدام محلول ملحي منظم للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ب ‎phosphate‏ (035؛ 50 ميكرو لتر؛ ‎Catalogue No. 10010015‏ .ه6156 ). تمت معالجة محتويات الأطباق لمدة ‎٠١‏ دقائق في درجة حرارة الغرفة باستخدام جزء )0 ميكرو لتر) من محلول منظم لنفاذية الخلية مكون من خليط من ‎Tween-20 7+, 5 PBS‏ ثم تمت إزالة المحلول المنظم لنفاذية الخلية وتمت إعاقة مواضع الربط ‎٠‏ غير النوعية عن طريق ‎cha)‏ معالجة ‎١ sad‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة لجزء )© ميكرو لتر) من محلول منظم للإعاقة يتكون من 75 لبن مجفف منزوع الدسم ] ‎‘Marvel’‏ (علامة تجارية مسجلة) ؛ ‎[Premier Beverages.
Stafford, GB‏ في خليط من 1035و 0 ‎Tween-20 Jv,‏ ثم تمت إزالة المحلول المنظم ‎REN‏ وإجراء حضانة للخلايا لمدة ‎١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة باستخدام محلل جسم مضاد ‎phospho-Akt (Serd73)‏ مضاد للأرانب )04 ميكرو لتر لكل عين؛ ‎(Cell Signalling, Hitchin, Herts, UK., Catalogue No 9277 | ٠‏ تم تخفيفه بنسبة 00:1 في
‎YAQYV
المحلول المنظم 'للإعاقة”. وتم غسيل الخلايا ؟ مرات في خليط من ‎PBS‏ و 70.05 1080-20. بعد ذلك»؛ تم إجراء حضانة للخلايا لمدة ‎١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة باستخدام 180 من الماعز مضاد للأرانب معلم ب ‎Alexafluor488‏ )00 ميكرو لتر لكل عين ؛ ‎Molecular Probes,‏ 8ه ‎(Invitrogen Limited, Paisley, UK.
Catalogue No.‏ تم تخفيفه بنسبة ‎١‏ :0 950 في المحلول المنظم 'للإعاقة ‎blocking‏ ”. وتم غسيل الخلايا ؟ مرات في خليط من ‎PBS‏ 70.059 1©0-0. وتمت إضافة جزء من ‎PBS‏ )+0 ميكرو لتر) إلى كل عين واحكام إغلاق الأطباق
باستخدام وسائل مائعة للتسريب خاصة بأطباق سوداء وتم الكشف عن وتحليل إشارة الوميض. تم تحليل بيانات الاستجابة لجرعة الوميض التي تم الحصول عليها باستخدام كل مركب وتم التعبير
عن درجة تتبيط ‎Serine 473 in Akt‏ في صورة قيمة ‎ICs0‏ ‎٠‏ أظهرت مركبات الاختبار في هذه التجربة قيم 16.0 مضادة ل ‎mTOR‏ أقل من ‎٠١‏ ميكرو مولار. أظهرت مركبات الاختبار التالية قيم ‎ICs)‏ مضادة ل ‎mTOR‏ أقل من ‎١‏ ميكرو ‎(Ibu: Nye‏ ‎<Icc s‏ وط2ا 5 ‎+18dg 5 «18de‏ وزقك 5 ‎<19e 5 «lar‏ وتاقل 5 ‎¢19n 5 «19m 5 <191 5 <19i‏ 190.5 ‎¢18n‏ و180ء 1825« ‎«18als ¢18aiy <18ags <18aas‏ و”اء ‎«Tes «lahs ¢18azg‏ و71 وز ملي راي ‎«Sw Sus Sty dajydaby dv‏ و« ‎«Sys‏ و52 و31 5 ‎«18bs gs <18bp 5 «3g‏ ‎¢18cts «1bfs 3us laws «18cvy ¢<18cby <18bys ¢18bvy ١٠‏ وو19 ‎¢19s5‏ ردقل ‎«19vs‏ ‏و19 ‎clesy2es 2d lel 5 ¢18djs «dts <Srs claus‏ و21 ‎lew js‏ مع المركبات التالية التي تظهر قيم 16:0 مضادة ل ‎mTOR‏ أقل من 00؟ نانو مولار: ‎lbp s clo‏ وزاء و«طاء وورطكل وراك ‎¢lcig‏ وزعكل بيصمك ‎<18dis <18dhy ¢<12ds «4avy dap y‏ ردق روصل ‎«Ips‏ ‏ووآء وع08 رطقل ‎«19k 5 <19fy <19cs <19bs‏ ردقل بطل ‎«18ws‏ وطدقال ‎«18afy‏ ‎YAQY‏
— YEA — «Yay «dps ‏وطقل‎ «18bls ¢18bf gy <18bc 5 «18bb 5 «18ay 5 <18avs «18as 5 «18aq s «18aj 5 «18bz 5 <18bt 5 ¢«18bq 5 es ‏وف‎ «dah 5 «dad 5 daa s ‏روي‎ «Ses «Sc Shy 3a «l av sg «13bs ¢1bk y <18cx 5 ¢<18cn gy «laos clams «Sng «18bx 5 «18cis «18cgs «18cd g «I 8ca g ‏والمركبات التالية التي‎ 16 lev ‏وع138»‎ 2g 5 «265 ‏وم1» و10‎ «18dd dq ‏وع4» و55‎ <Ibms ‏ول ولطل‎ cles elas ‏تانو مولار: طل‎ ٠٠١ ‏أقل من‎ mTOR ‏مضادة ل‎ ICs) ad ‏تظهر‎ © «daly ‏وعع1 و11‎ dk clecy ‏وتطاء‎ cles ‏ووطاء و”«طاء‎ ¢lbrg ‏وطاء‎ (gy lig «If «4b 5 «4bb y «dba «daz 5 «day 5 ‏وحدك‎ «daw «dau s dat 5 dass «4aq sg ‏ومد4‎ «4am; ‏برقال‎ ¢18z5 «18f5 «18d 5 ¢18cs ‏بقل‎ ¢lasy «18a ‏رمتل‎ «12c 5 «dbf ‏وعط4‎ «4bd «18acs ¢18ys «18x ‏ردقل ردقال‎ «I18t5 ‏روقك رعقك ردقل‎ «18m «1915 «18k 1 ‏ود‎ ¢«18aw 5 ‏مندقل‎ «18ary ‏ومدقل‎ <18any «18am <18ak 5 ‏وطفقل‎ «18ac 5 ‏و1دق8ل‎ ٠ «8b ‏ووطل‎ «18bm «18bjs <18bhs «18bk 5 «18bis «18bgs «18bes <18bd s «18ba dls «dks djs ‏وط4اء وعط1ء و41»‎ lags ¢lafs ‏وعداء‎ lacs ‏يدف بقعا‎ ¢lbay ‏بيبطك‎ ‎«Tks ‏و]7 وع‎ Ids «Tes «Tbs «lats ¢1bby «dus ‏و1860‎ <18bny ‏ومك‎ «dng «4m g «18ch 5 «18cfs <18ccy «18bws ¢18brs «dais «d4af § dacs dz dys 4x5 dws Sag ‏و1860‎ ¢lbey clap y «lal y clak 5 3y 5 ¢3iy ‏وع4»‎ «18cm 5 «dak s ‏ولع18‎ «18ck 5 ‏ووع8اء‎ © “dry ‏و1827‎ «4d ‏و]4؛‎ dey ‏و50؛ وع4»؛‎ «dbs «lug 31s <19ps «18dby ‏وى18‎ <18cr $10) ‏تبلغ‎ ICs ‏يكون للمركب 1801 قيمة‎ (JU ‏و380. على سبيل‎ ¢lcoy clens «dss ‏مولار.‎ ‏كذلك؛ تم اختبار الأمثلة المقارنة وعند مقارنتها بالأمثلة المناظرة؛ كانت قيم 10.0 الخاصة بالأمثلة‎ ‏حيث كانت له‎ Tk ‏المقارنة أعلى من تلك الخاصة بالأمثلة المناظرة. على سبيل المثال؛ تم قياس‎ ٠٠
YAQY
RTE
‏نانو‎ 41١ ‏نانو مولار بينما تم قياس المثال المقارن !11 حيث كانت له 1050 تبلغ‎ AY ‏تبلغ‎ 0 ‏مولار. وعلى هذاء تعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي أكثر فعالية في تقليل نمو الخلية.‎ ‏قائمة المراجع‎ ‏تم تضمين كافة المستندات التالية كمراجع في هذا الطلب:‎ -Brown, et al.. Nature, 369, 756-758 (1994) -١ 2 -Chiu, et al., Proc Natl Acad Sci, 91, 12574-12578 )1994( -" -Sabatini, et al., Cell, 78. 35-43, (1994) —V .Sabers, et ‏لد‎ J Biol Chem. 270, 825-822 (1995) —¢ .Abraham, Curr Opin Immunol, 8. 412-418 (1996) —° ~.Schmelze and Hall, Cell, 103, 253-262 (2000) - 0 ٠ -Burnett, et al., Proc Natl Acad Sci, 95, 1432-1437 (1998) —V -Terada, et al., Proc Natl Acad Sci. 91,11477-11481 (1994) —A
Jeffries. et al.,, EMBO J, 16 ,3693-3704 (1997) —1 -Bjornsti and Houghton, Nat Rev Cancer, 4. 335-348 (2004) -٠ -Gingras, et al., Genes Dev, 13. 1422-1437 (1999)— ‘oe -Gingras, et al., Genes Dev. 15, 807-826 (2001) -٠ -Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001) -٠ -Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004) —\ ¢ -Dahia, Endocrine-Related Cancer, 7, 115-129 (2000) —\ ©
YAQY
-Cristofano and Pandolfi, Cell, 100. 387-390 (2000) —\1 -Samuels, et al., Science, 304, 554 (2004) —\V .Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003) - 78
Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003) -٠8
Huang and Houghton. Curr Opin in Invest Drugs, 3, 295-304 (2002) —Y ©
Brunn, et al., EMBO J, 15, 5256-3267 (1996) —Y -Edinger, et al., Cancer Res, 63, 8451-8460, (2003) —YY -Lawrence, et al., Curr Top Microbiol Immunol, 279, 199-213 (2004) ‏؟-‎ ‎.Eshleman, et al.. Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002) —Y ¢ .Berge. et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) - © 0
Green. T. and Wuts, P., “Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Edition, —Y1
John Wiley and Sons (1999) “Handbook of Pharmaceutical Additives”, 2nd Edition (eds. M. Ash and 1. Ash), -7 -2001 (Synapse Information Resources, Inc.. Endicott. New York, USA) “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & —Y A Vo - Wilkins, 2000 “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th edition, pub. Lippincott, Williams ‏ع‎ —Y4 - Wilkins, 2000
YAQY

Claims (1)

  1. — Yo \ —_ ‏عناصر الحمابة‎ :(1) ‏مركب له الصيغة‎ - 1 ١ C By v ‏وحصي‎ 0) oo 2 AL ‏أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ حيث:‎ v «CH ‏يمثلان‎ X05 XP 5 oN ‏؛ “للا تمثل‎ : ‏يتم انتقاء 187 من‎ 5 ‏ل‎ 0 0 1 . ~ ‏ل‎ ON, N 0 . HN 0 ® A\ MeO H,N H,N H 0 N ‏م‎ 0-5-0 [ SN ِ Xx HN .- 1 H | 122 H 7
    0 . MeO . HN N 0 LY
    HN .- .- H 2 oo 2 ‘ H_N : ‏قب كا يج‎ ٠ ‏إ:‎ EtO CHF, H OH ‏ب‎ | . 0 7 0 5 “J 7 0 9 MeO HN 8 YAQY
    — Yov — 0 1 ١ N Le” SN ‏ب‎ ٠ <0 ‏ب‎ YO CHF, J ‏د‎ . 0 ‏ل‎ R2OY 1 1 ١ : : ‏زا ل‎ ]( YN ‏م‎ ‎WING, 0 CA NMe, ‏لاد‎ ‎1 | 1 1 1 N N N ‏بن ل ل‎ 1 OH NH, CH,NH, i 1 ّ 1 ‏ا‎ . OH COEt CONH, CH,0H OH i LL N \ | * LQ ‏ني‎
    ‎. 0 ad. i CHOH | 0 CONH, YAQY
    — Y ov — N N N N © 0 1 OMe 0 CO,Me 1 | 1 N N N . 1 A 0 CONHMe CONMe, : * | N N N HN, py Meo, C- N 0 0 , OH N N N A ©» ‏دك‎ ‎Ib ‏أو‎ la ‏؟- مركب له الصيغة‎ ١ 00 6 NZ A 5 Y ‏ا #بم#ححتبت‎ eX (Ib) Ae A Ae A ‏أو ملح منه مقبول صيدلانيًا حيث:‎ «CH ‏و5 و6 يمثلان‎ N ‏قير تمثل‎ & ‏من ؛‎ R’ lan) ‏يتم‎ © 0 A Fy - - - N "© ‏م"‎ LO i MeO : H,N . H,N YAQY
    — 7 ب_ ‎H 0 |‏ ‎N Lo 0=5=0‏ ‎HN -‏ اب - ‎SN‏ ‎J ©‏ 7 ‎H ~~‏ ‎N‏ لامي ‎MeO‏ إ: 0 0 ‎“ny . HN‏ 0 ‎H_N Lr - H 2 Pi‏ ‎٠‏ قو بلا ‎oe‏ ‎N‏ ا ‎EtO CHF, H‏ ‎OH‏ ‎Lo | J 0 -‏ فلك قن" ‎N‏ ِ! ‎MeO AN H‏ 0 ‎HN 80 2 0‏ 1 ‎N LT > ٠١‏ ‎N :‏ _ ‎~1J‏ ‎CHF,‏ ‏0 ‎Vy‏ 7 ‎HN‏ ‎١"‏ 82 تمثل : . . : 1 1 7 ‎OBA‏ 0 ب ‎oO © .‏ ‎Ww 0 7 0‏ ‎NMe,‏ ‎YAQY‏
    — Y ‏ا مهم‎ : : : : :
    >. 1 N N N Y¢ NH, CH,NH, A A OH COEt CONH, CH,OH OH SE , COLA a ‏لغ‎ ‎11 ‎AA ‎0 CH,0H | OH CONH, + : 1 . * ! N N CL JOR 0 1 ) VY OMe CO,Me 0 1 ‏ا‎ 1 N N N 0 7 CONHMe CONMe, * : ‏ا‎ * { N N N ١ q HNC Se . S$ 9 ‏)و‎ OH ‏ا‎ N N
    A 0.0 ‏لاتغا‎
    — Y > = ‏ب‎ ‎Jui 8“ ‏حيث‎ oY) ‏أو‎ )١( ‏مركب وفقًا لعنصر الحماية‎ -* ١ : | ; N N rN (J or . or 0 Y CONHMe hd N or By or (J v
    CONMe, ‏عبارة عن:‎ (V) ‏لعنصر الحماية‎ By ‏مركب‎ -+ ١ 0 0 OH | x7 NN A > ‏مم“‎ ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً.‎ + ‏لعنصر الحماية (4) عبارة عن:‎ Gy ‏مركب‎ -# ١ 0 0 OH | XT IN v ‏َم‎ A ~o ‏م"‎ ‎YAQY
    ‎Y od 7 —‏ — ‎١‏ 1- مركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎(V)‏ عبارة عن: © ‎N N N J‏ 0 > | = ‎N : Y‏ حر ‎AN J‏ ‎a, N )‏ ‎C‏ ‏¥ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ‎١‏ #- مركب ‎Ey‏ لعنصر الحماية )1( عبارة عن: ‎N N Pe‏ 0 ٍ > = ‎Sy ; Y‏ , , ص > ‎A‏
    ‏. 2 0 ‎١‏ +- تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ ومادة حاملة ‎carrier Y‏ أو مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانيًا. ‎١‏ 4- مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى ‎oY)‏ للاستخدام في طريقة لعلاج جسم إنسان أو ‎-method of treatment of the human or animal body (lea ¥‏ ‎YAQY‏
    - YON -
    ‎-٠١ ١‏ استخدام مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى ‎(V)‏ في تحضير دواء لعلاج مرض "يتم الحد منه بتثبيط ‎MTOR‏
    ‎-١١ ١‏ مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى ‎oY)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ للاستخدام ¥ كدياء ‎medicament‏ .
    ‎١‏ ؟١-‏ استخدام مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ أو ملح ‎aie‏ مقبول صيدلانيًا؛ في " تصنيع دواء للاستخدام في الحصول على تأثير متبط ‎inhibitory effect‏ ل ‎mTOR‏ في كائن من ؟ ‏ ذوات الدم الحارء كالإنسان.
    ‎-١ ١‏ استخدام مركب ‎EER‏ لأي ‎alc‏ حماية من ) ‎١‏ ( إلى ‎(v)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا ‘ في " تصنيع دواء للاستخدام في الحصول على تأثير مضاد للسرطان ‎cancer effect‏ تاه في كائن ‎ge F‏ ذوات الدم ‎lal‏ كالإنسان.
    ‎-١4 ١‏ استخدام مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ في ¥ تصنيع دوا ءِِ للاستخدام في علاج الورم الميلانيني ‎melanoma‏ والورم السرطاني الحليمي الدرقي ‎papillary thyroid tumours ¥‏ والورم السرطاني الذي يصيب قناة الصفراء ‎cholangiocarcinomas‏ ‏¢ وأورام القولون ‎colon cancer colon‏ والمبيض ‎ovarian‏ والرئة ‎lung‏ واللوكيميا ‎leukaemias‏ ‎lg ©‏ لأورام الخبيثة اللمفية ‎lymphoid malignancies‏ وكرسينوما ‎carcinomas‏ وسركوما_الكبد ‎sarcomas in the liver 1‏ والكلية ‎kidney‏ والمثانة ‎bladder‏ والبروستاتا ‎prostate‏ والثدي ‎breast‏ ‎١‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ » والأورام الصلدة الأولية والمتكررة ‎primary and recurrent solid tumours‏ التي تصيب الجلد ‎skin‏ والقولون ‎colon‏ والغدة الدرقية ‎thyroid‏ والرئتين ‎lungs‏ والمبيضين
    ‏لاتغا
    — قم؟ -
    . ovaries 4 ‎-١# ١‏ استخدام مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ في "7 الحصول على تأثير مقبط ‎inhibitory effect‏ ل ‎mTOR‏ في كائن من ذوات الدم الحار؛ كالإنسان. ‎v‏ ‎-١١ ١‏ استخدام مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ في ¥ الحصول على تأثير مضاد للسرطان ‎anti cancer effect‏ كائن من ذوات الدم الحارء ‎oy‏ كالإنسان. ‎١‏ ا- استخدام مركب ‎a‏ لأي عنصر حماية من ) ‎١‏ ( إلى ) 7 ( ‘ أو ملح منه مقبول صيد لانيا ‘ في "0 علاج الورم الميلانيني ‎melanoma‏ وا لأورام السرطائية الحليمية الدرقية ‎papillary thyroid‏ ‎tumours‏ والأورام السرطانية التي تصيب قناة الصفراء ‎cholangiocarcinomas‏ وسرطان القولون ؛ ‎colon cancer‏ والمبيض ‎ovarian‏ والرثة ‎lung‏ واللوكيميا ‎leukaemias‏ والأورام الخبيثة اللمفية ‎malignancies ©‏ 40 وكرسينوما ‎carcinomas‏ وسركوما الكبد ‎sarcomas in the liver‏ 3 والكلية ‎kidney‏ والمثانة ‎bladder‏ والبروستاتا ‎prostate‏ والثدي ‎breast‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ « ‎Vv‏ وا لأورام الصلدة الأولية والمتكررة ‎primary and recurrent solid tumours‏ التي تصيب الجلد ‎skin‏ ‎A‏ والقولون ‎colon‏ والغدة الدرقية ‎thyroid‏ والرئتين ‎lungs‏ والمبيضين ‎-ovaries‏ ‎5 ‎VA)‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ أو ملح منه ¥ مقبول صيدلانيًا + مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا لاستخدامها ‎YAQYV
    - ve. ؟" في الحصول على تأثير مثبط ‎inhibitory effect‏ ل ‎mTOR‏ في ‎GAS‏ من ذوات الدم ‎Od‏ ‏؛ كالإنسان. ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقًا لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ أو ملح منه " مقبول صيدلانيًا؛ مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو ‎sale‏ حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا لاستخدامها ‎sv‏ الحصول على تأثير مضاد للسرطان ‎anti cancer effect‏ 8 كائن من ذوات الدم الحار؛ 8 كالإنسان. ‎-٠7٠ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎By‏ لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ أو ملح منه ‎Y‏ مقبول صيدلانيًا مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا لاستخدامها "في علاج الورم الميلانيني ‎melanoma‏ والأورام السرطانية الحليمية الدرقية ‎papillary thyroid‏ ‎tumours ~~ £‏ والأورام السرطانية التي تصيب قناة الصفراء ‎cholangiocarcinomas‏ وسرطان القولون ‎ovarian analy colon cancer ©‏ والرئة ‎lung‏ واللوكيميا ‎leukaemias‏ والأورام الخبيثة اللمفية ‎lymphoid malignancies 1‏ وكرسيتوما ‎carcinomas‏ وسركوما الكبد ‎sarcomas in the liver‏ ‎١٠‏ والكلية ‎kidney‏ والمثانة ‎bladder‏ والبروستاتا ‎prostate‏ والثدي ‎breast‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ ؛ ‎A‏ والأورام الصلدة الأولية والمتكررة ‎primary and recurrent solid tumours‏ التي تصيب الجلد ‎skin 4‏ والقولون ‎colon‏ والغدة الدرقية ‎thyroid‏ والرئتين ‎lungs‏ والمبيضين ‎ovaries‏ في ‎PS‏
    ‏.من ذوات الدم ‎lad‏ كالإنسان. ‏لاكغا
SA7280461A 2006-08-23 2007-08-22 مشتقات بيريدو – بيرازو وبيريميدو – بيريميدين وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخداماتها SA07280461B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82331106P 2006-08-23 2006-08-23
US93877607P 2007-05-18 2007-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280461B1 true SA07280461B1 (ar) 2012-04-07

Family

ID=38537521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280461A SA07280461B1 (ar) 2006-08-23 2007-08-22 مشتقات بيريدو – بيرازو وبيريميدو – بيريميدين وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخداماتها

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7902189B2 (ar)
EP (1) EP2057156B1 (ar)
JP (2) JP5227321B2 (ar)
KR (1) KR101438245B1 (ar)
AR (1) AR062503A1 (ar)
AU (1) AU2007287430B2 (ar)
BR (1) BRPI0715888B1 (ar)
CA (1) CA2659851C (ar)
CL (1) CL2007002448A1 (ar)
CO (1) CO6150164A2 (ar)
CY (1) CY1119381T1 (ar)
DK (1) DK2057156T3 (ar)
ES (1) ES2648388T3 (ar)
HR (1) HRP20170627T1 (ar)
HU (1) HUE033894T2 (ar)
IL (1) IL196775A (ar)
LT (1) LT2057156T (ar)
MX (1) MX2009001946A (ar)
MY (1) MY148688A (ar)
NO (1) NO342383B1 (ar)
NZ (1) NZ575672A (ar)
PL (1) PL2057156T3 (ar)
PT (1) PT2057156T (ar)
RS (1) RS55881B1 (ar)
RU (1) RU2445312C2 (ar)
SA (1) SA07280461B1 (ar)
SI (1) SI2057156T1 (ar)
TW (1) TWI406863B (ar)
WO (1) WO2008023161A1 (ar)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000516743A (ja) * 1996-09-04 2000-12-12 インタートラスト テクノロージーズ コーポレイション 信用インフラストラクチャストラクチャ支援システム、安全な電子交易、電子商取引、交易プロセス制御及び自動化のための方法及び技術、分散コンピューテーション及び権利管理
HUE033894T2 (en) 2006-08-23 2018-01-29 Kudos Pharm Ltd 2-Methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as MTOR inhibitors
EP2217234A2 (en) * 2007-10-15 2010-08-18 AstraZeneca AB Combinations of mek inhibitors with mtor inhibitors
US20110028471A1 (en) * 2008-02-21 2011-02-03 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
MX2010014230A (es) * 2008-06-20 2011-03-29 Astrazeneca Ab Composiciones que contienen pirido [2,3-d] pirimidinas sustituidas con metilmorfolina y proceso relacionado.
WO2010014939A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Genentech, Inc. Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
JP5630867B2 (ja) 2008-08-05 2014-11-26 第一三共株式会社 イミダゾピリジン−２−オン誘導体
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
UY32251A (es) * 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
MX2011008505A (es) * 2009-02-12 2012-10-15 Merck Serono Sa 2-morfolino-pirido[3,2-d]pirimidinas.
WO2010129622A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Macusight, Inc. Mtor pathway inhibitors for treating ocular disorders
EP2445346A4 (en) * 2009-06-24 2012-12-05 Genentech Inc OXOHETEROCYCLIC FUSIONED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2780018C (en) 2009-11-12 2015-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag N-7 substituted purine and pyrazolopyrimidine compounds, compositions and methods of use
CN102711766B (zh) 2009-11-12 2014-06-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N-9-取代的嘌呤化合物、组合物和使用方法
CN102665700A (zh) 2009-11-18 2012-09-12 诺瓦提斯公司 治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物
WO2011067348A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Novartis Ag Mek inhibitor salts and solvates thereof
WO2011067356A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Novartis Ag Polymorphs of a mek inhibitor
CA2788678C (en) 2010-02-03 2019-02-26 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
EP2552428A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Novartis AG Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling
KR101830455B1 (ko) 2010-04-13 2018-02-20 노파르티스 아게 시클린 의존성 키나제 ４ 또는 시클린 의존성 키나제 （ｃｄｋ４／６） 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제를 포함하는 암 치료를 위한 조합물
KR20130048293A (ko) 2010-06-25 2013-05-09 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 조성물
SG190890A1 (en) 2010-12-16 2013-07-31 Hoffmann La Roche Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2726108B1 (en) 2011-06-29 2018-01-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York Inhibitor of neuronal connectivity linked to schizophrenia susceptibility and cognitive dysfunction
CA2843887A1 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status
RU2014149145A (ru) 2012-05-23 2016-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Композиции и способы получения и применения эндодермальных клеток и гепатоцитов
MX2015004016A (es) * 2012-09-28 2016-02-18 Ignyta Inc Inhibidores de azaquinazolina de la proteina quinasa c atipica.
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
RU2644769C2 (ru) 2013-01-23 2018-02-14 Астразенека Аб Химические соединения
WO2014145857A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York TARGETING THE mTOR PATHWAY IN NEUROLOGICAL DISEASE
MX2015014590A (es) 2013-04-17 2016-03-03 Signal Pharm Llc Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas.
US9474757B2 (en) 2013-04-17 2016-10-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
AU2014254050B2 (en) 2013-04-17 2018-10-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
BR112015026238A8 (pt) 2013-04-17 2019-12-24 Signal Pharm Llc composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit
MX2015014455A (es) 2013-04-17 2016-07-21 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer.
NZ631082A (en) 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
BR112015026257B1 (pt) 2013-04-17 2022-12-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit
DE102013008118A1 (de) * 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
WO2014191726A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2912627C (en) 2013-05-29 2022-03-15 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
TWI700283B (zh) * 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
CN106008559B (zh) * 2015-03-25 2020-10-16 中国科学院上海药物研究所 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
WO2017031427A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 3-V Biosciences, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR
TW201726140A (zh) 2015-09-17 2017-08-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之新型生物標記及方法
SI3889145T1 (sl) * 2015-12-17 2024-05-31 Merck Patent Gmbh 8-ciano-5-piperidino-kinolini kot antagonisti tlr7/8 in njihove uporabe za zdravljenje imunskih motenj
WO2017182495A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Astrazeneca Ab Indazole derivatives that down-regulate the estrogen receptor and possess anti-cancer activity
US10125135B2 (en) 2016-04-20 2018-11-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2018019793A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Astrazeneca Ab N-(2-(4-((1r,3r)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenoxy)ethyl)propan-1-amine derivatives and related compounds as selective down-regulators of the estrogen receptor for treating cancer
JP7348071B2 (ja) 2017-05-02 2023-09-20 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのラパマイシン類似体
KR20200019229A (ko) 2017-06-22 2020-02-21 셀진 코포레이션 B형 간염 바이러스 감염을 특징으로 하는 간세포 암종의 치료
BR112020008991A2 (pt) * 2017-11-06 2020-11-17 Medshine Discovery Inc. compostos de piridopirimidina que atuam como inibidores duais de mtorc 1/2
GB201720989D0 (en) * 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
CN111971283B (zh) * 2018-03-26 2023-04-14 肿瘤研究所基金会 具有增强的抗肿瘤作用的新型化合物
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
NL2021185B1 (en) 2018-06-26 2020-01-06 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination Therapy and Use Thereof for Treating Cancer
CA3111980A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CA3118493A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils utilizing akt pathway inhibitors
CN113286594B (zh) * 2019-01-18 2023-12-15 南京明德新药研发有限公司 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用
WO2020224585A1 (zh) 2019-05-06 2020-11-12 南京明德新药研发有限公司 一种mTORC1/2双激酶活性抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
WO2021133509A1 (en) * 2019-12-27 2021-07-01 Angex Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds as mtor inhibitors
KR20230020983A (ko) 2020-05-04 2023-02-13 암젠 인코포레이션 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법
TW202208355A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商安進公司 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法
EP4161926A4 (en) * 2020-06-03 2024-06-19 Yumanity Therapeutics, Inc. PYRIDOPYRIMIDINES AND METHODS OF USE THEREOF
CA3207998A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Geoffrey M. Lynn Self-assembling nanoparticles based on amphiphilic peptides
KR20240026911A (ko) * 2021-05-04 2024-02-29 비질 뉴로사이언스 인코포레이티드 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법
WO2023107592A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Pyridopyrimidines and methods of their use
US20240269269A1 (en) 2022-10-25 2024-08-15 Vaccitech North America, Inc. Self-Assembling Nanoparticles

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4832899A (ar) 1971-08-28 1973-05-02
US4560685A (en) 1984-06-18 1985-12-24 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Piperazino-pteridines useful as antithrombotics and antimetastatics
DE3445298A1 (de) 1984-12-12 1986-06-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
US5963196A (en) 1995-05-10 1999-10-05 Nintendo Co., Ltd. Image processing system utilizing analog joystick
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) * 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1998035985A1 (en) * 1997-02-12 1998-08-20 The Regents Of The University Of Michigan Protein markers for lung cancer and use thereof
GB9714249D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
GB9900334D0 (en) * 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
KR100838617B1 (ko) * 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
CA2382435C (en) 1999-09-07 2009-02-03 Syngenta Participations Ag Novel herbicidally active phenyl-substituted heterocycles
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
JP4186355B2 (ja) * 1999-11-24 2008-11-26 株式会社デンソー Ｃｓｍａ方式対応無線ｌａｎ用アンテナ装置及び端末局
ME00415B (me) * 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
ES2360933T3 (es) * 2000-04-27 2011-06-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de heteroarilo condensados.
IL152682A0 (en) * 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
PL359181A1 (en) 2000-07-07 2004-08-23 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DK1575951T3 (da) 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
AU2004236239A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
EP1769092A4 (en) 2004-06-29 2008-08-06 Europ Nickel Plc IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS
GB0428475D0 (en) 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
BRPI0617254A2 (pt) * 2005-01-12 2011-07-19 Cancer Rec Tech Ltd "oligonucleotìdeo de filamento único, composição farmacêutica, métodos para estimular a atividade de tlr7 em uma célula que expressa tlr7, para estimular a atividade de tlr8 em uma célula que expressa tlr8, e, para estimular uma resposta imune em um paciente
CA2599320A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
JP2008531538A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ２，４−ジアミノ−ピリドピリミジン誘導体とｍＴＯＲ阻害剤としてのその使用
WO2006135993A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
ATE498358T1 (de) 2005-06-29 2011-03-15 Compumedics Ltd Sensoranordnung mit leitfähiger brücke
WO2007060404A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Kudos Pharmaceuticals Limited PYRIDO-,PYRAZO- AND PYRIMIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
GB0616747D0 (en) * 2006-08-24 2006-10-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
HUE033894T2 (en) * 2006-08-23 2018-01-29 Kudos Pharm Ltd 2-Methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as MTOR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007002448A1 (es) 2008-05-16
AR062503A1 (es) 2008-11-12
US9717736B2 (en) 2017-08-01
JP5227321B2 (ja) 2013-07-03
NO342383B1 (no) 2018-05-14
NZ575672A (en) 2011-10-28
US7902189B2 (en) 2011-03-08
RU2445312C2 (ru) 2012-03-20
US8101602B2 (en) 2012-01-24
HUE033894T2 (en) 2018-01-29
TWI406863B (zh) 2013-09-01
JP5629343B2 (ja) 2014-11-19
EP2057156B1 (en) 2017-02-01
KR20090042855A (ko) 2009-04-30
HRP20170627T1 (hr) 2017-06-30
US20110124638A1 (en) 2011-05-26
MX2009001946A (es) 2009-03-05
DK2057156T3 (en) 2017-05-08
AU2007287430B2 (en) 2011-07-21
TW200817395A (en) 2008-04-16
BRPI0715888B1 (pt) 2021-11-03
PT2057156T (pt) 2017-05-04
US9102670B2 (en) 2015-08-11
US10034884B2 (en) 2018-07-31
CY1119381T1 (el) 2018-02-14
US8435985B2 (en) 2013-05-07
US20160067258A1 (en) 2016-03-10
US20170281637A1 (en) 2017-10-05
MY148688A (en) 2013-05-31
EP2057156A1 (en) 2009-05-13
LT2057156T (lt) 2017-05-25
SI2057156T1 (sl) 2017-06-30
PL2057156T3 (pl) 2017-08-31
RU2009110261A (ru) 2010-09-27
JP2010501535A (ja) 2010-01-21
CA2659851C (en) 2014-02-25
JP2013107915A (ja) 2013-06-06
AU2007287430A1 (en) 2008-02-28
CA2659851A1 (en) 2008-02-28
WO2008023161A1 (en) 2008-02-28
ES2648388T3 (es) 2018-01-02
IL196775A0 (en) 2009-11-18
KR101438245B1 (ko) 2014-09-04
IL196775A (en) 2017-05-29
US20080081809A1 (en) 2008-04-03
CO6150164A2 (es) 2010-04-20
NO20090443L (no) 2009-03-27
BRPI0715888A8 (pt) 2018-04-17
US20140135315A1 (en) 2014-05-15
RS55881B1 (sr) 2017-08-31
BRPI0715888A2 (pt) 2013-09-17
US20120142673A1 (en) 2012-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280461B1 (ar) مشتقات بيريدو – بيرازو وبيريميدو – بيريميدين وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخداماتها
AU2006318948B2 (en) Pyrido-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
JP2008535903A (ja) Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
ES2394470T3 (es) Derivados de pirido-, pirazo- y pirimido-pirimidinas en calidad de inhibidores de mTOR