JP2023515621A - 複素環アミド及びスプライシングを調節するためのその使用 - Google Patents

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ピーター スミス，
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Abstract

本開示は、とりわけ、核酸スプライシング、例えばプレｍＲＮＡのスプライシングを調節する、式（Ｉ－ａ）TIFF2023515621000552.tif33170の化合物及び関連する組成物並びにそれらの使用方法を特徴とする。

Description

優先権の主張
本出願は、２０２０年２月２８日に出願された米国特許出願第６２／９８３，５４１号明細書；２０２０年４月８日に出願された米国特許出願第６３／００７，３３３号明細書；２０２０年６月１７日に出願された米国特許出願第６３／０４０，４８４号明細書；２０２０年８月３１日に出願された米国特許出願第６３／０７２，７９０号明細書；及び２０２０年１２月１６日に出願された米国特許出願第６３／１２６，４９２号明細書に対する優先権を主張する。前述の出願のそれぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
選択的スプライシングは、高等真核生物におけるタンパク質多様性の主要な原因であり、組織固有又は発生段階固有の方法で頻繁に制御されている。プレｍＲＮＡにおける疾患関連の選択的スプライシングパターンは、多くの場合、スプライス部位シグナル又は配列モチーフ及び制御スプライシング因子の変化に対してマッピングされる（Ｆａｕｓｔｉｎｏ ａｎｄ Ｃｏｏｐｅｒ（２００３），Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １７（４）：４１９－３７）。ＲＮＡ発現を調節する現在の治療法には、オリゴヌクレオチド標的化及び遺伝子治療が含まれるが、これらのモダリティは、それぞれ現在提示されているように独自の課題を示している。そのため、スプライシングを標的とする低分子化合物の開発を含む、ＲＮＡ発現を調節する新しい技術が必要とされている。
Ｆａｕｓｔｉｎｏ ａｎｄ Ｃｏｏｐｅｒ（２００３），Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １７（４）：４１９－３７
本開示は、とりわけ、核酸スプライシング、例えばプレｍＲＮＡのスプライシングを調節する化合物及び関連する組成物並びにそれらの使用方法を特徴とする。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）又は（Ｉ－ｇ））の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は立体異性体である。本開示は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物を例えば標的に対して使用する方法をさらに提供し、実施形態では、核酸（例えば、プレｍＲＮＡ又は小型核リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）若しくはスプライソソームの核酸成分）、タンパク質（例えば、ｓｎＲＮＰ又はスプライソソームのタンパク質成分、例えばスプライシング機構のメンバー、例えばＵ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ６ａｔａｃ ｓｎＲＮＰの１つ以上）又はそれらの組み合わせと結合又は複合体を形成する。別の態様では、本明細書に記載の化合物を使用して、例えばスプライス部位でスプライシングを増加又は減少させることにより、核酸（例えば、プレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ（例えば、プレｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから生じるｍＲＮＡ）の組成又は構造を改変し得る。いくつかの実施形態では、スプライシングを増加又は減少させると、産生される遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ又はタンパク質）のレベルが調節される。
別の態様では、本明細書に記載の化合物は、疾患、障害又は状態、例えばスプライシング、例えば選択的スプライシングに関連する疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、対象における増殖性疾患、障害又は状態（例えば、望ましくない細胞増殖を特徴とする疾患、障害又は状態、例えば癌又は良性新生物）の予防及び／又は処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、非増殖性疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、対象における神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症の予防及び／又は処置に使用される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2023515621000002
（式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又はＲ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又はＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、０、１又は２であり；及びｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体を特徴とする。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）又は（Ｉ－ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体及び任意選択により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、有効量（例えば、治療有効量）の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、スプライシング、例えば核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）のスプライシングを調節する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、スプライシング、例えば核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）のスプライシングの調節における使用のための組成物を提供する。スプライシングの調節は、スプライシングに関与する任意のステップに影響を与えることを含み得、スプライシング現象の上流又は下流の事象を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的、例えば標的核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）、標的タンパク質又はそれらの組み合わせ（例えば、ｓｎＲＮＰ及びプレｍＲＮＡ）に結合する。標的は、プレｍＲＮＡ中のスプライス部位又はＵ１ｓｎＲＮＰなどのスプライシング機構の構成要素を含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）、標的タンパク質又はそれらの組み合わせを改変する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、例えば参照（例えば、式（Ｉ）の化合物の不存在、例えば健康な又は疾患の細胞又は組織）に対して約０．５％以上（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％又はそれを超えて）増加又は減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の存在は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ）の転写の参照（例えば、式（Ｉ）の化合物の不存在、例えば健康な又は疾患の細胞又は組織）に対する約０．５％以上（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％又はそれを超える）の増加又は減少を生じる。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体或いは関連する組成物を投与することにより、対象の疾患、障害又は状態を予防及び／又は処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、望ましくない又は異常なスプライシングを伴う。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、増殖性の疾患、障害又は状態である。例示的な増殖性疾患には、癌、良性新生物又は血管新生が含まれる。他の実施形態では、本開示は、非増殖性疾患、障害又は状態を処置及び／又は予防する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本開示は、神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症を処置及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）を下方制御する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）を上方制御する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質のアイソフォームを改変する方法を提供する。本開示の別の態様は、生体試料又は対象における標的タンパク質の活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、生体試料、細胞又は対象への式（Ｉ）の化合物の投与は、細胞成長の阻害又は細胞死の誘導を含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体或いは関連する組成物を投与することによる、対象の疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置における使用のための組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、望ましくない又は異常なスプライシングを伴う。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、増殖性の疾患、障害又は状態である。例示的な増殖性疾患には、癌、良性新生物又は血管新生が含まれる。他の実施形態では、本開示は、非増殖性疾患、障害又は状態を処置及び／又は予防する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本開示は、神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症を処置及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）の下方制御における使用のための組成物を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）の上方制御における使用のための組成物を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、生体試料又は対象における標的タンパク質のアイソフォームの改変における使用のための組成物を提供する。本開示の別の態様は、生体試料又は対象における標的タンパク質の活性の阻害における使用のための組成物に関する。いくつかの実施形態では、生体試料、細胞又は対象への式（Ｉ）の化合物の投与は、細胞成長の阻害又は細胞死の誘導を含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）又は（Ｉ－ｈ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又はその医薬組成物を有する容器を含むキットを特徴とする。特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又はその医薬組成物を投与するための説明書をさらに含む。
本開示のあらゆる態様において、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質は、米国特許第８，７２９，２６３号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０００５２８９号明細書、国際公開第２０１４／０２８４５９号パンフレット、国際公開第２０１６／１２８３４３号パンフレット、国際公開第２０１６／１９６３８６号パンフレット、国際公開第２０１７／１００７２６号パンフレット、国際公開第２０１８／２３２０３９号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８４４６号パンフレット、国際公開第２０１９／０２８４４０号パンフレット、国際公開第２０１９／０６０９１７号パンフレット及び国際公開第２０１９／１９９９７２号パンフレットの１つに記載される化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質以外の化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質は、米国特許第８，７２９，２６３号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０００５２８９号明細書、国際公開第２０１４／０２８４５９号パンフレット、国際公開第２０１６／１２８３４３号パンフレット、国際公開第２０１６／１９６３８６号パンフレット、国際公開第２０１７／１００７２６号パンフレット、国際公開第２０１８／２３２０３９号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８４４６号パンフレット、国際公開第２０１９／０２８４４０号パンフレット、国際公開第２０１９／０６０９１７号パンフレット及び国際公開第２０１９／１９９９７２号パンフレットの１つに記載される化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質であり、これらは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、本明細書に記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、詳細な説明、実施例及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
選択される化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に説明される。化学元素は、元素の周期表、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．、表紙内側に従って識別され、特定の官能基は、一般にそれに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理並びに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野における従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学分野で公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
値の範囲が列挙されている場合、範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含することを意図している。
以下の用語は、以下に示される意味を有することを意図しており、本発明の説明及び意図された範囲を理解するのに役立つ。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～２４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素基（「Ｃ１～Ｃ２４アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が含まれる。アルキル基のさらなる例には、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが含まれる。アルキル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換アルキル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換アルキル」）され得る。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２～２４個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有しない、直鎖又は分枝炭化水素基のラジカル（「Ｃ２に～Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）又は末端（１－ブテニルなど）であり得る。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが含まれる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例には、前述のＣ２～４アルケニル基並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが含まれる。アルケニルのさらなる例には、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが含まれる。アルケニル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換アルケニル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換アルケニル」）され得る。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ１～Ｃ１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２～２４個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分枝炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルなど）又は末端（１－ブチニルなど）であり得る。Ｃ２～Ｃ４アルキニル基の例には、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが含まれる。アルキニル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換アルキニル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換アルキニル」）され得る。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２～６アルキニルである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子並びにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される少なくとも１つのハロゲンを含む非環式の安定な直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせを指す。ハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩは、ハロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例示的なハロアルキル基には、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＣｌ３、－ＣＨ２－ＣＢｒ３、－ＣＨ２－ＣＩ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＦ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｂｒ）－ＣＨ３及び－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換ハロアルキル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換ハロアルキル」）され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む非環式の安定な直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせを指し、窒素及び硫黄原子は、任意選択により酸化され得、窒素ヘテロ原子は任、意選択により四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例示的なヘテロアルキル基には、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大で２個又は３個のヘテロ原子が連続し得る。「ヘテロアルキル」が引用され、その後に－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤなどの特定のヘテロアルキル基が引用される場合、ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏ又は－ＮＲＣＲＤという用語は、冗長でも相互排他的でもないことが理解されるであろう。むしろ、明確性を加えるために特定のヘテロアルキル基が列挙されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、特定のヘテロアルキル基、例えば－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤなどを除外すると解釈されるべきではない。ヘテロアルキル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換ヘテロアルキル」）され得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、６～１４個の環炭素原子を有し、芳香族環系に提供されるヘテロ原子を有しない、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイで共有される６、１０又は１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えばアントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員アリールとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換アリール」）であるか又は１つ以上の置換基で置換（「置換アリール」）され得る。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式又は二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイで共有される６又は１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、原子価が許すとき、結合点は炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」には、上記で定義したヘテロアリール環が、結合点がアリール又はヘテロアリール環上にある１つ以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点がいずれかの環、すなわちヘテロ原子を含む環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかの環上に存在し得る。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。ヘテロアリール基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換ヘテロアリール」）され得る。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、テトラゾリルが含まれるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリジニルが含まれるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。３個又は４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルが含まれるが、これらに限定されない。５，６－二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。他の例示的なヘテロアリール基には、ヘム及びヘム誘導体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）を有し、非芳香族環系にヘテロ原子を有しない非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基には、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基には、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基には、前述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基及びシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが含まれるが、これらに限定されない。前述の例が示すように、特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、又は二環系などの縮合環、架橋又はスピロ環系（「二環式シクロアルキル」）を含み、飽和又は部分不飽和であり得る。「シクロアルキル」には、上記で定義したシクロアルキル環が、結合点がシクロアルキル環上にある１つ以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、炭素の数は、シクロアルキル環系の炭素の数を引き続き指定する。シクロアルキル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換シクロアルキル」）であるか又は１つ以上の置換基で置換（「置換シクロアルキル」）され得る。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、３～１０員非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、原子価が許すとき、結合点は炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は二環系などの縮合、架橋又はスピロ環系（「二環式ヘテロシクリル」）のいずれかであり得、飽和又は部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」には、上記で定義したヘテロシクリル環が、結合点がシクロアルキル又はヘテロシクリル環上にある１つ以上のシクロアルキル基と縮合している環系又は上記で定義したヘテロシクリル環が、結合点がヘテロシクリル環上にある１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系の環員の数を引き続き指定する。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素環原子、すなわち炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるか又は１つ以上の置換基で置換（「置換ヘテロシクリル」）され得る。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基には、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル基の例には、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル（例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ピリジノニル（例えば、１－メチルピリジン－２－オニル）及びチアニルが含まれるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、モルホリニル、ピリダジノニル（２－メチルピリダジン－３－オニル）、ピリミジノニル（例えば、１－メチルピリミジン－２－オニル、３－メチルピリミジン－４－オニル）、ジチアニル、ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、トリアジナニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基には、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基には、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，５－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、オクタヒドロピロロピロリル（例えば、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）などが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（４、６員ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、ジアザスピロノナニル（例えば、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル）が含まれるが、これらに限定されない。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，７－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、アザビシクロオクタニル（例えば、（１，５）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）が含まれるが、これらに限定されない）。シクロアルキル環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，８－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、アザビシクロノナニル（例えば、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ハロアルキレン」、「ヘテロアルキレン」、「シクロアルキレン」又は「ヘテロシクリレン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキル又はヘテロシクリルから誘導される二価ラジカルである。例えば、「アルケニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンから誘導される二価の基を意味する。アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン又はヘテロシクリレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６員アルキレン、Ｃ２～Ｃ６員アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６員アルキニレン、Ｃ１～Ｃ６員ハロアルキレン、Ｃ１～Ｃ６員ヘテロアルキレン、Ｃ３～Ｃ８員シクロアルキレン又はＣ３～Ｃ８員ヘテロシクリレンとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン及びヘテロシクリレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれか又は両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、連結基の式が書かれている方向により、連結基の配向性が示されるものではない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－と－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－との両方を表し得る。
本明細書で使用される場合、「シアノ」又は「－ＣＮ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、例えばＣ≡Ｎを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、窒素原子に結合した２つの酸素原子を有する置換基、例えば－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される場合、「核酸塩基」という用語は、ヌクレオシド内の糖に連結していることが見出される窒素含有生体化合物であり、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びリボ核酸（ＲＮＡ）の基本構成要素である。主要な又は天然の核酸塩基は、シトシン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、グアニン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、アデニン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、チミン（ＤＮＡ）及びウラシル（ＲＮＡ）であり、それぞれＣ、Ｇ、Ａ、Ｔ及びＵと略される。Ａ、Ｇ、Ｃ及びＴは、ＤＮＡ中に出現するため、これらの分子はＤＮＡ塩基と呼ばれる。Ａ、Ｇ、Ｃ及びＵは、ＲＮＡ塩基と呼ばれる。アデニン及びグアニンは、プリン（Ｒと略される）と呼ばれる分子の二環クラスに属する。シトシン、チミン、ウラシルは、全てピリミジンである。遺伝子コードの正常部分として機能しない他の核酸塩基は、非天然型と呼ばれる。一実施形態では、核酸塩基は、例えば、アルキル（例えば、メチル）、ハロ、－Ｏ－アルキル又は他の修飾で化学的に修飾され得る。
本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）又はリボ核酸（ＲＮＡ）及び一本鎖又は二本鎖形態のそのポリマーを指す。「核酸」という用語には、遺伝子、ｃＤＮＡ、プレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡが含まれる。一実施形態では、核酸分子は、合成（例えば、化学合成）又は組換えである。特に限定されない限り、この用語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、天然ヌクレオチドと同様の方法で代謝される、天然ヌクレオチドの類似体又は誘導体を含む核酸を包含する。別段の指示のない限り、特定の核酸配列は、明示的に示された配列だけでなく、その保存的に修飾されたバリアント（例えば、縮重コドン置換）、対立遺伝子、オルソログ、ＳＮＰ及び相補配列も暗示的に包含する。
本明細書で使用される「オキソ」は、カルボニル、すなわち－Ｃ（Ｏ）－を指す。
式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で使用される記号
Figure 2023515621000003
は、化合物内の別の部分又は官能基への結合点を指す。
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、任意選択により置換されている。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択により」という用語が先行するかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素又は窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば置換により安定な化合物、例えば転位、環化、脱離又は他の反応などによる自発的な変換を受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、所与の構造中の２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じであるか又は異なっている。「置換された」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかなどの、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むことが企図される。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるそのような組み合わせを企図している。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の適切な置換基を有し得る。
２つ以上の置換基が任意選択により結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずしもではないが、環状塩基構造に結合していることが見出される。一実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接メンバーに結合している。例えば、環状基本構造の隣接メンバーに結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を作る。別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の単一メンバーに結合している。例えば、環状基本構造の単一メンバーに結合した２つの環形成置換基は、スピロ環構造を作る。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の非隣接メンバーに結合している。
本明細書で提供される化合物は、１つ以上の特定の幾何学異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、立体異性体又はアノマー形態で存在し得、シス及びトランス型；Ｅ及びＺ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（－）型；ケト、エノール及びエノラート型；シン及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；アキシャル及びエクアトリアル型；ボート、チェア、ツイスト、エンベロープ及びハーフチェア型；及びそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されず、以下でまとめて「異性体」（又は「異性形態」）と呼ぶ。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって様々な異性体形態、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であり得るか、又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。一実施形態では、化合物において示される立体化学は、絶対的ではなく相対的である。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ；又は好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として及び代わりに様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物をさらに包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他の鏡像異性体又は立体異性体を実質的に含まない（すなわち鏡像異性体過剰）。換言すれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。「鏡像異性体的に純粋な」又は「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超又は９９．９重量％超の鏡像異性体を含む化合物を指す。特定の実施形態では、重量は、化合物の全ての鏡像異性体又は立体異性体の総重量に基づく。
本明細書で提供される組成物において、鏡像異性体的に純粋な化合物は、他の活性成分又は不活性成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性体的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性体的に純粋なＲ化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性体的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び最大で約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、鏡像異性体的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性体的に純粋なＳ化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性体的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び最大で約５重量％のＲ化合物を含み得る。
いくつかの実施形態では、ジアステレオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分又は不活性成分と共に存在することができる。例えば、ジアステレオマー的に純粋なエキソ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のジアステレオマー的に純粋なエキソ化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中のジアステレオマー的に純粋なエキソ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のエキソ化合物及び最大で約５重量％のエンド化合物を含み得る。例えば、ジアステレオマー的に純粋なエンド化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のジアステレオマー的に純粋なエンド化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中のジアステレオマー的に純粋なエンド化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のエンド化合物及び最大で約５重量％のエキソ化合物を含み得る。
いくつかの実施形態では、異性体的に純粋な化合物は、他の活性成分又は不活性成分と共に存在することができる。例えば、異性体的に純粋なエキソ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の異性体的に純粋なエキソ化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の異性体的に純粋なエキソ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のエキソ化合物及び最大で約５重量％のエンド化合物を含み得る。例えば、異性体的に純粋なエンド化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の異性体的に純粋なエンド化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の異性体的に純粋なエンド化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のエンド化合物及び最大で約５重量％のエキソ化合物を含み得る。
特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤又は担体をほとんど又は全く含まずに製剤化することができる。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の同位体置換も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）及び３Ｈ（Ｔ又はトリチウム）を含む任意の同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得；Ｎは、１４Ｎ及び１５Ｎを含む任意の同位体形態であり得；Ｆは、１８Ｆ、１９Ｆを含む任意の同位体形態であり得るなどである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、そのまま又は適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸とそのまま又は適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能性及び酸性官能性の両方を含む。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に適している。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、エクスビボ環境で化学的又は生化学的方法により、プロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れられると、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と会合した化合物の形態を指す。この物理的結合には、水素結合が含まれ得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。適切な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノレート及びメタノレートが含まれる。
「水和物」という用語は、水と会合した化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率になる。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏによって表すことができ、式中、Ｒは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく、１より小さい数であり、例えば半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））及び多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む２つ以上のタイプの水和物を形成し得る。
「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子と電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基で処理することにより急速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸又は塩基で処理することにより同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸型及びニトロ型である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の達成に関連し得る。
他の定義
以下の定義は、本開示を通して使用されるより一般的な用語である。
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。「及び／又は」という用語は、別段の指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
「約」という用語は、本明細書では、当技術分野における典型的な許容範囲内を意味するために使用される。例えば、「約」は、平均から約２標準偏差として理解できる。特定の実施形態では、約は、＋１０％を意味する。特定の実施形態では、約は、＋５％を意味する。一連の数又は範囲の前に約がある場合、「約」が一連の数又は範囲の各数を修飾できることが理解される。
本明細書で使用される場合、「取得する」又は「取得すること」は、値、例えば数値、画像又は物理的実体（例えば、試料）を、値又は物理的実体を「直接取得する」又は「間接的に取得する」ことによって取得することを指す。「直接取得する」とは、価値又は物理的実体を取得するためにプロセスを実行すること（例えば、分析方法又はプロトコルを実施すること）を意味する。「間接的に取得する」とは、別の当事者又は情報源（例えば、物理的実体又は値を直接取得した第三者研究所）から値又は物理的実体を受け取ることを指す。値又は物理的実体を直接取得することには、物理的物質の物理的変化又は機械若しくは装置の使用を含むプロセスの実施が含まれる。値を直接取得する例には、ヒト対象から試料を取得することが含まれる。値を直接取得することは、機械又はデバイス、例えば質量分析計を使用して、質量分析データを取得するプロセスを実施することを含む。
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」又は「投与」という用語は、本発明の化合物又はその医薬組成物を埋め込むか、吸収するか、摂取するか、注射するか、吸入するか又は別の方法で導入することを指す。
本明細書で使用される場合、「状態」、「疾患」及び「障害」という用語は、互換的に使用される。
式（Ｉ）の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、式（Ｉ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与の様式並びに対象の年齢及び健康などの要因に応じて変化し得る。有効量には、治療的及び予防的処置が包含される。例えば、癌の処置において、有効量の本発明の化合物は、腫瘍量を減少させるか、又は腫瘍の増殖若しくは拡散を停止させ得る。
式（Ｉ）の化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供するか、又は状態に関連する１つ以上の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、状態の処置において治療上の利益を提供するか、又は状態に関連する１つ以上の症状を最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、状態の処置において治療上の利点を提供する、単独又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善するか、症状又は状態の原因を軽減又は回避するか、又は別の治療剤の治療効果を高める量を包含することができる。
「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含まなければならず、それに含むことができるアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドには、ペプチド結合によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質が含まれる。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短鎖と、当技術分野で一般にタンパク質と呼ばれる長鎖との両方を指し、多くの種類がある。
本明細書で使用される「予防」、「予防する」及び「予防すること」は、治療を施すこと、例えば疾患、障害又は状態の身体的徴候を排除するために、疾患、障害又は状態の発症前に本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与することを含む処置を指す。いくつかの実施形態では、「予防」、「予防する」及び「予防すること」は、疾患、障害又は状態の徴候又は症状が依然として発生していないか又は依然として観察されていないことを必要とする。いくつかの実施形態では、処置は、予防を含み、他の実施形態では、それは、予防を含まない。
投与が意図される「対象」には、ヒト（すなわち任意の年齢層の男性又は女性、例えば小児対象（例えば、幼児、小児、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人又は高齢成人））及び／又は他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／又はイヌなどの商業的に関連する哺乳動物）及び鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又はシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、動物は、哺乳動物である。動物は、雄又は雌であり得、発達の任意の段階であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」及び「処置すること」という用語は、例えば、療法を施すことにより、例えば本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与することにより、疾患、障害又は状態（例えば、本明細書に記載）の症状、徴候又は根本的な原因の１つ以上を逆転、緩和、発症を遅延又は進行を阻害することを指す。一実施形態では、処置は、疾患、障害又は状態の症状を軽減、逆転、緩和、発症を遅延又は進行を阻害することを含む。一実施形態では、処置は、疾患、障害又は状態の発現を軽減、逆転、緩和、発症を遅延又は進行を阻害することを含む。一実施形態では、処置は、疾患、障害又は状態の根底にある原因を軽減、逆転、緩和、低減又は発症を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」及び「処置すること」は、疾患、障害又は状態の徴候又は症状が発生したか又は観察されたことを必要とする。他の実施形態では、例えば予防的処置において、疾患又は状態の徴候又は症状の不存在下で処置が施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして且つ／又は遺伝的又は他の感受性因子に照らして）感受性のある個体に施され得る。例えば、再発を遅らせる又は予防するために、症状が回復した後に処置を継続し得る。例えば、再発を遅らせる又は予防するために、症状が回復した後に処置を継続し得る。いくつかの実施形態では、処置は、予防を含み、他の実施形態では、それは、予防を含まない。
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常拡大によって生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）正常静止細胞の病的増殖；２）正常位置からの細胞の病的移動（例えば、腫瘍細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病的発現；４）増殖性網膜症及び腫瘍転移などの病的血管新生；又は５）宿主免疫監視の回避及び新生細胞の排除に関連し得る。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物及び血管新生が含まれる。
「非増殖性疾患」とは、主に細胞の異常増殖によって拡大するものではない疾患を指す。非増殖性疾患は、対象の任意の細胞型又は組織型に関連し得る。例示的な非増殖性疾患には、神経学的疾患又は障害（例えば、反復拡大疾患）；自己免疫疾患又は障害；免疫不全疾患又は障害；リソソーム蓄積疾患又は障害；炎症性疾患又は障害；心血管の状態、疾患又は障害；代謝性疾患又は障害；呼吸器の状態、疾患又は障害；腎疾患又は障害；及び感染症が含まれる。
化合物
本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2023515621000004
（式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｗは、Ｎ、Ｃ又はＣ（Ｒ３ａ）であり；Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又はＲ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又はＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、０、１又は２であり；ｘは、０、１又は２であり；及びｙは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体を特徴とする。
本明細書に一般的に記載されるように、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、単環式環、例えば単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールである。単環式環は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和（例えば、芳香族）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、３～１０個の環原子（例えば、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子）を含む単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、４員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、４員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、５員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、５員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、６員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、７員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、７員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、８員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、８員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、二環式環、例えば二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクリル、二環式アリール又は二環式ヘテロアリールである。二環式環は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和（例えば、芳香族）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、縮合、架橋又はスピロ環系を含む二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、４～１８個の環原子（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の環原子）を含む二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、６員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、７員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、７員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、８員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、８員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、９員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、９員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１１員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１１員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１２員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１２員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された二環式環である。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、三環式環、例えば三環式シクロアルキル、三環式ヘテロシクリル、三環式アリール又は三環式ヘテロアリールである。三環式環は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和（例えば、芳香族）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、縮合、架橋若しくはスピロ環系又はそれらの組み合わせを含む三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、６～２４個の環原子（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４個の環原子）を含む三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、８員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、８員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、９員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、９員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１０員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１０員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された三環式環である。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクリル、二環式アリール又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、三環式シクロアルキル、三環式ヘテロシクリル、三環式アリール又は三環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、窒素含有ヘテロシクリル、例えば１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリルである。窒素含有ヘテロシクリルの１個以上の窒素原子は、環の任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、窒素含有ヘテロシクリルは、単環式、二環式又は三環式である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個又は少なくとも６個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、３個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、４個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、４個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、ホウ素、ケイ素又はリンを含む窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、窒素含有ヘテロシクリルの１つ以上の窒素は、例えば、Ｒ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、窒素含有ヘテロアリール、例えば１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリールである。窒素含有ヘテロアリールの１個以上の窒素原子は、環の任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、窒素含有ヘテロアリールは、単環式、二環式又は三環式である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個又は少なくとも６個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、３個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、４個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、４個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、ホウ素、ケイ素又はリンを含む窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、窒素含有ヘテロアリールの１つ以上の窒素は、例えば、Ｒ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａは、６員窒素含有ヘテロシクリル、例えば１つ以上の窒素を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、３個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、４個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリルである。６員窒素含有ヘテロシクリルの１つ以上の窒素原子は、環の任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された６員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、６員窒素含有ヘテロシクリルの１つ以上の窒素は、例えば、Ｒ１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、ホウ素、ケイ素又はリンを含む６員窒素含有ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、５員の窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば１つ以上の窒素を含む５員のヘテロシクリル又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールである。５員の窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリールの１つ以上の窒素原子は、環の任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された５員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された５員窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、５員の窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリールの１つ以上の窒素は、例えば、Ｒ１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、ホウ素、ケイ素又はリンを含む５員の窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された窒素含有二環式ヘテロアリール（例えば、９員の窒素含有二環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含む９員の二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含む９員の二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含む９員の二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、４個の窒素原子を含む９員の二環式ヘテロアリールである。９員の二環式ヘテロアリールの１つ以上の窒素原子は、環の任意の位置にあり得る。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で置換された９員の二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＢは、
Figure 2023515621000005
Figure 2023515621000006
Figure 2023515621000007
Figure 2023515621000008
Figure 2023515621000009
Figure 2023515621000010
Figure 2023515621000011
Figure 2023515621000012
Figure 2023515621000013
（式中、各Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
からそれぞれ独立して選択される。一実施形態では、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、上記の環の１つの飽和、部分飽和又は不飽和（例えば、芳香族）誘導体である。一実施形態では、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、上記の環の１つの立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＢは、
Figure 2023515621000014
Figure 2023515621000015
Figure 2023515621000016
（式中、各Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
からそれぞれ独立して選択される。一実施形態では、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、上記の環の１つの飽和、部分飽和又は不飽和（例えば、芳香族）誘導体である。一実施形態では、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、上記の環の１つの立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000017
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000018
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000019
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000020
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000021
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000022
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000023
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000024
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000025
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000026
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000027
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000028
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000029
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000030
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000031
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000032
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000033
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000034
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000035
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000036
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000037
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000038
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000039
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000040
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000041
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000042
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000043
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000044
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000045
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000046
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000047
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000048
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000049
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000050
である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000051
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000052
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000053
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000054
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000055
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000056
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000057
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000058
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000059
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000060
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000061
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000062
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000063
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000064
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000065
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000066
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000067
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000068
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000069
である。いくつかの実施形態では、選択されるＢは、
Figure 2023515621000070
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000071
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000072
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000073
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000074
である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、式（Ａ）又は式（Ｂ）：
Figure 2023515621000075
（式中、Ｊ、Ｋ及びＭのそれぞれは、Ｎ及びＣ（Ｒ’）から選択され；Ｒ１は、上記で定義される通りであり；Ｒ’は、水素、ハロ（例えば、フルオロ）又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり；ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｊ、Ｋ及びＭの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｊ、Ｋ及びＭを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得る）
の構造である。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ及びＭは、それぞれ独立して、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｊは、Ｃ（Ｒ’）であり、Ｋ及びＭは、それぞれ独立して、Ｍである。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000076
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000077
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000078
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000079
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000080
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000081
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000082
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000083
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000084
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000085
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000086
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000087
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000088
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000089
である。
本明細書に一般的に記載されているように、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、不存在であるか、又はＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－基を指し得、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、不存在である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（例えば、Ｃ１アルキレン、Ｃ２アルキレン、Ｃ３アルキレン、Ｃ４アルキレン、Ｃ５アルキレン又はＣ６アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、例えば１つ以上のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、１つのＲ５で置換されたＣ１アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－（又はメチレン）である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－（又はカルボニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン（例えば、Ｃ１ヘテロアルキレン、Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｃ４ヘテロアルキレン、Ｃ５ヘテロアルキレン又はＣ６ヘテロアルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、置換ヘテロアルキレン、例えば１つ以上のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンは、１つ以上のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素又はリンの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、酸素である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、Ｒ４で任意選択により置換された窒素である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、Ｒ４で置換された窒素である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｎ（Ｒ４）－、例えば－Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換ヘテロアルキレン、例えば１つ以上のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンは、１つ以上のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素又はリンの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｒ４で任意選択により置換された窒素である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｒ４で置換された窒素である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｎ（Ｒ４）－、例えば－Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨ－である。
本明細書に一般的に記載されるように、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ若しくはＮ（Ｒ３ｃ）又はＯを指し、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ｂ）、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）を指す。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも２つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＺの２つは、Ｎであり、且つＸ、Ｙ及びＺの他のものは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＺの１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、且つＸ、Ｙ及びＺの他のものは、それぞれ独立して、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎであり、及びＺは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、且つＹ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣ（Ｒ３ａ）であり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、及びＺは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、及びｙは、０である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、及びＸとＹとの間の結合は、二重結合である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、及びＹとＺとの間の結合は、単結合である。
いくつかの実施形態では、ｙは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、非置換Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル又は非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキル（例えば、３～７員シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル（例えば、３～７員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換アリール、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、非置換Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール又は非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニレン－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＢＲＣ（例えば、ＮＨ２又はＮＭｅ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲＥである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ニトロ（－ＮＯ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキソである。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、５又は６員のアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、５又は６員のヘテロアリールを形成する。シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ又はその両方は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、－ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３又は－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又は非置換Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換アリール又は非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＳＲＥである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＲＡ１（例えば、－ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－ＯＲＡである。
いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、アリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤである。
いくつかの実施形態では、ＲＢ、ＲＣ又はその両方は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣの一方は水素であり、ＲＢ及びＲＣの他方はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＤ、ＲＥ又はその両方は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＥは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、アリールである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、アリールである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、０、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｘは、０である。いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｙは、０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2023515621000090
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000091
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000092
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000093
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000094
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000095
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000096
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000097
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000098
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000099
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000100
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000101
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000102
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000103
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000104
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000105
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000106
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000107
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000108
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000109
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000110
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000111
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000112
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000113
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000114
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000115
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000116
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000117
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000118
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000119
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000120
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000121
である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000122
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000123
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000124
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000125
から選択される。いくつかの実施形態では、選択されるＢは、
Figure 2023515621000126
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000127
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000128
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000129
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000130
である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）であり、及びＺは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）であり、及びＸは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、及びＺは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、及びＸは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515621000131
は、
Figure 2023515621000132
から選択される。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515621000133
は、
Figure 2023515621000134
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515621000135
は、
Figure 2023515621000136
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、不存在、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、不存在である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、不存在又は－Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不存在、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2023515621000137
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
Ｌ２は、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意選択により置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意選択により置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000138
（式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである）
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000139
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000140
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不存在である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）であり、及びＺは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）であり、及びＸは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、及びＺは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、及びＸは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000141
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000142
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000143
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000144
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000145
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000146
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000147
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000148
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000149
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000150
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000151
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000152
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000153
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000154
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000155
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000156
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000157
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000158
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000159
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000160
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000161
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000162
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000163
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000164
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000165
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000166
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000167
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000168
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000169
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000170
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000171
である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000172
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000173
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000174
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000175
から選択される。いくつかの実施形態では、選択されるＢは、
Figure 2023515621000176
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000177
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000178
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000179
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000180
である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515621000181
は、
Figure 2023515621000182
から選択される。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515621000183
は、
Figure 2023515621000184
である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515621000185
は、
Figure 2023515621000186
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈｃ）：
Figure 2023515621000187
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｌ２は、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意選択により置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意選択により置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000188
（式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである）
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000189
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000190
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不存在である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、独立して、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、任意選択により置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000191
（式中、各Ｒ１は、上記で定義される通りである）
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000192
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000193
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000194
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000195
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000196
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000197
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000198
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000199
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000200
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000201
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000202
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000203
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000204
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000205
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000206
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000207
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000208
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000209
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000210
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000211
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000212
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000213
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000214
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000215
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000216
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000217
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000218
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000219
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000220
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000221
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000222
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000223
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000224
である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000225
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000226
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000227
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000228
から選択される。いくつかの実施形態では、選択されるＢは、
Figure 2023515621000229
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000230
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000231
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000232
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000233
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2023515621000234
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｌ２は、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－Ｃ（Ｏ）ＲＤであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意選択により置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意選択により置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000235
（式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである）
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000236
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000237
である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不存在である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、独立して、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、独立して、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、任意選択により置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000238
（式中、各Ｒ１は、上記で定義される通りである）
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000239
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000240
である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000241
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000242
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000243
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000244
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000245
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000246
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000247
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000248
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000249
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000250
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000251
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000252
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000253
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000254
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000255
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000256
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000257
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000258
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000259
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000260
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000261
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000262
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000263
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000264
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000265
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000266
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000267
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000268
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000269
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000270
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000271
である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000272
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000273
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000274
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000275
から選択される。いくつかの実施形態では、選択されるＢは、
Figure 2023515621000276
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000277
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000278
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000279
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000280
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、水素である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2023515621000281
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000282
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000283
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000284
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000285
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000286
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000287
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000288
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000289
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000290
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000291
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000292
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000293
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000294
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000295
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000296
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000297
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000298
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000299
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000300
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000301
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000302
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000303
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000304
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000305
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000306
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000307
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000308
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000309
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000310
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000311
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000312
である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）であり、及びＺは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）であり、及びＸは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、及びＺは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、及びＸは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000313
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000314
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000315
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000316
から選択される。いくつかの実施形態では、選択されるＢは、
Figure 2023515621000317
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000318
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000319
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000320
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000321
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2023515621000322
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
Ｌ２は、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；
Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、Ｍ及びＷは、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ’）であり、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、Ｍ及びＷの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、Ｍ及びＷを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はハロであり；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；及び
ｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）：
Figure 2023515621000323
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
Ｌ２は、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；
Ｄ、Ｊ、Ｋ及びＭは、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ’）であり、Ｄ、Ｊ、Ｋ及びＭの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｋ、Ｍ及びＷを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はハロであり；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；及び
ｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2023515621000324
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｘは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意選択により置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意選択により置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000325
（式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである）
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000326
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000327
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、独立して、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、任意選択により置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000328
（式中、各Ｒ１は、上記で定義される通りである）
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000329
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000330
である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000331
（式中、Ｒ１は、本明細書に定義される通りである）
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000332
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000333
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000334
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000335
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000336
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000337
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000338
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000339
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000340
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000341
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000342
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000343
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000344
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000345
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000346
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000347
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000348
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000349
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000350
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000351
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000352
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000353
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000354
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000355
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000356
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000357
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000358
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000359
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000360
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515621000361
である。
いくつかの実施形態では、Ｂは
Figure 2023515621000362
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000363
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000364
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000365
から選択される。いくつかの実施形態では、選択されるＢは、
Figure 2023515621000366
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000367
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000368
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000369
である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515621000370
である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体から選択される。
Figure 2023515621000371
Figure 2023515621000372
Figure 2023515621000373
Figure 2023515621000374
Figure 2023515621000375
Figure 2023515621000376
Figure 2023515621000377
Figure 2023515621000378
Figure 2023515621000379
Figure 2023515621000380
Figure 2023515621000381
Figure 2023515621000382
Figure 2023515621000383
Figure 2023515621000384
Figure 2023515621000385
Figure 2023515621000386
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）について、Ａは、単環式ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）であり；Ｂは、二環式ヘテロアリール（例えば、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル）であり；Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－）であり；Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり；Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、Ｃ（ＣＨ３））であり；Ｚは、Ｏであり；ｙは、０であり；ｍは、０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）及び（Ｉ－ｆ）の化合物は、化合物１１８又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）について、Ａは、単環式ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）であり；Ｂは、二環式ヘテロアリール（例えば、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル）であり；Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－）であり；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり；Ｚは、Ｏであり；ｙは、０であり；ｍは、０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）及び（Ｉ－ｆ）の化合物は、化合物１１９又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｅ）及び（ＩＩ－ｆ）の化合物は、化合物１４０～１５０の１つである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）について、Ａは、単環式ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）であり；Ｂは、二環式ヘテロアリール（例えば、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル）であり；Ｌ１は、不存在又は－Ｎ（Ｒ４）－であり；Ｌ２は、不存在又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）について、化合物は、化合物１１８、１４１、２２８、２２９、２４２、２４３、２６９及び２７７から選択される。
医薬組成物、キット及び投与
本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体及び任意選択により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び任意選択により薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を担体及び／又は１つ以上の他の補助成分と会合させるステップと、必要及び／又は望ましい場合、次に産物を所望の単回又は複数回投与単位に成形及び／又は包装するステップとを含む。
医薬組成物は、単一単位用量として且つ／又は複数の単一単位用量としてバルクで調製、包装及び／又は販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう有効成分の投与量及び／又はそのような投与量の都合のよい割合、例えばそのような投与量の半分又は３分の１に等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤及び／又は任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、サイズ及び／又は状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて異なる。例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルを指す。本発明の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で周知のもののいずれかであり、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤及び／又は油を含む。本発明の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、口腔、膣又は埋入されたリザーバーを介して投与され得る。いくつかの実施形態では、提供される化合物又は組成物は、静脈内及び／又は経口で投与することができる。
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、腹腔内、病変内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内又は静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌注射可能な形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として無菌の固定油が従来から使用されている。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料又は着色料を添加し得る。いくつかの実施形態では、提供される経口製剤は、即時放出又は持続／遅延放出のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、口腔又は舌下投与に適しており、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤を含む。提供される化合物は、マイクロカプセル化された形態であり得る。
代わりに、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセスできる領域又は臓器を含む場合、局所投与され得る。これらの領域又は臓器のそれぞれについて、適切な局所製剤が容易に調製される。
眼に使用するために、提供される薬学的に許容される組成物は、微粉化懸濁液として又はワセリンなどの軟膏中に処方され得る。
薬物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成できる。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは、結晶サイズ及び結晶形にも依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物剤形の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物を対象としているが、そのような組成物は一般にあらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者に理解されるであろう。様々な動物への投与に適した組成物にするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、十分に理解されており、通常の技術を有する獣医薬理学者は、通常の実験でそのような改変を設計及び／又は実施することができる。
本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、投与単位形態、例えば単一単位剤形で製剤化される。しかし、本発明の組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象又は生物に対する特定の治療有効用量レベルは、処置される疾患及び障害の重症度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の構成；対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事；使用される特定の活性成分の投与時間、投与経路及び排泄速度；処置期間；使用される特定の活性成分と組み合わせて又は同時に使用される薬物；及び医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢及び全身状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物の同一性、投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週間おき、３週間おき又は４週間おきに送達することができる。特定の実施形態では、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回又はそれを超える投与）を使用して、所望の投与量を送達することができる。
特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに１日１回以上投与するための化合物の有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ又は約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日あたり対象の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルであり得る。
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供することが理解されるであろう。例えば、小児又は青年に投与される量は、医師又は当業者が決定することができ、成人に投与される量よりも低いか又は同じであり得る。
本明細書に記載の化合物又は組成物は、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与できることも理解されるであろう。化合物又は組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低下及び／又は変更し、それらの排泄を阻害し、且つ／又はそれらの体内分布を変更する、さらなる薬剤と組み合わせて投与することができる。採用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること及び／又は異なる効果を達成し得ることも理解されるであろう。
化合物又は組成物は、例えば、組み合わせ療法として、有用であり得る１つ以上のさらなる薬剤と同時に、その前に又はその後に投与することができる。薬剤には、治療活性剤が含まれる。薬剤には、予防活性剤も含まれる。各追加の薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与され得る。さらなる薬剤は、一緒に及び／又は本明細書に記載の化合物若しくは組成物と共に単一用量でも投与され得るか、又は異なる用量で別々にも投与され得る。レジメンで使用する特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる薬剤との適合性並びに／又は達成される所望の治療及び／若しくは予防効果を考慮する。一般に、組み合わせて使用される追加の薬剤は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低くなる。
例示的なさらなる薬剤には、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び鎮痛剤が含まれるが、これらに限定されない。薬剤には、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に記載される、米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン及び細胞などの有機小分子が含まれる。
キット（例えば、医薬品パック）も本発明に包含される。本発明のキットは、例えば、本明細書に記載されるように、増殖性疾患又は非増殖性疾患を予防及び／又は処置するために有用であり得る。提供されるキットは、本発明の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ及び／又はディスペンサーパッケージ又は他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、任意選択により、本発明の医薬組成物又は化合物の希釈又は懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、容器及び第２の容器中に提供される本発明の医薬組成物又は化合物を組み合わせて１単位剤形が形成される。
したがって、一態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体又はその医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、本開示のキットは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を含む第１の容器を含む。特定の実施形態では、キットは、対象における本明細書に記載の疾患、障害又は状態（例えば、増殖性疾患又は非増殖性疾患）の予防及び／又は処置に有用である。特定の実施形態では、キットは、化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体又はその医薬組成物を増殖性疾患又は非増殖性疾患を予防及び／又は処置するために対象に投与するための説明書をさらに含む。
使用方法
スプライシングを調節するために有用な化合物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して、スプライス部位でのスプライシングを増加又は減少させることにより、核酸（例えば、前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又は得られるｍＲＮＡ）の量、構造又は組成が改変され得る。いくつかの実施形態では、スプライシングを増加又は減少させると、産生される遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ又はタンパク質）のレベル又は構造が調節される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、スプライシング機構の成分と別の実体（例えば、核酸、タンパク質又はそれらの組み合わせ）との相互作用を調節することにより、スプライシング機構の成分を調節し得る。本明細書で言及されるスプライシング機構は、１つ以上のスプライソソーム成分を含む。スプライソソーム成分は、例えば、主要スプライソソームメンバー（Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６ｓｎＲＮＰ）又はマイナースプライソソームメンバー（Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ６ａｔａｃｓｎＲＮＰ）及びそれらの補助スプライシング因子の１つ以上を含み得る。
別の態様では、本開示は、標的にスプライス部位を含めることによって標的（例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を修飾する方法であって、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、標的（例えば、前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又は得られるｍＲＮＡ）におけるスプライス部位の包含は、標的に対する１つ以上の核酸の付加又は欠失をもたらす（例えば、新しいエクソン、例えばスキップされたエクソン）。標的に対する１つ以上の核酸の付加又は欠失は、遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡ又はタンパク質）のレベルの増加をもたらし得る。
別の態様では、本開示は、標的にスプライス部位を排除することによって標的（例えば、前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又は得られるｍＲＮＡ）を修飾する方法であって、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、標的（例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）におけるスプライス部位の排除は、標的からの１つ以上の核酸の欠失又は付加をもたらす（例えば、スキップされたエクソン、例えば新しいエクソン）。標的に対する１つ以上の核酸の欠失又は付加は、遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡ又はタンパク質）のレベルの減少をもたらし得る。他の実施形態では、標的（例えば、前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又は得られるｍＲＮＡ）を修飾する方法は、例えば、参照（例えば、式（Ｉ）の化合物の不存在又は健康な若しくは疾患の細胞若しくは組織）と比較して、スプライス部位でのスプライシングの抑制又はスプライス部位でのスプライシングの増強（例えば、約０．５％超、例えば１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超える）を含む。
本明細書に記載の方法は、例えば、特定の配列（例えば、標的配列）を含む核酸の、スプライシングを調節するために使用することができる。標的配列（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡを含む標的配列）をコードする例示的な遺伝子としては、とりわけ、ＡＢＣＡ４、ＡＢＣＡ９、ＡＢＣＢ１、ＡＢＣＢ５、ＡＢＣＣ９、ＡＢＣＤ１、ＡＣＡＤＬ、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳＢ、ＡＣＳＳ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡ、ＡＤＡＬ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１５、ＡＤＡＭ２２、ＡＤＡＭ３２、ＡＤＡＭＴＳ１２、ＡＤＡＭＴＳ１３、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＤＡＭＴＳ６、ＡＤＡＭＴＳ９、ＡＤＡＲ、ＡＤＣＹ３、ＡＤＣＹ１０、ＡＤＣＹ８、ＡＤＮＰ、ＡＤＲＢＫ２、ＡＦＰ、ＡＧＬ、ＡＧＴ、ＡＨＣＴＦ１、ＡＨＲ、ＡＫＡＰ１０、ＡＫＡＰ３、ＡＫＮＡ、ＡＬＡＳ１、ＡＬＳ２ＣＬ、ＡＬＢ、ＡＬＤＨ３Ａ２、ＡＬＧ６、ＡＭＢＲＡ１、ＡＮＫ３、ＡＮＴＸＲ２、ＡＮＸＡ１０、ＡＮＸＡ１１、ＡＮＧＰＴＬ３、ＡＰ２Ａ２、ＡＰ４Ｅ１、ＡＰＣ、ＡＰＯＡ１、ＡＰＯＢ、ＡＰＯＣ３、ＡＰＯＨ、ＡＲ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ３Ａ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ１、ＡＲＨＧＡＰ８、ＡＲＨＧＡＰ１８、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ２、ＡＲＰＣ３、ＡＲＳ２、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＳＨ１Ｌ－ＩＴ１、ＡＳＮＳＤ１、ＡＳＰＭ、ＡＴＡＤ５、ＡＴＦ１、ＡＴＧ４Ａ、ＡＴＧ１６Ｌ２、ＡＴＭ、ＡＴＮ１、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ３、ＡＴＰ１３Ａ５、ＡＴＰ７Ａ、ＡＴＰ７Ｂ、ＡＴＲ、ＡＴＸＮ２、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ７、ＡＴＸＮ１０、ＡＸＩＮ１、Ｂ２Ｍ、Ｂ４ＧＡＬＮＴ３、ＢＢＳ４、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２様１１（ＢＩＭ）、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＢＯＸ１、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＥＡＮ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＭＰＲ２、ＢＭＰ２Ｋ、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＣＣ３、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＡＦ１、ＢＴＫ、Ｃ２ｏｒｆ５５、Ｃ４ｏｒｆ２９、Ｃ６ｏｒｆ１１８、Ｃ９ｏｒｆ４３、Ｃ９ｏｒｆ７２、Ｃ１０ｏｒｆ１３７、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ６５、Ｃ１１ｏｒｆ７０、Ｃ１１οｒｆ８７、Ｃ１２ｏｒｆ５１、Ｃ１３ｏｒｆ１、Ｃ１３ｏｒｆ１５、Ｃ１４ｏｒｆ１０ｌ、Ｃ１４ｏｒｆ１１８、Ｃ１５ｏｒｆ２９、Ｃ１５ｏｒｆ４２、Ｃ１５ｏｒｆ６０、Ｃ１６ｏｒｆ３３、Ｃ１６ｏｒｆ３８、Ｃ１６ｏｒｆ４８、Ｃ１８ｏｒｆ８、Ｃ１９ｏｒｆ４２、Ｃ１ｏｒｆ１０７、Ｃ１ｏｒｆ１１４、Ｃ１ｏｒｆ１３０、Ｃ１ｏｒｆ１４９、Ｃ１ｏｒｆ２７、Ｃ１ｏｒｆ７１、Ｃ１ｏｒｆ９４、Ｃ１Ｒ、Ｃ２０ｏｒｆ７４、Ｃ２１ｏｒｆ７０、Ｃ３ｏｒｆ２３、Ｃ４ｏｒｆ１８、Ｃ５ｏｒｆ３４、Ｃ８Ｂ、Ｃ８ｏｒｆ３３、Ｃ９ｏｒｆ１１４、Ｃ９ｏｒｆ８６、Ｃ９ｏｒｆ９８、Ｃ３、ＣＡ１１、ＣＡＢ３９、ＣＡＣＨＤ１、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＣＮＡ１Ｂ、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＡＣＮＡ２Ｄ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＣＡＣＮＡ１Ｈ、ＣＡＬＣＡ、ＣＡＬＣＯＣＯ２、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＰＮ３、ＣＡＰＮ９、ＣＡＰＳＬ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＫＤ、ＣＡＳＺ１、ＣＡＴ、ＣＢＬＢ、ＣＢＸ１、ＣＢＸ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＣＣＤＣ１１、ＣＣＤＣ１５、ＣＣＤＣ１８、ＣＣＤＣ５、ＣＣＤＣ８１、ＣＣＤＣ１３１、ＣＣＤＣ１４６、ＣＤ４、ＣＤ２７４、ＣＤ１Ｂ、ＣＤＣ１４Ａ、ＣＤＣ１６、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＣＤＣＡ８、ＣＤＨ１０、ＣＤＨ１１、ＣＤＨ２４、ＣＤＨ８、ＣＤＨ９、ＣＤＫ５ＲＡＰ２、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫ１１Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ４６、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２３、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１１Ｂ、ＣＤＫ１３、ＣＥＢＰＺ、ＣＥＬ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＥＮＰＡ、ＣＥＮＰＩ、ＣＥＮＰＴ、ＣＥＮＴＢ２、ＣＥＮＴＧ２、ＣＥＰ１１０、ＣＥＰ１７０、ＣＥＰ１９２、ＣＥＴＰ、ＣＦＢ、ＣＦＴＲ、ＣＦＨ、ＣＧＮ、ＣＧＮＬ１、ＣＨＡＦ１Ａ、ＣＨＤ９、ＣＨＩＣ２、ＣＨＬ１、ＣＨＮ１、ＣＨＭ、ＣＬＥＣ１６Ａ、ＣＬ１Ｃ２、ＣＬＣＮ１、ＣＬＩＮＴ１、ＣＬＫ１、ＣＬＰＢ、ＣＬＰＴＭ１、ＣＭＩＰ、ＣＭＹＡ５、ＣＮＧＡ３、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ７、ＣＮＴＮ６、ＣＯＧ３、ＣＯＬ１１Ａ１、ＣＯＬ１１Ａ２、ＣＯＬ１２Ａ１、ＣＯＬ１４Ａ１、ＣＯＬ１５Ａ１、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＯＬ１９Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ４Ａ５、ＣＯＬ４Ａ６、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＯＬ９Ａ１、ＣＯＬ９Ａ２、ＣＯＬ２２Ａ１、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＯＬ２５Ａ１、ＣＯＬ２９Ａ１、ＣＯＬＱ、ＣＯＭＴＤ１、ＣＯＰＡ、ＣＯＰＢ２、ＣＯＰＳ７Ｂ、ＣＯＰＺ２、ＣＰＳＦ２、ＣＰＸＭ２、ＣＲ１、ＣＲＢＮ、ＣＲＹＺ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＲＳ、ＣＳＥ１Ｌ、ＣＳＴＢ、ＣＳＴＦ３、ＣＴ４５－６、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＢＮ、ＣＵＬ４Ｂ、ＣＵＬ５、ＣＸｏｒｆ４１、ＣＸＸＣ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＦＩＰ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ４３、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＤＡＢ１、ＤＡＺ２、ＤＣＢＬＤ１、ＤＣＣ、ＤＣＴＮ３、ＤＣＵＮ１Ｄ４、ＤＤＡ１、ＤＤＥＦ１、ＤＤＸ１、ＤＤＸ２４、ＤＤＸ４、ＤＥＮＮＤ２Ｄ、ＤＥＰＤＣ２、ＤＥＳ、ＤＧＡＴ２、ＤＨＦＲ、ＤＨＲＳ７、ＤＨＲＳ９、ＤＨＸ８、ＤＩＰ２Ａ、ＤＭＤ、ＤＭＴＦ１、ＤＮＡＨ３、ＤＮＡＨ８、ＤＮＡＩ１、ＤＮＡＪＡ４、ＤＮＡＪＣ１３、ＤＮＡＪＣ７、ＤＮＭＴ１、ＤＮＴＴＩＰ２、ＤＯＣＫ４、ＤＯＣＫ５、ＤＯＣＫ１０、ＤＯＣＫ１１、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＰＰ３、ＤＰＰ４、ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ２、ＤＲ１、ＤＳＣＣ１、ＤＶＬ３、ＤＵＸ４、ＤＹＮＣ１Ｈ１、ＤＹＳＦ、Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ８、Ｅ４Ｆ１、ＥＢＦ１、ＥＢＦ３、ＥＣＭ２、ＥＤＥＭ３、ＥＦＣＡＢ３、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＦＮＡ４、ＥＦＴＵＤ２、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ３Ａ、ＥＬＡ１、ＥＬＡ２Ａ、ＥＬＦ２、ＥＬＦ３、ＥＬＦ４、ＥＭＣＮ、ＥＭＤ、ＥＭＬ５、ＥＮＯ３、ＥＮＰＰ３、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＢ４１Ｌ５、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＳ１５、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ８、ＥＲＧＩＣ３、ＥＲＭＮ、ＥＲＭＰ１、ＥＲＮ１、ＥＲＮ２、ＥＳＲ１、ＥＳＲＲＧ、ＥＴＳ２、ＥＴＶ３、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＶＣ２、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯ１、ＥＸＯＣ４、Ｆ３、Ｆ１１、Ｆ１３Ａ１、Ｆ５、Ｆ７、Ｆ８、ＦＡＨ、ＦＡＭ１３Ａ１、ＦＡＭ１３Ｂ１、ＦＡＭ１３Ｃ１、ＦＡＭ１３４Ａ、ＦＡＭ１６１Ａ、ＦＡＭ１７６Ｂ、ＦＡＭ１８４Ａ、ＦＡＭ１９Ａ１、ＦＡＭ２０Ａ、ＦＡＭ２３Ｂ、ＦＡＭ６５Ｃ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＫ１、ＦＡＲ２、ＦＢＮ１、ＦＢＸＯ１５、ＦＢＸＯ１８、ＦＢＸＯ３８、ＦＣＧＢＰ、ＦＥＣＨ、ＦＥＺ２、ＦＧＡ、ＦＧＤ６、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１ＯＰ、ＦＧＦＲ１ＯＰ２、ＦＧＦＲ２、ＦＧＧ、ＦＧＲ、ＦＩＸ、ＦＫＢＰ３、ＦＬＩ１、ＦＬＪ３５８４８、ＦＬＪ３６０７０、ＦＬＮＡ、ＦＮ１、ＦＮＢＰ１Ｌ、ＦＯＬＨ１、ＦＯＳＬ１、ＦＯＳＬ２、ＦＯＸＫ１、ＦＯＸＭ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＰ４、ＦＲＡＳ１、ＦＵＴ９、ＦＸＮ、ＦＺＤ３、ＦＺＤ６、ＧＡＢ１、ＧＡＢＰＡ、ＧＡＬＣ、ＧＡＬＮＴ３、ＧＡＰＤＨ、ＧＡＲＴ、ＧＡＳ２Ｌ３、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡＤ２Ａ、ＧＢＡ、ＧＢＧＴ１、ＧＣＧ、ＧＣＧＲ、ＧＣＫ、ＧＦＩ１、ＧＦＭ１、ＧＨ１、ＧＨＲ、ＧＨＶ、ＧＪＡ１、ＧＬＡ、ＧＬＴ８Ｄ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ５、ＧＯＬＧＢ１、ＧＯＬＴ１Ａ、ＧＯＬＴ１Ｂ、ＧＰＡＴＣＨ１、ＧＰＲ１５８、ＧＰＲ１６０、ＧＰＸ４、ＧＲＡＭＤ３、ＧＲＨＬ１、ＧＲＨＬ２、ＧＲＨＰＲ、ＧＲＩＡ１、ＧＲＩＡ３、ＧＲＩＡ４、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＮ、ＧＳＤＭＢ、ＧＳＴＣＤ、ＧＳＴＯ２、ＧＴＦ２Ｉ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＮＤ２、ＨＢＡ２、ＨＢＢ、ＨＣＫ、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ５、ＨＤＸ、ＨＥＰＡＣＡＭ２、ＨＥＲＣ１、ＨＥＳ７、ＨＥＸＡ、ＨＥＸＢ、ＨＨＥＸ、ＨＩＰＫ３、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＣＳ、ＨＬＴＦ、ＨＭＢＳ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＣＬ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＮＦ１Ｂ、ＨＮＦ４Ａ、ＨＮＦ４Ｇ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＯＸＣ１０、ＨＰ１ＢＰ３、ＨＰＧＤ、ＨＰＲＴ１、ＨＰＲＴ２、ＨＳＦ１、ＨＳＦ４、ＨＳＦ２ＢＰ、ＨＳＰＡ９、ＨＳＰＧ２、ＨＴＴ、ＨＸＡ、ＩＣＡ１、ＩＤＨ１、ＩＤＳ、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＫＢＫＡＰ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１Ｒ２、ＩＬ５ＲＡ、ＩＬ７ＲＡ、ＩＭＭＴ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＮＳＲ、ＩＮＴＳ３、ＩＮＴＵ、ＩＰ０４、ＩＰ０８、ＩＱＧＡＰ２、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＸ３、ＩＳＬ１、ＩＳＬ２、ＩＴＦＧ１、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、１ＴＧＢ３、ＩＴＧＢ４、ＩＴＩＨ１、ＩＴＰＲ２、ＩＷＳ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＧ１、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＪＰＨ３、ＫＡＬＲＮ、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴＮＡＬ２、ＫＣＮＮ２、ＫＣＮＴ２、ＫＤＭ２Ａ、ＫＩＡＡ０２５６、ＫＩＡＡ０５２８、ＫＩＡＡ０５６４、ＫＩＡＡ０５８６、ＫＩＡＡ１０３３、ＫＩＡＡ１１６６、ＫＩＡＡ１２１９、ＫＩＡＡ１４０９、ＫＩＡＡ１６２２、ＫＩＡＡ１７８７、ＫＩＦ３Ｂ、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１６Ｂ、ＫＩＦ５Ａ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＦ９、ＫＩＮ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＴ、ＫＬＦ３、ＫＬＦ５、ＫＬＦ７、ＫＬＦ１０、ＫＬＦ１２、ＫＬＦ１６、ＫＬＨＬ２０、ＫＬＫ１２、ＫＬＫＢ１、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＰＮＡ５、ＫＲＡＳ、ＫＲＥＭＥＮ１、ＫＲＩＴ１、ＫＲＴ５、ＫＲＴＣＡＰ２、ＫＹＮＵ、Ｌ１ＣＡＭ、Ｌ３ＭＢＴＬ、Ｌ３ＭＢＴＬ２、ＬＡＣＥ１、ＬＡＭＡ１、ＬＡＭＡ２、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ１、ＬＡＲＰ７、ＬＤＬＲ、ＬＥＦ１、ＬＥＮＧ１、ＬＧＡＬＳ３、ＬＧＭＮ、ＬＨＣＧＲ、ＬＨＸ３、ＬＨＸ６、ＬＩＭＣＨ１、ＬＩＭＫ２、ＬＩＮ２８Ｂ、ＬＩＮ５４、ＬＭＢＲＤ１、ＬＭＢＲＤ２、ＬＭＬＮ、ＬＭＮＡ、ＬＭＯ２、ＬＭＯ７、ＬＯＣ３８９６３４、ＬＯＣ３９０１１０、ＬＰＡ、ＬＰＣＡＴ２、ＬＰＬ、ＬＲＰ４、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＣ１９、ＬＲＲＣ４２、ＬＲＷＤ１、ＬＵＭ、ＬＶＲＮ、ＬＹＮ、ＬＹＳＴ、ＭＡＤＤ、ＭＡＧＩ１、ＭＡＧＴ１、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ８ＩＰ３、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＴ、ＭＡＲＣ１、ＭＡＲＣＨ５、ＭＡＴＮ２、ＭＢＤ３、ＭＣＦ２Ｌ２、ＭＣＭ６、ＭＤＧＡ２、ＭＤＭ４、ＡＳＸＬ１、ＦＵＳ、ＳＰＲ５４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＦ２Ｄ、ＭＥＧＦ１０、ＭＥＧＦ１１、ＭＥＭＯ１、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＧＡＭ、ＭＧＡＴ４Ａ、ＭＧＡＴ５、ＭＧＣ１６１６９、ＭＧＣ３４７７４、ＭＫＫＳ、ＭＩＢ１、ＭＩＥＲ２、ＭＩＴＦ、ＭＫＬ２、ＭＬＡＮＡ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ５、ＭＬＸ、ＭＭＥ、ＭＰＤＺ、ＭＰＩ、ＭＲＡＰ２、ＭＲＰＬ１１、ＭＲＰＬ３９、ＭＲＰＳ２８、ＭＲＰＳ３５、ＭＳ４Ａ１３、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＭＢ、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＤＨ、ＭＴＥＲＦ３、ＭＴＦ１、ＭＴＦ２、ＭＴＩＦ２、ＭＴＨＦＲ、ＭＵＣ２、ＭＵＴ、ＭＶＫ、ＭＹＢ、ＭＹＢＬ２、ＭＹＣ、ＭＹＣＢＰ２、ＭＹＨ２、ＭＹＲＦ、ＭＹＴ１、ＭＹ０１９、ＭＹ０３Ａ、ＭＹ０９Ｂ、ＭＹＯＭ２、ＭＹＯＭ３、ＮＡＧ、ＮＡＲＧ１、ＮＡＲＧ２、ＮＣＯＡ１、ＮＤＣ８０、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＢ、ＮＥＤＤ４、ＮＥＫ１、ＮＥＫ５、ΝΕΚ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＡＴＣ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＩＡ、ＮＦＩＢ、ＮＦＩＸ、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＬ２、ＮＦＲＫＢ、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＢ、ＮＩＰＡ２、ＮＫＡＩＮ２、ＮＫＡＰ、ＮＬＲＣ３、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ７、ＮＬＲＰ８、ＮＬＲＰ１３、ＮＭＥ１、ＮＭＥ１－ＮＭＥ２、ＮＭＥ２、ＮＭＥ７、ＮＯＬ１０、ＮＯＰ５６１、ＮＯＳ１、ＮＯＳ２Ａ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＡＳ４、ＮＰＭ１、ＮＲ１Ｄ１、ＮＲ１Ｈ３、ＮＲ１Ｈ４、ＮＲ４Ａ３、ＮＲ５Ａ１、ＮＲＸＮ１、ＮＳＭＡＦ、ＮＳＭＣＥ２、ＮＴ５Ｃ、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴ５Ｃ３、ＮＵＢＰ１、ＮＵＢＰＬ、ＮＵＤＴ５、ＮＵＭＡ１、ＮＵＰ８８、ＮＵＰ９８、Ｎ
ＵＰ１６０、ＮＵＰＬ１、ＯＡＴ、ＯＡＺ１、ＯＢＦＣ２Ａ、ＯＢＦＣ２Ｂ、ＯＬＩＧ２、ＯＭＡ１、ＯＰＡ１、ＯＰＮ４、ＯＰＴＮ、ＯＳＢＰＬ１１、ＯＳＢＰＬ８、ＯＳＧＥＰＬ１、ＯＴＣ、ＯＴＸ２、ＯＶＯＬ２、ＯＸＴ、ＰＡ２Ｇ４、ＰＡＤＩ４、ＰＡＨ、ＰＡＮ２、ＰＡＯＸ、ＰＡＰＯＬＧ、ＰＡＲＤ３、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＶＢ、ＰＡＷＲ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ８、ＰＢＧＤ、ＰＢＲＭ１、ＰＢＸ２、ＰＣＢＰ４、ＰＣＣＡ、ＰＣＧＦ２、ＰＣＮＸ、ＰＣＯＴＨ、ＰＤＣＤ４、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ８Ｂ、ＰＤＥ１０Ａ、ＰＤ１Ａ３、ＰＤＨ１、ＰＤＬＩＭ５、ＰＤＸＫ、ＰＤＺＲＮ３、ＰＥＬＩ２、ＰＤＫ４、ＰＤＳ５Ａ、ＰＤＳ５Ｂ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２、ＰＨＡＣＴＲ４、ＰＨＥＸ、ＰＨＫＢ、ＰＨＬＤＢ２、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＨＴＦ１、ＰＩＡＳ１、ＰＩＥＺＯ１、ＰＩＧＦ、ＰＩＧＮ、ＰＩＧＴ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＲＩ、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＩＴＲＭ１、ＰＩＷＩＬ３、ＰＫＤ１、ＰＫＨＤ１Ｌ１、ＰＫＤ２、ＰＫＩＢ、ＰＫＬＲ、ＰＫＭ１、ＰＫＭ２、ＰＬＡＧＬ２、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＢ４、ＰＬＣＧ１、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ５、ＰＬＥＫＨＡ７、ＰＬＥＫＨＭ１、ＰＬＫＲ、ＰＬＸＮＣ１、ＰＭＦＢＰ１、ＰＯＬＮ、ＰＯＬＲ３Ｄ、ＰＯＭＴ２、ＰＯＳＴＮ、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＯＵ２Ｆ３、ＰＰＡＲＡ、ＰＰＦＩＡ２、ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ、ＰＰＰ３ＣＢ、ＰＰＰ４Ｃ、ＰＰＰ４Ｒ１Ｌ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＣ１、ＰＲＤＭ１、ＰＲＥＸ１、ＰＲＥＸ２、ＰＲＩＭ１、ＰＲＩＭ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＡ、ＰＲＫＧ１、ＰＲＭＴ７、ＰＲＯＣ、ＰＲＯＣＲ、ＰＲＯＳＣ、ＰＲＯＤＨ、ＰＲＯＸ１、ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＰＲＲＧ２、ＰＲＵＮＥ２、ＰＳＤ３、ＰＳＥＮ１、ＰＳＭＡＬ、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＫ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ３、ＰＴＰＮ４、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＫ、ＰＴＰＲＭ、ＰＴＰＲＮ２、ＰＴＰＲＴ、ＰＵＳ１０、ＰＶＲＬ２、ＰＹＧＭ、ＱＲＳＬ１、ＲＡＢ１１ＦＩＰ２、ＲＡＢ２３、ＲＡＦ１、ＲＡＬＢＰ１、ＲＡＬＧＤＳ、ＲＢ１ＣＣ１、ＲＢＬ２、ＲＢＭ３９、ＲＢＭ４５、ＲＢＰＪ、ＲＢＳＮ、ＲＥＣ８、ＲＥＬＢ、ＲＦＣ４、ＲＦＴ１、ＲＦＴＮ１、ＲＨＯＡ、ＲＨＰＮ２、ＲＩＦ１、ＲＩＴ１、ＲＬＮ３、ＲＭＮＤ５Ｂ、ＲＮＦ１１、ＲＮＦ３２、ＲＮＦＴ１、ＲＮＧＴＴ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＲＡ、ＲＰ１、ＲＰ６ＫＡ３、ＲＰ１１－２６５Ｆ１、ＲＰ１３－３６Ｃ９、ＲＰＡＰ３、ＲＰＮ１、ＲＰＧＲ、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ２２Ｌ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＲＲＥＢ１、ＲＲＭ１、ＲＲＰ１Ｂ、ＲＳＫ２、ＲＴＥＬ１、ＲＴＦ１、ＲＵＦＹ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ２、ＲＸＲＡ、ＲＹＲ３、ＳＡＡＬ１、ＳＡＥ１、ＳＡＬＬ４、ＳＡＴ１、ＳＡＴＢ２、ＳＢＣＡＤ、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ４Ａ、ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮＡ、ＳＣＮ１１Ａ、ＳＣＯ１、ＳＣＹＬ３、ＳＤＣ１、ＳＤＫ１、ＳＤＫ２、ＳＥＣ２４Ａ、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＣ３１Ａ、ＳＥＬ１Ｌ、ＳＥＮＰ３、ＳＥＮＰ６、ＳＥＮＰ７、ＳＥＲＰＩＮＡ１、ＳＥＴＤ３、ＳＥＴＤ４、ＳＥＴＤＢ１、ＳＥＺ６、ＳＦＲＳ１２、ＳＧＣＥ、ＳＧＯＬ２、ＳＧＰＬ１、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨ３ＢＧＲＬ２、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ｂ、ＳＨ３ＲＦ２、ＳＨ３ＴＣ２、ＳＨＯＣ２、ＳＩＰＡ１Ｌ２、ＳＩＰＡ１Ｌ３、ＳＩＶＡ１、ＳＫＡＰ１、ＳＫＩＶ２Ｌ２、ＳＬＣ６Ａ１１、ＳＬＣ６Ａ１３、ＳＬＣ６Ａ６、ＳＬＣ７Ａ２、ＳＬＣ１２Ａ３、ＳＬＣ１３Ａ１、ＳＬＣ２２Ａ１７、ＳＬＣ２５Ａ１４、ＳＬＣ２８Ａ３、ＳＬＣ３３Ａ１、ＳＬＣ３５Ｆ６、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ４、ＳＬＣ３９Ａ１０、ＳＬＣ４Ａ２、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ５、ＳＭＡＲＣＣ２、ＳＭＣ５、ＳＭＮ２、ＳＭＯＸ、ＳＭＳ、ＳＭＴＮ、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＮＯＲＤ８６、ＳＮＲＫ、ＳＮＲＰ７０、ＳＮＸ５、ＳＮＸ６、ＳＯＤ１、ＳＯＤ１０、ＳＯＳ、ＳＯＳ２、ＳＯＸ５、ＳＯＸ６、ＳＯＸ８、ＳＰ１、ＳＰ２、ＳＰ３、ＳＰ１１０、ＳＰＡＧ９、ＳＰＡＴＡ１３、ＳＰＡＴＡ４、ＳＰＡＴＳ１、ＳＰＥＣＣ１Ｌ、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＩ１、ＳＰＩＮＫ５、ＳＰＰ２、ＳＰＴＡ１、ＳＲＦ、ＳＲＭ、ＳＲＰ７２、ＳＳＸ３、ＳＳＸ５、ＳＳＸ９、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＭＢＰＬＩ、ＳＴＡＲＤ６、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１７Ｂ、ＳＴＸ３、ＳＴＸＢＰ１、ＳＵＣＬＧ２、ＳＵＬＦ２、ＳＵＰＴ６Ｈ、ＳＵＰＴ１６Ｈ、ＳＶ２Ｃ、ＳＹＣＰ２、ＳＹＴ６、ＳＹＣＰＩ、ＳＹＴＬ３、ＳＹＴＬ５、ＴＡＦ２、ＴＡＲＤＢＰ、ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ、ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＴＢＣ１Ｄ２６、ＴＢＣ１Ｄ２９、ＴＢＣＥＬ、ＴＢＫ１、ＴＢＰ、ＴＢＰＬ１、ＴＢＲ１、ＴＢＸ、ＴＣＥＢ３、ＴＣＦ３、ＴＣＦ４、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＦＬ５、ＴＣＦ１２、ＴＣＰ１１Ｌ２、ＴＤＲＤ３、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ３、ＴＥＡＤ４、ＴＥＣＴＢ、ＴＥＫ、ＴＥＲＦ１、ＴＥＲＦ２、ＴＥＴ２、ＴＦＡＰ２Ａ、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＴＦＡＰ４、ＴＦＤＰ１、ＴＦＲＣ、ＴＧ、ＴＧＭ７、ＴＧＳ１、ＴＨＡＰ７、ＴＨＡＰ１２、ＴＨＯＣ２、ＴＩＡＬ１、ＴＩＡＭ２、ＴＩＭＭ５０、ＴＬＫ２、ＴＭ４ＳＦ２０、ＴＭ６ＳＦ１、ＴＭＥＭ２７、ＴＭＥＭ７７、ＴＭＥＭ１５６、ＴＭＥＭ１９４Ａ、ＴＭＦ１、ＴＭＰＲＳＳ６、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＫ２、ＴＮＫＳ、ＴＮＫＳ２、ＴＯＭ１Ｌ１、ＴＯＭ１Ｌ２、ＴＯＰ２Ｂ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＩＮＰ１、ＴＰ５３ＢＰ２、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ３ＩＰ３、ＴＲＡＰＰＣ２、ＴＲＩＭ４４、ＴＲＩＭ６５、ＴＲＩＭＬ１、ＴＲＩＭＬ２、ＴＲＰＭ３、ＴＲＰＭ５、ＴＲＰＭ７、ＴＲＰＳ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＢ、ＴＳＰＡＮ７、ＴＴＣ１７、ＴＴＦ１、ＴＴＬＬ５、ＴＴＬＬ９、ＴＴＮ、ＴＴＰＡＬ、ＴＴＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＸＮＤＣ１０、ＵＢＥ３Ａ、ＵＣＫ１、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＨＲＦ１ＢＰ１、ＵＮＣ４５Ｂ、ＵＮＣ５Ｃ、ＵＳＨ２Ａ、ＵＳＦ２、ＵＳＰ１、ＵＳＰ６、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ３８、ＵＳＰ３９、ＵＴＰ２０、ＵＴＰ１５、ＵＴＰ１８、ＵＴＲＮ、ＵＴＸ、ＵＴＹ、ＵＶＲＡＧ、ＵＸＴ、ＶＡＰＡ、ＶＥＧＦＡ、ＶＰＳ２９、ＶＰＳ３５、ＶＰＳ３９、ＶＴ１１Ａ、ＶＴ１１Ｂ、ＶＷＡ３Ｂ、ＷＤＦＹ２、ＷＤＲ１６、ＷＤＲ１７、ＷＤＲ２６、ＷＤＲ４４、ＷＤＲ６７、ＷＤＴＣ１、ＷＲＮ、ＷＲＮＩＰ１、ＷＴ１、ＷＷＣ３、ＸＢＰ１、ＸＲＮ１、ＸＲＮ２、ＸＸ－ＦＷ８８２７７、ＹＡＰ１、ＹＡＲＳ、ＹＢＸ１、ＹＧＭ、ＹＹ１、ＺＢＴＢ１８、ＺＢＴＢ２０、ＺＣ３ＨＡＶ１、ＺＣ３ＨＣ１、ＺＣ３Ｈ７Ａ、ＺＤＨＨＣ１９、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＺＦＰＭ１、ＺＦＹＶＥ１、ＺＦＸ、ＺＩＣ２、ＺＮＦ３７Ａ、ＺＮＦ９１、ＺＮＦ１１４、ＺＮＦ１５５、ＺＮＦ１６９、ＺＮＦ２０５、ＺＮＦ２３６、ＺＮＦ３１７、ＺＮＦ３２０、ＺＮＦ３２６、ＺＮＦ３３５、ＺＮＦ３６５、ＺＮＦ３６７、ＺＮＦ４０７、ＺＮＦ４６８、ＺＮＦ５０６、ＺＮＦ５１１、ＺＮＦ５１１－ＰＲＡＰ１、ＺＮＦ５１９、ＺＮＦ５２１、ＺＮＦ５９２、ＺＮＦ６１８、ＺＮＦ７６３及びＺＷＩＮＴが含まれる。
標的配列（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡを含む標的配列）をコードするさらなる例示的な遺伝子には、Ａ１ＣＦ、Ａ４ＧＡＬＴ、ＡＡＲ２、ＡＢＡＴ、ＡＢＣＡ１１Ｐ、ＺＮＦ７２１、ＡＢＣＡ５、ＡＢＨＤ１０、ＡＢＨＤ１３、ＡＢＨＤ２、ＡＢＨＤ６、ＡＣ０００１２０．３、ＫＲＩＴ１、ＡＣ００４０７６．１、ＺＮＦ７７２、ＡＣ００４０７６．９、ＺＮＦ７７２、ＡＣ００４２２３．３、ＲＡＤ５１Ｄ、ＡＣ００４３８１．６、ＡＣ００６４８６．１、ＥＲＦ、ＡＣ００７３９０．５、ＡＣ００７７８０．１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＡＣ００７９９８．２、ＩＮＯ８０Ｃ、ＡＣ００９０７０．１、ＣＭＣ２、ＡＣ００９８７９．２、ＡＣ００９８７９．３、ＡＤＨＦＥ１、ＡＣ０１０４８７．３、ＺＮＦ８１６－ＺＮＦ３２１Ｐ、ＺＮＦ８１６、ＡＣ０１０３２８．３、ＡＣ０１０５２２．１、ＺＮＦ５８７Ｂ、ＡＣ０１０５４７．４、ＺＮＦ１９、ＡＣ０１２３１３．３、ＺＮＦ４９７、ＡＣ０１２６５１．１、ＣＡＰＮ３、ＡＣ０１３４８９．１、ＤＥＴ１、ＡＣ０１６７４７．４、Ｃ２ｏｒｆ７４、ＡＣ０２０９０７．６、ＦＸＹＤ３、ＡＣ０２１０８７．５、ＰＤＣＤ６、ＡＨＲＲ、ＡＣ０２２１３７．３、ＺＮＦ７６１、ＡＣ０２５２８３．３、ＮＡＡ６０、ＡＣ０２７６４４．４、ＲＡＢＧＥＦ１、ＡＣ０５５８１１．２、ＦＬＣＮ、ＡＣ０６９３６８．３、ＡＮＫＤＤ１Ａ、ＡＣ０７３６１０．３、ＡＲＦ３、ＡＣ０７４０９１．１，ＧＰＮ１、ＡＣ０７９４４７．１、ＬＩＰＴ１、ＡＣ０９２５８７．１、ＡＣ０７９５９４．２、ＴＲＩＭ５９、ＡＣ０９１０６０．１，Ｃ１８ｏｒｆ２１、ＡＣ０９２１４３．３、ＭＣ１Ｒ、ＡＣ０９３２２７．２、ＺＮＦ６０７、ＡＣ０９３５１２．２、ＡＬＤＯＡ、ＡＣ０９８５８８．１、ＡＮＡＰＣ１０、ＡＣ１０７８７１．１、ＣＡＬＭＬ４、ＡＣ１１４４９０．２、ＺＭＹＭ６、ＡＣ１３８６４９．１、ＮＩＰＡ１、ＡＣ１３８８９４．１、ＣＬＮ３、ＡＣ１３９７６８．１、ＡＣ２４２４２６．２、ＣＨＤ１Ｌ、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＰ３、ＡＣＫＲ２，ＲＰ１１－１４１Ｍ３．５、ＫＲＢＯＸ１、ＡＣＭＳＤ、ＡＣＯＴ９、ＡＣＰ５、ＡＣＰＬ２、ＡＣＳＢＧ１、ＡＣＳＦ２、ＡＣＳＦ３、ＡＣＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＶＲ１、ＡＤＡＬ、ＡＤＡＭ２９、ＡＤＡＭＴＳ１０、ＡＤＡＭＴＳＬ５、ＡＤＡＲＢ１、ＡＤＡＴ２、ＡＤＣＫ３、ＡＤＤ３、ＡＤＧＲＧ１、ＡＤＧＲＧ２、ＡＤＨ１Ｂ、ＡＤＩＰＯＲ１、ＡＤＮＰ、ＡＤＰＲＨ、ＡＧＢＬ５、ＡＧＰＡＴ１、ＡＧＰＡＴ３、ＡＧＲ２、ＡＧＴＲ１、ＡＨＤＣ１、ＡＨＩ１、ＡＨＮＡＫ、ＡＩＦＭ１、ＡＩＦＭ３、ＡＩＭＰ２、ＡＫ４、ＡＫＡＰ１、ＡＫＮＡＤ１、ＣＬＣＣ１、ＡＫＲ１Ａ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ１Ｓ１、ＡＫＴ２、ＡＬ１３９０１１．２、ＰＥＸ１９、ＡＬ１５７９３５．２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ６、ＡＬ３５８１１３．１，ＴＪＰ２、ＡＬ４４１９９２．２、ＫＹＡＴ１、ＡＬ４４９２６６．１，ＣＬＣＣ１、ＡＬ５９０５５６．３、ＬＩＮＣ００３３９、ＣＤＣ４２、ＡＬＡＳ１、ＡＬＢ、ＡＬＤＨ１６Ａ１、ＡＬＤＨ１Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＫＢＨ２、ＡＬＰＬ、ＡＭＤ１、ＡＭＩＣＡ１、ＡＭＮ１、ＡＭＯＴＬ２、ＡＭＹ１Ｂ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＡＰＣ１０、ＡＮＡＰＣ１１、ＡＮＡＰＣ１５、ＡＮＧ、ＲＮＡＳＥ４、ＡＬ１６３６３６．２、ＡＮＧＥＬ２、ＡＮＧＰＴＬ１、ＡＮＫＭＹ１、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＮＫＲＤ２８、ＡＮＫＲＤ４６、ＡＮＫＲＤ９、ＡＮＫＳ３、ＡＮＫＳ３，ＲＰ１１－１２７Ｉ２０．７、ＡＮＫＳ６、ＡＮＫＺＦ１、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＸＡ１１、ＡＮＸＡ２、ＡＮＸＡ８Ｌ２、ＡＬ６０３９６５．１、ＡＯＣ３、ＡＰ０００３０４．１２、ＣＲＹＺＬ１、ＡＰ０００３１１．１、ＣＲＹＺＬ１、ＡＰ０００８９３．２，ＲＡＢ３０、ＡＰ００１２６７．５、ＡＴＰ５ＭＧ、ＡＰ００２４９５．２、ＡＰ００３１７５．１、ＯＲ２ＡＴ４、ＡＰ００３４１９．１、ＣＬＣＦ１、ＡＰ００５２６３．１、ＡＮＫＲＤ１２、ＡＰ００６６２１．５、ＡＰ００６６２１．１、ＡＰ１Ｇ１、ＡＰ３Ｍ１、ＡＰ３Ｍ２、ＡＰＢＡ２、ＡＰＢＢ１、ＡＰＬＰ２、ＡＰＯＡ２、ＡＰＯＬ１、ＡＰＯＬ３、ＡＰＴＸ、ＡＲＡＰ１，ＳＴＡＲＤ１０、ＡＲＦ４、ＡＲＦＩＰ１、ＡＲＦＩＰ２、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ１１Ａ、ＡＲＨＧＡＰ３３、ＡＲＨＧＡＰ４、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＡＲＨＧＥＦ３、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＯＲ２Ａ１－ＡＳ１、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＯＲ２Ａ１－ＡＳ１、ＡＲＨＧＥＦ３４Ｐ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＯＲ２Ａ２０Ｐ、ＯＲ２Ａ１－ＡＳ１、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＬ１、ＡＲＬ１３Ｂ、ＡＲＬ１６、ＡＲＬ６、ＡＲＭＣ６、ＡＲＭＣ８、ＡＲＭＣＸ２、ＡＲＭＣＸ５、ＲＰ４－７６９Ｎ１３．６、ＡＲＭＣＸ５－ＧＰＲＡＳＰ２、ＢＨＬＨＢ９、ＡＲＭＣＸ５－ＧＰＲＡＳＰ２，ＧＰＲＡＳＰ１、ＡＲＭＣＸ５－ＧＰＲＡＳＰ２，ＧＰＲＡＳＰ２、ＡＲＭＣＸ６、ＡＲＮＴ２、ＡＲＰＰ１９、ＡＲＲＢ２、ＡＲＳＡ、ＡＲＴ３、ＡＳＢ３，ＧＰＲ７５－ＡＳＢ３、ＡＳＣＣ２、ＡＳＮＳ、ＡＳＮＳ、ＡＣ０７９７８１．５、ＡＳＰＳＣＲ１、ＡＳＳ１、ＡＳＵＮ、ＡＴＥ１、ＡＴＦ１、ＡＴＦ７ＩＰ２、ＡＴＧ１３、ＡＴＧ４Ｄ、ＡＴＧ７、ＡＴＧ９Ａ、ＡＴＭ、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ１Ｂ３、ＡＴＰ２Ｃ１、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｇ２、ＡＴＰ５Ｊ、ＡＴＰ５ＭＤ、ＡＴＰ５ＰＦ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｃ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ７Ｂ、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ１Ｌ，ＩＳＴ１、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ７Ｌ１、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＤＮＤ１、Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、Ｂ３ＧＡＬＴ５，ＡＦ０６４８６０．１、Ｂ３ＧＡＬＴ５，ＡＦ０６４８６０．５、Ｂ３ＧＮＴ５、Ｂ４ＧＡＬＴ３、Ｂ４ＧＡＬＴ４、Ｂ９Ｄ１、ＢＡＣＨ１、ＢＡＩＡＰ２、ＢＡＮＦ１、ＢＡＮＦ２、ＢＡＸ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＢＩＰ１、ＢＣＨＥ、ＢＣＬ２Ｌ１４、ＢＣＬ６、ＢＣＬ９Ｌ、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＤＨ１、ＢＤＫＲＢ２，ＡＬ３５５１０２．２、ＢＥＳＴ１、ＢＥＳＴ３、ＢＥＸ４、ＢＨＬＨＢ９、ＢＩＤ、ＢＩＮ３、ＢＩＲＣ２、ＢＩＶＭ、ＢＩＶＭ－ＥＲＣＣ５、ＢＩＶＭ、ＢＬＣＡＰ、ＢＬＫ、ＢＬＯＣ１Ｓ１、ＲＰ１１－６４４Ｆ５．１０、ＢＬＯＣ１Ｓ６、ＡＣ０９０５２７．２、ＢＬＯＣ１Ｓ６、ＲＰ１１－９６Ｏ２０．４、ＢＬＶＲＡ、ＢＭＦ、ＢＯＬＡ１、ＢＯＲＣＳ８－ＭＥＦ２Ｂ、ＢＯＲＣＳ８、ＢＲＣＡ１、ＢＲＤ１、ＢＲＤＴ、ＢＲＩＮＰ３、ＢＲＯＸ、ＢＴＢＤ１０、ＢＴＢＤ３、ＢＴＢＤ９、ＢＴＤ、ＢＴＦ３Ｌ４、ＢＴＮＬ９、ＢＵＢ１Ｂ－ＰＡＫ６、ＰＡＫ６、ＢＵＢ３、Ｃ１０ｏｒｆ６８、Ｃ１１ｏｒｆ１、Ｃ１１ｏｒｆ４８、Ｃ１１ｏｒｆ５４、Ｃ１１ｏｒｆ５４，ＡＰ００１２７３．２、Ｃ１１ｏｒｆ５７、Ｃ１１ｏｒｆ６３、Ｃ１１ｏｒｆ８２、Ｃ１２ｏｒｆ２３、Ｃ１２ｏｒｆ４、Ｃ１２ｏｒｆ６５、Ｃ１２ｏｒｆ７９、Ｃ１４ｏｒｆ１５９、Ｃ１４ｏｒｆ９３、Ｃ１７ｏｒｆ６２、Ｃ１８ｏｒｆ２１、Ｃ１９ｏｒｆ１２、Ｃ１９ｏｒｆ４０、Ｃ１９ｏｒｆ４７、Ｃ１９ｏｒｆ４８、Ｃ１９ｏｒｆ５４、Ｃ１Ｄ、Ｃ１ＧＡＬＴ１、Ｃ１ＱＢ、Ｃ１ＱＴＮＦ１、Ｃ１Ｓ、Ｃ１ｏｒｆ１０１、Ｃ１ｏｒｆ１１２、Ｃ１ｏｒｆ１１６、Ｃ１ｏｒｆ１５９、Ｃ１ｏｒｆ６３、Ｃ２、Ｃ２，ＣＦＢ、Ｃ２０ｏｒｆ２７、Ｃ２１ｏｒｆ５８、Ｃ２ＣＤ４Ｄ、Ｃ２ｏｒｆ１５、ＬＩＰＴ１、ＭＲＰＬ３０、Ｃ２ｏｒｆ８０、Ｃ２ｏｒｆ８１、Ｃ３ｏｒｆ１４、Ｃ３ｏｒｆ１７、Ｃ３ｏｒｆ１８、Ｃ３ｏｒｆ２２、Ｃ３ｏｒｆ３３，ＡＣ１０４４７２．３、Ｃ４ｏｒｆ３３、Ｃ５ｏｒｆ２８、Ｃ５ｏｒｆ３４、Ｃ６ｏｒｆ１１８、Ｃ６ｏｒｆ２０３、Ｃ６ｏｒｆ２１１、Ｃ６ｏｒｆ４８、Ｃ７ｏｒｆ５０、Ｃ７ｏｒｆ５５、Ｃ７ｏｒｆ５５－ＬＵＣ７Ｌ２、ＬＵＣ７Ｌ２、Ｃ８ｏｒｆ４４－ＳＧＫ３、Ｃ８ｏｒｆ４４、Ｃ８ｏｒｆ５９、Ｃ９，ＤＡＢ２、Ｃ９ｏｒｆ１５３、Ｃ９ｏｒｆ９、ＣＡ５ＢＰ１，ＣＡ５Ｂ、ＣＡＢＹＲ、ＣＡＬＣＡ、ＣＡＬＣＯＣＯ１、ＣＡＬＣＯＣＯ２、ＣＡＬＭ１、ＣＡＬＭ３、ＣＡＬＭＬ４、ＲＰ１１－３１５Ｄ１６．２、ＣＡＬＮ１、ＣＡＬＵ、ＣＡＮＴ１、ＣＡＮＸ、ＣＡＰ１、ＣＡＰＮ１２、ＣＡＰＳ２、ＣＡＲＤ８、ＣＡＲＨＳＰ１、ＣＡＲＮＳ１、ＣＡＳＣ１、ＣＡＳＰ３、ＣＡＳＰ７、ＣＢＦＡ２Ｔ２、ＣＢＳ、ＣＢＹ１、ＣＣＢＬ１、ＣＣＢＬ２、ＲＢＭＸＬ１、ＣＣＤＣ１２、ＣＣＤＣ１２６、ＣＣＤＣ１４、ＣＣＤＣ１４９、ＣＣＤＣ１５０、ＣＣＤＣ１６９－ＳＯＨＬＨ２、ＣＣＤＣ１６９、ＣＣＤＣ１７１、ＣＣＤＣ３７、ＣＣＤＣ４１、ＣＣＤＣ５７、ＣＣＤＣ６３、ＣＣＤＣ７、ＣＣＤＣ７４Ｂ、ＣＣＤＣ７７、ＣＣＤＣ８２、ＣＣＤＣ９０Ｂ、ＣＣＤＣ９１、ＣＣＤＣ９２、ＣＣＮＥ１、ＣＣＨＣＲ１、ＣＣＬ２８、ＣＣＮＢ１ＩＰ１、ＣＣＮＣ、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＧ１、ＣＣＰ１１０、ＣＣＲ９、ＣＣＴ７、ＣＣＴ８、ＣＤ１５１、ＣＤ１Ｄ、ＣＤ２００、ＣＤ２２、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５９、ＣＤＣ２６、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ４２ＳＥ１、ＣＤＣ４２ＳＥ２、ＣＤＨＲ３、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ４、ＣＤＫＡＬ１、ＣＤＫＬ３，ＣＴＤ－２４１０Ｎ１８．４、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＮＦ、ＣＥＢＰＺＯＳ、ＣＥＬＦ１、ＣＥＭＩＰ、ＣＥＮＰＫ、ＣＥＰ１７０Ｂ、ＣＥＰ２５０、ＣＥＰ５７、ＣＥＰ５７Ｌ１、ＣＥＰ６３、ＣＥＲＳ４、ＣＦＬ１、ＣＦＬ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＮＬ１、ＣＨＣＨＤ７、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ８、ＣＨＦＲ，ＺＮＦ６０５、ＣＨＩＡ、ＣＨＩＤ１、ＣＨＬ１、ＣＨＭ、ＣＨＭＰ１Ａ、ＣＨＭＰ３、ＲＮＦ１０３－ＣＨＭＰ３、ＣＨＲＮＡ２、ＣＩＤＥＣ、ＣＩＲＢＰ、ＣＩＴＥＤ１、ＣＫＬＦ－ＣＭＴＭ１、ＣＭＴＭ１、ＣＫＭＴ１Ｂ、ＣＬＤＮ１２，ＣＴＢ－１３Ｌ３．１、ＣＬＤＮＤ１，ＡＣ０２１６６０．３、ＣＬＤＮＤ１，ＣＰＯＸ、ＣＬＨＣ１、ＣＬＩＰ１、ＣＬＵＬ１、ＣＭＣ４、ＭＴＣＰ１、ＣＮＤＰ２、ＣＮＦＮ、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ６、ＣＮＯＴ７、ＣＮＯＴ８、ＣＮＲ１、ＣＮＲ２、ＣＮＴＦＲ、ＣＮＴＲＬ、ＣＯＡ１、ＣＯＡＳＹ、ＣＯＣＨ、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬＣＡ１、ＣＯＬＥＣ１１、ＣＯＭＭＤ３－ＢＭＩ１、ＢＭＩ１、ＣＯＰＳ５、ＣＯＰＳ７Ｂ、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＲＯ６、ＣＯＴＬ１、ＣＯＸ１４，ＲＰ４－６０５Ｏ３．４、ＣＯＸ７Ａ２、ＣＯＸ７Ａ２Ｌ、ＣＯＸ７Ｂ２、ＣＰＡ４、ＣＰＡ５、ＣＰＥＢ１、ＣＰＮＥ１、ＡＬ１０９８２７．１、ＲＢＭ１２、ＣＰＮＥ１、ＲＰ１－３０９Ｋ２０．６、ＲＢＭ１２、ＣＰＮＥ３、ＣＰＳＦ３Ｌ、ＣＰＴ１Ｃ、ＣＲＥＢ３Ｌ２、ＣＲＥＭ、ＣＲＰ、ＣＲＹＺ、ＣＳ，ＡＣ０７３８９６．１、ＣＳ、ＲＰ１１－９７７Ｇ１９．１０、ＣＳＡＤ、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ１、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＲＮＰ２、ＣＴ４５Ａ４、ＣＴ４５Ａ４、ＣＴ４５Ａ５、ＣＴ４５Ａ６、ＣＴＢＰ２、ＣＴＣＦＬ、ＣＴＤ－２１１６Ｎ１７．１、ＫＩＡＡ０１０１、ＣＴＤ－２３４９Ｂ８．１、ＳＹＴ１７、ＣＴＤ－２５２８Ｌ１９．４、ＺＮＦ６０７、ＣＴＤ－２６１９Ｊ１３．８、ＺＮＦ４９７、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢＩＰ１、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＰＳ２、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＬ、ＣＴＴＮ、ＣＵＬ２、ＣＵＬ９、ＣＷＣ１５、ＣＸｏｒｆ４０Ｂ、ＣＹＢ５６１Ａ３、ＣＹＢＣ１、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２２、ＤＡＧ１、ＤＡＧＬＢ，ＫＤＥＬＲ２、ＤＡＲＳ、ＤＢＮＬ、ＤＣＡＦ１１、ＤＣＡＦ８，ＰＥＸ１９、ＤＣＬＲＥ１Ｃ、ＤＣＴＤ、ＤＣＴＮ１、ＤＣＴＮ４、ＤＣＵＮ１Ｄ２、ＤＤＲ１、ＤＤＸ１１、ＤＤＸ１９Ｂ、ＡＣ０１２１８４．２、ＤＤＸ１９Ｂ、ＲＰ１１－５２９Ｋ１．３、ＤＤＸ２５、ＤＤＸ３９Ｂ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ２－ＤＤＸ３９Ｂ、ＳＮＯＲＤ８４、ＤＤＸ４２、ＤＤＸ６０Ｌ、ＤＥＤＤ、ＤＥＤＤ２、ＤＥＦＡ１、ＤＥＦＡ１Ｂ、ＤＥＦＡ１Ｂ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＤＥＮＮＤ２Ａ、ＤＥＮＮＤ４Ｂ、ＤＥＴ１、ＤＧＫＡ、ＤＧＫＺ、ＤＧＬＵＣＹ、ＤＨＲＳ４Ｌ２、ＤＨＲＳ９、ＤＨＸ４０、ＤＩＡＢＬＯ、ＡＣ０４８３３８．１、ＤＩＡＰＨ１、ＤＩＣＥＲ１、ＤＫＫＬ１、ＤＬＧ１、ＤＬＧ３、ＤＬＳＴ、ＤＭＣ１、
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ＴＯＮ１－ＧＴＦ２Ａ１Ｌ、ＳＴＲＡＰ、ＳＴＲＢＰ、ＳＴＲＣ、ＡＣ０１１３３０．５、ＳＴＲＣ、ＣＡＴＳＰＥＲ２、ＳＴＲＣ、ＣＡＴＳＰＥＲ２、ＡＣ０１１３３０．５、ＳＴＲＣ、ＳＴＲＣＰ１、ＳＴＴ３Ａ、ＳＴＸ１６－ＮＰＥＰＬ１、ＮＰＥＰＬ１、ＳＴＸ５、ＳＴＸ６、ＳＴＸ８、ＳＴＸＢＰ６、ＳＴＹＫ１、ＳＵＬＴ１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ２、ＳＵＭＦ２、ＳＵＮ１、ＳＵＮ２、ＳＵＮ２、ＤＮＡＬ４、ＳＵＯＸ、ＳＵＰＴ６Ｈ、ＳＵＶ３９Ｈ２、ＳＶ２Ｂ、ＳＹＢＵ、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＳＹＮＪ２、ＳＹＴ１、ＳＹＴＬ４、ＴＡＢ２、ＴＡＣＣ１、ＴＡＤＡ２Ｂ、ＴＡＦ１Ｃ、ＴＡＦ６，ＡＣ０７３８４２．２、ＴＡＦ６、ＲＰ１１－５０６Ｍ１２．１、ＴＡＦ９、ＴＡＧＬＮ、ＴＡＮＫ、ＴＡＰＳＡＲ１，ＰＳＭＢ９、ＴＡＰＴ１、ＴＡＴＤＮ１、ＴＡＺ、ＴＢＣ１Ｄ１、ＴＢＣ１Ｄ１２、ＨＥＬＬＳ、ＴＢＣ１Ｄ１５、ＴＢＣ１Ｄ３Ｈ、ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ、ＴＢＣ１Ｄ５、ＴＢＣ１Ｄ５，ＳＡＴＢ１、ＴＢＣＡ、ＴＢＣＥＬ、ＴＢＣＥＬ、ＡＰ０００６４６．１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＰ、ＴＢＸ５、ＴＢＸＡＳ１、ＴＣＡＦ１、ＴＣＥＡ２、ＴＣＥＡＬ４、ＴＣＥＡＬ８、ＴＣＥＡＬ９、ＴＣＥＡＮＣ、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ１９、ＴＣＦ２５、ＴＣＦ４、ＴＣＰ１、ＴＣＰ１０Ｌ、ＡＰ０００２７５．６５、ＴＣＰ１１、ＴＣＰ１１Ｌ２、ＴＣＴＮ１、ＴＤＧ、ＴＤＰ１、ＴＤＲＤ７、ＴＥＡＤ２、ＴＥＣＲ、ＴＥＮＣ１、ＴＥＮＴ４Ａ、ＴＥＸ２６４、ＴＥＸ３０、ＴＥＸ３７、ＴＦＤＰ１、ＴＦＤＰ２、ＴＦＥＢ、ＴＦＧ、ＴＦＰ１，ＴＦ、ＴＦＰＩ、ＴＧＩＦ１、ＴＨＡＰ６、ＴＨＢＳ３、ＴＨＯＣ５、ＴＨＲＡＰ３、ＴＨＵＭＰＤ３、ＴＩＡＬ１、ＴＩＭＭ９、ＴＩＭＰ１、ＴＩＲＡＰ、ＴＪＡＰ１、ＴＪＰ２、ＴＫ２、ＴＬＤＣ１、ＴＬＥ３、ＴＬＥ６、ＴＬＮ１、ＴＬＲ１０、ＴＭ９ＳＦ１、ＴＭＢＩＭ１、ＴＭＢＩＭ４、ＴＭＢＩＭ６、ＴＭＣ６、ＴＭＣＣ１、ＴＭＣＯ４、ＴＭＥＭ１２６Ａ、ＴＭＥＭ１３９、ＴＭＥＭ１５０Ｂ、ＴＭＥＭ１５５、ＴＭＥＭ１６１Ｂ、ＴＭＥＭ１６４、ＴＭＥＭ１６８、ＴＭＥＭ１６９、ＴＭＥＭ１７５、ＴＭＥＭ１７６Ｂ、ＴＭＥＭ１８２、ＴＭＥＭ１９９，ＣＴＢ－９６Ｅ２．３、ＴＭＥＭ２１６、ＴＭＥＭ２１８、ＴＭＥＭ２３０、ＴＭＥＭ２６３、ＴＭＥＭ４５Ａ、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＭＥＭ６２、ＴＭＥＭ６３Ｂ、ＴＭＥＭ６６、ＴＭＥＭ６８、ＴＭＥＭ９８、ＴＭＥＭ９Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ、ＴＭＰＲＳＳ５、ＴＭＳＢ１５Ｂ、ＴＭＴＣ４、ＴＭＵＢ２、ＴＭＸ２－ＣＴＮＮＤ１、ＲＰ１１－６９１Ｎ７．６，ＣＴＮＮＤ１、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＳＣＮＭ１、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１９、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＳＦ１２－ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１２、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１２－ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＴ１、ＴＮＲＣ１８、ＴＮＳ３、ＴＯＢ２、ＴＯＭ１Ｌ１、ＴＯＰ１ＭＴ、ＴＯＰ３Ｂ、ＴＯＸ２、ＴＰ５３，ＲＰ１１－１９９Ｆ１１．２、ＴＰ５３Ｉ１１、ＴＰ５３ＩＮＰ２、ＴＰＣＮ１、ＴＰＭ３Ｐ９，ＡＣ０２２１３７．３、ＴＰＴ１、ＴＲＡ２Ｂ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＰＰＣ１２、ＴＲＡＰＰＣ３、ＴＲＥＨ、ＴＲＥＸ１、ＴＲＥＸ２、ＴＲＩＢ２、ＴＲＩＭ３、ＴＲＩＭ３６、ＴＲＩＭ３９、ＴＲＩＭ４６、ＴＲＩＭ６、ＴＲＩＭ６－ＴＲＩＭ３４、ＴＲＩＭ６－ＴＲＩＭ３４、ＴＲＩＭ３４、ＴＲＩＭ６６、ＴＲＩＭ７３、ＴＲＩＴ１、ＴＲＭＴ１０Ｂ、ＴＲＭＴ２Ｂ、ＴＲＭＴ２Ｂ－ＡＳ１、ＴＲＮＴ１、ＴＲＯ、ＴＲＯＶＥ２、ＴＲＰＳ１、ＴＲＰＴ１、ＴＳＣ２、ＴＳＧＡ１０、ＴＳＰＡＮ１４、ＴＳＰＡＮ３、ＴＳＰＡＮ４、ＴＳＰＡＮ５、ＴＳＰＡＮ６、ＴＳＰＡＮ９、ＴＳＰＯ、ＴＴＣ１２、ＴＴＣ２３、ＴＴＣ３、ＴＴＣ３９Ａ、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＴＬＬ１、ＴＴＬＬ７、ＴＴＰＡＬ、ＴＵＢＤ１、ＴＷＮＫ、ＴＸＮＬ４Ａ、ＴＸＮＬ４Ｂ、ＴＸＮＲＤ１、ＴＹＫ２、Ｕ２ＡＦ１、ＵＢＡ２、ＵＢＡ５２、ＵＢＡＰ２、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｅ３、ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＥ２Ｊ２、ＵＢＥ３Ａ、ＵＢＬ７、ＵＢＸＮ１１、ＵＢＸＮ７、ＵＧＤＨ、ＵＧＧＴ１、ＵＧＰ２、ＵＭＡＤ１，ＡＣ００７１６１．３、ＵＮＣ４５Ａ、ＵＱＣＣ１、ＵＲＧＣＰ－ＭＲＰＳ２４，ＵＲＧＣＰ、ＵＳＭＧ５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ３、ＵＳＰ３３、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ５４、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＳＰＬ１、ＵＴＰ１５、ＶＡＲＳ２、ＶＡＳＨ２、ＶＡＶ３、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＲ、ＶＥＺＴ、ＶＧＦ、ＶＩＬ１、ＶＩＬＬ、ＶＩＰＲ１、ＶＰＳ２９、ＶＰＳ３７Ｃ、ＶＰＳ８、ＶＰＳ９Ｄ１、ＶＲＫ２、ＶＷＡ１、ＶＷＡ５Ａ、ＷＡＲＳ、ＷＡＳＦ１、ＷＡＳＨＣ５、ＷＢＰ５、ＷＤＨＤ１、ＷＤＰＣＰ、ＷＤＲ３７、ＷＤＲ５３、ＷＤＲ６、ＷＤＲ７２、ＷＤＲ７４、ＷＤＲ８１、ＷＤＲ８６、ＷＤＹＨＶ１、ＷＦＤＣ３、ＷＨＳＣ１、ＷＩＰＦ１、ＷＳＣＤ２、ＷＷＰ２、ＸＡＧＥ１Ａ、ＸＡＧＥ１Ｂ、ＸＫＲ９、ＸＰＮＰＥＰ１、ＸＲＣＣ３、ＸＲＮ２、ＸＸＹＬＴ１、ＹＩＦ１Ａ、ＹＩＦ１Ｂ、ＹＩＰＦ１、ＹＩＰＦ５、ＹＰＥＬ５、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＺ、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ１、ＺＢＴＢ１４、ＺＢＴＢ１８、ＺＢＴＢ２０、ＺＢＴＢ２１、ＺＢＴＢ２５、ＺＢＴＢ３３、ＺＢＴＢ３４、ＺＢＴＢ３８、ＺＢＴＢ４３、ＺＢＴＢ４９、ＺＢＴＢ７Ｂ、ＺＢＴＢ７Ｃ、ＺＢＴＢ８ＯＳ、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＢＥＤ６、ＺＣ３Ｈ１３、ＺＣＣＨＣ１７、ＺＣＣＨＣ７、ＺＤＨＨＣ１１、ＺＤＨＨＣ１３、ＺＥＢ２、ＺＦＡＮＤ５、ＺＦＡＮＤ６、ＺＦＰ１、ＺＦＰ６２、ＺＦＸ、ＺＦＹＶＥ１６、ＺＦＹＶＥ１９、ＺＦＹＶＥ２０、ＺＦＹＶＥ２７、ＺＨＸ２、ＡＣ０１６４０５．１、ＺＨＸ３、ＺＩＫ１、ＺＩＭ２，ＰＥＧ３、ＺＫＳＣＡＮ１、ＺＫＳＣＡＮ３、ＺＫＳＣＡＮ８、ＺＭＡＴ３、ＺＭＡＴ５、ＺＭＩＺ２、ＺＭＹＭ６、ＺＭＹＮＤ１１、ＺＮＦ１０，ＡＣ０２６７８６．１、ＺＮＦ１３３、ＺＮＦ１４６、ＺＮＦ１６、ＺＮＦ１７７、ＺＮＦ１８、ＺＮＦ２００、ＺＮＦ２０２、ＺＮＦ２１１、ＺＮＦ２１９、ＺＮＦ２２６、ＺＮＦ２２７、ＺＮＦ２３、ＡＣ０１０５４７．４、ＺＮＦ２３、ＡＣ０１０５４７．９、ＺＮＦ２３９、ＺＮＦ２４８、ＺＮＦ２５、ＺＮＦ２５３、ＺＮＦ２５４、ＺＮＦ２５４、ＡＣ０９２２７９．１、ＺＮＦ２６３、ＺＮＦ２７４、ＺＮＦ２７５、ＺＮＦ２８、ＺＮＦ４６８、ＺＮＦ２８３、ＺＮＦ２８７、ＺＮＦ３、ＺＮＦ３２０、ＺＮＦ３２２、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ３３１、ＺＮＦ３３４、ＺＮＦ３４、ＺＮＦ３５０、ＺＮＦ３８５Ａ、ＺＮＦ３９５、ＦＢＸＯ１６、ＺＮＦ４１５、ＺＮＦ４１８、ＺＮＦ４３、ＺＮＦ４３３－ＡＳ１、ＡＣ００８７７０．４、ＺＮＦ４３８、ＺＮＦ４４４、ＺＮＦ４４５、ＺＮＦ４６７、ＺＮＦ４８０、ＺＮＦ４９３、ＺＮＦ４９３，ＣＴＤ－２５６１Ｊ２２．３、ＺＮＦ５０２、ＺＮＦ５０７、ＺＮＦ５１２、ＡＣ０７４０９１．１、ＺＮＦ５１２，ＲＰ１１－１５８Ｉ１３．２、ＺＮＦ５１２Ｂ、ＺＮＦ５１２Ｂ、ＳＡＭＤ１０、ＺＮＦ５２１、ＺＮＦ５３２、ＺＮＦ５４４、ＡＣ０２０９１５．５、ＺＮＦ５４４、ＣＴＤ－３１３８Ｂ１８．４、ＺＮＦ５５９，ＺＮＦ１７７、ＺＮＦ５６２、ＺＮＦ５６７、ＺＮＦ５６９、ＺＮＦ５７０、ＺＮＦ５７１－ＡＳ１，ＺＮＦ５４０、ＺＮＦ５７７、ＺＮＦ５８０，ＺＮＦ５８１、ＺＮＦ５８０、ＺＮＦ５８１，ＣＣＤＣ１０６、ＺＮＦ６００、ＺＮＦ６１１、ＺＮＦ６１３、ＺＮＦ６１５、ＺＮＦ６１９，ＺＮＦ６２０、ＺＮＦ６３９、ＺＮＦ６５２、ＺＮＦ６６５、ＺＮＦ６６７、ＺＮＦ６６８、ＺＮＦ６７１、ＺＮＦ６８２、ＺＮＦ６８７、ＺＮＦ６９１、ＺＮＦ６９６、ＺＮＦ７０１、ＺＮＦ７０６、ＺＮＦ７０７、ＺＮＦ７１４、ＺＮＦ７１７、ＺＮＦ７１８、ＺＮＦ７２０、ＺＮＦ７２１、ＺＮＦ７３０、ＺＮＦ７６３、ＺＮＦ７８０Ｂ，ＡＣ００５６１４．５、ＺＮＦ７８２、ＺＮＦ７８６、ＺＮＦ７９、ＺＮＦ７９１、ＺＮＦ８１、ＺＮＦ８３、ＺＮＦ８３７、ＺＮＦ８３９、ＺＮＦ８４、ＺＮＦ８４５、ＺＮＦ８４６、ＺＮＦ８６５、ＺＮＦ９１、ＺＮＦ９２、ＺＮＨＩＴ３、ＺＳＣＡＮ２１、ＺＳＣＡＮ２５、ＺＳＣＡＮ３０及びＺＳＣＡＮ３２を含む遺伝子が含まれる。
いくつかの実施形態では、標的配列をコードする遺伝子は、ＨＴＴ遺伝子を含む。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物によって調節され得る例示的な遺伝子には、とりわけ、ＡＣ００５２５８．１、ＡＣ００５９４３．１、ＡＣ００７８４９．１、ＡＣ００８７７０．２、ＡＣ０１０４８７．３、ＡＣ０１１４７７．４、ＡＣ０１２６５１．１、ＡＣ０１２５３１．３、ＡＣ０３４１０２．２、ＡＣ０７３８９６．４、ＡＣ１０４４７２．３、ＡＬ１０９８１１．３、ＡＬ１３３３４２．１、ＡＬ１３７７８２．１、ＡＬ１５７８７１．５、ＡＦ２４１７２６．２、ＡＬ３５５３３６．１、ＡＬ３５８１１３．１、ＡＬ３６０１８１．３、ＡＬ４４５４２３．２、ＡＬ６９１４８２．３、ＡＰ００１２６７．５、ＲＦ０１１６９及びＲＦ０２２７１も含まれ得る。
本明細書に記載の化合物は、特定のスプライス部位配列、例えばＲＮＡ配列（例えば、プレｍＲＮＡ配列）を含む配列を調節するためにさらに使用され得る。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、５’スプライス部位配列を含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、３’スプライス部位配列を含む。例示的な遺伝子配列及びスプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）には、ＡＡＡｇｃａａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａａａａａ、ＡＡＡｇｕａａａａｕ、ＡＡＡｇｕａａａｇｕ、ＡＡＡｇｕａａａｕａ、ＡＡＡｇｕａａａｕｇ、ＡＡＡｇｕａａａｕｕ、ＡＡＡｇｕａａｃａｃ、ＡＡＡｇｕａａｃｃａ、ＡＡＡｇｕａａｃｕｕ、ＡＡＡｇｕａａｇａａ、ＡＡＡｇｕａａｇａｃ、ＡＡＡｇｕａａｇａｇ、ＡＡＡｇｕａａｇａｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｃａ、ＡＡＡｇｕａａｇｃｃ、ＡＡＡｇｕａａｇｃｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｇａ、ＡＡＡｇｕａａｇｇｇ、ＡＡＡｇｕａａｇｇｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｕａ、ＡＡＡｇｕａａｇｕｃ、ＡＡＡｇｕａａｇｕｇ、ＡＡＡｇｕａａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａａｕｃｕ、ＡＡＡｇｕａａｕｕａ、ＡＡＡｇｕａｃａａａ、ＡＡＡｇｕａｃｃｇｇ、ＡＡＡｇｕａｃｕａｇ、ＡＡＡｇｕａｃｕｇｇ、ＡＡＡｇｕａｃｕｕｃ、ＡＡＡｇｕａｃｕｕｇ、ＡＡＡｇｕａｇｃｕｕ、ＡＡＡｇｕａｇｇａｇ、ＡＡＡｇｕａｇｇａｕ、ＡＡＡｇｕａｇｇｇｇ、ＡＡＡｇｕａｇｇｕａ、ＡＡＡｇｕａｇｕａａ、ＡＡＡｇｕａｕａｕｕ、ＡＡＡｇｕａｕｃｃｕ、ＡＡＡｇｕａｕｃｕｃ、ＡＡＡｇｕａｕｇｇａ、ＡＡＡｇｕａｕｇｕａ、ＡＡＡｇｕａｕｇｕｇ、ＡＡＡｇｕａｕｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａｕｕｇｇ、ＡＡＡｇｕａｕｕｕｕ、ＡＡＡｇｕｃａｇａｕ、ＡＡＡｇｕｃｕｇａｇ、ＡＡＡｇｕｇａａｕａ、ＡＡＡｇｕｇａｇａａ、ＡＡＡｇｕｇａｇａｃ、ＡＡＡｇｕｇａｇａｇ、ＡＡＡｇｕｇａｇａｕ、ＡＡＡｇｕｇａｇｃａ、ＡＡＡｇｕｇａｇｃｕ、ＡＡＡｇｕｇａｇｇｇ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕａ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕｃ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕｇ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕｇｃｇｕｃ、ＡＡＡｇｕｇｃｕｇａ、ＡＡＡｇｕｇｇｇｕｃ、ＡＡＡｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＡＡｇｕｇｇｕａａ、ＡＡＡｇｕｇｕａｕｇ、ＡＡＡｇｕｇｕｇｕｇ、ＡＡＡｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＡＡｇｕｕａａｇｕ、ＡＡＡｇｕｕａｃｕｕ、ＡＡＡｇｕｕａｇｕｇ、ＡＡＡｇｕｕａｕｇｕ、ＡＡＡｇｕｕｇａｇｕ、ＡＡＡｇｕｕｕｇｕａ、ＡＡＣｇｕａａａａｃ、ＡＡＣｇｕａａａｇｃ、ＡＡＣｇｕａａａｇｇ、ＡＡＣｇｕａａｇｃａ、ＡＡＣｇｕａａｇｇｇ、ＡＡＣｇｕａａｇｕｃ、ＡＡＣｇｕａａｇｕｇ、ＡＡＣｇｕａａｕｇｇ、ＡＡＣｇｕａｇｕｇａ、ＡＡＣｇｕａｕｇｕａ、ＡＡＣｇｕａｕｇｕｕ、ＡＡＣｇｕｇａｇｃａ、ＡＡＣｇｕｇａｇｇａ、ＡＡＣｇｕｇａｕｕｕ、ＡＡＣｇｕｇｇｇａｕ、ＡＡＣｇｕｇｇｇｕａ、ＡＡＣｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＡＣｇｕｕｇｇｕａ、ＡＡＧｇｃａａａｕｕ、ＡＡＧｇｃａａｇａｇ、ＡＡＧｇｃａａｇａｕ、ＡＡＧｇｃａａｇｃｃ、ＡＡＧｇｃａａｇｇａ、ＡＡＧｇｃａａｇｇｇ、ＡＡＧｇｃａａｇｕｇ、ＡＡＧｇｃａａｇｕｕ、ＡＡＧｇｃａｃｕｇｃ、ＡＡＧｇｃａｇａａａ、ＡＡＧｇｃａｇｇａｕ、ＡＡＧｇｃａｇｇｃａ、ＡＡＧｇｃａｇｇｇａ、ＡＡＧｇｃａｇｇｇｇ、ＡＡＧｇｃａｇｇｕａ、ＡＡＧｇｃａｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｃａｕｃｕｃ、ＡＡＧｇｃａｕｇｃｕ、ＡＡＧｇｃａｕｇｇａ、ＡＡＧｇｃａｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｃａｕｕａｕ、ＡＡＧｇｃｇａｇｃｕ、ＡＡＧｇｃｇａｇｕｃ、ＡＡＧｇｃｇａｇｕｕ、ＡＡＧｇｃｕａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａａａａａ、ＡＡＧｇｕａａａａｃ、ＡＡＧｇｕａａａａｇ、ＡＡＧｇｕａａａａｕ、ＡＡＧｇｕａａａｃａ、ＡＡＧｇｕａａａｃｃ、ＡＡＧｇｕａａａｃｕ、ＡＡＧｇｕａａａｇａ、ＡＡＧｇｕａａａｇｃ、ＡＡＧｇｕａａａｇｇ、ＡＡＧｇｕａａａｇｕ、ＡＡＧｇｕａａａｕａ、ＡＡＧｇｕａａａｕｃ、ＡＡＧｇｕａａａｕｇ、ＡＡＧｇｕａａａｕｕ、ＡＡＧｇｕａａｃａａ、ＡＡＧｇｕａａｃａｕ、ＡＡＧｇｕａａｃｃｃ、ＡＡＧｇｕａａｃｕａ、ＡＡＧｇｕａａｃｕｃ、ＡＡＧｇｕａａｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａａｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａａｇａａ、ＡＡＧｇｕａａｇａｃ、ＡＡＧｇｕａａｇａｇ、ＡＡＧｇｕａａｇａｕ、ＡＡＧｇｕａａｇｃａ、ＡＡＧｇｕａａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｃｇ、ＡＡＧｇｕａａｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａａｇｇａ、ＡＡＧｇｕａａｇｇｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｇｇ、ＡＡＧｇｕａａｇｇｕ、ＡＡＧｇｕａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕａａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａａｕａａ、ＡＡＧｇｕａａｕａｃ、ＡＡＧｇｕａａｕａｇ、ＡＡＧｇｕａａｕａｕ、ＡＡＧｇｕａａｕｃａ、ＡＡＧｇｕａａｕｃｃ、ＡＡＧｇｕａａｕｃｕ、ＡＡＧｇｕａａｕｇａ、ＡＡＧｇｕａａｕｇｃ、ＡＡＧｇｕａａｕｇｇ、ＡＡＧｇｕａａｕｇｕ、ＡＡＧｇｕａａｕｕａ、ＡＡＧｇｕａａｕｕｃ、ＡＡＧｇｕａａｕｕｇ、ＡＡＧｇｕａａｕｕｕ、ＡＡＧｇｕａｃａａａ、ＡＡＧｇｕａｃａａｇ、ＡＡＧｇｕａｃａａｕ、ＡＡＧｇｕａｃａｃｃ、ＡＡＧｇｕａｃａｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃａｇｇ、ＡＡＧｇｕａｃａｇｕ、ＡＡＧｇｕａｃａｕａ、ＡＡＧｇｕａｃａｕｇ、ＡＡＧｇｕａｃａｕｕ、ＡＡＧｇｕａｃｃａａ、ＡＡＧｇｕａｃｃａｇ、ＡＡＧｇｕａｃｃｃａ、ＡＡＧｇｕａｃｃｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃｃｕｃ、ＡＡＧｇｕａｃｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａｃｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａｃｇａａ、ＡＡＧｇｕａｃｇｇｇ、ＡＡＧｇｕａｃｇｇｕ、ＡＡＧｇｕａｃｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａｃｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕａａ、ＡＡＧｇｕａｃｕａｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｇａ、ＡＡＧｇｕａｃｕｇｃ、ＡＡＧｇｕａｃｕｇｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕｃ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕｇ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕｕ、ＡＡＧｇｕａｇａａａ、ＡＡＧｇｕａｇａａｃ、ＡＡＧｇｕａｇａｃａ、ＡＡＧｇｕａｇａｃｃ、ＡＡＧｇｕａｇａｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇａｇｕ、ＡＡＧｇｕａｇａｕａ、ＡＡＧｇｕａｇｃａａ、ＡＡＧｇｕａｇｃａｇ、ＡＡＧｇｕａｇｃｃａ、ＡＡＧｇｕａｇｃｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇｃｕａ、ＡＡＧｇｕａｇｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａｇｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇａａ、ＡＡＧｇｕａｇｇａｇ、ＡＡＧｇｕａｇｇａｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇｃａ、ＡＡＧｇｕａｇｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａｇｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇａ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇｃ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇｇ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｇｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａｇｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｇｕａａ、ＡＡＧｇｕａｇｕａｇ、ＡＡＧｇｕａｇｕｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇｕｇｃ、ＡＡＧｇｕａｇｕｇｇ、ＡＡＧｇｕａｇｕｕｃ、ＡＡＧｇｕａｇｕｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕａａａ、ＡＡＧｇｕａｕａａｕ、ＡＡＧｇｕａｕａｃａ、ＡＡＧｇｕａｕａｃｕ、ＡＡＧｇｕａｕａｕａ、ＡＡＧｇｕａｕａｕｃ、ＡＡＧｇｕａｕａｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕａｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｃａｃ、ＡＡＧｇｕａｕｃａｇ、ＡＡＧｇｕａｕｃｃｃ、ＡＡＧｇｕａｕｃｃｕ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｃ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｇａａ、ＡＡＧｇｕａｕｇａｃ、ＡＡＧｇｕａｕｇａｇ、ＡＡＧｇｕａｕｇａｕ、ＡＡＧｇｕａｕｇｃａ、ＡＡＧｇｕａｕｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａｕｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａｕｇｇａ、ＡＡＧｇｕａｕｇｇｃ、ＡＡＧｇｕａｕｇｇｇ、ＡＡＧｇｕａｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｕｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａｕｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｕａａ、ＡＡＧｇｕａｕｕａｃ、ＡＡＧｇｕａｕｕａｇ、ＡＡＧｇｕａｕｕａｕ、ＡＡＧｇｕａｕｕｃｃ、ＡＡＧｇｕａｕｕｇａ、ＡＡＧｇｕａｕｕｇｕ、ＡＡＧｇｕａｕｕｕａ、ＡＡＧｇｕａｕｕｕｃ、ＡＡＧｇｕａｕｕｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｃａａａｕ、ＡＡＧｇｕｃａａｇａ、ＡＡＧｇｕｃａａｇｕ、ＡＡＧｇｕｃａｃａｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇａａ、ＡＡＧｇｕｃａｇａｃ、ＡＡＧｇｕｃａｇａｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｃａ、ＡＡＧｇｕｃａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｃａｇｃｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｃｕ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇａ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇｃ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｃａｕａｇ、ＡＡＧｇｕｃａｕｃｕ、ＡＡＧｇｕｃｃａｃａ、ＡＡＧｇｕｃｃａｇａ、ＡＡＧｇｕｃｃａｕａ、ＡＡＧｇｕｃｃｃａｇ、ＡＡＧｇｕｃｃｃｕｃ、ＡＡＧｇｕｃｃｕｕｃ、ＡＡＧｇｕｃｇａｇｇ、ＡＡＧｇｕｃｕａａｕ、ＡＡＧｇｕｃｕａｃｃ、ＡＡＧｇｕｃｕａｕａ、ＡＡＧｇｕｃｕｃｃｕ、ＡＡＧｇｕｃｕｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｃｕｕ、ＡＡＧｇｕｃｕｇａａ、ＡＡＧｇｕｃｕｇａｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｇａ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｃｕｕｃｕ、ＡＡＧｇｕｃｕｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａａａｃ、ＡＡＧｇｕｇａａａｇ、ＡＡＧｇｕｇａａａｕ、ＡＡＧｇｕｇａａｃｕ、ＡＡＧｇｕｇａａｇｃ、ＡＡＧｇｕｇａａｇｇ、ＡＡＧｇｕｇａａｇｕ、ＡＡＧｇｕｇａａｕａ、ＡＡＧｇｕｇａａｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａａｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａｃａａ、ＡＡＧｇｕｇａｃａｇ、ＡＡＧｇｕｇａｃａｕ、ＡＡＧｇｕｇａｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａｃｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａｇａａ、ＡＡＧｇｕｇａｇａｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇａｇ、ＡＡＧｇｕｇａｇａｕ、ＡＡＧｇｕｇａｇｃａ、ＡＡＧｇｕｇａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇｃｇ、ＡＡＧｇｕｇａｇｃｕ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇａ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｇａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａｕａａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｃａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｃｃ、ＡＡＧｇｕｇａｕｇａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｇｃ、ＡＡＧｇｕｇａｕｇｕ、ＡＡＧｇｕｇａｕｕａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｃａｃａ、ＡＡＧｇｕｇｃａｕｃ、ＡＡＧｇｕｇｃｃｃｕ、ＡＡＧｇｕｇｃｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｃｃ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｇａ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｇｃ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｕａ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｇａｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｃｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｃｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｇａａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇａｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｇａｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｃａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｃｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｇａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｕａａ、ＡＡＧｇｕｇｇｕａｃ、ＡＡＧｇｕｇｇｕａｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｕｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｕｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｕｕｃ、ＡＡＧｇｕｇｇｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｕａａｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｃａａ、ＡＡＧｇｕｇｕｃａｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇａａ、ＡＡＧｇｕｇｕｇａｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｃａ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇａ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｃｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｇｃ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｕｇ、ＡＡＧｇｕｕａａａａ、ＡＡＧｇｕｕａａｃａ、ＡＡＧｇｕｕａａｇｃ、ＡＡＧｇｕｕａａｕｕ、ＡＡＧｇｕｕａｃａｕ、ＡＡＧｇｕｕａｇａａ、ＡＡＧｇｕｕａｇａｕ、ＡＡＧｇｕｕａｇｃａ、ＡＡＧｇｕｕａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｕａｇｇａ、ＡＡＧｇｕｕａｇｇｃ、ＡＡＧｇｕｕａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｕａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｕａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｕａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｕａｕａｇ、ＡＡＧｇｕｕａｕｇａ、ＡＡＧｇｕｕｃａａａ、ＡＡＧｇｕｕｃａａｇ、ＡＡＧｇｕｕｃｃｕｕ、ＡＡＧｇｕｕｃｇｇｃ、ＡＡＧｇｕｕｃｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｕｃｕａａ、ＡＡＧｇｕｕｃｕｇａ、ＡＡＧｇｕｕｃｕｕａ、ＡＡＧｇｕｕｇａａｕ、ＡＡＧｇｕｕｇａｃｕ、ＡＡＧｇｕｕ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さらなる例示的な遺伝子配列及びスプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）には、ＡＡＧｇｃａａｇａｕ、ＡＵＧｇｕａｕｇｕｇ、ＧＧＧｇｕｇａｇｇｃ、ＣＡＧｇｕａｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｕａｇａｇ、ＡＵＧｇｃａｃｕｕａ、ＵＡＡｇｕａａｇｕｃ、ＵＧＧｇｕｇａｇｃｕ、ＣＧＡｇｃｕｇｇｇｃ、ＡＡＡｇｃａｃｃｃｃ、ＵＡＧｇｕｇｇｇｇｇ、ＡＧＡｇｕａａｃｇｕ、ＵＣＧｇｕｇａｕｇｕ、ＡＡＵｇｕｃａｇｕｕ、ＡＧＧｇｕｃｕｇａｇ、ＧＡＧｇｕｇａｃｕｇ、ＡＵＧｇｕａｇｇｕｕ、ＧＡＧｇｕｃｕｇｕｃ、ＣＡＧｇｕａｕｇｕｇ、ＣＡＡｇｕａｃｕｇｃ、ＣＡＣｇｕｇｃｇｕａ、ＣＣＧｇｕｇａｇｃｕ、ＣＡＧｇｕａｃｕｕｃ、ＣＡＧｇｃｇａｇａｇ、ＧＡＡｇｃａａｇｕａ、ＡＧＧｇｕｇａｇｃａ、ＣＡＧｇｃａａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇｃ、ＣＡＧｇｕａａｇｕａ、ＣＣＡｇｕｕｇｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇｇ、ＣＡＧｇｕｕｇｇａｇ、ＣＣＧｇｕａｕｇａａ、ＵＧＧｇｕａａｕｇｕ、ＣＡＧｇｕｇａｇｇｕ、ＡＧＡｇｕａａｕａｇ、ＣＡＧｇｕａｕｇａｇ、ＡＵＧｇｕａａｇｕｕ、ＵＵＧｇｕｇｇｇｕｃ、ＵＵＵｇｕａａｇｃａ、ＣＵＣｇｕａｕｇｃｃ、ＵＡＧｇｕａａｇａｇ、ＵＡＧｇｃａａｇｕｕ、ＧＧＡｇｕｕａａｇｕ、ＧＡＧｇｕａｕｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇｕ、ＣＡＧｇｕｇｇｇｕｇ、ＵＵＡｇｕａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｕｇｇｃｕ、ＵＧＡｇｕａｕｇｕｇ、ＣＣＡｇｃｃｕｕｃｃ、ＣＣＵｇｕａｃｇｕｇ、ＣＣＵｇｕａｇｇｕａ、ＣＡＧｇｕａｃｇｃｕ、ＧＡＧｇｕｕｃｕｕｃ、ＡＡＧｇｕｕｇｃｃｕ、ＣＧＵｇｕｕｃａｃｕ、ＣＧＧｇｕｇｇｇｇａ、ＵＡＧｇｕｇｇｇａｕ、ＣＧＧｇｕａａｇｇａ、ＡＡＧｇｕａｃｕａｕ、ＧＧＧｇｕａａｇｃｕ、ＡＣＧｇｕａｇａｇｃ、ＣＡＧｇｕｇａａｇａ、ＧＣＧｇｕａａｇａｇ、ＣＡＧｇｕｇｕｕｇｕ、ＧＡＡｇｕｕｕｇｕｇ、ＡＵＧｇｕｇａｇｃａ、ＣＧＧｇｕｕｃｇｕｇ、ＡＵＵｇｕｃｃｇｇｃ、ＧＡＵｇｕｇｕｇｕｇ、ＡＵＧｇｕｃｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇａｕ、ＣＣＧｇｕａａｇａｕ、ＡＡＧｇｕａａａｇａ、ＧＧＧｇｕｇａｇｕｕ、ＡＧＧｇｕｕｇｇｕｇ、ＧＧＡｇｕｇａｇｕｇ、ＡＧＵｇｕａａｇｇａ、ＵＡＧｇｕａａｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａａｇａ、ＵＧＧｇｕａａｇｕｇ、ＣＡＧｇｕａａｇａｇ、ＵＡＧｇｕｇａｇｃｇ、ＧＡＧｇｕａａａａａ、ＧＣＣｇｕａａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｕｕｕｇｕ、ＣＡＧｇｕｇａｇｇａ、ＡＣＡｇｃｃｃａｕｇ、ＧＣＧｇｕｇａｇｃｃ、ＣＡＧｇｕａｕｇｃａ、ＡＵＧｇｕａｃｃｕａ、ＣＡＡｇｕａｕｇｕａ、ＡＵＧｇｕｇｇｕｇｃ、ＵＡＡｇｕｇｇｃａｇ、ＵＡＧｇｕａｕａｇｕ、ＣＵＧｇｕａｕｕｕａ、ＡＧＧｇｕａａａｃｇ、ＡＵＡｇｕａａｇｕｇ、ＵＵＧｇｕａｃｕｇａ、ＧＧＵｇｕａａｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇｇａｕａ、ＧＡＵｇｕａａｇａａ、ＡＣＧｇｕｃａｇｕｕ、ＵＡＡｇｕａａａｃａ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｇ、ＡＧＧｇｕａｕｕｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａａｕｇ、ＣＵＧｇｕｇａａｕｕ、ＣＡＧｇｕｕｕｕｕｕ、ＣＡＵｇｕａｕｇｕｇ、ＵＵＧｇｕａｇａｇｇ、ＡＡＧｇｕａｕｇｃｃ、ＣＡＧｇｕｇｃｃａｃ、ＵＣＧｇｕａｕｕｇａ、ＡＡＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＡＡＵｇｕａｃａｇｇ、ＣＡＵｇｕｇｇｇｕｕ、ＣＡＵｇｕｇａｇｕｕ、ＵＵＧｇｕａａｕｇｕ、ＡＧＵｇｕａｇｇｕｇ、ＧＡＧｇｕａａｃｕｃ、ＧＡＧｇｕｇｇｃｇｃ、ＣＵＧｇｕａａｕｕｇ、ＧＡＧｇｕｕｕｇｃｕ、ＵＧＵｇｕａｃｇｕｇ、ＵＡＧｇｕａａａｇａ、ＣＵＡｇｕａｇｇｃａ、ＵＣＵｇｕｇａｇｕｃ、ＵＣＵｇｕａａｇｇｃ、ＣＡＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＧＡＧｇｕａｇｇｇｃ、ＡＡＧｇｕａａｃｃａ、ＡＣＵｇｕｇａｇｕｕ、ＵＡＧｇｕａａｕａｇ、ＡＡＡｇｕａａｇｃｕ、ＡＵＧｇｕｇａｇｕｇ、ＵＡＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＡＡＣｇｕａｇｇａｃ、ＧＵＡｇｃａｇｇｕａ、ＧＡＧｇｕｃａｇａｃ、ＡＧＧｇｕａｕｇａａ、ＧＡＧｇｕｕａｇｕｇ、ＣＡＧｇｃａｃｇｕｇ、ＧＧＧｇｃａａｇａｃ、ＣＡＧｇｕｇｕｇｕｃ、ＣＡＧｇｕａｕｕｇａ、ＣＡＧｇｕａｕｇｕｃ、ＡＡＧｇｃａａｇｇｕ、ＵＵＧｇｕｇａｇａａ、ＡＡＧｇｕａａａａｕ、ＧＧＧｇｕａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｕ、ＧＡＣｇｕｇａｇｕｃ、ＵＡＵｇｕａｕｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｇｕ、ＣＡＧｇｕｇａａｃｕ、ＣＡＣｇｕａａａｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇａｕ、ＧＡＡｇｕａｕｕｕｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｇａｇｇ、ＡＡＧｇｕａｕａｕｇ、ＣＡＧｇｕｕｃｕｕａ、ＡＧＧｇｕａａｃｃａ、ＣＡＧｇｕｇｕｃａｃ、ＡＡＡｇｕｕｃｕｇｕ、ＵＵＧｇｕｇａｇｕｕ、ＣＡＡｇｕｇａｇｕｃ、ＵＡＧｇｕａｇｇｕｃ、ＧＣＧｇｕｇａｇｃｕ、ＡＵＵｇｕｇａｇｇａ、ＣＡＧｇｕｇｃａｃａ、ＣＡＧｇｕｕｇｇａａ、ＣＵＧｇｕｃａｃｕｕ、ＧＧＡｇｕａａｇｕｇ、ＧＡＧｇｕｇｇｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕｇ、ＡＧＧｇｕａｇｇａｕ、ＡＡＵｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＣＡｇｕｕａａｇｕ、ＧＡＧｇｕｇｕｇｕｇ、ＡＡＧｇｃｇｇｇｃｕ、ＡＵＡｇｃａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｕｇｕｕａ、ＣＡＡｇｃａａｇｇｃ、ＧＵＧｇｕａａｕｕａ、ＵＣＵｇｕｕｃａｇｕ、ＡＧＧｇｕａｇｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａｕｃａｕ、ＵＡＧｇｕａｃｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｇａｃ、ＧＧＡｇｕａｇｇｕａ、ＵＡＡｇｕｕｇｇｃａ、ＡＧＵｇｕｇａｇｇｃ、ＧＡＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＵＧＧｇｕｃｕｇｃｕ、ＣＡＧｇｕｇａｕｃｃ、ＣＡＧｇｕｃａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａａｇｇｇ、ＣＡＧｇｕｇｃａｇｕ、ＧＡＧｇｕｇｇｇｕｃ、ＧＣＵｇｕｇａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｇａｇｕ、ＧＧＧｇｕｃａｇｕｕ、ＡＧＣｇｕａａｇｕｇ、ＡＧＡｇｕａｕｇａａ、ＧＧＧｇｕａｇｇｇｕ、ＡＡＧｇｃｃａｇｃａ、ＣＧＡｇｕａｕｇｃｃ、ＧＵＧｇｕｇａｇｃｇ、ＡＡＵｇｕａａａｕｕ、ＣＡＧｇｕｇｃｇｃａ、ＧＧＵｇｕａｕｇａａ、ＣＵＵｇｕｇａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｃ、ＡＧＡｇｕａａｇｇａ、ＵＡＧｇｕａａｇａｃ、ＧＡＧｇｕｇａｇｕｇ、ＣＡＧｇｕｇｕｇｕｕ、ＵＵＧｇｕｇａｇｕａ、ＡＧＧｇｃｇａｇｕｕ、ＣＡＧｇｕｕｕｕｇｃ、ＵＵＵｇｕｇａｇｕｕ、ＡＧＧｇｕａａｇｃａ、ＧＡＧｇｕｃｃｕｃｕ、ＣＣＡｇｃａｇｇｕａ、ＧＡＧｇｕｕｃｇｃｇ、ＣＡＧｇｕｇａｕｃｕ、ＡＣＵｇｕａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕａａａｕｃ、ＣＡＧｇｃａａａｕａ、ＧＵＧｇｕａａｇｃａ、ＣＡＧｇｕｕａａａｕ、ＵＵＧｇｕａａｕａａ、ＵＡＵｇｕａｇｇｕａ、ＣＡＧｇｕａｇｕａｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｃｃ、ＵＧＧｇｕａａｇａｇ、ＣＡＧｇｃａａｇｃａ、ＵＵＧｇｕａａｇｇｇ、ＡＡＧｇｃａｇｇｕｇ、ＡＣＧｇｕａａａｕｇ、ＧＣＵｇｕｇａｇｃａ、ＡＵＧｇｕａｃａｃａ、ＧＵＡｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＣＵｇｕａａｇａｇ、ＣＣＣｇｃａｇｇｕｃ、ＧＡＧｇｕｇａｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇｃｕｇｕ、ＵＡＡｇｕａｕｇｃｕ、ＧＡＧｇｃｃａｕｃｕ、ＵＣＡｇｕｇａｇｕｇ、ＣＡＧｇｕｇｃｕａｃ、ＡＡＵｇｕｇｇｇｕｇ、ＧＡＧｇｕｇｕｇａａ、ＣＵＧｇｕａｇｇｕｃ、ＧＵＧｇｃｇｃｇｃｇ、ＣＡＧｇｕｇｃａａａ、ＵＡＡｇｕｇｇａｇｇ、ＣＡＵｇｕｇｇｇｕａ、ＧＡＧｇｕａｇｇｇｕ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕｕ、ＡＧＧｇｕｕｃｕａｇ、ＵＧＵｇｕｇａｇｃｕ、ＡＧＧｇｕｇａａｕｃ、ＣＡＧｇｕｃａｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｃｃｃｕｇ、ＣＵＧｇｕａｇａｇｕ、ＵＡＧｇｕｃａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｇｇ、ＣＡＡｇｕａｕｇｕｇ、ＣＡＧｇｕｇｃｕｕｕ、ＡＡＧｇｕａａｕｕｃ、ＧＧＧｇｕｇｃａｃｇ、ＡＣＵｇｕｇｃｕａｃ、ＣＡＧｇｕａｃｃｕａ、ＣＡＧｇｕａｇｃｕｕ、ＵＧＧｇｕｇａｇｇｃ、ＣＵＧｇｕａｃａｕｕ、ＡＧＧｇｕａａｕｃｕ、ＣＡＧｇｕａｃａａｇ、ＣＡＧｇｕａａｕｕｃ、ＡＧＧｇｃａｃｕｕｇ、ＵＡＧｇｕｇａｇａａ、ＧＡＧｇｕａａｕｇｃ、ＣＣＡｇｕｇａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａｕｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｇａａｕｃ、ＵＡＵｇｕａｕｇｕａ、ＣＣＵｇｃａｇｇｕｇ、ＣＡＧｇｕａｕｃｕｇ、ＧＡＧｇｕｇａｇｇｕ、ＣＵＧｇｕａａａａｃ、ＵＧＵｇｕｇｕｇｃｕ、ＣＡＧｇｕｕａａｇｕ、ＣＡＧｇｕａａｕｃｃ、ＵＡＧｇｕａｕｕｕｇ、ＵＧＧｇｕａｇｇｕｃ、ＣＡＧｇｕａａｃａｇ、ＡＧＣｇｕｇｃｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇａ、ＧＧＵｇｕｇａｇｃｃ、ＣＵＧｇｕａａｇｕａ、ＧＧＧｇｕｇｇｇｃａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇａａ、ＣＡＧｇｕｇａｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｕｇｕｕａ、ＣＡＧｇｕａａｕａｇ、ＵＡＧｇｕｇａｇｕｕ、ＡＧＡｇｕａａｇｕｕ、ＵＡＧｇｕａａｕｃｃ、ＣＣＧｇｕｇａｃｕｇ、ＧＵＣｇｕｇａｕｕａ、ＣＵＵｇｕａａｇｕｇ、ＵＡＧｇｕａｇｕｃａ、ＣＵＧｇｕａａｇｕｃ、ＡＧＧｇｕｇａｇｃｇ、ＣＡＧｇｕａｕｇｇａ、ＡＵＵｇｕｇａｃｃａ、ＧＵＵｇｕｇｇｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｃａａｇ、ＣＵＡｇｃａａｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｇａｇａｕ、ＣＡＧｇｕｇｇｇｃａ、ＡＵＧｇｃｕｃｇａｇ、ＣＵＧｇｕａｃｇｕｕ、ＵＵＧｇｕｇｕｇｕａ、ＧＡＧｇｕｇｕｃｕｇ、ＧＡＧｇｕｇｇｇａｃ、ＧＧＧｇｕｇｇｇａｇ、ＧＣＡｇｃｇｕｇａｇ、ＧＡＧｇｕａａａｇａ、ＧＡＧｇｕａｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇａｇａｃ、ＡＡＧｇｕａｃａａｕ、ＣＵＧｇｕａｕｇａｇ、ＡＡＣｇｕａａａａｕ、ＧＵＧｇｕａｇｇｇａ、ＣＵＧｇｕａｕｇｕｇ、ＣＵＵｇｕａａｇｃａ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇａ、ＡＵＵｇｕａａｇｃｃ、ＡＵＧｇｕａａｇｃｕ、ＣＡＧｇｕｇａａｕｕ、ＵＡＧｇｕｇａａｕａ、ＣＡＡｇｕａｕｇｇａ、ＡＵＧｇｕａｕｇｇｃ、ＧＡＧｇｕｃａｕｇｃ、ＣＡＧｇｕａｃｃｃｕ、ＡＣＡｇｕｇａｇａｃ、ＣＡＧｇｕｃｕｇａｕ、ＧＡＡｇｕｕｇｇｇｕ、ＣＵＧｇｕｇｃｇｕｇ、ＣＡＧｇｕａｃｇａｇ、ＡＣＡｇｕｇａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｕａ、ＧＧＡｇｕａａｇｇｃ、ＧＡＧｇｕｇｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｃａｕｕｕ、ＣＡＧｇｕａｇｕｃｕ、ＡＵＧｇｕａｕｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａａａｃｕ、ＧＡＧｇｕａｇｇｕｇ、ＣＵＧｇｕａａｇｃａ、ＡＧＧｇｕａａｇａｇ、ＡＡＡｇｕａａａｇｃ、ＣＡＧｇｕｕｕｇａｇ、ＧＡＧｇｃｇｇｇｕａ、ＣＧＡｇｕａｃｇａｕ、ＣＡＧｇｕｕｇｕｕｇ、ＡＡＡｇｕａｕｇｇｇ、ＵＡＧｇｃｕｇｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｇａ、ＡＡＧｇｕｕｕｃｃｕ、ＵＵＧｇｕａａａａｃ、ＧＡＧｇｕａａｇｕａ、ＣＡＧｇｕｕｃａａｇ、ＵＧＧｇｕｕａｕｇｕ、ＧＡＧｇｕｇａｇｕｕ、ＡＣＧｇｕｇａａａｃ、ＧＡＵｇｕａａｃｃａ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｇｇ、ＣＣＧｇｕａｃｇｕｇ、ＧＡＵｇｕｇａｇａａ、ＧＵＧｇｃｇｇｕｇａ、ＣＡＧｇｕａｕｕａｇ、ＧＡＧｇｕｕｇｇｇａ、ＡＡＧｇｃｕａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｃｇ、ＣＡＧｇｃａｇｇｇａ、ＡＡＵｇｕｕａｇｕｕ、ＧＡＧｇｕａａａｇｇ、ＣＡＧｇｕｇｕｇｃｕ、ＣＵＧｇｕａｕｇａｕ、ＡＵＧｇｕｕａｇｕｃ、ＣＵＧｇｕｇａｇａａ、ＣＡＧｇｃｃｇｇｃｇ、ＣＡＧｇｕｇａｃｕｇ、ＡＡＡｇｕａａｇｇｕ、ＵＡＡｇｕａｃｕｕｇ、ＡＡＧｇｕａａａｇｃ、ＵＣＧｇｕａｇｇｇｇ、ＣＡＧｇｕａｇｇａａ、ＡＧＵｇｕａａｇｃａ、ＣＣＣｇｕｇａｇａｕ、ＧＵＧｇｕｕｇｕｕｕ、ＣＡＧｇｕｕｕｇｃｃ、ＡＧＧｇｕａｕｇｇｇ、ＵＡＡｇｕａａｇｕｇ、ＧＡＧｇｕａａｇａｃ、ＧＡＵｇｕａｇｇｕｃ、ＣＡＡｇｕａｇｇｕｇ、ＡＵＡｇｕａａａｕａ、ＧＡＧｇｕｕｇｇｇｇ、ＧＡＧｇｃｇａｇｕａ、ＣＡＧｇｕａｇｕｇｕ、ＧＵＧｇｕａｇｇｕｇ、ＣＡＡｇｕｇａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａｃａａ、ＣＣＡｇｃｇｕａａｕ、ＡＣＧｇｕｇａｇｇｕ、ＧＧＧｇｕａｕａｕｕ、ＣＡＧｇｕｇａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｕｇ、ＵＡＵｇｕａａａｕｕ、ＣＡＧｇｕｃａｇｕａ、ＡＣＧｇｕａｃｕｕａ、ＧＡＧｇｕｃａｇｃａ、ＵＡＡｇｕａｕｇｕａ、ＧＧＧｇｕｃａｇａｃ、ＡＡＵｇｕｇｕｇａｇ、ＵＣＣｇｕｃａｇｕａ、ＣＡＧｇｕｇｃｕｕｃ、ＣＣＡｇｕｕａｇｕｇ、ＣＣＧｇｕｇｇｇｃｇ、ＡＧＧｇｕｇｃａｕｇ、ＧＧＧｇｕａｇｇａｕ、ＵＡＧｇｕｇｇｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇｕｕｃｇ、ＵＵＧｇｃａａｇａａ、ＵＣＣｇｕａａｇｕａ、ＣＡＧｇｕｇｕａａｇ、ＣＵＣｇｕｇａｇｕａ、ＧＡＧｇｕｇｕｕｕｕ、ＧＡＧｇｕｇａｇｃａ、ＧＡＧｇｕａａａｇｕ、ＡＡＧｇｕａｃｇｕｕ、ＣＡＧｇｕｃｃａｇｕ、ＡＵＧｇｕｇ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さらなる例示的な遺伝子配列及びスプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）には、ＵＣＣｇｕａａｇｕｕ、ＧＵＧｇｕａａａｃｇ、ＣＧＧｇｕｇｃｇｇｕ、ＣＡＵｇｕａｃｕｕｃ、ＡＧＡｇｕａａａｇｇ、ＣＧＣｇｕｇａｇｕａ、ＡＧＡｇｕｇｇｇｃａ、ＡＧＡｇｕａａｇｃｃ、ＡＧＡｇｕａａａｃａ、ＧＵＧｇｕｕａｕｇａ、ＡＧＧｇｕａａｕａａ、ＵＧＡｇｕａａｇａｃ、ＡＧＡｇｕｕｕｇｕｕ、ＣＧＧｇｕｃｕｇｃａ、ＣＡＧｇｕａａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａｇａａｕ、ＣＡＧｇｕｃｃｃｕｃ、ＡＧＡｇｕａａｕｇｇ、ＧＡＧｇｕｃｕａａｇ、ＡＧＡｇｕａｇａｇｕ、ＡＵＧｇｕｃａｇｕａ、ＧＡＧｇｃｃｕｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇｃ、ＡＧＡｇｕｇａｕｃｕ、ＡＡＧｇｕａｕｃｃａ、ＵＵＣｇｕａａｇｕａ、ＵＡＡｇｕｇｇｇｕｇ、ＧＣＣｇｕｇａａｃｇ、ＧＡＧｇｕｕｇｕｇｇ、ＵＡＵｇｕａｕｇｃａ、ＵＧＵｇｕａａｃａａ、ＡＧＧｇｕａｕｕａｇ、ＵＧＡｇｕａｕａｕｃ、ＡＧＡｇｕｕｕｇｕｇ、ＧＡＧｇｕｃｇｃｕｇ、ＧＡＧｇｕｃａｕｃｇ、ＡＣＧｇｕａａａｇｃ、ＵＧＡｇｕａｃｕｕｇ、ＣＧＡｇｕｃｇｃｃｇ、ＣＵＧｇｕａｃｇｕｃ、ＡＧＧｇｕａｕｕｇｃ、ＧＡＡｇｕｇａａｕｇ、ＣＡＧａｕｇａｇｕｃ、ＵＧＧｇｕａｕｕｇｇ、ＵＧＡｇｕａａａｇａ、ＧＵＧｇｕｕｃｃｕｇ、ＵＧＡｇｃａａｇｕａ、ＵＡＵｇｕａａｇａｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｕｇｃ、ＡＡＡｇｃａｕｇｕｇ、ＡＧＡｇｕａｃａｇｕ、ＧＵＧｇｕａａｕｃｃ、ＣＡＧｇｕａｇａｇｇ、ＡＡＧｇｕａｃａａｃ、ＵＧＧｇｃａｇｃａｕ、ＣＣＧｇｕｃａｕｃａ、ＣＣＧｇｕｕｕｇｕａ、ＵＧＡｇｕａａｇｇｇ、ＧＡＡｇｕａｕｇｕａ、ＧＧＧｇｕａｇｃｕｃ、ＧＣＵｇｕａｃａｕａ、ＣＵＧｇｕｃｕｃｕｕ、ＧＵＧｇｕａａａｕｇ、ＡＵＣｇｕａａｇｕｇ、ＧＡＧｇｃａｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｃｕｃｃｃ、ＵＧＧｇｕｇｃｇｕｕ、ＵＧＵｇｕａｇｇｕｕ、ＧＡＡｇｕｇａｇｃａ、ＧＧＵｇｕａａｕｕｕ、ＣＵＧｇｕｇａａａｕ、ＡＵＣｇｕａａｇｕｃ、ＡＧＡｇｕａａｕｃｃ、ＧＧＡｇｕａｇｇｕｃ、ＧＡＧｇｕａｃｃａａ、ＣＵＵｇｕａｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕａａｇ、ＡＧＡｇｕｕｇｇｕａ、ＡＵＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＵＧＧｇｕｃａｇａｕ、ＡＧＡｇｕａｇｇａｃ、ＡＧＡｇｕａｇｕｇｕ、ＡＧＡｇｕａｇｇａｇ、ＣＡＧｇｕｃｕｃｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇａｕｇ、ＵＧＧｇｕａｕｃａａ、ＧＡＵｇｕａｕｇｇａ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｕｃ、ＧＣＡｇｕｇｕａａａ、ＵＵＡｇｕａｕｇｕａ、ＵＣＵｇｕａｕｇｃａ、ＡＡＵｇｕａａａａｕ、ＡＧＡｇｕａａａｕｕ、ＧＧＧｇｕａｃｕｕｕ、ＧＡＡｇｕｕｕｇａｕ、ＡＡＡｇｕａｇａｕｕ、ＵＧＵｇｕａｇａｇｕ、ＵＧＧｇｕａａｇｃｇ、ＣＧＧｇｕｕｃａｇｇ、ＡＧＧｇｕａｃｇａｃ、ＵＣＧｇｕａａｇａａ、ＡＧＧｇｕｕｇｇｃａ、ＡＡＡｇｕａｃａｇｕ、ＵＡＡｇｕｕａａｇｇ、ＡＵＧｇｕａａｕｇｕ、ＧＵＧｇｕｕｕｕａｃ、ＡＧＡｇｕａａｃａａ、ＡＡＧｇｕａｇｃｃｃ、ＧＣＧｇｕｇａｇｇｃ、ＡＵＧｇｕｕｃａｇｃ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕａ、ＡＡＧｇｕｃｃｇｕｇ、ＵＡＧｇｕａａｇｃｇ、ＡＵＧｇｕａｃｃｕｕ、ＧＣＣｇｕｇｇｕｇｇ、ＣＵＧｇｕｇｃｇｕｃ、ＣＡＧｇｕｇｇａａａ、ＡＡＡｇｕｃｕｇｕａ、ＧＡＧｇｕａａｃｃｃ、ＡＧＡｇｕａｕｇｇｇ、ＵＡＵｇｃｃｃｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｃａｇ、ＡＣＧｇｕｇｃｇｇｃ、ＡＧＧｇｕａｃｕｇａ、ＡＧＡｇｕａａｇｃｇ、ＣＵＧｇｃａａｇｇｇ、ＣＣＡｇｕｇｕｇｕｇ、ＧＡＧｇｕａｇａｃｇ、ＣＧＧｇｕｇｃｇｇｇ、ＧＡＵｇｕａａｇｃｕ、ＡＵＵｇｕａｕｕｕａ、ＵＧＣｇｕｇａｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｃｕａｕａ、ＧＡＧｇｕｇｃｕａｇ、ＧＡＧｇｕｇｃｃａｕ、ＣＡＧｇｕａｃｇｕｃ、ＧＡＧｇｕｕｃａｇｃ、ＡＡＣｇｕａａｇａａ、ＡＧＡｇｕａｇｕａｃ、ＡＡＧｇｕａａｃｇｇ、ＵＡＧｇｕｇｕｇａｃ、ＣＣＧｇｕａａｕａｇ、ＣＡＧｇｕａｃｃａｇ、ＵＵＵｇｕａａｕｕｇ、ＡＡＵｇｕａｃｇａａ、ＣＡＧｇｕａａｕｇａ、ＡＵＣｇｕｃａａｇｇ、ＣＵＧｇｕａｇａｕｇ、ＧＧＧｇｕｇｃａｇｕ、ＡＧＵｇｕｇａｇａａ、ＧＧＧｇｕｕｕｕａｕ、ＣＣＵｇｕｃｃｃｃｕ、ＡＵＵｇｕｇａａｇｕ、ＡＡＧｇｕａａａｃｇ、ＵＡＣｇｕｃｇｕｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｃａｕ、ＧＧＧｇｕｃｃｃａｇ、ＵＡＵｇｕａｕｇｇｕ、ＣＧＧｇｕａａｕｕａ、ＣＧＧｇｕａｃｕｃｃ、ＣＡＧｇｕｇａｃｕｕ、ＡＧＵｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＧＡｇｕａｕｇｇｃ、ＡＡＧｇｃｃａａｃａ、ＡＡＡｇｃａａｇｕａ、ＵＣＡｇｕａｇｇｕｃ、ＧＵＧｇｕｇｇｃｇｇ、ＣＡＵｇｕａｕｃｃｕ、ＵＣＧｇｕｇａｇｃｃ、ＡＵＡｇｕｕｇｇｇｕ、ＡＡＵｇｕｕａｇｃｕ、ＡＵＧｇｕｇａａｕｇ、ＣＧＧｇｕａａｕｇｕ、ＵＣＵｇｕａｇｇｕｇ、ＣＣＧｇｕｇａｇｇｃ、ＵＧＡｇｕｃｃａｃｕ、ＣＵＡｇｕａａｇａｇ、ＣＧＧｇｕｇｇｇｇｃ、ＣＧＡｇｕａａｇｃａ、ＵＧＵｇｃｃａａｕｕ、ＵＣＧｇｕａａｇｃｃ、ＵＡＵｇｕａｇｇｕｇ、ＵＵＧｇｕｇｇｇｃｃ、ＧＡＧｇｃｕｇｇｇｃ、ＡＧＡｇｕａａｃｕｕ、ＡＣＧｇｕａｇｇｕｃ、ＣＡＧｇｃｃｃａｇａ、ＣＣＧｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａｃｇｇ、ＧＧＧｇｕａｃａｇｃ、ＣＡＵｇｕａａｇｕｃ、ＡＵＵｇｕｇａｇａａ、ＵＧＵｇｕａａｇｇａ、ＵＵＵｇｕａａｇａｕ、ＡＧＧｇｕｃａｕｕｕ、ＵＧＧｇｕｕｕｇｕｕ、ＣＧＡｇｕａａｇｃｃ、ＧＵＧｇｕｇｕｇｕａ、ＡＵＧｇｕａｕａａｃ、ＵＧＧｇｕａｃｇｕａ、ＡＡＡｇｕａｇａｇｕ、ＵＣＧｇｕａａｃｕｇ、ＡＧＡｇｕａａｕｇａ、ＡＵＧｇｕｇｇｇｕｃ、ＡＧＡｇｕａａｕａｕ、ＣＡＧｇｕａｃｕｇｇ、ＵＡＡｇｕｃａｇｕｕ、ＧＣＧｇｕａｇａｇａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｇｇ、ＡＣＡｇｕａｕｇｕｕ、ＧＡＵｇｕａｃｇｕｃ、ＵＡＧｇｕｕｕｃｕｃ、ＧＡＧｇｃａｕｇｇｇ、ＡＵＡｇｃｕａａｇｕ、ＧＵＡｇｕｃｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇａａｃｇ、ＧＵＧｇｕｇｇｕｃｇ、ＧＡＧｇｕｕｇａｕｃ、ＵＧＡｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＣＵｇｕａｃｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｇａｃｕｇ、ＣＡＡｇｕｕａａｇｃ、ＧＡＧｇｕａｃｃｃａ、ＡＡＣｇｕａａｃｕｕ、ＣＡＧｇｕｕａｃｕａ、ＡＧＡｇｕｕａｇｕｃ、ＵＧＧｇｃａｃｇｕｃ、ＡＧＵｇｕａｕｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｕｇｃａａ、ＣＡＧｇｕｕｇｕｕａ、ＡＡＧｇｃａｕｃｃｃ、ＧＡＵｇｕａａｇｇｃ、ＡＧＧｇｕａｃｇｇｇ、ＧＡＧｇｕｃａａａｇ、ＣＡＡｇｕｇａｇｃｇ、ＡＧＡｇｕａａｕｃｕ、ＵＣＧｇｕａｇｃｕｇ、ＡＡＡｇｕａｇｕａｇ、ＣＡＧｇｕｕｃｇｕｃ、ＣＧＵｇｕａｕｇａａ、ＡＧＵｇｕａａａａａ、ＡＡＧｇｕｃｕｃａｃ、ＵＡＧｇｕｇｇａｇｃ、ＵＧＡｇｕａｇｇｕｇ、ＡＧＡｇｕａｕｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｕｇｃａｕ、ＣＡＡｇｕａａｇａｇ、ＵＣＵｇｕｇｕｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇａｕｇｃ、ＧＧＧｇｕｇａｕａａ、ＣＣＣｇｕｇａｇｃｃ、ＡＧＡｇｕａａｃｕｇ、ＧＣＧｇｕａａｇｕａ、ＡＧＡｇｕａｃａｕｃ、ＵＣＧｇｕｃｕｇｇｇ、ＵＡＡｇｕａｕｃｕｃ、ＧＧＣｇｕａｇｇｕｕ、ＡＧＡｇｕａｃｇｃｃ、ＧＡＵｇｕｃｕｕｃｕ、ＡＧＧｇｃａａｇｇｕ、ＣＧＡｇｕａｕｇａｕ、ＡＵＧｇｕａｇａｇｕ、ＣＡＡｇｕａｃｇａｇ、ＵＣＧｇｕａｕｇａｕ、ＣＣＧｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＧＧｇｕｃｕｇｕｇ、ＧＧＡｇｕａｇｇｃｕ、ＡＡＧｇｕｃｕａｕｇ、ＧＣＡｇｕｇｃｇｕｇ、ＵＧＧｇｕｇａｇａａ、ＡＧＧｇｕａａａｇｕ、ＧＡＧｇｕａｇｇａｃ、ＣＵＡｇｕａａｇｃａ、ＵＵＡｇｕａｇｇｃｕ、ＣＵＧｇｕｇｇｇａｕ、ＣＵＧｇｕｕａｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｃｇｕｇ、ＣＧＧｇｕｇａｇａｕ、ＡＡＧｇｕｇｃａｕｇ、ＡＡＵｇｕｇｇｇｃｕ、ＣＡＧｇｕｕｇａｃｕ、ＣＡＧｇｕｕａｃａｇ、ＧＣＧｇｕａａｃａｕ、ＡＵＵｇｕｃａｇｕｃ、ＣＡＡｇｕａｕａｃａ、ＧＡＵｇｕｃｃｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｇａ、ＡＡＣｇｕａａｇａｇ、ＵＧＧｇｕｕｇｇｕａ、ＣＡＡｇｕｇｕａａｇ、ＧＵＧｇｕａａｃｇｕ、ＣＵＧｇｕｇａｕｃａ、ＡＧＧｇｕｇｇｇｇｃ、ＵＣＧｇｕａａａｇａ、ＣＡＧｇｕａｃａｃｃ、ＣＧＧｇｕａａｇｇｇ、ＣＡＡｇｕｕｕｇｃｕ、ＡＣＡｇｕｇｃｇｕｇ、ＵＵＧｇｕａｕｇｇｇ、ＧＡＧｇｃｕｃａｕｃ、ＣＵＧｇｕａａｕａｇ、ＡＵＧｇｕｇｇａｕａ、ＵＣＡｇｕｇａａｕｕ、ＡＡＵｇｕａａｕｕａ、ＧＣＡｇｕｃｕａａａ、ＡＡＧｇｕａｕｕｃｕ、ＧＡＧｇｕｃａｕｃａ、ＵＧＧｇｕｃｃａｕｇ、ＡＧＡｇｕｕｕｇｕａ、ＡＧＧｇｕａｇａｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇａｃ、ＵＧＵｇｕｇｕｕｇａ、ＵＣＡｇｕａｃｇｕｇ、ＡＵＧｇｕｃｕｃｕｃ、ＵＧＡｇｕｕａｇｕａ、ＵＧＡｇｕａａａｇｕ、ＧＡＧｇｕｇａｃｃｇ、ＧＡＧｇｕａｕａｕｃ、ＣＡＧｇｕｇｃｃａｕ、ＡＧＡｇｕｇｇｕｇａ、ＧＵＵｇｕａａｇａａ、ＡＧＡｇｕａａａｕａ、ＡＧＧｇｕｇａａｇｇ、ＣＵＧｇｕａｇａｕｕ、ＧＡＧｇｕｕｃａｇｇ、ＡＧＧｇｕｃｕｕｃａ、ＣＵＧｇｕａａｃｃｕ、ＡＣＡｇｕａｃｕｇａ、ＡＧＡｇｕｇｇｇｕｃ、ＡＵＧｇｕａｕｇａｇ、ＡＡＧｇｕｕａｕａｕ、ＡＧＡｇｕａｕａｇｕ、ＡＡＡｇｕａｕｇａａ、ＵＡＧｇｕｇｇｃｕａ、ＡＣＣｇｕａｕｇｇｇ、ＡＡＡｇｕａｕａａｕ、ＵＵＵｇｕａｕｇｇｃ、ＧＧＧｇｕｃｇｃｇｕ、ＧＵＧｇｕｇｇｕｕｕ、ＣＡＧｇｕｕｕｇａｃ、ＧＧＡｇｕａｇｇｃｇ、ＧＡＧｇｕａｃｃｃｕ、ＡＵＧｇｕｇｕｇｃａ、ＧＵＧｇｕｕｇｇｕｇ、ＡＡＡｇｕａｕｇｃｕ、ＵＡＡｇｕｕａｃａｕ、ＡＣＡｇｕａｕｇａｇ、ＧＧＡｇｕａｕｇｕｕ、ＵＵＵｇｕｇａｇａａ、ＡＡＵｇｕｇｃｇｕｕ、ＣＡＧｇｕａｇａｇｕ、ＡＵＧｇｕｇｕｕａａ、ＣＡＵｇｕｇｃｇｕｃ、ＡＵＡｇｕｕｇｇａｕ、ＧＡＧｇｕａｃｇｕａ、ＧＵＵｇｕｇａｇａａ、ＣＡＡｇｕａｃａｕｃ、ＧＡＧｇｕａｇｕｕｕ、ＡＣＵｇｕａｃａｇａ、ＣＣＧｇｕｕｇｕｇａ、ＵＧＧｇｕｃａｇｕｇ、ＧＵＡｇｕａａｇａａ、ＧＡＣｇｕａｃｕｕｕ、ＡＧＡｇｕｃａｇｕｃ、ＵＡＧｇｕｕａｇｕｕ、ＡＧＧｇｃａｇｃａｇ、ＡＡＧｇｕｃｃｕａｃ、ＡＡＵｇｕａａｕｕｇ、ＣＡＧｇｕｇｃｇｇｇ、ＣＵＧｇｕａａｕｇｇ、ＣＡＡｇｕａｇｃｃｃ、ＧＡＡｇｕｃａｇｕｕ、ＡＣＡｇｕａａｕｕｇ、ＵＵＡｇｕｕａｇｕａ、ＣＣＵｇｕａｕｕｕｕ、ＡＵＣｇｕａａｇａａ、ＣＣＡｇｕｇａｇｃａ、ＧＡＡｇｕａａｇｇｃ、ＵＧＡｇｕｇｇｇｕａ、ＵＣＡｇｕｇｇｕａｇ、ＵＣＵｇｕａｃａｇｇ、ＣＧＡｇｕｇａｇｕｇ、ＵＣＣｇｕａｕｇｕｇ、ＣＡＵｇｃｃｇｕｕｕ、ＡＡＡｇｕｇａｃｕｕ、ＡＧＡｇｕａｇｇｃａ、ＧＡＡｇｕａａｇａｇ、ＣＡＧｇｃａｇｇｕｕ、ＵＵＧｇｕａｇａｇｃ、ＡＡＧｇｕｇｇａａａ、ＧＡＧｇｃａｇｇｕｃ、ＡＵＧｇｕａｃｇａｃ、ＡＧＧｇｕａｇｇａａ、ＡＧＧｇｕａｇｇｕａ、ＵＵＧｇｕａａｇｇｕ、ＡＵＧｇｕａｃａｇａ、ＣＡＧｇｕａｇａｇｃ、ＵＡＧｇｕａａｇｇｕ、ＧＧＧｇｕｕａｇａｇ、ＡＡＧｇｕａｕｃａａ、ＧＡＧｇｕａｇｃｃｃ、ＣＡＧｇｕｇｃｃｕｃ、ＧＣＡｇｕａａｇａｇ、ＡＣＧｇｕａｇａｇｕ、ＵＧＧｇｕａａｕｇｇ、ＣＵＧｇｕｃａｇｕｕ、ＧＵＧｇｕａｃａｕｕ、ＡＡＡｇｕａｇｇｕｕ、ＡＡＧｇｃｃａａｇａ、ＣＧＧｇｕｇｇｇｃａ、ＡＣＧｇｕｃｃｇｇｇ、ＣＧＡｇｕａｕｇａｇ、ＣＵＧｇｕａｕｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇｇａｕｇ、ＣＡＧｇｃｃｕｕｕｃ、ＡＡＡｇｕａｃａｕｃ、ＡＡＡｇｕａａｕｃａ、ＧＡＧｇｕａａｃｕｇ、ＣＵＧｇｕａａａｇａ、ＣＧＵｇｕａａｇｃａ、ＵＧＧｇｃａａｇｕａ、ＧＣＧｇｕｇｇｃｇａ、ＧＡＧｇｕｇｇｃｃｇ、ＡＵＵｇｃａｕｇｃａ、ＡＣＧｇｕｇａｃｕｇ、ＣＡＧｇｕｃａｇａｕ、ＡＧＡｇｕａａｃｕｃ、ＵＧＡｇｕａａｃａｇ、ＡＡＧｇｕａｃｃｃｇ、ＡＧＧｇｕａｇｇｃｕ、ＧＧＧｇｃａｇｇａｃ、ＣＣＵｇｕａａｇｕｇ、ＡＵＵｇｕａａｇｕｇ、ＡＣＵｇｕａｃｇａｇ、ＧＵＡｇｕａｇｕｇｕ、ＡＧＡｇｕａｕｇａｇ、ＵＣＡｇｕｇｕｇｇｇ、ＵＧＧｇｕａｕａｕａ、ＵＡＧｇｕａｇｃｕａ、ＧＧＧｇｕａａａｇａ、ＡＧＧｇｕｕａｃｕｕ、ＣＡＵｇｕａａａｕｇ、ＧＧＡｇｕａｇｕａａ、ＣＡＧｇｕｃａａｕｃ、ＣＧＧｇｕｕａｇｕｇ、ＵＡＧｇｕａｃａｕｇ、ＵＡＧｇｕｕａａｇａ、ＵＧＧｇｕａｃｃｕｕ、ＣＧＧｇｕｇｇａｃａ、ＣＡＧｇｕｃｕｕａｃ、ＡＡＧｇｕｇ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ＧＡＧｇｕｇａａｃｕ、ＡＧＡｇｕｕｃａｇｕ、ＡＡＣｇｕｇｕｇｕａ、ＣＡＧｇｕｕｇｕｇｇ、ＡＡＧｇｕａｃｕａｇ、ＵＣＡｇｕｇａａａａ、ＡＡＵｇｕｃｕｇｇｕ、ＡＣＧｇｕａａａａｕ、ＣＵＧｇｕｇｕａａｇ、ＧＡＧｇｕｇｃｇａａ、ＡＧＧｇｕｕｕｃｕｃ、
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いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＧＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＡＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＡＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＡＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＡＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＣＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＵＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＵＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＵＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＵＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＡＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＡＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＡＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＡＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＡＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＡＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＡＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＡＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＣＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＵＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＵＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＵＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＵＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＣＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＣＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＣＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＣＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＵＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＵＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＵＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＵＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＧＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＡＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＵＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＵＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＵＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＵＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＣＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＣＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＣＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＣＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＣＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＣＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＣＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＧＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＧＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＧＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＧＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＡＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＡＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＡＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＧＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＧＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＧＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、ＡＧＡｇｕａａｇｇｇを含む。
一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、増殖性疾患、障害又は状態（例えば、癌、良性新生物又は炎症性疾患）に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、非増殖性疾患、障害又は状態に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、対象における神経学的疾患若しくは障害；自己免疫疾患若しくは障害；免疫不全疾患若しくは障害；リソソーム蓄積疾患若しくは障害；心血管の状態、疾患若しくは障害；代謝性疾患若しくは障害；呼吸器の状態、疾患若しくは障害；腎疾患若しくは障害；又は感染症に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、神経学的疾患又は障害（例えば、ハンチントン病）に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、免疫不全疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、リソソーム蓄積疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、心血管の状態、疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、代謝疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、呼吸状態、疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、腎疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、感染症に関連する。
一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、精神遅滞障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、ＳＥＴＤ５遺伝子の変異に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、免疫不全障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列及びスプライス部位配列は、ＧＡＴＡ２遺伝子の変異に関連する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、スプライシング複合体成分（例えば、核酸（例えば、ＲＮＡ）又はタンパク質）と相互作用する（例えば、結合する）。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、９Ｇ８、Ａｌ ｈｎＲＮＰ、Ａ２ ｈｎＲＮＰ、ＡＳＤ－１、ＡＳＤ－２ｂ、ＡＳＦ、ＢＲＲ２、Ｂ１ ｈｎＲＮＰ、Ｃ１ ｈｎＲＮＰ、Ｃ２ ｈｎＲＮＰ、ＣＢＰ２０、ＣＢＰ８０、ＣＥＬＦ、Ｆ ｈｎＲＮＰ、ＦＢＰ１１、Ｆｏｘ－１、Ｆｏｘ－２、Ｇ ｈｎＲＮ 、Ｈ ｈｎＲＮＰ、ｈｎＲＮＰ１、ｈｎＲＮＰ３、ｈｎＲＮＰ Ｃ、ｈｎＲＮＰ Ｇ、ｈｎＲＮＰ Ｋ、ｈｎＲＮＰ Ｍ、ｈｎＲＮＰ Ｕ、Ｈｕ、ＨＵＲ、Ｉ ｈｎＲＮＰ、Ｋ ｈｎＲＮＰ、ＫＨ型スプライシング調節タンパク質（ＫＳＲＰ）、Ｌ ｈｎＲＮＰ、ＬＵＣ７Ｌ、Ｍ ｈｎＲＮＰ、ｍＢＢＰ、マッスルブラインド様（ＭＢＮＬ）、ＮＦ４５、ＮＦＡＲ、Ｎｏｖａ－１、Ｎｏｖａ－２、ｎＰＴＢ、Ｐ５４／ＳＦＲＳ１１、ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢ）、ＰＲＰタンパク質（例えば、ＰＲＰ８、ＰＲＰ６、ＰＲＰ３１、ＰＲＰ４、ＰＲＰ３、ＰＲＰ２８、ＰＲＰ５、ＰＲＰ２、ＰＲＰ１９）、ＰＲＰ１９複合タンパク質、ＲＢＭ４２、Ｒ ｈｎＲＮＰ、ＲＮＰＣ１、ＳＡＤ１、ＳＡＭ６８、ＳＣ３５、ＳＦ、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＳＦ２、ＳＦ３Ａ複合体、ＳＦ３Ｂ複合体、ＳＦＲＳ１０、Ｓｍタンパク質（Ｂ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｆ、Ｅ、Ｇなど）、ＳＮＵ１７、ＳＮＵ６６、ＳＮＵ１１４、ＳＲタンパク質、ＳＲｍ３００、ＳＲｐ２０、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲＰ３５Ｃ、ＳＲＰ３６、ＳＲＰ３８、ＳＲｐ４０、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ７５、ＳＲＳＦ、ＳＴＡＲ、ＧＳＧ、ＳＵＰ－１２、ＴＡＳＲ－１、ＴＡＳＲ－２、ＴＩＡ、ＴＩＡＲ、ＴＲＡ２、ＴＲＡ２ａ／ｂ、Ｕ ｈｎＲＮＰ、Ｕ１ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１－７０Ｋ、Ｕ１－Ａ、Ｕ１－Ｃ、Ｕ２ ｓｎＲＮＰ、Ｕ２ＡＦ１－ＲＳ２、Ｕ２ＡＦ３５、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ４ ｓｎＲＮＰ、Ｕ５ ｓｎＲＮＰ、Ｕ６ ｓｎＲＮＰ、Ｕｒｐ及びＹＢ１から選択される。
いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、ＲＮＡ（例えば、ｓｎＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｓｎＲＮＡを含むスプライシング複合体成分に結合する。ｓｎＲＮＡは、例えば、Ｕ１ｓｎＲＮＡ、Ｕ２ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ｓｎＲＮＡ、Ｕ５ｓｎＲＮＡ、Ｕ６ｓｎＲＮＡ、Ｕ１１ｓｎＲＮＡ、Ｕ１２ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ａｔａｃｓｎＲＮＡ及びそれらの任意の組み合わせから選択され得る。
いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、タンパク質、例えばｓｎＲＮＡに関連するタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、ＳＣ３５、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ４０、ＳＲｍ３００、ＳＦＲＳ１０、ＴＡＳＲ－１、ＴＡＳＲ－２、ＳＦ２／ＡＳＦ、９Ｇ８、ＳＲｐ７５、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲｐ２０及びＰ５４／ＳＦＲＳ１１を含む。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、Ｕ２ ｓｎＲＮＡ補助因子（例えば、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ２ＡＦ３５）、Ｕｒｐ／Ｕ２ＡＦ１－ＲＳ２、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＣＢＰ８０、ＣＢＰ２０、ＳＦ１又はＰＴＢ／ｈｎＲＮＰ１を含む。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、異種リボ核タンパク質粒子（ｈｎＲＮＰ）、例えばｈｎＲＮＰタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ｈｎＲＮＰタンパク質は、Ａ１、Ａ２／Ｂ１、Ｌ、Ｍ、Ｋ、Ｕ、Ｆ、Ｈ、Ｇ、Ｒ、Ｉ又はＣ１／Ｃ２を含む。ｈｎＲＮＰをコードするヒト遺伝子は、ＨＮＲＮＰＡ０、ＨＮＲＮＰＡ１、ＨＮＲＮＰＡ１Ｌ１、ＨＮＲＮＰＡ１Ｌ２、ＨＮＲＮＰＡ３、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１、ＨＮＲＮＰＡＢ、ＨＮＲＮＰＢ１、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＨＮＲＮＰＤ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＮＲＮＰＦ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＮＲＮＰＨ２、ＨＮＲＮＰＨ３、ＨＮＲＮＰＫ、ＨＮＲＮＰＬ、ＨＮＲＰＬＬ、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＮＲＮＰＲ、ＨＮＲＮＰＵ、ＨＮＲＮＰＵＬ１、ＨＮＲＮＰＵＬ２、ＨＮＲＮＰＵＬ３及びＦＭＲ１を含む。
一態様では、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体及び組成物は、標的核酸配列（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はプレｍＲＮＡ）、例えば本明細書に記載の遺伝子をコードする核酸又は本明細書に記載のタンパク質をコードする核酸又は本明細書に記載のスプライス部位を含む核酸のスプライシング現象を調節（例えば、増加又は減少）し得る。一実施形態では、スプライシング事象は選択的スプライシング現象である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体及び組成物は、例えば、当技術分野で公知の方法、例えばｑＰＣＲによって決定される、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて増加させる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体及び組成物は、例えば、当技術分野で公知の方法、例えばｑＰＣＲによって決定される、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて減少させる。
別の態様では、本開示は、スプライソソームの成分（例えば、主要なスプライソソーム成分又は少量のスプライソソーム成分）、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又は組成物を含む複合体を形成する方法であって、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を式（Ｉ）の前記化合物と接触させることを含む方法を特徴とする。一実施形態では、スプライソソームの成分は、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ６ａｔａｃ小核リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）又は関連補助因子から選択される。一実施形態では、スプライソソームの成分は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体若しくは組成物の存在下で核酸に動員される。
別の態様では、本開示は、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）の立体構造を改変する方法であって、核酸を式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又は組成物と接触させることを含む方法を特徴とする。一実施形態では、改変は、核酸にバルジ又はキンクを形成することを含む。一実施形態では、改変は、核酸にバルジ又はキンクを安定化することを含む。一実施形態では、改変は、核酸にバルジ又はキンクを低減させることを含む。一実施形態では、核酸は、スプライス部位を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）の核酸塩基、リボース又はリン酸部分と相互作用する。
本開示は、疾患、障害又は状態の処置又は予防のための方法も提供する。一実施形態では、疾患、障害又は状態は、望ましくない、異常な又は選択的スプライシング現象などのスプライシング現象に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。一実施形態では、疾患、障害又は状態は、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物又は炎症性疾患）又は非増殖性疾患を含む。一実施形態では、疾患、障害又は状態は、対象における神経疾患、自己免疫障害、免疫不全障害、心血管状態、代謝障害、リソソーム蓄積症、呼吸器状態、腎疾患又は感染症を含む。別の実施形態では、疾患、障害又は状態は、ハプロ不全疾患、常染色体劣性疾患（例えば、残存機能を有する）又はパラログ活性化障害を含む。別の実施形態では、疾患、障害又は状態は、常染色体優性障害（例えば、残存機能を有する）を含む。そのような方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又はその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、処置される対象は、哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギなどの家畜である。特定の実施形態において、対象は、イヌ又はネコなどのコンパニオンアニマルである。特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギなどの家畜である。特定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、げっ歯類、イヌ又は非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態では、対象は、トランスジェニックマウス又はトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
増殖性疾患、障害又は状態は、生体試料又は対象における細胞のアポトーシスの阻害にも関連し得る。本明細書に記載された又は当技術分野で公知の全てのタイプの生体試料は、本開示の範囲内にあることが企図されている。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体及び組成物は、アポトーシスを誘導する可能性があり、したがって増殖性疾患、障害又は状態を処置及び／又は予防するのに有用である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して処置又は予防される増殖性疾患は、癌である。本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、悪性新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの癌は、本開示の範囲内にあることが企図されている。例示的な癌には、聴神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳腺癌、乳頭癌、乳癌、乳髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（子宮頸部腺癌など）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）；家族性好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；生殖細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））；造血器癌（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）などの白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞 ＣＬＬ、Ｔ細胞 ＣＬＬ））；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞型リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；上記の白血病／リンパ腫の１つ以上の混合物；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；血管芽細胞腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胚性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内腫瘍；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（虫垂癌など）；軟部肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；膣癌；並びに外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、良性新生物に関連する。例えば、良性新生物には、腺腫、線維腫、血管腫、結節性硬化症及び脂肪腫が含まれ得る。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの良性新生物は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの血管新生は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、非増殖性疾患を予防又は処置するために使用される。例示的な非増殖性疾患には、神経疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、リソソーム蓄積症、心血管状態、代謝疾患、呼吸状態、炎症性疾患、腎疾患又は感染症が含まれる。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、神経疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、神経疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。神経学的疾患、障害又は状態には、神経変性疾患、精神医学的状態又は筋骨格疾患が含まれ得る。神経学的疾患は、例えば、ゲノム中の核酸配列の拡大によって特徴付けられ得る、反復増殖疾患をさらに含み得る。例えば、反復拡張疾患には、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、トリヌクレオチド反復疾患又はポリグルタミン障害（例えば、運動失調症、脆弱Ｘ症候群）が含まれる。いくつかの実施形態では、神経疾患は、反復増殖疾患、例えばハンチントン病を含む。さらなる神経学的疾患、障害及び状態には、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症、クールー病又はスクレイピー）、精神遅滞障害（例えば、ＳＥＴＤ５遺伝子変異によって引き起こされる障害、例えば知的障害－顔面異形症候群、自閉症スペクトラム障害）、レビー小体病、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、認知症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、偽球麻痺、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、原発性側索硬化症、ピック病、原発性進行性失語症、皮質基底核認知症、パーキンソン病、ダウン症、多系統萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、進行性球脊髄性筋萎縮症（例えば、ケネディ病）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄小脳失調症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＡＮＫ）、脊髄変性疾患／運動ニューロン変性疾患、上位運動ニューロン障害、下位運動ニューロン障害、ハラーホルデン・スパッツ症候群、脳梗塞、脳外傷、慢性外傷性脳症、一過性脳虚血発作、リティコ・ボディグ病（筋萎縮性側索硬化症－パーキンソニズム認知症）、グアム－パーキンソニズム認知症、海馬硬化症、皮質基底核変性症、アレクサンダー病、アプラー病、クラッベ病、神経ボレリア症、神経梅毒、サンドホフ病、テイ・サックス病、シルダー病、バッテン病、コケイン症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群及び他の伝染性海綿状脳症、遺伝性痙性対麻痺、リー症候群、脱髄疾患、神経セロイドリポフスチン症、てんかん、振戦、うつ病、躁病、不安及び不安障害、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、致死性家族性不眠症）、急性脳損傷（例えば、脳卒中、頭部外傷）、自閉症、マチャド・ジョセフ病又はそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、神経疾患は、フリードライヒ運動失調症又はスタージ・ウェーバー症候群を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ハンチントン病を含む。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの神経疾患は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、自己免疫疾患又は免疫不全疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、自己免疫疾患、障害若しくは状態又は免疫不全疾患、障害若しくは状態を予防又は処置するために使用される。例示的な自己免疫及び免疫不全の疾患、障害及び状態には、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、痛風）、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、強直性脊椎炎、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、間質性膀胱炎、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデス、円板状狼瘡、薬剤誘発性狼瘡、新生児狼瘡）、混合性結合組織病、斑状強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、再発性多発軟骨炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、血管炎、白斑、ＧＡＴＡ２変異によって引き起こされる障害（例えば、ＧＡＴＡ２欠乏症；ＧＡＴＡ２ハプロ不全；エンバーガー症候群；単球減少症及びマイコバクテリウムアビウム複合体／樹状細胞、単球、Ｂ及びＮＫリンパ球欠乏症；家族性骨髄異形成症候群；急性骨髄性白血病；慢性骨髄単球性白血病）、好中球減少症、再生不良性貧血及びウェゲナー肉芽腫症が含まれる。いくつかの実施形態では、自己免疫又は免疫不全障害は、慢性皮膚粘膜カンジダ症を含む。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの自己免疫障害及び免疫不全障害は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、心血管疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、心血管疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。心血管疾患、障害又は状態には、動脈、静脈又は血液などの心臓又は血管系に関連する状態が含まれ得る。例示的な心血管疾患、障害又は状態には、狭心症、不整脈（心房若しくは心室又はその両方）、心不全、動脈硬化、アテローム、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心臓又は血管の動脈瘤、心筋細胞の機能不全、頸動脈閉塞性疾患、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）後の内皮損傷、本態性高血圧を含む高血圧、肺高血圧症及び二次性高血圧症（腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎）、心筋梗塞、心筋虚血、四肢、器官又は組織の末梢閉塞性動脈症；末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、脳、心臓又は他の器官又は組織の虚血後の再灌流障害、再狭窄、脳卒中、血栓症、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、血管閉塞、血管炎及び血管収縮が含まれる。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの心血管疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、代謝障害である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、代謝疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。代謝性疾患、障害又は状態は、食物及び水の消費、消化、栄養処理及び老廃物の除去に関連する障害などの、異常な代謝を特徴とする障害又は状態を含み得る。代謝疾患、障害又は状態は、酸塩基不均衡、ミトコンドリア病、消耗症候群、吸収障害、鉄代謝障害、カルシウム代謝障害、ＤＮＡ修復欠損障害、グルコース代謝障害、高乳酸血症、腸内細菌叢の障害を含み得る。例示的な代謝状態には、肥満、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能異常、乳糖不耐症、湿疹、高血圧、ハンター症候群、クラッベ病、鎌状赤血球貧血、メープルシロップ尿症、ポンペ病及び異染性白質ジストロフィーが含まれる。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの代謝性疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、呼吸状態である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、呼吸器疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。呼吸器疾患、障害又は状態は、肺、肺胞、気管、気管支、鼻腔又は鼻などの呼吸器系の任意の部分に関連する障害又は状態を含み得る。例示的な呼吸器疾患、障害又は状態には、喘息、アレルギー、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺癌、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎及び急性呼吸窮迫症候群が含まれる。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの呼吸器疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、腎疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、腎疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。腎疾患、障害又は状態は、腎臓、尿管、膀胱、尿道、副腎及び骨盤を含む、老廃物の生成、貯蔵及び除去システムの任意の部分に関連する疾患、障害又は状態を含み得る。腎疾患の例には、急性腎不全、アミロイドーシス、アルポート症候群、アデノウイルス腎炎、急性葉腎症、尿細管壊死、糸球体腎炎、腎結石、尿路感染症、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎及び巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）が含まれる。いくつかの実施形態では、腎疾患、障害又は状態は、ＨＩＶ関連腎症又は高血圧性腎症を含む。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの腎疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、感染症である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、感染性疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。感染症は、ウイルス又は細菌などの病原体によって引き起こされ得る。例示的な感染症には、ヒト免疫不全症候群（ＨＩＶ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、アフリカ睡眠病、放線菌症、肺炎、ボツリヌス中毒症、クラミジア、シャーガス病、コロラドダニ熱、コレラ、発疹チフス、ジアルジア症、食中毒、エボラ出血熱、ジフテリア、デング熱、淋病、連鎖球菌感染症（例えば、グループＡ又はグループＢ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペス、鉤虫感染症、インフルエンザ、エプスタイン・バー感染症、川崎病、クールー病、ハンセン病、リーシュマニア症、はしか、おたふくかぜ、ノロウイルス、髄膜炎菌性疾患、マラリア、ライム病、リステリア症、狂犬病、ライノウイルス、風疹、破傷風、帯状疱疹、猩紅熱、疥癬、ジカ熱、黄熱病、結核、トキソプラズマ症又は野兎病が含まれる。いくつかの実施形態では、感染症は、サイトメガロウイルスを含む。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの感染性疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、ハプロ不全疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、ハプロ不全疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。ハプロ不全疾患、障害又は状態は、遺伝子の対立遺伝子が機能喪失病変、例えば完全な機能喪失病変を有する、単一遺伝子疾患を指し得る。一実施形態では、機能喪失病変は、常染色体優性遺伝パターンで存在するか又は散発的な事象に由来する。一実施形態では、改変された対立遺伝子による遺伝子産物の機能の低下は、機能的な対立遺伝子が残存しているにもかかわらず、疾患の表現型を駆動する（すなわち、前記疾患は、問題の遺伝子に関してハプロ不全である）。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ハプロ不全遺伝子座の発現を増加させる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ハプロ不全遺伝子座で一方又は両方の対立遺伝子を増加させる。例示的なハプロ不全疾患、障害及び状態には、ロビノウ症候群、心筋症、小脳性運動失調症、褐色細胞腫、シャルコー・マリー・トゥース病、神経障害、竹之内・小崎症候群、コフィン・シリス症候群２、染色体１ｐ３５欠失症候群、脊髄小脳失調症４７、難聴、発作、ジストニア９、ＧＬＵＴ１欠乏症症候群１、ＧＬＵＴ１欠乏症症候群２、ストマチン欠乏性寒冷ハイドロサイトーシス、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、髄芽腫、体細胞性、脳奇形、黄斑変性、錐体杆体ジストロフィー、デジェリン・ソッタス病、低髄鞘形成性神経障害、ルシー・レビー症候群、緑内障、自己免疫性リンパ増殖症候群、下垂体ホルモン欠乏症、てんかん性脳症、早期乳児、膝窩部贅皮症候群、ファン・デル・ウーデ症候群、ロイス・ディーツ症候群、スクラバン・ディアドルフ症候群、赤血球増多症、巨脳症・多小脳回・多指症・水頭症症候群、精神遅滞、ＣＩＮＣＡ症候群、家族性風邪炎症症候群１、一過性遺伝性角膜内皮炎、マックル・ウェルズ症候群、ファインゴールド症候群１、急性骨髄性白血病、Ｈｅｙｎ－Ｓｐｒｏｕｌ－Ｊａｃｋｓｏｎ症候群、タトン・ブラウン・ラーマン症候群、Ｓｈａｓｈｉ－Ｐｅｎａ症候群、痙性対麻痺、常染色体優性、大眼球症、欠損症、小角膜を伴う、全前脳症、裂脳症、子宮内膜癌、家族性、結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス、異形顔貌及び行動異常を伴う知的発達障害、卵巣過剰刺激症候群、統合失調症、Ｄｉａｓ－Ｌｏｇａｎ症候群、早発卵巣不全、ジストニア、ドーパ反応性、セピアプテリン還元酵素欠損症による、Ｂｅｃｋ－Ｆａｈｒｎｅｒ症候群、染色体２ｐ１２－ｐ１１．２欠失症候群、神経障害、痙性対麻痺、家族性成人ミオクローヌス、結腸直腸癌、甲状腺機能低下症、カラー・ジョーンズ症候群、全前脳症、骨髄性細胞貯留、ＷＨＩＭ症候群、モワット・ウィルソン症候群、精神遅滞、知的発達障害、自閉症スペクトラム障害、てんかん、てんかん性脳症、ドラベ症候群、片頭痛、精神遅滞障害（例えば、ＳＥＴＤ５遺伝子変異によって引き起こされる障害、例えば知的障害－顔面異形症候群、自閉症スペクトラム障害）、ＧＡＴＡ２変異によって引き起こされる障害（例えば、ＧＡＴＡ２欠乏症；ＧＡＴＡ２ハプロ不全；エンバーガー症候群；単球減少症及びマイコバクテリウムアビウム複合体／樹状細胞、単球、Ｂ及びＮＫリンパ球欠乏症；家族性骨髄異形成症候群；急性骨髄性白血病；慢性骨髄単球性白血病）及び熱性痙攣が含まれる。
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、常染色体劣性疾患であり、例えば残存機能を有する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、常染色体劣性疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。残存機能を有する常染色体劣性疾患は、ホモ接合性劣性遺伝性又は複合ヘテロ接合性遺伝性を有する単一遺伝子疾患を指し得る。これらの疾患は、不十分な遺伝子産物活性（例えば、０％を超える遺伝子産物のレベル）も特徴とし得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、残存機能を有する常染色体劣性疾患に関連する標的（例えば、遺伝子）の発現を増加させ得る。残存機能を有する典型的な常染色体劣性疾患には、フリードライヒ運動失調症、シュタルガルト病、アッシャー症候群、クロリオデルマ（ｃｈｌｏｒｉｏｄｅｒｍａ）、脆弱Ｘ症候群、色覚異常３、ハーラー症候群、血友病Ｂ、アルファ－１－アンチトリプシン欠乏症、ゴーシェ病、Ｘ連鎖性網膜分離症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ムコ多糖症（サンフィリポＢ）、ＤＤＣ欠乏症、栄養障害型表皮水疱症、ファブリー病、異染性白質ジストロフィー及び歯軟骨異形成症が含まれる。
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、常染色体優性疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、常染色体優性疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。常染色体優性疾患は、変異遺伝子が優性遺伝子である単一遺伝子疾患を指し得る。これらの疾患は、不十分な遺伝子産物活性（例えば、０％を超える遺伝子産物のレベル）も特徴とし得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、常染色体優性疾患に関連する標的（例えば、遺伝子）の発現を増加させ得る。典型的な常染色体優性疾患には、ハンチントン病、軟骨無形成症、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症、ギルバート病、エーラース・ダンロス症候群、遺伝性出血性毛細血管拡張症、腸ポリープ症、遺伝性エリプトーシス、遺伝性球状赤血球症、大理石骨病、マルファン症候群、プロテインＣ欠乏症、トリーチャー・コリンズ症候群、フォン・ヴィルブランド病、結節性硬化症、骨形成不全症、多発性嚢胞腎疾患、神経線維腫症及び特発性副甲状腺機能低下症が含まれる。
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、パラログ活性化障害である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、パラログ活性化疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。パラログ活性化障害は、遺伝子産物の機能喪失をもたらす遺伝子座のホモ接合変異を含み得る。これらの障害では、機能が重複するタンパク質をコードする別の遺伝子座が存在する可能性があり（例えば、発達パラログ）、それ以外の場合、変異遺伝子を補うのに十分に発現されない。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、パラログ活性化障害に関連する遺伝子（例えば、パラログ遺伝子）を活性化する。
本明細書に記載の細胞は、異常細胞であり得る。細胞は、インビトロ又はインビボであり得る。特定の実施形態では、細胞は、増殖細胞である。特定の実施形態では、細胞は、癌細胞である。特定の実施形態では、細胞は、非増殖性細胞である。特定の実施形態では、細胞は、血液細胞である。特定の実施形態では、細胞は、リンパ球である。特定の実施形態では、細胞は、良性新生物細胞である。特定の実施形態では、細胞は、内皮細胞である。特定の実施形態では、細胞は、免疫細胞である。特定の実施形態では、細胞は、神経細胞である。特定の実施形態では、細胞は、グリア細胞である。特定の実施形態では、細胞は、脳細胞である。特定の実施形態では、細胞は、線維芽細胞である。特定の実施形態では、細胞は、初代細胞、例えば対象（例えば、ヒト対象）から単離された細胞である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物と組み合わせて１つ以上のさらなる薬剤を投与するさらなるステップを含む。このようなさらなる薬剤には、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び鎮痛剤が含まれるが、これらに限定されない。さらなる薬剤は、生体試料又は対象において、本開示の本発明の化合物又は組成物によって誘導されるスプライシングの調節を相乗的に増強し得る。したがって、本発明の化合物又は組成物とさらなる薬剤との組み合わせは、例えば、本発明の化合物又は組成物なしでさらなる薬剤を使用した処置に抵抗性の、癌又は他の疾患、障害又は状態を処置するのに有用であり得る。
本明細書に記載の発明をより詳細に理解できるようにするために、以下の実施例を記載する。本出願に記載される実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物及び方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で提供される化合物は、当業者に周知である以下に示される特定の合成プロトコルへの変更を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者が決定できる。
さらに、当業者にとって明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要であり得る。特定の官能基に対する適切な保護基の選択並びに保護及び脱保護のための適切な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基並びにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１及びそれに引用されている参考文献に記載されている。
反応は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って精製又は分析することができる。例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法（ＭＳ）などの分光学的手段又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法により、産物の形成を監視することができる。
プロトンＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２４℃において、外径５ｍｍチューブ（Ｗｉｌｄｍａｄ）中のＣＤＣｌ３溶液で記録され、ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ４００で１Ｈについて４００ＭＨｚにおいて収集した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）を基準にして報告され、ｐｐｍで表される。
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、ＥＳＩ（＋）イオン化モードで動作するカラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ（Ｃ１８、Φ４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０Å、４０℃）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ－２０２０ＥＶ；流量＝１．２ｍＬ／分。移動相＝水又はＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ；又はＥＳＩ（＋）イオン化モードで動作するカラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８（Ｃ１８、Φ４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０Å、４０℃）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ－２０２０ＥＶ；流量＝１．２ｍＬ／分。移動相Ａ＝水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮで実施した。
分析用キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－３を使用して、流速＝１．２ｍＬ／分においてＡｇｉｌｅｎｔ１２６０で分析用キラルＨＰＬＣを実施した。移動相＝ＭＴＢＥ（ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）。
分取ＨＰＬＣ精製：次のＨＰＬＣ条件の１つを使用して、分取ＨＰＬＣ精製を実施した。
条件１：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０Å－１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配１：２分で３Ｂから３Ｂ；勾配２：６分で５％Ｂから３５％Ｂ；勾配３：６分で３Ｂから３３Ｂ；勾配４：６分で５％Ｂから最大４５％；勾配５：６分で３％Ｂから２３％Ｂ；勾配６：８分で１０％Ｂから６０％Ｂ；勾配７：１０分で５Ｂから４５Ｂ；勾配８：１０分で１０％Ｂから４７％Ｂ；勾配９：８分で１０％Ｂから５０％Ｂ；勾配９：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；勾配１０：１０分で１０％Ｂから４８％Ｂ；勾配１１：８分で２０％Ｂから５２％Ｂ；勾配１２：６分で２０％Ｂから５０％Ｂ；勾配１３：８分で２０％Ｂから４３％Ｂ；勾配１４：８分で１５％Ｂから４５％Ｂ；勾配１４：８分で１０％Ｂから５５％Ｂ；勾配１５：１０分で５％Ｂから３８％Ｂ；勾配１６：８分で１０％Ｂから３５％Ｂ；勾配１７：８分で５％Ｂから４２％Ｂ；勾配１８：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；勾配１８：８分で５％Ｂから４０％Ｂ；勾配１９：８分で５％Ｂから４５％Ｂ；勾配２１：８分で５％Ｂから３７％Ｂ；勾配２２：８分で５％Ｂから６５％Ｂ；勾配２３：８分で１０％Ｂから６５％Ｂ；勾配２４：８分で５％Ｂから５０％Ｂ。
条件２：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０＊１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配１：８分で１０Ｂから５５Ｂ；勾配２：８分で５Ｂから５０Ｂ；勾配３：１０分で１０Ｂから６０Ｂ；勾配４：８分で１０Ｂから４０Ｂ；勾配５：８分で５Ｂから６５Ｂ；勾配６：６分で３％Ｂから６３％Ｂ；勾配７：８分で１０％Ｂから５２％Ｂ；勾配８：８分で５％Ｂから３７％Ｂ；勾配９：８分で１０％Ｂから３８％Ｂ；勾配１０：８分で３％Ｂから７５％Ｂ；勾配１１：８分で１０％Ｂから４２％Ｂ；勾配１２：１０分で１５％Ｂから４０％Ｂ；勾配１３：８分で１０％Ｂから６０％Ｂ；勾配１４：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；勾配１５：８分で１５％Ｂから３６％Ｂ。
条件３：カラム：ＥＰ－Ｃ１８Ｍ １０μｍ １２０Ａ；移動相Ａ：水（１ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１００ｍＬ／分；勾配：３５分で４０％Ｂから７０％Ｂ。
条件４：カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８、３．０＊５０ｍｍ、２．７ｕｍ；移動相Ａ：水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．２ｍＬ／分；勾配１：１．２分で１０％Ｂから９５％Ｂ、０．５分間保持。
条件５：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配１：６分で３％相Ｂから最大１８％。
条件６：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配１：２分で３％相Ｂから最大３％；勾配２：８分で３％Ｂから１８％Ｂ。
条件７：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ギ酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配１：８分で３％相Ｂから最大２０％。
条件８：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配１：８分で５％Ｂから３５％Ｂ。
条件９：カラム、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分 勾配１：８分で１０％Ｂから７０％Ｂ；勾配２：８分で１５％Ｂから５５％Ｂ；勾配３：８分で５％Ｂから６５％Ｂ；勾配４：８分で５％Ｂから４５％Ｂ；勾配５：１０分で１５％Ｂから４５％Ｂ；勾配６：８分で１５％Ｂから７０％Ｂ；勾配７：８分で５％Ｂから５０％Ｂ；勾配８：８分で１５％Ｂから５０％Ｂ；勾配９：１０分で２０％Ｂから４４％Ｂ。
分取キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－３を使用して、Ｇｉｌｓｏｎ－ＧＸ２８１でキラルＨＰＬＣによる精製を実施した。
条件１：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：エタノール；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配１：１８分で５０Ｂから５０Ｂ。
逆相フラッシュクロマトグラフィー：逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、次の条件のいずれかを使用して実施された。
条件１：カラム、Ｃ１８；移動相：水中ＭｅＯＨ；勾配１、１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
条件２：カラム、シリカゲル；移動相：水中ＭｅＯＨ；勾配１：１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
一般合成スキーム
本開示の化合物は、スキームＡ、Ｂ又はＣの１つに示される合成プロトコルを使用して調製され得る。
スキームＡ：
Figure 2023515621000387
スキームＡ。式（Ｉ）の化合物を調製する例示的な方法；ここで、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びｍは、本明細書に定義される通りであり、ＬＧ１、ＬＧ２及びＬＧ３は、それぞれ独立して、脱離基である（例えば、ハロ、－Ｂ（ＯＲ１２）２）。本出願のいくつかの実施形態では、ｙは、０である。
本明細書に記載の化合物、例えば式（ＩＩ－Ｉ）の化合物を調製する例示的な方法がスキームＡに提供される。ステップ１では、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、ヨウ素（Ｉ２）及び塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）の混合物又は同様の試薬若しくは溶媒の組み合わせでＢ－１を処理することにより、Ｂ－２を調製する。ステップ２では、メタノール（ＭｅＯＨ）とジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）の混合物又は同様の溶媒の混合物中の１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、一酸化炭素（ＣＯ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）と共にＢ２をインキュベートすることにより、Ｂ－３を調製する。適切なパラジウム触媒などのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代替触媒を使用し得、且つ／又はＢ－３を提供するのに十分な代替試薬を使用し得る。
ステップ３では、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（ＩＩ）（例えば、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（ＩＩ）－Ｇ２又はＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（ＩＩ）－Ｇ３）及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）又は同様の試薬の存在下でＢ－３をＢ－４とインキュベートすることにより、Ｂ－５を調製する。ステップ３は、別のルテニウム触媒などのＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（ＩＩ）の代替触媒を使用しても実施され得る。反応は、ジオキサン又は同様の溶媒中、１００℃又はＢ－５を提供するのに十分な温度で行われ得る。次に、Ｂ－５は、１００℃又はＢ－６を提供するのに十分な温度において、アンモニアとメタノールとの混合物で処理することによりＢ－６に変換される。
ステップ５では、Ｂ－６とＢ－７をカップリングして、式（ＩＩ－Ｉ）の化合物を得る。このカップリング反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス及び炭酸セシウム又は適切な代替物の存在下で行われ得る。ステップ５は、別のパラジウム触媒などのＰｄ２（ｄｂａ）３の代替触媒及び／又はキサントホスの代替リガンド（例えば、異なるホスフィンリガンド）を使用して実施され得る。反応は、ジオキサン又は同様の溶媒中、１００℃又は式（ＩＩ－Ｉ）の化合物を提供するのに十分な温度で行われ得る。スキームＢの各出発物質及び／又は中間体は、標準的な保護基法を使用して保護及び脱保護され得る。さらに、各中間体並びに式（ＩＩ）の最終化合物の精製及び性質決定は、受け入れられている任意の手順によって行われ得る。
Figure 2023515621000388
スキームＢ。式（Ｉ）の化合物を調製する例示的な方法；ここで、Ａは、本明細書に定義される通りである。
Figure 2023515621000389
スキームＣ。式（Ｉ）の化合物を調製する例示的な方法；ここで、Ｂは、本明細書に定義される通りである。
実施例１：化合物１１８の合成
中間体Ｂ７２の合成
Figure 2023515621000390
ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾエート（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。次に、臭化プロパルギル（７．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を４時間撹拌した。次に混合物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４－ブロモ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゾエート（Ｂ７２；１１．３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ７３の合成
Figure 2023515621000391
Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゾエート（Ｂ７２；１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．６４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波を１９０℃で４時間照射した。このプロセスを１０回繰り返した後、１０の反応混合物のそれぞれを合わせ、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を４Ｎ ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件３）により精製して、メチル４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキシレート（１．３ｇ、１１．５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７４の合成
Figure 2023515621000392
ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキシレート（Ｂ７３；４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（Ｂ２７；６２１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５３２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（２０：１～４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（Ｂ７４；６２０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ－５６］＋、３５７［Ｍ＋Ｈ－５６＋ＡＣＮ］＋。
中間体Ｂ７５の合成
Figure 2023515621000393
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（Ｂ７４；６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ７５；６００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。
中間体Ｂ７６の合成
Figure 2023515621000394
メタノール（６０ｍＬ、２．９ｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ７５；６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びアンモニアの混合物を、封管内において１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ７６；５７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。
中間体Ｂ７７の合成
Figure 2023515621000395
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ７６；１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（Ｂ２０；９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３回脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物をさらに３回脱気し、窒素雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１－１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ７７；１７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１８の合成
Figure 2023515621000396
酢酸エチル（３ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ７７；１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配３）により精製して、Ｎ－［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（化合物１１８；６８．９ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，４Ｈ）．
実施例２：化合物１４９の合成
中間体Ｂ１０３の合成
Figure 2023515621000397
ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルフェノール（Ｂ１０２；１０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２．３６ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１５．８ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応を５００ｍＬの水／氷でクエンチし、溶液のｐＨを７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－メチルベンゼン（Ｂ１０３；９．８ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１０４の合成
Figure 2023515621000398
クロロベンゼン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－メチルベンゼン（Ｂ１０３；８．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（１３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－７－メチル－１－ベンゾフラン（Ｂ１０４；２．４０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１０５の合成
Figure 2023515621000399
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－メチル－１－ベンゾフラン（Ｂ１０４；１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（１８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－ブロモ－７－（ジブロモメチル）－１－ベンゾフラン（Ｂ１０５；１．７０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１０６の合成
Figure 2023515621000400
アセトン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中の４－ブロモ－７－（ジブロモメチル）－１－ベンゾフラン（Ｂ１０５；１．５６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（２．９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。溶液のｐＨを８に調整し、溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４－ブロモ－１－ベンゾフラン－７－カルバルデヒド（Ｂ１０６；９００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１０７の合成
Figure 2023515621000401
水（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－ベンゾフラン－７－カルバルデヒド（Ｂ１０６；９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、硝酸銀（１．４ｇ、８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（８９８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、濾過した。溶液のｐＨを４に調整し、溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４－ブロモ－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（Ｂ１０７；９００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１０８の合成
Figure 2023515621000402
メタノール（１８ｍＬ）中の４－ブロモ－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（Ｂ１０７；８５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（８３９ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を６６℃で２時間撹拌した。次に、反応をメタノールでクエンチし、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－ブロモ－１－ベンゾフラン－７－カルボキシレート（Ｂ１０８；８００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１０９の合成
Figure 2023515621000403
ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の４－ブロモ－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸メチル（Ｂ１０８；２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２）－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（Ｂ２７；４７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－１－ベンゾフラン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１０９；４００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１１０の合成
Figure 2023515621000404
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－１－ベンゾフラン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１０９；３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、バルーンを使用して水素雰囲気下で２時間維持した。次に、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、２０分で５０％から最大８０％のアセトニトリルの勾配において、アセトニトリル／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出するＣ１８カラムの逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１１０；２８０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１１１の合成
Figure 2023515621000405
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１１０；２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨを５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（Ｂ１１１；１６０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１１２の合成
Figure 2023515621000406
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（Ｂ１１１；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（Ｂ９４；３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１１２；７０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４９の合成
Figure 2023515621000407
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１１２；７０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌ及びジオキサン（１ｍＬ）を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配４）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－４－（ピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド塩酸塩（化合物１４９；３．９ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３：化合物１１９の合成
中間体Ｂ１１３の合成
Figure 2023515621000408
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（実施例６のＢ１１１、７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１１３；７５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１１４の合成
Figure 2023515621000409
ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１１３；７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．６６ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（Ｂ２０；７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１１４；９０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１９の合成
Figure 2023515621000410
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１１４；９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配７）により精製して、Ｎ－［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－４－（ピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（化合物１１９；１５．４ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４：化合物１４８の合成
中間体Ｂ１３０の合成
Figure 2023515621000411
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキシレート（実施例１８のＢ７３；７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ２；５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３０；８００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１３１の合成
Figure 2023515621000412
メタノール（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３０；８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とアンモニアの溶液を、封管内において１００℃で３日間撹拌した。次に、混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３１；６００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１３２の合成
Figure 2023515621000413
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３１；１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（Ｂ２０；１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１００℃で４８時間撹拌した。次に、混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３２；２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４８の合成
Figure 2023515621000414
１，４－ジオキサン（５ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３２；１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配６）により精製して、Ｎ－［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（化合物１４８；３５．３ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
実施例５：化合物１４２の合成
中間体Ｂ１３３の合成
Figure 2023515621000415
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例３０のＢ１３１；１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｂ４４；１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で４８時間撹拌した。次に、混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３３；２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４２の合成
Figure 2023515621000416
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン１－カルボキシレート（Ｂ１３３；２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの混合物を、２５℃で１時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件５、勾配１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（化合物１４２；４．９ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
実施例６：化合物１８７の合成
中間体Ｂ１３５の合成
Figure 2023515621000417
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の７－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－アミン（Ｂ１３４；１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（Ｂ２７；１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。次に、混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸（Ｂ１３５；１．１ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１３６の合成
Figure 2023515621000418
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３５；１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３６；１．０５ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１３７の合成
Figure 2023515621000419
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。次に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５１ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液を－５０℃で滴下し、混合物を－５℃に温めた。次に、ジエチルエーテル（３２ｍＬ）を加え、混合物を固体が沈殿するまで１５分間撹拌し、これを回収し、アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。次に、ヨウ化ナトリウム（４５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３７；７００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１３８の合成
Figure 2023515621000420
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヨード－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１３７；６５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル７－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボキシレート（Ｂ１３８；３５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１３９の合成
Figure 2023515621000421
メタノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル７－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボキシレート（Ｂ１３８；１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２Ｍ、３９３ｕＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物（Ｂ１３９；１３０ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１４０の合成
Figure 2023515621000422
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の７－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボン酸（Ｂ１３９；１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（Ｂ９４；６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１４０；５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８７の合成
Figure 2023515621000423
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１４０；５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配７）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－７－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボキサミド（化合物１８７；１２．５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，４Ｈ）．
実施例７：化合物１８８の合成
中間体Ｂ１４１の合成
Figure 2023515621000424
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－１－ベンゾフラン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（実施例２６のＢ１０９；１５０ｍｇ）及びパラジウム炭素（１５ｍｇ）の混合物を、水素バルーンを使用して室温で一晩水素化し、次いでセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１４１；１５０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１４２の合成
Figure 2023515621000425
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１４１；１５０ｍｇ）及び水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。次に、ＨＣｌ水溶液を使用して混合物のｐＨを５に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（Ｂ１４２；１３０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１４３の合成
Figure 2023515621000426
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（Ｂ９４；１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過によって回収し、水（２×５ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１４３；８０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８８の合成
Figure 2023515621000427
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ１４３；８０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＨＣｌ及びジオキサン（０．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配７）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（化合物１８８；２９．１ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，１０．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８：化合物１４１の合成
中間体Ｂ２０１の合成
Figure 2023515621000428
オルト酢酸トリエチル（２００ｍＬ）中の２－アミノ－３－ニトロ－フェノール（２０ｇ、１２７．１７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（９．４５ｍＬ、８２．８４１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－メチル－４－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール（６ｇ、２５．９５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２０２の合成
Figure 2023515621000429
エタノール（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５．００ｍＬ）の混合物中の２－メチル－４－ニトロ－１，３－ベンゾオキサゾール（５ｇ、２７．５０５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．４１ｇ、８２．５１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（７．６８ｇ、１３７．５２５ｍｍｏｌ）を７０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをエタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－アミン（４．２ｇ、９２．７５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２０３の合成
Figure 2023515621000430
アセトニトリル（３８０ｍＬ）中の２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－アミン（４ｇ、２６．４５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮＢＳ（４．７１ｇ、２６．４６３ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで水（４００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－アミン（６ｇ、９７．８８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２７／２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２０４の合成
Figure 2023515621000431
ＴＨＦ（１２．２５ｍＬ）中の７－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－アミン（９５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．９１ｇ、２０．５０３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下し、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔ－ＢｕＮＯ２（１．６９ｇ、１６．３８９ｍｍｏｌ）を－５０℃で滴下した。次に、反応物を－５℃まで温めた。ジエチルエーテル（２８．５ｍＬ）を加え、反応混合物を－５℃で１５分間、固体が沈殿するまで撹拌した。固体を回収し、アセトニトリル（１４．２５ｍＬ）に溶解した。ＣｕＣＮ（４０３．９５ｍｇ、４．５１０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとの間で分配した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、７－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボニトリル（３５０ｍｇ、３５．２９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２０５の合成
Figure 2023515621000432
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２７７ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２１ｇ、３．７１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（１０４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７）－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、７１．５４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２０６の合成
Figure 2023515621000433
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％）（３１６．４１ｍｇ、９．３０２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０％水溶液）（０．６０ｍＬ、３．７２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７）－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、３２．８９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２０７の合成
Figure 2023515621000434
１，４－ジオキサン（１．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｍｇ、１２．１５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４１の合成
Figure 2023515621000435
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（気体）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件８、勾配１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（３．５ｍｇ、７２．６３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，２Ｈ），９．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１１．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例９：化合物２０８の合成
中間体Ｂ２１７の合成
Figure 2023515621000436
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中の、４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６９１．８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６５９．６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル－２－アミンクロリド（９７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５９０ｍｇ、９４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２１８の合成
Figure 2023515621000437
圧力タンク中、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５３０．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１１６５．９ｍｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０ｐｓｉの水素圧下、室温で１２時間水素化し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３０６ｍｇ、５７．５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０８の合成
Figure 2023515621000438
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．４ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物（７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（条件９、勾配３）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（５．１ｍｇ、１５．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｔｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１３１．８７．
実施例１０：化合物の合成
中間体Ｂ２１９の合成
Figure 2023515621000439
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のメチル１－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アセテート（３０ｇ、１６５．５５３ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（２７．５７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６８．６４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１：１、３×１Ｌ）で抽出し、合わせた水層を真空で濃縮して、メチル１－［４－メチル－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］アセテート（２３ｇ、６３．３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２２０の合成
Figure 2023515621000440
Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（９ｍＬ）中のメチル１－［４－ブロモ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］アセテート（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（０．５３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１：１、３×１Ｌ）で抽出し、真空で濃縮して、メチル１－（４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）アセテート（７００ｍｇ、７０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２２１の合成
Figure 2023515621000441
ＴＨＦ（４４０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキシレート（１１．５２ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２．０５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件２、勾配１）により精製して、４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（４．５ｇ、４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２２２の合成
Figure 2023515621000442
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（３．５ｇ、１３．７２２ｍｍｏｌ）及び８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（２．７２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨｏＢｔ（２．２２ｇ、１６．４６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．９４５ｇ、２０．５８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７．０９ｇ、５４．８８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル（１：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗生成物（７ｇ）を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（３．５ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８９の合成
Figure 2023515621000443
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、１－メチル－ピペラジン（２９．８８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（２０．９１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（３７．１ｍｇ、３５．４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３２．１８．
実施例１１：化合物２０４の合成
化合物２０４の合成
Figure 2023515621000444
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、１，３’－ビピロリジン（４１．８４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（２０．９１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４３．０１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで真空で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、４－［［１，３’－ビピロリジン］－１’－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、２２．３１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝９．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３２．４３．
実施例１２：化合物２０３の合成
Figure 2023515621000445
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＮ－ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－アミン（５３．０５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４３．０１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（４１．８３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、４－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（５６．３ｍｇ、４８．８５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３２．４４．
実施例１３：化合物１９９の合成
化合物１９９の合成
Figure 2023515621000446
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（４７．０６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（２０．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、真空で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－４－［ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（６３．４ｍｇ、５６．９８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３２．１９．
実施例１４：化合物１９８の合成
化合物１９８の合成
Figure 2023515621000447
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（３８．２５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（２０．９１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで真空で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、４－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（３２．１ｍｇ、２８．７２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３２．１９．
実施例１５：化合物１９７の合成
化合物１９７の合成
Figure 2023515621000448
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－アミン（５２．４５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（２０．９１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４３．０１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１７．３ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３２．２０．
実施例１６：化合物１９６の合成
中間体Ｂ２２３の合成
Figure 2023515621000449
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（８５．１５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（４１．８３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４３．０１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［１－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－４－イル］カルバメート（１０５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９６の合成
Figure 2023515621000450
ジオキサン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［１－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－４－イル］カルバメート（９５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（３ｍＬ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、４－［４－（エチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（２２ｍｇ、２８．３２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３２．２０．
実施例１７：化合物２０９の合成
化合物２０９の合成
Figure 2023515621000451
メタノール（７ｍＬ）中のＮ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（２７０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｏ（９９．６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４１．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（７．３ｍｇ、２．５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１３２．２７．
実施例１８：化合物２１０の合成
化合物２１０の合成
Figure 2023515621000452
エタノール（７ｍＬ）中のＮ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（２７０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＨＯ（１４６．１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４１．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配１３）により精製して、４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（２６．０ｍｇ、８．９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１３２．２８．
実施例１９：化合物２１１の合成
中間体Ｂ２２４の合成
Figure 2023515621000453
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の、４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１２０．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２６．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル－２－アミンクロリド（１５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５５．０ｍｇ、４８．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２２５の合成
Figure 2023515621000454
圧力タンク中、ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－２，６－ジメチル－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９８．９ｍｇ）を加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素圧下、室温で１２時間水素化し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３４．０ｍｇ、７５．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１１の合成
Figure 2023515621000455
ＤＣＭ（１．２０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（シス）－４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件９、勾配４）により精製して、４－［（シス）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミドトリフルオロ酢酸（２．７ｍｇ、９．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－７３．４１，－１３１．８６．
実施例２０：化合物２１２の合成
中間体Ｂ２２６の合成
Figure 2023515621000456
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の、４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロピリジン（９４．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２６．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル－２－アミンクロリド（１５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（２，２，６，６－テトラメチル－１，３－ジヒドロピリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、６２．８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１２の合成
Figure 2023515621000457
圧力タンク中、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（２，２，６，６－テトラメチル－１，３－ジヒドロピリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１１５．５ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０ｐｓｉの水素圧下、室温で１２時間水素化し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配１４）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（９．７ｍｇ、１９．２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１３１．８７．
実施例２１：化合物２１７の合成
中間体Ｂ２２７の合成
Figure 2023515621000458
ＤＭＦ（３００．００ｍＬ）中のメチル１－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アセテート（３０．００ｇ、１６５．５５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化プロパルギル（２７．５７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＫ２ＣＯ３（６８．６４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。水層をＥＡ及びＨ２Ｏ（１：１、３×１Ｌ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１－［４－メチル－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］酢酸メチル（２３ｇ、６３．３６％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２２８の合成
Figure 2023515621000459
Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（９．００ｍＬ）中のメチル１－［４－ブロモ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］アセテート（１．００ｇ、３．５２０ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（０．５３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１：１、３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、メチル１－（４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）アセテート（７００ｍｇ、７０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２２９の合成
Figure 2023515621000460
トルエン（２００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキシレート（２．００ｇ、７．４３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０８ｇ、１１．１４９ｍｍｏｌ）の混合物に、キサントホス（１．２９０ｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（８５４．７２ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．２６ｇ、２２．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（１：１、３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣を、ＥＡ：ＰＥ＝１：３で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、５２．１０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２３０の合成
Figure 2023515621000461
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．７３９ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（１９１．０３ｍｇ、１１．２１７ｍｍｏｌ）を封管のメタノール（１５０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１００℃で７２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、９６．７４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２３１の合成
Figure 2023515621000462
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルインダゾール（９５．５９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）に、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７．９２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１．１９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７１．９５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（１：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［（４－フルオロ－２－メチルインダゾール－６－イル）カルバモイル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、５３．１１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１７の合成
Figure 2023515621000463
ジオキサン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［（４－フルオロ－２－メチルインダゾール－６－イル）カルバモイル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（３ｍＬ）を２５℃で滴下した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－メチルインダゾール－６－イル）－２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（４１．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１６．９７．
実施例２２：化合物２１８の合成
中間体Ｂ２３２の合成
Figure 2023515621000464
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール（９６．８４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）に、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７．９２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１．１９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７１．９５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（１：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［（４－フルオロ－２－メチル－２，７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）カルバモイル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、６３．３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１８の合成
Figure 2023515621000465
ジオキサン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［（４－フルオロ－２－メチル－２，７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）カルバモイル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（３．００ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－メチル－２，７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（２５．７ｍｇ、３７．６１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２６．１６．
実施例２３：化合物２１９の合成
中間体Ｂ２３３の合成
Figure 2023515621000466
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール（１０３．５４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）に、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７．９２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１．１９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７１．９５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（１：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［（４－フルオロ－２－メチル－２，７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）カルバモイル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．４ｍｇ、３４．４０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１９の合成
Figure 2023515621000467
ジオキサン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［（４－フルオロ－２－メチル－２，７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）カルバモイル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（３．００ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－メチル－２，７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（５０．４ｍｇ、６５．５１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２２．３３
実施例２４：化合物１９０～１９５、２００～２０２、２０５～２０６及び２５５の合成
化合物１９０～１９５、２００～２０２、２０５～２０６及び２５５は、一般スキームＣに従って調製された。化合物１９０の完全な合成は、例示的な手順として本明細書に提供される。
中間体Ｂ２３８の合成
Figure 2023515621000468
ＤＭＦ（３００．００ｍＬ）中のメチル１－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アセテート（３０ｇ、１６５．５５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化プロパルギル（２７．５７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＫ２ＣＯ３（６８．６４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層をＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、メチル１－［４－メチル－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］アセテート（２３ｇ、６３．３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２３９の合成
Figure 2023515621000469
Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（９．００ｍＬ）中のメチル１－［４－ブロモ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］アセテート（１．００ｇ、３．５２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓＦ（０．５３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、マイクロ波照射下、２００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、メチル１－（４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－イル）アセテート（７００ｍｇ、７０．００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４０の合成
Figure 2023515621000470
ＴＨＦ（４４０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキシレート（１１．５２ｇ、４２．８１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（２０５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に調整した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲルカラム；移動相：水中アセトニトリル（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；勾配：１０分で１０％から５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（４．５ｇ、４１．２１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４１の合成
Figure 2023515621000471
ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（３．５０ｇ、１３．７２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（２７１９．７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、ＨＯＢＴ（２２２５ｍｇ、１６．４６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（３９４６ｍｇ、２０．５８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（７０９４ｍｇ、５４．８８８ｍｍｏｌ、４．００当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮して残渣を得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（３．５ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４２の合成
Figure 2023515621000472
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７４．６９ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４３．０１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（４１．８３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、５２．０５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９０の合成
Figure 2023515621000473
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル；移動相：アセトニトリル水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；勾配：１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により残渣を精製して、Ｎ－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチル－４－（３－メチルピペラジン－１－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（６５．３ｍｇ、８５．３０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１１．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，１），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023515621000474
Figure 2023515621000475
Figure 2023515621000476
Figure 2023515621000477
実施例２５：化合物２６１の合成
中間体Ｂ２４３の合成
Figure 2023515621000478
トルエン（２００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキシレート（２．００ｇ、７．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０７６ｍｇ、１１．１４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、キサントホス（１２９０ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（８５４．７ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７２６４．８ｍｇ、２２．２９７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＥＡ：ＰＥ（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、５２．１０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４４の合成
Figure 2023515621000479
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（メトキシカルボニル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．７３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ３（１９１．０３ｍｇ、１１．２１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を封管のＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１００℃で７２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、９６．７４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４５の合成
Figure 2023515621000480
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－カルバモイル－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－ブロモ－２－メチルインダゾール（８８．０８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１５．８３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７１．９５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、３当量）及びＣｕＩ（１５．９０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ：ＥＡ（３：１）で溶出する分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－メチル－７－［（２－メチルインダゾール－６－イル）カルバモイル］－１－ベンゾフラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、４１．８５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６１の合成
Figure 2023515621000481
ジオキサン（１１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－メチル－７－［（２－メチルインダゾール－６－イル）カルバモイル］－１－ベンゾフラン－４－イル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（５．５ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル；移動相：アセトニトリル水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：勾配：１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により残渣を精製して、２－メチル－Ｎ－（２－メチルインダゾール－６－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（６７ｍｇ、７６．５７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
化合物２６１～２６８は、一般スキームＤ及び化合物２６１について上で概説した一般プロトコルに従って調製され、特定の詳細を以下の表に概説した。
Figure 2023515621000482
Figure 2023515621000483
実施例２６：化合物１４３の合成
中間体Ｂ２４６の合成
Figure 2023515621000484
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－メチル安息香酸（１０．００ｇ、４３．４６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２１．２４ｇ、６５．２０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、窒素雰囲気下、ヨウ化メチル（７．４０ｇ、５２．１６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で８時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルベンゾエート（１０ｇ、９４．２５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４７の合成
Figure 2023515621000485
クロロホルム（１００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－ブロモ－３－メチルベンゾエート（１０．００ｇ、４０．９６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡＣ２Ｏの混合物に、窒素雰囲気下、室温で１時間かけてＫＯＡＣ及び亜硝酸イソアミルを少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃でさらに１８時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル４－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（９．１ｇ、８７．０８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４８の合成
Figure 2023515621000486
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２．００ｇ）及びＭｅ３ＯＢＦ４（２．１０ｇ、１．３０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、次いで得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（１．９ｇ、９０．０４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４９の合成
Figure 2023515621000487
１，４－ジオキサン中のメチル４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（１．８０ｇ、６．６８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、８．０２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（０．５６ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６．５４ｇ、２０．０６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下、室温で少量ずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボン酸メチル（１．２ｇ、４７．９１％）固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２５０の合成
Figure 2023515621000488
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中のメチル４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（２００．００ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．００当量）に、ＬｉＯＨ（０．０５ｇ、２．１３６ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボン酸（１９０ｍｇ、９８．７０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２５１の合成
Figure 2023515621000489
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（９３．４９ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２６９．０２ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（３００．０２ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下、室温で少量ずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０１ｍｇ、８３．９６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４３の合成
Figure 2023515621000490
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０１ｍｇ）及びＨＣｌ（気体）／ジオキサンを、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配１５）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（４２．２ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例２７：化合物１４５の合成
中間体Ｂ２５２の合成
Figure 2023515621000491
１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の、４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１５３．７５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．５１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（２０６．１６ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、室温において水でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する分取ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、６３．７７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２５３の合成
Figure 2023515621000492
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ）の溶液に、１００ｍＬ封管中、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で６時間水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４５の合成
Figure 2023515621000493
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－２－メチル－１－ベンゾフラン－４－イル］ピペリジン１－カルボン酸（１１０．００ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）及びメタノール（２ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル；移動相：水中アセトニトリル；勾配：１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、続いて分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配２３）により残渣を精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（９０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：化合物２５６の合成
化合物２５６の合成
Figure 2023515621000494
Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（４５．００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣＨＯ（２．００ｍＬ、５４．６１９ｍｍｏｌ、４９３．３５当量）及びメタノール（４ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１０．００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．４４当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮して残渣を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル；移動相：水中アセトニトリル；勾配：１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、続いて分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配２３）により残渣を精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１７．１ｍｇ、３６．７３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，９．８，３．７Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例２９：化合物２５７の合成
化合物２５７の合成
Figure 2023515621000495
Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（４５．００ｍｇ）、ＣＨ３ＣＨＯ（２．００ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１０．００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル；移動相：水中アセトニトリル；勾配：１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、続いて分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配２３）により残渣を精製して、４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１６．７ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３０：化合物２７１の合成
中間体Ｂ２５４の合成
Figure 2023515621000496
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍｌ）中の、４－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２，６，６－テトラメチル－１，３－ジヒドロピリジン－４－イルボロン酸（４５．５１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１０３．０８ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）で溶出する分取ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（２，２，６，６－テトラメチル－１，３－ジヒドロピリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（６４ｍｇ、５５．８９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２７１の合成
Figure 2023515621000497
Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（２，２，６，６－テトラメチル－１，３－ジヒドロピリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（５４ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｍｇ）及びメタノール（１．００ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル；移動相：水中アセトニトリル；勾配：１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、続いて分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配２３）により残渣を精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メチル－４－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７３ －１．６６（ｓ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．
実施例３１：化合物２７７の合成
中間体２５５の合成
Figure 2023515621000498
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（１．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２Ｍ）（１０ｍＬ、４．００当量）の混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化し、次いでジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－カルボン酸（１．１ｇ、７７．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２５６の合成
Figure 2023515621000499
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－カルボン酸（１．１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１．１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（５：０１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－ブロモ－Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－６－イル｝－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（１．２０ｇ、６６．４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２５７の合成
Figure 2023515621000500
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７１．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３３．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１９．９８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ／ＥＡ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２７７の合成
Figure 2023515621000501
ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配２４）により精製して、Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチル－４－（３－メチルピペラジン－１－イル）インダゾール－７－カルボキサミドを固体（１１．８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３２：化合物２７８の合成
化合物２７８の合成
Figure 2023515621000502
１，４－ジオキサン中の４－ブロモ－Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（８１．８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（３９．９５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４６６．９２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。水層をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（条件９、勾配６）により残渣を精製して、Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－４－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（３１．９０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３３：化合物２８５の合成
中間体Ｂ２５８の合成
Figure 2023515621000503
メチル４－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラフルオロボラヌイド；酢酸エチル（１０．００ｍＬ、１０２．１４ｍｍｏｌ、５２．１１当量）中のトリメチルオキシダニウム（５７９．８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（５００．０ｍｇ，９４．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２５９の合成
Figure 2023515621000504
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（１７０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２９３．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（５１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（２６１．９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（５：０１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチル４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、７６．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２６０の合成
Figure 2023515621000505
ＭｅＯＨ中のメチル４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（３６．００ｍｇ）の撹拌混合物にＨ２（４ＭＰａ）を加えた。反応混合物を５０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ピペリジン－４－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、９９．４％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２６１の合成
Figure 2023515621000506
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＮａＯＨ（２Ｍ）（９．６ｍＬ、４．００当量）の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ピペリジン－４－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボン酸（１６０．０ｍｇ，９２．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２６２の合成
Figure 2023515621000507
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボン酸（８０．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（４８．５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（３６．０９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（８６．３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＥＤＣＩ（５１．２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、８５．９０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８５の合成
Figure 2023515621000508
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件９、勾配７）により精製して、Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（２４．３ｍｇ、３０．０５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３４：化合物２８６の合成
中間体Ｂ２６３の合成
Figure 2023515621000509
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨ（０．５６ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．６１ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル４－ブロモ－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール－７－カルボキシレート（１．５０ｇ、４９．６５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２６４の合成
Figure 2023515621000510
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール－７－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ，１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（０．３３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．８０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：０１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチル４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－｛［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル｝インダゾール－７－カルボキシレート（０．９５ｇ、４９．７４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２６５の合成
Figure 2023515621000511
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール－７－カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２Ｍ）（２０ｍＬ、４．００当量）の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール－７－カルボン酸（４５０ｍｇ、９２．６５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２６６の合成
Figure 2023515621000512
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール－７－カルボン酸（４５０．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（２５７．２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（１５３．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１４６．４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＥＤＣＩ（５４２．９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を４０℃で８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－インダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０．０ｍｇ、９２．６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８６の合成
Figure 2023515621000513
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配１９）により精製して、Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－４－（ピペラジン－１－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（２５．５ｍｇ、３６．５５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０１（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例３５：化合物２８４の合成
中間体Ｂ２６７の合成
Figure 2023515621000514
メチル４－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）とテトラフルオロボラヌイド；ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中のトリエチルオキシダニウム（１１１７．２６ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル４－ブロモ－２－エチルインダゾール－７－カルボキシレート（４８０．０ｍｇ、８６．４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２６８の合成
Figure 2023515621000515
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のメチル４－ブロモ－２－エチルインダゾール－７－カルボキシレート（４８０．００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３７８．９２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１４１．８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１６５７．１５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下、１００℃で加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：０１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチル４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－エチルインダゾール－７－カルボキシレート（３９０．００ｍｇ、５９．２２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２６９の合成
Figure 2023515621000516
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－エチルインダゾール－７－カルボキシレート（３９０．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２Ｍ）（２ｍＬ、４．００当量）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－エチルインダゾール－７－カルボン酸（３４０．０ｍｇ、９０．４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２７０の合成
Figure 2023515621000517
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－エチルインダゾール－７－カルボン酸（３４０．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１９７．９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（１４７．２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（３５２．０７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＥＤＣＩ（２０８．８８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で６時間撹拌し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－エチルインダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、７７．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２８４の合成
Figure 2023515621000518
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－エチルインダゾール－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件９、勾配８）により精製して、Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－エチル－４－（ピペラジン－１－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（２６．１ｍｇ、３２．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３６：化合物２８３の合成
中間体Ｂ２７１の合成
Figure 2023515621000519
４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボン酸（３００．００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２８２．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（３０４．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣＩ（３３８．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＨＯＢＴ（２３８．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、室温で合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、５８．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２７２の合成
Figure 2023515621000520
ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ－［１，２－ａ］ピリジン（７５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１４５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、８６．３％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８３の合成
Figure 2023515621000521
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（気体）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配１８）により精製して、４－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１４．９ｍｇ、３７．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：化合物２８２の合成
中間体Ｂ２７３の合成
Figure 2023515621000522
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルボロン酸（６５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１４５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出する分取ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル｝－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、８６．８％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８２の合成
Figure 2023515621000523
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル｝－２－メチル－１－ベンゾフラン－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を加圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配１８）により精製して、４－｛２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル｝－２－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－１－ベンゾフラン－７－カルボキサミド（１０．６ｍｇ，１３．３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３８：化合物２８０の合成
中間体Ｂ２７４の合成
Figure 2023515621000524
ＤＭＦ中の４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－カルボン酸（６５０．００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（７６５．５７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１４５３．４２ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（９８８．０６ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ／ＥＡ（１：０１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００．００ｍｇ、６２．８１％）固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２７５の合成
Figure 2023515621000525
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルボロン酸（１３３．０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３７．２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（１８９．６１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ，３．００当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチルインダゾール－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０．００ｍｇ，５１．８０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２８０の合成
Figure 2023515621000526
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチルインダゾール－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（５．００ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配１８）により精製して、４－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（２８．３０ｍｇ、３５．２７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３９：化合物２８１の合成
中間体Ｂ２７６の合成
Figure 2023515621000527
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、５．００ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－メチルインダゾール－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルボロン酸（１３１．０２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２．８５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（１８９．６１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：０１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル｝－２－メチルインダゾール－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、４３．４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８１の合成
Figure 2023515621000528
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル｝－２－メチルインダゾール－７－アミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（５．００ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配１８）により精製して、４－｛２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル｝－２－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）インダゾール－７－カルボキサミド（６１．１０ｍｇ、６３．５５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０：化合物２７９の合成
中間体Ｂ２７７の合成
Figure 2023515621000529
１，４－ジオキサン中の、４－ブロモ－Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７６．０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１９．９８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２３３．４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＰＥ／ＥＡ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０．００ｍｇ、４５．６７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２７９の合成
Figure 2023515621000530
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－［７－（｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－２－メチルインダゾール－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件９、勾配９）により精製して、Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２－メチルインダゾール－７－カルボキサミド（６．１０ｍｇ、１２．４３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４１：化合物２８７の合成
化合物２８７の合成
Figure 2023515621000531
メタノール（５ｍＬ、１２３．５０ｍｍｏｌ、６３２．７２当量）中のＮ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－４－（ピペラジン－１－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（８０．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びホルムアルデヒド（１１．７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＳＴＡＢ（８２．７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件６、勾配１、勾配２）により精製して、Ｎ－｛８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（１．９ｍｇ、２．３０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４Ｈ）３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２：スプライスバリアントの発現レベルをモニタリングするための例示的なスプライシングアッセイ
本明細書に記載の化合物は、細胞内のＲＮＡ転写物存在量を調節するために使用された。標的ｍＲＮＡの発現は、正準転写物（ＣＪ）におけるエクソン－エクソンジャンクションの形成を検出することによって測定された。代替エクソンとの新しいジャンクション（ＡＪ）の形成の増加を観察することにより、化合物媒介エクソン包含事象が検出された。リアルタイムｑＰＣＲアッセイを使用して、これらのスプライシングスイッチを検出し、異なる標的遺伝子に対する様々な化合物の効力を調査した。ハイスループットリアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）アッセイは、正規化のために使用される制御ハウスキーピング遺伝子、ＧＡＰＤＨ又はＧＵＳＢ又はＰＰＩＡと共に、例示的な遺伝子ＨＴＴについてｍＲＮＡのこれら２つのアイソフォーム（ＣＪ及びＡＪ）を測定するために開発された。簡潔には、Ａ６７３又はＫ５６２細胞株を、本明細書に記載の様々な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処理した。処理後、ＨＴＴ ｍＲＮＡ標的のレベルは、細胞溶解物の各試料から、ｃＤＮＡ合成とそれに続くｑＰＣＲによって決定された。
材料：
Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ １ステップキット：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ａ２５６０２、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ 溶解試薬：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４３９１８５１Ｃ、ＴａｑＭａｎ（商標）Ｆａｓｔ Ｖｉｒｕｓ １ステップマスターミックス：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４４４４４３６
ＧＡＰＤＨ：ＶＩＣ－ＰＬ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４３２６３１７Ｅ（アッセイ：Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１）－Ｋ５６２／浮遊細胞株に使用
ＧＵＳＢ：ＶＩＣ－ＰＬ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４３２６３２０Ｅ（アッセイ：Ｈｓ９９９９９９０８＿ｍ１）－Ｋ５６２／浮遊細胞株に使用
ＰＰＩＡ：ＶＩＣ－ＰＬ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４３２６３１６Ｅ（アッセイ：Ｈｓ９９９９９９０４＿ｍ１）－Ａ６７３／接着細胞株に使用
プローブ／プライマー配列
正準ジャンクション（ＣＪ）
ＨＴＴプライマー１：ＴＣＣＴＣＣＴＧＡＧＡＡＡＧＡＧＡＡＧＧＡＣ
ＨＴＴプライマー２：ＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＣＡＧＡＣＴＣＡ
ＨＴＴ ＣＹ５－プローブ：／５Ｃｙ５／ＴＧＧＣＡＡＣＣＣＴＴＧＡＧＧＣＣＣＴＧＴＣＣＴ／３ＩＡｂＲＱＳｐ／
代替ジャンクション（ＡＪ）
ＨＴＴプライマー１：ＴＣＣＴＧＡＧＡＡＡＧＡＧＡＡＧＧＡＣＡＴＴＧ
ＨＴＴプライマー２：ＣＴＧＴＧＧＧＣＴＣＣＴＧＴＡＧＡＡＡＴＣ
ＨＴＴ ＦＡＭ－プローブ：／５６－ＦＡＭ／ＴＧＧＣＡＡＣＣＣ／ＺＥＮ／ＴＴＧＡＧＡＧＧＣＡＡＧＣＣＣＴ／３ＩＡＢｋＦＱ／
説明
Ａ６７３細胞株は、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭで培養した。細胞を完全増殖培地で希釈し、９６ウェルプレートに播種した（１ウェルあたり１００ｕｌ培地中１５，０００細胞）。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートして、細胞を接着させた。化合物の１１ポイント３倍連続希釈をＤＭＳＯで行い、中間プレートの培地で希釈した。化合物を中間プレートから細胞プレートに移し、ウェル内で最終濃度１０μＭの最高用量とした。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％以下に保った。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに戻し、さらに２４時間インキュベートした。
Ｋ５６２細胞株は、１０％ＦＢＳを含むＩＭＤＭで培養した。Ｋ５６２について、細胞を完全増殖培地で希釈し、９６ウェルプレート（１ウェルあたり５０ｕＬの培地中５０，０００細胞）又は３８４ウェルプレート（１ウェルあたり４５ｕＬの培地中８，０００～４０，０００細胞）のいずれかに播種した。化合物の１１ポイント３倍連続希釈をＤＭＳＯで行い、中間プレートの培地で希釈した。化合物を中間プレートから細胞プレートに移し、ウェル内で最終濃度１０μＭの最高用量とした。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％以下に保った。最終体積は、９６ウェルプレートでは１００ｕＬ、３８４ウェルプレートでは５０ｕＬであった。次に、細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに２４時間入れた。
次に、溶解バッファーの添加に進む前に、細胞を５０ｕＬ～１００ｕＬの冷ＰＢＳで穏やかに洗浄した。ＤＮＡｓｅ Ｉ（及び任意選択によりＲＮＡｓｉｎ）を含む３０ｕＬ～５０ｕＬの室温溶解バッファーを各ウェルに加えた。細胞を室温で５～１０分間、十分に振盪／混合して溶解させ、次いで３ｕＬ～５ｕＬの室温の停止液を加え、ウェルを再び振盪／混合した。２～５分後、ＲＴ－ｑＰＣＲ反応設定のために、細胞溶解物プレートを氷に移した。溶解物は、後で使用するために－８０℃で凍結することもできる。
場合により、直接溶解バッファーを使用した。適切な量の３Ｘ溶解バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５％～２．５％Ｉｇｅｐａｌ及び０．１～１Ｕ／ｕＬ ＲＮＡｓｉｎ、ｐＨ７．４）を培地中のＫ５６２又はＡ６７３細胞に直接加え、ピペッティングにより３回混合した。次に、プレートを室温で振盪／揺動しながら２０～５０分間インキュベートして、溶解させた。この後、ＲＴ－ｑＰＣＲ反応を設定するために、細胞溶解物プレートを氷に移した。溶解物は、後で使用するために－８０℃で凍結することもできる。
１０ｕＬ ＲＴ－ｑＰＣＲ反応を設定するために、細胞溶解物を、以下の表に従ってマスターミックスを含む３８４ウェルｑＰＣＲプレートに移した。プレートを密封し、穏やかにボルテックスし、実行前に遠心沈降した。反応が２０μＬで実施されるいくつかの例では、それに応じて容量を調整した。以下の表にＲＴ－ｑＰＣＲ反応の成分が要約される。
Figure 2023515621000532
ＲＴ－ｑＰＣＲ反応は、次の高速サイクリング条件下でＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して実施された。全ての試料及び標準物質は、少なくとも２回分析された。いくつかの場合、ｑＰＣＲに進む前に、全てのプレートで５～１０分間のバルク室温（ＲＴ）ステップが完了した。以下の表にＰＣＲサイクルが要約される。
Figure 2023515621000533
データ分析は、最初にハウスキーパー遺伝子に対するΔＣｔを決定することによって実施された。次に、このΔＣｔをＤＭＳＯ対照に対して正規化し（ΔΔＣｔ）、２＾（－ΔΔＣｔ）の式を使用してＲＱ（相対定量）に変換した。次に、ＨＴＴ－ＣＪに対して３．５ΔＣｔのアッセイウィンドウ及びＨＴＴ－ＡＪに対して９ΔＣｔのアッセイウィンドウを任意に設定することにより、ＲＱをパーセンテージ応答に変換した。これらのアッセイウィンドウは、最も活性な化合物の高濃度で観察される最大変調に対応する。次に、化合物処理の濃度依存性を評価するために、パーセンテージ反応を４パラメーターロジスティック方程式に当てはめた。ＡＪ ｍＲＮＡの増加は、ＡＣ５０（ＡＪ増加で５０％の応答を有する化合物濃度）として報告され、ＣＪ ｍＲＮＡレベルの減少は、ＩＣ５０（ＣＪ減少で５０％の応答を有する化合物濃度）として報告される。
これらの結果の要約を表２に示す。ここで、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＡＣ５０／ＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ～１μＭのＡＣ５０／ＩＣ５０を表し；「Ｃ」は、１μＭ～１０μＭのＡＣ５０／ＩＣ５０を表し；「Ｄ」は、１０μＭを超えるＡＣ５０／ＩＣ５０を表す。
Figure 2023515621000534
Figure 2023515621000535
上記に提供されるプロトコルを使用して、より大きいパネルの遺伝子についてさらなる研究を実施した。隣接する上流及び下流のエクソン間のジャンクションを使用して、正準ジャンクションｑＰＣＲアッセイを設計した。フォワードプライマー、リバースプライマー又はＣＹ５標識５’ヌクレアーゼプローブ（ＺＥＮ／Ｉｏｗａ Ｂｌａｃｋ ＦＱなどの３’クエンチャーを含む）の少なくとも１つが、ＣＪ ｍＲＮＡ転写産物を捕捉するためにエクソンジャンクションとオーバーラップするように設計された。ＢＬＡＳＴを使用してプローブセットの特異性を確認し、設計中に融解温度、ＧＣ含有量、アンプリコンサイズ、プライマーダイマー形成などのパラメーターを考慮した。このパネルで分析された３つの例示的な遺伝子（ＨＴＴ、ＳＭＮ２及び標的Ｃ）のＣＪ ｍＲＮＡレベルの減少に関するデータは、ＩＣ５０（ＣＪ減少で５０％の応答を有する化合物濃度）として報告される。
パネルからの結果の要約を表３に示す。ここで、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０を表し；「Ｃ」は、１μＭ～１０μＭのＩＣ５０を表し；「Ｄ」は、１０μＭを超えるＩＣ５０を表す。
Figure 2023515621000536
Figure 2023515621000537
均等物及び範囲
本出願は、発行された様々な特許、公開された特許出願、学術論文及び他の刊行物に言及しており、それらは、全て参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、従来技術の範囲内である本発明の特定の実施形態は、任意の１つ以上の請求項から明示的に除外することができる。そのような実施形態は、当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係するかどうかにかかわらず、任意の理由により、任意の請求項から除外することができる。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明、図面又は実施例に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義されるように、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更形態及び修正形態がなされ得ることを理解するであろう。

Claims (42)

  1. 式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2023515621000538
    （式中、
    Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
    Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；
    各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
    ２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
    各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
    Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
    各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
    各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
    各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
    各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
    ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
    各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
    各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｍは、０、１又は２であり；及び
    ｘは、０、１又は２である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体。
  2. Ａは、単環式又は二環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａは、窒素含有ヘテロシクリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａは、
    Figure 2023515621000539
    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａは、
    Figure 2023515621000540
    から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａは、
    Figure 2023515621000541
    から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｂは、
    Figure 2023515621000542
    から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｂは、
    Figure 2023515621000543
    から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｂは、
    Figure 2023515621000544
    である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、不存在、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｌ１は、不存在であり、及びＬ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｘ、Ｙ及びＺの１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、且つＸ、Ｙ及びＺの他のものは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｏである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｚ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）であり、及びＸは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、且つＹ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、及びＺは、Ｏである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Figure 2023515621000545
    は、
    Figure 2023515621000546
    から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
    Figure 2023515621000547
    （式中、
    Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）又はＯであり、且つＸ、Ｙ及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であり得；
    Ｌ２は、不存在、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されており；
    各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されているか；又は
    ２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択により置換されており；
    各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ又は－ＯＲＡであり；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
    Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
    各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており；
    各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡ１であり；
    各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ又は－ＯＲＡであり；
    各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡであるか；又は
    ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成し；
    各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
    各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｍは、０、１又は２であり；及び
    ｘは、０、１又は２である）
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）：
    Figure 2023515621000548
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｍ及びそのサブ変数のそれぞれは、請求項１の通りに定義される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）：
    Figure 2023515621000549
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、ｍ及びそのサブ変数のそれぞれは、請求項１の通りに定義される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
    Figure 2023515621000550
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ４、ｍ及びそのサブ変数のそれぞれは、請求項１の通りに定義される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ）：
    Figure 2023515621000551
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｌ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、ｍ及びそのサブ変数のそれぞれは、請求項１の通りに定義される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 表１に列挙される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  26. 前記化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を改変する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）に結合する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 前記化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を安定化する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  29. 前記化合物は、例えば、ｑＰＣＲによって決定される、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて増加させる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  30. 前記化合物は、例えば、ｑＰＣＲ％によって決定される、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて減少させる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  31. スプライソソームの成分（例えば、主要なスプライソソーム成分又は少量のスプライソソーム成分）、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）及び請求項１～２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその組成物を含む複合体を形成する方法であって、前記核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
  32. 前記スプライソソームの成分は、前記式（Ｉ）の化合物の存在下で前記核酸に動員される、請求項３１に記載の方法。
  33. 核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）の立体構造を改変する方法であって、前記核酸を、請求項１～２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
  34. 前記改変は、前記核酸にバルジを形成することを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記改変は、前記核酸のバルジを安定化することを含む、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記改変は、前記核酸のバルジを低減させることを含む、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記核酸は、スプライス部位を含む、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 対象の疾患又は障害の処置であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む処置における使用のための組成物。
  39. 前記疾患又は障害は、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物又は血管新生）を含む、請求項３８に記載の使用のための組成物。
  40. 前記疾患又は障害は、神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症を含む、請求項３８に記載の使用のための組成物。
  41. 前記疾患又は障害は、神経疾患又は障害を含む、請求項３８に記載の使用のための組成物。
  42. 前記疾患又は障害は、ハンチントン病を含む、請求項３８に記載の使用のための組成物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3689863A1 (en) 2017-08-04 2020-08-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP4149937A1 (en) 2020-05-13 2023-03-22 CHDI Foundation, Inc. Htt modulators for treating huntington's disease
IL311132A (en) 2021-08-30 2024-04-01 Remix Therapeutics Inc Splicing Modulation Compounds and Methods
WO2023034812A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
CA3238090A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Chdi Foundation, Inc. Htt modulators for treating huntington's disease
WO2023244996A2 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2024086570A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
WO2024086569A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4809656B2 (ja) * 2005-09-29 2011-11-09 富士フイルム株式会社 ナフタロシアニン色素およびその製造方法
TW200808325A (en) * 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI2049491T1 (sl) * 2006-08-08 2011-05-31 Millennium Pharm Inc Heteroarilne spojine uporabne kot inhibitorji e1 aktivirajoäśih encimov
WO2008040951A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Astrazeneca Ab Compounds
WO2009141386A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
EP2435421A1 (en) * 2009-05-29 2012-04-04 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
CN102020643A (zh) * 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201202230A (en) * 2010-05-24 2012-01-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel quinazoline compound
JP6092897B2 (ja) 2012-02-10 2017-03-08 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
CA2872989A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Zoetis Llc Azetidine derivatives as antiparasitic agents
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
US9675697B2 (en) * 2013-03-11 2017-06-13 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
KR20140125061A (ko) * 2013-04-18 2014-10-28 (주)경인양행 유기발광 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
WO2016004254A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Combined modulation of ire1
CN104341403B (zh) * 2014-10-10 2016-06-22 山东盛华电子新材料有限公司 一种2,5-二杂环取代萘基噁烷衍生物及其制备方法
WO2016128343A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
EP3287463A4 (en) * 2015-04-24 2018-07-11 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
US10668171B2 (en) 2015-05-30 2020-06-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating RNA splicing
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
US20190119236A1 (en) * 2016-02-23 2019-04-25 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
CA3043755A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
CA3065547A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modifying rna splicing
EP3689863A1 (en) 2017-08-04 2020-08-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
CN111373057A (zh) 2017-09-25 2020-07-03 斯基霍克疗法公司 用于筛选和鉴定剪接调节剂的方法和组合物
KR20200142039A (ko) 2018-04-10 2020-12-21 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 암 치료용 화합물
EP3816160A4 (en) * 2018-06-27 2022-03-16 Reborna Biosciences, Inc. PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR SPINAL MUSCULAR ATROPHY
CN109180690A (zh) * 2018-10-15 2019-01-11 烟台显华化工科技有限公司 一类用作蓝色荧光材料的氮杂芳香化合物及其应用

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