JP2023515620A - スプライシングを調節するための化合物及び方法 - Google Patents

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マイケル ウォーカー サイラー，
アナント エー． アグラワル，
フレデリック ヴァイランコート，
ピーター スミス，
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Abstract

本開示は、とりわけ、核酸スプライシング、例えばプレｍＲＮＡのスプライシングを調節する化合物及び関連する組成物並びにそれらの使用方法を特徴とする。

Description

優先権の主張
本出願は、２０２０年２月２８日に出願された米国特許出願第６２／９８３，５４１号明細書；２０２０年４月８日に出願された米国特許出願第６３／００７，３３３号明細書；２０２０年６月１７日に出願された米国特許出願第６３／０４０，４８４号明細書；２０２０年８月３１日に出願された米国特許出願第６３／０７２，７９０号明細書；及び２０２０年１２月１６日に出願された米国特許出願第６３／１２６，４９２号明細書に対する優先権を主張する。前述の出願のそれぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
選択的スプライシングは、高等真核生物におけるタンパク質多様性の主要な原因であり、組織固有又は発生段階固有の方法で頻繁に制御されている。プレｍＲＮＡにおける疾患関連の選択的スプライシングパターンは、多くの場合、スプライス部位シグナル又は配列モチーフ及び制御スプライシング因子の変化に対してマッピングされる（Ｆａｕｓｔｉｎｏ ａｎｄ Ｃｏｏｐｅｒ（２００３），Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １７（４）：４１９－３７）。ＲＮＡ発現を調節する現在の治療法には、オリゴヌクレオチド標的化及び遺伝子治療が含まれるが、これらのモダリティは、それぞれ現在提示されているように独自の課題を示している。そのため、スプライシングを標的とする低分子化合物の開発を含む、ＲＮＡ発現を調節する新しい技術が必要とされている。
Ｆａｕｓｔｉｎｏ ａｎｄ Ｃｏｏｐｅｒ（２００３），Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １７（４）：４１９－３７
本開示は、とりわけ、核酸スプライシング、例えばプレｍＲＮＡのスプライシングを調節する化合物及び関連する組成物並びにそれらの使用方法を特徴とする。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ））の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は立体異性体である。本開示は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物を例えば標的に対して使用する方法をさらに提供し、実施形態では、核酸（例えば、プレｍＲＮＡ又は小型核リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）若しくはスプライソソームの核酸成分）、タンパク質（例えば、ｓｎＲＮＰ又はスプライソソームのタンパク質成分、例えばスプライシング機構のメンバー、例えばＵ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ６ａｔａｃ ｓｎＲＮＰの１つ以上）又はそれらの組み合わせと結合又は複合体を形成する。別の態様では、本明細書に記載の化合物を使用して、例えばスプライス部位でスプライシングを増加又は減少させることにより、核酸（例えば、プレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ（例えば、プレｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから生じるｍＲＮＡ）の組成又は構造を改変し得る。いくつかの実施形態では、スプライシングを増加又は減少させると、産生される遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ又はタンパク質）のレベルが調節される。
別の態様では、本明細書に記載の化合物は、疾患、障害又は状態、例えばスプライシング、例えば選択的スプライシングに関連する疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、対象における増殖性疾患、障害又は状態（例えば、望ましくない細胞増殖を特徴とする疾患、障害又は状態、例えば癌又は良性新生物）の予防及び／又は処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、非増殖性疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体）及びその組成物は、対象における神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症の予防及び／又は処置に使用される。
別の態様において、本開示は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2023515620000001
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体を特徴とし、式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよく；Ｌ２は、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換され；各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又はＲ３ａ及びＲ３ｂの各々は、それらが結合している炭素原子と共に、オキソ基を形成し；Ｒ３ｃは、水素若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ，－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に１つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又はＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、０、１、若しくは２であり；ｘは、０、１、若しくは２である。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体及び任意選択により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、有効量（例えば、治療有効量）の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、スプライシング、例えば核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）のスプライシングを調節する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、スプライシング、例えば核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）のスプライシングの調節における使用のための組成物を提供する。スプライシングの調節は、スプライシングに関与する任意のステップに影響を与えることを含み得、スプライシング現象の上流又は下流の事象を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的、例えば標的核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）、標的タンパク質又はそれらの組み合わせ（例えば、ｓｎＲＮＰ及びプレｍＲＮＡ）に結合する。標的は、プレｍＲＮＡ中のスプライス部位又はＵ１ｓｎＲＮＰなどのスプライシング機構の構成要素を含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）、標的タンパク質又はそれらの組み合わせを改変する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、例えば参照（例えば、式（Ｉ）の化合物の不存在、例えば健康な又は疾患の細胞又は組織）に対して約０．５％以上（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％又はそれを超えて）増加又は減少させる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の存在は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ）の転写の参照（例えば、式（Ｉ）の化合物の不存在、例えば健康な又は疾患の細胞又は組織）に対する約０．５％以上（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％又はそれを超える）の増加又は減少を生じる。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体或いは関連する組成物を投与することにより、対象の疾患、障害又は状態を予防及び／又は処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、望ましくない又は異常なスプライシングを伴う。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、増殖性の疾患、障害又は状態である。例示的な増殖性疾患には、癌、良性新生物又は血管新生が含まれる。他の実施形態では、本開示は、非増殖性疾患、障害又は状態を処置及び／又は予防する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本開示は、神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症を処置及び／又は予防する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）を下方制御する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）を上方制御する方法を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体により、生体試料又は対象における標的タンパク質のアイソフォームを改変する方法を提供する。本開示の別の態様は、生体試料又は対象における標的タンパク質の活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、生体試料、細胞又は対象への式（Ｉ）の化合物の投与は、細胞成長の阻害又は細胞死の誘導を含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体或いは関連する組成物を投与することによる、対象の疾患、障害又は状態の予防及び／又は処置における使用のための組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、望ましくない又は異常なスプライシングを伴う。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、増殖性の疾患、障害又は状態である。例示的な増殖性疾患には、癌、良性新生物又は血管新生が含まれる。他の実施形態では、本開示は、非増殖性疾患、障害又は状態を処置及び／又は予防する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本開示は、神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症の処置及び／又は予防のための方法を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）の下方制御における使用のための組成物を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、生体試料又は対象における標的タンパク質の発現（例えば、産生のレベル又は速度）の上方制御における使用のための組成物を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体による、生体試料又は対象における標的タンパク質のアイソフォームの改変における使用のための組成物を提供する。本開示の別の態様は、生体試料又は対象における標的タンパク質の活性の阻害における使用のための組成物に関する。いくつかの実施形態では、生体試料、細胞又は対象への式（Ｉ）の化合物の投与は、細胞成長の阻害又は細胞死の誘導を含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、又は（Ｉ－ｆ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又はその医薬組成物を有する容器を含むキットを特徴とする。特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又はその医薬組成物を投与するための説明書をさらに含む。
本開示のあらゆる態様において、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質は、米国特許第８，７２９，２６３号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０００５２８９号明細書、国際公開第２０１４／０２８４５９号パンフレット、国際公開第２０１６／１２８３４３号パンフレット、国際公開第２０１６／１９６３８６号パンフレット、国際公開第２０１７／１００７２６号パンフレット、国際公開第２０１８／２３２０３９号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８４４６号パンフレット、国際公開第２０１９／０２８４４０号パンフレット、国際公開第２０１９／０６０９１７号パンフレット及び国際公開第２０１９／１９９９７２号パンフレットの１つに記載される化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質以外の化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質は、米国特許第８，７２９，２６３号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０００５２８９号明細書、国際公開第２０１４／０２８４５９号パンフレット、国際公開第２０１６／１２８３４３号パンフレット、国際公開第２０１６／１９６３８６号パンフレット、国際公開第２０１７／１００７２６号パンフレット、国際公開第２０１８／２３２０３９号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８４４６号パンフレット、国際公開第２０１９／０２８４４０号パンフレット、国際公開第２０１９／０６０９１７号パンフレット及び国際公開第２０１９／１９９９７２号パンフレットの１つに記載される化合物、標的核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）又は標的タンパク質であり、これらは、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、本明細書に記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、詳細な説明、実施例及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
選択される化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に説明される。化学元素は、元素の周期表、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．、表紙内側に従って識別され、特定の官能基は、一般にそれに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理並びに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野における従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学分野で公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
値の範囲が列挙されている場合、範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含することを意図している。
以下の用語は、以下に示される意味を有することを意図しており、本発明の説明及び意図された範囲を理解するのに役立つ。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～２４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素基（「Ｃ１～Ｃ２４アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が含まれる。アルキル基のさらなる例には、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが含まれる。アルキル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換アルキル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換アルキル」）され得る。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２～２４個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有しない、直鎖又は分枝炭化水素基のラジカル（「Ｃ２に～Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）又は末端（１－ブテニルなど）であり得る。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが含まれる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例には、前述のＣ２～４アルケニル基並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが含まれる。アルケニルのさらなる例には、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが含まれる。アルケニル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換アルケニル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換アルケニル」）され得る。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ１～Ｃ１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２～２４個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分枝炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルなど）又は末端（１－ブチニルなど）であり得る。Ｃ２～Ｃ４アルキニル基の例には、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが含まれる。アルキニル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換アルキニル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換アルキニル」）され得る。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２～６アルキニルである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子並びにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される少なくとも１つのハロゲンを含む非環式の安定な直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせを指す。ハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩは、ハロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例示的なハロアルキル基には、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＣｌ３、－ＣＨ２－ＣＢｒ３、－ＣＨ２－ＣＩ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＦ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（Ｂｒ）－ＣＨ３及び－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換ハロアルキル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換ハロアルキル」）され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む非環式の安定な直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせを指し、窒素及び硫黄原子は、任意選択により酸化され得、窒素ヘテロ原子は任、意選択により四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例示的なヘテロアルキル基には、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大で２個又は３個のヘテロ原子が連続し得る。「ヘテロアルキル」が引用され、その後に－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤなどの特定のヘテロアルキル基が引用される場合、ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏ又は－ＮＲＣＲＤという用語は、冗長でも相互排他的でもないことが理解されるであろう。むしろ、明確性を加えるために特定のヘテロアルキル基が列挙されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、特定のヘテロアルキル基、例えば－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤなどを除外すると解釈されるべきではない。ヘテロアルキル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換ヘテロアルキル」）され得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、６～１４個の環炭素原子を有し、芳香族環系に提供されるヘテロ原子を有しない、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイで共有される６、１０又は１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えばアントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員アリールとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換アリール」）であるか又は１つ以上の置換基で置換（「置換アリール」）され得る。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式又は二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイで共有される６又は１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、原子価が許すとき、結合点は炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」には、上記で定義したヘテロアリール環が、結合点がアリール又はヘテロアリール環上にある１つ以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点がいずれかの環、すなわちヘテロ原子を含む環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかの環上に存在し得る。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。ヘテロアリール基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるか又は１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基又は１個の置換基で置換（「置換ヘテロアリール」）され得る。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、テトラゾリルが含まれるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリジニルが含まれるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。３個又は４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルが含まれるが、これらに限定されない。５，６－二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。他の例示的なヘテロアリール基には、ヘム及びヘム誘導体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）を有し、非芳香族環系にヘテロ原子を有しない非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基には、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基には、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基には、前述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基及びシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが含まれるが、これらに限定されない。前述の例が示すように、特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、又は二環系などの縮合環、架橋又はスピロ環系（「二環式シクロアルキル」）を含み、飽和又は部分不飽和であり得る。「シクロアルキル」には、上記で定義したシクロアルキル環が、結合点がシクロアルキル環上にある１つ以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、炭素の数は、シクロアルキル環系の炭素の数を引き続き指定する。シクロアルキル基の各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換シクロアルキル」）であるか又は１つ以上の置換基で置換（「置換シクロアルキル」）され得る。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、３～１０員非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、原子価が許すとき、結合点は炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は二環系などの縮合、架橋又はスピロ環系（「二環式ヘテロシクリル」）のいずれかであり得、飽和又は部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」には、上記で定義したヘテロシクリル環が、結合点がシクロアルキル又はヘテロシクリル環上にある１つ以上のシクロアルキル基と縮合している環系又は上記で定義したヘテロシクリル環が、結合点がヘテロシクリル環上にある１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系の環員の数を引き続き指定する。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素環原子、すなわち炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各例は、独立して任意選択により置換され得、すなわち非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるか又は１つ以上の置換基で置換（「置換ヘテロシクリル」）され得る。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基には、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル基の例には、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル（例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ピリジノニル（例えば、１－メチルピリジン－２－オニル）及びチアニルが含まれるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、モルホリニル、ピリダジノニル（２－メチルピリダジン－３－オニル）、ピリミジノニル（例えば、１－メチルピリミジン－２－オニル、３－メチルピリミジン－４－オニル）、ジチアニル、ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、トリアジナニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基には、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基には、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，５－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、オクタヒドロピロロピロリル（例えば、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）などが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（４、６員ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、ジアザスピロノナニル（例えば、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル）が含まれるが、これらに限定されない。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，７－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、アザビシクロオクタニル（例えば、（１，５）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）が含まれるが、これらに限定されない）。シクロアルキル環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，８－二環式ヘテロシクリル環とも呼ばれる）には、アザビシクロノナニル（例えば、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ハロアルキレン」、「ヘテロアルキレン」、「シクロアルキレン」又は「ヘテロシクリレン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキル又はヘテロシクリルから誘導される二価ラジカルである。例えば、「アルケニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンから誘導される二価の基を意味する。アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン又はヘテロシクリレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６員アルキレン、Ｃ２～Ｃ６員アルケニレン、Ｃ２～Ｃ６員アルキニレン、Ｃ１～Ｃ６員ハロアルキレン、Ｃ１～Ｃ６員ヘテロアルキレン、Ｃ３～Ｃ８員シクロアルキレン又はＣ３～Ｃ８員ヘテロシクリレンとして記載され得、「員」という用語は、部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン及びヘテロシクリレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれか又は両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、連結基の式が書かれている方向により、連結基の配向性が示されるものではない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－と－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－との両方を表し得る。
本明細書で使用される場合、「シアノ」又は「－ＣＮ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、例えばＣ≡Ｎを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、窒素原子に結合した２つの酸素原子を有する置換基、例えば－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される場合、「核酸塩基」という用語は、ヌクレオシド内の糖に連結していることが見出される窒素含有生体化合物であり、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びリボ核酸（ＲＮＡ）の基本構成要素である。主要な又は天然の核酸塩基は、シトシン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、グアニン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、アデニン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、チミン（ＤＮＡ）及びウラシル（ＲＮＡ）であり、それぞれＣ、Ｇ、Ａ、Ｔ及びＵと略される。Ａ、Ｇ、Ｃ及びＴは、ＤＮＡ中に出現するため、これらの分子はＤＮＡ塩基と呼ばれる。Ａ、Ｇ、Ｃ及びＵは、ＲＮＡ塩基と呼ばれる。アデニン及びグアニンは、プリン（Ｒと略される）と呼ばれる分子の二環クラスに属する。シトシン、チミン、ウラシルは、全てピリミジンである。遺伝子コードの正常部分として機能しない他の核酸塩基は、非天然型と呼ばれる。一実施形態では、核酸塩基は、例えば、アルキル（例えば、メチル）、ハロ、－Ｏ－アルキル又は他の修飾で化学的に修飾され得る。
本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）又はリボ核酸（ＲＮＡ）及び一本鎖又は二本鎖形態のそのポリマーを指す。「核酸」という用語には、遺伝子、ｃＤＮＡ、プレｍＲＮＡ又はｍＲＮＡが含まれる。一実施形態では、核酸分子は、合成（例えば、化学合成）又は組換えである。特に限定されない限り、この用語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、天然ヌクレオチドと同様の方法で代謝される、天然ヌクレオチドの類似体又は誘導体を含む核酸を包含する。別段の指示のない限り、特定の核酸配列は、明示的に示された配列だけでなく、その保存的に修飾されたバリアント（例えば、縮重コドン置換）、対立遺伝子、オルソログ、ＳＮＰ及び相補配列も暗示的に包含する。
本明細書で使用される「オキソ」は、カルボニル、すなわち－Ｃ（Ｏ）－を指す。
式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で使用される記号
Figure 2023515620000002
 は、化合物内の別の部分又は官能基への結合点を指す。
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、任意選択により置換されている。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択により」という用語が先行するかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素又は窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば置換により安定な化合物、例えば転位、環化、脱離又は他の反応などによる自発的な変換を受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、所与の構造中の２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じであるか又は異なっている。「置換された」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかなどの、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むことが企図される。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるそのような組み合わせを企図している。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の適切な置換基を有し得る。
２つ以上の置換基が任意選択により結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずしもではないが、環状塩基構造に結合していることが見出される。一実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接メンバーに結合している。例えば、環状基本構造の隣接メンバーに結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を作る。別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の単一メンバーに結合している。例えば、環状基本構造の単一メンバーに結合した２つの環形成置換基は、スピロ環構造を作る。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の非隣接メンバーに結合している。
本明細書で提供される化合物は、１つ以上の特定の幾何学異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、立体異性体又はアノマー形態で存在し得、シス及びトランス型；Ｅ及びＺ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（－）型；ケト、エノール及びエノラート型；シン及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；アキシャル及びエクアトリアル型；ボート、チェア、ツイスト、エンベロープ及びハーフチェア型；及びそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されず、以下でまとめて「異性体」（又は「異性形態」）と呼ぶ。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって様々な異性体形態、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であり得るか、又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。一実施形態では、化合物において示される立体化学は、絶対的ではなく相対的である。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ；又は好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として及び代わりに様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物をさらに包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他の鏡像異性体又は立体異性体を実質的に含まない（すなわち鏡像異性体過剰）。換言すれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。「鏡像異性体的に純粋な」又は「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超又は９９．９重量％超の鏡像異性体を含む化合物を指す。特定の実施形態では、重量は、化合物の全ての鏡像異性体又は立体異性体の総重量に基づく。
本明細書で提供される組成物において、鏡像異性体的に純粋な化合物は、他の活性成分又は不活性成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性体的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性体的に純粋なＲ化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性体的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び最大で約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、鏡像異性体的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性体的に純粋なＳ化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性体的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び最大で約５重量％のＲ化合物を含み得る。
いくつかの実施形態では、ジアステレオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分又は不活性成分と共に存在することができる。例えば、ジアステレオマー的に純粋なエキソ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のジアステレオマー的に純粋なエキソ化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中のジアステレオマー的に純粋なエキソ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のエキソ化合物及び最大で約５重量％のエンド化合物を含み得る。例えば、ジアステレオマー的に純粋なエンド化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のジアステレオマー的に純粋なエンド化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中のジアステレオマー的に純粋なエンド化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のエンド化合物及び最大で約５重量％のエキソ化合物を含み得る。
いくつかの実施形態では、異性体的に純粋な化合物は、他の活性成分又は不活性成分と共に存在することができる。例えば、異性体的に純粋なエキソ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の異性体的に純粋なエキソ化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の異性体的に純粋なエキソ化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のエキソ化合物及び最大で約５重量％のエンド化合物を含み得る。例えば、異性体的に純粋なエンド化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の異性体的に純粋なエンド化合物を含み得る。特定の実施形態では、そのような組成物中の異性体的に純粋なエンド化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のエンド化合物及び最大で約５重量％のエキソ化合物を含み得る。
特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤又は担体をほとんど又は全く含まずに製剤化することができる。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の同位体置換も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）及び３Ｈ（Ｔ又はトリチウム）を含む任意の同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得；Ｎは、１４Ｎ及び１５Ｎを含む任意の同位体形態であり得；Ｆは、１８Ｆ、１９Ｆを含む任意の同位体形態であり得るなどである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、そのまま又は適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸とそのまま又は適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能性及び酸性官能性の両方を含む。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に適している。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、エクスビボ環境で化学的又は生化学的方法により、プロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れられると、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と会合した化合物の形態を指す。この物理的結合には、水素結合が含まれ得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。適切な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノレート及びメタノレートが含まれる。
「水和物」という用語は、水と会合した化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率になる。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏによって表すことができ、式中、Ｒは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく、１より小さい数であり、例えば半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））及び多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む２つ以上のタイプの水和物を形成し得る。
「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子と電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基で処理することにより急速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸又は塩基で処理することにより同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸型及びニトロ型である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性の達成に関連し得る。
他の定義
以下の定義は、本開示を通して使用されるより一般的な用語である。
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。「及び／又は」という用語は、別段の指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
「約」という用語は、本明細書では、当技術分野における典型的な許容範囲内を意味するために使用される。例えば、「約」は、平均から約２標準偏差として理解できる。特定の実施形態では、約は、＋１０％を意味する。特定の実施形態では、約は、＋５％を意味する。一連の数又は範囲の前に約がある場合、「約」が一連の数又は範囲の各数を修飾できることが理解される。
本明細書で使用される場合、「取得する」又は「取得すること」は、値、例えば数値、画像又は物理的実体（例えば、試料）を、値又は物理的実体を「直接取得する」又は「間接的に取得する」ことによって取得することを指す。「直接取得する」とは、価値又は物理的実体を取得するためにプロセスを実行すること（例えば、分析方法又はプロトコルを実施すること）を意味する。「間接的に取得する」とは、別の当事者又は情報源（例えば、物理的実体又は値を直接取得した第三者研究所）から値又は物理的実体を受け取ることを指す。値又は物理的実体を直接取得することには、物理的物質の物理的変化又は機械若しくは装置の使用を含むプロセスの実施が含まれる。値を直接取得する例には、ヒト対象から試料を取得することが含まれる。値を直接取得することは、機械又はデバイス、例えば質量分析計を使用して、質量分析データを取得するプロセスを実施することを含む。
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」又は「投与」という用語は、本発明の化合物又はその医薬組成物を埋め込むか、吸収するか、摂取するか、注射するか、吸入するか又は別の方法で導入することを指す。
本明細書で使用される場合、「状態」、「疾患」及び「障害」という用語は、互換的に使用される。
式（Ｉ）の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、式（Ｉ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与の様式並びに対象の年齢及び健康などの要因に応じて変化し得る。有効量には、治療的及び予防的処置が包含される。例えば、癌の処置において、有効量の本発明の化合物は、腫瘍量を減少させるか、又は腫瘍の増殖若しくは拡散を停止させ得る。
式（Ｉ）の化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供するか、又は状態に関連する１つ以上の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、状態の処置において治療上の利益を提供するか、又は状態に関連する１つ以上の症状を最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、状態の処置において治療上の利点を提供する、単独又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善するか、症状又は状態の原因を軽減又は回避するか、又は別の治療剤の治療効果を高める量を包含することができる。
「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含まなければならず、それに含むことができるアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドには、ペプチド結合によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質が含まれる。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短鎖と、当技術分野で一般にタンパク質と呼ばれる長鎖との両方を指し、多くの種類がある。
本明細書で使用される「予防」、「予防する」及び「予防すること」は、治療を施すこと、例えば疾患、障害又は状態の身体的徴候を排除するために、疾患、障害又は状態の発症前に本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与することを含む処置を指す。いくつかの実施形態では、「予防」、「予防する」及び「予防すること」は、疾患、障害又は状態の徴候又は症状が依然として発生していないか又は依然として観察されていないことを必要とする。いくつかの実施形態では、処置は、予防を含み、他の実施形態では、それは、予防を含まない。
投与が意図される「対象」には、ヒト（すなわち任意の年齢層の男性又は女性、例えば小児対象（例えば、幼児、小児、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人又は高齢成人））及び／又は他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／又はイヌなどの商業的に関連する哺乳動物）及び鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又はシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、動物は、哺乳動物である。動物は、雄又は雌であり得、発達の任意の段階であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」及び「処置すること」という用語は、例えば、療法を施すことにより、例えば本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与することにより、疾患、障害又は状態（例えば、本明細書に記載）の症状、徴候又は根本的な原因の１つ以上を逆転、緩和、発症を遅延又は進行を阻害することを指す。一実施形態では、処置は、疾患、障害又は状態の症状を軽減、逆転、緩和、発症を遅延又は進行を阻害することを含む。一実施形態では、処置は、疾患、障害又は状態の発現を軽減、逆転、緩和、発症を遅延又は進行を阻害することを含む。一実施形態では、処置は、疾患、障害又は状態の根底にある原因を軽減、逆転、緩和、低減又は発症を遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」及び「処置すること」は、疾患、障害又は状態の徴候又は症状が発生したか又は観察されたことを必要とする。他の実施形態では、例えば予防的処置において、疾患又は状態の徴候又は症状の不存在下で処置が施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして且つ／又は遺伝的又は他の感受性因子に照らして）感受性のある個体に施され得る。例えば、再発を遅らせる又は予防するために、症状が回復した後に処置を継続し得る。例えば、再発を遅らせる又は予防するために、症状が回復した後に処置を継続し得る。いくつかの実施形態では、処置は、予防を含み、他の実施形態では、それは、予防を含まない。
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常拡大によって生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）正常静止細胞の病的増殖；２）正常位置からの細胞の病的移動（例えば、腫瘍細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病的発現；４）増殖性網膜症及び腫瘍転移などの病的血管新生；又は５）宿主免疫監視の回避及び新生細胞の排除に関連し得る。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物及び血管新生が含まれる。
「非増殖性疾患」とは、主に細胞の異常増殖によって拡大するものではない疾患を指す。非増殖性疾患は、対象の任意の細胞型又は組織型に関連し得る。例示的な非増殖性疾患には、神経学的疾患又は障害（例えば、反復拡大疾患）；自己免疫疾患又は障害；免疫不全疾患又は障害；リソソーム蓄積疾患又は障害；炎症性疾患又は障害；心血管の状態、疾患又は障害；代謝性疾患又は障害；呼吸器の状態、疾患又は障害；腎疾患又は障害；及び感染症が含まれる。
化合物
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2023515620000003
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体を提供し、
式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；Ｗは、Ｎ、Ｃ、若しくはＣ（Ｒ３ａ）であり；Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよく；Ｌ１及びＬ２は、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換され；各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又はＲ３ａ及びＲ３ｂの各々は、それらが結合している炭素原子と共に、オキソ基を形成し；Ｒ３ｃは、水素若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ，－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に１つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又はＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、０、１、若しくは２であり；ｘは、０、１、若しくは２であり；ｙは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｙは、１である。
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2023515620000004
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体であり、
式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよく；Ｌ２は、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換され；各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又はＲ３ａ及びＲ３ｂの各々は、それらが結合している炭素原子と共に、オキソ基を形成し；Ｒ３ｃは、水素若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６－ハロアルキルであり；各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ，－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に１つ以上のＲ１１で置換されており；各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又はＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、０、１、若しくは２であり；ｘは、０、１、若しくは２である。
本明細書に一般的に記載されるように、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、それぞれ１つ以上のＲ１で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、単環式環、例えば単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールである。単環式環は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和（例えば、芳香族）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、３～１０個の環原子（例えば、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子）を含む単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、４員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、４員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、５員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、５員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、６員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、７員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、７員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、８員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、８員の単環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、二環式環、例えば二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクリル、二環式アリール又は二環式ヘテロアリールである。二環式環は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和（例えば、芳香族）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、縮合、架橋又はスピロ環系を含む二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、４～１８個の環原子（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の環原子）を含む二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、６員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、７員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、７員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、８員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、８員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、９員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、９員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１０員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１１員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１１員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１２員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１２員の二環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された二環式環である。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、三環式環、例えば三環式シクロアルキル、三環式ヘテロシクリル、三環式アリール又は三環式ヘテロアリールである。三環式環は、飽和、部分不飽和又は完全不飽和（例えば、芳香族）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、縮合、架橋若しくはスピロ環系又はそれらの組み合わせを含む三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、６～２４個の環原子（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４個の環原子）を含む三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、８員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、８員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、９員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、９員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａは、１０員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、１０員の三環式環である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された三環式環である。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクリル、二環式アリール又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、三環式シクロアルキル、三環式ヘテロシクリル、三環式アリール又は三環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、窒素含有ヘテロシクリル、例えば１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリルである。窒素含有ヘテロシクリルの１個以上の窒素原子は、環の任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、窒素含有ヘテロシクリルは、単環式、二環式又は三環式である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個又は少なくとも６個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、３個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、４個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、４個の窒素原子を含むヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、ホウ素、ケイ素又はリンを含む窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、窒素含有ヘテロシクリルの１つ以上の窒素は、例えば、Ｒ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、窒素含有ヘテロアリール、例えば１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリールである。窒素含有ヘテロアリールの１個以上の窒素原子は、環の任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、窒素含有ヘテロアリールは、単環式、二環式又は三環式である。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個又は少なくとも６個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、３個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、４個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、４個の窒素原子を含むヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ又はＢは、独立して、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、ホウ素、ケイ素又はリンを含む窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、窒素含有ヘテロアリールの１つ以上の窒素は、例えば、Ｒ１で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ａは、６員窒素含有ヘテロシクリル、例えば１つ以上の窒素を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、１個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、２個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、３個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、４個の窒素原子を含む６員ヘテロシクリルである。６員窒素含有ヘテロシクリルの１つ以上の窒素原子は、環の任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された６員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、６員窒素含有ヘテロシクリルの１つ以上の窒素は、例えば、Ｒ１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、ホウ素、ケイ素又はリンを含む６員窒素含有ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、５員の窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば１つ以上の窒素を含む５員のヘテロシクリル又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールである。５員の窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリールの１つ以上の窒素原子は、環の任意の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された５員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意選択により置換された５員窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、５員の窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリールの１つ以上の窒素は、例えば、Ｒ１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば１つ以上の酸素、硫黄、ホウ素、ケイ素又はリンを含む５員の窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、窒素含有二環式ヘテロアリール（例えば、９員の窒素含有二環式ヘテロアリール）であり、これは、任意に１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｂは、１個の窒素原子を含む９員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個の窒素原子を含む９員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、３個の窒素原子を含む９員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、４個の窒素原子を含む９員二環式ヘテロアリールである。９員二環式ヘテロアリールの１つ以上の窒素原子は、環のいずれの位置にあってもよい。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で置換された９員二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＢの各々は、独立して、
Figure 2023515620000005
Figure 2023515620000006
Figure 2023515620000007
Figure 2023515620000008
Figure 2023515620000009
Figure 2023515620000010
Figure 2023515620000011
Figure 2023515620000012
Figure 2023515620000013
 から選択され、式中、各Ｒ１は、本明細書に定義される通りである。一実施形態では、Ａ及びＢは、各々独立して、前述した環の１つの飽和、部分飽和、又は不飽和（例えば、芳香族）誘導体である。一実施形態では、Ａ及びＢは、各々独立して、前述した環の１つの立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＢの各々は、独立して、
Figure 2023515620000014
Figure 2023515620000015
Figure 2023515620000016
 から選択され、式中、各Ｒ１は、本明細書に定義される通りである。一実施形態では、Ａ及びＢは、各々独立して、前述した環の１つの飽和、部分飽和、又は不飽和（例えば、芳香族）誘導体である。一実施形態では、Ａ及びＢは、各々独立して、前述した環の１つの立体異性体である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000017
 から選択され、式中、各Ｒ１は、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000018
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000019
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000020
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000021
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000022
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000023
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000024
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000025
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000026
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000027
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000028
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000029
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000030
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000031
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000032
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000033
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000034
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000035
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000036
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000037
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000038
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000039
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000040
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000041
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000042
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000043
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000044
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000045
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000046
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000047
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000048
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000049
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000050
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000051
 から選択され、式中、各Ｒ１は、本明細書に定義される通りである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000052
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000053
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000054
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000055
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000056
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000057
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000058
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000059
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000060
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000061
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000062
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000063
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000064
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000065
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000066
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000067
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000068
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000069
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000070
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000071
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000072
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000073
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000074
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000075
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、式（Ａ）又は式（Ｂ）：
Figure 2023515620000076
 の構造であり、
式中、Ｊ、Ｋ、及びＭの各々は、Ｎ及びＣ（Ｒ’）から選択され；Ｒ１は、上に定義される通りであり；Ｒ’は、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、又はＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり；ｐは、０、１、２、３、若しくは４であり；ここで、Ｊ、Ｋ、及びＭの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｊ、Ｋ、及びＭを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、及びＭは、それぞれ独立してＮである。いくつかの実施形態では、Ｊは、Ｃ（Ｒ’）であり、Ｋ及びＭは、それぞれ独立してＭである。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000077
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000078
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000079
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000080
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000081
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000082
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000083
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000084
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000085
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000086
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000087
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000088
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000089
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000090
 である。
本明細書に概説したように、Ｌ２は、存在しないか、又はＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－基を指す場合があり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（例えば、Ｃ１アルキレン、Ｃ２アルキレン、Ｃ３アルキレン、Ｃ４アルキレン、Ｃ５アルキレン、又はＣ６アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換されていないＣ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、例えば、１つ以上のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つのＲ５で置換されたＣ１アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－（又はメチレン）である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－（又はカルボニル）である。
本明細書に概説したように、Ｌ２は、存在しないか、又はＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、若しくは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－基を指す場合があり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換されていないＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、置換されたヘテロアルキレン、例えば、１つ以上のＲ５で置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンは、１つ以上のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、又はリンのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意にＲ４で置換されていてもよい窒素である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｒ４で置換された窒素である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｎ（Ｒ４）－、例えば、－Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨ－である。
本明細書に概要を述べたように、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、又はＯを指す。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも２つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも２つは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺの２つは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺの１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、それぞれ独立して、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎであり、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）又はＣ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）（例えば、ＣＨ２）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｘ、Ｙ、及びＺの２つは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｘ、Ｙ、及びＺの１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、それぞれ独立して、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎであり、Ｗ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｗ及びＸは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣ（Ｒ３ａ）であり、ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、ｙは、０である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、Ｘ及びＹ間の結合は、二重結合である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、Ｘ及びＹ間の結合は、単結合である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000091
 は、
Figure 2023515620000092
 から選択される。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000093
 は、
Figure 2023515620000094
 から選択される。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000095
 は、
Figure 2023515620000096
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000097
 は、
Figure 2023515620000098
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000099
 は、
Figure 2023515620000100
 である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000101
 は、
Figure 2023515620000102
 から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000103
 は、
Figure 2023515620000104
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000105
 は、
Figure 2023515620000106
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、非置換Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル又は非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキル（例えば、３～７員シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル（例えば、３～７員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換アリール、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、非置換Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール又は非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルケニレン－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＢＲＣ（例えば、ＮＨ２又はＮＭｅ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲＥである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ニトロ（－ＮＯ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキソである。
いくつかの実施形態では、２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、３～７員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、５又は６員のアリールを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ１基は、それらが結合されている原子と共に、５又は６員のヘテロアリールを形成する。シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ６－アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ６－アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、又はその両方は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、－ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３又は－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は非置換Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１つ以上のＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＳＲＥである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＲＡ１（例えば、－ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－ＯＲＡである。
いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、アリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、－Ｃ（Ｏ）ＲＤである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤである。
いくつかの実施形態では、ＲＢ、ＲＣ又はその両方は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣの一方は水素であり、ＲＢ及びＲＣの他方はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ及びＲＣは、それらが結合されている原子と共に、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＤ、ＲＥ又はその両方は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＤ及びＲＥは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＥは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、アリールである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、アリールである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｘは、０である。いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｙは、０である。いくつかの実施形態では、ｙは、１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2023515620000107
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体であり、
式中：
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよく；
Ｌ２は、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は
２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、それらが結合している炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６－ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ，－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に１つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、若しくは２であり；
ｘは、０、１、若しくは２である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000108
 であり、式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000109
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000110
 である。
いくつかの実施形態では、Ａは、Ａが、
Figure 2023515620000111
 から選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり、これは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎであり、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎであり、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000112
 は、
Figure 2023515620000113
 から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000114
 は、
Figure 2023515620000115
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000116
 は、
Figure 2023515620000117
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000118
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000119
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000120
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000121
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2023515620000122
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体であり、
式中：
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；
Ｌ２は、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は
２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、任意に１つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、若しくは２であり；
ｘは、０、１、若しくは２である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000123
 であり、式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000124
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000125
 である。
いくつかの実施形態では、Ａは、Ａが、
Figure 2023515620000126
 から選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり、これは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000127
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000128
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000129
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000130
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2023515620000131
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体であり、
式中：
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；
Ｌ２は、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は
２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に１つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、若しくは２であり；
ｘは、０、１、若しくは２である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000132
 であり、式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000133
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000134
 である。
いくつかの実施形態では、Ａは、Ａが、
Figure 2023515620000135
 から選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレンであり、これは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000136
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000137
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000138
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000139
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2023515620000140
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体であり、
式中：
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよく；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は
２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、それらが結合している炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ３ｃは、水素若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ，－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に１つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、若しくは２であり；
ｘは、０、１、若しくは２であり；
ｙは、１である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000141
 であり、式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000142
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000143
 である。
いくつかの実施形態では、Ａは、Ａが、
Figure 2023515620000144
 から選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも２つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも２つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ（Ｒ３ｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺの２つは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺの１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、それぞれ独立して、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎであり、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）又はＣ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）（例えば、ＣＨ２）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｘ、Ｙ、及びＺの２つは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｘ、Ｙ、及びＺの１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、それぞれ独立して、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎであり、Ｗ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｗ及びＸは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｎ又はＣ（Ｒ３ａ）であり、ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、ｙは、０である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、Ｘ及びＹ間の結合は、二重結合である。いくつかの実施形態では、ＸはＺ、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｚは、Ｏであり、Ｙ及びＺ間の結合は、単結合である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000145
 は、
Figure 2023515620000146
 から選択される。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000147
 は、
Figure 2023515620000148
 から選択される。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000149
 は、
Figure 2023515620000150
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000151
 は、
Figure 2023515620000152
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000153
 は、
Figure 2023515620000154
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に１つ以上のＲ１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000155
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000156
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000157
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000158
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2023515620000159
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体であり、
式中：
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよく；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は
２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、それらが結合している炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ３ｃは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ，－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に１つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又は
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；
各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；
各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、若しくは２であり；
ｘは、０、１、若しくは２であり；
ｙは、１である。
いくつかの実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、単環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000160
 であり、式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000161
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023515620000162
 である。
いくつかの実施形態では、Ａは、Ａが、
Figure 2023515620000163
 から選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎであり、Ｚは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎであり、Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000164
 は、
Figure 2023515620000165
 から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000166
 は、
Figure 2023515620000167
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023515620000168
 は、
Figure 2023515620000169
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ１で任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、単環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000170
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000171
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000172
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023515620000173
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、水素である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｙは、０である。いくつかの実施形態では、ｙは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、水素である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体から選択される。
Figure 2023515620000174
Figure 2023515620000175
Figure 2023515620000176
Figure 2023515620000177
Figure 2023515620000178
Figure 2023515620000179
Figure 2023515620000180
Figure 2023515620000181
Figure 2023515620000182
Figure 2023515620000183
Figure 2023515620000184
医薬組成物、キット及び投与
本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体及び任意選択により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び任意選択により薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を担体及び／又は１つ以上の他の補助成分と会合させるステップと、必要及び／又は望ましい場合、次に産物を所望の単回又は複数回投与単位に成形及び／又は包装するステップとを含む。
医薬組成物は、単一単位用量として且つ／又は複数の単一単位用量としてバルクで調製、包装及び／又は販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう有効成分の投与量及び／又はそのような投与量の都合のよい割合、例えばそのような投与量の半分又は３分の１に等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤及び／又は任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、サイズ及び／又は状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて異なる。例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルを指す。本発明の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で周知のもののいずれかであり、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤及び／又は油を含む。本発明の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、口腔、膣又は埋入されたリザーバーを介して投与され得る。いくつかの実施形態では、提供される化合物又は組成物は、静脈内及び／又は経口で投与することができる。
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、腹腔内、病変内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内又は静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌注射可能な形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として無菌の固定油が従来から使用されている。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料又は着色料を添加し得る。いくつかの実施形態では、提供される経口製剤は、即時放出又は持続／遅延放出のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、口腔又は舌下投与に適しており、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤を含む。提供される化合物は、マイクロカプセル化された形態であり得る。
代わりに、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセスできる領域又は臓器を含む場合、局所投与され得る。これらの領域又は臓器のそれぞれについて、適切な局所製剤が容易に調製される。
眼に使用するために、提供される薬学的に許容される組成物は、微粉化懸濁液として又はワセリンなどの軟膏中に処方され得る。
薬物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成できる。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは、結晶サイズ及び結晶形にも依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物剤形の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物を対象としているが、そのような組成物は一般にあらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者に理解されるであろう。様々な動物への投与に適した組成物にするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、十分に理解されており、通常の技術を有する獣医薬理学者は、通常の実験でそのような改変を設計及び／又は実施することができる。
本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、投与単位形態、例えば単一単位剤形で製剤化される。しかし、本発明の組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象又は生物に対する特定の治療有効用量レベルは、処置される疾患及び障害の重症度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の構成；対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事；使用される特定の活性成分の投与時間、投与経路及び排泄速度；処置期間；使用される特定の活性成分と組み合わせて又は同時に使用される薬物；及び医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢及び全身状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物の同一性、投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週間おき、３週間おき又は４週間おきに送達することができる。特定の実施形態では、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回又はそれを超える投与）を使用して、所望の投与量を送達することができる。
特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに１日１回以上投与するための化合物の有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ又は約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日あたり対象の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルであり得る。
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供することが理解されるであろう。例えば、小児又は青年に投与される量は、医師又は当業者が決定することができ、成人に投与される量よりも低いか又は同じであり得る。
本明細書に記載の化合物又は組成物は、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与できることも理解されるであろう。化合物又は組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低下及び／又は変更し、それらの排泄を阻害し、且つ／又はそれらの体内分布を変更する、さらなる薬剤と組み合わせて投与することができる。採用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ること及び／又は異なる効果を達成し得ることも理解されるであろう。
化合物又は組成物は、例えば、組み合わせ療法として、有用であり得る１つ以上のさらなる薬剤と同時に、その前に又はその後に投与することができる。薬剤には、治療活性剤が含まれる。薬剤には、予防活性剤も含まれる。各追加の薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与され得る。さらなる薬剤は、一緒に及び／又は本明細書に記載の化合物若しくは組成物と共に単一用量でも投与され得るか、又は異なる用量で別々にも投与され得る。レジメンで使用する特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる薬剤との適合性並びに／又は達成される所望の治療及び／若しくは予防効果を考慮する。一般に、組み合わせて使用される追加の薬剤は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低くなる。
例示的なさらなる薬剤には、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び鎮痛剤が含まれるが、これらに限定されない。薬剤には、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に記載される、米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン及び細胞などの有機小分子が含まれる。
キット（例えば、医薬品パック）も本発明に包含される。本発明のキットは、例えば、本明細書に記載されるように、増殖性疾患又は非増殖性疾患を予防及び／又は処置するために有用であり得る。提供されるキットは、本発明の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ及び／又はディスペンサーパッケージ又は他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、任意選択により、本発明の医薬組成物又は化合物の希釈又は懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、容器及び第２の容器中に提供される本発明の医薬組成物又は化合物を組み合わせて１単位剤形が形成される。
したがって、一態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体又はその医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、本開示のキットは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を含む第１の容器を含む。特定の実施形態では、キットは、対象における本明細書に記載の疾患、障害又は状態（例えば、増殖性疾患又は非増殖性疾患）の予防及び／又は処置に有用である。特定の実施形態では、キットは、化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは立体異性体又はその医薬組成物を増殖性疾患又は非増殖性疾患を予防及び／又は処置するために対象に投与するための説明書をさらに含む。
使用方法
スプライシングを調節するために有用な化合物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して、スプライス部位でのスプライシングを増加又は減少させることにより、核酸（例えば、前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又は得られるｍＲＮＡ）の量、構造又は組成が改変され得る。いくつかの実施形態では、スプライシングを増加又は減少させると、産生される遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ又はタンパク質）のレベル又は構造が調節される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、スプライシング機構の成分と別の実体（例えば、核酸、タンパク質又はそれらの組み合わせ）との相互作用を調節することにより、スプライシング機構の成分を調節し得る。本明細書で言及されるスプライシング機構は、１つ以上のスプライソソーム成分を含む。スプライソソーム成分は、例えば、主要スプライソソームメンバー（Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６ｓｎＲＮＰ）又はマイナースプライソソームメンバー（Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ６ａｔａｃｓｎＲＮＰ）及びそれらの補助スプライシング因子の１つ以上を含み得る。
別の態様では、本開示は、標的にスプライス部位を含めることによって標的（例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を修飾する方法であって、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、標的（例えば、前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又は得られるｍＲＮＡ）におけるスプライス部位の包含は、標的に対する１つ以上の核酸の付加又は欠失をもたらす（例えば、新しいエクソン、例えばスキップされたエクソン）。標的に対する１つ以上の核酸の付加又は欠失は、遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡ又はタンパク質）のレベルの増加をもたらし得る。
別の態様では、本開示は、標的にスプライス部位を排除することによって標的（例えば、前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又は得られるｍＲＮＡ）を修飾する方法であって、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、標的（例えば前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）におけるスプライス部位の排除は、標的からの１つ以上の核酸の欠失又は付加をもたらす（例えば、スキップされたエクソン、例えば新しいエクソン）。標的に対する１つ以上の核酸の欠失又は付加は、遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡ又はタンパク質）のレベルの減少をもたらし得る。他の実施形態では、標的（例えば、前駆体ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ又は得られるｍＲＮＡ）を修飾する方法は、例えば、参照（例えば、式（Ｉ）の化合物の不存在又は健康な若しくは疾患の細胞若しくは組織）と比較して、スプライス部位でのスプライシングの抑制又はスプライス部位でのスプライシングの増強（例えば、約０．５％超、例えば１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超える）を含む。
本明細書に記載の方法は、例えば、特定の配列（例えば、標的配列）を含む核酸の、スプライシングを調節するために使用することができる。標的配列（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡを含む標的配列）をコードする例示的な遺伝子としては、とりわけ、ＡＢＣＡ４、ＡＢＣＡ９、ＡＢＣＢ１、ＡＢＣＢ５、ＡＢＣＣ９、ＡＢＣＤ１、ＡＣＡＤＬ、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳＢ、ＡＣＳＳ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＴＧ２、ＡＤＡ、ＡＤＡＬ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１５、ＡＤＡＭ２２、ＡＤＡＭ３２、ＡＤＡＭＴＳ１２、ＡＤＡＭＴＳ１３、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＤＡＭＴＳ６、ＡＤＡＭＴＳ９、ＡＤＡＲ、ＡＤＣＹ３、ＡＤＣＹ１０、ＡＤＣＹ８、ＡＤＮＰ、ＡＤＲＢＫ２、ＡＦＰ、ＡＧＬ、ＡＧＴ、ＡＨＣＴＦ１、ＡＨＲ、ＡＫＡＰ１０、ＡＫＡＰ３、ＡＫＮＡ、ＡＬＡＳ１、ＡＬＳ２ＣＬ、ＡＬＢ、ＡＬＤＨ３Ａ２、ＡＬＧ６、ＡＭＢＲＡ１、ＡＮＫ３、ＡＮＴＸＲ２、ＡＮＸＡ１０、ＡＮＸＡ１１、ＡＮＧＰＴＬ３、ＡＰ２Ａ２、ＡＰ４Ｅ１、ＡＰＣ、ＡＰＯＡ１、ＡＰＯＢ、ＡＰＯＣ３、ＡＰＯＨ、ＡＲ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ３Ａ、ＡＲＩＤ３Ｂ、ＡＲＦＧＥＦ１、ＡＲＦＧＥＦ２、ＡＲＨＧＡＰ１、ＡＲＨＧＡＰ８、ＡＲＨＧＡＰ１８、ＡＲＨＧＡＰ２６、ＡＲＨＧＥＦ１８、ＡＲＨＧＥＦ２、ＡＲＰＣ３、ＡＲＳ２、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＳＨ１Ｌ－ＩＴ１、ＡＳＮＳＤ１、ＡＳＰＭ、ＡＴＡＤ５、ＡＴＦ１、ＡＴＧ４Ａ、ＡＴＧ１６Ｌ２、ＡＴＭ、ＡＴＮ１、ＡＴＰ１１Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ３、ＡＴＰ１３Ａ５、ＡＴＰ７Ａ、ＡＴＰ７Ｂ、ＡＴＲ、ＡＴＸＮ２、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ７、ＡＴＸＮ１０、ＡＸＩＮ１、Ｂ２Ｍ、Ｂ４ＧＡＬＮＴ３、ＢＢＳ４、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２様１１（ＢＩＭ）、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＢＯＸ１、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＥＡＮ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＭＰＲ２、ＢＭＰ２Ｋ、ＢＰＴＦ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＣＣ３、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＡＦ１、ＢＴＫ、Ｃ２ｏｒｆ５５、Ｃ４ｏｒｆ２９、Ｃ６ｏｒｆ１１８、Ｃ９ｏｒｆ４３、Ｃ９ｏｒｆ７２、Ｃ１０ｏｒｆ１３７、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ６５、Ｃ１１ｏｒｆ７０、Ｃ１１οｒｆ８７、Ｃ１２ｏｒｆ５１、Ｃ１３ｏｒｆ１、Ｃ１３ｏｒｆ１５、Ｃ１４ｏｒｆ１０ｌ、Ｃ１４ｏｒｆ１１８、Ｃ１５ｏｒｆ２９、Ｃ１５ｏｒｆ４２、Ｃ１５ｏｒｆ６０、Ｃ１６ｏｒｆ３３、Ｃ１６ｏｒｆ３８、Ｃ１６ｏｒｆ４８、Ｃ１８ｏｒｆ８、Ｃ１９ｏｒｆ４２、Ｃ１ｏｒｆ１０７、Ｃ１ｏｒｆ１１４、Ｃ１ｏｒｆ１３０、Ｃ１ｏｒｆ１４９、Ｃ１ｏｒｆ２７、Ｃ１ｏｒｆ７１、Ｃ１ｏｒｆ９４、Ｃ１Ｒ、Ｃ２０ｏｒｆ７４、Ｃ２１ｏｒｆ７０、Ｃ３ｏｒｆ２３、Ｃ４ｏｒｆ１８、Ｃ５ｏｒｆ３４、Ｃ８Ｂ、Ｃ８ｏｒｆ３３、Ｃ９ｏｒｆ１１４、Ｃ９ｏｒｆ８６、Ｃ９ｏｒｆ９８、Ｃ３、ＣＡ１１、ＣＡＢ３９、ＣＡＣＨＤ１、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＣＮＡ１Ｂ、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＡＣＮＡ２Ｄ１、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＣＡＣＮＡ１Ｈ、ＣＡＬＣＡ、ＣＡＬＣＯＣＯ２、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＰＮ３、ＣＡＰＮ９、ＣＡＰＳＬ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＫＤ、ＣＡＳＺ１、ＣＡＴ、ＣＢＬＢ、ＣＢＸ１、ＣＢＸ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＣＣＤＣ１１、ＣＣＤＣ１５、ＣＣＤＣ１８、ＣＣＤＣ５、ＣＣＤＣ８１、ＣＣＤＣ１３１、ＣＣＤＣ１４６、ＣＤ４、ＣＤ２７４、ＣＤ１Ｂ、ＣＤＣ１４Ａ、ＣＤＣ１６、ＣＤＣ２Ｌ５、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＣＤＣＡ８、ＣＤＨ１０、ＣＤＨ１１、ＣＤＨ２４、ＣＤＨ８、ＣＤＨ９、ＣＤＫ５ＲＡＰ２、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫ１１Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ４６、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２３、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１１Ｂ、ＣＤＫ１３、ＣＥＢＰＺ、ＣＥＬ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＥＮＰＡ、ＣＥＮＰＩ、ＣＥＮＰＴ、ＣＥＮＴＢ２、ＣＥＮＴＧ２、ＣＥＰ１１０、ＣＥＰ１７０、ＣＥＰ１９２、ＣＥＴＰ、ＣＦＢ、ＣＦＴＲ、ＣＦＨ、ＣＧＮ、ＣＧＮＬ１、ＣＨＡＦ１Ａ、ＣＨＤ９、ＣＨＩＣ２、ＣＨＬ１、ＣＨＮ１、ＣＨＭ、ＣＬＥＣ１６Ａ、ＣＬ１Ｃ２、ＣＬＣＮ１、ＣＬＩＮＴ１、ＣＬＫ１、ＣＬＰＢ、ＣＬＰＴＭ１、ＣＭＩＰ、ＣＭＹＡ５、ＣＮＧＡ３、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ７、ＣＮＴＮ６、ＣＯＧ３、ＣＯＬ１１Ａ１、ＣＯＬ１１Ａ２、ＣＯＬ１２Ａ１、ＣＯＬ１４Ａ１、ＣＯＬ１５Ａ１、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＯＬ１９Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＣＯＬ４Ａ２、ＣＯＬ４Ａ５、ＣＯＬ４Ａ６、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＯＬ９Ａ１、ＣＯＬ９Ａ２、ＣＯＬ２２Ａ１、ＣＯＬ２４Ａ１、ＣＯＬ２５Ａ１、ＣＯＬ２９Ａ１、ＣＯＬＱ、ＣＯＭＴＤ１、ＣＯＰＡ、ＣＯＰＢ２、ＣＯＰＳ７Ｂ、ＣＯＰＺ２、ＣＰＳＦ２、ＣＰＸＭ２、ＣＲ１、ＣＲＢＮ、ＣＲＹＺ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＲＳ、ＣＳＥ１Ｌ、ＣＳＴＢ、ＣＳＴＦ３、ＣＴ４５－６、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＢＮ、ＣＵＬ４Ｂ、ＣＵＬ５、ＣＸｏｒｆ４１、ＣＸＸＣ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＦＩＰ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ４３、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＤＡＢ１、ＤＡＺ２、ＤＣＢＬＤ１、ＤＣＣ、ＤＣＴＮ３、ＤＣＵＮ１Ｄ４、ＤＤＡ１、ＤＤＥＦ１、ＤＤＸ１、ＤＤＸ２４、ＤＤＸ４、ＤＥＮＮＤ２Ｄ、ＤＥＰＤＣ２、ＤＥＳ、ＤＧＡＴ２、ＤＨＦＲ、ＤＨＲＳ７、ＤＨＲＳ９、ＤＨＸ８、ＤＩＰ２Ａ、ＤＭＤ、ＤＭＴＦ１、ＤＮＡＨ３、ＤＮＡＨ８、ＤＮＡＩ１、ＤＮＡＪＡ４、ＤＮＡＪＣ１３、ＤＮＡＪＣ７、ＤＮＭＴ１、ＤＮＴＴＩＰ２、ＤＯＣＫ４、ＤＯＣＫ５、ＤＯＣＫ１０、ＤＯＣＫ１１、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＰＰ３、ＤＰＰ４、ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ２、ＤＲ１、ＤＳＣＣ１、ＤＶＬ３、ＤＵＸ４、ＤＹＮＣ１Ｈ１、ＤＹＳＦ、Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ８、Ｅ４Ｆ１、ＥＢＦ１、ＥＢＦ３、ＥＣＭ２、ＥＤＥＭ３、ＥＦＣＡＢ３、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＦＮＡ４、ＥＦＴＵＤ２、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ３Ａ、ＥＬＡ１、ＥＬＡ２Ａ、ＥＬＦ２、ＥＬＦ３、ＥＬＦ４、ＥＭＣＮ、ＥＭＤ、ＥＭＬ５、ＥＮＯ３、ＥＮＰＰ３、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＢ４１Ｌ５、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＳ１５、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ８、ＥＲＧＩＣ３、ＥＲＭＮ、ＥＲＭＰ１、ＥＲＮ１、ＥＲＮ２、ＥＳＲ１、ＥＳＲＲＧ、ＥＴＳ２、ＥＴＶ３、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＶＣ２、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯ１、ＥＸＯＣ４、Ｆ３、Ｆ１１、Ｆ１３Ａ１、Ｆ５、Ｆ７、Ｆ８、ＦＡＨ、ＦＡＭ１３Ａ１、ＦＡＭ１３Ｂ１、ＦＡＭ１３Ｃ１、ＦＡＭ１３４Ａ、ＦＡＭ１６１Ａ、ＦＡＭ１７６Ｂ、ＦＡＭ１８４Ａ、ＦＡＭ１９Ａ１、ＦＡＭ２０Ａ、ＦＡＭ２３Ｂ、ＦＡＭ６５Ｃ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＫ１、ＦＡＲ２、ＦＢＮ１、ＦＢＸＯ１５、ＦＢＸＯ１８、ＦＢＸＯ３８、ＦＣＧＢＰ、ＦＥＣＨ、ＦＥＺ２、ＦＧＡ、ＦＧＤ６、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１ＯＰ、ＦＧＦＲ１ＯＰ２、ＦＧＦＲ２、ＦＧＧ、ＦＧＲ、ＦＩＸ、ＦＫＢＰ３、ＦＬＩ１、ＦＬＪ３５８４８、ＦＬＪ３６０７０、ＦＬＮＡ、ＦＮ１、ＦＮＢＰ１Ｌ、ＦＯＬＨ１、ＦＯＳＬ１、ＦＯＳＬ２、ＦＯＸＫ１、ＦＯＸＭ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＰ４、ＦＲＡＳ１、ＦＵＴ９、ＦＸＮ、ＦＺＤ３、ＦＺＤ６、ＧＡＢ１、ＧＡＢＰＡ、ＧＡＬＣ、ＧＡＬＮＴ３、ＧＡＰＤＨ、ＧＡＲＴ、ＧＡＳ２Ｌ３、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡＤ２Ａ、ＧＢＡ、ＧＢＧＴ１、ＧＣＧ、ＧＣＧＲ、ＧＣＫ、ＧＦＩ１、ＧＦＭ１、ＧＨ１、ＧＨＲ、ＧＨＶ、ＧＪＡ１、ＧＬＡ、ＧＬＴ８Ｄ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ５、ＧＯＬＧＢ１、ＧＯＬＴ１Ａ、ＧＯＬＴ１Ｂ、ＧＰＡＴＣＨ１、ＧＰＲ１５８、ＧＰＲ１６０、ＧＰＸ４、ＧＲＡＭＤ３、ＧＲＨＬ１、ＧＲＨＬ２、ＧＲＨＰＲ、ＧＲＩＡ１、ＧＲＩＡ３、ＧＲＩＡ４、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＮ、ＧＳＤＭＢ、ＧＳＴＣＤ、ＧＳＴＯ２、ＧＴＦ２Ｉ、ＧＴＰＢＰ４、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＮＤ２、ＨＢＡ２、ＨＢＢ、ＨＣＫ、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ５、ＨＤＸ、ＨＥＰＡＣＡＭ２、ＨＥＲＣ１、ＨＥＳ７、ＨＥＸＡ、ＨＥＸＢ、ＨＨＥＸ、ＨＩＰＫ３、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＣＳ、ＨＬＴＦ、ＨＭＢＳ、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＣＬ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＮＦ１Ｂ、ＨＮＦ４Ａ、ＨＮＦ４Ｇ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＯＸＣ１０、ＨＰ１ＢＰ３、ＨＰＧＤ、ＨＰＲＴ１、ＨＰＲＴ２、ＨＳＦ１、ＨＳＦ４、ＨＳＦ２ＢＰ、ＨＳＰＡ９、ＨＳＰＧ２、ＨＴＴ、ＨＸＡ、ＩＣＡ１、ＩＤＨ１、ＩＤＳ、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＫＢＫＡＰ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１Ｒ２、ＩＬ５ＲＡ、ＩＬ７ＲＡ、ＩＭＭＴ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＮＳＲ、ＩＮＴＳ３、ＩＮＴＵ、ＩＰ０４、ＩＰ０８、ＩＱＧＡＰ２、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＸ３、ＩＳＬ１、ＩＳＬ２、ＩＴＦＧ１、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、１ＴＧＢ３、ＩＴＧＢ４、ＩＴＩＨ１、ＩＴＰＲ２、ＩＷＳ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＧ１、ＪＭＪＤ１Ｃ、ＪＰＨ３、ＫＡＬＲＮ、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴＮＡＬ２、ＫＣＮＮ２、ＫＣＮＴ２、ＫＤＭ２Ａ、ＫＩＡＡ０２５６、ＫＩＡＡ０５２８、ＫＩＡＡ０５６４、ＫＩＡＡ０５８６、ＫＩＡＡ１０３３、ＫＩＡＡ１１６６、ＫＩＡＡ１２１９、ＫＩＡＡ１４０９、ＫＩＡＡ１６２２、ＫＩＡＡ１７８７、ＫＩＦ３Ｂ、ＫＩＦ１５、ＫＩＦ１６Ｂ、ＫＩＦ５Ａ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＦ９、ＫＩＮ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＴ、ＫＬＦ３、ＫＬＦ５、ＫＬＦ７、ＫＬＦ１０、ＫＬＦ１２、ＫＬＦ１６、ＫＬＨＬ２０、ＫＬＫ１２、ＫＬＫＢ１、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＰＮＡ５、ＫＲＡＳ、ＫＲＥＭＥＮ１、ＫＲＩＴ１、ＫＲＴ５、ＫＲＴＣＡＰ２、ＫＹＮＵ、Ｌ１ＣＡＭ、Ｌ３ＭＢＴＬ、Ｌ３ＭＢＴＬ２、ＬＡＣＥ１、ＬＡＭＡ１、ＬＡＭＡ２、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ１、ＬＡＲＰ７、ＬＤＬＲ、ＬＥＦ１、ＬＥＮＧ１、ＬＧＡＬＳ３、ＬＧＭＮ、ＬＨＣＧＲ、ＬＨＸ３、ＬＨＸ６、ＬＩＭＣＨ１、ＬＩＭＫ２、ＬＩＮ２８Ｂ、ＬＩＮ５４、ＬＭＢＲＤ１、ＬＭＢＲＤ２、ＬＭＬＮ、ＬＭＮＡ、ＬＭＯ２、ＬＭＯ７、ＬＯＣ３８９６３４、ＬＯＣ３９０１１０、ＬＰＡ、ＬＰＣＡＴ２、ＬＰＬ、ＬＲＰ４、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＣ１９、ＬＲＲＣ４２、ＬＲＷＤ１、ＬＵＭ、ＬＶＲＮ、ＬＹＮ、ＬＹＳＴ、ＭＡＤＤ、ＭＡＧＩ１、ＭＡＧＴ１、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫ８ＩＰ３、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＴ、ＭＡＲＣ１、ＭＡＲＣＨ５、ＭＡＴＮ２、ＭＢＤ３、ＭＣＦ２Ｌ２、ＭＣＭ６、ＭＤＧＡ２、ＭＤＭ４、ＡＳＸＬ１、ＦＵＳ、ＳＰＲ５４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＦ２Ｄ、ＭＥＧＦ１０、ＭＥＧＦ１１、ＭＥＭＯ１、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＧＡＭ、ＭＧＡＴ４Ａ、ＭＧＡＴ５、ＭＧＣ１６１６９、ＭＧＣ３４７７４、ＭＫＫＳ、ＭＩＢ１、ＭＩＥＲ２、ＭＩＴＦ、ＭＫＬ２、ＭＬＡＮＡ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ５、ＭＬＸ、ＭＭＥ、ＭＰＤＺ、ＭＰＩ、ＭＲＡＰ２、ＭＲＰＬ１１、ＭＲＰＬ３９、ＭＲＰＳ２８、ＭＲＰＳ３５、ＭＳ４Ａ１３、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＭＢ、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＤＨ、ＭＴＥＲＦ３、ＭＴＦ１、ＭＴＦ２、ＭＴＩＦ２、ＭＴＨＦＲ、ＭＵＣ２、ＭＵＴ、ＭＶＫ、ＭＹＢ、ＭＹＢＬ２、ＭＹＣ、ＭＹＣＢＰ２、ＭＹＨ２、ＭＹＲＦ、ＭＹＴ１、ＭＹ０１９、ＭＹ０３Ａ、ＭＹ０９Ｂ、ＭＹＯＭ２、ＭＹＯＭ３、ＮＡＧ、ＮＡＲＧ１、ＮＡＲＧ２、ＮＣＯＡ１、ＮＤＣ８０、ＮＤＦＩＰ２、ＮＥＢ、ＮＥＤＤ４、ＮＥＫ１、ＮＥＫ５、ΝΕΚ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＡＴＣ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＩＡ、ＮＦＩＢ、ＮＦＩＸ、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＬ２、ＮＦＲＫＢ、ＮＦＹＡ、ＮＦＹＢ、ＮＩＰＡ２、ＮＫＡＩＮ２、ＮＫＡＰ、ＮＬＲＣ３、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ７、ＮＬＲＰ８、ＮＬＲＰ１３、ＮＭＥ１、ＮＭＥ１－ＮＭＥ２、ＮＭＥ２、ＮＭＥ７、ＮＯＬ１０、ＮＯＰ５６１、ＮＯＳ１、ＮＯＳ２Ａ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＡＳ４、ＮＰＭ１、ＮＲ１Ｄ１、ＮＲ１Ｈ３、ＮＲ１Ｈ４、ＮＲ４Ａ３、ＮＲ５Ａ１、ＮＲＸＮ１、ＮＳＭＡＦ、ＮＳＭＣＥ２、ＮＴ５Ｃ、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴ５Ｃ３、ＮＵＢＰ１、ＮＵＢＰＬ、ＮＵＤＴ５、ＮＵＭＡ１、ＮＵＰ８８、ＮＵＰ９８、Ｎ
ＵＰ１６０、ＮＵＰＬ１、ＯＡＴ、ＯＡＺ１、ＯＢＦＣ２Ａ、ＯＢＦＣ２Ｂ、ＯＬＩＧ２、ＯＭＡ１、ＯＰＡ１、ＯＰＮ４、ＯＰＴＮ、ＯＳＢＰＬ１１、ＯＳＢＰＬ８、ＯＳＧＥＰＬ１、ＯＴＣ、ＯＴＸ２、ＯＶＯＬ２、ＯＸＴ、ＰＡ２Ｇ４、ＰＡＤＩ４、ＰＡＨ、ＰＡＮ２、ＰＡＯＸ、ＰＡＰＯＬＧ、ＰＡＲＤ３、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＶＢ、ＰＡＷＲ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ８、ＰＢＧＤ、ＰＢＲＭ１、ＰＢＸ２、ＰＣＢＰ４、ＰＣＣＡ、ＰＣＧＦ２、ＰＣＮＸ、ＰＣＯＴＨ、ＰＤＣＤ４、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ８Ｂ、ＰＤＥ１０Ａ、ＰＤ１Ａ３、ＰＤＨ１、ＰＤＬＩＭ５、ＰＤＸＫ、ＰＤＺＲＮ３、ＰＥＬＩ２、ＰＤＫ４、ＰＤＳ５Ａ、ＰＤＳ５Ｂ、ＰＧＫ１、ＰＧＭ２、ＰＨＡＣＴＲ４、ＰＨＥＸ、ＰＨＫＢ、ＰＨＬＤＢ２、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＨＴＦ１、ＰＩＡＳ１、ＰＩＥＺＯ１、ＰＩＧＦ、ＰＩＧＮ、ＰＩＧＴ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＲＩ、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＩＴＲＭ１、ＰＩＷＩＬ３、ＰＫＤ１、ＰＫＨＤ１Ｌ１、ＰＫＤ２、ＰＫＩＢ、ＰＫＬＲ、ＰＫＭ１、ＰＫＭ２、ＰＬＡＧＬ２、ＰＬＣＢ１、ＰＬＣＢ４、ＰＬＣＧ１、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ５、ＰＬＥＫＨＡ７、ＰＬＥＫＨＭ１、ＰＬＫＲ、ＰＬＸＮＣ１、ＰＭＦＢＰ１、ＰＯＬＮ、ＰＯＬＲ３Ｄ、ＰＯＭＴ２、ＰＯＳＴＮ、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＯＵ２Ｆ３、ＰＰＡＲＡ、ＰＰＦＩＡ２、ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ、ＰＰＰ３ＣＢ、ＰＰＰ４Ｃ、ＰＰＰ４Ｒ１Ｌ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＣ１、ＰＲＤＭ１、ＰＲＥＸ１、ＰＲＥＸ２、ＰＲＩＭ１、ＰＲＩＭ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＡ、ＰＲＫＧ１、ＰＲＭＴ７、ＰＲＯＣ、ＰＲＯＣＲ、ＰＲＯＳＣ、ＰＲＯＤＨ、ＰＲＯＸ１、ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＰＲＲＧ２、ＰＲＵＮＥ２、ＰＳＤ３、ＰＳＥＮ１、ＰＳＭＡＬ、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＫ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ３、ＰＴＰＮ４、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＫ、ＰＴＰＲＭ、ＰＴＰＲＮ２、ＰＴＰＲＴ、ＰＵＳ１０、ＰＶＲＬ２、ＰＹＧＭ、ＱＲＳＬ１、ＲＡＢ１１ＦＩＰ２、ＲＡＢ２３、ＲＡＦ１、ＲＡＬＢＰ１、ＲＡＬＧＤＳ、ＲＢ１ＣＣ１、ＲＢＬ２、ＲＢＭ３９、ＲＢＭ４５、ＲＢＰＪ、ＲＢＳＮ、ＲＥＣ８、ＲＥＬＢ、ＲＦＣ４、ＲＦＴ１、ＲＦＴＮ１、ＲＨＯＡ、ＲＨＰＮ２、ＲＩＦ１、ＲＩＴ１、ＲＬＮ３、ＲＭＮＤ５Ｂ、ＲＮＦ１１、ＲＮＦ３２、ＲＮＦＴ１、ＲＮＧＴＴ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＲＡ、ＲＰ１、ＲＰ６ＫＡ３、ＲＰ１１－２６５Ｆ１、ＲＰ１３－３６Ｃ９、ＲＰＡＰ３、ＲＰＮ１、ＲＰＧＲ、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ２２Ｌ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＲＲＥＢ１、ＲＲＭ１、ＲＲＰ１Ｂ、ＲＳＫ２、ＲＴＥＬ１、ＲＴＦ１、ＲＵＦＹ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ２、ＲＸＲＡ、ＲＹＲ３、ＳＡＡＬ１、ＳＡＥ１、ＳＡＬＬ４、ＳＡＴ１、ＳＡＴＢ２、ＳＢＣＡＤ、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ４Ａ、ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮＡ、ＳＣＮ１１Ａ、ＳＣＯ１、ＳＣＹＬ３、ＳＤＣ１、ＳＤＫ１、ＳＤＫ２、ＳＥＣ２４Ａ、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＥＣ３１Ａ、ＳＥＬ１Ｌ、ＳＥＮＰ３、ＳＥＮＰ６、ＳＥＮＰ７、ＳＥＲＰＩＮＡ１、ＳＥＴＤ３、ＳＥＴＤ４、ＳＥＴＤＢ１、ＳＥＺ６、ＳＦＲＳ１２、ＳＧＣＥ、ＳＧＯＬ２、ＳＧＰＬ１、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨ３ＢＧＲＬ２、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＳＨ３ＰＸＤ２Ｂ、ＳＨ３ＲＦ２、ＳＨ３ＴＣ２、ＳＨＯＣ２、ＳＩＰＡ１Ｌ２、ＳＩＰＡ１Ｌ３、ＳＩＶＡ１、ＳＫＡＰ１、ＳＫＩＶ２Ｌ２、ＳＬＣ６Ａ１１、ＳＬＣ６Ａ１３、ＳＬＣ６Ａ６、ＳＬＣ７Ａ２、ＳＬＣ１２Ａ３、ＳＬＣ１３Ａ１、ＳＬＣ２２Ａ１７、ＳＬＣ２５Ａ１４、ＳＬＣ２８Ａ３、ＳＬＣ３３Ａ１、ＳＬＣ３５Ｆ６、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ４、ＳＬＣ３９Ａ１０、ＳＬＣ４Ａ２、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ５、ＳＭＡＲＣＣ２、ＳＭＣ５、ＳＭＮ２、ＳＭＯＸ、ＳＭＳ、ＳＭＴＮ、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＮＯＲＤ８６、ＳＮＲＫ、ＳＮＲＰ７０、ＳＮＸ５、ＳＮＸ６、ＳＯＤ１、ＳＯＤ１０、ＳＯＳ、ＳＯＳ２、ＳＯＸ５、ＳＯＸ６、ＳＯＸ８、ＳＰ１、ＳＰ２、ＳＰ３、ＳＰ１１０、ＳＰＡＧ９、ＳＰＡＴＡ１３、ＳＰＡＴＡ４、ＳＰＡＴＳ１、ＳＰＥＣＣ１Ｌ、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＩ１、ＳＰＩＮＫ５、ＳＰＰ２、ＳＰＴＡ１、ＳＲＦ、ＳＲＭ、ＳＲＰ７２、ＳＳＸ３、ＳＳＸ５、ＳＳＸ９、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＭＢＰＬＩ、ＳＴＡＲＤ６、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１７Ｂ、ＳＴＸ３、ＳＴＸＢＰ１、ＳＵＣＬＧ２、ＳＵＬＦ２、ＳＵＰＴ６Ｈ、ＳＵＰＴ１６Ｈ、ＳＶ２Ｃ、ＳＹＣＰ２、ＳＹＴ６、ＳＹＣＰＩ、ＳＹＴＬ３、ＳＹＴＬ５、ＴＡＦ２、ＴＡＲＤＢＰ、ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ、ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＴＢＣ１Ｄ２６、ＴＢＣ１Ｄ２９、ＴＢＣＥＬ、ＴＢＫ１、ＴＢＰ、ＴＢＰＬ１、ＴＢＲ１、ＴＢＸ、ＴＣＥＢ３、ＴＣＦ３、ＴＣＦ４、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＦＬ５、ＴＣＦ１２、ＴＣＰ１１Ｌ２、ＴＤＲＤ３、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ３、ＴＥＡＤ４、ＴＥＣＴＢ、ＴＥＫ、ＴＥＲＦ１、ＴＥＲＦ２、ＴＥＴ２、ＴＦＡＰ２Ａ、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＴＦＡＰ４、ＴＦＤＰ１、ＴＦＲＣ、ＴＧ、ＴＧＭ７、ＴＧＳ１、ＴＨＡＰ７、ＴＨＡＰ１２、ＴＨＯＣ２、ＴＩＡＬ１、ＴＩＡＭ２、ＴＩＭＭ５０、ＴＬＫ２、ＴＭ４ＳＦ２０、ＴＭ６ＳＦ１、ＴＭＥＭ２７、ＴＭＥＭ７７、ＴＭＥＭ１５６、ＴＭＥＭ１９４Ａ、ＴＭＦ１、ＴＭＰＲＳＳ６、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＫ２、ＴＮＫＳ、ＴＮＫＳ２、ＴＯＭ１Ｌ１、ＴＯＭ１Ｌ２、ＴＯＰ２Ｂ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＩＮＰ１、ＴＰ５３ＢＰ２、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ３ＩＰ３、ＴＲＡＰＰＣ２、ＴＲＩＭ４４、ＴＲＩＭ６５、ＴＲＩＭＬ１、ＴＲＩＭＬ２、ＴＲＰＭ３、ＴＲＰＭ５、ＴＲＰＭ７、ＴＲＰＳ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＢ、ＴＳＰＡＮ７、ＴＴＣ１７、ＴＴＦ１、ＴＴＬＬ５、ＴＴＬＬ９、ＴＴＮ、ＴＴＰＡＬ、ＴＴＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＸＮＤＣ１０、ＵＢＥ３Ａ、ＵＣＫ１、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＨＲＦ１ＢＰ１、ＵＮＣ４５Ｂ、ＵＮＣ５Ｃ、ＵＳＨ２Ａ、ＵＳＦ２、ＵＳＰ１、ＵＳＰ６、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ３８、ＵＳＰ３９、ＵＴＰ２０、ＵＴＰ１５、ＵＴＰ１８、ＵＴＲＮ、ＵＴＸ、ＵＴＹ、ＵＶＲＡＧ、ＵＸＴ、ＶＡＰＡ、ＶＥＧＦＡ、ＶＰＳ２９、ＶＰＳ３５、ＶＰＳ３９、ＶＴ１１Ａ、ＶＴ１１Ｂ、ＶＷＡ３Ｂ、ＷＤＦＹ２、ＷＤＲ１６、ＷＤＲ１７、ＷＤＲ２６、ＷＤＲ４４、ＷＤＲ６７、ＷＤＴＣ１、ＷＲＮ、ＷＲＮＩＰ１、ＷＴ１、ＷＷＣ３、ＸＢＰ１、ＸＲＮ１、ＸＲＮ２、ＸＸ－ＦＷ８８２７７、ＹＡＰ１、ＹＡＲＳ、ＹＢＸ１、ＹＧＭ、ＹＹ１、ＺＢＴＢ１８、ＺＢＴＢ２０、ＺＣ３ＨＡＶ１、ＺＣ３ＨＣ１、ＺＣ３Ｈ７Ａ、ＺＤＨＨＣ１９、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、ＺＦＰＭ１、ＺＦＹＶＥ１、ＺＦＸ、ＺＩＣ２、ＺＮＦ３７Ａ、ＺＮＦ９１、ＺＮＦ１１４、ＺＮＦ１５５、ＺＮＦ１６９、ＺＮＦ２０５、ＺＮＦ２３６、ＺＮＦ３１７、ＺＮＦ３２０、ＺＮＦ３２６、ＺＮＦ３３５、ＺＮＦ３６５、ＺＮＦ３６７、ＺＮＦ４０７、ＺＮＦ４６８、ＺＮＦ５０６、ＺＮＦ５１１、ＺＮＦ５１１－ＰＲＡＰ１、ＺＮＦ５１９、ＺＮＦ５２１、ＺＮＦ５９２、ＺＮＦ６１８、ＺＮＦ７６３及びＺＷＩＮＴが含まれる。
標的配列（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡを含む標的配列）をコードするさらなる例示的な遺伝子には、Ａ１ＣＦ、Ａ４ＧＡＬＴ、ＡＡＲ２、ＡＢＡＴ、ＡＢＣＡ１１Ｐ、ＺＮＦ７２１、ＡＢＣＡ５、ＡＢＨＤ１０、ＡＢＨＤ１３、ＡＢＨＤ２、ＡＢＨＤ６、ＡＣ０００１２０．３、ＫＲＩＴ１、ＡＣ００４０７６．１、ＺＮＦ７７２、ＡＣ００４０７６．９、ＺＮＦ７７２、ＡＣ００４２２３．３、ＲＡＤ５１Ｄ、ＡＣ００４３８１．６、ＡＣ００６４８６．１、ＥＲＦ、ＡＣ００７３９０．５、ＡＣ００７７８０．１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＡＣ００７９９８．２、ＩＮＯ８０Ｃ、ＡＣ００９０７０．１、ＣＭＣ２、ＡＣ００９８７９．２、ＡＣ００９８７９．３、ＡＤＨＦＥ１、ＡＣ０１０４８７．３、ＺＮＦ８１６－ＺＮＦ３２１Ｐ、ＺＮＦ８１６、ＡＣ０１０３２８．３、ＡＣ０１０５２２．１、ＺＮＦ５８７Ｂ、ＡＣ０１０５４７．４、ＺＮＦ１９、ＡＣ０１２３１３．３、ＺＮＦ４９７、ＡＣ０１２６５１．１、ＣＡＰＮ３、ＡＣ０１３４８９．１、ＤＥＴ１、ＡＣ０１６７４７．４、Ｃ２ｏｒｆ７４、ＡＣ０２０９０７．６、ＦＸＹＤ３、ＡＣ０２１０８７．５、ＰＤＣＤ６、ＡＨＲＲ、ＡＣ０２２１３７．３、ＺＮＦ７６１、ＡＣ０２５２８３．３、ＮＡＡ６０、ＡＣ０２７６４４．４、ＲＡＢＧＥＦ１、ＡＣ０５５８１１．２、ＦＬＣＮ、ＡＣ０６９３６８．３、ＡＮＫＤＤ１Ａ、ＡＣ０７３６１０．３、ＡＲＦ３、ＡＣ０７４０９１．１，ＧＰＮ１、ＡＣ０７９４４７．１、ＬＩＰＴ１、ＡＣ０９２５８７．１、ＡＣ０７９５９４．２、ＴＲＩＭ５９、ＡＣ０９１０６０．１，Ｃ１８ｏｒｆ２１、ＡＣ０９２１４３．３、ＭＣ１Ｒ、ＡＣ０９３２２７．２、ＺＮＦ６０７、ＡＣ０９３５１２．２、ＡＬＤＯＡ、ＡＣ０９８５８８．１、ＡＮＡＰＣ１０、ＡＣ１０７８７１．１、ＣＡＬＭＬ４、ＡＣ１１４４９０．２、ＺＭＹＭ６、ＡＣ１３８６４９．１、ＮＩＰＡ１、ＡＣ１３８８９４．１、ＣＬＮ３、ＡＣ１３９７６８．１、ＡＣ２４２４２６．２、ＣＨＤ１Ｌ、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＰ３、ＡＣＫＲ２，ＲＰ１１－１４１Ｍ３．５、ＫＲＢＯＸ１、ＡＣＭＳＤ、ＡＣＯＴ９、ＡＣＰ５、ＡＣＰＬ２、ＡＣＳＢＧ１、ＡＣＳＦ２、ＡＣＳＦ３、ＡＣＳＬ１、ＡＣＳＬ３、ＡＣＶＲ１、ＡＤＡＬ、ＡＤＡＭ２９、ＡＤＡＭＴＳ１０、ＡＤＡＭＴＳＬ５、ＡＤＡＲＢ１、ＡＤＡＴ２、ＡＤＣＫ３、ＡＤＤ３、ＡＤＧＲＧ１、ＡＤＧＲＧ２、ＡＤＨ１Ｂ、ＡＤＩＰＯＲ１、ＡＤＮＰ、ＡＤＰＲＨ、ＡＧＢＬ５、ＡＧＰＡＴ１、ＡＧＰＡＴ３、ＡＧＲ２、ＡＧＴＲ１、ＡＨＤＣ１、ＡＨＩ１、ＡＨＮＡＫ、ＡＩＦＭ１、ＡＩＦＭ３、ＡＩＭＰ２、ＡＫ４、ＡＫＡＰ１、ＡＫＮＡＤ１、ＣＬＣＣ１、ＡＫＲ１Ａ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ１Ｓ１、ＡＫＴ２、ＡＬ１３９０１１．２、ＰＥＸ１９、ＡＬ１５７９３５．２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ６、ＡＬ３５８１１３．１，ＴＪＰ２、ＡＬ４４１９９２．２、ＫＹＡＴ１、ＡＬ４４９２６６．１，ＣＬＣＣ１、ＡＬ５９０５５６．３、ＬＩＮＣ００３３９、ＣＤＣ４２、ＡＬＡＳ１、ＡＬＢ、ＡＬＤＨ１６Ａ１、ＡＬＤＨ１Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＫＢＨ２、ＡＬＰＬ、ＡＭＤ１、ＡＭＩＣＡ１、ＡＭＮ１、ＡＭＯＴＬ２、ＡＭＹ１Ｂ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＡＰＣ１０、ＡＮＡＰＣ１１、ＡＮＡＰＣ１５、ＡＮＧ、ＲＮＡＳＥ４、ＡＬ１６３６３６．２、ＡＮＧＥＬ２、ＡＮＧＰＴＬ１、ＡＮＫＭＹ１、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＮＫＲＤ２８、ＡＮＫＲＤ４６、ＡＮＫＲＤ９、ＡＮＫＳ３、ＡＮＫＳ３，ＲＰ１１－１２７Ｉ２０．７、ＡＮＫＳ６、ＡＮＫＺＦ１、ＡＮＰＥＰ、ＡＮＸＡ１１、ＡＮＸＡ２、ＡＮＸＡ８Ｌ２、ＡＬ６０３９６５．１、ＡＯＣ３、ＡＰ０００３０４．１２、ＣＲＹＺＬ１、ＡＰ０００３１１．１、ＣＲＹＺＬ１、ＡＰ０００８９３．２，ＲＡＢ３０、ＡＰ００１２６７．５、ＡＴＰ５ＭＧ、ＡＰ００２４９５．２、ＡＰ００３１７５．１、ＯＲ２ＡＴ４、ＡＰ００３４１９．１、ＣＬＣＦ１、ＡＰ００５２６３．１、ＡＮＫＲＤ１２、ＡＰ００６６２１．５、ＡＰ００６６２１．１、ＡＰ１Ｇ１、ＡＰ３Ｍ１、ＡＰ３Ｍ２、ＡＰＢＡ２、ＡＰＢＢ１、ＡＰＬＰ２、ＡＰＯＡ２、ＡＰＯＬ１、ＡＰＯＬ３、ＡＰＴＸ、ＡＲＡＰ１，ＳＴＡＲＤ１０、ＡＲＦ４、ＡＲＦＩＰ１、ＡＲＦＩＰ２、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ１１Ａ、ＡＲＨＧＡＰ３３、ＡＲＨＧＡＰ４、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＡＲＨＧＥＦ３、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＯＲ２Ａ１－ＡＳ１、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＯＲ２Ａ１－ＡＳ１、ＡＲＨＧＥＦ３４Ｐ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＨＧＥＦ３５、ＯＲ２Ａ２０Ｐ、ＯＲ２Ａ１－ＡＳ１、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＬ１、ＡＲＬ１３Ｂ、ＡＲＬ１６、ＡＲＬ６、ＡＲＭＣ６、ＡＲＭＣ８、ＡＲＭＣＸ２、ＡＲＭＣＸ５、ＲＰ４－７６９Ｎ１３．６、ＡＲＭＣＸ５－ＧＰＲＡＳＰ２、ＢＨＬＨＢ９、ＡＲＭＣＸ５－ＧＰＲＡＳＰ２，ＧＰＲＡＳＰ１、ＡＲＭＣＸ５－ＧＰＲＡＳＰ２，ＧＰＲＡＳＰ２、ＡＲＭＣＸ６、ＡＲＮＴ２、ＡＲＰＰ１９、ＡＲＲＢ２、ＡＲＳＡ、ＡＲＴ３、ＡＳＢ３，ＧＰＲ７５－ＡＳＢ３、ＡＳＣＣ２、ＡＳＮＳ、ＡＳＮＳ、ＡＣ０７９７８１．５、ＡＳＰＳＣＲ１、ＡＳＳ１、ＡＳＵＮ、ＡＴＥ１、ＡＴＦ１、ＡＴＦ７ＩＰ２、ＡＴＧ１３、ＡＴＧ４Ｄ、ＡＴＧ７、ＡＴＧ９Ａ、ＡＴＭ、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ１Ｂ３、ＡＴＰ２Ｃ１、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｇ２、ＡＴＰ５Ｊ、ＡＴＰ５ＭＤ、ＡＴＰ５ＰＦ、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＡＴＰ６Ｖ０Ｂ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｃ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ７Ｂ、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ１Ｌ，ＩＳＴ１、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ７Ｌ１、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＤＮＤ１、Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、Ｂ３ＧＡＬＴ５，ＡＦ０６４８６０．１、Ｂ３ＧＡＬＴ５，ＡＦ０６４８６０．５、Ｂ３ＧＮＴ５、Ｂ４ＧＡＬＴ３、Ｂ４ＧＡＬＴ４、Ｂ９Ｄ１、ＢＡＣＨ１、ＢＡＩＡＰ２、ＢＡＮＦ１、ＢＡＮＦ２、ＢＡＸ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＢＩＰ１、ＢＣＨＥ、ＢＣＬ２Ｌ１４、ＢＣＬ６、ＢＣＬ９Ｌ、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＤＨ１、ＢＤＫＲＢ２，ＡＬ３５５１０２．２、ＢＥＳＴ１、ＢＥＳＴ３、ＢＥＸ４、ＢＨＬＨＢ９、ＢＩＤ、ＢＩＮ３、ＢＩＲＣ２、ＢＩＶＭ、ＢＩＶＭ－ＥＲＣＣ５、ＢＩＶＭ、ＢＬＣＡＰ、ＢＬＫ、ＢＬＯＣ１Ｓ１、ＲＰ１１－６４４Ｆ５．１０、ＢＬＯＣ１Ｓ６、ＡＣ０９０５２７．２、ＢＬＯＣ１Ｓ６、ＲＰ１１－９６Ｏ２０．４、ＢＬＶＲＡ、ＢＭＦ、ＢＯＬＡ１、ＢＯＲＣＳ８－ＭＥＦ２Ｂ、ＢＯＲＣＳ８、ＢＲＣＡ１、ＢＲＤ１、ＢＲＤＴ、ＢＲＩＮＰ３、ＢＲＯＸ、ＢＴＢＤ１０、ＢＴＢＤ３、ＢＴＢＤ９、ＢＴＤ、ＢＴＦ３Ｌ４、ＢＴＮＬ９、ＢＵＢ１Ｂ－ＰＡＫ６、ＰＡＫ６、ＢＵＢ３、Ｃ１０ｏｒｆ６８、Ｃ１１ｏｒｆ１、Ｃ１１ｏｒｆ４８、Ｃ１１ｏｒｆ５４、Ｃ１１ｏｒｆ５４，ＡＰ００１２７３．２、Ｃ１１ｏｒｆ５７、Ｃ１１ｏｒｆ６３、Ｃ１１ｏｒｆ８２、Ｃ１２ｏｒｆ２３、Ｃ１２ｏｒｆ４、Ｃ１２ｏｒｆ６５、Ｃ１２ｏｒｆ７９、Ｃ１４ｏｒｆ１５９、Ｃ１４ｏｒｆ９３、Ｃ１７ｏｒｆ６２、Ｃ１８ｏｒｆ２１、Ｃ１９ｏｒｆ１２、Ｃ１９ｏｒｆ４０、Ｃ１９ｏｒｆ４７、Ｃ１９ｏｒｆ４８、Ｃ１９ｏｒｆ５４、Ｃ１Ｄ、Ｃ１ＧＡＬＴ１、Ｃ１ＱＢ、Ｃ１ＱＴＮＦ１、Ｃ１Ｓ、Ｃ１ｏｒｆ１０１、Ｃ１ｏｒｆ１１２、Ｃ１ｏｒｆ１１６、Ｃ１ｏｒｆ１５９、Ｃ１ｏｒｆ６３、Ｃ２、Ｃ２，ＣＦＢ、Ｃ２０ｏｒｆ２７、Ｃ２１ｏｒｆ５８、Ｃ２ＣＤ４Ｄ、Ｃ２ｏｒｆ１５、ＬＩＰＴ１、ＭＲＰＬ３０、Ｃ２ｏｒｆ８０、Ｃ２ｏｒｆ８１、Ｃ３ｏｒｆ１４、Ｃ３ｏｒｆ１７、Ｃ３ｏｒｆ１８、Ｃ３ｏｒｆ２２、Ｃ３ｏｒｆ３３，ＡＣ１０４４７２．３、Ｃ４ｏｒｆ３３、Ｃ５ｏｒｆ２８、Ｃ５ｏｒｆ３４、Ｃ６ｏｒｆ１１８、Ｃ６ｏｒｆ２０３、Ｃ６ｏｒｆ２１１、Ｃ６ｏｒｆ４８、Ｃ７ｏｒｆ５０、Ｃ７ｏｒｆ５５、Ｃ７ｏｒｆ５５－ＬＵＣ７Ｌ２、ＬＵＣ７Ｌ２、Ｃ８ｏｒｆ４４－ＳＧＫ３、Ｃ８ｏｒｆ４４、Ｃ８ｏｒｆ５９、Ｃ９，ＤＡＢ２、Ｃ９ｏｒｆ１５３、Ｃ９ｏｒｆ９、ＣＡ５ＢＰ１，ＣＡ５Ｂ、ＣＡＢＹＲ、ＣＡＬＣＡ、ＣＡＬＣＯＣＯ１、ＣＡＬＣＯＣＯ２、ＣＡＬＭ１、ＣＡＬＭ３、ＣＡＬＭＬ４、ＲＰ１１－３１５Ｄ１６．２、ＣＡＬＮ１、ＣＡＬＵ、ＣＡＮＴ１、ＣＡＮＸ、ＣＡＰ１、ＣＡＰＮ１２、ＣＡＰＳ２、ＣＡＲＤ８、ＣＡＲＨＳＰ１、ＣＡＲＮＳ１、ＣＡＳＣ１、ＣＡＳＰ３、ＣＡＳＰ７、ＣＢＦＡ２Ｔ２、ＣＢＳ、ＣＢＹ１、ＣＣＢＬ１、ＣＣＢＬ２、ＲＢＭＸＬ１、ＣＣＤＣ１２、ＣＣＤＣ１２６、ＣＣＤＣ１４、ＣＣＤＣ１４９、ＣＣＤＣ１５０、ＣＣＤＣ１６９－ＳＯＨＬＨ２、ＣＣＤＣ１６９、ＣＣＤＣ１７１、ＣＣＤＣ３７、ＣＣＤＣ４１、ＣＣＤＣ５７、ＣＣＤＣ６３、ＣＣＤＣ７、ＣＣＤＣ７４Ｂ、ＣＣＤＣ７７、ＣＣＤＣ８２、ＣＣＤＣ９０Ｂ、ＣＣＤＣ９１、ＣＣＤＣ９２、ＣＣＮＥ１、ＣＣＨＣＲ１、ＣＣＬ２８、ＣＣＮＢ１ＩＰ１、ＣＣＮＣ、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＧ１、ＣＣＰ１１０、ＣＣＲ９、ＣＣＴ７、ＣＣＴ８、ＣＤ１５１、ＣＤ１Ｄ、ＣＤ２００、ＣＤ２２、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５９、ＣＤＣ２６、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ４２ＳＥ１、ＣＤＣ４２ＳＥ２、ＣＤＨＲ３、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ４、ＣＤＫＡＬ１、ＣＤＫＬ３，ＣＴＤ－２４１０Ｎ１８．４、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＮＦ、ＣＥＢＰＺＯＳ、ＣＥＬＦ１、ＣＥＭＩＰ、ＣＥＮＰＫ、ＣＥＰ１７０Ｂ、ＣＥＰ２５０、ＣＥＰ５７、ＣＥＰ５７Ｌ１、ＣＥＰ６３、ＣＥＲＳ４、ＣＦＬ１、ＣＦＬ２、ＣＦＬＡＲ、ＣＧＮＬ１、ＣＨＣＨＤ７、ＣＨＤ１Ｌ、ＣＨＤ８、ＣＨＦＲ，ＺＮＦ６０５、ＣＨＩＡ、ＣＨＩＤ１、ＣＨＬ１、ＣＨＭ、ＣＨＭＰ１Ａ、ＣＨＭＰ３、ＲＮＦ１０３－ＣＨＭＰ３、ＣＨＲＮＡ２、ＣＩＤＥＣ、ＣＩＲＢＰ、ＣＩＴＥＤ１、ＣＫＬＦ－ＣＭＴＭ１、ＣＭＴＭ１、ＣＫＭＴ１Ｂ、ＣＬＤＮ１２，ＣＴＢ－１３Ｌ３．１、ＣＬＤＮＤ１，ＡＣ０２１６６０．３、ＣＬＤＮＤ１，ＣＰＯＸ、ＣＬＨＣ１、ＣＬＩＰ１、ＣＬＵＬ１、ＣＭＣ４、ＭＴＣＰ１、ＣＮＤＰ２、ＣＮＦＮ、ＣＮＯＴ１、ＣＮＯＴ６、ＣＮＯＴ７、ＣＮＯＴ８、ＣＮＲ１、ＣＮＲ２、ＣＮＴＦＲ、ＣＮＴＲＬ、ＣＯＡ１、ＣＯＡＳＹ、ＣＯＣＨ、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＯＬＣＡ１、ＣＯＬＥＣ１１、ＣＯＭＭＤ３－ＢＭＩ１、ＢＭＩ１、ＣＯＰＳ５、ＣＯＰＳ７Ｂ、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＲＯ６、ＣＯＴＬ１、ＣＯＸ１４，ＲＰ４－６０５Ｏ３．４、ＣＯＸ７Ａ２、ＣＯＸ７Ａ２Ｌ、ＣＯＸ７Ｂ２、ＣＰＡ４、ＣＰＡ５、ＣＰＥＢ１、ＣＰＮＥ１、ＡＬ１０９８２７．１、ＲＢＭ１２、ＣＰＮＥ１、ＲＰ１－３０９Ｋ２０．６、ＲＢＭ１２、ＣＰＮＥ３、ＣＰＳＦ３Ｌ、ＣＰＴ１Ｃ、ＣＲＥＢ３Ｌ２、ＣＲＥＭ、ＣＲＰ、ＣＲＹＺ、ＣＳ，ＡＣ０７３８９６．１、ＣＳ、ＲＰ１１－９７７Ｇ１９．１０、ＣＳＡＤ、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ１、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＲＮＰ２、ＣＴ４５Ａ４、ＣＴ４５Ａ４、ＣＴ４５Ａ５、ＣＴ４５Ａ６、ＣＴＢＰ２、ＣＴＣＦＬ、ＣＴＤ－２１１６Ｎ１７．１、ＫＩＡＡ０１０１、ＣＴＤ－２３４９Ｂ８．１、ＳＹＴ１７、ＣＴＤ－２５２８Ｌ１９．４、ＺＮＦ６０７、ＣＴＤ－２６１９Ｊ１３．８、ＺＮＦ４９７、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢＩＰ１、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＰＳ２、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＬ、ＣＴＴＮ、ＣＵＬ２、ＣＵＬ９、ＣＷＣ１５、ＣＸｏｒｆ４０Ｂ、ＣＹＢ５６１Ａ３、ＣＹＢＣ１、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２２、ＤＡＧ１、ＤＡＧＬＢ，ＫＤＥＬＲ２、ＤＡＲＳ、ＤＢＮＬ、ＤＣＡＦ１１、ＤＣＡＦ８，ＰＥＸ１９、ＤＣＬＲＥ１Ｃ、ＤＣＴＤ、ＤＣＴＮ１、ＤＣＴＮ４、ＤＣＵＮ１Ｄ２、ＤＤＲ１、ＤＤＸ１１、ＤＤＸ１９Ｂ、ＡＣ０１２１８４．２、ＤＤＸ１９Ｂ、ＲＰ１１－５２９Ｋ１．３、ＤＤＸ２５、ＤＤＸ３９Ｂ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ２－ＤＤＸ３９Ｂ、ＳＮＯＲＤ８４、ＤＤＸ４２、ＤＤＸ６０Ｌ、ＤＥＤＤ、ＤＥＤＤ２、ＤＥＦＡ１、ＤＥＦＡ１Ｂ、ＤＥＦＡ１Ｂ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＮＮＤ１Ｃ、ＤＥＮＮＤ２Ａ、ＤＥＮＮＤ４Ｂ、ＤＥＴ１、ＤＧＫＡ、ＤＧＫＺ、ＤＧＬＵＣＹ、ＤＨＲＳ４Ｌ２、ＤＨＲＳ９、ＤＨＸ４０、ＤＩＡＢＬＯ、ＡＣ０４８３３８．１、ＤＩＡＰＨ１、ＤＩＣＥＲ１、ＤＫＫＬ１、ＤＬＧ１、ＤＬＧ３、ＤＬＳＴ、ＤＭＣ１、
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ＴＯＮ１－ＧＴＦ２Ａ１Ｌ、ＳＴＲＡＰ、ＳＴＲＢＰ、ＳＴＲＣ、ＡＣ０１１３３０．５、ＳＴＲＣ、ＣＡＴＳＰＥＲ２、ＳＴＲＣ、ＣＡＴＳＰＥＲ２、ＡＣ０１１３３０．５、ＳＴＲＣ、ＳＴＲＣＰ１、ＳＴＴ３Ａ、ＳＴＸ１６－ＮＰＥＰＬ１、ＮＰＥＰＬ１、ＳＴＸ５、ＳＴＸ６、ＳＴＸ８、ＳＴＸＢＰ６、ＳＴＹＫ１、ＳＵＬＴ１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ２、ＳＵＭＦ２、ＳＵＮ１、ＳＵＮ２、ＳＵＮ２、ＤＮＡＬ４、ＳＵＯＸ、ＳＵＰＴ６Ｈ、ＳＵＶ３９Ｈ２、ＳＶ２Ｂ、ＳＹＢＵ、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＳＹＮＪ２、ＳＹＴ１、ＳＹＴＬ４、ＴＡＢ２、ＴＡＣＣ１、ＴＡＤＡ２Ｂ、ＴＡＦ１Ｃ、ＴＡＦ６，ＡＣ０７３８４２．２、ＴＡＦ６、ＲＰ１１－５０６Ｍ１２．１、ＴＡＦ９、ＴＡＧＬＮ、ＴＡＮＫ、ＴＡＰＳＡＲ１，ＰＳＭＢ９、ＴＡＰＴ１、ＴＡＴＤＮ１、ＴＡＺ、ＴＢＣ１Ｄ１、ＴＢＣ１Ｄ１２、ＨＥＬＬＳ、ＴＢＣ１Ｄ１５、ＴＢＣ１Ｄ３Ｈ、ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ、ＴＢＣ１Ｄ５、ＴＢＣ１Ｄ５，ＳＡＴＢ１、ＴＢＣＡ、ＴＢＣＥＬ、ＴＢＣＥＬ、ＡＰ０００６４６．１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＰ、ＴＢＸ５、ＴＢＸＡＳ１、ＴＣＡＦ１、ＴＣＥＡ２、ＴＣＥＡＬ４、ＴＣＥＡＬ８、ＴＣＥＡＬ９、ＴＣＥＡＮＣ、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ１９、ＴＣＦ２５、ＴＣＦ４、ＴＣＰ１、ＴＣＰ１０Ｌ、ＡＰ０００２７５．６５、ＴＣＰ１１、ＴＣＰ１１Ｌ２、ＴＣＴＮ１、ＴＤＧ、ＴＤＰ１、ＴＤＲＤ７、ＴＥＡＤ２、ＴＥＣＲ、ＴＥＮＣ１、ＴＥＮＴ４Ａ、ＴＥＸ２６４、ＴＥＸ３０、ＴＥＸ３７、ＴＦＤＰ１、ＴＦＤＰ２、ＴＦＥＢ、ＴＦＧ、ＴＦＰ１，ＴＦ、ＴＦＰＩ、ＴＧＩＦ１、ＴＨＡＰ６、ＴＨＢＳ３、ＴＨＯＣ５、ＴＨＲＡＰ３、ＴＨＵＭＰＤ３、ＴＩＡＬ１、ＴＩＭＭ９、ＴＩＭＰ１、ＴＩＲＡＰ、ＴＪＡＰ１、ＴＪＰ２、ＴＫ２、ＴＬＤＣ１、ＴＬＥ３、ＴＬＥ６、ＴＬＮ１、ＴＬＲ１０、ＴＭ９ＳＦ１、ＴＭＢＩＭ１、ＴＭＢＩＭ４、ＴＭＢＩＭ６、ＴＭＣ６、ＴＭＣＣ１、ＴＭＣＯ４、ＴＭＥＭ１２６Ａ、ＴＭＥＭ１３９、ＴＭＥＭ１５０Ｂ、ＴＭＥＭ１５５、ＴＭＥＭ１６１Ｂ、ＴＭＥＭ１６４、ＴＭＥＭ１６８、ＴＭＥＭ１６９、ＴＭＥＭ１７５、ＴＭＥＭ１７６Ｂ、ＴＭＥＭ１８２、ＴＭＥＭ１９９，ＣＴＢ－９６Ｅ２．３、ＴＭＥＭ２１６、ＴＭＥＭ２１８、ＴＭＥＭ２３０、ＴＭＥＭ２６３、ＴＭＥＭ４５Ａ、ＴＭＥＭ４５Ｂ、ＴＭＥＭ６２、ＴＭＥＭ６３Ｂ、ＴＭＥＭ６６、ＴＭＥＭ６８、ＴＭＥＭ９８、ＴＭＥＭ９Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ、ＴＭＰＲＳＳ５、ＴＭＳＢ１５Ｂ、ＴＭＴＣ４、ＴＭＵＢ２、ＴＭＸ２－ＣＴＮＮＤ１、ＲＰ１１－６９１Ｎ７．６，ＣＴＮＮＤ１、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＳＣＮＭ１、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１９、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＳＦ１２－ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１２、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１２－ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＴ１、ＴＮＲＣ１８、ＴＮＳ３、ＴＯＢ２、ＴＯＭ１Ｌ１、ＴＯＰ１ＭＴ、ＴＯＰ３Ｂ、ＴＯＸ２、ＴＰ５３，ＲＰ１１－１９９Ｆ１１．２、ＴＰ５３Ｉ１１、ＴＰ５３ＩＮＰ２、ＴＰＣＮ１、ＴＰＭ３Ｐ９，ＡＣ０２２１３７．３、ＴＰＴ１、ＴＲＡ２Ｂ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＰＰＣ１２、ＴＲＡＰＰＣ３、ＴＲＥＨ、ＴＲＥＸ１、ＴＲＥＸ２、ＴＲＩＢ２、ＴＲＩＭ３、ＴＲＩＭ３６、ＴＲＩＭ３９、ＴＲＩＭ４６、ＴＲＩＭ６、ＴＲＩＭ６－ＴＲＩＭ３４、ＴＲＩＭ６－ＴＲＩＭ３４、ＴＲＩＭ３４、ＴＲＩＭ６６、ＴＲＩＭ７３、ＴＲＩＴ１、ＴＲＭＴ１０Ｂ、ＴＲＭＴ２Ｂ、ＴＲＭＴ２Ｂ－ＡＳ１、ＴＲＮＴ１、ＴＲＯ、ＴＲＯＶＥ２、ＴＲＰＳ１、ＴＲＰＴ１、ＴＳＣ２、ＴＳＧＡ１０、ＴＳＰＡＮ１４、ＴＳＰＡＮ３、ＴＳＰＡＮ４、ＴＳＰＡＮ５、ＴＳＰＡＮ６、ＴＳＰＡＮ９、ＴＳＰＯ、ＴＴＣ１２、ＴＴＣ２３、ＴＴＣ３、ＴＴＣ３９Ａ、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＴＬＬ１、ＴＴＬＬ７、ＴＴＰＡＬ、ＴＵＢＤ１、ＴＷＮＫ、ＴＸＮＬ４Ａ、ＴＸＮＬ４Ｂ、ＴＸＮＲＤ１、ＴＹＫ２、Ｕ２ＡＦ１、ＵＢＡ２、ＵＢＡ５２、ＵＢＡＰ２、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｅ３、ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＥ２Ｊ２、ＵＢＥ３Ａ、ＵＢＬ７、ＵＢＸＮ１１、ＵＢＸＮ７、ＵＧＤＨ、ＵＧＧＴ１、ＵＧＰ２、ＵＭＡＤ１，ＡＣ００７１６１．３、ＵＮＣ４５Ａ、ＵＱＣＣ１、ＵＲＧＣＰ－ＭＲＰＳ２４，ＵＲＧＣＰ、ＵＳＭＧ５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ３、ＵＳＰ３３、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ５４、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＳＰＬ１、ＵＴＰ１５、ＶＡＲＳ２、ＶＡＳＨ２、ＶＡＶ３、ＶＤＡＣ１、ＶＤＡＣ２、ＶＤＲ、ＶＥＺＴ、ＶＧＦ、ＶＩＬ１、ＶＩＬＬ、ＶＩＰＲ１、ＶＰＳ２９、ＶＰＳ３７Ｃ、ＶＰＳ８、ＶＰＳ９Ｄ１、ＶＲＫ２、ＶＷＡ１、ＶＷＡ５Ａ、ＷＡＲＳ、ＷＡＳＦ１、ＷＡＳＨＣ５、ＷＢＰ５、ＷＤＨＤ１、ＷＤＰＣＰ、ＷＤＲ３７、ＷＤＲ５３、ＷＤＲ６、ＷＤＲ７２、ＷＤＲ７４、ＷＤＲ８１、ＷＤＲ８６、ＷＤＹＨＶ１、ＷＦＤＣ３、ＷＨＳＣ１、ＷＩＰＦ１、ＷＳＣＤ２、ＷＷＰ２、ＸＡＧＥ１Ａ、ＸＡＧＥ１Ｂ、ＸＫＲ９、ＸＰＮＰＥＰ１、ＸＲＣＣ３、ＸＲＮ２、ＸＸＹＬＴ１、ＹＩＦ１Ａ、ＹＩＦ１Ｂ、ＹＩＰＦ１、ＹＩＰＦ５、ＹＰＥＬ５、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＺ、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ１、ＺＢＴＢ１４、ＺＢＴＢ１８、ＺＢＴＢ２０、ＺＢＴＢ２１、ＺＢＴＢ２５、ＺＢＴＢ３３、ＺＢＴＢ３４、ＺＢＴＢ３８、ＺＢＴＢ４３、ＺＢＴＢ４９、ＺＢＴＢ７Ｂ、ＺＢＴＢ７Ｃ、ＺＢＴＢ８ＯＳ、ＺＣ３Ｈ１１Ａ、ＺＢＥＤ６、ＺＣ３Ｈ１３、ＺＣＣＨＣ１７、ＺＣＣＨＣ７、ＺＤＨＨＣ１１、ＺＤＨＨＣ１３、ＺＥＢ２、ＺＦＡＮＤ５、ＺＦＡＮＤ６、ＺＦＰ１、ＺＦＰ６２、ＺＦＸ、ＺＦＹＶＥ１６、ＺＦＹＶＥ１９、ＺＦＹＶＥ２０、ＺＦＹＶＥ２７、ＺＨＸ２、ＡＣ０１６４０５．１、ＺＨＸ３、ＺＩＫ１、ＺＩＭ２，ＰＥＧ３、ＺＫＳＣＡＮ１、ＺＫＳＣＡＮ３、ＺＫＳＣＡＮ８、ＺＭＡＴ３、ＺＭＡＴ５、ＺＭＩＺ２、ＺＭＹＭ６、ＺＭＹＮＤ１１、ＺＮＦ１０，ＡＣ０２６７８６．１、ＺＮＦ１３３、ＺＮＦ１４６、ＺＮＦ１６、ＺＮＦ１７７、ＺＮＦ１８、ＺＮＦ２００、ＺＮＦ２０２、ＺＮＦ２１１、ＺＮＦ２１９、ＺＮＦ２２６、ＺＮＦ２２７、ＺＮＦ２３、ＡＣ０１０５４７．４、ＺＮＦ２３、ＡＣ０１０５４７．９、ＺＮＦ２３９、ＺＮＦ２４８、ＺＮＦ２５、ＺＮＦ２５３、ＺＮＦ２５４、ＺＮＦ２５４、ＡＣ０９２２７９．１、ＺＮＦ２６３、ＺＮＦ２７４、ＺＮＦ２７５、ＺＮＦ２８、ＺＮＦ４６８、ＺＮＦ２８３、ＺＮＦ２８７、ＺＮＦ３、ＺＮＦ３２０、ＺＮＦ３２２、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ３３１、ＺＮＦ３３４、ＺＮＦ３４、ＺＮＦ３５０、ＺＮＦ３８５Ａ、ＺＮＦ３９５、ＦＢＸＯ１６、ＺＮＦ４１５、ＺＮＦ４１８、ＺＮＦ４３、ＺＮＦ４３３－ＡＳ１、ＡＣ００８７７０．４、ＺＮＦ４３８、ＺＮＦ４４４、ＺＮＦ４４５、ＺＮＦ４６７、ＺＮＦ４８０、ＺＮＦ４９３、ＺＮＦ４９３，ＣＴＤ－２５６１Ｊ２２．３、ＺＮＦ５０２、ＺＮＦ５０７、ＺＮＦ５１２、ＡＣ０７４０９１．１、ＺＮＦ５１２，ＲＰ１１－１５８Ｉ１３．２、ＺＮＦ５１２Ｂ、ＺＮＦ５１２Ｂ、ＳＡＭＤ１０、ＺＮＦ５２１、ＺＮＦ５３２、ＺＮＦ５４４、ＡＣ０２０９１５．５、ＺＮＦ５４４、ＣＴＤ－３１３８Ｂ１８．４、ＺＮＦ５５９，ＺＮＦ１７７、ＺＮＦ５６２、ＺＮＦ５６７、ＺＮＦ５６９、ＺＮＦ５７０、ＺＮＦ５７１－ＡＳ１，ＺＮＦ５４０、ＺＮＦ５７７、ＺＮＦ５８０，ＺＮＦ５８１、ＺＮＦ５８０、ＺＮＦ５８１，ＣＣＤＣ１０６、ＺＮＦ６００、ＺＮＦ６１１、ＺＮＦ６１３、ＺＮＦ６１５、ＺＮＦ６１９，ＺＮＦ６２０、ＺＮＦ６３９、ＺＮＦ６５２、ＺＮＦ６６５、ＺＮＦ６６７、ＺＮＦ６６８、ＺＮＦ６７１、ＺＮＦ６８２、ＺＮＦ６８７、ＺＮＦ６９１、ＺＮＦ６９６、ＺＮＦ７０１、ＺＮＦ７０６、ＺＮＦ７０７、ＺＮＦ７１４、ＺＮＦ７１７、ＺＮＦ７１８、ＺＮＦ７２０、ＺＮＦ７２１、ＺＮＦ７３０、ＺＮＦ７６３、ＺＮＦ７８０Ｂ，ＡＣ００５６１４．５、ＺＮＦ７８２、ＺＮＦ７８６、ＺＮＦ７９、ＺＮＦ７９１、ＺＮＦ８１、ＺＮＦ８３、ＺＮＦ８３７、ＺＮＦ８３９、ＺＮＦ８４、ＺＮＦ８４５、ＺＮＦ８４６、ＺＮＦ８６５、ＺＮＦ９１、ＺＮＦ９２、ＺＮＨＩＴ３、ＺＳＣＡＮ２１、ＺＳＣＡＮ２５、ＺＳＣＡＮ３０及びＺＳＣＡＮ３２を含む遺伝子が含まれる。
いくつかの実施形態では、標的配列をコードする遺伝子は、ＨＴＴ遺伝子を含む。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物によって調節され得る例示的な遺伝子には、とりわけ、ＡＣ００５２５８．１、ＡＣ００５９４３．１、ＡＣ００７８４９．１、ＡＣ００８７７０．２、ＡＣ０１０４８７．３、ＡＣ０１１４７７．４、ＡＣ０１２６５１．１、ＡＣ０１２５３１．３、ＡＣ０３４１０２．２、ＡＣ０７３８９６．４、ＡＣ１０４４７２．３、ＡＬ１０９８１１．３、ＡＬ１３３３４２．１、ＡＬ１３７７８２．１、ＡＬ１５７８７１．５、ＡＦ２４１７２６．２、ＡＬ３５５３３６．１、ＡＬ３５８１１３．１、ＡＬ３６０１８１．３、ＡＬ４４５４２３．２、ＡＬ６９１４８２．３、ＡＰ００１２６７．５、ＲＦ０１１６９及びＲＦ０２２７１も含まれ得る。
本明細書に記載の化合物は、特定のスプライス部位配列、例えばＲＮＡ配列（例えば、プレｍＲＮＡ配列）を含む配列を調節するためにさらに使用され得る。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、５’スプライス部位配列を含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、３’スプライス部位配列を含む。例示的な遺伝子配列及びスプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）には、ＡＡＡｇｃａａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａａａａａ、ＡＡＡｇｕａａａａｕ、ＡＡＡｇｕａａａｇｕ、ＡＡＡｇｕａａａｕａ、ＡＡＡｇｕａａａｕｇ、ＡＡＡｇｕａａａｕｕ、ＡＡＡｇｕａａｃａｃ、ＡＡＡｇｕａａｃｃａ、ＡＡＡｇｕａａｃｕｕ、ＡＡＡｇｕａａｇａａ、ＡＡＡｇｕａａｇａｃ、ＡＡＡｇｕａａｇａｇ、ＡＡＡｇｕａａｇａｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｃａ、ＡＡＡｇｕａａｇｃｃ、ＡＡＡｇｕａａｇｃｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｇａ、ＡＡＡｇｕａａｇｇｇ、ＡＡＡｇｕａａｇｇｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｕａ、ＡＡＡｇｕａａｇｕｃ、ＡＡＡｇｕａａｇｕｇ、ＡＡＡｇｕａａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａａｕｃｕ、ＡＡＡｇｕａａｕｕａ、ＡＡＡｇｕａｃａａａ、ＡＡＡｇｕａｃｃｇｇ、ＡＡＡｇｕａｃｕａｇ、ＡＡＡｇｕａｃｕｇｇ、ＡＡＡｇｕａｃｕｕｃ、ＡＡＡｇｕａｃｕｕｇ、ＡＡＡｇｕａｇｃｕｕ、ＡＡＡｇｕａｇｇａｇ、ＡＡＡｇｕａｇｇａｕ、ＡＡＡｇｕａｇｇｇｇ、ＡＡＡｇｕａｇｇｕａ、ＡＡＡｇｕａｇｕａａ、ＡＡＡｇｕａｕａｕｕ、ＡＡＡｇｕａｕｃｃｕ、ＡＡＡｇｕａｕｃｕｃ、ＡＡＡｇｕａｕｇｇａ、ＡＡＡｇｕａｕｇｕａ、ＡＡＡｇｕａｕｇｕｇ、ＡＡＡｇｕａｕｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａｕｕｇｇ、ＡＡＡｇｕａｕｕｕｕ、ＡＡＡｇｕｃａｇａｕ、ＡＡＡｇｕｃｕｇａｇ、ＡＡＡｇｕｇａａｕａ、ＡＡＡｇｕｇａｇａａ、ＡＡＡｇｕｇａｇａｃ、ＡＡＡｇｕｇａｇａｇ、ＡＡＡｇｕｇａｇａｕ、ＡＡＡｇｕｇａｇｃａ、ＡＡＡｇｕｇａｇｃｕ、ＡＡＡｇｕｇａｇｇｇ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕａ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕｃ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕｇ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕｇｃｇｕｃ、ＡＡＡｇｕｇｃｕｇａ、ＡＡＡｇｕｇｇｇｕｃ、ＡＡＡｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＡＡｇｕｇｇｕａａ、ＡＡＡｇｕｇｕａｕｇ、ＡＡＡｇｕｇｕｇｕｇ、ＡＡＡｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＡＡｇｕｕａａｇｕ、ＡＡＡｇｕｕａｃｕｕ、ＡＡＡｇｕｕａｇｕｇ、ＡＡＡｇｕｕａｕｇｕ、ＡＡＡｇｕｕｇａｇｕ、ＡＡＡｇｕｕｕｇｕａ、ＡＡＣｇｕａａａａｃ、ＡＡＣｇｕａａａｇｃ、ＡＡＣｇｕａａａｇｇ、ＡＡＣｇｕａａｇｃａ、ＡＡＣｇｕａａｇｇｇ、ＡＡＣｇｕａａｇｕｃ、ＡＡＣｇｕａａｇｕｇ、ＡＡＣｇｕａａｕｇｇ、ＡＡＣｇｕａｇｕｇａ、ＡＡＣｇｕａｕｇｕａ、ＡＡＣｇｕａｕｇｕｕ、ＡＡＣｇｕｇａｇｃａ、ＡＡＣｇｕｇａｇｇａ、ＡＡＣｇｕｇａｕｕｕ、ＡＡＣｇｕｇｇｇａｕ、ＡＡＣｇｕｇｇｇｕａ、ＡＡＣｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＡＣｇｕｕｇｇｕａ、ＡＡＧｇｃａａａｕｕ、ＡＡＧｇｃａａｇａｇ、ＡＡＧｇｃａａｇａｕ、ＡＡＧｇｃａａｇｃｃ、ＡＡＧｇｃａａｇｇａ、ＡＡＧｇｃａａｇｇｇ、ＡＡＧｇｃａａｇｕｇ、ＡＡＧｇｃａａｇｕｕ、ＡＡＧｇｃａｃｕｇｃ、ＡＡＧｇｃａｇａａａ、ＡＡＧｇｃａｇｇａｕ、ＡＡＧｇｃａｇｇｃａ、ＡＡＧｇｃａｇｇｇａ、ＡＡＧｇｃａｇｇｇｇ、ＡＡＧｇｃａｇｇｕａ、ＡＡＧｇｃａｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｃａｕｃｕｃ、ＡＡＧｇｃａｕｇｃｕ、ＡＡＧｇｃａｕｇｇａ、ＡＡＧｇｃａｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｃａｕｕａｕ、ＡＡＧｇｃｇａｇｃｕ、ＡＡＧｇｃｇａｇｕｃ、ＡＡＧｇｃｇａｇｕｕ、ＡＡＧｇｃｕａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａａａａａ、ＡＡＧｇｕａａａａｃ、ＡＡＧｇｕａａａａｇ、ＡＡＧｇｕａａａａｕ、ＡＡＧｇｕａａａｃａ、ＡＡＧｇｕａａａｃｃ、ＡＡＧｇｕａａａｃｕ、ＡＡＧｇｕａａａｇａ、ＡＡＧｇｕａａａｇｃ、ＡＡＧｇｕａａａｇｇ、ＡＡＧｇｕａａａｇｕ、ＡＡＧｇｕａａａｕａ、ＡＡＧｇｕａａａｕｃ、ＡＡＧｇｕａａａｕｇ、ＡＡＧｇｕａａａｕｕ、ＡＡＧｇｕａａｃａａ、ＡＡＧｇｕａａｃａｕ、ＡＡＧｇｕａａｃｃｃ、ＡＡＧｇｕａａｃｕａ、ＡＡＧｇｕａａｃｕｃ、ＡＡＧｇｕａａｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａａｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａａｇａａ、ＡＡＧｇｕａａｇａｃ、ＡＡＧｇｕａａｇａｇ、ＡＡＧｇｕａａｇａｕ、ＡＡＧｇｕａａｇｃａ、ＡＡＧｇｕａａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｃｇ、ＡＡＧｇｕａａｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａａｇｇａ、ＡＡＧｇｕａａｇｇｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｇｇ、ＡＡＧｇｕａａｇｇｕ、ＡＡＧｇｕａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕａａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａａｕａａ、ＡＡＧｇｕａａｕａｃ、ＡＡＧｇｕａａｕａｇ、ＡＡＧｇｕａａｕａｕ、ＡＡＧｇｕａａｕｃａ、ＡＡＧｇｕａａｕｃｃ、ＡＡＧｇｕａａｕｃｕ、ＡＡＧｇｕａａｕｇａ、ＡＡＧｇｕａａｕｇｃ、ＡＡＧｇｕａａｕｇｇ、ＡＡＧｇｕａａｕｇｕ、ＡＡＧｇｕａａｕｕａ、ＡＡＧｇｕａａｕｕｃ、ＡＡＧｇｕａａｕｕｇ、ＡＡＧｇｕａａｕｕｕ、ＡＡＧｇｕａｃａａａ、ＡＡＧｇｕａｃａａｇ、ＡＡＧｇｕａｃａａｕ、ＡＡＧｇｕａｃａｃｃ、ＡＡＧｇｕａｃａｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃａｇｇ、ＡＡＧｇｕａｃａｇｕ、ＡＡＧｇｕａｃａｕａ、ＡＡＧｇｕａｃａｕｇ、ＡＡＧｇｕａｃａｕｕ、ＡＡＧｇｕａｃｃａａ、ＡＡＧｇｕａｃｃａｇ、ＡＡＧｇｕａｃｃｃａ、ＡＡＧｇｕａｃｃｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃｃｕｃ、ＡＡＧｇｕａｃｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａｃｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａｃｇａａ、ＡＡＧｇｕａｃｇｇｇ、ＡＡＧｇｕａｃｇｇｕ、ＡＡＧｇｕａｃｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａｃｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕａａ、ＡＡＧｇｕａｃｕａｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｇａ、ＡＡＧｇｕａｃｕｇｃ、ＡＡＧｇｕａｃｕｇｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕｃ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕｇ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕｕ、ＡＡＧｇｕａｇａａａ、ＡＡＧｇｕａｇａａｃ、ＡＡＧｇｕａｇａｃａ、ＡＡＧｇｕａｇａｃｃ、ＡＡＧｇｕａｇａｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇａｇｕ、ＡＡＧｇｕａｇａｕａ、ＡＡＧｇｕａｇｃａａ、ＡＡＧｇｕａｇｃａｇ、ＡＡＧｇｕａｇｃｃａ、ＡＡＧｇｕａｇｃｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇｃｕａ、ＡＡＧｇｕａｇｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａｇｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇａａ、ＡＡＧｇｕａｇｇａｇ、ＡＡＧｇｕａｇｇａｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇｃａ、ＡＡＧｇｕａｇｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａｇｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇａ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇｃ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇｇ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｇｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａｇｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｇｕａａ、ＡＡＧｇｕａｇｕａｇ、ＡＡＧｇｕａｇｕｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇｕｇｃ、ＡＡＧｇｕａｇｕｇｇ、ＡＡＧｇｕａｇｕｕｃ、ＡＡＧｇｕａｇｕｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕａａａ、ＡＡＧｇｕａｕａａｕ、ＡＡＧｇｕａｕａｃａ、ＡＡＧｇｕａｕａｃｕ、ＡＡＧｇｕａｕａｕａ、ＡＡＧｇｕａｕａｕｃ、ＡＡＧｇｕａｕａｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕａｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｃａｃ、ＡＡＧｇｕａｕｃａｇ、ＡＡＧｇｕａｕｃｃｃ、ＡＡＧｇｕａｕｃｃｕ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｃ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｇａａ、ＡＡＧｇｕａｕｇａｃ、ＡＡＧｇｕａｕｇａｇ、ＡＡＧｇｕａｕｇａｕ、ＡＡＧｇｕａｕｇｃａ、ＡＡＧｇｕａｕｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａｕｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａｕｇｇａ、ＡＡＧｇｕａｕｇｇｃ、ＡＡＧｇｕａｕｇｇｇ、ＡＡＧｇｕａｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｕｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａｕｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｕａａ、ＡＡＧｇｕａｕｕａｃ、ＡＡＧｇｕａｕｕａｇ、ＡＡＧｇｕａｕｕａｕ、ＡＡＧｇｕａｕｕｃｃ、ＡＡＧｇｕａｕｕｇａ、ＡＡＧｇｕａｕｕｇｕ、ＡＡＧｇｕａｕｕｕａ、ＡＡＧｇｕａｕｕｕｃ、ＡＡＧｇｕａｕｕｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｃａａａｕ、ＡＡＧｇｕｃａａｇａ、ＡＡＧｇｕｃａａｇｕ、ＡＡＧｇｕｃａｃａｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇａａ、ＡＡＧｇｕｃａｇａｃ、ＡＡＧｇｕｃａｇａｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｃａ、ＡＡＧｇｕｃａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｃａｇｃｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｃｕ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇａ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇｃ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｃａｕａｇ、ＡＡＧｇｕｃａｕｃｕ、ＡＡＧｇｕｃｃａｃａ、ＡＡＧｇｕｃｃａｇａ、ＡＡＧｇｕｃｃａｕａ、ＡＡＧｇｕｃｃｃａｇ、ＡＡＧｇｕｃｃｃｕｃ、ＡＡＧｇｕｃｃｕｕｃ、ＡＡＧｇｕｃｇａｇｇ、ＡＡＧｇｕｃｕａａｕ、ＡＡＧｇｕｃｕａｃｃ、ＡＡＧｇｕｃｕａｕａ、ＡＡＧｇｕｃｕｃｃｕ、ＡＡＧｇｕｃｕｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｃｕｕ、ＡＡＧｇｕｃｕｇａａ、ＡＡＧｇｕｃｕｇａｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｇａ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｃｕｕｃｕ、ＡＡＧｇｕｃｕｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａａａｃ、ＡＡＧｇｕｇａａａｇ、ＡＡＧｇｕｇａａａｕ、ＡＡＧｇｕｇａａｃｕ、ＡＡＧｇｕｇａａｇｃ、ＡＡＧｇｕｇａａｇｇ、ＡＡＧｇｕｇａａｇｕ、ＡＡＧｇｕｇａａｕａ、ＡＡＧｇｕｇａａｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａａｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａｃａａ、ＡＡＧｇｕｇａｃａｇ、ＡＡＧｇｕｇａｃａｕ、ＡＡＧｇｕｇａｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａｃｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａｇａａ、ＡＡＧｇｕｇａｇａｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇａｇ、ＡＡＧｇｕｇａｇａｕ、ＡＡＧｇｕｇａｇｃａ、ＡＡＧｇｕｇａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇｃｇ、ＡＡＧｇｕｇａｇｃｕ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇａ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｇａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａｕａａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｃａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｃｃ、ＡＡＧｇｕｇａｕｇａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｇｃ、ＡＡＧｇｕｇａｕｇｕ、ＡＡＧｇｕｇａｕｕａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｃａｃａ、ＡＡＧｇｕｇｃａｕｃ、ＡＡＧｇｕｇｃｃｃｕ、ＡＡＧｇｕｇｃｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｃｃ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｇａ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｇｃ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｕａ、ＡＡＧｇｕｇｃｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｇａｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｃｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｃｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｇａａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇａｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｇａｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｃａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｃｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｇａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｕａａ、ＡＡＧｇｕｇｇｕａｃ、ＡＡＧｇｕｇｇｕａｕ、ＡＡＧｇｕｇｇｕｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｇｕｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｕｕｃ、ＡＡＧｇｕｇｇｕｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｕａａｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｃａａ、ＡＡＧｇｕｇｕｃａｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇａａ、ＡＡＧｇｕｇｕｇａｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｃａ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇａ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｃｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｇｃ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｕｇ、ＡＡＧｇｕｕａａａａ、ＡＡＧｇｕｕａａｃａ、ＡＡＧｇｕｕａａｇｃ、ＡＡＧｇｕｕａａｕｕ、ＡＡＧｇｕｕａｃａｕ、ＡＡＧｇｕｕａｇａａ、ＡＡＧｇｕｕａｇａｕ、ＡＡＧｇｕｕａｇｃａ、ＡＡＧｇｕｕａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｕａｇｇａ、ＡＡＧｇｕｕａｇｇｃ、ＡＡＧｇｕｕａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｕａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｕａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｕａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｕａｕａｇ、ＡＡＧｇｕｕａｕｇａ、ＡＡＧｇｕｕｃａａａ、ＡＡＧｇｕｕｃａａｇ、ＡＡＧｇｕｕｃｃｕｕ、ＡＡＧｇｕｕｃｇｇｃ、ＡＡＧｇｕｕｃｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｕｃｕａａ、ＡＡＧｇｕｕｃｕｇａ、ＡＡＧｇｕｕｃｕｕａ、ＡＡＧｇｕｕｇａａｕ、ＡＡＧｇｕｕｇａｃｕ、ＡＡＧｇｕｕ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さらなる例示的な遺伝子配列及びスプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）には、ＡＡＧｇｃａａｇａｕ、ＡＵＧｇｕａｕｇｕｇ、ＧＧＧｇｕｇａｇｇｃ、ＣＡＧｇｕａｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｕａｇａｇ、ＡＵＧｇｃａｃｕｕａ、ＵＡＡｇｕａａｇｕｃ、ＵＧＧｇｕｇａｇｃｕ、ＣＧＡｇｃｕｇｇｇｃ、ＡＡＡｇｃａｃｃｃｃ、ＵＡＧｇｕｇｇｇｇｇ、ＡＧＡｇｕａａｃｇｕ、ＵＣＧｇｕｇａｕｇｕ、ＡＡＵｇｕｃａｇｕｕ、ＡＧＧｇｕｃｕｇａｇ、ＧＡＧｇｕｇａｃｕｇ、ＡＵＧｇｕａｇｇｕｕ、ＧＡＧｇｕｃｕｇｕｃ、ＣＡＧｇｕａｕｇｕｇ、ＣＡＡｇｕａｃｕｇｃ、ＣＡＣｇｕｇｃｇｕａ、ＣＣＧｇｕｇａｇｃｕ、ＣＡＧｇｕａｃｕｕｃ、ＣＡＧｇｃｇａｇａｇ、ＧＡＡｇｃａａｇｕａ、ＡＧＧｇｕｇａｇｃａ、ＣＡＧｇｃａａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕｇａｇｇｃ、ＣＡＧｇｕａａｇｕａ、ＣＣＡｇｕｕｇｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇｇ、ＣＡＧｇｕｕｇｇａｇ、ＣＣＧｇｕａｕｇａａ、ＵＧＧｇｕａａｕｇｕ、ＣＡＧｇｕｇａｇｇｕ、ＡＧＡｇｕａａｕａｇ、ＣＡＧｇｕａｕｇａｇ、ＡＵＧｇｕａａｇｕｕ、ＵＵＧｇｕｇｇｇｕｃ、ＵＵＵｇｕａａｇｃａ、ＣＵＣｇｕａｕｇｃｃ、ＵＡＧｇｕａａｇａｇ、ＵＡＧｇｃａａｇｕｕ、ＧＧＡｇｕｕａａｇｕ、ＧＡＧｇｕａｕｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇｕ、ＣＡＧｇｕｇｇｇｕｇ、ＵＵＡｇｕａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｕｇｇｃｕ、ＵＧＡｇｕａｕｇｕｇ、ＣＣＡｇｃｃｕｕｃｃ、ＣＣＵｇｕａｃｇｕｇ、ＣＣＵｇｕａｇｇｕａ、ＣＡＧｇｕａｃｇｃｕ、ＧＡＧｇｕｕｃｕｕｃ、ＡＡＧｇｕｕｇｃｃｕ、ＣＧＵｇｕｕｃａｃｕ、ＣＧＧｇｕｇｇｇｇａ、ＵＡＧｇｕｇｇｇａｕ、ＣＧＧｇｕａａｇｇａ、ＡＡＧｇｕａｃｕａｕ、ＧＧＧｇｕａａｇｃｕ、ＡＣＧｇｕａｇａｇｃ、ＣＡＧｇｕｇａａｇａ、ＧＣＧｇｕａａｇａｇ、ＣＡＧｇｕｇｕｕｇｕ、ＧＡＡｇｕｕｕｇｕｇ、ＡＵＧｇｕｇａｇｃａ、ＣＧＧｇｕｕｃｇｕｇ、ＡＵＵｇｕｃｃｇｇｃ、ＧＡＵｇｕｇｕｇｕｇ、ＡＵＧｇｕｃｕｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇａｕ、ＣＣＧｇｕａａｇａｕ、ＡＡＧｇｕａａａｇａ、ＧＧＧｇｕｇａｇｕｕ、ＡＧＧｇｕｕｇｇｕｇ、ＧＧＡｇｕｇａｇｕｇ、ＡＧＵｇｕａａｇｇａ、ＵＡＧｇｕａａｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａａｇａ、ＵＧＧｇｕａａｇｕｇ、ＣＡＧｇｕａａｇａｇ、ＵＡＧｇｕｇａｇｃｇ、ＧＡＧｇｕａａａａａ、ＧＣＣｇｕａａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｕｕｕｇｕ、ＣＡＧｇｕｇａｇｇａ、ＡＣＡｇｃｃｃａｕｇ、ＧＣＧｇｕｇａｇｃｃ、ＣＡＧｇｕａｕｇｃａ、ＡＵＧｇｕａｃｃｕａ、ＣＡＡｇｕａｕｇｕａ、ＡＵＧｇｕｇｇｕｇｃ、ＵＡＡｇｕｇｇｃａｇ、ＵＡＧｇｕａｕａｇｕ、ＣＵＧｇｕａｕｕｕａ、ＡＧＧｇｕａａａｃｇ、ＡＵＡｇｕａａｇｕｇ、ＵＵＧｇｕａｃｕｇａ、ＧＧＵｇｕａａｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇｇａｕａ、ＧＡＵｇｕａａｇａａ、ＡＣＧｇｕｃａｇｕｕ、ＵＡＡｇｕａａａｃａ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｇ、ＡＧＧｇｕａｕｕｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａａｕｇ、ＣＵＧｇｕｇａａｕｕ、ＣＡＧｇｕｕｕｕｕｕ、ＣＡＵｇｕａｕｇｕｇ、ＵＵＧｇｕａｇａｇｇ、ＡＡＧｇｕａｕｇｃｃ、ＣＡＧｇｕｇｃｃａｃ、ＵＣＧｇｕａｕｕｇａ、ＡＡＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＡＡＵｇｕａｃａｇｇ、ＣＡＵｇｕｇｇｇｕｕ、ＣＡＵｇｕｇａｇｕｕ、ＵＵＧｇｕａａｕｇｕ、ＡＧＵｇｕａｇｇｕｇ、ＧＡＧｇｕａａｃｕｃ、ＧＡＧｇｕｇｇｃｇｃ、ＣＵＧｇｕａａｕｕｇ、ＧＡＧｇｕｕｕｇｃｕ、ＵＧＵｇｕａｃｇｕｇ、ＵＡＧｇｕａａａｇａ、ＣＵＡｇｕａｇｇｃａ、ＵＣＵｇｕｇａｇｕｃ、ＵＣＵｇｕａａｇｇｃ、ＣＡＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＧＡＧｇｕａｇｇｇｃ、ＡＡＧｇｕａａｃｃａ、ＡＣＵｇｕｇａｇｕｕ、ＵＡＧｇｕａａｕａｇ、ＡＡＡｇｕａａｇｃｕ、ＡＵＧｇｕｇａｇｕｇ、ＵＡＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＡＡＣｇｕａｇｇａｃ、ＧＵＡｇｃａｇｇｕａ、ＧＡＧｇｕｃａｇａｃ、ＡＧＧｇｕａｕｇａａ、ＧＡＧｇｕｕａｇｕｇ、ＣＡＧｇｃａｃｇｕｇ、ＧＧＧｇｃａａｇａｃ、ＣＡＧｇｕｇｕｇｕｃ、ＣＡＧｇｕａｕｕｇａ、ＣＡＧｇｕａｕｇｕｃ、ＡＡＧｇｃａａｇｇｕ、ＵＵＧｇｕｇａｇａａ、ＡＡＧｇｕａａａａｕ、ＧＧＧｇｕａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｕ、ＧＡＣｇｕｇａｇｕｃ、ＵＡＵｇｕａｕｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｇｕ、ＣＡＧｇｕｇａａｃｕ、ＣＡＣｇｕａａａｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇａｕ、ＧＡＡｇｕａｕｕｕｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｇａｇｇ、ＡＡＧｇｕａｕａｕｇ、ＣＡＧｇｕｕｃｕｕａ、ＡＧＧｇｕａａｃｃａ、ＣＡＧｇｕｇｕｃａｃ、ＡＡＡｇｕｕｃｕｇｕ、ＵＵＧｇｕｇａｇｕｕ、ＣＡＡｇｕｇａｇｕｃ、ＵＡＧｇｕａｇｇｕｃ、ＧＣＧｇｕｇａｇｃｕ、ＡＵＵｇｕｇａｇｇａ、ＣＡＧｇｕｇｃａｃａ、ＣＡＧｇｕｕｇｇａａ、ＣＵＧｇｕｃａｃｕｕ、ＧＧＡｇｕａａｇｕｇ、ＧＡＧｇｕｇｇｇｃｕ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕｇ、ＡＧＧｇｕａｇｇａｕ、ＡＡＵｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＣＡｇｕｕａａｇｕ、ＧＡＧｇｕｇｕｇｕｇ、ＡＡＧｇｃｇｇｇｃｕ、ＡＵＡｇｃａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｕｇｕｕａ、ＣＡＡｇｃａａｇｇｃ、ＧＵＧｇｕａａｕｕａ、ＵＣＵｇｕｕｃａｇｕ、ＡＧＧｇｕａｇｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａｕｃａｕ、ＵＡＧｇｕａｃｃｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｇａｃ、ＧＧＡｇｕａｇｇｕａ、ＵＡＡｇｕｕｇｇｃａ、ＡＧＵｇｕｇａｇｇｃ、ＧＡＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＵＧＧｇｕｃｕｇｃｕ、ＣＡＧｇｕｇａｕｃｃ、ＣＡＧｇｕｃａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａａｇｇｇ、ＣＡＧｇｕｇｃａｇｕ、ＧＡＧｇｕｇｇｇｕｃ、ＧＣＵｇｕｇａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｇａｇｕ、ＧＧＧｇｕｃａｇｕｕ、ＡＧＣｇｕａａｇｕｇ、ＡＧＡｇｕａｕｇａａ、ＧＧＧｇｕａｇｇｇｕ、ＡＡＧｇｃｃａｇｃａ、ＣＧＡｇｕａｕｇｃｃ、ＧＵＧｇｕｇａｇｃｇ、ＡＡＵｇｕａａａｕｕ、ＣＡＧｇｕｇｃｇｃａ、ＧＧＵｇｕａｕｇａａ、ＣＵＵｇｕｇａｇｕｕ、ＡＡＧｇｕａｕｃｕｃ、ＡＧＡｇｕａａｇｇａ、ＵＡＧｇｕａａｇａｃ、ＧＡＧｇｕｇａｇｕｇ、ＣＡＧｇｕｇｕｇｕｕ、ＵＵＧｇｕｇａｇｕａ、ＡＧＧｇｃｇａｇｕｕ、ＣＡＧｇｕｕｕｕｇｃ、ＵＵＵｇｕｇａｇｕｕ、ＡＧＧｇｕａａｇｃａ、ＧＡＧｇｕｃｃｕｃｕ、ＣＣＡｇｃａｇｇｕａ、ＧＡＧｇｕｕｃｇｃｇ、ＣＡＧｇｕｇａｕｃｕ、ＡＣＵｇｕａａｇｕａ、ＡＡＧｇｕａａａｕｃ、ＣＡＧｇｃａａａｕａ、ＧＵＧｇｕａａｇｃａ、ＣＡＧｇｕｕａａａｕ、ＵＵＧｇｕａａｕａａ、ＵＡＵｇｕａｇｇｕａ、ＣＡＧｇｕａｇｕａｕ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｃｃ、ＵＧＧｇｕａａｇａｇ、ＣＡＧｇｃａａｇｃａ、ＵＵＧｇｕａａｇｇｇ、ＡＡＧｇｃａｇｇｕｇ、ＡＣＧｇｕａａａｕｇ、ＧＣＵｇｕｇａｇｃａ、ＡＵＧｇｕａｃａｃａ、ＧＵＡｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＣＵｇｕａａｇａｇ、ＣＣＣｇｃａｇｇｕｃ、ＧＡＧｇｕｇａｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇｃｕｇｕ、ＵＡＡｇｕａｕｇｃｕ、ＧＡＧｇｃｃａｕｃｕ、ＵＣＡｇｕｇａｇｕｇ、ＣＡＧｇｕｇｃｕａｃ、ＡＡＵｇｕｇｇｇｕｇ、ＧＡＧｇｕｇｕｇａａ、ＣＵＧｇｕａｇｇｕｃ、ＧＵＧｇｃｇｃｇｃｇ、ＣＡＧｇｕｇｃａａａ、ＵＡＡｇｕｇｇａｇｇ、ＣＡＵｇｕｇｇｇｕａ、ＧＡＧｇｕａｇｇｇｕ、ＡＡＡｇｕｇａｇｕｕ、ＡＧＧｇｕｕｃｕａｇ、ＵＧＵｇｕｇａｇｃｕ、ＡＧＧｇｕｇａａｕｃ、ＣＡＧｇｕｃａｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｃｃｃｕｇ、ＣＵＧｇｕａｇａｇｕ、ＵＡＧｇｕｃａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｇｇ、ＣＡＡｇｕａｕｇｕｇ、ＣＡＧｇｕｇｃｕｕｕ、ＡＡＧｇｕａａｕｕｃ、ＧＧＧｇｕｇｃａｃｇ、ＡＣＵｇｕｇｃｕａｃ、ＣＡＧｇｕａｃｃｕａ、ＣＡＧｇｕａｇｃｕｕ、ＵＧＧｇｕｇａｇｇｃ、ＣＵＧｇｕａｃａｕｕ、ＡＧＧｇｕａａｕｃｕ、ＣＡＧｇｕａｃａａｇ、ＣＡＧｇｕａａｕｕｃ、ＡＧＧｇｃａｃｕｕｇ、ＵＡＧｇｕｇａｇａａ、ＧＡＧｇｕａａｕｇｃ、ＣＣＡｇｕｇａｇｕｕ、ＡＡＡｇｕａｕｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｇａａｕｃ、ＵＡＵｇｕａｕｇｕａ、ＣＣＵｇｃａｇｇｕｇ、ＣＡＧｇｕａｕｃｕｇ、ＧＡＧｇｕｇａｇｇｕ、ＣＵＧｇｕａａａａｃ、ＵＧＵｇｕｇｕｇｃｕ、ＣＡＧｇｕｕａａｇｕ、ＣＡＧｇｕａａｕｃｃ、ＵＡＧｇｕａｕｕｕｇ、ＵＧＧｇｕａｇｇｕｃ、ＣＡＧｇｕａａｃａｇ、ＡＧＣｇｕｇｃｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｃａｇｇａ、ＧＧＵｇｕｇａｇｃｃ、ＣＵＧｇｕａａｇｕａ、ＧＧＧｇｕｇｇｇｃａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇａａ、ＣＡＧｇｕｇａｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｕｇｕｕａ、ＣＡＧｇｕａａｕａｇ、ＵＡＧｇｕｇａｇｕｕ、ＡＧＡｇｕａａｇｕｕ、ＵＡＧｇｕａａｕｃｃ、ＣＣＧｇｕｇａｃｕｇ、ＧＵＣｇｕｇａｕｕａ、ＣＵＵｇｕａａｇｕｇ、ＵＡＧｇｕａｇｕｃａ、ＣＵＧｇｕａａｇｕｃ、ＡＧＧｇｕｇａｇｃｇ、ＣＡＧｇｕａｕｇｇａ、ＡＵＵｇｕｇａｃｃａ、ＧＵＵｇｕｇｇｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｃａａｇ、ＣＵＡｇｃａａｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｇａｇａｕ、ＣＡＧｇｕｇｇｇｃａ、ＡＵＧｇｃｕｃｇａｇ、ＣＵＧｇｕａｃｇｕｕ、ＵＵＧｇｕｇｕｇｕａ、ＧＡＧｇｕｇｕｃｕｇ、ＧＡＧｇｕｇｇｇａｃ、ＧＧＧｇｕｇｇｇａｇ、ＧＣＡｇｃｇｕｇａｇ、ＧＡＧｇｕａａａｇａ、ＧＡＧｇｕａｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇａｇａｃ、ＡＡＧｇｕａｃａａｕ、ＣＵＧｇｕａｕｇａｇ、ＡＡＣｇｕａａａａｕ、ＧＵＧｇｕａｇｇｇａ、ＣＵＧｇｕａｕｇｕｇ、ＣＵＵｇｕａａｇｃａ、ＡＡＧｇｕａｇｇｇａ、ＡＵＵｇｕａａｇｃｃ、ＡＵＧｇｕａａｇｃｕ、ＣＡＧｇｕｇａａｕｕ、ＵＡＧｇｕｇａａｕａ、ＣＡＡｇｕａｕｇｇａ、ＡＵＧｇｕａｕｇｇｃ、ＧＡＧｇｕｃａｕｇｃ、ＣＡＧｇｕａｃｃｃｕ、ＡＣＡｇｕｇａｇａｃ、ＣＡＧｇｕｃｕｇａｕ、ＧＡＡｇｕｕｇｇｇｕ、ＣＵＧｇｕｇｃｇｕｇ、ＣＡＧｇｕａｃｇａｇ、ＡＣＡｇｕｇａｇｃｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｕａ、ＧＧＡｇｕａａｇｇｃ、ＧＡＧｇｕｇｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｃａｕｕｕ、ＣＡＧｇｕａｇｕｃｕ、ＡＵＧｇｕａｕｃｕｇ、ＡＡＧｇｕａａａｃｕ、ＧＡＧｇｕａｇｇｕｇ、ＣＵＧｇｕａａｇｃａ、ＡＧＧｇｕａａｇａｇ、ＡＡＡｇｕａａａｇｃ、ＣＡＧｇｕｕｕｇａｇ、ＧＡＧｇｃｇｇｇｕａ、ＣＧＡｇｕａｃｇａｕ、ＣＡＧｇｕｕｇｕｕｇ、ＡＡＡｇｕａｕｇｇｇ、ＵＡＧｇｃｕｇｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａａｇｇａ、ＡＡＧｇｕｕｕｃｃｕ、ＵＵＧｇｕａａａａｃ、ＧＡＧｇｕａａｇｕａ、ＣＡＧｇｕｕｃａａｇ、ＵＧＧｇｕｕａｕｇｕ、ＧＡＧｇｕｇａｇｕｕ、ＡＣＧｇｕｇａａａｃ、ＧＡＵｇｕａａｃｃａ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｇｇ、ＣＣＧｇｕａｃｇｕｇ、ＧＡＵｇｕｇａｇａａ、ＧＵＧｇｃｇｇｕｇａ、ＣＡＧｇｕａｕｕａｇ、ＧＡＧｇｕｕｇｇｇａ、ＡＡＧｇｃｕａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇｇｃｇ、ＣＡＧｇｃａｇｇｇａ、ＡＡＵｇｕｕａｇｕｕ、ＧＡＧｇｕａａａｇｇ、ＣＡＧｇｕｇｕｇｃｕ、ＣＵＧｇｕａｕｇａｕ、ＡＵＧｇｕｕａｇｕｃ、ＣＵＧｇｕｇａｇａａ、ＣＡＧｇｃｃｇｇｃｇ、ＣＡＧｇｕｇａｃｕｇ、ＡＡＡｇｕａａｇｇｕ、ＵＡＡｇｕａｃｕｕｇ、ＡＡＧｇｕａａａｇｃ、ＵＣＧｇｕａｇｇｇｇ、ＣＡＧｇｕａｇｇａａ、ＡＧＵｇｕａａｇｃａ、ＣＣＣｇｕｇａｇａｕ、ＧＵＧｇｕｕｇｕｕｕ、ＣＡＧｇｕｕｕｇｃｃ、ＡＧＧｇｕａｕｇｇｇ、ＵＡＡｇｕａａｇｕｇ、ＧＡＧｇｕａａｇａｃ、ＧＡＵｇｕａｇｇｕｃ、ＣＡＡｇｕａｇｇｕｇ、ＡＵＡｇｕａａａｕａ、ＧＡＧｇｕｕｇｇｇｇ、ＧＡＧｇｃｇａｇｕａ、ＣＡＧｇｕａｇｕｇｕ、ＧＵＧｇｕａｇｇｕｇ、ＣＡＡｇｕｇａｇｕｇ、ＡＡＧｇｕｇａｃａａ、ＣＣＡｇｃｇｕａａｕ、ＡＣＧｇｕｇａｇｇｕ、ＧＧＧｇｕａｕａｕｕ、ＣＡＧｇｕｇａｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｕｇ、ＵＡＵｇｕａａａｕｕ、ＣＡＧｇｕｃａｇｕａ、ＡＣＧｇｕａｃｕｕａ、ＧＡＧｇｕｃａｇｃａ、ＵＡＡｇｕａｕｇｕａ、ＧＧＧｇｕｃａｇａｃ、ＡＡＵｇｕｇｕｇａｇ、ＵＣＣｇｕｃａｇｕａ、ＣＡＧｇｕｇｃｕｕｃ、ＣＣＡｇｕｕａｇｕｇ、ＣＣＧｇｕｇｇｇｃｇ、ＡＧＧｇｕｇｃａｕｇ、ＧＧＧｇｕａｇｇａｕ、ＵＡＧｇｕｇｇｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇｕｕｃｇ、ＵＵＧｇｃａａｇａａ、ＵＣＣｇｕａａｇｕａ、ＣＡＧｇｕｇｕａａｇ、ＣＵＣｇｕｇａｇｕａ、ＧＡＧｇｕｇｕｕｕｕ、ＧＡＧｇｕｇａｇｃａ、ＧＡＧｇｕａａａｇｕ、ＡＡＧｇｕａｃｇｕｕ、ＣＡＧｇｕｃｃａｇｕ、ＡＵＧｇｕｇ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さらなる例示的な遺伝子配列及びスプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）には、ＵＣＣｇｕａａｇｕｕ、ＧＵＧｇｕａａａｃｇ、ＣＧＧｇｕｇｃｇｇｕ、ＣＡＵｇｕａｃｕｕｃ、ＡＧＡｇｕａａａｇｇ、ＣＧＣｇｕｇａｇｕａ、ＡＧＡｇｕｇｇｇｃａ、ＡＧＡｇｕａａｇｃｃ、ＡＧＡｇｕａａａｃａ、ＧＵＧｇｕｕａｕｇａ、ＡＧＧｇｕａａｕａａ、ＵＧＡｇｕａａｇａｃ、ＡＧＡｇｕｕｕｇｕｕ、ＣＧＧｇｕｃｕｇｃａ、ＣＡＧｇｕａａｇｕｃ、ＡＡＧｇｕａｇａａｕ、ＣＡＧｇｕｃｃｃｕｃ、ＡＧＡｇｕａａｕｇｇ、ＧＡＧｇｕｃｕａａｇ、ＡＧＡｇｕａｇａｇｕ、ＡＵＧｇｕｃａｇｕａ、ＧＡＧｇｃｃｕｇｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｕｇｇｃ、ＡＧＡｇｕｇａｕｃｕ、ＡＡＧｇｕａｕｃｃａ、ＵＵＣｇｕａａｇｕａ、ＵＡＡｇｕｇｇｇｕｇ、ＧＣＣｇｕｇａａｃｇ、ＧＡＧｇｕｕｇｕｇｇ、ＵＡＵｇｕａｕｇｃａ、ＵＧＵｇｕａａｃａａ、ＡＧＧｇｕａｕｕａｇ、ＵＧＡｇｕａｕａｕｃ、ＡＧＡｇｕｕｕｇｕｇ、ＧＡＧｇｕｃｇｃｕｇ、ＧＡＧｇｕｃａｕｃｇ、ＡＣＧｇｕａａａｇｃ、ＵＧＡｇｕａｃｕｕｇ、ＣＧＡｇｕｃｇｃｃｇ、ＣＵＧｇｕａｃｇｕｃ、ＡＧＧｇｕａｕｕｇｃ、ＧＡＡｇｕｇａａｕｇ、ＣＡＧａｕｇａｇｕｃ、ＵＧＧｇｕａｕｕｇｇ、ＵＧＡｇｕａａａｇａ、ＧＵＧｇｕｕｃｃｕｇ、ＵＧＡｇｃａａｇｕａ、ＵＡＵｇｕａａｇａｇ、ＡＡＧｇｕｃｕｕｇｃ、ＡＡＡｇｃａｕｇｕｇ、ＡＧＡｇｕａｃａｇｕ、ＧＵＧｇｕａａｕｃｃ、ＣＡＧｇｕａｇａｇｇ、ＡＡＧｇｕａｃａａｃ、ＵＧＧｇｃａｇｃａｕ、ＣＣＧｇｕｃａｕｃａ、ＣＣＧｇｕｕｕｇｕａ、ＵＧＡｇｕａａｇｇｇ、ＧＡＡｇｕａｕｇｕａ、ＧＧＧｇｕａｇｃｕｃ、ＧＣＵｇｕａｃａｕａ、ＣＵＧｇｕｃｕｃｕｕ、ＧＵＧｇｕａａａｕｇ、ＡＵＣｇｕａａｇｕｇ、ＧＡＧｇｃａｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｃｕｃｃｃ、ＵＧＧｇｕｇｃｇｕｕ、ＵＧＵｇｕａｇｇｕｕ、ＧＡＡｇｕｇａｇｃａ、ＧＧＵｇｕａａｕｕｕ、ＣＵＧｇｕｇａａａｕ、ＡＵＣｇｕａａｇｕｃ、ＡＧＡｇｕａａｕｃｃ、ＧＧＡｇｕａｇｇｕｃ、ＧＡＧｇｕａｃｃａａ、ＣＵＵｇｕａｇｇｕｇ、ＡＡＧｇｕａｕａａｇ、ＡＧＡｇｕｕｇｇｕａ、ＡＵＧｇｕｕｕｇｕｇ、ＵＧＧｇｕｃａｇａｕ、ＡＧＡｇｕａｇｇａｃ、ＡＧＡｇｕａｇｕｇｕ、ＡＧＡｇｕａｇｇａｇ、ＣＡＧｇｕｃｕｃｕａ、ＡＡＧｇｕｇｇａｕｇ、ＵＧＧｇｕａｕｃａａ、ＧＡＵｇｕａｕｇｇａ、ＡＡＧｇｕｇｕｕｕｃ、ＧＣＡｇｕｇｕａａａ、ＵＵＡｇｕａｕｇｕａ、ＵＣＵｇｕａｕｇｃａ、ＡＡＵｇｕａａａａｕ、ＡＧＡｇｕａａａｕｕ、ＧＧＧｇｕａｃｕｕｕ、ＧＡＡｇｕｕｕｇａｕ、ＡＡＡｇｕａｇａｕｕ、ＵＧＵｇｕａｇａｇｕ、ＵＧＧｇｕａａｇｃｇ、ＣＧＧｇｕｕｃａｇｇ、ＡＧＧｇｕａｃｇａｃ、ＵＣＧｇｕａａｇａａ、ＡＧＧｇｕｕｇｇｃａ、ＡＡＡｇｕａｃａｇｕ、ＵＡＡｇｕｕａａｇｇ、ＡＵＧｇｕａａｕｇｕ、ＧＵＧｇｕｕｕｕａｃ、ＡＧＡｇｕａａｃａａ、ＡＡＧｇｕａｇｃｃｃ、ＧＣＧｇｕｇａｇｇｃ、ＡＵＧｇｕｕｃａｇｃ、ＡＡＧｇｕａｃｕｕａ、ＡＡＧｇｕｃｃｇｕｇ、ＵＡＧｇｕａａｇｃｇ、ＡＵＧｇｕａｃｃｕｕ、ＧＣＣｇｕｇｇｕｇｇ、ＣＵＧｇｕｇｃｇｕｃ、ＣＡＧｇｕｇｇａａａ、ＡＡＡｇｕｃｕｇｕａ、ＧＡＧｇｕａａｃｃｃ、ＡＧＡｇｕａｕｇｇｇ、ＵＡＵｇｃｃｃｃｕｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｃａｇ、ＡＣＧｇｕｇｃｇｇｃ、ＡＧＧｇｕａｃｕｇａ、ＡＧＡｇｕａａｇｃｇ、ＣＵＧｇｃａａｇｇｇ、ＣＣＡｇｕｇｕｇｕｇ、ＧＡＧｇｕａｇａｃｇ、ＣＧＧｇｕｇｃｇｇｇ、ＧＡＵｇｕａａｇｃｕ、ＡＵＵｇｕａｕｕｕａ、ＵＧＣｇｕｇａｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｃｕａｕａ、ＧＡＧｇｕｇｃｕａｇ、ＧＡＧｇｕｇｃｃａｕ、ＣＡＧｇｕａｃｇｕｃ、ＧＡＧｇｕｕｃａｇｃ、ＡＡＣｇｕａａｇａａ、ＡＧＡｇｕａｇｕａｃ、ＡＡＧｇｕａａｃｇｇ、ＵＡＧｇｕｇｕｇａｃ、ＣＣＧｇｕａａｕａｇ、ＣＡＧｇｕａｃｃａｇ、ＵＵＵｇｕａａｕｕｇ、ＡＡＵｇｕａｃｇａａ、ＣＡＧｇｕａａｕｇａ、ＡＵＣｇｕｃａａｇｇ、ＣＵＧｇｕａｇａｕｇ、ＧＧＧｇｕｇｃａｇｕ、ＡＧＵｇｕｇａｇａａ、ＧＧＧｇｕｕｕｕａｕ、ＣＣＵｇｕｃｃｃｃｕ、ＡＵＵｇｕｇａａｇｕ、ＡＡＧｇｕａａａｃｇ、ＵＡＣｇｕｃｇｕｇｇ、ＡＡＧｇｕｇｃｃａｕ、ＧＧＧｇｕｃｃｃａｇ、ＵＡＵｇｕａｕｇｇｕ、ＣＧＧｇｕａａｕｕａ、ＣＧＧｇｕａｃｕｃｃ、ＣＡＧｇｕｇａｃｕｕ、ＡＧＵｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＧＡｇｕａｕｇｇｃ、ＡＡＧｇｃｃａａｃａ、ＡＡＡｇｃａａｇｕａ、ＵＣＡｇｕａｇｇｕｃ、ＧＵＧｇｕｇｇｃｇｇ、ＣＡＵｇｕａｕｃｃｕ、ＵＣＧｇｕｇａｇｃｃ、ＡＵＡｇｕｕｇｇｇｕ、ＡＡＵｇｕｕａｇｃｕ、ＡＵＧｇｕｇａａｕｇ、ＣＧＧｇｕａａｕｇｕ、ＵＣＵｇｕａｇｇｕｇ、ＣＣＧｇｕｇａｇｇｃ、ＵＧＡｇｕｃｃａｃｕ、ＣＵＡｇｕａａｇａｇ、ＣＧＧｇｕｇｇｇｇｃ、ＣＧＡｇｕａａｇｃａ、ＵＧＵｇｃｃａａｕｕ、ＵＣＧｇｕａａｇｃｃ、ＵＡＵｇｕａｇｇｕｇ、ＵＵＧｇｕｇｇｇｃｃ、ＧＡＧｇｃｕｇｇｇｃ、ＡＧＡｇｕａａｃｕｕ、ＡＣＧｇｕａｇｇｕｃ、ＣＡＧｇｃｃｃａｇａ、ＣＣＧｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＡＧｇｕｇａｃｇｇ、ＧＧＧｇｕａｃａｇｃ、ＣＡＵｇｕａａｇｕｃ、ＡＵＵｇｕｇａｇａａ、ＵＧＵｇｕａａｇｇａ、ＵＵＵｇｕａａｇａｕ、ＡＧＧｇｕｃａｕｕｕ、ＵＧＧｇｕｕｕｇｕｕ、ＣＧＡｇｕａａｇｃｃ、ＧＵＧｇｕｇｕｇｕａ、ＡＵＧｇｕａｕａａｃ、ＵＧＧｇｕａｃｇｕａ、ＡＡＡｇｕａｇａｇｕ、ＵＣＧｇｕａａｃｕｇ、ＡＧＡｇｕａａｕｇａ、ＡＵＧｇｕｇｇｇｕｃ、ＡＧＡｇｕａａｕａｕ、ＣＡＧｇｕａｃｕｇｇ、ＵＡＡｇｕｃａｇｕｕ、ＧＣＧｇｕａｇａｇａ、ＡＡＧｇｕｇａｕｇｇ、ＡＣＡｇｕａｕｇｕｕ、ＧＡＵｇｕａｃｇｕｃ、ＵＡＧｇｕｕｕｃｕｃ、ＧＡＧｇｃａｕｇｇｇ、ＡＵＡｇｃｕａａｇｕ、ＧＵＡｇｕｃｕｇｕａ、ＡＡＧｇｕｇａａｃｇ、ＧＵＧｇｕｇｇｕｃｇ、ＧＡＧｇｕｕｇａｕｃ、ＵＧＡｇｕｇｇｇｕｕ、ＡＣＵｇｕａｃｇｕｇ、ＣＵＧｇｕｇａｃｕｇ、ＣＡＡｇｕｕａａｇｃ、ＧＡＧｇｕａｃｃｃａ、ＡＡＣｇｕａａｃｕｕ、ＣＡＧｇｕｕａｃｕａ、ＡＧＡｇｕｕａｇｕｃ、ＵＧＧｇｃａｃｇｕｃ、ＡＧＵｇｕａｕｇｇｕ、ＡＡＧｇｕｕｇｃａａ、ＣＡＧｇｕｕｇｕｕａ、ＡＡＧｇｃａｕｃｃｃ、ＧＡＵｇｕａａｇｇｃ、ＡＧＧｇｕａｃｇｇｇ、ＧＡＧｇｕｃａａａｇ、ＣＡＡｇｕｇａｇｃｇ、ＡＧＡｇｕａａｕｃｕ、ＵＣＧｇｕａｇｃｕｇ、ＡＡＡｇｕａｇｕａｇ、ＣＡＧｇｕｕｃｇｕｃ、ＣＧＵｇｕａｕｇａａ、ＡＧＵｇｕａａａａａ、ＡＡＧｇｕｃｕｃａｃ、ＵＡＧｇｕｇｇａｇｃ、ＵＧＡｇｕａｇｇｕｇ、ＡＧＡｇｕａｕｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｕｇｃａｕ、ＣＡＡｇｕａａｇａｇ、ＵＣＵｇｕｇｕｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇａｕｇｃ、ＧＧＧｇｕｇａｕａａ、ＣＣＣｇｕｇａｇｃｃ、ＡＧＡｇｕａａｃｕｇ、ＧＣＧｇｕａａｇｕａ、ＡＧＡｇｕａｃａｕｃ、ＵＣＧｇｕｃｕｇｇｇ、ＵＡＡｇｕａｕｃｕｃ、ＧＧＣｇｕａｇｇｕｕ、ＡＧＡｇｕａｃｇｃｃ、ＧＡＵｇｕｃｕｕｃｕ、ＡＧＧｇｃａａｇｇｕ、ＣＧＡｇｕａｕｇａｕ、ＡＵＧｇｕａｇａｇｕ、ＣＡＡｇｕａｃｇａｇ、ＵＣＧｇｕａｕｇａｕ、ＣＣＧｇｕｇｕｇｕｕ、ＡＧＧｇｕｃｕｇｕｇ、ＧＧＡｇｕａｇｇｃｕ、ＡＡＧｇｕｃｕａｕｇ、ＧＣＡｇｕｇｃｇｕｇ、ＵＧＧｇｕｇａｇａａ、ＡＧＧｇｕａａａｇｕ、ＧＡＧｇｕａｇｇａｃ、ＣＵＡｇｕａａｇｃａ、ＵＵＡｇｕａｇｇｃｕ、ＣＵＧｇｕｇｇｇａｕ、ＣＵＧｇｕｕａｇｕａ、ＡＡＧｇｕａｃｇｕｇ、ＣＧＧｇｕｇａｇａｕ、ＡＡＧｇｕｇｃａｕｇ、ＡＡＵｇｕｇｇｇｃｕ、ＣＡＧｇｕｕｇａｃｕ、ＣＡＧｇｕｕａｃａｇ、ＧＣＧｇｕａａｃａｕ、ＡＵＵｇｕｃａｇｕｃ、ＣＡＡｇｕａｕａｃａ、ＧＡＵｇｕｃｃｇｃｃ、ＡＡＧｇｕｇｃｇｇａ、ＡＡＣｇｕａａｇａｇ、ＵＧＧｇｕｕｇｇｕａ、ＣＡＡｇｕｇｕａａｇ、ＧＵＧｇｕａａｃｇｕ、ＣＵＧｇｕｇａｕｃａ、ＡＧＧｇｕｇｇｇｇｃ、ＵＣＧｇｕａａａｇａ、ＣＡＧｇｕａｃａｃｃ、ＣＧＧｇｕａａｇｇｇ、ＣＡＡｇｕｕｕｇｃｕ、ＡＣＡｇｕｇｃｇｕｇ、ＵＵＧｇｕａｕｇｇｇ、ＧＡＧｇｃｕｃａｕｃ、ＣＵＧｇｕａａｕａｇ、ＡＵＧｇｕｇｇａｕａ、ＵＣＡｇｕｇａａｕｕ、ＡＡＵｇｕａａｕｕａ、ＧＣＡｇｕｃｕａａａ、ＡＡＧｇｕａｕｕｃｕ、ＧＡＧｇｕｃａｕｃａ、ＵＧＧｇｕｃｃａｕｇ、ＡＧＡｇｕｕｕｇｕａ、ＡＧＧｇｕａｇａｃｕ、ＡＡＧｇｕａｇｇａｃ、ＵＧＵｇｕｇｕｕｇａ、ＵＣＡｇｕａｃｇｕｇ、ＡＵＧｇｕｃｕｃｕｃ、ＵＧＡｇｕｕａｇｕａ、ＵＧＡｇｕａａａｇｕ、ＧＡＧｇｕｇａｃｃｇ、ＧＡＧｇｕａｕａｕｃ、ＣＡＧｇｕｇｃｃａｕ、ＡＧＡｇｕｇｇｕｇａ、ＧＵＵｇｕａａｇａａ、ＡＧＡｇｕａａａｕａ、ＡＧＧｇｕｇａａｇｇ、ＣＵＧｇｕａｇａｕｕ、ＧＡＧｇｕｕｃａｇｇ、ＡＧＧｇｕｃｕｕｃａ、ＣＵＧｇｕａａｃｃｕ、ＡＣＡｇｕａｃｕｇａ、ＡＧＡｇｕｇｇｇｕｃ、ＡＵＧｇｕａｕｇａｇ、ＡＡＧｇｕｕａｕａｕ、ＡＧＡｇｕａｕａｇｕ、ＡＡＡｇｕａｕｇａａ、ＵＡＧｇｕｇｇｃｕａ、ＡＣＣｇｕａｕｇｇｇ、ＡＡＡｇｕａｕａａｕ、ＵＵＵｇｕａｕｇｇｃ、ＧＧＧｇｕｃｇｃｇｕ、ＧＵＧｇｕｇｇｕｕｕ、ＣＡＧｇｕｕｕｇａｃ、ＧＧＡｇｕａｇｇｃｇ、ＧＡＧｇｕａｃｃｃｕ、ＡＵＧｇｕｇｕｇｃａ、ＧＵＧｇｕｕｇｇｕｇ、ＡＡＡｇｕａｕｇｃｕ、ＵＡＡｇｕｕａｃａｕ、ＡＣＡｇｕａｕｇａｇ、ＧＧＡｇｕａｕｇｕｕ、ＵＵＵｇｕｇａｇａａ、ＡＡＵｇｕｇｃｇｕｕ、ＣＡＧｇｕａｇａｇｕ、ＡＵＧｇｕｇｕｕａａ、ＣＡＵｇｕｇｃｇｕｃ、ＡＵＡｇｕｕｇｇａｕ、ＧＡＧｇｕａｃｇｕａ、ＧＵＵｇｕｇａｇａａ、ＣＡＡｇｕａｃａｕｃ、ＧＡＧｇｕａｇｕｕｕ、ＡＣＵｇｕａｃａｇａ、ＣＣＧｇｕｕｇｕｇａ、ＵＧＧｇｕｃａｇｕｇ、ＧＵＡｇｕａａｇａａ、ＧＡＣｇｕａｃｕｕｕ、ＡＧＡｇｕｃａｇｕｃ、ＵＡＧｇｕｕａｇｕｕ、ＡＧＧｇｃａｇｃａｇ、ＡＡＧｇｕｃｃｕａｃ、ＡＡＵｇｕａａｕｕｇ、ＣＡＧｇｕｇｃｇｇｇ、ＣＵＧｇｕａａｕｇｇ、ＣＡＡｇｕａｇｃｃｃ、ＧＡＡｇｕｃａｇｕｕ、ＡＣＡｇｕａａｕｕｇ、ＵＵＡｇｕｕａｇｕａ、ＣＣＵｇｕａｕｕｕｕ、ＡＵＣｇｕａａｇａａ、ＣＣＡｇｕｇａｇｃａ、ＧＡＡｇｕａａｇｇｃ、ＵＧＡｇｕｇｇｇｕａ、ＵＣＡｇｕｇｇｕａｇ、ＵＣＵｇｕａｃａｇｇ、ＣＧＡｇｕｇａｇｕｇ、ＵＣＣｇｕａｕｇｕｇ、ＣＡＵｇｃｃｇｕｕｕ、ＡＡＡｇｕｇａｃｕｕ、ＡＧＡｇｕａｇｇｃａ、ＧＡＡｇｕａａｇａｇ、ＣＡＧｇｃａｇｇｕｕ、ＵＵＧｇｕａｇａｇｃ、ＡＡＧｇｕｇｇａａａ、ＧＡＧｇｃａｇｇｕｃ、ＡＵＧｇｕａｃｇａｃ、ＡＧＧｇｕａｇｇａａ、ＡＧＧｇｕａｇｇｕａ、ＵＵＧｇｕａａｇｇｕ、ＡＵＧｇｕａｃａｇａ、ＣＡＧｇｕａｇａｇｃ、ＵＡＧｇｕａａｇｇｕ、ＧＧＧｇｕｕａｇａｇ、ＡＡＧｇｕａｕｃａａ、ＧＡＧｇｕａｇｃｃｃ、ＣＡＧｇｕｇｃｃｕｃ、ＧＣＡｇｕａａｇａｇ、ＡＣＧｇｕａｇａｇｕ、ＵＧＧｇｕａａｕｇｇ、ＣＵＧｇｕｃａｇｕｕ、ＧＵＧｇｕａｃａｕｕ、ＡＡＡｇｕａｇｇｕｕ、ＡＡＧｇｃｃａａｇａ、ＣＧＧｇｕｇｇｇｃａ、ＡＣＧｇｕｃｃｇｇｇ、ＣＧＡｇｕａｕｇａｇ、ＣＵＧｇｕａｕｇｃｃ、ＧＡＧｇｕｇｇａｕｇ、ＣＡＧｇｃｃｕｕｕｃ、ＡＡＡｇｕａｃａｕｃ、ＡＡＡｇｕａａｕｃａ、ＧＡＧｇｕａａｃｕｇ、ＣＵＧｇｕａａａｇａ、ＣＧＵｇｕａａｇｃａ、ＵＧＧｇｃａａｇｕａ、ＧＣＧｇｕｇｇｃｇａ、ＧＡＧｇｕｇｇｃｃｇ、ＡＵＵｇｃａｕｇｃａ、ＡＣＧｇｕｇａｃｕｇ、ＣＡＧｇｕｃａｇａｕ、ＡＧＡｇｕａａｃｕｃ、ＵＧＡｇｕａａｃａｇ、ＡＡＧｇｕａｃｃｃｇ、ＡＧＧｇｕａｇｇｃｕ、ＧＧＧｇｃａｇｇａｃ、ＣＣＵｇｕａａｇｕｇ、ＡＵＵｇｕａａｇｕｇ、ＡＣＵｇｕａｃｇａｇ、ＧＵＡｇｕａｇｕｇｕ、ＡＧＡｇｕａｕｇａｇ、ＵＣＡｇｕｇｕｇｇｇ、ＵＧＧｇｕａｕａｕａ、ＵＡＧｇｕａｇｃｕａ、ＧＧＧｇｕａａａｇａ、ＡＧＧｇｕｕａｃｕｕ、ＣＡＵｇｕａａａｕｇ、ＧＧＡｇｕａｇｕａａ、ＣＡＧｇｕｃａａｕｃ、ＣＧＧｇｕｕａｇｕｇ、ＵＡＧｇｕａｃａｕｇ、ＵＡＧｇｕｕａａｇａ、ＵＧＧｇｕａｃｃｕｕ、ＣＧＧｇｕｇｇａｃａ、ＣＡＧｇｕｃｕｕａｃ、ＡＡＧｇｕｇ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ＧＡＧｇｕｇａａｃｕ、ＡＧＡｇｕｕｃａｇｕ、ＡＡＣｇｕｇｕｇｕａ、ＣＡＧｇｕｕｇｕｇｇ、ＡＡＧｇｕａｃｕａｇ、ＵＣＡｇｕｇａａａａ、ＡＡＵｇｕｃｕｇｇｕ、ＡＣＧｇｕａａａａｕ、ＣＵＧｇｕｇｕａａｇ、ＧＡＧｇｕｇｃｇａａ、ＡＧＧｇｕｕｕｃｕｃ、
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いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＧＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＡＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＡＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＡＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＡＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＣＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＵＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＵＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＵＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＵＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＡＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＡＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＡＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＡＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＡＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＡＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＡＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＡＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＣＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＵＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＵＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＵＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＵＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＣＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＣＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＣＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＣＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＵＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＵＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＵＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＵＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＧＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＡＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＧＧＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＵＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＵＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＵＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＵＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＣＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＣＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＣＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＣＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＣＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＣＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＣＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＧＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＧＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＡＧＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＧＵを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＡＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＡＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＵＡＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＧＣを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＧＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列（例えば、５’スプライス部位配列）は、ＣＧＧを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、ＡＧＡｇｕａａｇｇｇを含む。
一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、増殖性疾患、障害又は状態（例えば、癌、良性新生物又は炎症性疾患）に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、非増殖性疾患、障害又は状態に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、対象における神経学的疾患若しくは障害；自己免疫疾患若しくは障害；免疫不全疾患若しくは障害；リソソーム蓄積疾患若しくは障害；心血管の状態、疾患若しくは障害；代謝性疾患若しくは障害；呼吸器の状態、疾患若しくは障害；腎疾患若しくは障害；又は感染症に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、神経学的疾患又は障害（例えば、ハンチントン病）に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、免疫不全疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、リソソーム蓄積疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、心血管の状態、疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、代謝疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、呼吸状態、疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、腎疾患又は障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、感染症に関連する。
一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、精神遅滞障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、ＳＥＴＤ５遺伝子の変異に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列又はスプライス部位配列は、免疫不全障害に関連する。一実施形態では、本明細書で提供される遺伝子配列及びスプライス部位配列は、ＧＡＴＡ２遺伝子の変異に関連する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、スプライシング複合体成分（例えば、核酸（例えば、ＲＮＡ）又はタンパク質）と相互作用する（例えば、結合する）。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、９Ｇ８、Ａｌ ｈｎＲＮＰ、Ａ２ ｈｎＲＮＰ、ＡＳＤ－１、ＡＳＤ－２ｂ、ＡＳＦ、ＢＲＲ２、Ｂ１ ｈｎＲＮＰ、Ｃ１ ｈｎＲＮＰ、Ｃ２ ｈｎＲＮＰ、ＣＢＰ２０、ＣＢＰ８０、ＣＥＬＦ、Ｆ ｈｎＲＮＰ、ＦＢＰ１１、Ｆｏｘ－１、Ｆｏｘ－２、Ｇ ｈｎＲＮ 、Ｈ ｈｎＲＮＰ、ｈｎＲＮＰ１、ｈｎＲＮＰ３、ｈｎＲＮＰ Ｃ、ｈｎＲＮＰ Ｇ、ｈｎＲＮＰ Ｋ、ｈｎＲＮＰ Ｍ、ｈｎＲＮＰ Ｕ、Ｈｕ、ＨＵＲ、Ｉ ｈｎＲＮＰ、Ｋ ｈｎＲＮＰ、ＫＨ型スプライシング調節タンパク質（ＫＳＲＰ）、Ｌ ｈｎＲＮＰ、ＬＵＣ７Ｌ、Ｍ ｈｎＲＮＰ、ｍＢＢＰ、マッスルブラインド様（ＭＢＮＬ）、ＮＦ４５、ＮＦＡＲ、Ｎｏｖａ－１、Ｎｏｖａ－２、ｎＰＴＢ、Ｐ５４／ＳＦＲＳ１１、ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢ）、ＰＲＰタンパク質（例えば、ＰＲＰ８、ＰＲＰ６、ＰＲＰ３１、ＰＲＰ４、ＰＲＰ３、ＰＲＰ２８、ＰＲＰ５、ＰＲＰ２、ＰＲＰ１９）、ＰＲＰ１９複合タンパク質、ＲＢＭ４２、Ｒ ｈｎＲＮＰ、ＲＮＰＣ１、ＳＡＤ１、ＳＡＭ６８、ＳＣ３５、ＳＦ、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＳＦ２、ＳＦ３Ａ複合体、ＳＦ３Ｂ複合体、ＳＦＲＳ１０、Ｓｍタンパク質（Ｂ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｆ、Ｅ、Ｇなど）、ＳＮＵ１７、ＳＮＵ６６、ＳＮＵ１１４、ＳＲタンパク質、ＳＲｍ３００、ＳＲｐ２０、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲＰ３５Ｃ、ＳＲＰ３６、ＳＲＰ３８、ＳＲｐ４０、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ７５、ＳＲＳＦ、ＳＴＡＲ、ＧＳＧ、ＳＵＰ－１２、ＴＡＳＲ－１、ＴＡＳＲ－２、ＴＩＡ、ＴＩＡＲ、ＴＲＡ２、ＴＲＡ２ａ／ｂ、Ｕ ｈｎＲＮＰ、Ｕ１ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１－７０Ｋ、Ｕ１－Ａ、Ｕ１－Ｃ、Ｕ２ ｓｎＲＮＰ、Ｕ２ＡＦ１－ＲＳ２、Ｕ２ＡＦ３５、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ４ ｓｎＲＮＰ、Ｕ５ ｓｎＲＮＰ、Ｕ６ ｓｎＲＮＰ、Ｕｒｐ及びＹＢ１から選択される。
いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、ＲＮＡ（例えば、ｓｎＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｓｎＲＮＡを含むスプライシング複合体成分に結合する。ｓｎＲＮＡは、例えば、Ｕ１ｓｎＲＮＡ、Ｕ２ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ｓｎＲＮＡ、Ｕ５ｓｎＲＮＡ、Ｕ６ｓｎＲＮＡ、Ｕ１１ｓｎＲＮＡ、Ｕ１２ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ａｔａｃｓｎＲＮＡ及びそれらの任意の組み合わせから選択され得る。
いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、タンパク質、例えばｓｎＲＮＡに関連するタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、ＳＣ３５、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ４０、ＳＲｍ３００、ＳＦＲＳ１０、ＴＡＳＲ－１、ＴＡＳＲ－２、ＳＦ２／ＡＳＦ、９Ｇ８、ＳＲｐ７５、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲｐ２０及びＰ５４／ＳＦＲＳ１１を含む。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、Ｕ２ ｓｎＲＮＡ補助因子（例えば、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ２ＡＦ３５）、Ｕｒｐ／Ｕ２ＡＦ１－ＲＳ２、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＣＢＰ８０、ＣＢＰ２０、ＳＦ１又はＰＴＢ／ｈｎＲＮＰ１を含む。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体成分は、異種リボ核タンパク質粒子（ｈｎＲＮＰ）、例えばｈｎＲＮＰタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ｈｎＲＮＰタンパク質は、Ａ１、Ａ２／Ｂ１、Ｌ、Ｍ、Ｋ、Ｕ、Ｆ、Ｈ、Ｇ、Ｒ、Ｉ又はＣ１／Ｃ２を含む。ｈｎＲＮＰをコードするヒト遺伝子は、ＨＮＲＮＰＡ０、ＨＮＲＮＰＡ１、ＨＮＲＮＰＡ１Ｌ１、ＨＮＲＮＰＡ１Ｌ２、ＨＮＲＮＰＡ３、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１、ＨＮＲＮＰＡＢ、ＨＮＲＮＰＢ１、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＨＮＲＮＰＤ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＮＲＮＰＦ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＮＲＮＰＨ２、ＨＮＲＮＰＨ３、ＨＮＲＮＰＫ、ＨＮＲＮＰＬ、ＨＮＲＰＬＬ、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＮＲＮＰＲ、ＨＮＲＮＰＵ、ＨＮＲＮＰＵＬ１、ＨＮＲＮＰＵＬ２、ＨＮＲＮＰＵＬ３及びＦＭＲ１を含む。
一態様では、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体及び組成物は、標的核酸配列（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はプレｍＲＮＡ）、例えば本明細書に記載の遺伝子をコードする核酸又は本明細書に記載のタンパク質をコードする核酸又は本明細書に記載のスプライス部位を含む核酸のスプライシング現象を調節（例えば、増加又は減少）し得る。一実施形態では、スプライシング事象は選択的スプライシング現象である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体及び組成物は、例えば、当技術分野で公知の方法、例えばｑＰＣＲによって決定される、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて増加させる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体及び組成物は、例えば、当技術分野で公知の方法、例えばｑＰＣＲによって決定される、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて減少させる。
別の態様では、本開示は、スプライソソームの成分（例えば、主要なスプライソソーム成分又は少量のスプライソソーム成分）、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又は組成物を含む複合体を形成する方法であって、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を式（Ｉ）の前記化合物と接触させることを含む方法を特徴とする。一実施形態では、スプライソソームの成分は、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ６ａｔａｃ小核リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）又は関連補助因子から選択される。一実施形態では、スプライソソームの成分は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体若しくは組成物の存在下で核酸に動員される。
別の態様では、本開示は、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）の立体構造を改変する方法であって、核酸を式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又は組成物と接触させることを含む方法を特徴とする。一実施形態では、改変は、核酸にバルジ又はキンクを形成することを含む。一実施形態では、改変は、核酸にバルジ又はキンクを安定化することを含む。一実施形態では、改変は、核酸にバルジ又はキンクを低減させることを含む。一実施形態では、核酸は、スプライス部位を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）の核酸塩基、リボース又はリン酸部分と相互作用する。
本開示は、疾患、障害又は状態の処置又は予防のための方法も提供する。一実施形態では、疾患、障害又は状態は、望ましくない、異常な又は選択的スプライシング現象などのスプライシング現象に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。一実施形態では、疾患、障害又は状態は、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物又は炎症性疾患）又は非増殖性疾患を含む。一実施形態では、疾患、障害又は状態は、対象における神経疾患、自己免疫障害、免疫不全障害、心血管状態、代謝障害、リソソーム蓄積症、呼吸器状態、腎疾患又は感染症を含む。別の実施形態では、疾患、障害又は状態は、ハプロ不全疾患、常染色体劣性疾患（例えば、残存機能を有する）又はパラログ活性化障害を含む。別の実施形態では、疾患、障害又は状態は、常染色体優性障害（例えば、残存機能を有する）を含む。そのような方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体又はその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、処置される対象は、哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギなどの家畜である。特定の実施形態において、対象は、イヌ又はネコなどのコンパニオンアニマルである。特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギなどの家畜である。特定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、げっ歯類、イヌ又は非ヒト霊長類などの研究動物である。特定の実施形態では、対象は、トランスジェニックマウス又はトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
増殖性疾患、障害又は状態は、生体試料又は対象における細胞のアポトーシスの阻害にも関連し得る。本明細書に記載された又は当技術分野で公知の全てのタイプの生体試料は、本開示の範囲内にあることが企図されている。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体及び組成物は、アポトーシスを誘導する可能性があり、したがって増殖性疾患、障害又は状態を処置及び／又は予防するのに有用である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して処置又は予防される増殖性疾患は、癌である。本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、悪性新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの癌は、本開示の範囲内にあることが企図されている。例示的な癌には、聴神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳腺癌、乳頭癌、乳癌、乳髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（子宮頸部腺癌など）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）；家族性好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；生殖細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））；造血器癌（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）などの白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞 ＣＬＬ、Ｔ細胞 ＣＬＬ））；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞型リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；上記の白血病／リンパ腫の１つ以上の混合物；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；血管芽細胞腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胚性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内腫瘍；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（虫垂癌など）；軟部肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；膣癌；並びに外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、良性新生物に関連する。例えば、良性新生物には、腺腫、線維腫、血管腫、結節性硬化症及び脂肪腫が含まれ得る。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの良性新生物は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの血管新生は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、非増殖性疾患を予防又は処置するために使用される。例示的な非増殖性疾患には、神経疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、リソソーム蓄積症、心血管状態、代謝疾患、呼吸状態、炎症性疾患、腎疾患又は感染症が含まれる。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、神経疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、神経疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。神経学的疾患、障害又は状態には、神経変性疾患、精神医学的状態又は筋骨格疾患が含まれ得る。神経学的疾患は、例えば、ゲノム中の核酸配列の拡大によって特徴付けられ得る、反復増殖疾患をさらに含み得る。例えば、反復拡張疾患には、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、トリヌクレオチド反復疾患又はポリグルタミン障害（例えば、運動失調症、脆弱Ｘ症候群）が含まれる。いくつかの実施形態では、神経疾患は、反復増殖疾患、例えばハンチントン病を含む。さらなる神経学的疾患、障害及び状態には、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症、クールー病又はスクレイピー）、精神遅滞障害（例えば、ＳＥＴＤ５遺伝子変異によって引き起こされる障害、例えば知的障害－顔面異形症候群、自閉症スペクトラム障害）、レビー小体病、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、認知症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、偽球麻痺、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、原発性側索硬化症、ピック病、原発性進行性失語症、皮質基底核認知症、パーキンソン病、ダウン症、多系統萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、進行性球脊髄性筋萎縮症（例えば、ケネディ病）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄小脳失調症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ＰＡＮＫ）、脊髄変性疾患／運動ニューロン変性疾患、上位運動ニューロン障害、下位運動ニューロン障害、ハラーホルデン・スパッツ症候群、脳梗塞、脳外傷、慢性外傷性脳症、一過性脳虚血発作、リティコ・ボディグ病（筋萎縮性側索硬化症－パーキンソニズム認知症）、グアム－パーキンソニズム認知症、海馬硬化症、皮質基底核変性症、アレクサンダー病、アプラー病、クラッベ病、神経ボレリア症、神経梅毒、サンドホフ病、テイ・サックス病、シルダー病、バッテン病、コケイン症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群及び他の伝染性海綿状脳症、遺伝性痙性対麻痺、リー症候群、脱髄疾患、神経セロイドリポフスチン症、てんかん、振戦、うつ病、躁病、不安及び不安障害、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、致死性家族性不眠症）、急性脳損傷（例えば、脳卒中、頭部外傷）、自閉症、マチャド・ジョセフ病又はそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、神経疾患は、フリードライヒ運動失調症又はスタージ・ウェーバー症候群を含む。いくつかの実施形態では、神経疾患は、ハンチントン病を含む。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの神経疾患は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、自己免疫疾患又は免疫不全疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、自己免疫疾患、障害若しくは状態又は免疫不全疾患、障害若しくは状態を予防又は処置するために使用される。例示的な自己免疫及び免疫不全の疾患、障害及び状態には、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、痛風）、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、強直性脊椎炎、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、間質性膀胱炎、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデス、円板状狼瘡、薬剤誘発性狼瘡、新生児狼瘡）、混合性結合組織病、斑状強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、再発性多発軟骨炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、血管炎、白斑、ＧＡＴＡ２変異によって引き起こされる障害（例えば、ＧＡＴＡ２欠乏症；ＧＡＴＡ２ハプロ不全；エンバーガー症候群；単球減少症及びマイコバクテリウムアビウム複合体／樹状細胞、単球、Ｂ及びＮＫリンパ球欠乏症；家族性骨髄異形成症候群；急性骨髄性白血病；慢性骨髄単球性白血病）、好中球減少症、再生不良性貧血及びウェゲナー肉芽腫症が含まれる。いくつかの実施形態では、自己免疫又は免疫不全障害は、慢性皮膚粘膜カンジダ症を含む。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの自己免疫障害及び免疫不全障害は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、心血管疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、心血管疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。心血管疾患、障害又は状態には、動脈、静脈又は血液などの心臓又は血管系に関連する状態が含まれ得る。例示的な心血管疾患、障害又は状態には、狭心症、不整脈（心房若しくは心室又はその両方）、心不全、動脈硬化、アテローム、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心臓又は血管の動脈瘤、心筋細胞の機能不全、頸動脈閉塞性疾患、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）後の内皮損傷、本態性高血圧を含む高血圧、肺高血圧症及び二次性高血圧症（腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎）、心筋梗塞、心筋虚血、四肢、器官又は組織の末梢閉塞性動脈症；末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、脳、心臓又は他の器官又は組織の虚血後の再灌流障害、再狭窄、脳卒中、血栓症、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、血管閉塞、血管炎及び血管収縮が含まれる。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの心血管疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、代謝障害である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、代謝疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。代謝性疾患、障害又は状態は、食物及び水の消費、消化、栄養処理及び老廃物の除去に関連する障害などの、異常な代謝を特徴とする障害又は状態を含み得る。代謝疾患、障害又は状態は、酸塩基不均衡、ミトコンドリア病、消耗症候群、吸収障害、鉄代謝障害、カルシウム代謝障害、ＤＮＡ修復欠損障害、グルコース代謝障害、高乳酸血症、腸内細菌叢の障害を含み得る。例示的な代謝状態には、肥満、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能異常、乳糖不耐症、湿疹、高血圧、ハンター症候群、クラッベ病、鎌状赤血球貧血、メープルシロップ尿症、ポンペ病及び異染性白質ジストロフィーが含まれる。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの代謝性疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、呼吸状態である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、呼吸器疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。呼吸器疾患、障害又は状態は、肺、肺胞、気管、気管支、鼻腔又は鼻などの呼吸器系の任意の部分に関連する障害又は状態を含み得る。例示的な呼吸器疾患、障害又は状態には、喘息、アレルギー、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺癌、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎及び急性呼吸窮迫症候群が含まれる。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの呼吸器疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、腎疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、腎疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。腎疾患、障害又は状態は、腎臓、尿管、膀胱、尿道、副腎及び骨盤を含む、老廃物の生成、貯蔵及び除去システムの任意の部分に関連する疾患、障害又は状態を含み得る。腎疾患の例には、急性腎不全、アミロイドーシス、アルポート症候群、アデノウイルス腎炎、急性葉腎症、尿細管壊死、糸球体腎炎、腎結石、尿路感染症、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎及び巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）が含まれる。いくつかの実施形態では、腎疾患、障害又は状態は、ＨＩＶ関連腎症又は高血圧性腎症を含む。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの腎疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、非増殖性疾患は、感染症である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、感染性疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。感染症は、ウイルス又は細菌などの病原体によって引き起こされ得る。例示的な感染症には、ヒト免疫不全症候群（ＨＩＶ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、アフリカ睡眠病、放線菌症、肺炎、ボツリヌス中毒症、クラミジア、シャーガス病、コロラドダニ熱、コレラ、発疹チフス、ジアルジア症、食中毒、エボラ出血熱、ジフテリア、デング熱、淋病、連鎖球菌感染症（例えば、グループＡ又はグループＢ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペス、鉤虫感染症、インフルエンザ、エプスタイン・バー感染症、川崎病、クールー病、ハンセン病、リーシュマニア症、はしか、おたふくかぜ、ノロウイルス、髄膜炎菌性疾患、マラリア、ライム病、リステリア症、狂犬病、ライノウイルス、風疹、破傷風、帯状疱疹、猩紅熱、疥癬、ジカ熱、黄熱病、結核、トキソプラズマ症又は野兎病が含まれる。いくつかの実施形態では、感染症は、サイトメガロウイルスを含む。本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の全てのタイプの感染性疾患、障害又は状態は、本開示の範囲内にあることが企図されている。
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、ハプロ不全疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、ハプロ不全疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。ハプロ不全疾患、障害又は状態は、遺伝子の対立遺伝子が機能喪失病変、例えば完全な機能喪失病変を有する、単一遺伝子疾患を指し得る。一実施形態では、機能喪失病変は、常染色体優性遺伝パターンで存在するか又は散発的な事象に由来する。一実施形態では、改変された対立遺伝子による遺伝子産物の機能の低下は、機能的な対立遺伝子が残存しているにもかかわらず、疾患の表現型を駆動する（すなわち、前記疾患は、問題の遺伝子に関してハプロ不全である）。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ハプロ不全遺伝子座の発現を増加させる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ハプロ不全遺伝子座で一方又は両方の対立遺伝子を増加させる。例示的なハプロ不全疾患、障害及び状態には、ロビノウ症候群、心筋症、小脳性運動失調症、褐色細胞腫、シャルコー・マリー・トゥース病、神経障害、竹之内・小崎症候群、コフィン・シリス症候群２、染色体１ｐ３５欠失症候群、脊髄小脳失調症４７、難聴、発作、ジストニア９、ＧＬＵＴ１欠乏症症候群１、ＧＬＵＴ１欠乏症症候群２、ストマチン欠乏性寒冷ハイドロサイトーシス、基底細胞癌、基底細胞母斑症候群、髄芽腫、体細胞性、脳奇形、黄斑変性、錐体杆体ジストロフィー、デジェリン・ソッタス病、低髄鞘形成性神経障害、ルシー・レビー症候群、緑内障、自己免疫性リンパ増殖症候群、下垂体ホルモン欠乏症、てんかん性脳症、早期乳児、膝窩部贅皮症候群、ファン・デル・ウーデ症候群、ロイス・ディーツ症候群、スクラバン・ディアドルフ症候群、赤血球増多症、巨脳症・多小脳回・多指症・水頭症症候群、精神遅滞、ＣＩＮＣＡ症候群、家族性風邪炎症症候群１、一過性遺伝性角膜内皮炎、マックル・ウェルズ症候群、ファインゴールド症候群１、急性骨髄性白血病、Ｈｅｙｎ－Ｓｐｒｏｕｌ－Ｊａｃｋｓｏｎ症候群、タトン・ブラウン・ラーマン症候群、Ｓｈａｓｈｉ－Ｐｅｎａ症候群、痙性対麻痺、常染色体優性、大眼球症、欠損症、小角膜を伴う、全前脳症、裂脳症、子宮内膜癌、家族性、結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス、異形顔貌及び行動異常を伴う知的発達障害、卵巣過剰刺激症候群、統合失調症、Ｄｉａｓ－Ｌｏｇａｎ症候群、早発卵巣不全、ジストニア、ドーパ反応性、セピアプテリン還元酵素欠損症による、Ｂｅｃｋ－Ｆａｈｒｎｅｒ症候群、染色体２ｐ１２－ｐ１１．２欠失症候群、神経障害、痙性対麻痺、家族性成人ミオクローヌス、結腸直腸癌、甲状腺機能低下症、カラー・ジョーンズ症候群、全前脳症、骨髄性細胞貯留、ＷＨＩＭ症候群、モワット・ウィルソン症候群、精神遅滞、知的発達障害、自閉症スペクトラム障害、てんかん、てんかん性脳症、ドラベ症候群、片頭痛、精神遅滞障害（例えば、ＳＥＴＤ５遺伝子変異によって引き起こされる障害、例えば知的障害－顔面異形症候群、自閉症スペクトラム障害）、ＧＡＴＡ２変異によって引き起こされる障害（例えば、ＧＡＴＡ２欠乏症；ＧＡＴＡ２ハプロ不全；エンバーガー症候群；単球減少症及びマイコバクテリウムアビウム複合体／樹状細胞、単球、Ｂ及びＮＫリンパ球欠乏症；家族性骨髄異形成症候群；急性骨髄性白血病；慢性骨髄単球性白血病）及び熱性痙攣が含まれる。
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、常染色体劣性疾患であり、例えば残存機能を有する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、常染色体劣性疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。残存機能を有する常染色体劣性疾患は、ホモ接合性劣性遺伝性又は複合ヘテロ接合性遺伝性を有する単一遺伝子疾患を指し得る。これらの疾患は、不十分な遺伝子産物活性（例えば、０％を超える遺伝子産物のレベル）も特徴とし得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、残存機能を有する常染色体劣性疾患に関連する標的（例えば、遺伝子）の発現を増加させ得る。残存機能を有する典型的な常染色体劣性疾患には、フリードライヒ運動失調症、シュタルガルト病、アッシャー症候群、クロリオデルマ（ｃｈｌｏｒｉｏｄｅｒｍａ）、脆弱Ｘ症候群、色覚異常３、ハーラー症候群、血友病Ｂ、アルファ－１－アンチトリプシン欠乏症、ゴーシェ病、Ｘ連鎖性網膜分離症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ムコ多糖症（サンフィリポＢ）、ＤＤＣ欠乏症、栄養障害型表皮水疱症、ファブリー病、異染性白質ジストロフィー及び歯軟骨異形成症が含まれる。
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、常染色体優性疾患である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、常染色体優性疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。常染色体優性疾患は、変異遺伝子が優性遺伝子である単一遺伝子疾患を指し得る。これらの疾患は、不十分な遺伝子産物活性（例えば、０％を超える遺伝子産物のレベル）も特徴とし得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、常染色体優性疾患に関連する標的（例えば、遺伝子）の発現を増加させ得る。典型的な常染色体優性疾患には、ハンチントン病、軟骨無形成症、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症、ギルバート病、エーラース・ダンロス症候群、遺伝性出血性毛細血管拡張症、腸ポリープ症、遺伝性エリプトーシス、遺伝性球状赤血球症、大理石骨病、マルファン症候群、プロテインＣ欠乏症、トリーチャー・コリンズ症候群、フォン・ヴィルブランド病、結節性硬化症、骨形成不全症、多発性嚢胞腎疾患、神経線維腫症及び特発性副甲状腺機能低下症が含まれる。
特定の実施形態では、疾患、障害又は状態は、パラログ活性化障害である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、パラログ活性化疾患、障害又は状態を予防又は処置するために使用される。パラログ活性化障害は、遺伝子産物の機能喪失をもたらす遺伝子座のホモ接合変異を含み得る。これらの障害では、機能が重複するタンパク質をコードする別の遺伝子座が存在する可能性があり（例えば、発達パラログ）、それ以外の場合、変異遺伝子を補うのに十分に発現されない。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、パラログ活性化障害に関連する遺伝子（例えば、パラログ遺伝子）を活性化する。
本明細書に記載の細胞は、異常細胞であり得る。細胞は、インビトロ又はインビボであり得る。特定の実施形態では、細胞は、増殖細胞である。特定の実施形態では、細胞は、癌細胞である。特定の実施形態では、細胞は、非増殖性細胞である。特定の実施形態では、細胞は、血液細胞である。特定の実施形態では、細胞は、リンパ球である。特定の実施形態では、細胞は、良性新生物細胞である。特定の実施形態では、細胞は、内皮細胞である。特定の実施形態では、細胞は、免疫細胞である。特定の実施形態では、細胞は、神経細胞である。特定の実施形態では、細胞は、グリア細胞である。特定の実施形態では、細胞は、脳細胞である。特定の実施形態では、細胞は、線維芽細胞である。特定の実施形態では、細胞は、初代細胞、例えば対象（例えば、ヒト対象）から単離された細胞である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物と組み合わせて１つ以上のさらなる薬剤を投与するさらなるステップを含む。このようなさらなる薬剤には、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び鎮痛剤が含まれるが、これらに限定されない。さらなる薬剤は、生体試料又は対象において、本開示の本発明の化合物又は組成物によって誘導されるスプライシングの調節を相乗的に増強し得る。したがって、本発明の化合物又は組成物とさらなる薬剤との組み合わせは、例えば、本発明の化合物又は組成物なしでさらなる薬剤を使用した処置に抵抗性の、癌又は他の疾患、障害又は状態を処置するのに有用であり得る。
本明細書に記載の発明をより詳細に理解できるようにするために、以下の実施例を記載する。本出願に記載される実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物及び方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で提供される化合物は、当業者に周知である以下に示される特定の合成プロトコルへの変更を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者が決定できる。
さらに、当業者にとって明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要であり得る。特定の官能基に対する適切な保護基の選択並びに保護及び脱保護のための適切な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基並びにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１及びそれに引用されている参考文献に記載されている。
反応は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って精製又は分析することができる。例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法（ＭＳ）などの分光学的手段又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法により、産物の形成を監視することができる。
プロトンＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２４℃において、外径５ｍｍチューブ（Ｗｉｌｄｍａｄ）中のＣＤＣｌ３溶液で記録され、ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ４００で１Ｈについて４００ＭＨｚにおいて収集した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）を基準にして報告され、ｐｐｍで表される。
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、ＥＳＩ（＋）イオン化モードで動作するカラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ（Ｃ１８、Φ４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０Å、４０℃）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ－２０２０ＥＶ；流量＝１．２ｍＬ／分。移動相＝水又はＣＨ３ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ；又はＥＳＩ（＋）イオン化モードで動作するカラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８（Ｃ１８、Φ４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０Å、４０℃）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ－２０２０ＥＶ；流量＝１．２ｍＬ／分。移動相Ａ＝水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮで実施した。
分析用キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－３を使用して、流速＝１．２ｍＬ／分においてＡｇｉｌｅｎｔ１２６０で分析用キラルＨＰＬＣを実施した。移動相＝ＭＴＢＥ（ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）。
分取ＨＰＬＣ精製：下記ＨＰＬＣ条件を用いて、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製を実施した。
条件１：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０Å－１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配１：２分で３Ｂから３Ｂ；勾配２：６分で５％Ｂから３５％Ｂ；勾配３：６分で３Ｂから３３Ｂ；勾配４：６分で５％Ｂから最大４５％まで；勾配５：６分で３％Ｂから２３％Ｂ；勾配６：８分で１０％Ｂから６０％Ｂ；勾配７：１０分で５Ｂから４５Ｂ；勾配８：１０分で１０％Ｂから最大４７％Ｂ；勾配９：８分で１０％Ｂから最大５０％Ｂ；勾配９：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；勾配１０：１０分で１０％Ｂから４８％Ｂ；勾配１１：８分で２０％Ｂから５２％Ｂ；勾配１２：６分で２０％Ｂから５０％Ｂ；勾配１３：８分で２０％Ｂから４３％Ｂ；勾配１４：８分で１５％Ｂから４５％Ｂ；勾配１４：８分で１０％Ｂから５５％Ｂ；勾配１５：１０分で５％Ｂから３８％Ｂ；勾配１６：８分で１０％Ｂから３５％Ｂ；勾配１７：８分で５％Ｂから４２％Ｂ；勾配１８：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；勾配１８：８分で５％Ｂから４０％Ｂ；勾配１９：８分で５％Ｂから４５％Ｂ；勾配２１：８分で５％Ｂから３７％Ｂ；勾配２２：８分で５％Ｂから６５％Ｂ；勾配２３：６分で１０％Ｂから４８％Ｂ。
条件２：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配１：８分で１０Ｂから５５Ｂ；勾配２：８分で５Ｂから５０Ｂ；勾配３：１０分で１０Ｂから６０Ｂ；勾配４：８分で１０Ｂから４０Ｂ；勾配５：８分で５Ｂから６５Ｂ；勾配６：６分で３％Ｂから６３％Ｂ；勾配７：８分で１０％Ｂから５２％Ｂ；勾配８：８分で５％Ｂから３７％Ｂ；勾配９：８分で１０％Ｂから３８％Ｂ；勾配１０：８分で３％Ｂから７５％Ｂ；勾配１１：８分で１０％Ｂから４２％Ｂ；勾配１２：１０分で１５％Ｂから４０％Ｂ；勾配１３：８分で１０％Ｂから６０％Ｂ；勾配１４：８分で５％Ｂから３５％Ｂ。
条件３：カラム：ＥＰ－Ｃ１８Ｍ １０μｍ １２０Ａ；移動相Ａ：水（１ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１００ｍＬ／分；勾配：３５分で４０％Ｂから７０％Ｂ。
条件４：カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８、３．０＊５０ｍｍ、２．７ｕｍ；移動相Ａ：水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．２ｍＬ／分；勾配１：１．２分で１０％Ｂから９５％Ｂ、０．５分ホールド。
条件５：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配１：６分で３％相Ｂから最大１８％まで。
条件６：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配１：２分で３％相Ｂから最大３％まで。
条件７：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ギ酸）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分；勾配１：８分で３％相Ｂから２０％。
条件８：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｍｍ×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配１：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；勾配２：８分で２５％Ｂから８５％Ｂ。
条件９：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：６０ｍＬ／分 勾配１：８分で１０％Ｂから７０％Ｂ；勾配２：８分で１５％Ｂから５５％Ｂ；勾配３：８分で５％Ｂから６５％Ｂ；勾配３：８分で５％Ｂから４５％Ｂ；勾配４：１０分で１５％Ｂから４５％Ｂ。
分取キラルＨＰＬＣ精製：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－３を用いたＧｉｌｓｏｎ－ＧＸ ２８１上で、キラルＨＰＬＣによる精製を実施した。
条件１：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：エタノール；流量：２０ｍＬ／分；勾配１：１８分で５０Ｂから５０Ｂ。
逆相フラッシュクロマトグラフィー：下記条件の１つを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製を実施した。
条件１：カラム、Ｃ１８；移動相：ＭｅＯＨ水溶液；勾配１、１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
条件２：カラム、シリカゲル；移動相：ＭｅＯＨ水溶液；勾配１：１０分で１０％から５０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
一般的合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示す例示的なスキームで説明される合成プロトコルを用いて調製することができる。
スキームＡ：
Figure 2023515620000185
 スキームＡ．式（Ｉ）の化合物を調節する例示的な方法；ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、及びｍは、本明細書で定義される通りであり；ＬＧ１、ＬＧ２、及びＬＧ３は、それぞれ独立して、脱離基（例えば、ハロ、－Ｂ（ＯＲ１２）２）である。
本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ－Ｉ）の化合物を調製する例示的な方法がスキームＡに提供される。ステップ１において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、ヨウ素（Ｉ２）、及び塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）の混合物で、又は試薬若しくは溶媒の同様の組合せで、Ｂ－１を処理することにより、Ｂ－２を調製する。ステップ２において、メタノール（ＭｅＯＨ）及びジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）又は同様の溶媒の混合物中で、Ｂ２を１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、一酸化炭素（ＣＯ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）と一緒にインキュベートすることにより、Ｂ－３を調製する。また、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代替触媒、例えば、好適なパラジウム触媒を使用してもよいし、及び／又はＢ－３を提供するのに十分な代替試薬を使用してもよい。
ステップ３では、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（ＩＩ）（例えば、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（ＩＩ）－Ｇ２若しくはＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（ＩＩ）－Ｇ３）、及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）又は同様の試薬の存在下で、Ｂ－３をＢ－４と一緒にインキュベートすることにより、Ｂ－５を調製する。ステップ３は、別のルテニウム触媒などのＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（ＩＩ）に代わる触媒を用いて実施することもできる。反応は、ジオキサン又は類似の溶媒中、１００℃、又はＢ－５をもたらすのに十分な温度で行うことができる。次に、Ｂ－５は、１００℃、又はＢ－６をもたらすのに十分な温度で、アンモニア及びメタノールの混合物での処理によって、Ｂ－６に変換される。
ステップ５で、Ｂ－６及びＢ－７をカップリングして、式（Ｉ－Ｉ）の化合物が得られる。このカップリング反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＸａｎｔＰｈｏｓ、及び炭酸セシウム又は適切な代替物の存在下で行うことができる。ステップ５はまた、Ｐｄ２（ｄｂａ）３に対する代替触媒、例えば、別のパラジウム触媒、及び／又はＸａｎｔＰｈｏｓに対する代替リガンド（例えば、異なるホスフィンリガンド）を用いて実施してもよい。反応は、ジオキサン又は類似の溶媒中、１００℃、又は式（Ｉ－Ｉ）の化合物をもたらすのに十分な温度で行うことができる。スキームＢにおける各出発物質及び／又は中間体は、標準的な保護基方法を用いて、保護及び脱保護することができる。加えて、式（Ｉ）の各中間体並びに最終化合物の精製及び特性決定は、任意の許容された手順によって提供され得る。
実施例１：化合物１００の合成
中間体Ｂ４８の合成
Figure 2023515620000186
 塩酸（１２Ｍ、１５５ｍＬ、１．８６ｍｏｌ、８当量）及びＮａＮＯ２（３２ｇ、４６５ｍｍｏｌ、２当量）を、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４４０ｍＬ）、及びアセトニトリル（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロアニリン（Ｂ４７；４８ｇ、２３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、窒素雰囲気下、－５℃で３０分間にわたり少量ずつ添加した。別の容器内で、Ｈ２Ｏ（１．２Ｌ）中のジエチルアミン（３４０ｇ、４．６５ｍｏｌ、２０当量）とアセトニトリル（１．２Ｌ）を窒素雰囲気下、０℃で混合した。２つの溶液を一緒に混合し、窒素下、０℃で１ｈ撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下に付して、Ｂ４８を取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ４９の合成
Figure 2023515620000187
 Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．０９ｇ、１１．５２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、窒素雰囲気下、室温にて、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の（１Ｅ）－１－（２－ブロモ－３－クロロフェニル）－３，３－ジエチルトリアズ－１－エン（Ｂ４８；６７ｇ、２３１ｍｏｌ、１当量）、トリメチルシリルアセチレン（３４ｇ、３４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びトリエチルアミン（７０ｇ、６９２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に少量ずつ添加した後、得られた混合物を室温で４日間撹拌した。室温で、反応物を水でクエンチしてから、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／石油エーテル（１：５）で溶出して、（１Ｅ）－１－［３－クロロ－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］－３，３－ジエチルトリアズ－１－エン（Ｂ４９；１１ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ５０の合成
Figure 2023515620000188
 窒素雰囲気下、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ；３７．９ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（１Ｅ）－１－［３－クロロ－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］－３，３－ジエチルトリアズ－１－エン（Ｂ４９；１０．６ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に少量ずつ添加した後、反応混合物にマイクロ波放射を室温で１時間照射した。次に、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で溶出して、（１Ｅ）－１－（３－クロロ－２－エチニルフェニル）－３，３－ジエチルトリアズ－１－エン（Ｂ５０；５．６ｇ）を油として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ５１の合成
Figure 2023515620000189
 １，２－ジクロロベンゼン（８０ｍＬ）中の（１Ｅ）－１－（３－クロロ－２－エチニルフェニル）－３，３－ジエチルトリアズ－１－エン（Ｂ５０；７．８ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ、１当量）にマイクロ波放射を窒素雰囲気下、２２０℃で、５５分間照射した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で溶出することにより、５－クロロシンノリン（Ｂ５１；３．８ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ５２の合成
Figure 2023515620000190
 塩化亜鉛（３４．７ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ、１当量）及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、４８．６ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ、２当量）を、５－クロロシンノリン（Ｂ５１；４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下、５０℃で少量ずつ添加した後、得られた混合物を５０℃でさらに３時間撹拌した。次に、ヨウ素（１２．３４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、２当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の溶液を添加し、混合物を０℃で３０分間、続いて室温で１ｈ撹拌した。室温で、反応物を１０％ＮａＳ２Ｏ３でクエンチングしてから、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５－クロロ－８－ヨードシンノリン（Ｂ５２；１ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ５３の合成
Figure 2023515620000191
 トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、５－クロロ－８－ヨードシンノリン（Ｂ５２；１．２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、一酸化炭素雰囲気下、室温で少量ずつ添加し、得られた混合物を、一酸化炭素下、５０℃で３時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出して、５－クロロシンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ５３；３３０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ５４の合成
Figure 2023515620000192
 炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ、３当量）及び第３世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（６０．１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の５－クロロシンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ５３；３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ２；４０２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、少量ずつ添加し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、酢酸エチル（２×２ｍＬ）で洗浄し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］シンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ５４；４２０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ５５の合成
Figure 2023515620000193
 メタノール（２０ｍＬ）中の５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］シンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ５４；４２０ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＨ３の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ５５；４００ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ５６の合成
Figure 2023515620000194
 ヨウ化銅（１０．６６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１当量）、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１５．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（５４６．９６ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ、３当量）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ５５；２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）及び６－ブロモ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（Ｂ２０；１８９．７６ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に窒素雰囲気下、室温で、少量ずつ添加し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。室温で、反応物を水でクエンチングしてから、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（９：７）で溶出して、４－［８－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ５６；１７０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１００の合成
Figure 2023515620000195
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（Ｂ５６；１７０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌの混合物を室温で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配４）により精製して、４－［８－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１００；１４．４ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４２（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：化合物１０１の合成
中間体Ｂ５７の合成
Figure 2023515620000196
 炭酸セシウム（５４５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（２８．９６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３２．３８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４－（８－カルバモイルシンノリン５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１３からのＢ５５；２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）及び６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｂ４４；１９２．２６ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、沈殿した固体を濾過により収集し、酢酸エチル（２×２ｍＬ）で洗浄した。室温にて、反応物を水でクエンチングし、得られた混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（９：７）で溶出して、４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ５７；９０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０１の合成
Figure 2023515620000197
 ４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ５７；９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１当量）とＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配４）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（化合物１０１；２４．２ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３：化合物１０３の合成
中間体Ｂ７０の合成
Figure 2023515620000198
 炭酸セシウム（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例９からのＢ３７；１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｂ４４；１４５ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下、室温で滴下し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ７０；１００ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１７の化合物
Figure 2023515620000199
 ４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ７０；１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＨＣｌの１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配２）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペリジン－４－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（化合物１０３；１２．８ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４：化合物１１３の合成
中間体Ｂ７８の合成
Figure 2023515620000200
 リン酸三カリウム（１．４３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）及び第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（８８．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、５－クロロシンノリン－８－カルボン酸メチル（実施例１３からのＢ５３；５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ２７；１．３９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（３：２）で溶出して、５－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］シンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ７８；６００ｍｇ）を油として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ７９の合成
Figure 2023515620000201
 水酸化パラジウム／炭素（１６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、５－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］シンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ７８；６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液に、水素雰囲気下、室温で少量ずつ添加し、得られた混合物を水素下、４０℃で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、メタノール（２×２ｍＬ）で洗浄してから、濾液を減圧下で濃縮して、５－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－１，２－ジヒドロシンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ７９；５００ｍｇ）を油として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ８０の合成
Figure 2023515620000202
 ５－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－１，２－ジヒドロシンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ７９；５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、二酸化マンガン（１．１６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ジクロロエタン（２×２ｍＬ）で洗浄してから、濾液を減圧下で濃縮して、５－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］シンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ８０；３５０ｍｇ）を油として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ８１の合成
Figure 2023515620000203
 ５－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］シンノリン－８－カルボン酸メチル（Ｂ８０；３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とアンモニアのメタノール（４ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ８１；３２０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ８２の合成
Figure 2023515620000204
 ヨウ化銅（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＮ－リガンドを、４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ８１；１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（Ｂ２０；９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、室温で少量ずつ添加し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮してから、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（２：３）で溶出して、４－［８－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ８２；１２０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１３の合成
Figure 2023515620000205
 ４－［８－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ８２；１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＨＣｌの１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配４）で精製し、Ｎ－［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－５－（ピペリジン－４－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（化合物１１３；１０．７ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５：化合物１１１の合成
中間体Ｂ８４の合成
Figure 2023515620000206
 ５－メチルキノキサリン（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）とＮ－ブロモスクシンイミド（２８．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の混合物を６０℃の油浴内で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０）により精製して、５－ブロモ－８－メチルキノキサリン（Ｂ８４；７ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ８５の合成
Figure 2023515620000207
 ５－ブロモ－８－メチルキノキサリン（Ｂ８４；７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２２．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、及びアゾビスイソブチロニトリル（０．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３００ｍＬ）中の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０）により精製して、５－ブロモ－８－（ジブロモメチル）キノキサリン（Ｂ８５；１２ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ８６の合成
Figure 2023515620000208
 ５－ブロモ－８－（ジブロモメチル）キノキサリン（Ｂ８６；１２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）と、硝酸銀（２１．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８６ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した後、濾過して、未精製８－ブロモキノキサリン－５－カルバルデヒド（Ｂ８６；１４ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ８７の合成
Figure 2023515620000209
 ８－ブロモキノキサリン－５－カルバルデヒド（Ｂ８６；７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１２．２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（１６．２ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のエタノール及び水中の混合物を２５℃で２時間撹拌した後、濾過及び濃縮して、８－ブロモキノキサリン－５－カルボン酸（Ｂ８７；２．１ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ８８の合成
Figure 2023515620000210
 ８－ブロモキノキサリン－５－カルボン酸（Ｂ８７；１ｇ、４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．０６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、８－ブロモキノキサリン－５－カルボキサミド（Ｂ８８；８７５ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ８９の合成
Figure 2023515620000211
 ８－ブロモキノキサリン－５－カルボキサミド（Ｂ８８；５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ２；７３９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、第３世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（８３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．９４ｇ、６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（８－カルバモイルキノキサリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ８９；６０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ９０の合成
Figure 2023515620000212
 ４－（８－カルバモイルキノキサリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ８９；５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｂ４４；４８ｍｇ、１．５当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）キノキサリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ９０；３２ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１１の合成
Figure 2023515620000213
 ４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）キノキサリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ９０；２５ｍｇ）とＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件１、勾配２）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－８－（ピペラジン－１－イル）キノキサリン－５－カルボキサミド（化合物１１１；３．９ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）１３２．２０２（ｓ，１Ｆ）．
実施例６：化合物１１０の合成
中間体Ｂ１１６の合成
Figure 2023515620000214
 １－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（Ｂ１１５；１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）とグアニジン（２．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物を炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で３０分間激しく撹拌した後、室温まで冷却させた。次に、水酸化ナトリウム溶液（７．５Ｎ、１６．２ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で３０分間攪拌した。続いて、混合物を室温まで冷却させ、酢酸（１２．６ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）を用いて酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、水で洗浄して、３－アミノ－８－ブロモ－５－フルオロ－１－λ－５，２，４－ベンゾトリアジン－１－オン（Ｂ１１６；２００ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１１７の合成
Figure 2023515620000215
 ３－アミノ－８－ブロモ－５－フルオロ－１－λ－５，２，４－ベンゾトリアジン－１－オン（Ｂ１１６；２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出して、３－アミノ－５－フルオロ－１，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボン酸メチル（Ｂ１１７；１３０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１１８の合成
Figure 2023515620000216
 ３－アミノ－５－フルオロ－１，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボン酸メチル（Ｂ１１７；１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とメタ－クロロペルオキシ安息香酸（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌した後、室温まで昇温させ、２～３時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３－アミノ－５－フルオロ－１－オキソ－１λ５，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボン酸メチル（Ｂ１１８；１２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１１９の合成
Figure 2023515620000217
 ３－アミノ－５－フルオロ－１－オキソ－１－λ－５，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボン酸メチル（Ｂ１１８；１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１３．８ｍｇ）中の混合物を氷浴中で撹拌してから、室温まで昇温させ、最後に６０℃に加熱し、さらに２～３時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８シリカゲルカラム上の逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、水中のアセトニトリル（１０分間にわたり１０％から５０％までの勾配）で溶出して、５－フルオロ－１，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボン酸メチル（Ｂ１１９；７０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１２０の合成
Figure 2023515620000218
 ５－フルオロ－１，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボン酸メチル（Ｂ１１９；６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ２；８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。次に、この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－１，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボン酸メチル（Ｂ１２０；４０ｍｇ）を固体として取得し、これをそれ以上精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１２１の合成
Figure 2023515620000219
 ５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－１，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボン酸メチル（Ｂ１２０；４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール（１．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）中の溶液に溶解させ、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、４－（８－カルバモイル－１，２，４－ベンゾトリアジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ１２１；３８ｍｇ）を固体として取得し、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１２２の合成
Figure 2023515620000220
 ４－（８－カルバモイル－１，２，４－ベンゾトリアジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ１２１；４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｂ４４；２８ｍｇ）、及び炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン中の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－１，２，４－ベンゾトリアジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ１２２；２０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１０の合成
Figure 2023515620000221
 ４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）－１，２，４－ベンゾトリアジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ１２２；１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解させてから、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）－１，２，４－ベンゾトリアジン－８－カルボキサミド（化合物１１０；７ｍｇ，）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｓ，７Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，０Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），０．０７（ｓ，１Ｈ）．
実施例７：化合物１１４の合成
中間体Ｂ１２４の合成
Figure 2023515620000222
 Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨードアニリン（Ｂ１２３；２５ｇ，８４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１．２６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温でグリセロール（９．２７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１４０℃で１時間撹拌し、室温にて水でクエンチングした。混合物をＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－８－ヨードキノリン（Ｂ１２４；６ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１２５の合成
Figure 2023515620000223
 メタ－クロロペルオキシ安息香酸（４．６５ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で５－ブロモ－８－ヨードキノリン（Ｂ１２４；４．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に少量ずつ添加した。次に、得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、水でクエンチングした。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ７に塩基性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－８－ヨード－１－λ－５－キノリン－１－オン（Ｂ１２５；４．６ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１２６の合成
Figure 2023515620000224
 ５－ブロモ－８－ヨード－１λ５－キノリン－１－オン（Ｂ１２５；４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、室温で、少量ずつの塩化ホスホリル（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温にて水でクエンチングした。混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に塩基性化してから、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－クロロ－８－ヨードキノリン（Ｂ１２６；３．９ｇ）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１２７の合成
Figure 2023515620000225
 ５－ブロモ－２－クロロ－８－ヨードキノリン（Ｂ１２６；３．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、室温でナトリウムメトキシド（１．５４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。室温で、反応物を水でクエンチングしてから、水性ＨＣｌを用いて、混合物をｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－８－ヨード－２－メトキシキノリン（Ｂ１２７；１ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１２８の合成
Figure 2023515620000226
 ５－ブロモ－８－ヨード－２－メトキシキノリン（Ｂ１２７；９５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（Ｂ９８；７２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７２１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（２０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出して、５－ブロモ－８－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メトキシキノリン（Ｂ１２８；７５０ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１２９の合成
Figure 2023515620000227
 ５－ブロモ－８－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メトキシキノリン（Ｂ１２８；３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と２，２－ジメチルプロパン酸ピペラジン－１－イル（２１７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物に、炭酸セシウム（３８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出して、２，２－ジメチルプロパン酸４－（８－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メトキシキノリン－５－イル）ピペラジン－１－イル（Ｂ１２９；１００ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１４の合成
Figure 2023515620000228
 ２，２－ジメチルプロパン酸４－（８－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メトキシキノリン－５－イル）ピペラジン－１－イル（Ｂ１２９；１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）溶液を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配５）で精製し、８－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メトキシ－５－（ピペラジン－１－イル）キノリン（化合物１１４；１０．７ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３４．８８．
実施例８：化合物１４４の合成
Figure 2023515620000229
 塩酸のジオキサン（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の溶液を、２，２－ジメチルプロパン酸４－（８－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－２－メトキシキノリン－５－イル）ピペラジン－１－イル（実施例２９からのＢ１２９；１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件２、勾配５）により精製して、８－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）キノリン－２－オール（化合物１４４；１６．４ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３２．７８．
実施例９：化合物１０４の合成
化合物１０４の合成
Figure 2023515620000230
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）と２，２，６，６－テトラメチルピペラジン（４７．９８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍｌ）中の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチングした後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を真空下で濃縮し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２：１）、続いてＨＰＬＣ（条件１、勾配８）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（３，３，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（０．９ｍｇ、０．６９％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，８Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ）．
実施例１０：化合物１０５の合成
中間体Ｂ１４７の合成
Figure 2023515620000231
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１．６１ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した後、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して、７－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ、５８．２２％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０５の合成
Figure 2023515620000232
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の７－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７．００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（条件６、勾配１）により精製して、５－［４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン８－カルボキサミド塩酸塩（１．４ｍｇ、１．９８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１：化合物１０６の合成
中間体Ｂ１４９の合成
Figure 2023515620000233
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．３６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して、４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、６０％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０６の合成
Figure 2023515620000234
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（条件６、勾配１）で精製し、５－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド塩酸塩（１．３ｍｇ、１．７８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２：化合物１０９の合成
化合物１０９の合成
Figure 2023515620000235
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－アミン（４７．９８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＨＰＬＣ（条件１、勾配６）により精製して、５－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１０．３ｍｇ、７．９４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．
実施例１３：化合物１４５の合成
中間体Ｂ１５１の合成
Figure 2023515620000236
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１．６１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－３－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、４０．１５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４５の合成
Figure 2023515620000237
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－３－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌してから、真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（条件７、勾配１）により精製して、５－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－Ｎ－－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（２１．２ｍｇ、４３．５３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４：化合物１１２の合成
中間体Ｂ１５２の合成
Figure 2023515620000238
 ２－アミノ－３－メチル安息香酸（２５ｇ、１６５．３８２ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（７．４５ｇ１６５．３８２ｍｍｏｌ）、及びホルムアミジン（２１．８６ｇ、４９６．１４６ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を１６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物のｐＨを７に調節してから、濾過して、８－メチル－４ａＨ－キナゾリン－４－オン（２２ｇ、８３．０５％）を固体として収集した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１５３の合成
Figure 2023515620000239
 オキシ塩化リン（１５０ｍＬ）と８－メチル－４ａＨ－キナゾリン－４－オン（２２ｇ）を合わせた。反応混合物を１２０℃で１２時間攪拌した後、真空で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で再構成した。この溶液のｐＨを７に調節してから、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出して、４－クロロ－８－メチルキナゾリン（２０ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１５４の合成
Figure 2023515620000240
 ４－クロロ－８－メチルキナゾリン（１８ｇ、１００．７７３ｍｍｏｌ）、４－トルエンスルホニルヒドラジド（２８．１５ｇ、１５１．１５９ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（２Ｎ、１０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２７０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を４５℃で４時間攪拌した後、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を有するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、８－メチルキナゾリン（５ｇ、３４．４１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１５５の合成
Figure 2023515620000241
 ８－メチルキナゾリン（２．１７ｇ、１５．０５１ｍｍｏｌ）、臭素（２．８８６ｇ、１８．０６１ｍｍｏｌ）、１，１－ジオキソ－１－スルホニリデン二銀（７５０８．３７ｍｇ、２４．０８２ｍｍｏｌ）、及びＨ２ＳＯ４（２２．００ｍＬ）を合わせた。反応混合物を２５℃で３６時間攪拌した後、水／氷（１００ｍＬ）でクエンチングした。反応混合物のｐＨを７に調節してから、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を有するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、５－ブロモ－８－メチルキナゾリン（１ｇ、２９．７８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１５６の合成
Figure 2023515620000242
 ５－ブロモ－８－メチルキナゾリン（２．５０ｇ、１１．２０７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４．１９ｇ、２３．５３５ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（３６８．０６ｍｇ、２．２４１ｍＬ）を密閉チューブ内のＣＣｌ４（４２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を８０℃で８時間攪拌した後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を有するシリカゲルカラムにより残渣を精製して、５－ブロモ－８－（ジブロモメチル）キナゾリン（２．８ｇ、６５．６０％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１５７の合成
Figure 2023515620000243
 ５－ブロモ－８－（ジブロモメチル）キナゾリン（２．８０ｇ、７．３５２ｍｍｏｌ）と硝酸銀（２．６２ｇ、１５．４３９ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を２５℃で４時間攪拌した後、濾過した。この溶液のｐＨを８に調節してから、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、真空で濃縮して、５－ブロモキナゾリン－８－カルバルデヒド（１．２ｇ、６８．８６％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１５８の合成
Figure 2023515620000244
 ５－ブロモキナゾリン－８－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（１４６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却させ、真空で濃縮して、（Ｅ／Ｚ）－５－ブロモキナゾリン－８－カルバルデヒドオキシム（７００ｍｇ）を固体として取得した。
中間体Ｂ１５９の合成
Figure 2023515620000245
 （Ｅ）－Ｎ－［（５－ブロモキナゾリン－８－イル）メチリデン］ヒドロキシアミン（６６７ｍｇ、２．６４６ｍｍｏｌ）とＴ３Ｐ（２．２０ｍＬ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１００℃の油浴中で１．５時間攪拌した後、水（９０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてから、飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮して、５－ブロモキナゾリン－８－カルボニトリル（３２０ｍｇ、４２．９７％）を白色の固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１６０の合成
Figure 2023515620000246
 ５－ブロモキナゾリン－８－カルボニトリル（３２０ｍｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０．１１ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５３０．１０ｍｇ、４．１０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮して、５－ブロモキナゾリン－８－カルボニトリル（４５０ｍｇ、９６．６７％）を白色の固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１６１の合成
Figure 2023515620000247
 ＮａＯＨ（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び４－（８－シアノキナゾリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３８ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）とエチルアルコール（４ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を１００℃の油浴中で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨ値を、１Ｍ ＨＣｌで５に調節した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮して、５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］キナゾリン－８－カルボン酸（１０８ｍｇ、４２．９７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ１６２の合成
Figure 2023515620000248
 ５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］キナゾリン－８－カルボン酸（９０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２５ｕＬ、７１７．６３９ｍｍｏｌ）、及び８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（５６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で濃縮して、１２８ｍｇの生成物を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１２の合成
Figure 2023515620000249
 ４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）キナゾリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を２５℃で４０分攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－８－カルボキサミド（６．１ｍｇ、６．３４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５：化合物１２７の合成
化合物１６５の合成
Figure 2023515620000250
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）と１－メチル－ピペラジン（２１．１２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（５．８８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３７．３８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてＨＰＬＣ（条件１、勾配９）により残渣を精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（１２．４ｍｇ、２１．０３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：化合物１２８の合成
中間体Ｂ１６４の合成
Figure 2023515620000251
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７．５６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、４７．９３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２８の合成
Figure 2023515620000252
 ４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、室温で１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（条件１、勾配９）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（３－メチルピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（４．１ｍｇ、６．７７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７：化合物１２９の合成
化合物１２９の合成
Figure 2023515620000253
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）と１，２－ジメチルピペラジン（３８．５２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下で、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配６）により精製して、５－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（４．３ｍｇ、３．５３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８：化合物１３０の合成
中間体Ｂ１６７の合成
Figure 2023515620000254
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２－エチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．３６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、２－エチル－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、５３．３４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３０の合成
Figure 2023515620000255
 ２－エチル－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、室温で１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件６、勾配１）により精製して、５－（３－エチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド塩酸塩（２２．４ｍｇ、３４．４７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ９．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３５．８，１７．３，９．２，６．３Ｈｚ，５Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９：化合物１３１の合成
中間体Ｂ１６９の合成
Figure 2023515620000256
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３．６０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、６－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、４１．２４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３１の合成
Figure 2023515620000257
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｇ、１１５．９２７ｍｍｏｌ）に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配９）により精製して、５－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－シンノリン－８－カルボキサミド（５．９ｍｇ、０．０１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
実施例２０：化合物１３２の合成
化合物１３２の合成
Figure 2023515620000258
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（４７．３ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１０）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－［６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（４．５ｍｇ、３．７１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１：化合物１３３の合成
化合物１３３の合成
Figure 2023515620000259
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）と１，３－ビピロリジン（４７．３０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１１）により精製して、５－［［１，３－ビピロリジン］－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（４２．３ｍｇ、３２．７５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ）．
実施例２２：化合物１３４の合成
Figure 2023515620000260
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（３８．５２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の攪拌混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で少量ずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１１）により精製して、５－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（３９．５ｍｇ、３２．４２％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｐ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２３：化合物１３５の合成
化合物１３５の合成
Figure 2023515620000261
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）とＮ，２，２，６，６－ジメチルピペリジン－４－アミン（５７．４４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１３）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－［メチル（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－イル）アミノ］シンノリン－８－カルボキサミド（１．３ｍｇ、０．９４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．
実施例２４：化合物１３６の合成
化合物１３６の合成
Figure 2023515620000262
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）とＮ，１－ジメチルピペリジン－４－アミン（４３．２５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１４）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－［メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］シンノリン－８－カルボキサミド（０．８ｍｇ、０．６４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，４Ｈ）．
実施例２５：化合物１３７の合成
化合物１３７の合成
Figure 2023515620000263
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルピロリジン－４－アミン（２７．０３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（５．８８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３７．３８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配７）により精製して、５－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（２．７ｍｇ、４．２９％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６：化合物１３８の合成
化合物１３８の合成
Figure 2023515620000264
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－アミン（６５．８９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１４）により精製して、５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（７．３ｍｇ、５．４６％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝１０．９，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．
実施例２７：化合物１３９の合成
中間体Ｂ１７７の合成
Figure 2023515620000265
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６．２７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、Ｎ－エチル－Ｎ－［１－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、１６．２４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３９の合成
Figure 2023515620000266
 Ｎ－エチル－Ｎ－［１－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペリジン－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．００ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌してから、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１５）により精製して、５－［４－（エチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（０．６ｍｇ、２．９４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，７Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２８：化合物１０３の合成
中間体Ｂ１７９の合成
Figure 2023515620000267
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］（ヨード）亜鉛（６３５．０５ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２１．４１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温にて、ＤＭＡ（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、７４．０３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０３の合成
Figure 2023515620000268
 ４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０．００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌してから、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペリジン－４－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（１５０ｍｇ、８９．１１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：化合物１４０の合成
化合物１４０の合成
Figure 2023515620000269
 室温のＮ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペリジン－４－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（１６．７０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．３１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した後、室温にて水／氷（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１６）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（８．３ｍｇ、１０．７０％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３０：化合物１４１の合成
化合物１４１の合成
Figure 2023515620000270
 Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペリジン－４－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＨＯ（２５．６３ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．３１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した後、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１７）により精製して、５－（１－エチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１０．２ｍｇ、１２．７２％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１：化合物１２６の合成
中間体Ｂ１８１の合成
Figure 2023515620000271
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール（９６．９９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌してから、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－（８－［［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］シンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、３５．２１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２６の合成
Figure 2023515620000272
 ４－（８－［［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］シンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。窒素雰囲気下、反応混合物を室温で１時間攪拌してから、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１８）により精製して、５－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（１３．１ｍｇ、２０．５６％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３２：化合物１１５の合成
Figure 2023515620000273
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－メチルインダゾール（７０．８６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（８，０９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－［（２－メチルインダゾール－６－イル）カルバモイル］シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、５１．３１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１５の合成
Figure 2023515620000274
 ４－［８－［（２－メチルインダゾール－６－イル）カルバモイル］シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．００ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。窒素雰囲気下、反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配８）により精製して、Ｎ－（２－メチルインダゾール－６－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（３２．１ｍｇ、５７．７１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３３：化合物１１６の合成
中間体Ｂ１８４の合成
Figure 2023515620000275
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルインダゾール（９６．１３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－［（４－フルオロ－２－メチルインダゾール－６－イル）カルバモイル］シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、４５．９５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１６の合成
Figure 2023515620000276
 ４－［８－［（４－フルオロ－２－メチルインダゾール－６－イル）カルバモイル］シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌してから、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配４）により精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－メチルインダゾール－６－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（１２．１ｍｇ、２３．２１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２４（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３４：化合物１１７の合成
中間体Ｂ１８６の合成
Figure 2023515620000277
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾキサゾール（９６．５４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（８．０９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、室温にて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－［（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）カルバモイル］シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、３８．８１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１７の合成
Figure 2023515620000278
 ４－［８－［（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）カルバモイル］シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５．００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。窒素雰囲気下、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１８）により精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（５．２ｍｇ、１１．７８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例３５：化合物１１８の合成
中間体Ｂ１８８の合成
Figure 2023515620000279
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（８２．６３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（８．０９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温にて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－［（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）カルバモイル］シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、４３．７７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１８の合成
Figure 2023515620000280
 ４－［８－［（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）カルバモイル］シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１９）により精製して、Ｎ－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（１９．７ｍｇ、３８．０８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４６（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．
実施例３６：化合物１１９の合成
中間体Ｂ１９０の合成
Figure 2023515620000281
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７５．５７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１６１２８９１－２９－８（１１．７０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温にて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－（［２，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、４２．７５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１９の合成
Figure 2023515620000282
 ４－［８－（［２，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配８）により精製して、Ｎ－［２，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（２２．１ｍｇ、４６．０２％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０９（ｓ，１Ｈ），９．５６－９．４７（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３７：化合物１２０の合成
中間体Ｂ１９２の合成
Figure 2023515620000283
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（８８．９９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－（［２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、４３．８９％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２０の合成
Figure 2023515620000284
 ４－［８－（［２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌してから、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配２１）により精製して、Ｎ－［２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（２３．２ｍｇ、４８．６３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３３（ｓ，１Ｈ），９．５７－９．５０（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８：化合物１２１の合成
中間体Ｂ１９４の合成
Figure 2023515620000285
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７６．２４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１６．１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温にて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－（［６，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、６３．８８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２１の合成
Figure 2023515620000286
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の４－［８－（［６，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配１０）により精製して、Ｎ－［６，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（５．１ｍｇ、７．０７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ．４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３９：化合物１２３の合成
中間体Ｂ１９６の合成
Figure 2023515620000287
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７５．９０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１６．１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温にて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。窒素雰囲気下、反応混合物を１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－（［４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｍｇ、３１．２９％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２３の合成
Figure 2023515620000288
 ４－［８－（［４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。窒素雰囲気下、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配１１）により精製して、Ｎ－［４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（３．４ｍｇ、９．６５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４０：化合物１２４の合成
中間体Ｂ１９８の合成
Figure 2023515620000289
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８２．４３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１６．１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温にて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－（［８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ、５９．５７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２４の合成
Figure 2023515620000290
 ４－［８－（［８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７．００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を窒素雰囲気下、室温で添加した。窒素雰囲気下、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配２）により精製して、Ｎ－［８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（６ｍｇ、８．５３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１：化合物１２５の合成
中間体Ｂ２００の合成
Figure 2023515620000291
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７０．８６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１６．１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温にて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。窒素雰囲気下、反応混合物を１００℃で一晩攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、４－［８－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８ｍｇ、４１．３３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２５の合成
Figure 2023515620000292
 ４－［８－（［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を窒素雰囲気下、室温で添加した。窒素雰囲気下、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１８）により精製して、Ｎ－［２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（２６．６ｍｇ、５７．３０％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２：化合物１６０の合成
中間体Ｂ２０９の合成
Figure 2023515620000293
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－５－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ベンジル（１０３．８５ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２３．５１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌した後、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－５－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ベンジル（１２０ｍｇ、７５．４８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６０の合成
Figure 2023515620000294
 Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－５－イル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ベンジル（１０５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、－３０℃で三臭化ホウ素（１３９．５２ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気下、－３０℃で反応混合物を１時間攪拌した後、０℃にてメタノール（１０ｍＬ）でクエンチングし、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配２２）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－［５－（メチルアミノ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（３．６ｍｇ、４．４９％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５６（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：化合物１４８の合成
化合物１４８の合成
Figure 2023515620000295
 Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－５－（メチルアミノ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（１６．２８ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、室温でＮａＢＨ３ＣＮ（１１．３６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件９、勾配１）により精製して、５－［（１Ｒ，４Ｒ）－（ジメチルアミノ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（３．６ｍｇ、４．４７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４４：化合物１４７の合成
中間体Ｂ２１０の合成
Figure 2023515620000296
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９２．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（ａｑ）（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（２Ｒ）－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５．０ｍｇ、未精製）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４７の合成
Figure 2023515620000297
 ＤＣＭ（０．８０ｍＬ）とＴＦＡ（０．２０ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ）－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した後、粗生成物（４０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配１２）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（２６．１ｍｇ、４９．４４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１３－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１３１．８０．
実施例４５：化合物１４６の合成
中間体Ｂ２１１の合成
Figure 2023515620000298
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９２．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、７８．７５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４６の合成
Figure 2023515620000299
 ＤＣＭ（０．８０ｍＬ）とＴＦＡ（０．２０ｍＬ）の混合物中の（２Ｓ）－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した後、粗生成物（４０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配１２）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－５－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（２９．７ｍｇ、５６．３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１３－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１３１．８０．
実施例４６：化合物１５０の合成
化合物１５０の合成
Figure 2023515620000300
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－１，２－ジメチルピペラジン（３８．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１８．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１９．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．００ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件９、勾配２）により精製して、５－［（３Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（２６．０ｍｇ、２６．５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１３１．７９．
実施例４７：化合物１４９の合成
化合物１４９の合成
Figure 2023515620000301
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－１，２－ジメチルピペラジン（３８．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１８．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１９．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件９、勾配２）により精製して、５－［（３Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（３５．６ｍｇ、３６．４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１３１．７９．
実施例４８：化合物１５２の合成
中間体Ｂ２１２の合成
Figure 2023515620000302
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１５．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６４．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（２Ｒ）－２－エチル－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、７０％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５２の合成
Figure 2023515620000303
 ＤＣＭ（１．６ｍＬ）とＴＦＡ（０．４ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ）－２－エチル－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配１２）により精製して、５－［（３Ｒ）－３－エチルピペラジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（２２．８ｍｇ、３９．８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｐ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１３１．８０．
実施例４９：化合物１５１の合成
中間体Ｂ２１３の合成
Figure 2023515620000304
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－エチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１５．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６４．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（２Ｓ）－２－エチル－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、７２．３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５１の合成
Figure 2023515620000305
 ＤＣＭ（１．６ｍＬ）とＴＦＡ（０．４ｍＬ）の混合物中の（２Ｓ）－２－エチル－４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件２、勾配１２）により精製して、５－［（３Ｓ）－３－エチルピペラジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（２０．９ｍｇ、３６．１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｐ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１３１．８０．
実施例５０：化合物１５４の合成
化合物１５４の合成
Figure 2023515620000306
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（８ａＲ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（２６．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３７．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５０ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件９、勾配３）により精製して、５－［（８ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１２．２ｍｇ、１９．３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１３１．７９，－１３１．８５．
実施例５１：化合物１５３の合成
化合物１５３の合成
Figure 2023515620000307
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（８ａＳ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（２６．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１１．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３７．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、続いてキラルＨＰＬＣ（条件１、勾配１）により精製して、５－［（８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１０．９ｍｇ、１７．３％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１３１．７９．
実施例５２：化合物１５６の合成
中間体Ｂ２１４の合成
Figure 2023515620000308
 ５－クロロ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、（エキソ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．４２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２３．５１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ（２６．２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７４．７５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。室温で、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、（エキソ）－３－［［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］アミノ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、７８．２４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２１５の合成
Figure 2023515620000309
 （エキソ）－３－［［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］アミノ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１３．２１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、及びホルムアルデヒド（１９．８１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を室温で２時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温にて水でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭで再構成してから、窒素雰囲気下、室温でＭｎＯ２（５６．８ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した後、濾液を真空で濃縮して、（エキソ）－３－［［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］（メチル）アミノ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、５６．８７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５６の合成
Figure 2023515620000310
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の（エキソ）－３－［［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］（メチル）アミノ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温で１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌してから、室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１８）により精製して、５－［（エキソ）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル（メチル）アミノ］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］シンノリン－８－カルボキサミド（１８ｍｇ、３１．３２％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，５．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５３：化合物１５７の合成
中間体Ｂ２３４の合成
Figure 2023515620000311
 室温で、５－メチルキノキサリン（２０ｇ、１３８．７１８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５６．７９ｇ、３１９．０５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌してから、室温にて水でクエンチングし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出して、５－ブロモ－８－メチルキノキサリン（１８ｇ、５８．１７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２３５の合成
Figure 2023515620000312
 ５－ブロモ－８－メチルキノキサリン（１ｇ、４．４８３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－８－メチルキノキサリン（１０ｇ、４４．８２８ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（３１．９１ｇ、１７９．３１３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４中の混合物を８０℃で一晩攪拌してから、室温で、氷とＮａＨＳＯ３（ａｑ）の混合物でクエンチングし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出して、５－ブロモ－８－（ジブロモメチル）キノキサリン（１２ｇ、７０％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２３６の合成
Figure 2023515620000313
 ５－ブロモ－８－（ジブロモメチル）キノキサリン（５ｇ、１３．１２８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（８．９ｇ、５２．３８１ｍｍｏｌ）を、エタノール（４２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＫＯＨ（７．３７ｇ、１３１．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した後、濾過し、濾過ケークをメタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、８－ブロモキノキサリン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、１５．０５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２３７の合成
Figure 2023515620000314
 ８－ブロモキノキサリン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（６５．２７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０．９１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８０．１０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５３．２２ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、室温にて水でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、８－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］キノキサリン－５－カルボキサミド（７０ｍｇ、４４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２３９の合成
Figure 2023515620000315
 ８－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］キノキサリン－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１２．５４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４６．５４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌した後、室温にて水でクエンチングし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）キノキサリン－５－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、７７％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５７の合成
Figure 2023515620000316
 １，４－ジオキサン中の４－［８－（［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバモイル）キノキサリン－５－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３ｍｇ）に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。反応混合物を室温で３０分攪拌してから、真空で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（条件１、勾配１）により精製して、Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－８－（３－メチルピペラジン－１－イル）キノキサリン－５－カルボキサミド（１３．５ｍｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４：化合物１５８の合成
化合物１５８の合成
Figure 2023515620000317
 ８－ブロモ－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］キノキサリン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－４－アミン（３２．０４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２０．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌した後、室温にて水でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した後、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配１９）により精製して、８－［４－（ジメチルアミノ）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］キノキサリン－５－カルボキサミド（１８．５ｍｇ、１６．５４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５５：化合物１２１の合成
中間体Ｂ２３８の合成
Figure 2023515620000318
 ４－（８－カルバモイルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．００当量）とトリフルオロメタンスルホン酸６，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル（９９．１３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏ－Ｐｄ－Ｇ３（２５．３６８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３．５６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７３．４８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、室温で少量ずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩攪拌した。室温で、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、４－［８－（［６，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、７．１１ｇ）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２１の合成
Figure 2023515620000319
 １，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４－［８－（［６，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．００ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．００当量）に、窒素雰囲気下、室温で１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で、１時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件８、勾配２）により精製して、Ｎ－［６，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド塩化水素（４．３ｍｇ、５３．７０％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
実施例５６：化合物１５９の合成
中間体Ｂ２３９の合成
Figure 2023515620000320
 （１Ｅ）－１－（３－クロロ－２－エチニルフェニル）－３，３－ジエチルトリアズ－１－エン（５ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ、６１７．１５ｍｍｏｌ、２９．０９当量）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６３ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下した。反応混合物に、ＭｅＩ（６．０２ｇ、４２．４２４ｍｍｏｌ、２当量）を－７８℃で少量ずつ３０分かけて添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌してから、水（１００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して、（１Ｅ）－１－［３－クロロ－２－（プロプ－１－イン－１－イル）フェニル］－３，３－ジエチルトリアズ－１－エン（３．３ｇ、６２．２９％）を油として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４０の合成
Figure 2023515620000321
 （１Ｅ）－１－［３－クロロ－２－（プロプ－１－イン－１－イル）フェニル］－３，３－ジエチルトリアズ－１－エン（３ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，２－ジクロロベンゼン（３０．００ｍＬ、２０４．０８ｍｍｏｌ、１６．９９当量）中の溶液を、マイクロ波と共に、窒素雰囲気下、２２０℃で１時間攪拌した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出して、５－クロロ－３－メチルシンノリン（７００ｍｇ、３２．６２％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４１の合成
Figure 2023515620000322
 ５－クロロ－３－メチルシンノリン（１８０ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ、１．００当量）とピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８１．５４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（１．８ｍＬ、２１．２４７ｍｍｏｌ、２１．０８当量）中の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（４２．１４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９８５．０１ｍｇ、３．０２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間攪拌してから、室温まで冷却させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、４－（３－メチルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｍｇ、３２．８％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４２の合成
Figure 2023515620000323
 ４－（３－メチルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（０．９０ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０４当量）中の溶液に、ＮＢＳ（３７．８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中４０％ＥＡ）により精製して、４－（８－ブロモ－３－メチルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４ｍｇ、４９．１％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４３の合成
Figure 2023515620000324
 ４－（８－ブロモ－３－メチルシンノリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１６．００ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２３．２０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＴＥＡ（８６．４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３．００当量）のメタノール（１ｍＬ）中の混合物を一酸化炭素（１ａｔｍ）雰囲気下、６０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ＰＥ中４０％ＥＡ）により精製して、５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－３－メチルシンノリン－８－カルボン酸メチル（９４ｍｇ、８５．５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４４の合成
Figure 2023515620000325
 ５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－３－メチルシンノリン－８－カルボン酸メチル（９６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１８．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－３－メチルシンノリン－８－カルボン酸（１５０ｍｇ、６０％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ２４５の合成
Figure 2023515620000326
 ５－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－３－メチルシンノリン－８－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（４２．５８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４０．０２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（３４．８３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びジメチルアミン（３１．４２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を６０℃で６時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中４０％ＥＡ）により精製して、４－［８－（｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）－３－メチルシンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４ｍｇ、６８．５％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５９の合成
Figure 2023515620000327
 ４－［８－（｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝カルバモイル）シンノリン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（２６．０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、３当量）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮して、残渣を得た。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（条件１、勾配２３）により精製して、Ｎ－｛８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル｝－５－（ピペラジン－１－イル）シンノリン－８－カルボキサミド（３．０ｍｇ、５．４％）を固体として取得した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
実施例５７：スプライス変異体の発現レベルをモニターするための例示的なスプライシングアッセイ
細胞中のＲＮＡ転写物存在量を調節するために、本明細書に記載の化合物を使用した。標準的転写物中のエクソン－エクソンジャンクション（ＣＪ）の形成を検出することにより、標的ｍＲＮＡの発現を測定した。代替的エクソンを含む新たなジャンクション（ＡＪ）の形成の増加を観察することによって、化合物媒介によるエクソン包含事象を検出した。リアルタイムｑＰＣＲアッセイを用いて、これらのスプライシングスイッチを検出し、異なる標的遺伝子に対する様々な化合物の効力を調べた。正規化のために使用されるコントロールハウスキーピング遺伝子、ＧＡＰＤＨ若しくはＧＵＳＢ又はＰＰＩＡと共に、例示的な遺伝子であるＨＴＴのｍＲＮＡの２つのアイソフォーム（ＣＪ及びＡＪ）を測定するために、ハイスループットリアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）アッセイが開発された。手短には、Ａ６７３又はＫ５６２細胞株を、本明細書に記載の様々な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処理した。処理後、細胞溶解物の各サンプルから、ｃＤＮＡ合成、続いてｑＰＣＲにより、ＨＴＴｍＲＮＡ標的のレベルを決定した。
材料：
Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ１－ｓｔｅｐ ｋｉｔ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ａ２５６０２、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ溶解試薬：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４３９１８５１Ｃ、ＴａｑＭａｎ（商標）Ｆａｓｔ Ｖｉｒｕｓ １－Ｓｔｅｐ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４４４４４３６
ＧＡＰＤＨ：ＶＩＣ－ＰＬ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４３２６３１７Ｅ（アッセイ：Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１）－Ｋ５６２／懸濁細胞株に使用
ＧＵＳＢ：ＶＩＣ－ＰＬ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４３２６３２０Ｅ（アッセイ：Ｈｓ９９９９９９０８＿ｍ１）－Ｋ５６２／懸濁細胞株に使用
ＰＰＩＡ：ＶＩＣ－ＰＬ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ４３２６３１６Ｅ（アッセイ：Ｈｓ９９９９９９０４＿ｍ１）－Ａ６７３／接着細胞株に使用
プローブ／プライマー配列
標準的ジャンクション（ＣＪ）
ＨＴＴプライマー１：ＴＣＣＴＣＣＴＧＡＧＡＡＡＧＡＧＡＡＧＧＡＣ
ＨＴＴプライマー２：ＧＣＣＴＧＧＡＧＡＴＣＣＡＧＡＣＴＣＡ
ＨＴＴ ＣＹ５－プローブ：／５Ｃｙ５／ＴＧＧＣＡＡＣＣＣＴＴＧＡＧＧＣＣＣＴＧＴＣＣＴ／３ＩＡｂＲＱＳｐ／
代替的ジャンクション（ＡＪ）
ＨＴＴプライマー１：ＴＣＣＴＧＡＧＡＡＡＧＡＧＡＡＧＧＡＣＡＴＴＧ
ＨＴＴプライマー２：ＣＴＧＴＧＧＧＣＴＣＣＴＧＴＡＧＡＡＡＴＣ
ＨＴＴ ＦＡＭ－プローブ：／５６－ＦＡＭ／ＴＧＧＣＡＡＣＣＣ／ＺＥＮ／ＴＴＧＡＧＡＧＧＣＡＡＧＣＣＣＴ／３ＩＡＢｋＦＱ／
説明
Ａ６７３細胞株を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で培養した。細胞を完全増殖培地で希釈した後、９６ウェルプレートに平板培養した（ウェル当たり１００ｕｌ中１５，０００個の細胞）。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で２４時間インキュベートして、細胞を接着させた。化合物の１１ポイント３倍段階希釈物をＤＭＳＯ中で作製した後、中間プレート内の培地で希釈した。化合物を中間プレートから細胞プレートに移し、最大量は、ウェル内の最終濃度１０ｕＭとした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％以下に維持した。細胞プレートを、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベータに、さらに２４時間戻した。
Ｋ５６２細胞株を、１０％ＦＢＳを含むＩＭＤＭ中で培養した。Ｋ５６２の場合、細胞を完全増殖培地で希釈し、９６ウェルプレート（ウェル当たり５０ｕＬ培地中５０，０００細胞）又は３８４ウェルプレート（ウェル当たり４５ｕＬ培地中８，０００～４０，０００細胞）のいずれかに平板培養した。化合物の１１ポイント３倍段階希釈物をＤＭＳＯ中で作製した後、中間プレート内の培地で希釈した。化合物を中間プレートから細胞プレートに移し、最大量は、ウェル内の最終濃度１０ｕＭとした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％以下に維持した。最終量は、９６ウェルプレートの場合、１００ｕＬで、３８４ウェルプレートでは５０ｕＬであった。次に、細胞プレートを、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベータ内に、さらに２４時間戻した。
続いて、細胞を５０ｕＬ～１００ｕＬの低温ＰＢＳで穏やかに洗浄した後、溶解バッファーを添加した。ＤＮＡｓｅＩ（及び任意選択で、ＲＮＡｓｉｎ）を含む３０ｕＬ～５０ｕＬの室温溶解バッファーを各ウェルに添加した。細胞を室温で５～１０分間振盪／入念に混合して、溶解させた後、３ｕＬ～５ｕＬの室温停止液を添加してから、再度ウェルを振盪／混合した。２～５分後、ＲＴ－ｑＰＣＲ反応セットアップのために、細胞溶解プレートを氷に移した。また、後の使用のために、溶解物を－８０℃で凍結してもよい。
いくつかの事例では、直接溶解バッファーを使用した。３×溶解バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５％～２．５％ Ｉｇｅｐａｌ及び０．１～１Ｕ／ｕＬのＲＮＡｓｉｎ、ｐＨ７．４）のおおよその体積を培地中のＫ５６２又はＡ６７３細胞のいずれかに直接添加し、３回のピペット操作により混合した。次にプレートを、振盪／揺動しながら室温で２０～５０分間インキュベートして、溶解させた。この時点で、ＲＴ－ｑＰＣＲ反応をセットアップするために、細胞溶解プレートを氷に移した。また、後の使用のために、溶解物を－８０℃で凍結してもよい。
１０ｕＬ ＲＴ－ｑＰＣＲ反応を設定するために、細胞溶解物を、以下の表に従ってマスターミックスを含む３８４ウェルｑＰＣＲプレートに移した。プレートを密封し、穏やかにボルテックスし、実行前に遠心沈降した。反応が２０μＬで実施されるいくつかの例では、それに応じて容量を調整した。以下の表にＲＴ－ｑＰＣＲ反応の成分が要約される。
Figure 2023515620000328
ＲＴ－ｑＰＣＲ反応は、次の高速サイクリング条件下でＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して実施された。全ての試料及び標準物質は、少なくとも２回分析された。いくつかの場合、ｑＰＣＲに進む前に、全てのプレートで５～１０分間のバルク室温（ＲＴ）ステップが完了した。以下の表にＰＣＲサイクルが要約される。
Figure 2023515620000329
データ分析は、最初にハウスキーパー遺伝子に対するΔＣｔを決定することによって実施された。次に、このΔＣｔをＤＭＳＯ対照に対して正規化し（ΔΔＣｔ）、２＾（－ΔΔＣｔ）の式を使用してＲＱ（相対定量）に変換した。次に、ＨＴＴ－ＣＪに対して３．５ΔＣｔのアッセイウィンドウ及びＨＴＴ－ＡＪに対して９ΔＣｔのアッセイウィンドウを任意に設定することにより、ＲＱをパーセンテージ応答に変換した。これらのアッセイウィンドウは、最も活性な化合物の高濃度で観察される最大変調に対応する。次に、化合物処理の濃度依存性を評価するために、パーセンテージ反応を４パラメーターロジスティック方程式に当てはめた。ＡＪ ｍＲＮＡの増加は、ＡＣ５０（ＡＪ増加で５０％の応答を有する化合物濃度）として報告され、ＣＪ ｍＲＮＡレベルの減少は、ＩＣ５０（ＣＪ減少で５０％の応答を有する化合物濃度）として報告される。
これらの経験の概要を表２に示すが、ここで、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＡＣ５０／ＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ～１μＭのＡＣ５０／ＩＣ５０を表し；「Ｃ」は、１μＭ～１０μＭのＡＣ５０／ＩＣ５０を表し；「Ｄ」は、１０μＭ超のＡＣ５０／ＩＣ５０を表す。
Figure 2023515620000330
上記に提供されるプロトコルを使用して、より大きいパネルの遺伝子についてさらなる研究を実施した。隣接する上流及び下流のエクソン間のジャンクションを使用して、正準ジャンクションｑＰＣＲアッセイを設計した。フォワードプライマー、リバースプライマー又はＣＹ５標識５’ヌクレアーゼプローブ（ＺＥＮ／Ｉｏｗａ Ｂｌａｃｋ ＦＱなどの３’クエンチャーを含む）の少なくとも１つが、ＣＪ ｍＲＮＡ転写産物を捕捉するためにエクソンジャンクションとオーバーラップするように設計された。ＢＬＡＳＴを使用してプローブセットの特異性を確認し、設計中に融解温度、ＧＣ含有量、アンプリコンサイズ、プライマーダイマー形成などのパラメーターを考慮した。このパネルで分析された３つの例示的な遺伝子（ＨＴＴ、ＳＭＮ２及び標的Ｃ）のＣＪ ｍＲＮＡレベルの減少に関するデータは、ＩＣ５０（ＣＪ減少で５０％の応答を有する化合物濃度）として報告される。
パネルからの結果の要約を表３に示す。ここで、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、１００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０を表し；「Ｃ」は、１μＭ～１０μＭのＩＣ５０を表し；「Ｄ」は、１０μＭを超えるＩＣ５０を表す。
Figure 2023515620000331
均等物及び範囲
本出願は、発行された様々な特許、公開された特許出願、学術論文及び他の刊行物に言及しており、それらは、全て参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、従来技術の範囲内である本発明の特定の実施形態は、任意の１つ以上の請求項から明示的に除外することができる。そのような実施形態は、当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係するかどうかにかかわらず、任意の理由により、任意の請求項から除外することができる。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明、図面又は実施例に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義されるように、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更形態及び修正形態がなされ得ることを理解するであろう。

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023515620000332
     （式中、
    Ａ及びＢは、それぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、その各々は、１つ以上のＲ１で任意選択的に置換され；
    Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、Ｎ、Ｎ（Ｒ３ｃ）、若しくはＯであり、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺを含む環内の結合は、原子価が許すとき、単結合又は二重結合であってよく；
    Ｌ２は、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－であり、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換され；
    各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；又は
    ２つのＲ１基は、それらが結合している原子と共に、３～７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールを形成し、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
    各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、若しくは－ＯＲＡであり；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲＤであるか；又は
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、それらが結合している炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
    Ｒ３ｃは、水素若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
    各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ，－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、任意に１つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；
    各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｘＲＤであり；
    ＲＢ及びＲＣの各々は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは－ＯＲＡであるか；又はＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ７で任意に置換された３～７員ヘテロシクリル環を形成し；
    各ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、又はＣ１～Ｃ６アルキレン－ヘテロアリールであり；各Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡ１であり；
    各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、オキソ、若しくは－ＯＲＡであり；
    各ＲＡ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｍは、０、１、若しくは２であり；ｘは、０、１、若しくは２である）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体。
  2. Ａが、単環式又は二環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、窒素含有ヘテロシクリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａが、
    Figure 2023515620000333
     から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ａが、
    Figure 2023515620000334
     から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ａが、
    Figure 2023515620000335
     から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｂが、
    Figure 2023515620000336
     から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｂが、
    Figure 2023515620000337
     から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｂが、
    Figure 2023515620000338
     である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｌ２は、独立して、存在しないか、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）－（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ）－）である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｎ又はＮ（Ｒ３ｃ）である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの１つは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの残りは、それぞれ独立して、Ｎである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、それぞれ独立して、Ｎである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも２つは、それぞれ独立して、Ｎである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）（例えば、ＣＨ）であり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｘは、Ｃ（Ｒ３ａ）であり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｎである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Figure 2023515620000339
     が、
    Figure 2023515620000340
     から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Figure 2023515620000341
     が、
    Figure 2023515620000342
     から選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｂ）
    Figure 2023515620000343
     （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ２、Ｒ２、ｍ、及びそれらの下位変数の各々は、請求項２８に定義される通りである）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｃ）
    Figure 2023515620000344
     （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ２、Ｒ２、ｍ、及びそれらの下位変数の各々は、請求項２８に定義される通りである）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｄ）
    Figure 2023515620000345
     （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ２、Ｒ２、ｍ、及びそれらの下位変数の各々は、請求項２８に定義される通りである）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｅ）
    Figure 2023515620000346
     （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ２、Ｒ２、ｍ、及びそれらの下位変数の各々は、請求項２８に定義される通りである）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 前記化合物が、表１に列挙される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは立体異性体から選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  26. 前記化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を改変する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）に結合する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 前記化合物は、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を安定化する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  29. 前記化合物は、例えば、ｑＰＣＲによって決定される、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて増加させる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  30. 前記化合物は、例えば、ｑＰＣＲ％によって決定される、標的核酸（例えば、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）上のスプライス部位でのスプライシングを、約０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて減少させる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物。
  31. スプライソソームの成分（例えば、主要なスプライソソーム成分又は少量のスプライソソーム成分）、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）及び請求項１～２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその組成物を含む複合体を形成する方法であって、
    前記核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
  32. 前記スプライソソームの成分は、前記式（Ｉ）の化合物の存在下で前記核酸に動員される、請求項３１に記載の方法。
  33. 核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、例えばプレｍＲＮＡ）の立体構造を改変する方法であって、前記核酸を、請求項１～２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
  34. 前記改変は、前記核酸にバルジを形成することを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記改変は、前記核酸のバルジを安定化することを含む、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記改変は、前記核酸のバルジを低減させることを含む、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記核酸は、スプライス部位を含む、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 対象の疾患又は障害の処置であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項２５に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む処置における使用のための組成物。
  39. 前記疾患又は障害は、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物又は血管新生）を含む、請求項３８に記載の使用のための組成物。
  40. 前記疾患又は障害は、神経学的疾患若しくは障害、自己免疫疾患若しくは障害、免疫不全疾患若しくは障害、リソソーム蓄積疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、代謝性疾患若しくは障害、呼吸器疾患若しくは障害、腎疾患若しくは障害又は感染症を含む、請求項３８に記載の使用のための組成物。
  41. 前記疾患又は障害は、神経疾患又は障害を含む、請求項３８に記載の使用のための組成物。
  42. 前記疾患又は障害は、ハンチントン病を含む、請求項３８に記載の使用のための組成物。
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