JP2009520725A - ヤヌスキナーゼ阻害剤であるスルホンアミドアニリン誘導体 - Google Patents

ヤヌスキナーゼ阻害剤であるスルホンアミドアニリン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は式Ｉ
【化１】
Figure 2009520725

〔式中、
ＡはＮまたはＣＨであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはＮまたはＣＨであり（ただし、Ｗ、ＸおよびＹの３つの記号の少なくとも１個がＣＨを示す）、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、Ｒ４は所望により置換されていてもよいアルキル、所望により１または２個の窒素または酸素原子を含む所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または置換アリールを示し、そして、Ｒ５は水素または非置換もしくは置換アルキルであるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい５もしくは６員窒素含有単環式環、所望により置換されていてもよい窒素含有完全飽和二環式環、または１もしくは２個の窒素原子含有スピロ環完全飽和環系を示し、Ｒ２は水素、低級アルケニルまたはアルキルであり、Ｒ３は非置換であるか、またはハロゲンによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキル；アルケニルまたはアリールである〕で示されるスルホンアミドアニリンおよびその塩；それらの製造法、ヒトまたは動物の処置におけるそれらの適用、疾患の処置のための単独または１種またはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物との組合せでのそれの使用、このような疾患の処置のための方法、および、増殖性疾患の処置のための医薬品の製造のための単独または１種またはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物との組合せでのこのような化合物の使用に関する。

Description

本発明は新規スルホンアミドアニリン誘導体、その製造法、ヒトまたは動物を処置するための方法におけるその適用、とりわけ増殖性疾患、例えば、腫瘍疾患の処置のための単独または１種またはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物との組合せでのそれの使用、このような疾患の処置のための方法、および、増殖性疾患の処置のための医薬品（薬剤）の製造のための単独または１種またはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物との組合せでのこのような化合物の使用に関する。
驚くべきことに、今回、下記式Ｉのスルホンアミドアニリン誘導体が有利な薬理学的特性を有し、ヤヌスキナーゼ、例えば、ＪＡＫ−２キナーゼの例えば、チロシンキナーゼ活性を阻害することを見いだした。したがって、式Ｉのスルホンアミドアニリン誘導体が、例えば、ＪＡＫ−２キナーゼのチロシンキナーゼ活性が介在する疾患、とりわけ増殖性疾患、例えば、腫瘍疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および骨髄様化生を有する骨髄線維症の処置において使用するために適当である。ＪＡＫ−３キナーゼの阻害を介して、本発明の化合物は、また、例えば、臓器移植拒絶反応、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、皮膚炎、クローン病、１型糖尿病および１型糖尿病からの合併症のような疾患の処置のために、免疫抑制性剤として効力を有する。
本発明は、式Ｉ
Figure 2009520725
 〔式中、
ＡはＮまたはＣＨであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはＮまたはＣＨであり（ただし、Ｗ、ＸおよびＹの３つの記号の少なくとも１個がＣＨを示す）、
Ｒ１はＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
Ｒ４は所望により置換されていてもよいアルキル、所望により１または２個の窒素または酸素原子を含む所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または置換アリールを示し、そして、
Ｒ５は水素または非置換もしくは置換アルキルであるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい５もしくは６員窒素含有単環式環、所望により置換されていてもよい窒素含有完全飽和二環式環、または１もしくは２個の窒素原子含有スピロ環状完全飽和環系を示し、
Ｒ２は水素、低級アルケニルまたはアルキルであり、
Ｒ３は非置換であるか、またはハロゲンによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキル；アルケニルまたはアリールである〕
で示されるスルホンアミドアニリンおよびこのようなスルホンアミドアニリンの塩に関する。
本発明は、より具体的には、
ＡがＮまたはＣＨであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＮまたはＣＨであり（ただし、Ｗ、ＸおよびＹの３つの記号の少なくとも１個がＣＨを示す）、
Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
Ｒ４が
非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミド、フェニル、アミノ−フェニル、ジ−（低級アルキル）アミノ−フェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、シアノフェニル、シアノ低級アルキルフェニル、低級アルカノイルフェニル、低級アルカノイルアミノ−フェニル、低級アルカノイル（低級アルキル）アミノ−フェニル、低級アルキルスルホニルアミノフェニル、低級アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ低級アルキルフェニル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、ニトロフェニル、イミダゾリル、モルホリニル、ジ−（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジルもしくはピペリジニルにより置換されているアルキル、または、
１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラヒドロフラニル、非置換であるか、または低級アルキルもしくはヒドロキシにより置換されているＣ３−Ｃ５−シクロアルキル；ハロゲンにより置換されているフェニルから選択され；そして、
Ｒ５が水素、または、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されている低級アルキルを示すか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリニル、非置換であるか、またはヒドロキシ低級アルキルもしくはヒドロキシルにより置換されているピロリジニル；ピリジルもしくは低級アルキルにより置換されているピペラジニル；非置換であるか、またはヒドロキシ低級アルキルにより置換されているヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル；またはジアザ−スピロ［５．５］ウンデシルを示し、
Ｒ２が水素であり、そして、
Ｒ３が非置換であるか、またはハロゲンによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、低級アルケニル、またはハロゲンによりモノ置換されているフェニルである、式Ｉのスルホンアミドアニリンに関する。
特定の態様において、本発明は、
ＡがＮであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣＨであり、
Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
Ｒ４がイソプロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１，２，２−トリメチル−ブチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、２−イソプロピルアミノ−エチル、３−メチル−ブチルアミド、ベンジル、アミノ−ベンジル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、３−アセチルアミノ−ベンジル、３−（アセチル）−Ｎ−メチルアミノ−ベンジル、３−シアノ−ベンジル、４−シアノメチル−ベンジル、３−アセチル−ベンジル、メタンスルホニルアミノ−ベンジル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−ヒドロキシ−ベンジル、２−ヒドロキシメチル−ベンジル、２−ヒドロキシエチル−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、３−ニトロ−ベンジル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル、４−イミダゾリルエチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、モルホリン−４−イル−エチル、ジイソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、シアノエチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、４−フルオロ−フェニルを示し、そして、
Ｒ５が水素、メチル、２−アミノ−エチルまたは２−ヒドロキシ−エチルを示すか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル、１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１−イル、１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル、非置換であるか、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシにより置換されているピロリジニル、４−ピリジルもしくはメチルにより置換されているピペラジニル、４−メチル−イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イルを示し、
Ｒ２が水素であり、そして、
Ｒ３が非置換であるか、またはフルオロ、ビニルによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、またはフルオロによりモノ置換されているフェニルである、式Ｉのスルホンアミドアニリンを提供する。
本発明は特に
ＡがＮまたはＣＨであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＮまたはＣＨであり（ただし、Ｗ、ＸおよびＹの３つの記号の少なくとも１個がＣＨを示す）、
Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
Ｒ４が
非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、ジ−（低級アルキル）アミノ−フェニル、シアノ低級アルキルフェニル、低級アルキルスルホニルアミノフェニル、イミダゾリル、モルホリニル、ジ−（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、ピリジルもしくはピペリジニルにより置換されているアルキル、または
１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラヒドロフラニル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択され；そして、
Ｒ５が水素または低級アルキルを示すか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリニル、非置換であるか、またはヒドロキシ低級アルキルもしくはヒドロキシにより置換されているピロリジニル、またはピリジルもしくは低級アルキルにより置換されているピペラジニルを示し、
Ｒ２が水素であり、そして、
Ｒ３が非置換であるか、またはハロゲンによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、またはハロゲンによりモノ置換されているフェニルである、式Ｉのスルホンアミドアニリンおよびこのようなスルホンアミドアニリンの塩に関する。
非常に好ましくは、ラジカルが下記意味を有する化合物およびこのようなスルホンアミドアニリンの塩である：
ＡがＮであり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣＨであり、
Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
Ｒ４がイソプロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、ベンジル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−シアノメチル−ベンジル、４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル、１−フェニル−エチル、４−イミダゾリルエチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、ジイソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、シアノエチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、シクロブチル、シクロペンチルを示し、そして、
Ｒ５が水素またはメチルを示すか、または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、非置換であるか、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシにより置換されているピロリジニル、４−ピリジルもしくはメチルにより置換されているピペラジニル、４−メチル−イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イルを示し、
Ｒ２が水素であり、そして、
Ｒ３が非置換であるか、またはフルオロによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、またはフルオロによりモノ置換されているフェニルである。
式Ｉにおいて、下記意味は独立して、集合的にまたはすべての組合せまたは下位の組合せで好ましい：
（ａ）ＡがＮである、
（ｂ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣＨである、
（ｃ）Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である、ここで、Ｒ４およびＲ５が本明細書に定義のとおりの意味を有する、
（ｄ）Ｒ２が好ましくは水素である、
（ｅ）Ｒ４が好ましくはイソプロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、ベンジル、ジメチルアミノ−ベンジル、シアノメチル−ベンジル、メタンスルホニルアミノ−ベンジル、フェニル−エチル、イミダゾリルエチル、モルホリン−４−イル−エチル、ジイソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、シアノエチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、シクロヘキシルメチル、ピリジル−エチル、ピリジルメチル、ピペリジルメチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラヒドロフラニル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか；または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、メチル−イミダゾリル、モルホリニル、非置換であるか、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシにより置換されているピロリジニル、またはピリジルもしくはメチルにより置換されているピペラジニルを示す、
（ｆ）Ｒ３が非置換であるか、またはフルオロによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、またはフルオロによりモノ置換されているフェニルである。
本明細書前記および後記で使用される一般用語は、特記しないとき、好ましくはこの明細書の範囲内で下記の意味を有する：
接頭語“低級”は最大７個（７個を含む）までの、とりわけ最大４個（４個を含む）までの炭素原子を有するラジカルを意味し、問題のラジカルは直鎖状または単一もしくは複数の分岐を有して分岐しているかのいずれかである。
化合物、塩などに関して複数の形態を用いるとき、これはまた単一の化合物、塩などをも意味すると解釈される。
任意の不斉炭素原子（例えば、Ｒ９が低級アルキルである式Ｉの化合物中）は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。したがって化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
好ましい態様において、アルキルは最大１２個（１２個を含む）までの炭素原子を有し、とりわけ低級アルキルである。
低級アルキルは好ましくは１個（１個を含む）から７個（７個を含む）まで、好ましくは１個（１個を含む）から４個（４個を含む）までの炭素原子を有するアルキルであり、そして直線または分岐である；好ましくは、低級アルキルは、メチル、エチル、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−２−メチル−プロピル、１−メチル−２，２−ジメチル−プロピル、１，２，２−トリメチル−ブチルである。
置換アルキルは、ヒドロキシにより置換されているアルキル、低級アルコキシ、モノ−もしくはジ置換されているアミノ、シアノ、アミド、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、少なくとも１個の窒素原子含有５または６員完全飽和ヘテロシクリル、少なくとも１個の窒素原子含有５または６員ｈｅｔアリール、少なくとも１個の窒素原子含有二環式ｈｅｔアリール、または、非置換であるか、または１個またはそれ以上、好ましくは３個まで、とりわけ１または２個の、とりわけアミノ、モノ−もしくはジ置換されているアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、低級アルキル−ピペラジニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、低級アルケニル、低級アルカノイル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルまたは環の隣接しているＣ原子で結合している低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシから選択される置換基により置換されているフェニルを示し；Ｒ４の定義において使用される置換アルキルは、とりわけヒドロキシ、低級アルコキシ、アミド、フェニル、アミノ−フェニル、ジ−（低級アルキル）アミノ−フェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、シアノフェニル、シアノ低級アルキルフェニル、低級アルカノイルフェニル、低級アルカノイルアミノ−フェニル、低級アルカノイル（低級アルキル）アミノ−フェニル、低級アルキルスルホニルアミノフェニル、低級アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ低級アルキルフェニル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、ニトロフェニル、イミダゾリル、モルホリニル、ジ−（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジルまたはピペリジニルにより置換されているアルキルを示す。
モノ−もしくはジ置換されているアミノは、とりわけ、互いに独立して、低級アルキル、例えば、メチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシエチル；フェニル−低級アルキル；低級アルカノイル、例えば、アセチル；低級アルキルスルホニル；ベンゾイル；置換ベンゾイル（ここで、フェニルラジカルはとりわけ１個またはそれ以上、好ましくは１または２個の、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される置換基により置換されている）；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル（ここで、フェニルラジカルは非置換であるか、またはとりわけ１個またはそれ以上、好ましくは１または２個の、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される置換基により置換されている）から選択される１または２個のラジカルにより置換されている；好ましくは、互いに独立して、低級アルキル、例えば、メチル；低級アルカノイル、例えば、アセチルおよび低級アルキルスルホニルから選択される１または２個のラジカルにより置換されているアミノである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシまたはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシである。
アルカノイルは、主にアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えば、アセチルである。
ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
アリールは、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、それぞれの場合において、非置換であるか、または３個までの、好ましくはアミノ、モノ−もしくはジ置換されているアミノ、低級アルカノイル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、とりわけフルオロ、ヒドロキシル、非置換であるか、またはハロにより置換されているアルコキシ、または非置換もしくは置換アルキルから選択される置換基によりさらに置換されている。
ハロアリールは、好ましくはクロロまたはフルオロ、好ましくはフルオロにより置換されているフェニルである。
シクロアルキルは、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、好ましくはシクロブチルまたはシクロペンチルである。
“所望により置換されていてもよい所望により１または２個の窒素または酸素原子含有シクロアルキル”は、とりわけＣ５−Ｃ７シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルであり、非置換であるか、または低級アルキルまたはヒドロキシである。
“所望により置換されていてもよい窒素含有完全飽和二環式環”は、好ましくは少なくとも１個の窒素原子含有二環式完全飽和Ｃ７−Ｃ１０炭素環式環系であり、所望によりヒドロキシ、低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキルにより置換されていてもよい。
“所望により置換されていてもよい５または６員窒素含有単環式環”は、好ましくはピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、所望によりヒドロキシ、低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキルにより置換されていてもよい。
“１または２個の窒素原子含有スピロ環完全飽和環系”は、好ましくは少なくとも１個の窒素原子含有スピロ環完全飽和Ｃ９−Ｃ１３炭素環式環系であり、所望によりヒドロキシ、低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキルにより置換されていてもよい。
遊離形の新規化合物と、例えば、新規化合物の精製または同定における、中間体として使用され得る塩を含む塩の形態の新規化合物の密接な関係を考慮して、上記および下記の遊離化合物の記載は、適当でありそして好都合なとき、対応する塩も意味すると理解すべきである。
単離または精製の目的のためには薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用もまた可能である。治療的使用には薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみが用いられ（医薬品の形態で適用される場合）、そしてしたがってこれらが好ましい。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機酸または無機酸と塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸である。
その式Ｉの化合物は、上記および下記に記載のとおり価値ある薬理学的特性を有する。
ＪＡＫ−２−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤として本発明の化合物の効果は下記のとおりに証明できる：
ＪＡＫ−２タンパク質のアミノ酸ドメインＡＳＰ７５１−ＶＡＬ１１２９を含むバキュロウイルスをProQinase, Freiburg, Germanyから得ることができる。該ウイルスを下記のとおりにスケールアップする：ウイルス含有培地をトランスフェクトされた細胞培養から収集し、そして感染に用いてその力価を上昇させる。２ラウンドの感染の後に得られたウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に用いる。大規模タンパク質発現のために、１００ｃｍ２丸底組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播種し、そしてウイルス含有培地１ｍｌで感染させる（およそ５ＭＯＩ）。３日後、細胞をプレートからこすり落とし、そして５００ｒｐｍで５分間遠心する。１０−２０枚の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ）５０ｍｌに再懸濁する。細胞を氷上で１５分間攪拌し、次に５０００ｒｐｍで２０分間遠心する。遠心した細胞ライゼートを２ｍｌグルタチオン−セファロースカラムに負荷し、そして２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ ＮａＣｌ １０ｍｌで３回洗浄する。２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールを１０回（各１ｍｌ）適用することによりＧＳＴタグ化タンパク質を溶出し、そして−７０℃で保存する。
ＪＡＫ−２の活性を、阻害剤の存在または非存在下で、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから適当な基質への３３Ｐの取り込みの測定によりアッセイする［Garcia-Echeverria C, Pearson MA, Marti A, et al (2004) 新規で、有効で、そして選択的であるＩＧＦ−ＩＲキナーゼの阻害剤、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１−Ａのインビボでの抗腫瘍効果。Cancer Cell; 5: 231-239］。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、−２０℃で保存する。連続希釈物を新しくＤＭＳＯ中に作り、これは試験溶液よりも１０００倍濃縮されている（“前希釈プレート”）。さらに、それらを純水で希釈し、３％ＤＭＳＯで３倍濃縮試験溶液を含む“マスタープレート”を得る。アッセイの最終容量は、１０μＬの試験溶液（１％ ＤＭＳＯ）、１０μＬのGarcia-Echeverria (2004)および下記段落により記載されているアッセイ因子ならびに１０μＬの酵素を含むアッセイ混合物を含み３０μＬである。ピペッティング工程はプログラムされており、ＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥ Ｉｉｘ、ＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥ ＩＩＬｘまたはＨａｍｉｌｔｏｎ ＳＴＡＲロボットで９６ウェルフォーマットで実施できる。
タンパク質キナーゼアッセイをGarcia-Echeverria（上記参照）に詳細に記載されているとおりに実施する。ＪＡＫ−２に対するアッセイを９６−ウェルプレートで環境温度で１０分（フィルター結合法）または３０分（フラッシュプレート）で下記成分を含有する最終容量３０μｌ中で実施する：３００ｎｇのＧＳＴ−ＪＡＫ−２、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１．０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬ ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１％ＤＭＳＯおよび１．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）；該アッセイを１２５ｍＭ ＥＤＴＡ ２０μｌの添加により終了させる。フィルター結合法によるリン酸化ペプチドの捕捉を下記のとおりに実施する：反応混合物４０μｌを予めメタノールに５分間浸したImmobilon−ＰＶＤＦ膜に移し、水ですすぎ、次に０.５％Ｈ３ＰＯ４で５分間浸し、そして真空源と分離された真空マニホールドに装着する。全サンプルをスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを０.５％Ｈ３ＰＯ４２００μｌで濯ぐ。遊離の膜を除去し、そしてシェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。環境温度で乾燥させ、Packard TopCount９６−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint（商標）（Packard）１０μｌ／ウェルを加えた後膜を計数する。プレートを最後に密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンターで計測する（TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Brussels, Belgium）。
フラッシュプレート法のためのアッセイを全量３０μＬ中でＲＴで慣用の９６−ウェルフラッシュプレートで実施する。反応を２０μＬの１２５ｍＭ ＥＤＴＡの添加から３０分後に止める。次にアッセイプレートをＰＢＳで３回洗浄し、室温で乾燥させる。プレートを密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, TopCount NXT HTS）で計量する。２検体ずつ４濃度（通常０.０１、０.１、１および１０μＭ）または１０μＭ、次に１：３希釈で出発して８つのＩＣ５０で化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりＩＣ５０値を計算する。
これらの試験に基づいて、本発明の式Ｉの化合物は、とりわけタンパク質キナーゼに依存している疾患、とりわけＪＡＫ−２キナーゼ活性介在増殖性疾患に対して治療効果を示す。
温血動物に適用するための活性成分の用量は、型、種、年齢、体重、性別および患者の病状；処置される状態の重症度；投与形路；患者の腎臓および肝臓機能；使用される個々の化合物を含む因子の変化に依存する。通常の医師、臨床医または獣医は容易に状態の進行を予防する、処置するまたは阻害するために必要な各活性成分の有効量を決定および処方できる。毒性のない有効性を生む範囲内の薬剤の濃度での最適精度は、標的部位への薬剤の有効性の動力学に基づくレジメンが必要である。これは活性成分の分配、平衡および排出の考慮を含む。一般に、式Ｉの化合物は約１ｍｇから１０００ｍｇの１日用量で適用される。
式Ｉの化合物を単独でもしくは１種またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ治療は、固定された組み合わせの形態か、または交互であるかもしくは互いに独立して与えられる本発明の化合物および１種またはそれ以上の治療剤の投与、または固定された組み合わせおよび１種またはそれ以上の他の治療剤の組み合わせ投与の形態を取る。式Ｉの化合物をその上にまたは加えて、とりわけ白血病治療のような腫瘍治療のために化学療法、放射線治療、免疫治療、外科的介入またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与することができる。前記したとおり、他の治療計画の局面で長期治療は補助治療と同等に可能である。他の可能な処置は腫瘍退行の後の患者の状態を維持するための治療、またはさらには例えば危険性のある患者における化学的予防治療である。
可能な組み合わせのための治療薬はとりわけ１種またはそれ以上の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば、限定はしないが、ポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質キナーゼＣのようなセリン／スレオニンタンパク質キナーゼの、もしくはＥＧＦ受容体チロシンキナーゼのようなチロシンタンパク質キナーゼの阻害剤、例えば、イレッサ（登録商標）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＰＴＫ７８７またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えば、ＳＴＩ５７１（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、サイトカイン、ＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−βのような負の成長調節剤、アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化されたタンパク質との相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、例えば、パクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性代謝拮抗剤、例えば、ゲムシタビンまたはカペシタビン、白金化合物、例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホネート、例えば、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）またはＺＯＭＥＴＡ（登録商標）、および例えば、ＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体、例えば、トラスツマブを含んでなる群から選択される１種またはいくつかの薬剤である。
一般名または商品名により同定している活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。
さらに、本発明は、ＪＡＫ−２−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する増殖性疾患を処置するための方法であって、該疾患に対して有効量の、ラジカルおよび記号は上記定義の意味を有する式Ｉのスルホンアミドアニリンまたはその薬学的に許容される塩をこのような処置を必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、有効量の、とりわけ上記疾患の１種の処置の有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物に関し、該担体は局所、経腸、例えば経口もしくは経腸、または非経腸投与に適し、そして、それは無機または有機、固体または液体であり得る。活性成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトールおよび／もしくはグリセロール、ならびに／または滑剤ならびに／またはポリエチレングリコールとともに含む、とりわけ錠剤またはゼラチンカプセルで経口投与用として使用される。錠剤はまた、結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、例えば、コーン、小麦または米デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／もしくはポリビニルピロリドン、ならびに、所望により、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、および／もしくは起沸性混合物、または吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む。非経腸的に投与可能な組成物形または注入溶液形において、本発明の薬理学的に活性な化合物を使用することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得および／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩ならびに／またはバッファーを含み得る。本医薬組成物は、所望により、他の薬理学的に活性な物質を含み得、既知の方法、例えば慣例の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法の手段により製造され、約１％から９５％、とりわけ約１％から約２０％の活性成分（複数も含む）を含む。
本発明の化合物は、これまで本発明の新規化合物に対して適用されていなかったがそれ自体既知である処理、とりわけＲ１がＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物を合成するために、第１の工程で式ＩＩ
Figure 2009520725
 で示される化合物を式ＩＩＩ
Figure 2009520725
 〔式中、ラジカルおよび記号は上記式Ｉの化合物に対して定義の意味を有する〕で示されるアミンと、適当な反応条件下で、とりわけ適当なアルカノール中で９０℃から１３０℃の温度で６から２４時間、例えば、約１５時間で反応させ、式ＩＶ
Figure 2009520725
 〔式中、ラジカルおよび記号は上記式Ｉの化合物に対して定義の意味を有する〕で示されるラクタムを得ることを特徴とする処理により製造できる。
次に第２の工程で式ＩＶの該ラクタムを適当な薬剤、例えば、ホスホリルクロライドまたはチオニルクロライドと反応することにより、式Ｖ
Figure 2009520725
 〔式中、ラジカルおよび記号は上記式Ｉの化合物に対して定義の意味を有する〕で示される対応する塩化イミドイルに変換する。
式Ｖの得られた塩化イミドイルを最後に式ＶＩ
Ｈ−ＮＲ４Ｒ５ （ＶＩ）
のアミンと適当な条件下で、例えば、マイクロ波照射を適用することにより、例えば、式ＶＩのアミンおよび式Ｖの塩化イミドイルを含む混合物を約３０から２４０分、約１３０から１７０℃に加熱する条件下で反応させ、Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である式Ｉの化合物を得る。
式Ｉの他の誘導体を得るための適当な処理および反応条件は実施例に記載されている。
保護基
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物中の１個またはそれ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、それらが反応に関与すべきでないため、保護されているか、保護される必要があるとき、これらはペプチド化合物の、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用される基である。
保護基は既に前駆体で存在し得、望ましくない２次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応に対して関連する官能基を保護する。それ自体容易に、すなわち望ましくない２次反応なしに、一般的に、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば、生理学的条件と類似の条件下で除去されるのに向いており、最終生産物に存在しないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているか既知であるか、容易に確立できる。
このような保護基によるこのような官能基の保護、それらの保護基、およびそれらの除去は、例えば、標準参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “aminosaeuren, Peptide, proteine” (amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
さらなる製造段階
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造し得る。したがって式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換試薬での処理により得ることができる。２個の酸分子の塩（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物）はまた、化合物あたり１個の酸分子の塩（例えば、モノハロゲン化物）に変換し得；これは、融解までの加熱により、または例えば、固体として、高真空下、高温、例えば１３０から１７０℃で加熱することにより行うことができ、式Ｉの化合物の分子あたり１個の酸分子が放出される。
塩は通常、例えば適当な塩基性剤、例えば炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩または水酸化アルカリ金属、一般的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離化合物に変換できる。
略語
Figure 2009520725
下記の実施例は本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。温度は摂氏（℃）で測定する。他に記載のない限り、反応は室温で実施する。
実施例
実施例１：Ｎ−［３−（６−シクロブチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
シクロブチルアミン（６３．９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１．２、１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加える。得られた溶液を９０分１５０℃でマイクロ波照射に付す。溶媒を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次に水を加える。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ９０：９：１）により精製し、表題化合物を薄桃色固体として得る、ｍ．ｐ．１４２−１４６℃；ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）＋。
出発物質は下記のとおりに製造する：
工程１．１：Ｎ−［３−（６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（４．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（１２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オン（４．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。得られた溶液を１１０℃で１５時間加熱する。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。次に水を加え、懸濁液を濾過し、水で２回洗浄し高真空下で乾燥後、表題化合物を薄桃色固体として得る、ＭＳ：３２１（Ｍ＋１）＋。
工程１．２：Ｎ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［３−（６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１．１、１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４０ｍＬ）に加え、１１０℃で４０時間加熱する。冷却後、残ったＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発乾固し、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらなる精製をせず直接使用する、ＭＳ：４３９（Ｍ＋１）＋。
実施例２：Ｎ−［３−（６−イソプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１６１−１６５℃、ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）＋
実施例３：Ｎ−｛３−［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにＳ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、ｍ．ｐ．１９２−１９７℃、ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋
実施例４：Ｎ−（３−｛６−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、ｍ．ｐ．２０５−２１０℃、ＭＳ：４１４（Ｍ＋１）＋
実施例５：Ｎ−（３−｛６−［２−ジイソプロピルアミノ−エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−ジイソプロピルアミノエチルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、ｍ．ｐ．２２６−２３０℃、ＭＳ：４４７（Ｍ＋１）＋。
実施例６：Ｎ−（３−｛６−［２−ジメチルアミノ−エチルアミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−ジメチルアミノエチルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１９１−１９５℃、ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）＋。
実施例７：Ｎ−｛３−［６−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに１−（４−ピリジル）ピペラジンを利用して実施例１に準じて得ることができる、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．２２７−２３０℃、ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）＋。
実施例８：Ｎ−（３−｛６−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−メチルアミノプロピオニトリルを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．２１８−２２２℃、ＭＳ：３８７（Ｍ＋１）＋
実施例９：Ｎ−｛３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−アミノキヌクリジン二塩酸塩を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．２００−２０４℃、ＭＳ：４２９（Ｍ＋１）＋
実施例１０：Ｎ−｛３−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−（２−アミノエチル）ピリジンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１９９−２０２℃、ＭＳ：４２５（Ｍ＋１）＋。
実施例１１：Ｎ−｛３−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−アミノ−１，２−プロパンジオールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を灰色固体として得る、ｍ．ｐ．１６４−１６８℃、ＭＳ：３９４（Ｍ＋１）＋。
実施例１２：Ｎ−｛３−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−ピロリジノールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．２４３−２４８℃、ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）＋。
実施例１３：Ｎ−｛３−［６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに４−（５）−メチルイミダゾールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．２９８−３０１℃、ＭＳ：３８５（Ｍ＋１）＋。
実施例１４：Ｎ−［３−（６−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにピロリジンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１６４−１６８℃、ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）＋
実施例１５：Ｎ−（３−｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−ピリジルメチルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１４４−１４７℃、ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）＋。
実施例１６：Ｎ−｛３−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．２１５−２１８℃、ＭＳ：３９２（Ｍ＋１）＋。
実施例１７：Ｎ−｛３−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−アミノエタノールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１６３−１６６℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋１）＋。
実施例１８：Ｎ−｛３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにＮ−メチルピペラジンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１４８−１５１℃、ＭＳ：４０３（Ｍ＋１）＋
実施例１９：Ｎ−［３−（６モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにモルホリンを利用して、実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、Ｒｔ＝０．６５９分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）＋。
実施例２０：Ｎ−｛３−［６−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに４−ジメチルアミノベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、ｍ．ｐ．１３８−１４２℃、ＭＳ：４５３（Ｍ＋１）＋。
実施例２１：Ｎ−（３−｛６−［（ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−（アミノメチル）ピペリジンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１４７−１５０℃、ＭＳ：４１７（Ｍ＋１）＋。
実施例２２：Ｎ−｛３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに４（２−アミノエチル）モルホリンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、ｍ．ｐ．２３３−２３７℃、ＭＳ：４３３（Ｍ＋１）＋。
実施例２３：Ｎ−［３−（６−シクロペンチルオキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
ナトリウム（２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をシクロペンタノール（８１４μＬ、８．８６ｍｍｏｌ）に９０℃で溶解する。次にＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１．２、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加え、９０℃で１０時間加熱を続ける。混合物を室温に冷却し、中和し（ＡｃＯＨ）、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発乾固し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ９５：５：０．５から９０：９：１）により精製し、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１３７−１４０℃、ＭＳ：３８９（Ｍ＋１）＋。
実施例２４：Ｎ−［３−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロペンタノールの代わりにシクロヘキシルメタノールを利用して実施例２３に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１６９−１７２℃、ＭＳ：４１７（Ｍ＋１）＋
実施例２５：Ｎ−｛３−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロペンタノールの代わりに３−ヒドロキシテトラヒドロフランを利用して実施例２３に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．２５５−２５７℃、ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）＋
実施例２６：Ｎ−［３−（６−ベンジルオキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
ベンジルアルコール（６３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＮａＨ（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加える。室温で１時間後、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−アザ−１−アゾニウム−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロライド（工程２６．１、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を溶液に加える。次に得られた溶液をさらに７２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）に注ぐ。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、表題化合物を無色固体として得る、Ｒｔ＝０．８２８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ １８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）＋
出発物質は下記のとおりに製造する：
工程２６．１：１−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−アザ−１−アゾニウム−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロライド
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１．２、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。混合物を室温で７２時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄し、表題化合物をベージュ色固体として得て、これをさらなる精製をせず直接使用する。
実施例２７：Ｎ−［３−（６−シクロペンチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにシクロペンチルアミン、およびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１．２）の代わりにＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（工程２６．４）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．２４３−２４６℃、ＭＳ：４４２（Ｍ＋１）＋
出発物質は下記のとおりに製造する：
工程２７．１：Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド
トリフルオロメタンスルホン無水物（１８．１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２７５ｍＬ）中の３−ニトロアニリン（１５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．９ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。冷浴を除去し、混合物を還流温度で１時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を１０％のＮａＯＨ溶液に注ぐ。水性相を分離し、ＣＨＣｌ３で洗浄する。塩基性水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発乾固し、表題化合物を黄色固体として得る。
工程２７．２：Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のＣ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（２０．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＰｄ炭素と水素化する。１時間後、懸濁液を濾取し（ハイフロ）、溶媒を減圧下で蒸発乾固し、表題化合物を薄褐色固体として得る。
工程２７．３：Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−［３−（６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はＮ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−フェニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを利用して実施例１．１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ＭＳ：３７５（Ｍ＋１）＋
工程２７．４：Ｎ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
この化合物はＮ−［３−（６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１．１）の代わりにＣ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−［３−（６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドを利用して実施例１．２に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得て、これをさらなる精製をせず直接使用する。
実施例２８：エタンスルホン酸［３−（６−シクロペンチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（工程２７．４）の代わりにエタンスルホン酸［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミドを利用して実施例２７に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、Ｒｔ＝０．８２１分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４０２（Ｍ＋１）＋。
実施例２９：プロパン−１−スルホン酸［３−（６−シクロペンチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（工程２７．４）の代わりにプロパン−１−スルホン酸［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミドを利用してこの化合物は実施例２７に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、Ｒｔ＝０．８７５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）＋。
実施例３０：プロパン−２−スルホン酸［３−（６−シクロペンチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（工程２７．４）の代わりにプロパン−２−スルホン酸［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミドを利用してこの化合物は実施例２７に準じて得ることができ、表題化合物を褐色固体として得る、Ｒｔ＝０．８６２分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）＋。
実施例３１：Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−ジメチルアミノ−ベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１４８−１５１℃、２５または３０℃で流速１ｍｌ／分）；ＭＳ：４５３（Ｍ＋１）＋。
実施例３２：Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロペンタノールの代わりに２−メトキシエタノールを利用して実施例２３に準じて得ることができ、表題化合物を明黄色固体として得る、ｍ．ｐ．２０１−２０４℃、ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）＋。
実施例３３：Ｎ−｛３−［６−（４−シアノメチル−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（４−アミノメチル−フェニル）−アセトニトリルを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る。
実施例３４：Ｎ−｛３−［６−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにＮ−（４−アミノメチル−フェニル）−メタンスルホンアミドを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色油状物として得る。
実施例３５：Ｎ−｛３−［６−（４−シアノメチル−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（４−アミノメチル−フェニル）−アセトニトリルおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１．２）の代わりにＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る。
実施例３６：Ｎ−｛３−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにイソプロピル−メチル−アミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を明桃色固体として得る、ｍ．ｐ．１４４−１４７℃、ＭＳ：３７６（Ｍ＋１）＋
実施例３７：Ｎ−［３−（６−シクロペンチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を明ベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．２３４−２３９℃、ＭＳ：３８８（Ｍ＋１）＋。
実施例３８：Ｎ−｛３−［６−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を明ベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１５０−１５３℃、ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋
実施例３９：Ｎ−｛３−［６−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を明ベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１６９−１７１℃、ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋。
実施例４０：Ｎ−｛３−［６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を明ベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１４１−１４４℃、ＭＳ：４２４（Ｍ＋１）＋
実施例４１：Ｎ−｛３−［６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を明ベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１３６−１３９℃、ＭＳ：４２４（Ｍ＋１）＋
実施例４２：Ｎ−［３−（４−シクロペンチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］
−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにシクロペンチルアミンおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を明ベージュ色固体として得る、Ｒｔ＝０．８８４分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３８７（Ｍ＋１）＋
出発物質は下記のとおりに製造する：
工程４２．１：Ｎ−［３−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（７．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（２４０ｍＬ）中の６−アミノ−２−ブロモ−ピリミジン−４−オール（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）（Hirayama et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1976), 24(1), 26-35に記載されている）の溶液に加える。得られた溶液を１１０℃で２時間加熱する。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。次に水を加え、懸濁液を濾過し、水で２回洗浄し、高真空下で乾燥後、表題化合物を灰色固体として得る。
工程４２．２：Ｎ−［３−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
酢酸ナトリウム（３４４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）の混合物中のＮ−［３−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（５９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のクロロアセトアルデヒド（２５８μＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を５０℃で７時間加熱する。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。次に水を加え、懸濁液を濾過し、水で２回洗浄し、高真空下で乾燥後、表題化合物をベージュ色固体として得る。
工程４２．３：Ｎ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［３−（４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４０．２、３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に加え、１１０℃で４時間加熱する。冷却後、残ったＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発乾固し、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらなる精製をせず直接使用する。
実施例４３：Ｎ−［３−（４−シクロペンチルオキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例２３に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．２０３−２０５℃、ＭＳ：３８８（Ｍ＋１）＋
実施例４４：Ｎ−［４−（６−シクロペンチルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（工程２６．４）の代わりにＮ−［４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドを利用して実施例２７に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．２６１−２６５℃、ＭＳ：３８８（Ｍ＋１）＋
実施例４５：Ｎ−（３−｛６−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにＣ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン塩酸塩を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．２１６−２２０℃、ＭＳ：４００（Ｍ＋１）＋。
実施例４６：Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
４−フルオロフェノール（２２５ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加える。室温で３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程１．２、１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を溶液に加える。次に得られた溶液を６０℃で１６時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次に水を加える。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ ９０：９：１）により精製し、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１３６−１３９℃、ＭＳ：４１５（Ｍ＋１）＋。
実施例４７：Ｎ−｛３−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロペンタノールの代わりに（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを利用して実施例２３に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１３５−１３８℃、ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）＋
実施例４８：Ｎ−｛３−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロペンタノールの代わりに（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを利用して実施例２３に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１３４−１３７℃、ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）＋
実施例４９：Ｎ−｛３−［４−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−（−）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミンおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を灰色固体として得る、ｍ．ｐ．１２５−１２８℃、ＭＳ：４０３（Ｍ＋１）＋
実施例５０：Ｎ−｛３−［６−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにネオペンチルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を明桃色固体として得る、ｍ．ｐ．２７０−２７３℃、ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）＋。
実施例５１：Ｎ−｛３−［４−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミンおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を灰色固体として得る、ｍ．ｐ．１２８−１３２℃、ＭＳ：４０３（Ｍ＋１）＋。
実施例５２：Ｎ−｛３−［６−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピルアミン塩酸塩（文献Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142の方法にしたがって、Ｒ−α−メチルベンジルアミンでイミン形成、次にＮａＢＨ４で高度なジアステレオ選択還元を含む３−メチル−ブタン−２−オンから４連続工程により合成された）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を黄色固体として得る、Ｒｔ＝０．８０３分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）＋。
実施例５３：Ｎ−｛３−［６−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−１，２−ジメチル−プロピルアミン塩酸塩（文献Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142-4の方法に準じてＲ−α−メチルベンジルアミンの代わりにＳ−メチルベンジルアミンを使用して合成された）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を黄色固体として得る、Ｒｔ＝０．８０４分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）＋。
実施例５４：Ｎ−｛３−［６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロペンチルアミン塩酸塩（文献Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142の方法に準じて２，２−ジメチル−シクロペンタノンから合成された）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄赤色固体として得る、Ｒｔ＝０．８６０分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）＋。
実施例５５：Ｎ−｛３−［６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、Ｒｔ＝０．６９８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４０６（Ｍ＋１）＋。
実施例５６：Ｎ−｛３−［６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄黄色固体として得る、Ｒｔ＝０．６９６分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４０６（Ｍ＋１）＋。
実施例５７：Ｎ−｛３−［６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄黄色固体として得る、Ｒｔ＝０．７４５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４２０（Ｍ＋１）＋。
実施例５８：Ｎ−｛３−［６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、Ｒｔ＝０．７４４分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４２０（Ｍ＋１）＋。
実施例５９：Ｎ−｛３−［６−（（Ｒ）−１−エチル−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−エチル−２，２−ジメチル−プロピルアミン塩酸塩（文献Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142の方法にしたがって２，２−ジメチル−ペンタン−３−オンから製造された）を利用して実施例１に準じて得ることができる、表題化合物を薄桃色固体として得る、Ｒｔ＝０．８７０分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４１８（Ｍ＋１）＋。
実施例６０：Ｎ−｛３−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロペンチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロペンチルアミン塩酸塩およびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を固体として得る、Ｒｔ＝０．９５８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４１５（Ｍ＋１）＋。
実施例６１：（Ｓ）−２−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−３−メチル−ブチルアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を赤色固体として得る、Ｒｔ＝０．６５２分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）＋。
実施例６２：Ｎ−｛３−［６−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−メタノール塩酸塩（Tetrahedron : Asymmetry 1995, Vol. 6, No. 2, 385-388にしたがって市販の（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の還元により製造された）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄赤色固体として得る、Ｒｔ＝０．７７０分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）＋。
実施例６３：Ｎ−（３−｛６−［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピルアミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール塩酸塩（文献Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142の方法に準じて１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−メチル−ペンタン−３−オン）から製造された。後者の化合物はSynthesis 1990, 1059-1061にしたがって１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−３−オンの還元により製造できる）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を固体として得る、Ｒｔ＝０．７１５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４２０（Ｍ＋１）＋。
実施例６４：Ｎ−（３−｛［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにＮ−（３−アミノメチル−フェニル）−アセトアミドを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１５９−１６２℃、ＭＳ：４６７（Ｍ＋１）＋
実施例６５：Ｎ−｛３−［６−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−ブチルアミン塩酸塩（文献Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142にしたがって３，３−ジメチル−ペンタン−２−オンから製造された）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１４３−１４６℃、ＭＳ：４１８（Ｍ＋１）＋
実施例６６：Ｎ−（３−｛［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにＮ−（３−アミノメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、Ｒｔ＝０．７７０分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４８１（Ｍ＋１）＋
実施例６７：Ｎ−｛３−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−トリフルオロメチル−ベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができる、表題化合物を薄赤色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．９０２分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４７８（Ｍ＋１）＋。
実施例６８：Ｎ−｛３−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄赤色固体として得る、Ｒｔ＝０．９２５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）＋。
実施例６９：Ｎ−｛３−［６−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−メトキシ−ベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄赤色固体として得る、Ｒｔ＝０．８０８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４４０（Ｍ＋１）＋
実施例７０：Ｎ−｛３−［６−（３−ニトロ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−ニトロ−ベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を橙色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．８０１分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５５（Ｍ＋１）＋。
実施例７１：Ｎ−｛３−［６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄褐色固体として得る、Ｒｔ＝０．６７８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋
実施例７２：Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−アミノメチル−フェニルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１７０−１７３℃、ＭＳ：４２５（Ｍ＋１）＋
実施例７３：Ｎ−｛３−［６−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−アミノメチル−フェノールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．２２１−２２５℃、ＭＳ：４２６（Ｍ＋１）＋
実施例７４：Ｎ−［３−（６−ベンジルアミノ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を赤色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．８０４分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４１０（Ｍ＋１）＋
実施例７５：Ｎ−｛３−［６−（３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−メタンスルホニル−ベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を赤色固体として得る、Ｒｔ＝０．７０３分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４８８（Ｍ＋１）＋
実施例７６：Ｎ−｛３−［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄赤色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．６７５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋
実施例７７：Ｎ−（３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を褐色固体として得る、Ｒｔ＝０．６４６分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：５０８（Ｍ＋１）＋
実施例７８：Ｎ−｛３−［６−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−アミノメチル−ベンゾニトリルを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を桃色固体として得る、ｍ．ｐ．１２８−１３１℃、ＭＳ：４３５（Ｍ＋１）＋
実施例７９：Ｎ−｛３−［４−（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物は実施例１に準じて得ることができる、シクロブチルアミンの代わりに（（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル）−メタノール塩酸塩およびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド （工程 ４２．３）を利用して、表題化合物を固体として得る、Ｒｔ＝０．８６４分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）＋
実施例８０：Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＯＣによる１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンの保護により製造された）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を固体として得る、Ｒｔ＝０．６４６分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）＋
実施例８１：Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、Ｒｔ＝０．６４４分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）＋
実施例８２：Ｎ−｛３−［４−（２−イソプロピルアミノ−エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにＮ＊１＊−イソプロピル−エタン−１，２−ジアミンおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を黄色固体として得る、ｍ．ｐ．１２７−１３１℃、ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋
実施例８３：Ｎ−［３−（４−シクロプロピルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄黄色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．７９２分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３５９（Ｍ＋１）＋。
実施例８４：Ｎ−｛３−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１０６−１０９℃、ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）＋
実施例８５：Ｎ−［３−（４−イソプロピルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を灰色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．８０３分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３６１（Ｍ＋１）＋
実施例８６：Ｎ−［３−（４−シクロブチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
この化合物はＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．８３５分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）＋。
実施例８７：Ｎ−（３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−イソプロピルアミノ−エタノールおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１２９−１３２℃、ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）＋
実施例８８：Ｎ−｛３−［６−（３−アセチル−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジルアミン（Medicinal Chemistry (2000), 43(17), 3315-3321の文献にしたがって製造された）を利用して実施例１に準じて得ることができ、アセタールの酸性加水分解後、表題化合物を無色固体として得る、Ｒｔ＝０．７６２分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５２（Ｍ＋１）＋
実施例８９：Ｎ−（３−｛６−［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりにＣ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−メチルアミン（ＷＯ２００１００５７８３にしたがって５−ブロモメチルベンゾフロキサンから製造された）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄橙色固体として得る、Ｒｔ＝０．７９６分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５２（Ｍ＋１）＋
実施例９０：Ｎ−（３−｛６−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−（２−アミノメチル−フェニル）−エタノールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、Ｒｔ＝０．７４０分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）＋。
実施例９１：Ｎ−｛３−［４−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−ブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物は実施例１に準じて得ることができる、シクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−ブチルアミン塩酸塩およびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して、表題化合物を黄色固体として得る、Ｒｔ＝１．００２分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４１７（Ｍ＋１）＋
実施例９２：Ｎ−｛３−［６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄桃色固体として得る、ｍ．ｐ．１３８−１４１℃、ＭＳ：４３８（Ｍ＋１）＋
実施例９３：Ｎ−｛３−［６−（２−ヒドロキシメチル−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（２−アミノメチル−フェニル）−メタノールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を桃色固体として得る、ｍ．ｐ．１４５−１４８℃、ＭＳ：４４０（Ｍ＋１）＋
実施例９４：Ｎ−｛３−［６−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−アミノメチル−フェノールを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を桃色固体として得る、ｍ．ｐ．１６８−１７１℃、ＭＳ：４２６（Ｍ＋１）＋
実施例９５：Ｎ−（３−｛６−［（２−アミノ−エチル）−イソプロピル−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンを利用して実施例１に準じて得ることができ、フタリミドをヒドラジンで脱保護後、表題化合物を薄ベージュ色固体として得る、Ｒｔ＝０．５９４分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）＋
実施例９６：Ｎ−（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに２−（２−アミノメチル−フェニル）−エタノール、Ｎ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりにＮ−［３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（工程４２．３）を利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を薄褐色泡状物として得る、Ｒｔ＝０．８０８分（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン、検出２１５ｎＭ、０．１分 Ｈ２Ｏ中の２％のＣＨ３ＣＮ、１．５分 Ｈ２Ｏ中の２％から１００％のＣＨ３ＣＮ、０．４分 １００％のＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、流速１．０ｍｌ／分）；ＭＳ：４５３（Ｍ＋１）＋
実施例９７：エテンスルホン酸｛３−［６−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中で２Ｍ、１０ｍＬ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエテンスルホン酸｛３−［９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−６−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド（工程９７．３、５８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１時間後、混合物をＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）で中和する。溶媒を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次にＮａＨＣＯ３を加える。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を得て、これを逆相（ビュッヒ系）により精製し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和後、表題化合物を無色固体として得る、ｍ．ｐ．１３３−１３６℃、ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）＋
出発物質は下記のとおりに製造する：
工程９７．１：［２−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン
この化合物はシクロブチルアミンの代わりに（Ｒ）−（−）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミンおよびＮ−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミドの代わりに２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを利用して実施例１に準じて得ることができ、表題化合物を無色泡状物として得る、ＭＳ：３３８（Ｍ＋１）＋。
工程９７．２：２−ベンジルオキシ−エタンスルホン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド
この化合物はトリフルオロメタンスルホン無水物の代わりに２−ベンジルオキシ−エタンスルホニルクロライド（ＷＯ２００６０３３４４６に記載されているとおりに製造された）を利用して実施例２７．１および２７．２に準じて得ることができ、表題化合物を褐色油状物として得る、ＭＳ：３３５（Ｍ−１）−。
工程９７．３：エテンスルホン酸｛３−［９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−６−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
乾燥ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の［２−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン（工程９７．１、１７７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−エタンスルホン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド（工程９７．２；２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフタレン（１６．３ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で１５０℃で５時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過し（ハイフロ）、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水を加える。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：１から１：１）により精製し、表題化合物を黄色固体として得る、ＭＳ：５００（Ｍ＋１）＋。
実施例９８：軟カプセル
０．０５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを活性成分としてそれぞれ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物
活性成分 ２５０ｇ
Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ２リットル
製造法：微粉末化有効成分をラウログリコール（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿式粉砕機中で粉砕して、約１〜３μｍの粒径とする。その混合物０．４１９ｇ部をカプセル充填機により軟ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (9)

  1. 式Ｉ
    Figure 2009520725
     〔式中、
    ＡはＮまたはＣＨであり、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはＮまたはＣＨであり（ただし、Ｗ、ＸおよびＹの３つの記号の少なくとも１個がＣＨを示す）、
    Ｒ１はＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
    Ｒ４は所望により置換されていてもよいアルキル、所望により１または２個の窒素または酸素原子を含む所望により置換されていてもよいシクロアルキル、または置換アリールを示し、そして、
    Ｒ５は水素または非置換もしくは置換アルキルであるか、または、
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい５もしくは６員窒素含有単環式環、所望により置換されていてもよい窒素含有完全飽和二環式環、または１もしくは２個の窒素原子含有スピロ環状完全飽和環系を示し、
    Ｒ２は水素、低級アルケニルまたはアルキルであり、
    Ｒ３は非置換であるか、またはハロゲンによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキル；アルケニルまたはアリールである〕
    で示されるスルホンアミドアニリンまたはその塩。
  2. ＡがＮまたはＣＨであり、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＮまたはＣＨであり（ただし、Ｗ、ＸおよびＹの３つの記号の少なくとも１個がＣＨを示す）、
    Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
    Ｒ４が
    非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミド、フェニル、アミノ−フェニル、ジ−（低級アルキル）アミノ−フェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、シアノフェニル、シアノ低級アルキルフェニル、低級アルカノイルフェニル、低級アルカノイルアミノ−フェニル、低級アルカノイル（低級アルキル）アミノ−フェニル、低級アルキルスルホニルアミノフェニル、低級アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ低級アルキルフェニル、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、ニトロフェニル、イミダゾリル、モルホリニル、ジ−（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジルもしくはピペリジニルにより置換されているアルキル、または、
    １−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラヒドロフラニル、非置換であるか、または低級アルキルもしくはヒドロキシにより置換されているＣ３−Ｃ５−シクロアルキル；ハロゲンにより置換されているフェニルから選択され；そして、
    Ｒ５が水素、または、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されている低級アルキルを示すか、または、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリニル、非置換であるか、またはヒドロキシ低級アルキルもしくはヒドロキシルにより置換されているピロリジニル；ピリジルもしくは低級アルキルにより置換されているピペラジニル；非置換であるか、またはヒドロキシ低級アルキルにより置換されているヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル；またはジアザ−スピロ［５．５］ウンデシルを示し、
    Ｒ２が水素であり、そして、
    Ｒ３が非置換であるか、またはハロゲンによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、低級アルケニル、またはハロゲンによりモノ置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉのスルホンアミドアニリンまたはその塩。
  3. ＡがＮであり、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣＨであり、
    Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
    Ｒ４がイソプロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１，２，２−トリメチル−ブチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−メトキシ−エチル、２−イソプロピルアミノ−エチル、３−メチル−ブチルアミド、ベンジル、アミノ−ベンジル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、３−アセチルアミノ−ベンジル、３−（アセチル）−Ｎ−メチルアミノ−ベンジル、３−シアノ−ベンジル、４−シアノメチル−ベンジル、３−アセチル−ベンジル、メタンスルホニルアミノ−ベンジル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−ヒドロキシ−ベンジル、２−ヒドロキシメチル−ベンジル、２−ヒドロキシエチル−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、３−ニトロ−ベンジル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル、４−イミダゾリルエチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、モルホリン−４−イル−エチル、ジイソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、シアノエチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、４−フルオロ−フェニルを示し、そして、
    Ｒ５が水素、メチル、２−アミノ−エチルまたは２−ヒドロキシ−エチルを示すか、または、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル、１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１−イル、１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル、非置換であるか、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシにより置換されているピロリジニル、４−ピリジルもしくはメチルにより置換されているピペラジニル、４−メチル−イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イルを示し、
    Ｒ２が水素であり、そして、
    Ｒ３が非置換であるか、またはフルオロ、ビニルによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、またはフルオロによりモノ置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉのスルホンアミドアニリンまたはその塩。
  4. ＡがＮまたはＣＨであり、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＮまたはＣＨであり（ただし、Ｗ、ＸおよびＹの３つの記号の少なくとも１個がＣＨを示す）、
    Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
    Ｒ４が所望により置換されていてもよいアルキル、所望により１または２個の窒素または酸素原子を含む所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたはビシクロアルキルを示し、そして、
    Ｒ５が水素またはアルキルを示すか、または、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい５または６員窒素含有環を示し、
    Ｒ２が水素またはアルキルであり、
    Ｒ３がアルキル、ハロアルキルまたはハロアリールである、請求項１に記載の式Ｉのスルホンアミドアニリンまたはその塩。
  5. ＡがＮまたはＣＨであり、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＮまたはＣＨであり（ただし、Ｗ、ＸおよびＹの３つの記号の少なくとも１個がＣＨを示す）、
    Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
    Ｒ４が
    非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、ジ−（低級アルキル）アミノ−フェニル、シアノ低級アルキルフェニル、低級アルキルスルホニルアミノフェニル、イミダゾリル、モルホリニル、ジ−（低級アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、ピリジルもしくはピペリジニルにより置換されているアルキル、または
    １−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラヒドロフラニル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択され；そして、
    Ｒ５が水素または低級アルキルを示すか、または、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリニル、非置換であるか、またはヒドロキシ低級アルキルもしくはヒドロキシにより置換されているピロリジニル、またはピリジルもしくは低級アルキルにより置換されているピペラジニルを示し、
    Ｒ２が水素であり、そして、
    Ｒ３が非置換であるか、またはハロゲンによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、またはハロゲンによりモノ置換されているフェニルである、請求項４に記載の式Ｉのスルホンアミドアニリンまたはその塩。
  6. ＡがＮであり、
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣＨであり、
    Ｒ１がＮＲ４Ｒ５またはＯＲ４を示し、ここで、
    Ｒ４がイソプロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、ベンジル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−シアノメチル−ベンジル、４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル、１−フェニル−エチル、４−イミダゾリルエチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、ジイソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、シアノエチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、シクロブチル、シクロペンチルを示し、そして、
    Ｒ５が水素またはメチルを示すか、または、
    Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒に、非置換であるか、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシにより置換されているピロリジニル、４−ピリジルもしくはメチルにより置換されているピペラジニル、４−メチル−イミダゾール−１−イル、モルホリン−４−イルを示し、
    Ｒ２が水素であり、そして、
    Ｒ３が非置換であるか、またはフルオロによりモノ−、ジもしくはトリ置換されている低級アルキル、またはフルオロによりモノ置換されているフェニルである、請求項４に記載の式Ｉのスルホンアミドアニリンまたはその塩。
  7. 増殖性疾患を処置するための医薬品の製造のための、請求項１から６のいずれかで示される式Ｉ
    Figure 2009520725
     のスルホンアミドアニリンまたはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用。
  8. ＪＡＫ−２−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する増殖性疾患を処置するための方法であって、該疾患に対して有効量の、ラジカルおよび記号は請求項１から６のいずれかに定義の意味を有する式Ｉのスルホンアミドアニリンまたはこのようなスルホンアミドアニリンの薬学的に許容される塩をこのような処置を必要とする温血動物に投与することを含む方法。
  9. 請求項１から６のいずれかの式Ｉのスルホンアミドアニリンまたはこのような化合物の薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬品。
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