JP2015522603A - 選択的アンドロゲン受容体調節剤としてのインドールカルボニトリル類 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は−CF3、−C≡N、またはハロであり;
R2はH、C1−3アルキル、または−CHF2であり;
R3はHまたはC1−3アルキルであり;
R4は−C(O)OCH3、−C(CH3)2OH、−CH2OH、−CH2SCH3、−CH2S(O)2CH3、−C(O)CH3、またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−C≡Nおよびハロから選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く;
R5はHまたはメチルである。
R4は−C(CH3)(CF3)OH、−CH2SCH3、−CH2S(O)2CH3、−C(O)CH3またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは−C≡Nおよびハロから選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く、R5はメチルである。
R4は−C(CH3)(CF3)OH、−CH2SCH3、−CH2S(O)2CH3、−C(O)CH3またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−C≡Nおよびハロから選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く、R5はHまたはメチルである。
R1は−CF3、−C≡N、またはハロであり;
R2はH、C1−3アルキル、または−CHF2であり;
R3はHまたはC1−3アルキルであり;
R4は−C(O)OCH3、−C(CH3)2OH、−CH2OH、−CH2SCH3、−CH2S(O)2CH3、−C(O)CH3、またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−C≡Nおよびハロから選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く;
R5はHまたはメチルである。
R1は−CF3、−C≡N、またはハロであり;R2はH、C1−3アルキル、または−CHF2であり;R3はHまたはC1−3アルキルであり;
R4は−CH2S(O)2CH3であり、R5はHまたはメチルである。
R4は−C(CH3)(CF3)OH、−CH2SCH3、−CH2S(O)2CH3、−C(O)CH3またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−C≡Nおよびハロから選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く、R5はメチルである。
R4は−C(CH3)(CF3)OH、−CH2SCH3、−CH2S(O)2CH3、−C(O)CH3またはフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニルまたはピリジニルは、−C≡Nおよびハロから選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く、R5はHまたはメチルである。
2−[5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]プロパン酸メチル;
2−[5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]ブタン酸メチル;
2−メチル−1−(1−メチル−2−オキソプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−エチル−2−オキソプロピル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−メチル−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−メチル−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−メチル−1−(1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−メチル−1−(1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(2−(メチルチオ)エチル)−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−(ジフルオロメチル)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
2−(ジフルオロメチル)−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
2−(ジフルオロメチル)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
1−(3−オキソブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)インドリン−5−カルボニトリル;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)インドリン−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
4−クロロ−1−(3−オキソブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−4−クロロ−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−4−クロロ−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
4−クロロ−1−(3−ヒドロキシ−2,3−ジメチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−4−クロロ−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−4−クロロ−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−4−クロロ−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−4−クロロ−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
(R)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
1−(3−ヒドロキシ−2,3−ジメチルブタン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
(R)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
(R)−1−(1−(3−シアノフェニル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(3−シアノフェニル)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−4−クロロ−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
(R)−1−(1−(3−シアノフェニル)エチル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
(R)−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
からなるリストから選択される化合物
およびこれらの塩も提供する。
1−((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル
からなるリストから選択される化合物
およびそれらの塩も提供する。
本明細書で使用される場合、これらの方法、スキームおよび実施例で使用される記号および慣用記述は、例えばthe Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryなどの現代の科学文献で使用されるものと一致するものである。具体的には、実施例において、そして明細書全体を通じて、下記の略称を用いることができる。
L(リットル);mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル);N(規定度);
M(モル濃度);mM(ミリモル濃度);
Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);
mol(モル);mmol(ミリモル);
rt(室温);min(分);
h(時間);d(日);
MS(質量分析);LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析);
GCMS(ガスクロマトグラフィー質量分析);ESI(エレクトロスプレーオン化);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
psi(ポンド/平方インチ);H2(水素ガス)
Pd(C)(パラジウム/炭素);ee(エナンチオマー過剰);
NH4Cl(塩化アンモニウム);THF(テトラヒドロフラン);
MeCN(アセトニトリル);CH2Cl2(塩化メチレン);
Pd(PPh3)4(パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン);
NaOH(水酸化ナトリウム);TFA(トリフルオロ酢酸);
CDCl3(重クロロホルム);CD3OD(重メタノール);
SiO2(シリカ);DMSO(ジメチルスルホキシド);
EtOAc(酢酸エチル);Na2SO4(硫酸ナトリウム);
HCl(塩酸);CHCl3(クロロホルム);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);PhMe(トルエン);
Cs2CO3(炭酸セシウム);Me(メチル);
Et(エチル);EtOH(エタノール);
MeOH(メタノール);t−Bu(tert−ブチル);
Et2O(ジエチルエーテル);N2(窒素);
sat′d(飽和);NaHCO3(重炭酸ナトリウム);
K2CO3(炭酸カリウム);Zn(CN)2(シアン化亜鉛);
NMP(N−メチル−2−ピロリドン);DIEA(ジイソプロピルエチルアミン);
LiBH4(水素化ホウ素リチウム);Et3N(トリエチルアミン);
オキソン(過モノ硫酸カリウム);LDA(リチウムジイソプロピルアミド);
Na2S2O3(チオ硫酸ナトリウム);DIPA(ジイソプロピルアミン);
PTFE(ポリテトラフルオロエチレン);KOtBu(カリウムt−ブトキシド);
hex(ヘキサン);semiprep(半分取);
NaCNBH3(水素化ホウ素シアノナトリウム);CuI(ヨウ化銅);
Pd(PPh3)2Cl2(ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド);
anhyd(無水);DMAC(ジメチルアセトアミド);
dppf(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);
Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
PMHS(ポリメチルヒドロシロキサン);MsCl(メシルクロライド);
Aq(水溶液);TBAF(フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム)
n−BuLi(n−ブチルリチウム);TsOH(トシル酸);
MTBE(メチルt−ブチルエーテル);Boc2O(ジ−t−ブチルジカーボネート)。
下記の実施例に関して、ある化合物が別の実施例に「記載の方法に従って合成」されたと記載されている場合、それは、当該化合物が、当業界の範囲内にある程度の変更を行って、実質的に前記他の実施例に記載の通りに合成されたことを示している。
2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(例えば、US2008139631A1参照)(0.300g、1.338mmol)、炭酸セシウム(0.654g、2.007mmol)および2−ブロモプロパン酸メチル(0.223mL、2.007mmol)のDMF(3mL)中混合物を90℃で1時間加熱した。冷却したら、反応混合物をEt2O(30mL)と水(25mL)との間で分配した。有機相を水(20mL)とブライン(10mL)で洗浄した。合わせた水相をEt2Oで洗浄した(25mLで2回)。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、5%から40%EtOAc−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−[5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]プロパン酸メチルを得た(0.419g、収率94%)。MS(ESI):m/z311(MH+)。
2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルおよび2−ブロモブタン酸メチルを用い、実施例1と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z325(MH+)。
メチルマグネシウムヨージド(3M Et2O中溶液)(0.322mL、0.967mmol)のEt2O(1mL)の溶液を氷冷し、それに2−[5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]プロパン酸メチル(実施例1)(0.100g、0.322mmol)のEt2O(1mL)中溶液を加えた。不均一混合物を氷浴中で5分間、室温で10分間、次に38℃で約1時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)で処理した。混合物をEtOAc(25mL)と水(15mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、50%、75%および100%CH2Cl2−ヘキサンで順次溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−メチル−1−(1−メチル−2−オキソプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.008g、8%収率、極性が低い方の生成物)(MS(ESI):m/z295(MH+))および1−(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.069g、60%収率、極性が高い方の生成物)(MS(ESI):m/z311(MH+)を得た。
2−[5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]ブタン酸メチルを用い、実施例3および4と同様の方法で合成した。
2−(5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸メチル(実施例1)(0.263g、0.848mmol)のTHF(5mL)中溶液を氷冷し、それにLiBH4(2M THF中溶液)(1.695mL、3.39mmol)を滴下した。還元剤の添加が完了したら、冷却浴を外し、混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液(15mL)をゆっくり加えた。混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、1N HCl(10mL)でゆっくり処理した。相を分離し、水相をEtOAc(20mL)で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、20%から60%EtOAc−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、1−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.212g、収率83%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z283(MH+)。
1−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例7)(0.110g、0.390mmol)およびEt3N(0.068mL、0.487mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液にメタンスルホニルクロライド(0.038mL、0.487mmol)を滴下した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を濃縮して乾固させた。残留物をEtOAc(30mL)と0.2N HCl(15mL)との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、25%から60%EtOAc−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、メタンスルホン酸2−(5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロピルを無色油状物として得た(0.145g、収率97%)。MS(ESI):m/z361(MH+)。
メタンスルホン酸2−(5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロピル(0.145g、0.402mmol)のDMF(3mL)中溶液にナトリウムチオメトキシド(0.056g、0.805mmol)を1回で加えた。90分後、追加のナトリウムチオメトキシド(2当量)を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機相を0.1N HCl(20mLで1回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、0%から30%EtOAc−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、2−メチル−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.094g、収率71%)を無色油状物として得た。MS(ESI):m/z313(MH+)。
2−メチル−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例8)(0.045g、0.144mmol)のMeOH(4mL))中溶液を氷冷し、それにオキソン(0.133g、0.216mmol)の水(2mL)中溶液を加えた。1時間後、追加のオキソン(0.100g、0.163mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(Phenomenex Lunaカラム;勾配:10%から100%MeCN−水(0.1%TFA含有))によって精製した。生成物を含む分画を飽和K2CO3水溶液で塩基性とし、濃縮して水相とし、それをEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−メチル−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z345(MH+)。
2−[5−シアノ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]ブタン酸メチル(実施例2)を原料とし、実施例7および8について記載のものと同様の手順を用いて、3段階で合成した。MS(ESI):m/z327(MH+)。
2−メチル−1−(1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例10)を用いて、実施例9と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z359(MH+)。
2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.025g、0.099mmol)(例えば、US2008139631A1参照)、Cs2CO3(0.129g、0.396mmol)、ヨウ化カリウム(0.0165g、0.099mmol)および市販の1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール(0.041mL、0.396mmol)のDMF(2mL)中混合物を80℃で90分間、次に120℃で1時間加熱した。追加の1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール(0.041mL、0.396mmol)、Cs2CO3(0.129g、0.396mmol)およびヨウ化カリウム(0.0165g、0.099mmol)を加え、加熱を120℃でさらに6時間続けた。冷却したら、混合物をEtOAc(25mL)と水(20mL)との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(Phenomenex Lunaカラム;勾配:10%から90%MeCN−水(0.1%TFA含有))によって精製した。生成物を含む分画を濃縮して水相とし、それを次にEtOAc(25mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。このクロマトグラフィーでは生成物は未反応の原料インドールから分離されなかったので、その取得物について、50%から100%CH2Cl2−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、1−(2−(メチルチオ)エチル)−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.014g、収率42%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z325(M+H)。
2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルおよび2−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例1と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z339(MH+)。
2−(5−シアノ−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸メチルを用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z339(MH+)。
2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.025g、0.099mmol)、Cs2CO3(0.129g、0.396mmol)、(2−クロロエチル)(メチル)スルファン(0.039mL、0.396mmol)およびヨウ化カリウム(0.0165g、0.099mmol)のDMF(2mL)中混合物を80℃で加熱した。約1時間後、追加のCs2CO3(0.129g、0.396mmol)、(2−クロロエチル)(メチル)スルファン(0.039mL、0.396mmol)およびカリウムヨージド(0.0165g、0.099mmol)を加え、加熱を1時間続けた。冷却したら、混合物をEtOAc(25mL)と水(20mL)との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(Phenomenex Lunaカラム;勾配:10%から90%MeCN−水(0.1%TFA含有))によって精製した。生成物を含む分画を濃縮して水相とし、EtOAc(25mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、1−(2−(メチルチオ)エチル)−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z327(M+H)。
実施例7および8について記載のものと同様の手順を用いて、2−(5−シアノ−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸メチル(実施例13A)を原料とし、3段階で合成した。MS(ESI):m/z341(M+H)。
2−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(例えば、US2008139631A1参照)および2−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例1と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z304(M+H)。
2−(4,5−ジシアノ−2−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸メチルを用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z304(M+H)。
実施例7および8について記載のものと同様の手順を用いて、2−(4,5−ジシアノ−2−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸メチル(実施例16A)を原料とし、3段階で合成した。MS(ESI):m/z306(M+H)。
2−(ジフルオロメチル)−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(実施例17)を用い、実施例9と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z338(M+H)。
4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(例えば、US2008139631A1参照)および2−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例1と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z297(MH+)。
2−(5−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸メチルを用い、実施例3および4と同様の方法で合成した。
市販の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(15g、78mmol)のトルエン(90mL)中溶液にエチレングリコール(21.77mL、390mmol)およびTsOH(0.743g、3.90mmol)を加えた。次に、混合物を140℃の油浴で4時間にわたり加熱し(還流冷却管に取り付けたディーン−スタークトラップ下)、約1.4から1.5mLの水を回収し、それは予想体積に近いものであった。TLC(20%EtOAc−ヘキサン)で、主要な新たな極性が高い方のスポットが示された。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機相を水(50mLで1回)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を0%から10%EtOAc−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー(330gISCOカラム)によって精製した。生成物を含む最も純粋な分画によって、9.83gが得られた(収率51%)。MS(ESI):m/z237(M+H)。
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジオキソラン(2.52g、10.65mmol)およびDIPA(0.150mL、1.067mmol)の脱水THF(30mL)中溶液に−78℃で、n−BuLiのヘキサン中溶液(4.26mL、10.65mmol)を、内部温度が<−70℃に維持されるような速度で滴下した。得られた淡黄色溶液を−78℃で3時間撹拌したら、その間に青色が生じた。ヨウ素(2.97g、11.71mmol)を1回で加えた(内部温度−78℃から66℃)。混合物を30分間撹拌し、冷却浴から出し、10%Na2S2O3を加えることで反応停止した。昇温させてから、混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、所望の生成物および未反応原料の混合物(1H NMRによって約9:1)2.49gを得た。混合物を逆相低圧液体クロマトグラフィー(C18カラム、MeOH/水勾配)によって分割して、2−(4−フルオロ−3−ヨード−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジオキソラン(2.13g、5.88mmol、収率55.2%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm7.87(dd、J=8.8、5.7Hz、1H)7.23(m、J=8.2、7.5、0.6、0.6Hz、1H)、6.23(q、J=2.1Hz、1H)、4.10−4.03(m、4H)。
段階1
2−(4−フルオロ−3−ヨード−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジオキソラン(9.43g、26.0mmol)のアセトン(60mL)中溶液に、塩酸水溶液(52.1mL、52.1mmol)を加え、混合物を還流下に15時間加熱した(1H NMRによる完全に変換)。混合物を冷却し、飽和NaHCO3にゆっくり投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色シロップ8.09gを得て、それは静置していると結晶化した(25.4mmolベンズアルデヒドと仮定)。
段階1からのベンズアルデヒドおよびEt3N(7.08mL、50.8mmol)のクロロホルム(75mL)中溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.864g、26.8mmol)を1回で加え、混合物を室温で撹拌した。3時間後に追加量のヒドロキシルアミン塩酸塩(0.441g;6.35mmol)を加え、撹拌を終夜続けた。18時間後の1H NMRで、オキシムへの変換が完了していることが示された。
段階2からの溶液にEt3N(7.08mL、50.8mmol)を加え、混合物を氷浴中で冷却した。トリホスゲン(8.27g、27.9mmol)のクロロホルム(20mL)中溶液を15分間かけて滴下した。1時間後の1H NMRによって変換が完了したことが示された。混合物を洗浄し(水で2回、NaHCO3、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗固体をヘプタンから再結晶して、4−フルオロ−3−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.88g、18.67mmol、収率71.7%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.85(ddd、J=8.6、5.1、0.5Hz、1H)、7.36(ddd、J=8.6、6.6、0.5Hz、1H);MS(GCMS EI)m/z315([M]+、100%)。
調製したばかりのLDA(119mmol)の脱水THF(250mL)中溶液に−45℃で、市販の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(21.5g、114mmol)のTHF(30mL)中溶液を、内部温度が<−40℃に維持されるような速度で滴下した(添加中に暗褐色となった)。混合物を−45℃で30分間撹拌し、冷却して−70℃とし、ヨウ素(31.7g、125mmol)を1回で加えた(−70℃から−52℃)。混合物を1時間撹拌し、冷却浴から出し、10%Na2S2O3(約250mL)および1N HCl(約125mL)を加えることで反応停止した。混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)と次にヘプタン(30mL)からの2回の再結晶によって精製して、4−フルオロ−3−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(15.79g、50.1mmol、収率44.1%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.85(ddd、J=8.6、5.1、0.5Hz、1H)、7.36(ddd、J=8.6、6.6、0.5Hz、1H);MS(GCMS EI)m/z315([M]+、100%)。
20mLバイアルに、4−フルオロ−3−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.315g、1.00mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.014g、0.020mmol)およびCuI(0.0076g、0.040mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水PhMe(5mL)およびDIPA(0.210mL、1.500mmol)を注射器によって加え、超音波浴に入れながらN2を吹き込むことで混合物を10分間脱気した。エチニルトリメチルシラン(0.155mL、1.100mmol)を注射器によって滴下し、セプタムをPTFE面クリンプトップに取り替えた。混合物を60℃の加熱ブロックで撹拌した。冷却したら、混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液を洗浄し(飽和NH4Cl、水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(0.231g、収率81%)を明橙赤色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.75(ddd、J=8.7、5.0、0.6Hz、1H)、7.39(ddd、J=8.6、7.8、0.5Hz、1H)、0.28(s、9H);MS(GCMS EI)m/z285([M]+、15%)、270([M−CH3]+、100%)。
市販の(S)−2−アミノプロパン酸メチル塩酸塩(10.0g、71.6mmol)をDMF(35mL)に懸濁させ、次にK2CO3(31.7g、229mmol)と次にベンジルブロミド(18.21mL、158mmol)を加えた。混合物を室温で38時間撹拌した。LCMSは、この時点で所望の生成物への良好な変換を示した。反応液を濾過し、固体成分をEtOAcで洗った。濾液を水およびEtOAcで希釈し、層を分配した。水系部分を少量ずつのEtOAcで抽出した。合わせた有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色粘稠油状物を得た。次に、この油状物のクロマトグラフィーを行って(ISCO、シリカ120gカラム、254回収、一般的勾配;ヘキサン/EtOAc)、所望の生成物を得た(15.76g、75%)。MS(ESI)m/z284(M+H)。
(S)−2−(ジベンジルアミノ)プロパン酸メチル(15.76g、55.6mmol)をEt2O(400mL)に溶かし、次に冷却して約0℃とした。次にメチルマグネシウムヨージド(27.7mL、3M)を加えた。後者を加えると、混合物は不均一白色となった。混合物を昇温させて環境温度とした。翌日のLCMS(17時間)で、所望の生成物への変換が示された。飽和NH4Cl水溶液でゆっくり反応停止し、次に水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水系部分をEtOAcで抽出した。合わせた有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。十分乾燥させた後のLCMSで、所望の生成物が示された。この取得物を次の段階に直接用いた。MS(ESI)m/z284(M+1)。
S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−メチルブタン−2−オール(15.76g、55.6mmol)をMeOH(250mL)に溶かし、Pd(C)(2.0g、10%乾燥重、50%水)で処理した。反応容器をN2でパージし、真空サイクルを行い(7回)、次にFischer Porter装置でH2を入れて(2回の真空および充填サイクル)約0.41MPa(65psi)とした。最初の2時間にわたり、適宜に充填を行いながら、容器圧を約0.41MPa(65psi)に維持した。2時間後にその圧力を維持した。反応液を環境温度で終夜撹拌した。反応容器を、真空およびN2の交互サイクルでパージした。触媒をセライトで濾去し、ケーキをMeOHで洗った。残ったケーキに水を加えて、発火の可能性を低下させた。ロータリーエバポレータ(40torr、45℃)と次に高真空によって、濾液を注意深く濃縮して淡黄色の濃厚液体(5.60g、98%)を得た。1H NMRによって、メタノールがないことが確認された。高真空に過剰に曝露すると、生成物の損失が生じる。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ4.12(bs、1H)、2.57(q、J=6.5Hz、1H)、1.40(bs、2H)、1.03(s、3H)、1.00(s、3H)、0.90(d、J=6.7Hz、3H)。
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(0.063g、0.221mmmol)、(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(0.060g、0.582mmol)およびDIEA(0.077mL、0.442mmol)をNMP(0.5mL)中で合わせ、加熱して90℃とした。9時間の加熱後のLCMSで、アニリン中間体への良好な変換および一部の所望のインドール形成を示した。混合物を冷却して室温とし、KOtBu(1.98mL、1M THF中溶液)で処理した。その塩基では、加熱せずに所望のインドールへの変換はされなかった。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機部分を濃縮して黄色油状物を得て、NMP(1mL)で希釈した。追加のKOtBu(1.98mL、1M THF中溶液)を加えて、暗褐色溶液を得て、それを加熱して50℃とした。0.5時間後のLCMSで、所望のインドールへの変換を示した。飽和NH4Cl水溶液で再度反応停止し、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機部分を濃縮して黄色油状物を得て、クロマトグラフィー精製して(ISCO、標準勾配、ヘキサン/EtOAc、24gシリカ)、所望の生成物を得た。次に、混合物について逆相半分取操作(Agilent、230nm検出)を行って、所望の生成物を無色ガム状物として得た。MS(ESI):m/z297(MH+)。
市販の(R)−2−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を原料とし、実施例21と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z297(MH+)。
(R)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例22)(0.017g、0.057mmol)のTFA(1.5mL)中溶液に氷浴中で、NaCNBH3(0.0721g、1.148mmol)を少量ずつ加えた。冷浴で約1時間撹拌後、反応混合物を部分的に濃縮した。残留物をCH2Cl2(20mL)に溶かし、0.5N NaOH(10mL)で洗浄した。有機相を0.5N NaOH(10mLで1回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、10%から40%EtOAc−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(R)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)インドリン−5−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z299(M+H)。
4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルおよび2−ブロモブタン酸メチルを用い、実施例1と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z311(MH+)。
2−(5−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)ブタン酸メチルを用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z311(MH+)。
実施例7および8について記載のものと同様の手順を用いて、2−(5−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸メチル(実施例19A)を原料とし、3段階で合成した。MS(ESI):m/z299(MH+)。
1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例25)を用い、実施例9と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z331(MH+)。
段階1
市販の(R)−2−アミノプロパン−1−オール(5g、66.6mmol)のMeCN(20mL)中溶液に氷浴中で、クロロスルホン酸(4.46mL、66.6mmol)を非常にゆっくり滴下した(非常に発熱的)。ガム状のベージュ色沈殿が生じた。反応混合物を冷浴中に約10分間維持し、次に室温で約30分間維持した。反応混合物をスパーテルで掻いて、ガム状沈殿の固化を試みた。数分後、ベージュ固体を生じた。さらに約10分間撹拌後、固体を濾取し、MeCN(40mL)およびヘキサン(100mL)で順次洗浄し、約40分間空気吸引によって乾燥させた。中間体である硫酸水素((R)−2−アミノプロピルの量は0.46gであった(収率約96%)。
ナトリウムチオメトキシド(5.60g、80mmol)の水溶液(水20mL)に、固体NaOH(2.66g、66.6mmol)を少量ずつ約10分間かけて加えた。次に、段階1からの中間体を固体として約5分間かけて加えた。混合物を90℃で約10時間加熱した。反応混合物は二相であった。冷却したら、MTBE(20mL)を加え、有機相(褐色様色)を分離した。水相をMTBEで抽出した(20mLで2回)。最初の有機相を1N NaOH(15mL)で洗浄する(これによって色はほとんど抜ける)。塩基性水相をMTBEで再抽出した(20mLで2回)。全てのエーテル相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して(生成物が揮発性であるため、注意深く)、粗精製生物を明黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.91−2.87(m、1H)、2.43−2.31(m、2H)、2.04(s、3H)、1.50(bs、2H)、1.01(d、J=6.3Hz、3H)。
段階1
市販の(R)−2−アミノプロパン−1−オール(135g、1797mmol)をMeOH1350mL)に溶かした。溶液を氷浴で冷却して5℃とし、Boc2O(392g、1797mmol)をMeOH(1000mL)中溶液として加えた。反応温度を10℃以下に維持した。添加後、冷却浴を外し、混合物を3時間撹拌した。MeOHを減圧下に除去した(ロータリーエバポレータ浴:50℃)。得られた残留物は無色油状物であり、それは終夜で固化して白色固体となった。この取得物を次の段階にそのまま用いた。
残留物をCH2Cl2(1200mL)に溶かし、NEt3(378mL、2717mmol)を加え、次に混合物を氷浴で冷却した。次に、MsCl(166.5mL、2152mmol)を約2時間かけて加え、その間反応温度は15℃以下に維持した。混合物を氷浴で1時間撹拌し、次に浴を外した。混合物を3日間撹拌し、10%NaOH溶液(500mL、3回)、次に水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した(ロータリーエバポレータ、50℃水浴)。純度の低い残留物をEtOAc500mL(500mL)およびMTBE(500mL)の混合物に溶かし、次に水で抽出して全ての水溶性塩を除去した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して白色固体残留物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.94−6.92(m、1H)、4.02(d、J=5.8Hz、2H)、3.78−3.71(m、1H)、3.16(s、3H)、1.38(s、9H)、1.06(d、J=6.8Hz、3H)。
NaSMe(30g、428mmol)をDMF(200mL)とともに撹拌して懸濁液を得た。次に、メタンスルホン酸(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル(97g、383mmol)を、温度を45℃以下に維持しながら(発熱)少量ずつ加えた。添加後、混合物を2時間撹拌し、トルエン(100mL)を加えた。混合物を水で洗浄し(500mL、4回)、MgSO4で脱水し、濾過した。濾液を溶媒留去して(ロータリーエバポレータ)、淡黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.77−6.75(m、1H)、3.60−3.54(m、1H)、2.54−2.50(m、1H)、2.43−2.38(m、1H)、2.05(s、3H)、1.38(s、9H)、1.08(d、J=7.8Hz、3H)。
氷浴で冷却したMeOH(600mL)溶液を撹拌しながら、それにアセチルクロライド(150mL)を加えた。混合物を氷浴で30分間撹拌し、次に(R)−tert−ブチル(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)カーバメート(78g、380mmol)に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し(CO2、(CH3)2C=CH2発生)、次に溶媒留去して白色固体を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.22(bs、3H)、3.36−3.29(m、1H)、2.80−2.75(m、1H)、2.64−2.59(m、1H)、2.10(s、3H)、1.27(d、J=6.6Hz、3H)。
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例21D、1.16g、4.07mmol)、(R)−1−(メチルチオ)プロパン−2−アミン(0.599g、5.69mmol)およびDIEA(1.42mL、8.13mmol)のDMSO(7mL)中混合物を、100℃で50分間加熱した(封管)。冷却したら、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して中間体アニリンを得た。この中間体をNMP(7mL)に溶かし、KOtBu(1M THF中溶液)(5.69mL、5.60mmol)で処理し、50℃で加熱した。LCMSによって反応をモニタリングしたところ、40分後に完了しているように思われた。冷却したら、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機相を追加の水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、5%から40%EtOAc−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行ってチオエーテル中間体を得た。MS(ESI):m/z299(MH+)。
(R)−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.560g、1.88mmol)のMeOH(10mL)の溶液を氷冷し、それにオキソン(4.04g、6.57mmol)の水溶液(水10mL)を加えた。50分後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、100%CH2Cl2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(R)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルを白色泡状物として得て、それをCH2Cl2/ヘキサンから結晶化して白色固体を得た(0.508g、収率79%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.17(d、J=8.6Hz、1H)、8.12(d、J=3.5Hz、1H)、7.81(d、J=8.5Hz、1H)、6.87−6.84(m、1H)、5.43−5.35(m、1H)、4.01(dd、J=14.8、8.6Hz、1H)、3.83(dd、J=14.8、4.9Hz、1H)、2.77(s、3H)、1.59(d、J=6.8Hz、3H);MS(ESI):m/z331(M+H)。
(R)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例27)を用い、実施例23と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z333(M+H)。
実施例7および8について記載のものと同様の手順を用いて、2−(5−シアノ−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)ブタン酸メチル(実施例24A)を原料とし、3段階で合成した。MS(ESI):m/z313(MH+)。
1−(1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例29)を用い、実施例9と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z345(MH+)。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(例えば、US2008139631A1参照)および3−ブロモブタン−2−オンを用い、実施例1と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z247(MH+)。
調製したばかりのLDA(33.7mmol)の脱水THF(30mL)中溶液に−78℃で、市販の2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(5.00g、32.1mmol)のTHF(10mL)中溶液を、内部温度が<−70℃に維持されるような速度で滴下した。混合物を2時間撹拌し、ヨウ素(8.97g、35.4mmol)のTHF(20mL)中溶液を滴下した(温度<−70℃)。混合物を30分間撹拌し、冷却浴から出し、10%Na2S2O3を加えることで反応停止した。混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を(水、ブライン)洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を少量のCH2Cl2に溶かし、シリカ層で濾過した(25%EtOAc/ヘキサン溶離液)。主要生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタンから再結晶して、黄褐色固体3.24gを得た。母液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、淡黄色固体2.85gを得た。固体を合わせて2−クロロ−4−フルオロ−3−ヨードベンゾニトリルを得た(6.09g、収率67%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(dd、J=8.6、5.5Hz、1H)、7.08(dd、J=8.6、6.8Hz、1H);MS(GCMS EI)m/z281([M]+,100%)。
肉厚ガラス圧力容器に、2−クロロ−4−フルオロ−3−ヨードベンゾニトリル(2.815g、10.00mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.351g、0.500mmol)、およびCuI(0.095g、0.500mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水THF(25mL)およびDIPA(4.22mL、30.0mmol)を注射器によって加え、超音波洗浄浴に入れた状態でN2を10分間を吹き込むことで混合物を脱気した。脱気した混合物に、エチニルトリメチルシラン(4.24mL、30.0mmol)を加え、容器をPTFEブッシングで再度密閉し、混合物を50℃の加熱ブロックで撹拌した。41時間後、混合物を冷却し、半飽和NH4Clに投入した。全体をセライト層で濾過し、濾液をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(2.29g、収率91%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.60(dd、J=8.7、5.4Hz、1H)、7.12(dd、J=8.7、7.9Hz、1H)、0.30(s、9H);MS(GCMS EI)m/z251([M]+、14%)、236([M−CH3]+、100%)。
2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル、(0.229g、0.91mmol)、(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(実施例21E)(0.113g、1.092mmol)およびK2CO3(0.252g、1.820mmol)の脱水NMP(3mL)中混合物を、N2下に2時間にわたり、60℃の加熱ブロックで撹拌した。CuI(0.017g;0.091mmol)を加え、混合物についてマイクロ波加熱(140℃)を30分間行った。反応混合物をEtOAc/水に投入し、全体をセライト層で濾過した。濾液の層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を濾過し(Whatman#2)、洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(S)−4−クロロ−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.148g、収率62%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.50(d、1H)、7.42−7.39(m、1H)、7.39−7.34(m、1H)、6.74(d、J=3.3Hz、1H)、4.41(q、J=7.0Hz、1H)、1.60(d、J=7.1Hz、3H)、1.41(s、1H)、1.33(s、3H)、1.09(s、3H);MS(LCMS ES+)m/z263([M+H]+、88%)、304({[M+H]+MeCN}+、100%)。
(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(市販の(S)−2−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を用い、実施例21Gと同様の方法で製造)(0.1084g、1.051mmol)および2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例32B)(0.212g、0.841mmol)の脱水NMP(4mL)中溶液に室温で、DBU(0.475mL、3.15mmol)を注射器によって滴下した。反応バイアルをクリンプトップで密閉し、40分間にわたりマイクロ波加熱(140℃)を行った。冷却したら、混合物を飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC(C18固定相、MeCN/水勾配(0.1%TFA添加剤含有))によって精製して、(R)−4−クロロ−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.0188g、収率7%)を黄褐色フィルム状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.50(d、J=3.4Hz、1H)、7.41(d、J=8.6Hz、1H)、7.37(d、J=8.6Hz、1H)、6.74(d、J=3.3Hz、1H)、4.41(q、J=7.0Hz、1H)、1.60(d、J=7.0Hz、3H)、1.33(s、3H)、1.10(s、3H);MS(LCMS ES+)m/z263([M+H]+、52%)、304({[M+H]+MeCN}+、100%)。
市販の2−アミノブタン酸メチル塩酸塩を原料とし、実施例21Gと同様の方法で合成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.37−2.35(m、1H)、1.69−1.64(m、2H)、1.19(s、3H)、1.05(s、3H)、1.01−0.98(m、3H)。
2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例32B)(0.163g、0.647mmol)、3−アミノ−2−メチルペンタン−2−オール(0.091g、0.776mmol)およびK2CO3(0.179g、1.294mmol)の脱水NMP(3mL)中混合物を60℃の加熱ブロックでN2下に撹拌した。18時間後、混合物について15分間マイクロ波加熱(140℃)を行った。冷却したら、混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.0761g、収率43%)を黄色ガム状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.48(d、J=2.2Hz、1H)、7.42(d、J=8.6Hz、1H)、7.35(d、J=8.7Hz、1H)、6.77(d、J=3.3Hz、1H)、4.07(dd、J=11.6、3.6Hz、1H)、2.09(m、J=3.6Hz、2H)、1.44(s、1H)、1.35(s、3H)、1.08(s、3H)、0.65(t、J=7.3Hz、3H);MS(LCMS ES+)m/z277([M+H]+、70%)、318({[M+H]+MeCN}+、100%)。
市販の2−アミノ−2−メチルプロパン酸メチルを原料とし、実施例21Gと同様の方法で合成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.18(s、6H)、1.16(s、6H)。
乾燥機で乾燥したバイアルに、3−アミノ−2,3−ジメチルブタン−2−オール(0.063g、0.539mmol)、2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例32B)(0.113g、0.449mmol)およびK2CO3(0.137g、0.988mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水NMP(3mL)を注射器によって加え、混合物を60℃の加熱ブロックでN2下に撹拌した。1時間後、バイアルをPTFE面クリンプトップで密閉し、マイクロ波加熱を行い、140℃で1時間、次に160℃で45分間加熱した(空気冷却)。混合物を水/EtOAcに投入し、全体をセライト層で濾過した。濾液の層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC(C18固定相、MeCN/水勾配(0.1%TFA添加剤含有))によって精製して、4−クロロ−1−(3−ヒドロキシ−2,3−ジメチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.0066g、収率5%)を黄褐色固体を得た(純度約85%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.84(d、J=9.0Hz、1H)、7.49(d、J=3.5Hz、1H)、7.32(d、J=8.9Hz、1H)、6.71(d、J=3.4Hz、1H)、1.87(s、6H)、1.20(s、6H);MS(LCMS ES+)m/z277([M+H]+、65%)、318({[M+H]+MeCN}+、100%)。
2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例32B)(0.120g、0.477mmol)、(S)−1−(メチルチオ)プロパン−2−アミン(0.075g、0.715mmol)(実質的にUS2005182275A1に記載の方法に従って製造)およびDIEA(0.166mL、0.953mmol)のDMSO(2mL)中混合物を、100℃で45分間加熱した(封管)。冷却したら、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体(S)−2−クロロ−3−エチニル−4−((1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリルを得た。この中間体をNMP(2mL)に溶かし、KOtBu(1M THF中溶液)(1.430mL、1.430mmol)で処理し、60℃で加熱した。LCMSによって反応をモニタリングし、45分後、追加のKOtBu(1M THF中溶液)(1.430mL、1.430mmol)を加え、さらに1時間加熱を継続した。冷却したら、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、5%から30%EtOAc−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(S)−4−クロロ−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.056g、収率42%)を得た。MS(ESI):m/z265(M+H)。
(S)−4−クロロ−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例36)を用い、実施例9と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z297(MH+)。
2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例32B)および(R)−1−(メチルチオ)プロパン−2−アミン(実施例27C)を用い、実施例36と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z265(M+H)。
(R)−4−クロロ−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例38)を用い、実施例9と同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z297(MH+)。
調製したばかりのLDA(33.9mmol)の脱水THF(100mL)中溶液に−78℃で、1,2−ジブロモ−4−フルオロベンゼン(4mL、32.3mmol)のTHF(8mL)中溶液を、内部温度を<−70℃に維持するような速度で滴下した。混合物を30分間撹拌し、ヨウ素(9.02g、35.5mmol)を1回で加えた。混合物を30分間撹拌し、10%Na2S2O3を加えることで反応停止し、冷却浴から出した。昇温してから、混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ層(ヘキサンから2%EtOAc/ヘキサン)から溶出し、MeOH−水から再結晶して、1,2−ジブロモ−4−フルオロ−3−ヨードベンゼン(8.59g、収率70%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(dd、J=8.8、5.5Hz、1H)、6.93(dd、J=8.8、7.0Hz、1H);MS(GCMS EI)m/z378([M]+、Br同位体、56%)、380([M]+、Br同位体、100%)、382([M]+、Br同位体、51%)。
肉厚ガラス容器に、1,2−ジブロモ−4−フルオロ−3−ヨードベンゼン(8.31g、21.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.768g、1.094mmol)およびCuI(0.292g、1.532mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水THF(30mL)およびDIPA(30.8mL、219mmol)を注射器によって加え、超音波浴に入れながらN2を10分間吹き込むことで混合物を脱気した。エチニルトリメチルシラン(3.40mL、24.07mmol)を注射器によって加え、セプタムをPTFEブッシングに取り替えた。混合物を40℃の油浴で撹拌した。40時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を洗浄し(飽和NH4Clで2回、水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、((2,3−ジブロモ−6−フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(6.08g、17.37mmol、収率79%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.53(dd、J=8.9、5.4Hz、1H)、6.95(dd、J=8.9、8.1Hz、1H)、0.29(s、9H);MS(GCMS EI)m/z348([M]+、Br同位体、18%)、350([M]+、Br同位体、34%)、352([M]+、Br同位体、18%)、333([M−CH3]+、Br同位体、56%)、335([M−CH3]+、Br同位体、100%)、337([M−CH3]+、Br同位体、54%)。
乾燥機乾燥したフラスコに、((2,3−ジブロモ−6−フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン、(6.08g、17.37mmol)、Zn(CN)2(2.039g、17.37mmol)、Pd2(dba)3(0.477g、0.521mmol)、およびdppf(0.481g、0.868mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水DMAC(25mL)およびPMHS(0.344mL、17.37mmol)を注射器によって加え、超音波洗浄浴に入れながら、N2を10分間吹き込むことで混合物を脱気した。混合物を、窒素下に100℃の油浴で撹拌した。26時間後、混合物を冷却し、飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フタロニトリル(2.98g、収率71%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.72(dd、J=8.7、4.7Hz、1H)、7.43(dd、J=8.6、8.0Hz、1H)、0.32(s、9H);MS(GCMS EI)m/z242([M]+、7%)、227([M−CH3]+、100%)。
乾燥機乾燥したバイアルに、(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(実施例21G)(0.064g、0.622mmol)、4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フタロニトリル(0.126g、0.518mmol)およびK2CO3(0.143g、1.036mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水NMP(3mL)を注射器によって加え、混合物をN2下に60℃の加熱ブロックで撹拌した。30分後、バイアルをPTFE面クリンプトップで密閉し、混合物についてマイクロ波加熱(140℃)を15分間行った。混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(0.0659g、収率50%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(d、J=8.7,Hz、1H)、7.69(d、J=3.3Hz、1H)、7.51(d、J=8.7Hz、1H)、6.84(d、J=3.2Hz、1H)、4.47(q、J=7.0Hz、1H)、1.63(d、J=7.0Hz、3H)、1.53(s、1H)、1.34(s、3H)、1.11(s、3H)。
乾燥機乾燥したバイアルに、(R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(市販の(S)−2−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を用い実施例21Gと同様の方法で製造)(0.072g、0.696mmol)、4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フタロニトリル(実施例40C)(0.141g、0.58mmol)、脱水NMP(3.5mL)およびDIEA(0.304mL、1.740mmol)を入れ、バイアルをクリンプトップで密閉した。混合物について、マイクロ波加熱(140℃)を20分間行った。冷却したら、混合物を飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、アニリン中間体0.0572g(0.226mmol)を得た。得られたアニリンを脱水NMP(2mL)に溶かし、KOtBuのTHF中溶液(0.250mL、0.25mmol)を注射器によって加えた。混合物をN2下に室温で終夜撹拌した。約24時間後、混合物を飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(R)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(0.0285g、収率19%)を無色フィルム状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(d、J=8.7,Hz、1H)、7.69(d、J=3.4Hz、1H)、7.51(d、J=8.6Hz、1H)、6.84(d、J=3.4Hz、1H)、4.46(q、J=7.1Hz、1H)、1.63(d、J=7.0Hz、3H)、1.48(s、1H)、1.34(s、3H)、1.11(s、3H)。
乾燥機乾燥した20mLマイクロ波バイアルに、3−アミノ−2−メチルペンタン−2−オール(実施例34A)(0.0705g、0.602mmol)、4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フタロニトリル(実施例40C)(0.146g、0.602mmol)、およびK2CO3(0.100g、0.722mmol)を入れた。脱水NMP(3mL)を注射器によって加え、バイアルをPTFE面クリンプトップで密閉した。混合物についてマイクロ波加熱(140℃)を35分間行った。混合物を冷却し、飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで層化し、全体を濾過した(Whatman#2)。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製した。所望の生成物を含む分画を活性炭で脱色して、1−(2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−3−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(0.0285g、収率18%)を琥珀色フィルム状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.75−7.61(m、2H)、7.53(d、J=8.6Hz、1H)、6.88(d、J=3.3Hz、1H)、4.16−4.07(m、1H)、2.20−2.01(m、2H)、1.37(s、3H)、1.08(s、3H)、0.65(t、J=7.3Hz、3H);MS(LCMSES+)m/z268([M+H]+、26%)、285(100%)、309({[M+H]+MeCN}+、78%)。
乾燥機乾燥したバイアルに、3−アミノ−2,3−ジメチルブタン−2−オール(実施例35A)(0.063g、0.540mmol)および4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フタロニトリル(実施例40C)(0.109g、0.45mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。DIEA(0.157mL、0.900mmol)および脱水DMSO(2mL)を注射器によって加え、混合物をN2下に室温で撹拌した。18時間後、昇温させて60℃とし、撹拌をさらに30時間続けた。冷却したら、混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、暗色油状残留物を得た。乾燥機乾燥したバイアルに、残留物を入れ、次にCuI(0.043g、0.225mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水DMF(3mL)を注射器によって加え、セプタムをPTFE面クリンプトップと取り替えた。混合物についてマイクロ波加熱(140℃)を20分間行った。混合物を飽和NH4Clに投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)と、次に分取HPLC(C18固定相、MeCN/水勾配(0.1%TFA添加剤含有))によって精製して、1−(3−ヒドロキシ−2,3−ジメチルブタン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(0.0093g、収率8%)を無色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.21(dd、J=9.0、0.8Hz、1H)、7.65(d、J=3.5Hz、1H)、7.42(d、J=9.0Hz、1H)、6.81(dd、J=3.5、0.8Hz、1H)、1.88(s、6H)、1.21(s、6H);MS(LCMSES+)m/z268([M+H]+、29%)、309({[M+H]+MeCN}+、100%)。
(R)−4−クロロ−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(実施例39)(0.043g、0.145mmol)、Zn(CN)2(0.034g、0.290mmol)およびPd(PPh3)4(0.0335g、0.029mmol)のDMF(3mL)中混合物にN2を5分間吹き込み、封管中4時間にわたり120℃で加熱した。反応をLCMSによってモニタリングし、追加のシアン化亜鉛およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を適宜に加えた。約50%が変換された後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相をブラインで洗浄した。合わせた水相をEtOAcで抽出した(20mLで1回)。有機相を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(Phenomenex Lunaカラム;勾配:10%から100%MeCN−水(0.1%TFA含有))によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して水相とし、それをEtOAc(20mL)と飽和Na2CO3水溶液(20mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。次に、生成物をCH2Cl2−ヘキサンから結晶化させて、(R)−4−クロロ−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.015g、収率33%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z288(M+H)。
乾燥機乾燥したバイアルに、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例21D)(0.173g、0.606mmol)、市販の(R)−3−(1−アミノエチル)ベンゾニトリル(0.098g、0.667mmol)およびK2CO3(0.092g、0.667mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水NMP(3mL)を注射器によって加え、混合物をN2下に60℃の加熱ブロックで17時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(R)−1−(1−(3−シアノフェニル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.0845g、収率41%)を淡黄色ガム状物として得て、それはEt2O/ヘキサンで磨砕すると固化した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62(d、J=7.6Hz、1H)、7.57(d、J=4.6Hz、1H)、7.53(d、J=8.5Hz、1H)、7.47(t、J=7.8Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.39(d、J=8.6Hz、1H)、7.29(d、J=6.7Hz、1H、溶媒との重なり)、6.96(m、1H)、5.76(q、J=7.0Hz、1H)、2.01(d、J=7.1Hz、3H);MS(LCMSES+)m/z340([M+H]+、86%)、381({[M+H]+MeCN}+、100%)。
3−(1−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル(0.273g、1.694mmol;参照:Synlett(2002), (11), 1922−1924)、Et3N(0.354mL、2.54mmol)およびMsCl(0.198mL、2.54mmol)のCH2Cl2(5mL)中混合物を室温で撹拌した。90分後、追加のそれぞれ0.75当量のEt3NおよびMsClを加えた。1時間後、反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をEtOAc(20mL)と0.1N HCl(20mL)との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、5%から30%EtOAc−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、メタンスルホン酸1−(3−シアノフェニル)プロピル(0.289g、収率68%)を得た(生成物はやや不安定であり、取得からすぐに用いるか低温で保存する必要がある。)。
4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.030g、0.143mmol)のTHF(5mL)中懸濁液に、KOtBu(1M THF中溶液)(0.157mL、0.157mmol)を加えた。室温で2分間撹拌後、メタンスルホン酸1−(3−シアノフェニル)プロピル(0.0512g、0.214mmol)のTHF(1mL)中溶液を加え、混合物を封管中80℃で加熱した。反応をLCMSによってモニタリングした。約30分後、追加のTHF(1mL)中のメタンスルホン酸1−(3−シアノフェニル)プロピル(0.0342g、0.143mmol)を加え、混合物を80℃でさらに30分間加熱した。冷却したら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、0%から25%EtOAc−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。取得物を、分取HPLC(Phenomenex Lunaカラム;勾配:10%から100%MeCN−水(0.1%TFA含有))によってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して水相とし、それを次に、EtOAc(25mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して1−(1−(3−シアノフェニル)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.014g、収率26%)を得た。MS(ESI):m/z354(M+H)。
乾燥機乾燥したバイアルに、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例21D)、(0.171g、0.598mmol)、市販の(R)−5−(1−アミノプロピル)ニコチノニトリル(0.106g、0.658mmol)およびK2CO3(0.091g、0.658mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水NMP(3mL)を注射器によって加え、混合物をN2下に60℃の加熱ブロックで撹拌した。22時間後、混合物を冷却し、飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(R)−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.0758g、収率36%)を黄褐色ガム状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.82(s、1H)、8.69(brs、1H)、7.64(brs、1H)、7.60−7.43(m、3H)、7.00(brs、1H)、5.49(t、J=7.5Hz、1H)、2.42(6重線、J=7.1Hz、2H)、1.04(t、J=7.1Hz、3H);MS(LCMSES+)m/z355([M+H]+、62%)、396({[M+H]+MeCN}+、100%)。
乾燥機乾燥したバイアルに、市販の(R)−5−(1−アミノプロピル)ニコチノニトリル(0.165g、1.023mmol)、2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例32B)(0.234g、0.93mmol)、およびK2CO3(0.141g、1.023mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水NMP(3mL)を注射器によって加え、混合物をN2下に60℃の加熱ブロックで撹拌した。18時間後、セプタムをPTFE面クリンプトップと取り替え、混合物についてマイクロ波加熱(140℃)を15分間行った。冷却したら、混合物を飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、合わせた洗浄液を濾過し(Whatman#2)、EtOAcで再抽出した(1回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、短いシリカ層で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(R)−4−クロロ−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.1024g、収率34%)をガム状物として得て、それはEt2O/ヘキサンで磨砕すると黄褐色固体を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.81(d、J=1.1Hz、1H)、8.68(d、J=1.8Hz、1H)、7.66−7.58(m、1H)、7.44(d、J=3.4Hz、1H)、7.42(d、J=8.8Hz、1H)、7.18(d、J=8.5Hz、1H)、6.88(d、J=3.1Hz、1H)、5.43(dd、J=8.5、6.9Hz、1H)、2.50−2.30(m、2H)、1.03(t、J=7.3Hz、3H);MS(LCMSES+)m/z321([M+H]+、55%)、362({[M+H]+MeCN}+、100%)。
乾燥機乾燥したバイアルに、4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フタロニトリル(実施例40C)(0.100g、0.413mmol)およびK2CO3(0.057g、0.413mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水NMP(2mL)および(R)−1−フェニルエタンアミン(0.053mL、0.413mmol)を注射器によって加え、混合物をN2下に60℃の加熱ブロックで撹拌した。15時間後、混合物を冷却し、飽和NH4Clを加えることで反応停止し、水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水で2回、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(R)−1−(1−フェニルエチル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(0.0574g、収率51%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(d、J=3.3Hz、1H)、7.48(dd、J=8.6、0.7Hz、1H)、7.43(d、J=8.7Hz、1H)、7.37−7.27(m、3H)、7.12−7.06(m、2H)、6.88(dd、J=3.3、0.7Hz、1H)、5.72(q、J=7.1Hz、1H)、1.98(d、J=7.0Hz、3H);MS(LCMS ES+)m/z272([M+H]+、5%)、289(100%)、313({[M+H]+MeCN}、23%)、335({[M+Na]+MeCN}、22%)。
乾燥機乾燥したバイアルに、4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フタロニトリル(実施例40C)(0.128g、0.528mmol)、(R)−3−(1−アミノエチル)ベンゾニトリル(0.085g、0.581mmol)およびK2CO3(0.080g、0.581mmol)を入れ、ラバーセプタムで密閉した。脱水NMP(3mL)を注射器によって加え、混合物をN2下に60℃の加熱ブロックで撹拌した。3.5時間後、セプタムをPTFE面クリンプトップと取り替え、混合物についてマイクロ波加熱(140℃)を20分間行った。冷却したら、混合物を飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を濾過し(Whatman#2)、洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(R)−1−(1−(3−シアノフェニル)エチル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(0.0705g、0.238mmol、収率45.0%)を黄褐色泡状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.63(d、J=3.4Hz、1H)、7.61(dt、J=7.8、1.3Hz、1H)、7.50−7.41(m、3H)、7.40(t、J=1.8Hz、1H)、7.30−7.27(m、1H)、6.93(dd、J=3.4、0.7Hz、1H)、5.76(q、J=7.1Hz、1H)、2.01(d、J=7.1Hz、3H);MS(LCMSES+)m/z297([M+H]+、24%)、338({[M+H]+MeCN}+、100%)。
4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フタロニトリル(実施例40C)(0.302g、1.246mmol)の脱水THF(5mL)中溶液にTBAFのTHF中溶液(1.246mL、1.246mmol)を滴下した。得られた黒色混合物を室温でN2下に5分間撹拌した。混合物を水に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、3−エチニル−4−フルオロフタロニトリル(0.0635g、収率30%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.79(dd、J=8.7、4.7Hz、1H)、7.49(dd、J=8.7、8.0Hz、1H)、3.86(s、1H);MS(GCMS EI)m/z170([M]+、100%)。
(R)−5−(1−アミノプロピル)ニコチノニトリル塩酸塩(0.081g、0.411mmol)の脱水NMP(2.0mL)中溶液にDIEA(0.215mL、1.232mmol)を注射器によって加えた。混合物を15分間撹拌し、3−エチニル−4−フルオロフタロニトリル(0.0635g、0.373mmol)を1回で加えた。混合物を室温でN2下に36時間撹拌し、飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を脱水DMF(3mL)に溶かし、CuI(0.036g、0.187mmol)を加え、混合物についてマイクロ波加熱(140℃)を30分間行った。混合物をEtOAcで希釈し、セライト層で濾過した。濾液をヘプタンで1:1希釈し、減圧下に濃縮した(ヘプタン追い出しを3回)。残留物を低圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、(R)−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル(0.0407g、0.131mmol、収率35.0%)を黄色ガム状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.83(d、J=8.7Hz、1H)、8.69(d、J=2.2Hz、1H)、7.66(t、J=2.1Hz、1H)、7.63(d、J=3.4Hz、1H)、7.53(s、2H)、7.00(d、J=3.4Hz、1H)、5.50(dd、J=8.7、6.8Hz、1H)、2.53−2.34(m、2H)、1.03(t、J=7.3Hz、3H);MS(LCMSES+)m/z312([M+H]+、6%)、353({[M+H]+MeCN}+、100%)。
(R)−2−(ジベンジルアミノ)プロパン酸メチル(市販の(R)−2−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を用い、実施例21Eと同様の方法で製造)(8.36g、29.5mmol)をトルエン(15mL)に溶かし、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(6.53mL、44.3mmol)で処理した。混合物を氷浴で冷却し、酢酸テトラブチルアンモニウム(0.445g、1.48mmol)を加えた。反応液を氷浴上で放置した。1.5時間後のTLCおよびLCMSで、極性が相対的に低い(TLC)生成物への優れた変換が示された。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得て、それをTHF(40mL)で希釈し、次に1N HCl水溶液(10mL)で処理した。混合物を終夜撹拌させた。翌日のLCMSで、微量の二付加生成物とともに所望の生成物が示された。混合物をNaHCO3(飽和水溶液、pH約9まで)で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機部分を飽和NaHCO3と次にブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して暗琥珀色油状物を得て、それについてクロマトグラフィー(ISCO、220gシリカ、ヘキサン/EtOAC;0%から30%;230および254nm)を行って、所望の生成物を明黄色油状物として得た(6.83g、72%):MS(ESI):m/z340(水和物としてのM+H)。
(R)−3−(ジベンジルアミノ)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン(実施例52A)(3.41g、10.61mmol)をEt2O(80mL)に溶かし、冷却して約0℃(氷の外部温度)としてから、MeMgI(7.07mL、3M)を加えた。グリニャル試薬を加えると反応が不均一となった。10分間撹拌後、TLCによって、原料の生成物より若干極性が低いところ(残留原料と思われるものが微量)に良好な変換が示され、混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機部分をNa2SO4で脱水し、濃縮した。得られた明黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカ、27分かけて0%から40%、約10分間の保持時間;ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望の生成物を明黄色油状物として得た。TLC、LCMSおよびNMRにより、約15%から20%のビスCF3アルコールを不純物として含む所望の生成物が示された。微量の他のジアステレオマーの存在した。取得物を濃縮し、再度クロマトグラフィー精製して(純粋なCH2Cl2、80gSiO2、254/230nm)、ビス−CF3アルコールと所望の生成物(1.94g、54%)の分離を行った。この取得物全体を、脱ベンジル化段階に用いた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.62−7.48(m、10H)、6.11(s、1H)、4.16(d、J=13.6Hz、2H)、3.61(d、J=13.7Hz、2H)、3.15(q、J=6.8Hz、1H)、1.42−1.40(m、6H)。
(2S,3R)−3−(ジベンジルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−オール(実施例52B)(1.94g、5.75mmol)をMeOH(50mL)に溶かし、触媒(0.612g、10%乾燥重、50%水)で処理した。反応容器を、真空およびN2を交互に行うことで(7回)パージした。H2を導入し、容器を、真空とH2置換によって再度パージした(3回)。最後に、反応容器にH2を入れた(約0.62MPa(90psi))。圧力を下げて約0.55MPa(80psi)とし、そのまま終夜放置した(H2取り込みが停止したように思われた)。15時間後、反応液をN2/真空サイクルでパージし、触媒/炭素をセライトでの濾過によって除去した。セライトケーキをMeOHで洗い、ロータリーエバポレータにより、次に液体体積の最後の部分をN2吹き飛ばしで仕上げることで、得られた濾液を注意深く濃縮して白色固体を得た。得られた灰色固体/フィルム状物をCH2Cl2に溶かし、次にマイクロフィルターで濾過して残留Pd/Cを除去した。得られた淡黄色濾液の吹き飛ばしを行い、軽い減圧を行うことで、淡黄色固体(0.726g、80%)を得た。この取得物のPMRで、優れた純度と残留原料がないことが示された。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.95(q、J=6.7Hz、1H)、1.60(bs、2H)、1.13−1.11(m、3H)、0.96−0.94(m、3H)。
封管中、2−クロロ−4−フルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例32B)(0.08g、0.318mmol)、(2S,3R)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−オール(実施例52C)(0.079mg、0.503mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.094mL、0.540mmol)をDMSO(1.0mL)中で合わせ、次に加熱して100℃とした。アニリン中間体の形成をLCMSによってモニタリングした。この中間体への優れた変換が、加熱約3時間後に明らかになった。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機部分をNa2SO4で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。高真空によって、さらなる微量のDMSOを除去した。褐色残留物をNMP(約1.0mL)で希釈し、KOtBu(0.095mL、1.0M THF中溶液)で処理した。得られた溶液を加熱して60℃として45分間経過させ、その時点でのLCMSで、ごくわずかに極性が低い生成物の形成が示された。この生成物のUV追跡は、アニリン中間体のものとかなり異なっていた。粗混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄し、次にNa2SO4で脱水した。濃縮によって粘稠褐色油状物を得て、それをISCO(24gシリカ、ヘキサン/EtOAc70%まで、254および230nmで検出)によって精製して、所望の生成物を優れた純度の淡黄色固体(0.078g、78%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.79(d、J=3.5Hz、1H)、7.71(d、J=8.6Hz、1H)、7.57(d、J=8.8Hz、1H)、6.68(d、J=3.3Hz、1H)、6.50(s、1H)、5.03(q、J=7.0Hz、1H)、1.51(d、J=6.9Hz、3H)、1.37(s、3H);MS(ESI):m/z317(M+H)。
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(実施例21D)を用い、実施例52と同様の方法で合成した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.05(d、J=8.8Hz、1H)、7.94(d、J=3.5Hz、1H)、7.76(d、J=8.6Hz、1H)、6.78−6.76(m、1H)、6.54(s、1H)、5.15(q、J=7.0Hz、1H)、1.54(d、J=7.0Hz、3H)、1.39(s、3H);MS(ESI):m/z351(M+H)。
実施例27Cと同様の方法で製造した(S)−1−(メチルチオ)プロパン−2−アミンを用い、実施例27Dと同様の方法で合成した。MS(ESI):m/z299(M+H)。
(S)−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルを用い、実施例27と同様の方法で合成した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.16(d、J=8.7Hz、1H)、8.12(d、J=3.5Hz、1H)、7.81(d、J=8.6Hz、1H)、6.85−6.84(m、1H)、5.40−5.35(m、1H)、4.01(dd、J=14.6、8.2Hz、1H)、3.83(dd、J=14.9、5.1Hz、1H)、2.76(s、3H)、1.59(d、J=6.6Hz、3H);MS(ESI):m/z331(M+H)。
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の調節剤である。さらに、本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体、および/またはプロゲステロン受容体の調節剤としても有用であることも分かる可能性がある。オキソステロイド核受容体が介在する活性を、下記のイン・ビトロアッセイおよびイン・ビボアッセイを用いて求めた。
下記の略称および材料入手先を用いる。
Fluormone GS Red−市販のGR蛍光プローブ(PanVera社、製品番号P2894)
Fluormone AL Red−市販のAR蛍光プローブ(Invitrogen、PV4294,)
MBP−hPR−LBD−マルトース結合タンパク質精製ヒトプロゲステロンリガンド結合ドメイン(社内製造)
GR−精製ヒト糖質コルチコイド受容体(PanVera社、製品番号P2812)
MBP−nAR−LBD−マルトース結合タンパク質精製ラットアンドロゲンリガンド結合ドメイン(社内製造)
PRスクリーニング緩衝液−100mMリン酸カリウム(pH7.4)、100μG/mLウシγ−グロブリン、15%エチレングリコール、10%グリセリン(2mM CHAPS含有)、新鮮な状態で加えた1mM DTTおよび新鮮な状態で加えた4%DMSO(化合物分配由来の1%濃度とともに、アッセイでは最終5%DMSO)
ARスクリーニング緩衝液−50mM Tris pH7.5、100mM硫酸アンモニウム、20%グリセリン、3%キシリトール(5mM Chaps含有)、新鮮な状態で加えた2mM DTTおよび新鮮な状態で加えた4%DMSO(化合物分配由来の1%濃度とともに、アッセイでは最終5%DMSO)
GRスクリーニング緩衝液−100mMリン酸カリウム(pH7.4)、200mM Na2MoO2、1mM EDTA、20%DMSO(PanVera社、製品番号P2814)、GR安定化ペプチド(100μM)(PanVera社、製品番号P2815)含有
DTT−ジチオトレイトール(PanVera社、製品番号P2325)
Discovery Analyst−FP読取装置
DMSO−ジメチルスルホキシド。
プロゲステロン受容体蛍光偏光アッセイを用いて、化合物とプロゲステロン受容体との相互作用を調べる。
アンドロゲン受容体蛍光偏光アッセイを用いて、化合物とアンドロゲン受容体との相互作用を調べる。
糖質コルチコイド受容体蛍光偏光アッセイを用いて、化合物と糖質コルチコイド受容体との相互作用を調べる。
AR DNA製造
ヒトAR遺伝子のN末端切断物を含むプラスミドをATCCから入手したが、それはタンパク質のN末端から154個の残基を持たないものである。社内で得られたヒト肝臓cDNAライブラリからのAR遺伝子のN末端領域をPCR法を用いてクローニングした。N末端小片およびC末端小片について一緒にPCRを行い、コザック配列とともにBamHI部位でpSG5ベクターにサブクローニングした。その配列は、公開された配列の中で当該受容体内の可変性の高い二つの領域における公開された配列と異なっている。このクローンは、1個の追加のグルタミン残基(残基79)および3個の追加のグリシン残基(475位)を有する。
pGL3塩基性ベクターをSmaIおよびXhoIで消化させた。pMSGを平滑末端HindIIIで消化させ、次にXhoIで消化させて、pMMTV−LTRを切り取る。次に、pMMTV−LTR断片を、pGL3塩基性ベクターのSmaI部位およびXhoI部位に結合させた。得られたプラスミドは、26位からXhoI部位のMMTVプロモーターと、次にNcoI部位とSalI(3482位)部位の間に含まれるルシフェラーゼを含む。
製造者のプロトコールに従って、サル腎臓CV−1細胞(ECACC番号87032605)をFugene−6試薬で一時的にトランスフェクションした。すなわち、80%密集度の密度のCV−1細胞のT175フラスコを、混合DNA 25gおよびFugene−6 75lでトランスフェクションした。DNA混合物(pAR 1.25μg、pMMTVルシフェラーゼ2.5μgおよびpBluescript(Stratagene)18.75μg)をOptiMEM−1 5mL中Fugeneで30分間インキュベートし、次にトランスフェクション培地(1%Hyclone、2mM L−グルタミンおよび1%Pen/Strepを含むDMEM)で希釈して20mLとしてから、細胞に加えた。24時間後、細胞をPBSで洗浄し、0.25%トリプシンを用いてフラスコから脱離させ、Sysmex KX−21Nを用いてカウンティングした。トランスフェクション細胞をアッセイ培地(1%Hyclone、2mM L−グルタミンおよび1%Pen/Strepを含むDMEM)で希釈して70細胞/μLlとする。必要濃度の化合物を含む白色Nunc 384ウェルプレートの各ウェルに、細胞懸濁液70μLを分配した。24時間後、プレートの各ウェルにSteady Glo 10μLを加えた。プレートを暗所で10分間インキュベートしてから、それをViewlux読取装置で読み取った。
全てのデータを各プレートの16高対照ウェルおよび16低対照ウェルの平均に対して正規化した。下記形態の4パラメータ曲線適合を適用した。
C. D. Kockakian, Pharmac. Therap. B1(2), 149-177(1975);C. Tobin and Y. Joubert, Developmental Biology 146, 131-138(1991);J. Antonio、J. D. Wilson and F. W. George, J Appl. Physiol. 87(6)2016-2019(1999))(これらの開示内容は、参照によって本明細書に包含される。)に記載の方法に従って、虚勢雄ラットモデル(ORX)を用いて、アンドロゲン受容体の調節剤としての本発明の化合物の活性を調べた。
Claims (18)
- R1が−CF3である請求項1に記載の化合物。
- R2がHである請求項1または2に記載の化合物。
- R2がメチルである請求項1または2に記載の化合物。
- R3がメチルである請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R4が−CH2S(O)2CH3である請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R5がHである請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R5がメチルである請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が
2−メチル−1−(1−メチル−2−オキソプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−エチル−2−オキソプロピル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−メチル−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−メチル−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−メチル−1−(1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−メチル−1−(1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−2−プロピル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−(ジフルオロメチル)−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
2−(ジフルオロメチル)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
1−(3−オキソブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)インドリン−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルチオ)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(メチルスルホニル)ブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
4−クロロ−1−(3−オキソブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−4−クロロ−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−4−クロロ−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−4−クロロ−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−4−クロロ−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
(R)−1−(1−(3−シアノフェニル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1−(3−シアノフェニル)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−4−クロロ−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
(R)−1−(1−(3−シアノフェニル)エチル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
4−クロロ−1−((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−1−(1−(メチルチオ)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−1−(1−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(5−シアノピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−4,5−ジカルボニトリル;
1−((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の塩。 - 請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物および1以上の製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物をヒト対象者に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)関連筋肉疲労、慢性腎臓病(CKD)関連筋肉疲労、慢性心不全(CHF)関連筋肉疲労および尿失禁から選択される障害の治療方法。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)関連筋肉疲労、慢性腎臓病(CKD)関連筋肉疲労、慢性心不全(CHF)関連筋肉疲労および尿失禁から選択される障害の治療のための医薬品の製造における請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)関連筋肉疲労、慢性腎臓病(CKD)関連筋肉疲労、慢性心不全(CHF)関連筋肉疲労および尿失禁から選択される障害の治療に使用される請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物をヒト対象者に投与することを含む、股関節骨折の修復および治癒を加速する方法。
- 股関節骨折の修復および治癒を加速するための医薬品製造における請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 股関節骨折の修復および治癒を加速するのに使用される、請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
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