BR112015000940B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. Esta invenção refere-se aos compostos não esteroidais que são moduladores do receptor de andrógeno, e também aos métodos para a fabricação e uso de tais compostos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] Esta invenção refere-se aos compostos não esteroidais que são moduladores do receptor de andrógeno e aos métodos para seu uso no tratamento.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Os ligandos do receptor nuclear (NR) esteroidais são conhecidos desempenhar papéis importantes na saúde tanto do homem quanto da mulher. A testosterona (T) e di-hidrotestosterona (DHT) são ligandos esteroidais endógenos para o receptor de andrógeno (AR) que parecem desempenhar um papel importante em cada tipo de tecido encontrado no corpo mamífero. Durante o desenvolvimento do feto, os andrógenos desempenham um papel no diferenciamento sexual e desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos. Outro desenvolvimento sexual é mediado pelos andrógenos durante a puberdade. Os andrógenos desempenham vários papéis no adulto, incluindo o estímulo e manutenção dos órgãos sexuais acessórios masculinos e manutenção do sistema musculoesqueletal. A função cognitiva, sexualidade, agressividade, e humor são alguns dos aspectos comportamentais mediados pelos andrógenos. Os andrógenos possuem um efeito fisiológico na pele, ossos, e músculo esqueletal, bem como no sangue, lipídeos, e células sanguíneas (Chang, C. and Whipple, G. Androgens and Receptor of androgens. Kluwer Academic Publishers: Boston, MA, 2002)
[0003] Muitos estudos clínicos com a testosterona demonstraram ganhos significantes na massa e função muscular junto com diminuições na gordura visceral. Ver, por exemplo, Bhasin (2003) S. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 58:1002-8, e Ferrando, A. A. et al. (2002) Am. J. Phys. Endo. Met. 282: E601-E607. A terapia de substituição de andrógenos (ART) em homens melhora os parâmetros da composição corporal tais como massa muscular, força, e densidade mineral dos ossos (ver, por exemplo, Asthana, S. et al. (2004) J. Ger., Series A: Biol. Sci. Med. Sci. 59: 461-465). Também existe a evidência de uma melhora em parâmetros menos tangíveis tais como libido e humor. Andrologistas e outros especialistas estão crescentemente usando andrógenos para o tratamento dos sintomas da deficiência de andrógenos. A ART, usando T e seus congêneres, está disponível em formas de dosagem transdérmica, injetável, e oral. Todas as presentes opções de tratamento possuem contra indicações (por exemplo, câncer de próstata) e efeitos colaterais, tais como hematócrito aumentado, toxicidade hepática, e apneia do sono. Os efeitos colaterais da terapia com andrógenos em mulheres incluem: acne, hirsutismo, e diminuição dos níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), um efeito colateral considerável também visto nos homens.
[0004] Os agentes que podem seletivamente produzir os benefícios dos andrógenos e reduzir muito o perfil de efeito colateral seria de grande valor terapêutico. De maneira interessante, alguns ligandos do NR são conhecidos exercer sua ação em uma maneira seletiva de tecidos (ver, por exemplo, Smith et al. (2004) Endoc. Rev. 2545-71). Esta seletividade impede a capacidade particular destes ligandos de funcionar como agonistas em alguns tecidos, enquanto não tendo nenhum efeito ou ainda um efeito agonístico em outros tecidos. O termo “modulador do receptor seletivo” (SRM) tem sido dado a estas moléculas. Um composto sintético que liga a um receptor intracelular e imita os efeitos do hormônio nativo é indicado como um agonista. Um composto que inibe o efeito do hormônio nativo é chamado de um antagonista. O termo “moduladores” se refere aos compostos que possuem um espectro de atividades que varia do agonismo total ao agonismo parcial até o antagonismo total.
[0005] Os SARMs (moduladores do receptor de andrógeno seletivos) representam uma classe emergente de farmacoterapêuticos de molécula pequena que possuem o potencial de produzir os benefícios importantes da terapia com andrógenos sem os efeitos colaterais indesejados. Muitos SARMs com efeitos seletivos de tecido demonstrados estão, no presente, nos estágios iniciais de desenvolvimento Ver, por exemplo, Mohler, M. L. et al. (2009) J. Med. Chem. 52(12): 3597-617. Outra molécula de SARM notável, Ostarine®, completou recentemente os estudos clínicos fase I e II. Ver, por exemplo, Zilbermint, M. F. and Dobs, A. S. (2009) Future Oncology 5(8):1211-20. A Ostarine® parece aumentar a massa corporal magra total e aumenta o desempenho funcional. Devido às suas propriedades anabólicas altamente seletivas e atividades androgênicas escassas demonstradas, os SARMs devem ser úteis para a prevenção e/ou tratamento de muitas doenças tanto em homens quanto em mulheres, incluindo, mas não limitando a sarcopenia, caquexias (incluindo aquelas associadas com câncer, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e doença renal de estágio final (ESRD), incontinência urinária, osteoporose, fragilidade, olho seco e outras condições associadas com envelhecimento ou deficiência de andrógenos. Ver, por exemplo, Ho et al. (2004) Curr Opin Obstet Gynecol. 16:405-9; Albaaj et al. (2006) Postgrad Med J 82:693-6; Caminti et al. (2009) J Am Coll Cardiol. 54(10):919-27; Iellamo et al. (2010) J Am Coll Cardiol. 56(16):1310-6; Svartberg (2010) Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 17(3):257-61, e Mammadov et al. (2011) Int Urol Nephrol 43:1003-8. Os SARMs também mostram uma promessa para o uso na promoção da regeneração e reparo muscular (ver, por exemplo, Serra et al. (Epub 2012 Apr 12) doi:10.1093/Gerona/gls083), nas áreas de contracepção hormonal masculina e hiperplasia prostática benigna (BPH), e na cicatrização de ferimentos (ver, por exemplo, Demling (2009) ePlasty 9:e9).
[0006] Estudos pré-clínicos e dados clínicos emergentes demonstram o potencial terapêutico das SARMs para tratar das necessidades médicas não resolvidas de muitos pacientes. As vantagens demonstradas desta classe de compostos em comparação com andrógenos esteroidais (por exemplo, atividade seletiva de tecidos, administração oral, seletividade de AR, e falta do efeito androgênico) colocam os SARMs em um futuro brilhante das aplicações terapêuticas. Portanto, permanece uma necessidade na técnica quanto novos SARMs para o uso terapêutico.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] A presente invenção refere-se aos compostos não esteroidais que são moduladores do receptor de andrógeno, e também ao uso destes compostos na terapia.
[0008] Resumidamente, em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I):
Figure img0001
Ou um sal dos mesmos em que:
Figure img0002
indica uma ligação simples ou dupla; R1 é -CF3, -C=N, ou halo; R2 é H, alquila C1-3, ou -CHF2; R3 é H ou alquila C1-3; R4 é -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, - C(O)CH3, ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo; e R5 é H ou metila. A
[0009] Em outro aspecto da invenção,
Figure img0003
R1, R2, R3, e R5 são como definidos acima e R4 é -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CF3)OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo.
[00010] Em uma forma de realização particular da invenção,
Figure img0004
indica uma ligação simples ou dupla; R1 é -CF3, -C=N, ou halo; R2 é H, alquila C1-3, ou -CHF2; R3 é H; R4 é -C(CH3)(CF3)OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3 ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo, e R5 é metila.
[00011] Em uma forma de realização alternativa da invenção,
Figure img0005
indica uma ligação simples ou dupla; R1 é -CF3, -C=N, ou halo; R2 é H, alquila C1-3, ou -CHF2; R3 é alquila C1-3; R4 é -C(CH3)(CF3)OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3 ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo, e R5 é H ou metila.
[00012] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00013] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso como uma substância terapêutica ativa.
[00014] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na aceleração da cicatrização de ferimentos e cura de queimaduras e o tratamento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporose, enfraquecimento muscular, doenças de enfraquecimento, caquexia (incluindo caquexias associadas com câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal de estágio final (ESRD), insuficiência cardíaca, doença por HIV, tratamento de HIV, e diabete melito tipo 1 e tipo 2), fragilidade, olho seco, hiperplasia prostática, câncer de próstata, câncer de mama, condições vasomotoras relacionadas com a menopausa e andropausa, disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibroide uterina, endometriose, incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associada com enfraquecimento muscular e/ou dos tecidos do soalho pélvico), acne, hirsutismo, contracepção masculina, impotência, e no uso como terapia de substituição de hormônios masculinos e femininos, como um estimulante da hematopoiese, e como um agente anabólico.
[00015] Outros aspectos da presente invenção fornecem o uso de um composto da presente invenção na fabricação de um medicamento para o uso na aceleração da cicatrização de ferimentos e o tratamento do hipogonadismo, sarcopenia, osteoporose, enfraquecimento muscular, doenças de enfraquecimento, enfraquecimento muscular e caquexia (incluindo enfraquecimento muscular e caquexias associadas com câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal de estágio final (ESRD), insuficiência cardíaca, doença por HIV, tratamento de HIV, e diabete melito tipo 1 e tipo 2), fragilidade, olho seco, hiperplasia prostática, câncer de próstata, câncer de mama, condições vasomotoras relacionadas com a menopausa e andropausa, incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associada com enfraquecimento muscular e/ou dos tecidos do soalho pélvico), disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibroide uterina, endometriose, acne, hirsutismo, contracepção masculina, impotência, e no uso como terapia de substituição de hormônios masculinos e femininos, como um estimulante de hematopoiese, e como um agente anabólico.
[00016] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para o tratamento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporose, enfraquecimento muscular, doenças de enfraquecimento, caquexia e enfraquecimento muscular (incluindo enfraquecimento muscular e caquexias associadas com câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal de estágio final (ESRD), insuficiência cardíaca, doença por HIV, tratamento de HIV, e diabete melito tipo 1 e tipo 2), fragilidade, hiperplasia prostática, câncer de próstata, câncer de mama, condições vasomotoras relacionadas com a menopausa e andropausa, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associada com enfraquecimento muscular e/ou dos tecidos do soalho pélvico), disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibroide uterina, endometriose, acne, hirsutismo, contracepção masculina, impotência, e um método de terapia de substituição de hormônios masculinos e femininos, estímulo de hematopoiese, e anabolismo, que compreende a administração de um composto da presente invenção.
[00017] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um dano muscular, e para acelerar o reparo muscular que compreende a administração de um composto da presente invenção. Também é fornecido o uso de um composto da presente invenção no tratamento de um dano muscular, ou na aceleração de reparo muscular. Adicionalmente incluído é o uso de um composto da presente invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento do dano muscular ou a aceleração do reparo muscular.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00018] Em um aspecto, a presente invenção fornece os compostos da fórmula (I):
Figure img0006
ou um sal dos mesmos em que:
Figure img0007
indica uma ligação simples ou dupla; R1 é -CF3, -C=N, ou halo; R2 é H, alquila C1-3, ou -CHF2; R3 é H ou alquila C1-3; R4 é -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, - C(O)CH3, ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo; e R5 é H ou metila.
[00019] Em outro aspecto da invenção,
Figure img0008
R1, R2, R3, e R5 são como definidos acima e R4 é -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CF3)OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo.
[00020] Em uma forma de realização
Figure img0009
, indica uma ligação simples ou dupla; R1 é -CF3, -C=N, ou halo; R2 é H, alquila C1-3, ou -CHF2; R3 é H ou alquila C1-3; R4 é, -CH2SO2CH3, e R5 é H ou metila. x
[00021] Em uma forma de realização particular da invenção,
Figure img0010
indica uma ligação simples ou dupla; R1 é -CF3, -C=N, ou halo; R2 é H, alquila C1-3, ou -CHF2; R3 é H; R4 é -C(CH3)(CF3)OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3 ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo, e R5 é metila.
[00022] Em uma forma de realização alternativa da invenção,
Figure img0011
indica uma ligação simples ou dupla; R1 é -CF3, -C=N, ou halo; R2 é H, alquila C1-3, ou -CHF2; R3 é alquila C1-3; R4 é -C(CH3)(CF3)OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3 ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo, e R5 é H ou metila.
[00023] Em algumas formas de realização, R1 é -CF3, -C=N, ou halo. Em algumas formas de realização, R1 é -CF3 ou -C=N. Em algumas formas de realização, R1 é halo. Nas formas de realização particulares, R1 é Cl. Em algumas formas de realização preferidas, R1 é -CF3.
[00024] Em algumas formas de realização, R2 é H, metila, etila, propila, ou -CHF2. Nas formas de realização particulares, R2 é H, metila, ou - CHF2. Em algumas formas de realização preferidas, R2 é H. Em outras formas de realização preferidas, R2 é metila.
[00025] Em algumas formas de realização, R3 é H. Em outras formas de realização, R3 é alquila C1-3. Nas formas de realização particulares, R3 é metila ou etila. Em algumas formas de realização preferidas, R3 é metila.
[00026] Em algumas formas de realização, R4 é -C(O)OCH3, - C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, ou -C(O)CH3. Em outras formas de realização, R4 é -C(CH3)(CF3)OH. Nas formas de realização preferidas R4 é -C(CH3)2OH ou -CH2S(O)2CH3. Nas formas de realização particularmente preferidas, R4 é -CH2S(O)2CH3.
[00027] Em outras formas de realização, R4 é fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo. Em algumas formas de realização, R4 é:
Figure img0012
[00028] Em uma forma de realização, R5 é H. Em outra forma de realização, R5 é metila.
[00029] Em algumas formas de realização, R3 é H; R4 é -C(CH3)2OH, - CH2SCH3, ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo, e R5 é H.
[00030] Nas formas de realização alternativa, R3 é metila, etila, ou propila, R4 é -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, ou fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de -C=N e halo, e R5 é H.
[00031] Em uma forma de realização adicional, R3 é metila, etila, ou propila; R4é -C(CH3)2OH; e R5 é H.
[00032] Em outra forma de realização, R3 é metila, etila, ou propila; R4 é -C(CH3) (CF53)OH; e R5 é H.
[00033] Em uma forma de realização preferida, o composto é um composto da fórmula I’:
Figure img0013
onde R1, R2, R3, R4, e R5, são como definidos acima.
[00034] Em uma forma de realização alternativa, o composto é um composto da fórmula I”:
Figure img0014
onde R1, R2, R3, R4, e R5, são como definidos acima.
[00035] Como aqui usado o termo “halo” ou “halogênio” se refere aos grupos flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[00036] Como aqui usado o termo “alquila” se refere a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, preferivelmente tendo o número especificado de átomos de carbono. Os exemplos de “alquila” como aqui usado incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila.
[00037] Como usado por todo este relatório descritivo, o número de átomos preferidos, tais como átomos de carbono, será representado por, por exemplo, pela frase “alquila Cx-Cy,” que se refere a um grupo alquila, como aqui definido, contendo o número especificado de átomos de carbono.
[00038] Enquanto as formas de realização e grupos preferidos para cada variável foram geralmente listados acima separadamente para cada variável, os compostos desta invenção incluem aqueles em que várias de cada variável na fórmula (I), (I’), ou (I’’) são selecionadas dos aspectos ou formas de realização, e grupos preferidos, mais preferidos, ou ainda mais preferidos para cada variável. Portanto, esta invenção é intencionada incluir todas as combinações de todos os aspectos, formas de realização, e grupos preferidos, mais preferidos, e ainda mais preferidos.
[00039] A invenção também fornece os compostos selecionados da lista que consiste de: 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-propanoato de metila; 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]butanoato de metila; 2-metil-1-(1-metil-2-oxopropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 1-(2-hidróxi-1,2-dimetilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila; 1-(1-etil-2-oxopropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 1-(1-etil-2-hidróxi-2-metilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila; 1-(1-hidroxypropan-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 2-metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 2-metil-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila; 2-metil-1-(1-(metiltio)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 2-metil-1-(1-(metilsulfonil)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila; 1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila; 1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila; 1-(2-(metiltio)etil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 1-(1-(metiltio)propan-2-il)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 2-(difluorometil)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; 2-(difluorometil)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; 2-(difluorometil)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; 1-(3-oxobutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; (S)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; (R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; (R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-indolina-5-carbonitrila; 1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; (R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila; (R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-indolina-5-carbonitrila; 1-(1-(metiltio)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 1-(1-(metilsulfonil)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 4-cloro-1-(3-oxobutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila; (S)-4-cloro-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila; (R)-4-cloro-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila; 4-cloro-1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indol-5-carbonitrila; 4-cloro-1-(3-hidróxi-2,3-dimetilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila; (S)-4-cloro-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila; (S)-4-cloro-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila; (R)-4-cloro-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila; (R)-4-cloro-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila; (S)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; (R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; 1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; 1-(3-hidróxi-2,3-dimetilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; (R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; (R)-1-(1-(3-cianofenil)etil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; 1-(1-(3-cianofenil)propil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; (R)-1-(1-(5-cianopiridin-3-il)propil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila; (R)-4-cloro-1-(1-(5-cianopiridin-3-il)propil)-1H-indol-5-carbonitrila; (R)-1-(1-feniletil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; (R)-1-(1-(3-cianofenil)etil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; (R)-1-(1-(5-cianopiridin-3-il)propil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila; e sais dos mesmos.
[00040] A invenção também abrange o composto 4-cloro-1-((2R,3S)- 4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila e sais dos mesmos.
[00041] A invenção também fornece compostos selecionados da lista que consiste de: 1-((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H- indol-5-carbonitrila; (S)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; (S)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila; e sais dos mesmos.
[00042] Em uma forma de realização preferida, o composto é (R)-1-(1- (metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila.
[00043] Os compostos da presente invenção são acreditados modular a função de um ou mais receptor(es) de hormônio nuclear. Particularmente, os compostos da presente invenção modulam o receptor de andrógeno (“AR”). A presente invenção inclui compostos que são agonistas seletivos, agonistas parciais, antagonistas, ou antagonistas parciais do AR. Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento das doenças e condições associadas com AR, por exemplo, uma doença ou condição que é prevenida, aliviada, ou curada através da modulação da função ou atividade do AR. Tal modulação pode ser isolada dentro de alguns tecidos ou difundida por todo o corpo do paciente sendo tratado.
[00044] Como aqui usado, o termo “tratamento” se refere a aliviar à condição especificada, eliminando ou reduzindo os sintomas da condição, diminuindo ou eliminando a progressão da condição.
[00045] Os compostos da presente invenção também podem ser úteis na prevenção ou atraso da ocorrência inicial da condição em um paciente, ou recorrência da condição em um paciente previamente aflito.
[00046] Uma forma de realização da presente invenção fornece os compostos da presente invenção para o uso na terapia medicamentosa. Particularmente, a presente invenção fornece o tratamento de distúrbios mediados pela atividade androgênica. Mais particularmente, a presente invenção fornece o tratamento de distúrbios responsivos ao anabólico seletivo de tecidos e/ou atividade androgênica. Outra forma de realização da invenção fornece um método de tratamento de um mamífero que sofre de um distúrbio mediado pela atividade androgênica, que inclui administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[00047] Uma forma de realização da presente invenção é o uso dos compostos da presente invenção para o tratamento de uma variedade de distúrbios incluindo, mas não limitado a, osteoporose e/ou a prevenção de massa, densidade, ou crescimento reduzido dos ossos, osteoartrite, aceleração do reparo e cicatrização das fraturas ósseas, aceleração da cicatrização na substituição de juntas, doença periodontal, aceleração do reparo ou crescimento dos dentes, doença de Paget, osteocondrodisplasia, enfraquecimento muscular, a manutenção e aumento da força muscular e função, fragilidade ou declínio funcional relacionado com a idade (ARFD), olho seco, sarcopenia, doença renal de estágio final (ESRD), síndrome de fadiga crônica, mialgia crônica, síndrome de fadiga aguda, sépse, aceleração da cicatrização de ferimentos, manutenção da função sensorial, doença hepática crônica, AIDS, falta de peso, recuperação de queimadura e trauma, trombocitopenia, síndrome do intestino curto, síndrome do intestino irritável, síndrome do intestino inflamatório, doença de Crohn e colite ulcerativa, obesidade, distúrbios alimentares incluindo a anorexia associada com caquexia ou envelhecimento, hipercortisolismo e síndrome de Cushing, doença cardiovascular ou disfunção cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, alta pressão sanguínea, células tumorais malignas contendo o receptor de andrógeno incluindo na mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, fígado, rim, uterinas, pâncreas, endométrio, pulmão, cólon, e próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acne, seborreia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade, adenomas e neoplasia da próstata, hiperinsulinemia, resistência à insulina, diabete, síndrome X, dislipidemia, condições vasomotoras da menopausa, incontinência urinária, aterosclerose, aumento da libido, disfunção sexual, depressão, nervosismo, irritabilidade, estresse, energia mental reduzida e baixa autoestima, melhora da função cognitiva, endometriose, síndrome do ovário policístico, pré-eclâmpsia de contra-ação, síndrome pré-menstrual, contracepção, doença fibroide uterina, proliferação da célula muscular aórtica macia, substituição do hormônio masculino, ou ADAM.
[00048] Outra forma de realização da invenção fornece um método de tratamento de um mamífero que requer o tratamento de uma variedade de distúrbios incluindo, mas não limitado a, osteoporose e/ou a prevenção da massa de ossos reduzido, densidade, ou crescimento, osteoartrite, aceleração do reparo e cicatrização das fraturas ósseas, aceleração da cicatrização na substituição das juntas, doença periodontal, aceleração do reparo ou crescimento dos dentes, doença de Paget, osteocondrodisplasia, enfraquecimento muscular, a manutenção e aumento da força muscular e função, fragilidade ou declínio funcional relacionado com a idade (ARFD), olho seco, sarcopenia, doença renal de estágio final (ESRD), síndrome de fadiga crônica, mialgia crônica, síndrome de fadiga aguda, aceleração da cicatrização de ferimentos, manutenção da função sensorial, doença do fígado crônica, AIDS, falta de peso, queimadura e recuperação de traumas, trombocitopenia, síndrome do intestino curto, síndrome do intestino irritável, síndrome do intestino inflamatório, doença de Crohn e colite ulcerativa, obesidade, distúrbios alimentares incluindo anorexia associada com caquexia ou envelhecimento, hipercortisolismo e síndrome de Cushing, doença cardiovascular ou disfunção cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, alta pressão sanguínea, células tumorais malignas contendo o receptor de andrógeno incluindo mamárias, cerebrais, da pele, ovário, bexiga, linfático, fígado, rim, uterinas, pancreáticas, do endométrio, pulmão, cólon, e próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acne, seborreia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade, adenomas e neoplase da próstata, hiperinsulinemia, resistência à insulina, diabete, síndrome X, dislipidemia, condições vasomotoras da menopausa, incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associada com enfraquecimento muscular e/ou dos tecidos do soalho pélvico), aterosclerose, aumento da libido, disfunção sexual, depressão, nervosismo, irritabilidade, estresse, energia mental reduzida e baixa autoestima, melhora da função cognitiva, endometriose, síndrome do ovário policístico, pré-eclâmpsia de contra-ação, síndrome pré-menstrual, contracepção, doença fibroide uterina, proliferação da célula muscular aórtica macia, substituição do hormônio masculino, ou ADAM. Preferivelmente, o compostos da presente invenção são usados como terapia de substituição de hormônios masculinos e femininos ou para o tratamento ou prevenção do hipogonadismo, osteoporose, enfraquecimento muscular, doenças de enfraquecimento, caquexia relacionada ao câncer, fragilidade, hiperplasia prostática, câncer de próstata, câncer de mama, condições vasomotoras relacionadas com a menopausa e andropausa, incontinência urinária, disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibroide uterina, e/ou endometriose, tratamento da acne, hirsutismo, estímulo da hematopoiese, contracepção masculina, impotência, e como agentes anabólicos, que costuma incluir administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[00049] Em algumas formas de realização, a invenção abrange o uso de um composto da invenção no tratamento de dano muscular. Nas formas de realização particulares, o dano muscular é um dano muscular relacionado com cirurgias, um dano muscular traumático, um dano do músculo esqueletal relacionado com trabalho, ou um dano muscular relacionado com treino excessivo.
[00050] Os exemplos não limitantes de danos musculares relacionados com cirurgias incluem danos musculares devido à substituição dos joelhos, reparo do ligamento cruciforme anterior (ACL), cirurgia plástica, cirurgia de substituição do quadril, cirurgia de substituição das juntas, cirurgia de reparo do tendão, reparo cirúrgico da doença do manguito rotador e dano, e amputação.
[00051] Os exemplos não limitantes das injúrias musculares traumáticas incluem injúrias musculares no campo de batalha, auto injúrias musculares relacionadas com acidentes, e injúrias musculares relacionadas com esportes. Danos traumáticos aos músculos podem incluir lacerações, contusões por força moderada, ferimentos de estilhaço de metralha, distensões ou lacerações musculares, queimaduras, esforços agudos, cansaço crônico, danos por estresse de peso e força, danos por estresse repetitivo, dano muscular de separação, e síndrome de compartimento.
[00052] Em uma forma de realização, o dano muscular é um dano muscular traumático e o método de tratamento fornece a administração de pelo menos uma alta dosagem de um composto da invenção imediatamente após o dano traumático (por exemplo, dentro de um dia do dano) seguido pela administração periódica de uma baixa dose de um composto da invenção durante o período de recuperação.
[00053] Os exemplos não limitantes dos danos musculares relacionados ao trabalho inclui danos causados por movimentos altamente repetitivas, movimentos forçados, posturas desajeitadas, ligação mecânica forçada ou prolongada entre o corpo e um objeto, e vibração.
[00054] Os Danos musculares relacionados com o treino excessivo inclui danos musculares não reparados ou em reparo coincidente com uma falta da recuperação ou falta de um aumento da capacidade de trabalho físico.
[00055] Em uma forma de realização adicional, o dano muscular é um dano muscular induzido por exercícios ou esportes incluindo ferimento muscular de início atrasado induzido por exercício (DOMS).
[00056] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio muscular degenerativo que compreende administrar a um ser humano um composto da invenção.
[00057] Nas formas de realização particulares, o distúrbio muscular degenerativo é distrofia muscular, distrofia miotônica, polimiosite, ou dermatomiosite.
[00058] Por exemplo, os métodos podem ser usados para tratar um distúrbio de distrofia muscular selecionado de MD de Duchenne, MD de Becker, MD Congênita (Fukuyama), MD de Emery Dreifuss, MD cintura do membro, e MD Fascioescapuloumeral.
[00059] Os métodos da invenção também podem ser usados para tratar a distrofia miotônica tipo I (DM1 ou Steinert’s), distrofia miotônica tipo II (DM2 ou miopatia miotônica próxima), ou miotonia congênita.
[00060] Em algumas formas de realização, a invenção abrange uma combinação terapêutica em que o composto da invenção é administrado a um paciente em combinação com o implante de uma armação biológica (por exemplo, uma armação que compreende a matriz extracelular) que promovem a regeneração muscular. Tais armações são conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74 e Patente US No 6.576,265. As armações que compreendem o material de matriz extracelular não reticulado são preferidas.
[00061] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar danos no tendão onde o método compreende administrar um composto da invenção a um paciente em necessidade deste. Em uma forma de realização particular, a invenção inclui um método de aumentar a formação de uma interface de tendão-ossos estável. Em uma forma de realização relacionada, a invenção fornece um método de aumentar o estresse à falha dos tendões, por exemplo tendões cirurgicamente reparados. Em uma forma de realização adicional, a invenção fornece um método de redução de fibrose no local de reparo para os tendões cirurgicamente reparados. Em uma forma de realização particular, a invenção fornece um método para tratar o dano nos tendões associado com doença do manguito rotador, ou dano do tendão associado com o reparo cirúrgico da doença do manguito rotador. O mamífero em necessidade do tratamento com um composto da presente invenção é tipicamente um ser humano.
[00062] Em uma forma de realização preferida, o distúrbio a ser tratado é um enfraquecimento muscular associado com a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[00063] Em outra forma de realização preferida, o distúrbio a ser tratado é o enfraquecimento muscular associado com doença crônica do rim (CKD) ou doença renal de estágio final (ESRD).
[00064] Em uma forma de realização alternativa preferida, o distúrbio a ser tratado é enfraquecimento muscular associado com insuficiência cardíaca crônica (CHF).
[00065] Em uma forma de realização adicional preferida, o composto é usado para acelerar o reparo e cicatrização das fraturas ósseas, por exemplo, para acelerar o reparo e cicatrização de uma fratura da bacia.
[00066] Ainda em outra forma de realização preferida, o composto é usado para tratar incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associada com enfraquecimento muscular e/ou dos tecidos do soalho pélvico).
[00067] Os compostos da presente invenção pode cristalizar em mais do que uma forma, uma característica conhecida como polimorfismo, e tais formas polimórficas (“polimorfos”) estão dentro do escopo da fórmula (I), (I’), ou (I’’). O polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta às mudanças na temperatura, pressão, ou ambos. O polimorfismo também pode resultar das variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos através de várias características físicas conhecidas na técnica tais como padrões de difração de raios-X, solubilidade, e ponto de fusão.
[00068] Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros quirais, ou podem de outro modo ser capaz de existir como estereoisômeros múltiplos. O escopo da presente invenção inclui as misturas de estereoisômeros bem como enantiômeros purificados ou misturas enantiomericamente/diastereomericamente enriquecidas. Também incluídos dentro do escopo da invenção são os isômeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I), (I’), ou (I’’), bem como qualquer mistura total ou parcialmente equilibradas. A presente invenção também inclui os isômeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isômeros destes em que um ou mais centros quirais são invertidos.
[00069] Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais abrangidos dentro do termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se referem aos sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Os sais dos compostos da presente invenção podem compreender os sais de adição de ácido. Os sais representativos incluem acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, di-hidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metil, sulfato de metila, maleato monopotássico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fostato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilamônio, e sais de valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação dos compostos desta invenção e estes devem ser considerados formar outro aspecto da invenção.
[00070] Como aqui usado, o termo “solvato” se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da fórmula (I), (I’), ou (I”)) e um solvente. Tais solventes, para o propósito da invenção, não devem interferir com a atividade biológica do soluto. Os exemplos não limitantes dos solventes adequados incluem, mas não são limitados a água, metanol, etanol, e ácido acético. Preferivelmente o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Os exemplos não limitantes de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem água, etanol, e ácido acético. Mais preferivelmente, o solvente usado é água.
[00071] Como aqui usado, o termo “quantidade eficaz” significa que a quantidade de um medicamento ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal, ou ser humano que está sendo procurado, por exemplo, por um pesquisador ou médico. A resposta biológica ou médica pode ser considerada uma resposta profilática ou uma resposta ao tratamento. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, se comparado a um paciente correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em um tratamento, cura ou melhora intensificadas de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui dentro do seu escopo, quantidades eficazes para aumentar a função fisiológica normal. Para o uso na terapia, quantidades terapeuticamente eficazes de um composto da fórmula (I) (I’), ou (I”) podem ser administradas como o produto químico bruto. Adicionalmente, o ingrediente ativo pode ser apresentado como uma composição farmacêutica.
[00072] Portanto, a invenção também fornece composições farmacêuticas que incluem quantidades eficazes dos compostos da presente invenção e um ou mais carregadores, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da presente invenção são como aqui descritos. Os carregador(es), diluente(s) ou excipiente(s) devem ser aceitáveis, no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivos ao recipiente da composição farmacêutica.
[00073] De acordo com outro aspecto da invenção também é fornecido um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo misturar um composto da presente invenção com um ou mais carregadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00074] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores. Por exemplo, a espécie, idade, e peso do recipiente, a condição precisa em necessidade tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação, e a via de administração são todos fatores a ser considerados. A quantidade terapeuticamente eficaz final deve estar na descrição do médico atendente ou veterinário. Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o tratamento de seres humanos que sofrem de distúrbios tais como fragilidade, geralmente, deve estar na faixa de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia. Mais geralmente, a quantidade eficaz deve estar na faixa de 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal por dia. Deste modo, para um mamífero adulto de 70 kg, a quantidade atual por dia seria geralmente de 0,07 a 70 mg, tal como de 0,1 a 20 mg, por exemplo, de 1 a 10 mg. Esta quantidade pode ser dada em uma dose única por dia ou em várias (tais como duas, três, quatro, cinco, ou mais) de subdoses por dia tal que a dosagem diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal, solvato pode ser determinado como uma proporção da quantidade eficaz do composto da fórmula (I), (I’), ou (I”) por si. As dosagens similares devem ser apropriadas para o tratamento das outras condições aqui indicadas.
[00075] As Formulações farmacêuticas podem ser apresentadas in formas únicas de dosagem contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode conter, como um exemplo não limitante, 0,1 mg a 100 mg de um composto da presente invenção, tal como 0,1 a 50 mg, por exemplo de 0,5 a 15 mg, dependendo da condição sendo tratada, da via de administração, e da idade, peso, e condição do paciente. As formulações de dose única preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou subdoses, como acima citado, ou uma fração apropriada destas, de um ingrediente ativo. Tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas através dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
[00076] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração através de qualquer via apropriada, por exemplo, através de uma via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal, ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosas ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas através de qualquer método conhecido na técnica da farmácia, por exemplo, trazendo-se em associação o ingrediente ativo com o(s) carregador(es) ou excipiente(s).
[00077] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões, cada uma com líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou fios comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo. Por exemplo, para a administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente do medicamento ativo pode ser combinado com um carregador inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitáveis tais como etanol, glicerol, água, e outros. Em geral, os pós são preparados triturando-se o composto a um tamanho fino adequado e misturando com um carregador farmacêutico apropriado tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agentes de sabor, conservantes, agentes de dispersão, e agentes de coloração também podem estar presentes.
[00078] As cápsulas podem ser feitas preparando-se um pó, líquido, ou mistura de suspensão e encapsulando com gelatina ou algum outro material de revestimento adequado. Deslizantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietileno glicol sólido pode ser adicionado à mistura antes da encapsulamento. Um agente desintegrante ou solubilizante tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio também podem ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida. Além disso, quando desejado ou necessário, os aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes, e agentes de coloração também podem ser incorporados na mistura. Os exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais ou sintéticas tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e outros. Os lubrificantes úteis nestas formas de dosagem incluem, por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e outros. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana, e outros.
[00079] Os tabletes podem ser formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando ou triturando, adicionando um lubrificante e desintegrante, e pressionando em tabletes. Uma mistura em pó pode ser preparada misturando-se o composto, adequadamente triturado, com um diluente ou base como descrito acima. Os ingredientes opcionais incluem aglutinantes tais como carboximetilcelulose, aliginatos, gelatinas, ou polivinil pirrolidona, retardantes de solução tais como parafina, aceleradores de reabsorção tais como um sal quaternário, e/ou agentes de absorção tais como bentonita, caulim, ou difostato de cálcio. A mistura em pó pode ser granulada a úmido com um aglutinante tal como um xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos, e forçando através de uma tela. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser passada através da máquina de tabletes e o resultado são pedaços imperfeitamente formadas quebradas em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir a aderência do tablete à matriz que forma através da adição do ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é depois comprimida em tabletes. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com um carregador inerte de fluxo livre e comprimidos nos tabletes diretamente sem ir através das etapas de granulação ou trituração. Um revestimento de proteção transparente ou opaco que consiste de um revestimento de selamento de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico, e um revestimento polido de cera pode ser fornecido. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir diferentes unidades de dosagem.
[00080] Os fluidos orais tais como soluções, xaropes, e elixires podem ser preparados na forma única de dosagem de modo que uma dada quantidade contém uma quantidade pré-determinada do composto. Os xaropes podem ser preparados, por exemplo, dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa adequadamente saborizada, enquanto elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas, em geral, dispersando-se o composto em um veículo não tóxico. Os solubilizadores e emulsificadores tais como alcoóis isoestearílico etoxilados e éteres de sorbitol de polióxi etileno podem ser adicionados. Os solubilizadores que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem Cremofor EL, vitamina E, PEG, e Solutol. Os conservantes e/ou aditivos de sabor tais como óleo de hortelã-pimenta, ou adoçantes naturais, sacarina, ou outros adoçantes artificiais; e outros também podem ser adicionados.
[00081] Onde apropriado, as formulações de dosagem única para a administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser prolongada ou sustenta a liberação como, por exemplo, revestindo-se ou embebendo-se o material particular nos polímeros, ceras ou outros.
[00082] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomos, tal como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, esterilamina, ou fosfatidilcolinas.
[00083] Os compostos da presente invenção também podem ser liberados através do uso de anticorpos monoclonais como carregadores individuais aos quais as moléculas do composto são ligadas.
[00084] Os compostos da presente invenção também podem ser ligados com polímeros solúveis como carregadores medicamentosos alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietil-aspartamidafenol, ou polietilenooxidepolilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em obter a liberação controlada de um medicamento; por exemplo, ácido polilático, poliepsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[00085] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros discretos intencionados permanecer em contato íntimo com a epiderme do recipiente por um período prolongado de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado a partir de um caminho através de intensificadores químicos, iontoforese, ultrassom não cavitacional, microagulhas, ablação térmica, microdermabrasão, e electroporação como, em geral, descrito na Nature Biotechnology, 26(11), 1261-1268 (2008), aqui incorporada por referência como relacionado a tais sistemas de liberação.
[00086] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizadores, aerossóis, ou óleos.
[00087] Para os tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um unguento tópico ou creme. Quando formulado em um unguento, o ingrediente ativo pode ser utilizado com uma base de unguento parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme com uma base cremosa de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.
[00088] As formulações farmacêuticas adaptadas para as administrações tópicas ao olho incluem as gotículas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão em um carregador adequado, especialmente um solvente aquoso.
[00089] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica na boca incluem pílulas, pastilhas, e lavagens bucais.
[00090] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração nasal, onde o carregador é um sólido, incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 microns. O pó é administrado de uma maneira em que fungada é dada, isto é, através da inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido fechado até o nariz. As formulações adequadas em que o carregador é um líquido, para a administração como um pulverizador nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
[00091] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração por inalação incluem pós ou névoas de partícula fina, que podem ser gerados por intermédio de vários tipos de aerossóis pressurizadas de dose medida, nebulizadores, ou insufladores.
[00092] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
[00093] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações de pulverização.
[00094] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacterioestatos, e solutos que rendem a formulação isotônica com o sangue do recipiente intencionado; e suspensões estéreis aquosas ou não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de engrossamento. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos lacradas, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) em necessidade somente da adição do carregador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a parti dos pós estéreis, grânulos, e tabletes.
[00095] Além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo relação com o tipo de formulação em questão. Por exemplo, as formulações adequadas para a administração oral podem incluir agentes de sabor ou agentes de coloração.
[00096] Os compostos da presente invenção e seus sais, e solvatos destes, podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento das condições acima mencionados. Por exemplo, na terapia de fragilidade, a combinação pode ser feita com outros agentes terapêuticos anabólicos ou de osteoporose. Como um exemplo, as terapias de combinação de osteoporose de acordo com a presente invenção deste modo compreenderiam a administração de pelo menos um composto da presente invenção e o uso de pelo menos uma outra terapia de osteoporose tal como, por exemplo, Boniva® (ibandronato sódico), Fosamax® (alendronato), Actonel® (risedronato sódico), ou Prolia® (denosumab). O(s) composto(s) da presente invenção e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) pode(m) ser administrado(s) juntos ou separadamente e, quando administrado separadamente, a administração pode ocorrer simultânea ou sequencialmente, em qualquer ordem. As quantidades dos compostos da presente invenção e os outros agentes farmaceuticamente ativos e os tempos relativos da administração serão selecionadas de modo a obter o efeito terapêutico combinado desejado. A administração em combinação de um composto da presente invenção com outros agentes de tratamento pode estar em combinação concomitante administrando-se: (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos; ou (2) composições farmacêuticas separadas cada uma incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser administrada separadamente em uma maneira sequencial em que um agente de tratamento é administrado primeiro e o outro em segundo ou vice-versa. Tal administração sequencial pode ser próxima em tempo ou remota em tempo.
[00097] Outras combinações terapêuticas potenciais incluem os compostos da presente invenção combinados com outros compostos da presente invenção, os agentes promotores de crescimento, secretagogos do hormônio de crescimento (por exemplo, grelina), fator de liberação do hormônio de crescimento e seus análogos, hormônio do crescimento humano e seus análogos (por exemplo, Genotropin®, Humatrope®, Norditropin®, Nutropin®, Saizen®, Serostim®), somatomedinas, agonistas alfa-adrenérgicos, agonistas de serotonina 5-HTD, agentes que inibem somatostatina ou sua liberação, inibidores de 5-α-reductase, inibidores de aromatase, agonistas de GnRH ou antagonistas, hormônio paratireoide, estrógeno, testosterona, SERMs, agonistas do receptor de progesterona ou antagonistas, e/ou com outros moduladores dos receptores de hormônio nuclear.
[00098] Os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de distúrbios e condições e, como tais, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com uma variedade de outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento daqueles distúrbios ou condições. Os exemplos não limitantes incluem combinações da presente invenção com agentes antidiabéticos, agentes antiosteoporose, agentes antiobesidade, agentes anti-inflamatório, agentes antiansiedade, antidepressivos, agentes anti-hipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antitrombóticos e trombolíticos, glicosídeos cardíacos, agentes de diminuição de colesterol ou lipídeo, os antagonistas do receptor de mineralocorticoide, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de cinase, mímicos de tireoide, agentes anabólicos, terapias virais, terapias de distúrbio cognitivo, terapias de distúrbio do sono, terapias de disfunção sexual, contraceptivos, agentes citotóxicos, terapia de radiação, agentes antiproliferativos, e agentes antitumores. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser combinados com suplementos nutricionais tais como aminoácidos, triglicerídeos, vitaminas (incluindo vitamina D; ver, por exemplo Hedstrom et al. (2002) J Bone Joint Surg Br. 84(4):497-503), minerais, creatina, ácido pilóico, carnitina, ou coenzima Q10.
[00099] Em particular, os compostos da presente invenção são acreditados ser úteis, ou sozinhos ou em combinação com outros agentes na aceleração de cicatrização de ferimentos e o tratamento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporose, enfraquecimento muscular, doenças de enfraquecimento, caquexia (incluindo caquexias associadas com câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal de estágio final (ESRD), insuficiência cardíaca, doença por HIV, tratamento de HIV, e diabete melito tipo 1 e tipo 2), fragilidade, olho seco, hiperplasia prostática, câncer de próstata, câncer de mama, condições vasomotoras relacionadas com a menopausa e andropausa, incontinência urinária, disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibroide uterina, endometriose, acne, hirsutismo, contracepção masculina, impotência, e no uso como terapia de substituição de hormônios masculinos e femininos, como um estimulante da hematopoiese, e como um agente anabólico.
[000100] Os compostos desta invenção podem ser feitos através de uma variedade de métodos, incluindo métodos sintéticos padrão bem conhecidos. Os métodos sintéticos ilustrativos gerais são apresentados abaixo e depois os compostos da invenção são preparados nos Exemplos de trabalho.
[000101] Em todos dos esquemas descritos abaixo, os grupos de proteção para os grupos sensitivos ou reativos são utilizados onde necessário de acordo com princípios gerais da química sintética. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com os métodos padrão da síntese orgânica (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado por referência com relação aos grupos de proteção). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que são prontamente evidentes àqueles habilitados na técnica. A seleção dos processos bem como as condições de reação e ordem de sua execução devem ser consistentes com a preparação dos compostos da fórmula (I), (I’), ou (I”).
[000102] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da fórmula (I), (I’), ou (I”). Portanto, a presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis e não inclui apenas compostos racêmicos mas os enantiômeros iniciais também. Quando um composto é desejado como um enantiômero simples, este pode ser obtido através da síntese estereoespecífica ou através da resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser efetuada através de qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Coupounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), incorporado por referência com relação à estereoquímica. Esquema 1
Figure img0015
[000103] Os compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados pela alquilação de indóis altamente substituídos com alfa haloésteres (Esquema 1). Os indóis de partida podem ser feitos de acordo com os procedimentos publicados (ver, por exemplo, a US2008139631A1). Os respectivos ésteres são depois submetidos à adição dos reagentes de Grignard tais como iodeto de metilmagnésio para produzir misturas de metilcetonas e alcoóis ternários. Esquema 2
Figure img0016
[000104] Outras diversificações estruturais para produzir os compostos da fórmula (I) vêm da redução do mesmo éster que carrega indóis de Esquema 1 (Esquema 2). Os alcoóis primários resultantes são depois tratados com cloreto de mesila seguido pelo tiometóxido de sódio para fornecer os tioéteres. A oxidação com oxona fornece as metil sulfonas correspondentes. Esquema 3
Figure img0017
[000105] Outro método produz compostos da fórmula (I) derivados de fluoretos de arila altamente substituídos fabricados por uma simples litiação de arila das 4-fluorobenzonitrilas comercialmente disponíveis seguido pela extinção com iodo (Esquema 3). Os iodoarenos correspondentes são depois ligados ao TMS-acetileno através dos métodos sintéticos mediados por paládio padrão. Os alquinilarenos resultantes são depois tratados com aminas para render intermediários de anilina secundária que ciclizam aos indóis correspondentes no tratamento com uma base. Os parceiros de amina não comercialmente disponíveis para a etapa de substituição nucleofílica são sintetizados pelos métodos padrão.
ABREVIAÇÕES
[000106] Como aqui usado os símbolos e convenções usados nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal da American Chemical Society ou the Journal of Biological Chemistry. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e por todo o relatório descritivo: g (gramas); mg (miligramas); L (litros); mL (mililitros); μL (microlitros); N (normal); M (molar); mM (milimolar); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles);mmol (milimoles); rt (temperatura ambiente); min (minuto); h (hora); d (dia); MS (spec de massa); LCMS (spec de massa de cromatografia líquida); GCMS (spec de massa da cromatografia gasosa); ESI (ionização de eletropulverização); HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho); psi (libras por polegada quadrada); H2 (gás hidrogênio) Pd(C) paládio no carbono; ee (excesso enantiomérica); NH4Cl (cloreto de amônio); THF (tetraidrofurano); MeCN (acetonitrila); CH2Cl2 (cloreto de metileno); Pd(PPh3)4 (tetracistrifenil fosfino paládio); NaOH (hidróxido de sódio); TFA (ácido trifluoroacético); CDCl3 (clorofórmio deuterado);CD3OD (metanol deuterado); SiO2 (sílica); DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etila); Na2SO4 (sulfato de sódio); HCl (ácido clorídrico); CHCl3 (clorofórmio); DMF (N,N-dimetilformamida); PhMe (tolueno); Cs2CO3 (carbonato de césio); Me (metila); Et (etila); EtOH (etanol); MeOH (metanol); t-Bu (terc-butila); Et2O (éter dietílico); N2 (nitrogênio); sat’d (saturado); NaHCO3 (bicarbonato de sódio); K2CO3 (carbonato de potássio); Zn(CN)2 (cianeto de zinco); NMP (N-metil-2-pirrolidona); DIEA (diisopropiletila amina); LiBH4 (boroidreto de lítio); Et3N (trietilamina); Oxona (peroxomonossulfato de potássio); LDA (diisopropilamida de lítio); Na2S2O3 (tiossulfato de sódio ); DIPA (diisopropilamina); PTFE (politetrafluoroetileno); KOtBu (t-butóxido de potássio); hex (hexanos); semiprep (semipreparativo); NaCNBH3 (cianoboroidreto de sódio); CuI (iodeto de cobre); Pd(PPh3)2Cl2 cloreto de (bis(trifenilfosfino)paládio); anid(anidra); DMAC (dimetiacetamida); dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno); Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0); PMHS (polimetilidrossiloxano); MsCl (cloreto de mesila); Aq (aquoso); TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio) n-BuLi (n-butilítio); TsOH (ácido tósico); MTBE (éter metil t-butila); Boc2O (dicarbonato de di-t-butila).
[000107] A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressas em o C (graus Centigrados). Todas as reações conduzidas sob uma atmosfera inerte na temperatura a menos que de outro modo indicado. Os reagentes utilizados sem detalhes sintéticos são comercialmente disponíveis ou feitos de acordo com os procedimentos de literatura.
[000108] A análise por UPLC-MS foi conduzida em um sistema Waters Acquity UPLC usando uma coluna de Waters BEH C18 com dimensões de 2,1 X 50 mm a 40o C. Uma alça parcial de 0,5 μl com uma injeção de transbordamento com agulha foi feita, e a detecção UV foi realizada de 210 a 350 nm escaneando a 40 Hz em um detector Waters Acquity PDA. Um gradiente de água + ácido fórmico a 0,2 % v/v (solvente A)/acetonitrila + ácido fórmico a 0,15 % v/v (solvente B) foi efetuado com condições iniciais de 95/5 % (A/B) a 1/99 % durante 1,10 min, e mantido até 1,5 min. Uma taxa de fluxo de 1 ml/min foi usada. Uma análise espectral de massa foi realizada em um Waters Acquity SQD com ionização positiva/negativa alternante de verredura de eletropulverização de 125 a 1000 amu, com um tempo de varredura de 105 msec, e um atraso intervarredeura de 20 msec.
[000109] Os espectros de 1H RMN foram obtidos em espectrômetro de RMN Varian Inova 400 MHz. As amostras foram dissolvidas em Clorofórmio deuterado-D a 9909 %, DMSO-d6, ou d4-Metanol, como indicado para cada amostra. As mudanças químicas são expressas em partes por milhão (ppm, unidades δ). As constantes e ligação são em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades evidentes e são indicados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), ou b (amplo).
EXEMPLOS
[000110] Para os propósitos dos seguintes exemplos, quando é indicado que um composto foi “sintetizado como descrito” em outro exemplo, isto indica que o composto foi sintetizado essencialmente como descrito no outro exemplo com tais modificações como está dentro da competência da técnica. Exemplo 1
Figure img0018
2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de metila
[000111] Uma mistura de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila (ver, por exemplo, US2008139631A1) (0,300 g, 1,338 mmol), carbonato de césio (0,654 g, 2,007 mmol) e 2-bromopropanoato de metila (0,223 ml, 2,007 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida até 90°C por 1 h. No resfriamento, a mistura de reação foi particionada entre Et2O (30 ml) e água (25 ml). A fase orgânica foi lavada com água (20 ml) e salmoura (10 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com Et2O (2 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica eluindo com gradiente de EtOAc-hexano de 5 a 40 % para fornecer 2- [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de metila (0,419 g, 94% de rendimento): MS (ESI): m/z 311 (MH+). Exemplo 2
Figure img0019
2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]butanoato de metila
[000112] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1 usando 2- metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila e 2-bromobutanoato de metila: MS (ESI): m/z 325 (MH+). Exemplos 3 e 4
Figure img0020
2-metil-1-(1-metil-2-oxopropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Ex. 3) e 1-(2-hidróxi-1,2-dimetilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol- 5-carbonitrila (Ex. 4)
[000113] A uma solução gelada de iodeto de metil magnésio (3M em Et2O) (0,322 ml, 0,967 mmol) em Et2O (1 ml) foi adicionada uma solução de 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de metila (Exemplo 1) (0,100 g, 0,322 mmol) em Et2O (1 ml). A mistura heterogênea foi agitada em um banho de gelo por 5 min, na temperatura ambiente por 10 min, e depois a 38°C por ~ 1 h. No resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e tratada com NH4Cl saturado aquoso (5 ml). A mistura foi particionada entre EtOAc (25 ml) e água (15 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica eluindo sequencialmente com 50 %, 75 % e 100 % de CH2Cl2-hexanos para fornecer 2-metil-1-(1-metil-2-oxopropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,008 g, 8 % de rendimento, produto menos polar) (MS (ESI): m/z 295 (MH+)) e 1-(2-hidróxi-1,2-dimetilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol- 5-carbonitrila (0,069 g, 60 % de rendimento, produto mais polar) (MS (ESI): m/z 311 (MH+). Exemplos 5 e 6
Figure img0021
1-(1-etil-2-oxopropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Ex. 5) e 1-(1-etil-2-hidróxi-2-metilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila (Ex. 6)
[000114] Sintetizado de uma maneira similar aos Exemplos 3 e 4 usando 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]butanoato de metila. Exemplo 5 (8 % de rendimento): 1-(1-etil-2-oxopropil)-2-metil-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila: MS (ESI): m/z 309 (MH+). Exemplo 6 (53 % de rendimento): 1-(1-etil-2-hidróxi-2-metilpropil)-2-metil- 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila: MS (ESI): m/z 325 (MH+). Exemplo 7
Figure img0022
1-(1-hidroxipropan-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000115] A uma solução gelada de 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)- 1H-indol-1-il)propanoato de metila (Exemplo 1) (0,263 g, 0,848 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado às gotas LiBH4 (2M em THF) (1,695 ml, 3,39 mmol). Após a adição completa do agente de redução, o banho frio foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e uma solução de NH4Cl saturada aquosa (15 ml) foi lentamente adicionada. A mistura foi então diluída com EtOAc (40 ml) e tratada lentamente com 1N de HCl (10 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de 20 a 60 % de EtOAc-hexano para fornecer 1- (1-hidroxipropan-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,212 g, 83 % de rendimento) como um sólido branco: MS (ESI): m/z 283 (MH+). Exemplo 8
Figure img0023
2-metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
Figure img0024
A. Metanossulfonato de 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-1- il)propila
[000116] A uma solução de 1-(1-hidroxipropan-2-il)-2-metil-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 7) (0,110 g, 0,390 mmol) e Et3N (0,068 ml, 0,487 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,038 ml, 0,487 mmol) às gotas. Após agitar na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi particionado entre EtOAc (30 ml) e 0,2N de HCl (15 ml). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc-hexano de 25 a 60 % para fornecer metanossulfonato de 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1- il)propila (0,145 g, 97 % de rendimento) como um óleo incolor: MS (ESI): m/z 361 (MH+).
Figure img0025
B. 2-metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila
[000117] A uma solução de metanossulfonato de 2-(5-ciano-2-metil-4- (trifluorometil)-1H-indol-1-il)propila (0,145 g, 0,402 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado tiometóxido de sódio (0,056 g, 0,805 mmol) em uma porção. Após 90 min, tiometóxido de sódio adicional (2 eq) foi adicionado, e a mistura agitada por outra 1 h.
[000118] A mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com EtOAc (30 ml). A fase orgânica foi lavada com 0,1N de HCl (1 x 20 ml) e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um Gradiente de EtOAc- hexano de 0 a 30 % para fornecer 2-metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,094 g, 71 % de rendimento) como um óleo incolor: MS (ESI): m/z 313 (MH+). Exemplo 9
Figure img0026
2-metil-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila
[000119] A uma solução gelada de 2-metil-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 8) (0,045 g, 0,144 mmol) em MeOH (4 ml) foi adicionada uma solução de Oxona (0,133 g, 0,216 mmol) em água (2 ml). Após 1 h, Oxona adicional (0,100 g, 0,163 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo (coluna Phenomenex Luna; gradiente: MeCN-água de 10 a 100 % com TFA a 0,1 %). As frações com produto foram basificadas com uma solução de K2CO3 saturada aquosa, e então concentradas até a fase aquosa que foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 2-metil-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila: MS (ESI): m/z 345 (MH+). Exemplo 10
Figure img0027
2-metil-1-(1-(metiltio)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000120] Sintetizado em 3 etapas, começando com 2-[5-ciano-2-metil-4- (trifluorometil)-1H-indol-1-il]butanoato de metila (Exemplo 2) e usando procedimentos similares àqueles descritos para os exemplos 7 e 8: MS (ESI): m/z 327 (MH+). Exemplo 11
Figure img0028
2-metil-1-(1-(metilsulfonil)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila
[000121] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 9 usando 2- metil-1-(1-(metiltio)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 10): MS (ESI): m/z 359 (MH+). Exemplo 12
Figure img0029
1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000122] Uma mistura de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila (0,025 g, 0,099 mmol) (ver, por exemplo, US2008139631A1), Cs2CO3 (0,129 g, 0,396 mmol), iodeto de potássio (0,0165 g, 0,099 mmol) e 1-cloro-2-metilpropan-2-ol comercialmente disponível (0,041 ml, 0,396 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida até 80°C por 90 min e então a 120°C por 1 h. 1-cloro-2-metilpropan-2-ol adicional (0,041 ml, 0,396 mmol), Cs2CO3 (0,129 g, 0,396 mmol) e iodeto de potássio (0,0165 g, 0,099 mmol) foram adicionados, e o aquecimento foi continuado a 120°C por outras 6 h. No resfriamento, a mistura foi particionada entre EtOAc (25 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativo (Coluna Phenomenex Luna; gradiente: 10 a 90 % de MeCN-água com TFA a 0,1 %). As frações com produto foram concentradas até a fase aquosa, que é então particionada entre EtOAc (25 ml) e solução de NaHCO3 saturada aquosa (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. Esta cromatografia não separou o produto do indol começando não reagido, de modo que o material foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de CH2Cl2-hexanos de 50 % a 100 % para fornecer 1-(2-(metiltio)etil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,014 g, 42 % de rendimento) como um sólido branco: MS (ESI): m/z 325 (M+H). Exemplo 13
Figure img0030
1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila
Figure img0031
A. 2-(5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)-propanoato de metila
[000123] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1 usando 2- propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila e 2-bromopropanoato de metila: MS (ESI): m/z 339 (MH+).
Figure img0032
B. 1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-5- carbonitrila
[000124] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 4 usando 2-(5- ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)propanoato de metila: MS (ESI): m/z 339 (MH+). Exemplo 14
Figure img0033
1-(2-(metiltio)etil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000125] Uma mistura de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila (0,025 g, 0,099 mmol), Cs2CO3 (0,129 g, 0,396 mmol), (2- cloroetil)(metil)sulfano (0,039 ml, 0,396 mmol) e iodeto de potássio (0,0165 g, 0,099 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida até 80°C. Após ~ 1 h, CS2CO3 adicional (0,129 g, 0,396 mmol), (2-cloroetil)(metil)sulfano (0,039 ml, 0,396 mmol) e iodeto de potássio (0,0165 g, 0,099 mmol) foram adicionados, e o aquecimento foi continuado por 1 hora. No resfriamento, a mistura foi particionada entre EtOAc (25 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativo (Coluna Phenomenex Luna; gradiente: MeCN-água a 10 a 90 % com TFA a 0,1 %). As frações com produto foram concentradas até a fase aquosa e então particionadas entre EtOAc (25 ml) e a solução de NaHCO3 saturada aquosa (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 1-(2-(metiltio)etil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila: MS (ESI): m/z 327 (M+H). Exemplo 15
Figure img0034
1-(1-(metiltio)propan-2-il)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000126] Sintetizado em 3 etapas, começando com 2-(5-ciano-2-propil- 4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)propanoato de metila (Exemplo 13A) usando procedimentos similares àqueles descritos para os exemplos 7 e 8: MS (ESI): m/z 341 (M+H). Exemplo 16
Figure img0035
2-(difluorometil)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
Figure img0036
A. 2-(4,5-diciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il)propanoato de metila
[000127] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1 usando 2- (difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila US2008139631A1) e 2-bromopropanoato (M+H).
Figure img0037
B. 2-(difluorometil)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5- dicarbonitrila
[000128] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 4 usando 2- (4,5-diciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il)propanoato de metila: MS (ESI): m/z 304 (M+H). Exemplo 17
Figure img0038
2-(difluorometil)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000129] Sintetizado em 3 etapas, começando com 2-(4,5-diciano-2- (difluorometil)-1H-indol-1-il)propanoato de metila (Exemplo 16A) usando procedimentos similares àqueles descritos para os exemplos 7 e 8: MS (ESI): m/z 306 (M+H). Exemplo 18
Figure img0039
2-(difluorometil)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000130] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 9 usando 2- (difluorometil)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila (Exemplo 17): MS (ESI): m/z 338 (M+H). Exemplos 19 e 20
Figure img0040
1-(3-oxobutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Ex. 19) e 1-(3- hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Ex. 20)
Figure img0041
A. 2-(5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)propanoato de metila
[000131] (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (ver, US2008139631A1) e 2-bromopropanoato de metila: (MH+).
Figure img0042
B. 1-(3-oxobutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Ex. 19) e 1- (3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Ex. 20)
[000132] Sintetizado de uma maneira similar aos Exemplos 3 e 4 usando 2-(5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)propanoato de metila. Exemplo 19 (8 % de rendimento): 1-(3-oxobutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H- indol-5-carbonitrila: MS (ESI): m/z 281 (MH+). Exemplo 20 (53 % de rendimento): 1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila: MS (ESI): m/z 297 (MH+). Exemplo 21
Figure img0043
(S)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
Figure img0044
A. 2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolano
[000133] A uma solução de comercialmente disponível de 4-fluoro-2- (trifluorometil)benzaldeído (15 g, 78 mmol) em tolueno (90 ml) foram adicionados etileno glicol (21,77 ml, 390 mmol) e TsOH (0,743 g, 3,90 mmol). A mistura foi então aquecida (sob um sifão de Dean-Stark ligado a um condensador de refluxo) em um banho de óleo a 140°C por 4 horas, cerca de 1,4 a 1,5 ml de água foi coletado, que foi próximo ao volume esperado. TLC (EtOAc-hexano a 20 %) mostraram um major, novo ponto mais polar. A mistura é diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com água (50 ml). A fase orgânica é lavada com água (1 x 50 ml) e salmoura (50 ml), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (330 g de coluna ISCO) eluindo com um Gradiente de EtOAc-hexano a 0-10 %. As frações mais limpas com produto produziram 9,83 g (51 % de rendimento): MS (ESI): m/z 237 (M+H).
Figure img0045
B. 2-(4-fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolano
[000134] A uma solução de 2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1,3- dioxolano (2,52 g, 10,65 mmol) e DIPA (0,150 ml, 1,067 mmol) em THF anidro (30 ml) a -78°C foi adicionada uma solução de n-BuLi em hexanos (4,26 ml, 10,65 mmol), às gotas em uma tal taxa que a temperatura interna permaneceu de < -70°C. A solução amarelo claro resultante foi agitada 3 h a - 78°C durante o tempo o qual uma cor azul desenvolveu. Iodo (2,97 g, 11,71 mmol) foi adicionado em uma porção (temperatura interna de -78°C - 66°C). A mistura foi agitada 30 min, removida do banho de resfriamento e extinta pela adição de Na2S2O3 a 10 %. No aquecimento, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas (água, salmoura), secadas em Na2SO4 e concentradas no vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos,) produzindo 2,49 g de uma mistura do produto desejado e material de partida não reagido (cerca de 9:1 por 1H RMN). A mistura foi resolvida através de cromatografia líquida de fase reversa de baixa pressão (coluna C18, gradiente de MeOH/água) produzindo 2-(4-fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)fenil)-1,3-dioxolano (2,13 g, 5,88 mmol, 55,2 % de rendimento) como um óleo amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ ppm 7,87 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1 H) 7,23 (m, J = 8,2, 7,5, 0,6, 0,6 Hz, 1 H), 6,23 (q, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,10 - 4,03 (m, 4 H).
Figure img0046
C. 4-fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila Etapa 1
[000135] A uma solução de 2-(4-fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)fenil)- 1,3-dioxolano (9,43 g, 26,0 mmol) em acetona (60 ml) foi adicionado ácido clorídrico aquoso (52,1 ml, 52,1 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 15 h (conversão completa por 1H RMN). A mistura foi resfriada, lentamente vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo produzindo 8,09 g de um xarope amarelo claro que cristalizou no repouso (assumindo 25,4 mmol de benzaldeído).
Etapa 2
[000136] A uma solução de benzaldeído da etapa 1 e Et3N (7,08 ml, 50,8 mmol) em clorofórmio (75 ml) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (1,864 g, 26,8 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Uma porção adicional de cloridreto de hidroxilamina (0,441 g; 6,35 mmol) foi adicionada após 3 horas e agitação foi continuada durante a noite. 1H RMN após 18 h indicou a conversão completa para a óxima.
Etapa 3
[000137] À solução da etapa 2 foi adicionado Et3N (7,08 ml, 50,8 mmol) e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. Uma solução de trifosgeno (8,27 g, 27,9 mmol) em clorofórmio (20 ml) foi adicionada às gotas durante 15 min. 1H RMN após 1 h, indicou conversão completa. A mistura foi lavada (água x 2, NaHCO3, salmoura), secada em Na2SO4 e concentrada no vácuo. O sólido bruto obtido foi recristalizado a partir de heptano produzindo 4-fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (5,88 g, 18,67 mmol, 71,7 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (ddd, J = 8,6, 5,1, 0,5 Hz, 1 H), 7,36 (ddd, J = 8,6, 6,6, 0,5 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 315 ([M]+, 100 %).
[000138] Via alternativa ao Exemplo 21C:
Figure img0047
4-fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila
[000139] A uma solução frescamente preparada de LDA (119 mmol) em THF anidro (250 ml) a -45°C foi adicionada uma solução de 4-fluoro-2- (trifluorometil)benzonitrila comercialmente disponível (21,5 g, 114 mmol) em THF (30 ml), às gotas em uma taxa tal que a temperatura interna permaneceu < -40°C (se tornou marrom escuro durante a adição). A mistura foi agitada 30 min a -45°C, resfriada a -70°C e iodo (31,7 g, 125 mmol) foi adicionado em uma porção (-70°C -52°C). A mistura foi agitada por 1 h, removida do banho de resfriamento e extinta pela adição de Na2S2O3 a 10 % (cerca de 250 ml) e 1N de HCl (cerca de 125 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, Eluição gradiente de EtOAc / hexanos) seguido pela recristalização do heptano (30 ml), duas vezes, produzindo 4- fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (15,79 g, 50,1 mmol, 44,1 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,85 (ddd, J = 8,6, 5,1, 0,5 Hz, 1 H), 7,36 (ddd, J = 8,6, 6,6, 0,5 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 315 ([M]+, 100 %).
Figure img0048
D. 4-fluoro-2-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)ethynil)benzonitrila
[000140] Um frasco de 20 ml foi carregado com 4-fluoro-3-iodo-2- (trifluorometil)benzonitrila,(0,315 g, 1,00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,014 g, 0,020 mmol) e CuI (0,0076 g, 0,040 mmol), e lacrado com um septo de borracha. PhMe anidro (5 ml) e DIPA (0,210 ml, 1,500 mmol) foram adicionados por intermédio de uma seringa e a mistura foi degaseificada 10 min espargindo-se com N2 enquanto imerso em um banho ultrassônico. Etiniltrimetilsilano (0,155 ml, 1,100 mmol) foi adicionado às gotas por intermédio de uma seringa e o septo foi substituído por um topo da dobra voltado para o PTFE. A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C. No resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado (NH4Cl saturado, água, salmoura), secada em Na2SO4 e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, Eluição gradiente de EtOAc / hexanos) produzindo 4-fluoro-2-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)ethynil)benzonitrila (0,231 g, 81 % de rendimento) como um óleo laranja claro: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (ddd, J = 8,7, 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 7,39 (ddd, J = 8,6, 7,8, 0,5 Hz, 1 H), 0,28 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 285 ([M]+, 15 %), 270 ([M- CH3]+, 100 %).
Figure img0049
E. 2-(dibenzilamino)propanoato de (S)-metila
[000141] Cloridreto de 2-aminopropanoato de (S)-metila comercialmente disponível (10,0 g, 71,6 mmol) foi colocado em suspensão em DMF (35 ml) e então K2CO3 (31,7 g. 229 mmol) foi adicionado seguido por brometo de benzila (18,21 ml, 158 mmol). A mistura foi deixada agitar por 38 h na temperatura ambiente. LCMS apresentou uma boa conversão ao produto desejado nesta hora. A reação foi filtrada e os componentes sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado foi então diluído com água e EtOAc e as camadas foram particionadas. A porção aquosa foi extraída com pequenas porções de EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a um óleo viscoso amarelo claro. Este óleo foi então submetido à cromatografia (ISCO, coluna de sílica 120 g, de coleção 254, gradiente geral; hexanos/EtOAc) para produzir o produto desejado (15,76 g, 75 %): MS (ESI) m/z 284 (M+H).
Figure img0050
F. (S)-3-(dibenzilamino)-2-metilbutan-2-ol
[000142] 2-(dibenzilamino)propanoato de (S)-metila (15,76 g, 55,6 mmol) foi dissolvido em Et2O (400 ml) e então resfriado até cerca de 0°C. Iodeto de metilmagnésio (27,7 ml, 3 M) foi adicionado em seguida. A mistura se tornou branco heterogêneo com a adição do último. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. LCMS no dia seguinte (17 h) indicou a conversão ao produto desejado. A reação foi lentamente extinta com NH4Cl sat. aquoso e então diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi novamente extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até um óleo amarelo claro. LCMS após a secagem completa mostrou o produto desejado. Este material foi usado diretamente para a próxima etapa: MS (ESI) m/z 284 (M+1).
Figure img0051
G. (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol
[000143] S)-3-(Dibenzilamino)-2-metilbutan-2-ol (15,76 g, 55,6 mmol) foi dissolvido em MeOH (250 ml) e então tratado com Pd(C) (2,0 g, 10 % em peso seco, 50 % de água). O recipiente de reação foi então purificado com N2 e ciclos de vácuo (7x) e então carregado com H2 (dois ciclos de vácuo e carga) a 65 psi em um aparelho de Fischer Porter. A pressão do recipiente foi mantida a 65 psi para as primeiras 2 h com carga como necessário. A pressão foi mantida após 2 h. A reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. O recipiente de reação foi purificado com ciclos alternados de vácuo e N2. O catalisador foi filtrado com Celite e a torta foi lavada com MeOH. A água foi adicionada à torta gasta para minimizar o potencial de fogo. O filtrado foi cuidadosamente concentrado a um amarelo claro, líquido grosso (5,60 g, 98 %) por intermédio de rotavap (40 torr 45o C) depois do 1H RMN de alto vácuo confirmou a ausência de metanol. A exposição excessiva no alto vácuo resultará na perda do produto: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,12 (bs, 1 H), 2,57 (q, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,40 (bs, 2 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
Figure img0052
H. (S)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila
[000144] 4-fluoro-2-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (0,063 g, 0,221 mmmol), (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol (0,060 g, 0,582 mmol) e DIEA (0,077 ml, 0,442 mmol) foram combinados em NMP (0,5 ml) e aquecidos a 90°C. LCMS após aquecimento por 9 h apresentar boa conversão ao intermediário de anilina e alguma formação de indol desejada. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e então tratada com KOtBu (1,98 ml, 1 M em THF). A base não produziu a conversão ao indol desejado com devido ao aquecimento. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado, e então extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram concentradas até um óleo amarelo e então diluída com NMP (1 ml). A adição de mais KOtBu (1,98 ml, 1 M em THF) produzir uma solução marrom escura que foi aquecida até 50°C. LCMS após 0,5 h mostrou a conversão ao indol desejado. A reação foi novamente extinta com NH4Cl aquoso saturado e então extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram concentradas a um óleo amarelo e então submetidas à cromatografia (ISCO, std grad, hex/EtOAc, 24 g sílica) para produzir o produto desejado. A mistura foi em seguida submetida ao semipreparativo de fase reversa (Agilent, detecção 230 nm) para produzir o produto desejado como uma goma incolor: MS (ESI): m/z 297 (MH+). Exemplo 22
Figure img0053
(R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000145] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 21 começando com (R)-metila 2-aminopropanoato comercialmente disponível, cloridreto: MS (ESI): m/z 297 (MH+). Exemplo 23
Figure img0054
(R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-indolina-5-carbonitrila
[000146] A uma solução de (R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 22) (0,017 g, 0,057 mmol) em TFA (1,5 ml), em um banho de gelo, foi adicionado NaCNBH3 (0,0721 g, 1,148 mmol) nas porções. Após agitar no banho frio por ~ 1 h, a mistura de reação foi parcialmente concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (20 ml) e lavada com 0,5 N de NaOH (10 ml). A fase orgânica foi lavada com 0,5 N de NaOH (1x10 ml) e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc-hexano de 10 a 40 % para fornecer (R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan- 2-il)-4-(trifluorometil)indolina-5-carbonitrila: MS (ESI): m/z 299 (M+H). Exemplo 24
Figure img0055
1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
Figure img0056
A. 2-(5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)butanoato de metila
[000147] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1 usando 4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila e 2-bromobutanoato de metila: MS (ESI): m/z 311 (MH+).
Figure img0057
B. 1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000148] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 4 usando 2-(5- ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)butanoato de metila: MS (ESI): m/z 311 (MH+). Exemplo 25
Figure img0058
1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000149] Sintetizado em 3 etapas, começando com 2-(5-ciano-4- (trifluorometil)-1H-indol-1-il)propanoato de metila (Exemplo 19A) usando procedimentos similares àqueles descritos para os exemplos 7 e 8: MS (ESI): m/z 299 (MH+). Exemplo 26
Figure img0059
1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000150] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 9 usando 1-(1- (metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 25): MS (ESI): m/z 331 (MH+). Exemplo 27
Figure img0060
(R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
Figure img0061
A. (R)-1-(metiltio)propan-2-amina Etapa 1
[000151] A uma solução de (R)-2-aminopropan-1-ol comercialmente disponível (5 g, 66,6 mmol) em MeCN (20 ml), em um banho de gelo, foi adicionado muito lentamente, às gotas, ácido clorossulfônico (4,46 ml, 66,6 mmol) (muito exotérmico). Um precipitado bege pastoso se formou. A mistura de reação foi mantida no banho frio por ~10 min, e então na temperatura ambiente por ~ 30 min. A mistura de reação foi raspada com uma espátula para tentar solidificar o precipitado pastoso. Após poucos minutos, um sólido bege se formou. Após agitar por outros ~ 10 minutos, os sólidos foram coletados através da filtração, lavados sequencialmente com MeCN (40 ml) e hexanos (100 ml), e secados por sucção de ar por ~ 40 min. O intermediário (hidrogeno sulfato de (R)-2-aminopropila, 0,46 g pesados (~ 96 % de rendimento).
Etapa 2:
[000152] A uma solução de tiometóxido de sódio (5,60 g, 80 mmol) em água (20 ml) foi adicionado NaOH sólido (2,66 g, 66,6 mmol) em porções durante ~ 10 min. Então o intermediário da etapa 1 foi adicionado como um sólido durante ~ 5 min. A mistura foi então aquecida até 90°C por ~10 h. A mistura de reação foi bifásica. No resfriamento, MTBE (20 ml) foi adicionado, e a fase orgânica (cor acastanhada) foi separada. A fase aquosa foi extraída com MTBE (2 x 20 ml). A fase orgânica original é lavada com 1N de NaOH (15 ml) (isto remove a maioria da cor). A fase aquosa básica foi novamente extraída com MTBE (2 x 20 ml). Todas as fases de éter são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas (cuidadosamente, visto que o produto é volátil) para produzir o produto bruto como um óleo amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,91-2,87 (m, 1 H), 2,432,31 (m, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 1,50 (bs, 2 H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Síntese alternativa do exemplo 27A:
Figure img0062
Cloridreto de (R)-1-(metiltio)propan-2-amina
Figure img0063
A. Metanossulfonato de (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propila Etapa 1
[000153] (R)-2-aminopropan-1-ol comercialmente disponível (135 g, 1797 mmol) foi dissolvido em MeOH 1350 ml). A solução foi resfriada até 5°C com um banho de gelo, então Boc2O (392 g, 1797 mmol) foi adicionado como uma solução em MeOH (1000 ml). A reação temperatura foi mantida abaixo de 10°C. Após a adição, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada por 3 h. O MeOH foi removido sob vácuo (banho e rotavap: 50o C). O resíduo resultante foi um óleo incolor que solidifica durante a noite a um sólido branco. Este material foi usado como é para a próxima etapa.
Etapa 2
[000154] O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (1200 ml) e NEt3 (378 ml, 2717 mmol) foi adicionado, então a mistura foi resfriada em um banho de gelo. Em seguida, MsCl (166,5 ml, 2152 mmol) foi adicionado durante ~2 h, enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 15°C. A mistura foi agitada em um banho de gelo por 1 h então o banho foi removido. A mistura foi agitada por 3 dias, então lavada com uma solução de NaOH a 10 % (500 ml 3 x), então com água. A fase orgânica foi secada com MgSO4, filtrada, então despojada (rota, 50°C de banho de água. O resíduo impuro foi dissolvido em uma mistura de 500 ml de EtOAc (500 ml) e MTBE (500 ml) e então extraída com água para remover todos os sais solúveis em água. A fase orgânica foi secada com MgSO4, filtrada, então despojada para produzir um resíduo sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,94-6,92 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Figure img0064
B. (1-(metiltio)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila
[000155] NaSMe (30 g, 428 mmol) foi agitada com DMF (200 ml) para produzir uma suspensão. Em seguida, metanossulfonato de (R)-2- ((tertbutoxicarbonil)amino)propila (97 g, 383 mmol) foi adicionado Às porções enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 45°C (exotérmico). Após a adição, a mistura foi agitada por 2 h, então tolueno (100 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (500 ml, 4 x), então secada com MgSO4, e filtrada. O filtrado foi despojada (rotavap) a um óleo amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,77-6,75 (m, 1 H), 3,60-3,54 (m, 1 H), 2,54-2,50 (m, 1 H), 2,43-2,38 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,08 (d, J =^8Hz, 3 H).
Figure img0065
[000156] C. Cloridreto de (R)-1-(metiltio)propan-2-amina
[000157] O cloreto de acetila (150 ml) foi adicionado a uma solução agitada de MeOH (600 ml) resfriado com um banho de gelo. A mistura foi agitada por 30 minutos em um banho de gelo, então adicionado a (1- (metiltio)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (78 g, 380 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, (CO2, evolução de (CH3)2C=CH2) e então despojada a um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 8,22 (bs, 3 H), 3,36-3,29 (m, 1 H), 2,80-2,75 (m, 1 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
Figure img0066
D. (R)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000158] Uma mistura de 4-fluoro-2-(trifluorometil)-3- ((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 21D,1,16 g, 4,07 mmol), (R)-1- (metiltio)propan-2-amina (0,599 g, 5,69 mmol) e DIEA (1,42 ml, 8,13 mmol) em DMSO (7 ml) foi aquecida (tubo lacrado) a 100°C por 50 min. No resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (30 ml). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer a anilina intermediária. Este intermediário foi dissolvido em NMP (7 ml), tratado com KOtBu (1 M em THF) (5,69 ml, 5,60 mmol) e aquecido até 50°C. A reação foi monitorada por LCMS, e julgada completa após 40 min. No resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 ml) e lavada com água (30 ml). A fase orgânica foi lavada com mais água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc-hexano a 5 a 40 % para fornecer o intermediário de tioéter: MS (ESI): m/z 299 (MH+).
Figure img0067
E. (R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carbonitrila
[000159] A uma solução gelada de (R)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,560 g, 1,88 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionada uma solução de Oxona (4,04 g, 6,57 mmol) em água (10 ml). Após 50 min, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando CH2Cl2 a 100 % para fornecer (R)-1-(1- (metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila como uma espuma branca que foi cristalizada dos CH2Cl2/hexanos para produzir um sólido branco (0,508 g, 79 % de rendimento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,87-6,84 (m, 1 H), 5,43-5,35 (m, 1 H), 4,01 (dd, J = 14,8, 8,6 Hz, 1 H), 3,83 (dd, J = 14,8, 4,9 Hz, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M+H). Exemplo 28
Figure img0068
(R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)indolina-5-carbonitrila
[000160] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 23 usando (R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 27): MS (ESI): m/z 333 (M+H). Exemplo 29
Figure img0069
1-(1-(metiltio)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000161] Sintetizado em 3 etapas, começando com 2-(5-ciano-4- (trifluorometil)-1H-indol-1-il)butanoato de metila (Exemplo 24A) usando procedimentos similares àqueles descritos para os exemplos 7 e 8: MS (ESI): m/z 313 (MH+). Exemplo 30
Figure img0070
1-(1-(metilsulfonil)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000162] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 9 usando 1-(1- (metiltio)butan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 29): MS (ESI): m/z 345 (MH+). Exemplo 31
Figure img0071
4-cloro-1-(3-oxobutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
[000163] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 1 usando 4- cloro-1H-indol-5-carbonitrila (ver, por exemplo, US2008139631A1) e 3- bromobutan-2-ona: MS (ESI): m/z 247 (MH+). Exemplo 32
Figure img0072
(S)-4-cloro-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
Figure img0073
A. 2-cloro-4-fluoro-3-iodobenzonitrila
[000164] A uma solução frescamente preparada de LDA (33,7 mmol) em THF anidro (30 ml) a -78°C foi adicionada uma solução de comercialmente disponível 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (5,00 g, 32,1 mmol) em THF (10 ml), às gotas em uma tal taxa que a temperatura interna permaneceu < -70°C. A mistura foi agitada por 2 h e uma solução de iodo (8,97 g, 35,4 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado às gotas (temp < -70°C). A mistura foi agitada 30 min, removida do banho de resfriamento e extinta pela adição de Na2S2O3 a 10 %. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade pequena de CH2Cl2 e filtrada através de uma almofada de sílica (eluente de EtOAc/hexanos a 25 %). As frações contendo o produto principal foram concentradas no vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de heptano produzindo 3,24 g de um sólido castanho. A substância líquida principal foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia cintilante (Eluição gradiente de EtOAc / hexanos) produzindo 2,85 g de um sólido amarelo claro. Os sólidos foram combinados para fornecer 2-cloro-4- fluoro-3-iodobenzonitrila (6,09 g, 67 % de rendimento): 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 281 ([M]+,100 %).
Figure img0074
B. 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila
[000165] Um recipiente de pressão de vidro com parede de vidro foi carregado com 2-cloro-4-fluoro-3-iodobenzonitrila (2,815 g, 10,00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,351 g, 0,500 mmol), e CuI (0,095 g, 0,500 mmol) e lacrado com um septo de borracha. O THF anidro (25 ml) e DIPA (4,22 ml, 30,0 mmol) foram adicionados por intermédio da seringa e a mistura foi desgaseificada 10 minutos espargindo-se com N2 enquanto imergindo em um banho de limpeza ultrassônico. À mistura degaseificada foi adicionado etiniltrimetilsilano (4,24 ml, 30,0 mmol), o recipiente foi relacrado com um mancal de PTFE, e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 50°C. Após 41 h, a mistura foi resfriada e vertida em NH4Cl meio saturado. O conteúdo integral foi filtrado através de uma alomofada de Celite e o filtrado foi extraído com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, Eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo 2-cloro-4-fluoro-3- ((trimetilsilil)etinil)-benzonitrila (2,29 g, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,60 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,7, 7,9 Hz, 1 H), 0,30 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 251 ([M]+, 14 %), 236 ([M-CH3]+, 100 %).
Figure img0075
C. (S)-4-cloro-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
[000166] Uma mistura de 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)- benzonitrila, (0,229 g, 0,91 mmol), (S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol (Exemplo 21E) (0,113 g, 1,092 mmol), e K2CO3 (0,252 g, 1,820 mmol) em NMP anidro (3 ml) foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2 por 2 horas. CuI (0,017 g; 0,091 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 30 min. A mistura de reação foi vertida em EtOAc/água e o conteúdo total foi filtrado através de uma almofada de Celite. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). Os orgânicos combinados foram filtrados (Whatman #2), lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, Eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo (S)-4-cloro-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila (0,148 g, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, 1 H), 7,42 - 7,39 (m, 1 H), 7,39 - 7,34 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,41 (s, 1 H), 1,33 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 263 ([M+H]+, 88 %), 304 ({[M+H]+MeCN}+, 100 %). Exemplo 33
Figure img0076
(R)-4-cloro-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
[000167] A uma solução de (R)-3-amino-2-metilbutan-2-ol (feito em uma maneira similar ao Exemplo 21G usando cloridreto de 2- aminopropanoato de (S)-metila comercialmente disponível) (0,1084 g, 1,051 mmol) e 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 32B) (0,212 g, 0,841 mmol) em NMP anidro (4 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DBU (0,475 ml, 3,15 mmol), às gotas por intermédio de uma seringa. O frasco de reação foi lacrado com um topo de dobra e submetido ao aquecimento de microondas (140°C) por 40 min. No resfriamento, a mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativo (fase estacionária C18, MeCN / gradiente de água com TFA a aditivo a 0,1 %) produzindo (R)-4-cloro-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5- carbonitrila (0,0188 g, 7 % de rendimento) como uma película castanha: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 263 ([M+H]+, 52 %), 304 ({[M+H] + MeCN}+, 100 %). Exemplo 34
Figure img0077
4-cloro-1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indol-5-carbonitrila
Figure img0078
A. 3-Amino-2-metilpentan-2-ol
[000168] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 21G começando com cloridreto de 2-aminobutanoato de metila comercialmente disponível: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,37-2,35 (m, 1 H), 1,69-1,64 (m, 2 H), 1,19 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,01-0,98 (m, 3 H).
Figure img0079
B. 4-cloro-1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indol-5-carbonitrila
[000169] Uma mistura de 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)- benzonitrila (Exemplo 32B) (0,163 g, 0,647 mmol), 3-amino-2-metilpentan-2- ol (0,091 g, 0,776 mmol), e K2CO3 (0,179 g, 1,294 mmol) em NMP anidro (3 ml) foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2. Após 18 h, a mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 15 min. No resfriamento a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo 4-cloro-1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indol-5-carbonitrila (0,0761 g, 43 % de rendimento) como uma goma amarela.: 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1 H), 2,09 (m, J = 3,6 Hz, 2 H), 1,44 (s, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,65 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 277 ([M+H]+, 70 %), 318 ({[M+H]+ MeCN}+, 100 %). Exemplo 35
Figure img0080
4-cloro-1-(3-hidróxi-2,3-dimetilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
Figure img0081
A. 3-Amino-2,3-dimetilbutan-2-ol
[000170] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 21G começando com 2-amino-2-metilpropanoato de metila comercialmente disponível: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,18 (s, 6 H), 1,16 (s, 6 H).
Figure img0082
B. 4-cloro-1-(3-hidróxi-2,3-dimetilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila Um frasco secado no forno foi carregado com 3-amino-2,3-dimetilbutan-2-ol (0,063 g, 0,539 mmol), 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 32B) (0,113 g, 0,449 mmol), e K2CO3 (0,137 g, 0,988 mmol) e lacrado com um septo de borracha. NMP anidro (3 ml) foi adicionado por intermédio de uma seringa e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2. Após 1 h, o frasco foi lacrado com um topo da dobra voltado para o PTFE e submetido ao aquecimento de microondas; 1h a 140°C seguido por 45 min a 160°C (com resfriamento no ar). A mistura foi vertida em água/EtOAc e o conteúdo integral foi filtrado através de uma almofada de Celite. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativo (fase estacionária C18, MeCN/água gradiente com TFA a aditivo a 0,1 %) produzindo 4-cloro-1-(3-hidróxi-2,3- dimetilbutan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila (0,0066 g, 5 % de rendimento) como um sólido castanho (cerca de 85 % de pureza): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 1,87 (s, 6 H), 1,20 (s, 6 H); MS (LCMS ES+) m/z 277 ([M+H]+, 65 %), 318 ({[M+H] + MeCN}+, 100 %). Exemplo 36
Figure img0083
(S)-4-cloro-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
[000171] Uma mistura de 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)- benzonitrila (Exemplo 32B) (0,120 g, 0,477 mmol), (S)-1-(metiltio)propan-2- amina (0,075 g, 0,715 mmol) (essencialmente preparada como descrito na US2005182275A1) e DIEA (0,166 ml, 0,953 mmol) em DMSO (2 ml) foi aquecida (tubo lacrado) a 100°C por 45 min. No resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml) e lavada com água (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o intermediário (S)-2-cloro-3-etinil-4-((1- (metiltio)propan-2-il)amino)-benzonitrila. Este intermediário foi dissolvido em NMP (2 ml), tratado com KOtBu (1 M em THF) (1,430 ml, 1,430 mmol) e aquecido até 60°C. A reação foi monitorada por LCMS, e após 45 min, KOtBu adicional (1 M em THF) (1,430 ml, 1,430 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por outra 1 h. No resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml) e lavada com água (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc-hexano de 5 a 30 % para fornecer (S)-4-cloro-1-(1- (metiltio)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila (0,056 g, 42 % de rendimento): MS (ESI): m/z 265 (M+H). Exemplo 37
Figure img0084
(S)-4-cloro-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
[000172] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 9 usando (S)- 4-cloro-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 36): MS (ESI): m/z 297 (MH+). Exemplo 38
Figure img0085
(R)-4-cloro-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
[000173] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 36 usando 2- cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 32B) e (R)-1- (metiltio)propan-2-amina (Exemplo 27C): MS (ESI): m/z 265 (M+H). Exemplo 39
Figure img0086
(R)-4-cloro-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila
[000174] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 9 usando (R)- 4-cloro-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 38): MS (ESI): m/z 297 (MH+). Exemplo 40
Figure img0087
(S)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
Figure img0088
A. 1,2-dibromo-4-fluoro-3-iodobenzeno
[000175] A uma solução de LDA frescamente preparada (33,9 mmol) em THF anidro (100 ml) a -78°C foi adicionada uma solução de 1,2-dibromo- 4-fluorobenzeno (4 ml, 32,3 mmol) em THF (8 ml), às gotas em uma tal taxa que a temperatura interna permaneceu de < -70°C. A mistura foi agitada 30 min e iodo (9,02 g, 35,5 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada 30 min, extinta pela adição de Na2S2O3 a 10 %, e removida do banho de resfriamento. No aquecimento a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi eluído a partir de uma almofada de sílica (hexanos EtOAc/hexanos a 2 %) e recristalizou a partir de MeOH-água produzindo 1,2-dibromo-4-fluoro-3-iodobenzeno (8,59 g, 70 % de rendimento) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 378 ([M]+, Br isótopos, 56 %), 380 ([M]+, Br isótopos, 100 %), 382 ([M]+, Br isótopos, 51 %).
Figure img0089
B. ((2,3-Dibromo-6-fluorofenil)etinil)trimetilsilano
[000176] Um frasco de vidro de parede grossa foi carregado com 1,2- dibromo-4-fluoro-3-iodobenzeno (8,31 g, 21,88 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,768 g, 1,094 mmol), e CuI (0,292 g, 1,532 mmol) e lacrado com um septo de borracha. THF anidro (30 ml) e DIPA (30,8 ml, 219 mmol) foram adicionados por intermédio de uma seringa e a mistura foi degaseificada 10 min espargindo-se com N2 enquanto imersa em um banho ultrassônico. Etiniltrimetilsilano (3,40 ml, 24,07 mmol) foi adicionado por intermédio de uma seringa e o septo foi substituído com um mancal de PTFE. A mistura foi agitada em um banho de óleo a 40°C. Após 40 h, a mistura foi resfriada, diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi lavado (NH4Cl saturado x 2, água, salmoura), secado em Na2SO4 e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo ((2,3-dibromo-6-fluorofenil)etinil)trimetilsilano (6,08 g, 17,37 mmol, 79 % de rendimento) como um óleo amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,9, 8,1 Hz, 1 H), 0,29 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 348 ([M]+, isótopos de Br, 18 %), 350 ([M]+, isótopos de Br, 34 %), 352 ([M]+, isótopos de Br, 18 %), 333 ([M-CH3]+, isótopos de Br, 56 %), 335 ([M-CH3]+, isótopos de Br, 100 %), 337 ([M-CH3]+, isótopos de Br, 54 %).
Figure img0090
C. 4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)ftalonitrila
[000177] Um frasco secado no forno foi carregado com ((2,3-dibromo- 6-fluorofenil)etinil)trimetilsilano, (6,08 g, 17,37 mmol), Zn(CN)2 (2,039 g, 17,37 mmol), Pd2(dba)3 (0,477 g, 0,521 mmol), e dppf (0,481 g, 0,868 mmol) e lacrado com um septo de borracha. DMAC anidro (25 ml) e PMHS (0,344 ml, 17,37 mmol) foi adicionado por intermédio de uma seringa e a mistura foi degaseificada 10 min espargindo-se com N2 enquanto imerso em um banho de limpeza ultrassónico. A mistura foi agitada em um banho de óleo a 100°C sob nitrogênio. Após 26 h a mistura foi resfriada, vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo 4-fluoro-3-((trimetilsilil) etinil)ftalonitrila (2,98 g, 71 % de rendimento) como um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,6, 8,0 Hz, 1 H), 0,32 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 242 ([M]+, 7 %), 227 ([M- CH3]+, 100 %).
Figure img0091
D. (S)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000178] Um frasco secado no forno foi carregado com (S)-3-amino-2- metilbutan-2-ol (Exemplo 21G) (0,064 g, 0,622 mmol), 4-fluoro-3- ((trimetilsilil)etinil)ftalonitrila (0,126 g, 0,518 mmol), e K2CO3 (0,143 g, 1,036 mmol) e lacrado com um septo de borracha. NMP anidro (3 ml) foi adicionado por intermédio de uma seringa e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2. Após 30 min, o frasco foi lacrado com um topo da dobra voltado para o PTFE e a mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 15 min. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados a em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo (S)-1-(3-hidróxi-3- metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila (0,0659 g, 50 % de rendimento) como um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,73 (d, J = 8,7,Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,53 (s, 1 H), 1,34 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H). Exemplo 41
Figure img0092
(R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000179] Um frasco secado no forno foi carregado com (R)-3-amino-2- metilbutan-2-ol (feito de uma maneira similar ao Exemplo 21G usando cloridreto de 2-aminopropanoato de (S)-metila comercialmente disponível) (0,072 g, 0,696 mmol), 4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)ftalonitrila (Exemplo 40C) (0,141 g, 0,58 mmol), NMP anidro (3,5 ml) e DIEA (0,304 ml, 1,740 mmol), e o frasco foi lacrado com um topo de dobra. A mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 20 min. No resfriamento, a mistura foi vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo 0,0572 g (0,226 mmol) do intermediário de anilina. A anilina foi dissolvida em NMP anidro (2 ml) e uma solução de KOtBu em THF (0,250 ml, 0,25 mmol) foi adicionado por intermédio de uma seringa. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente sob N2. Após cerca de 24 h, a mistura foi vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo (R)-1-(3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila (0,0285 g, 19 % de rendimento) como uma película incolor: 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,73 (d, J = 8,7,Hz , 1 H), 7,69 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,48 (s, 1 H), 1,34 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H). Exemplo 42
Figure img0093
1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000180] Um frasco de microondas secado no forno de 20 ml foi carregado com 3-amino-2-metilpentan-2-ol (Exemplo 34A) (0,0705 g, 0,602 mmol), 4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)ftalonitrila (Exemplo 40C) (0,146 g, 0,602 mmol), e K2CO3 (0,100 g, 0,722 mmol). NMP anidro (3 ml) foi adicionado por intermédio de uma seringa e o frasco foi lacrado com um topo da dobra voltado para o PTFE. A mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 35 min. A mistura foi resfriada, vertida em NaHCO3 saturado, disposta em camadas com EtOAc e o conteúdo integral foi filtrado (Whatman #2). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos). As frações contendo o produto desejado foram descoloridas com carbono ativado produzindo 1-(2-hidróxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indol- 4,5-dicarbonitrila (0,0285 g, 18 % de rendimento) como uma película âmbar: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,75 - 7,61 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,16 - 4,07 (m, 1 H), 2,20 - 2,01 (m, 2 H), 1,37 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,65 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 268 ([M+H]+, 26 %), 285 (100 %), 309 ({[M+H] + MeCN}+, 78 %). Exemplo 43
Figure img0094
1-(3-hidróxi-2,3-dimetilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000181] Um frasco secado no forno foi carregado com 3-amino-2,3- dimetilbutan-2-ol (Exemplo 35A) (0,063 g, 0,540 mmol), e 4-fluoro-3- ((trimetilsilil)etinil)ftalonitrila (Exemplo 40C) (0,109 g, 0,45 mmol) e lacrado com um septo de borracha. DIEA (0,157 ml, 0,900 mmol) e DMSO anidro (2 ml) foram adicionados por intermédio de uma seringa e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob N2. Após 18 h, a temperatura foi aumentada até 60°C e a agitação foi continuada por 30 h adicionais. No resfriamento a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo até um resíduo oleoso escuro. Um frasco secado no forno foi carregado com o resíduo, seguido pela CuI (0,043 g, 0,225 mmol) e lacrado com um septo de borracha. DMF anidro (3 ml) foi adicionado por intermédio de uma seringa e o septo foi substituído com um topo da dobra voltado para o PTFE. A mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 20 min. A mistura foi vertida em NH4CI saturada e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) seguido pelo preparativo HPLC (fase estacionária C18, gradiente de MeCN/água com TFA a aditivo a 0,1 %) produzindo 1-(3- hidróxi-2,3-dimetilbutan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila (0,0093 g, 8 % de rendimento) como um sólido incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1 H), 1,88 (s, 6 H), 1,21 (s, 6 H); MS (LCMS ES+) m/z 268 ([M+H]+, 29 %), 309 ({[M+H] + MeCN}+, 100 %). Exemplo 44
Figure img0095
(R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000182] Uma mistura de (R)-4-cloro-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)- 1H-indol-5-carbonitrila (Exemplo 39) (0,043 g, 0,145 mmol), Zn(CN)2 (0,034 g, 0,290 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,0335 g, 0,029 mmol) em DMF (3 ml) foi espargida com N2 por 5 minutos, e então aquecida até 120°C em um tubo lacrado por 4 horas. A reação foi monitorada por LCMS, e o cianeto de zinco e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) adicionais foi então adicionado. Após uma conversão de cerca de 50 %, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água (15 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura. As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (1x20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativo (Coluna Phenomenex Luna; gradiente: MeCN-água de 10 a 100 % com TFA a 0,1 %). As frações com produto foram combinadas e concentradas até a fase aquosa, que foi particionada entre EtOAc (20 ml) e solução de Na2CO3 aquosa saturada (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada. O produto foi subsequentemente cristalizado de CH2Cl2-hexanos para fornecer (R)-4-cloro-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-1H-indol-5- carbonitrila como um sólido branco (0,015 g, 33 % de rendimento): MS (ESI): m/z 288 (M+H). Exemplo 45
Figure img0096
(R)-1-(1-(3-cianofenil)etil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000183] Um frasco secado no forno foi carregado com 4-fluoro-2- (trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 21D) (0,173 g, 0,606 mmol), comercialmente disponível (R)-3-(1-aminoetil)benzonitrila (0,098 g, 0,667 mmol) e K2CO3 (0,092 g, 0,667 mmol) e lacrado com um septo de borracha. NMP anidro (3 ml) foi adicionado por intermédio de uma seringa e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2 por 17 h. A mistura foi resfriada, vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc / hexanos) produzindo (R)-1-(1-(3-cianofenil)etil)-4-(trifluorometil)- 1H-indol-5-carbonitrila (0,0845 g, 41 % de rendimento) como uma goma amarelo claro que solidificou na trituração com Et2O/hexanos: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, sobreposição com solvente), 6,96 (m, 1 H), 5,76 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 340 ([M+H]+, 86 %), 381 ({[M+H] + MeCN}+, 100 %). Exemplo 46
Figure img0097
1-(1-(3-cianofenil)propil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
Figure img0098
A. metanossulfonato de 1-(3-cianofenil)propila
[000184] Uma mistura de 3-(1-hidroxipropil)benzonitrila (0,273 g, 1,694 mmol; ref. Synlett (2002), (11), 1922-1924), Et3N (0,354 ml, 2,54 mmol) e MsCl (0,198 ml, 2,54 mmol) eCH2Cl2 (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente. Após 90 min, um adicional de 0,75 eq de cada um dos Et3N e MsCl foram adicionados. Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada até a secura, e o resíduo foi particionado entre EtOAc (20 ml) e 0,1N de HCl (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc-hexano de 5 a 30 % para fornecer metanossulfonato de 1-(3-cianofenil)propila (0,289 g, 68 % de rendimento) (o produto é um pouco instável, e precisa ser usado logo em seguida ou armazenado em baixas temperaturas).
Figure img0099
B. 1-(1-(3-cianofenil)propil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000185] A uma suspensão de 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,030 g, 0,143 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado KOtBu (1M em THF) (0,157 ml, 0,157 mmol). Após agitar na temperatura ambiente por alguns min, uma solução de metanossulfonato de 1-(3-cianofenil)propila (0,0512 g, 0,214 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi aquecida até 80°C em um tubo lacrado. A reação foi monitorada por LCMS. Após ~ 30 min, metanossulfonato de 1-(3-cianofenil)propila adicional (0,0342 g, 0,143 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 80°C por outros 30 min. No resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc-hexano de 0 a 25 %. O material foi novamente purificado através de HPLC preparativo (Coluna Phenomenex Luna; gradiente: MeCN-água de 10 a 100 % com TFA a 0,1 %). As frações com produto foram combinadas e concentradas até a fase aquosa, que foram então particionadas entre EtOAc (25 ml) e solução de NaHCO3 saturada aq. (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 1-(1-(3-cianofenil)propil)-4- (trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,014 g, 26 % de rendimento): MS (ESI): m/z 354 (M+H). Exemplo 47
Figure img0100
(R)-1-(1-(5-cianopiridin-3-il)propil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000186] Um frasco secado no forno foi carregado com 4-fluoro-2- (trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 21D), (0,171 g, 0,598 mmol), comercialmente disponível (R)-5-(1-aminopropil)- nicotinonitrila (0,106 g, 0,658 mmol) e K2CO3 (0,091 g, 0,658 mmol) e lacrado com um septo de borracha. NMP anidro (3 ml) foi adicionado por intermédio de uma seringa e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2. Após 22 h a mistura foi resfriada, vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo (R)-1-(1-(5- cianopiridin-3-il)propil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,0758 g, 36 % de rendimento) como uma goma castanha: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H), 8,69 (br. s., 1 H), 7,64 (br. s., 1 H), 7,60 - 7,43 (m, 3 H), 7,00 (br. s., 1 H), 5,49 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,42 (sxt, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 355 ([M+H]+, 62 %), 396 ({[M+H] + MeCN}+, 100 %). Exemplo 48
Figure img0101
(R)-4-cloro-1-(1-(5-cianopiridin-3-il)propil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000187] Um frasco secado no forno foi carregado com (R)-5-(1- aminopropil)nicotinonitrila comercialmente disponível (0,165 g, 1,023 mmol), 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 32B) (0,234 g, 0,93 mmol), e K2CO3 (0,141 g, 1,023 mmol) e lacrado com um septo de borracha. NMP anidro (3 ml) foi adicionado por intermédio de uma seringa e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2. Após 18 h, o septo foi substituído com um topo da dobra voltado para o PTFE e a mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 15 min. No resfriamento a mistura foi vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), as lavagens combinadas foram filtradas (Whatman #2) e novamente extraídas com EtOAc (x1). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados através de uma almofada curta de sílica e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo (R)-4-cloro-1-(1-(5- cianopiridin-3-il)propil)-1H-indol-5-carbonitrila (0,1024 g, 34 % de rendimento) como uma goma que formou um sólido castanho na trituração com Et2O/hexanos: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,81 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,66 - 7,58 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 5,43 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 1 H), 2,50 - 2,30 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 321 ([M+H]+, 55 %), 362 ({[M+H] + MeCN}+, 100 %). Exemplo 49
Figure img0102
(R)-1-(1-feniletil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000188] Um frasco secado no forno foi carregado com 4-fluoro-3- ((trimetilsilil)etinil)ftalonitrila (Exemplo 40C) (0,100 g, 0,413 mmol) e K2CO3 (0,057 g, 0,413 mmol) e lacrado com um septo de borracha. NMP anidro (2 ml) e (R)-1-feniletanamina (0,053 ml, 0,413 mmol) foram adicionados por intermédio de uma seringa e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2. Após 15 h, a mistura foi resfriada, extinta pela adição de NH4Cl saturado, vertida em água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água x2, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo (R)-1-(1-feniletil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila (0,0574 g, 51 % de rendimento) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,37 - 7,27 (m, 3 H), 7,12 - 7,06 (m, 2 H), 6,88 (dd, J = 3,3, 0,7 Hz, 1 H), 5,72 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 1,98 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 272 ([M+H]+, 5 %), 289 (100 %), 313 ({[M+H] + MeCN}, 23 %), 335 ({[M+Na] + MeCN}, 22 %). Exemplo 50
Figure img0103
(R)-1-(1-(3-cianofenil)etil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000189] Um frasco secado no forno foi carregado com 4-fluoro-3- ((trimetilsilil)etinil)ftalonitrila (Exemplo 40C) (0,128 g, 0,528 mmol), (R)-3- (1-aminoetil)benzonitrila (0,085 g, 0,581 mmol), e K2CO3 (0,080 g, 0,581 mmol) e lacrado com um septo de borracha. NMP anidro (3 ml) foi adicionado por intermédio de uma seringa e a mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 60°C sob N2. Após 3,5 h o septo foi substituído com um topo da dobra voltado para o PTFE e a mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 20 min. No resfriamento, a mistura foi vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram filtrados (Whatman #2), lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, Eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo (R)-1-(1-(3-cianofenil)etil)-1H-indol-4,5- dicarbonitrila (0,0705 g, 0,238 mmol, 45,0 % de rendimento) como uma espuma castanha: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,61 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,50 - 7,41 (m, 3 H), 7,40 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,27 (m, 1 H), 6,93 (dd, J = 3,4, 0,7 Hz, 1 H), 5,76 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 297 ([M+H]+, 24 %), 338 ({[M+H] + MeCN}+, 100 %). Exemplo 51
Figure img0104
(R)-1-(1-(5-cianopiridin-3-il)propil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
Figure img0105
A. 3-etinil-4-fluoroftalonitrila
[000190] A uma solução de 4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)ftalonitrila (Exemplo 40C) (0,302 g, 1,246 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionada uma solução de TBAF em THF (1,246 ml, 1,246 mmol), às gotas. A mistura preta resultante foi agitada na temperatura ambiente sob N2 for 5 min. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, Eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo 3-etinil-4-fluoroftalonitrila (0,0635 g, 30 % de rendimento) como um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,7, 8,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 170 ([M]+, 100 %).
Figure img0106
B. (R)-1-(1-(5-cianopiridin-3-il)propil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila
[000191] A uma solução de cloridreto de (R)-5-(1- aminopropil)nicotinonitrila (0,081 g, 0,411 mmol) em NMP anidro (2,0 ml) foi adicionado DIEA (0,215 ml, 1,232 mmol) por intermédio de uma seringa. A mistura foi agitada 15 min e 3-etinil-4-fluoroftalonitrila (0,0635 g, 0,373 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 36 h, vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secados em Na2SO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF anidro (3 ml), CuI (0,036 g, 0,187 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida ao aquecimento de microondas (140°C) por 30 min. A mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído 1:1 com heptano e concentrado no vácuo (3x heptano). O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, Eluição gradiente de EtOAc/hexanos) produzindo (R)-1-(1-(5-cianopiridin-3- il)propil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrila (0,0407 g, 0,131 mmol, 35,0 % de rendimento) como uma goma amarela: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,53 (s, 2 H), 7,00 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 5,50 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1 H), 2,53 - 2,34 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 312 ([M+H]+, 6 %), 353 ({[M+H] + MeCN}+, 100 %). Exemplo 52
Figure img0107
4-cloro-1-((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol-5- carbonitrila
Figure img0108
A. (R)-3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluorobutan-2-ona
[000192] 2-(dibenzilamino)propanoato de (R)-metila (feito em uma maneira similar ao Exemplo 21E usando cloridreto de 2-aminopropanoato de (R)-metila comercialmente disponível (8,36 g, 29,5 mmol) foi dissolvido em tolueno (15 ml) e tratada com trimetil(trifluorometil)silano (6,53 ml, 44,3 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e acetato de tetrabutilamônio (0,445 g, 1,48 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada no banho de gelo. TLC e LCMS após 1,5 h mostrou conversão a um produto menos polar (TLC). A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso e extraída com EtOAc. As porções orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a um óleo marrom que foi diluído com THF (40 ml) e então tratado com 1N de HCl aquoso (10 ml). A mistura foi deixada agitar durante a noite. LCMS no dia seguinte dia mostrou o produto desejado junto com um traço do produto de adição. A mistura foi neutralizada com NaHCO3 (saturado aquoso até o pH cerca de 9) e extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat seguido pela salmoura. A porção orgânica foi então secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada até um óleo âmbar escuro que foi submetido à cromatografia (ISCO, 220 g de sílica, hex/EtOAC; 0 a 30 %; 230 e 254 nm) para produzir o produto desejado como um óleo amarelo brilhante (6,83 g, 72 %): MS (ESI): m/z 340 (M+H como hidrato).
Figure img0109
B. (2S,3R)-3-(Dibenzilamino)-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol
[000193] (R)-3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluorobutan-2-ona (Exemplo 52A) (3,41 g, 10,61 mmol) foi dissolvido em Et2O (80 ml) e então resfriado até cerca de 0°C (temperatura externa do gelo) antes da adição de MeMgl (7,07 ml, 3 M). A adição do reagente de Grignard fez com que a reação se tornasse heterogênea. Após agitar por 10 min, TLC indicou boa conversão a um produto levemente menos polar do que um produto sm (um traço do que pareceu ser o sm permaneceu), a mistura foi extinta com NH4Cl sat. aq. e extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo amarelo brilhante resultante foi purificado por cromatografia cintilante (ISCO, 80 g sílica, 0 % a 40 % durante 27 min. Tempo de retenção de cerca de 10 min; hex/EtOAc) para produzir o produto desejado como um óleo amarelo brilhante. TLC, LCMS, e RMN mostrou cerca de 15 a 20 % do álcool bis CF3 contaminando o produto desejado. Um traço do outro diastereômero também existiu. O material foi concentrado e novamente submetido à cromatografia (CH2Cl2 reto, 80 g de SiO2, 254/230 nm) para produzir a separação do álcool bis-CF3 e o produto desejado (1,94 g, 54 %). Este material foi usado na sua totalidade para a etapa de debenzilação: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62-7,48 (m, 10 H), 6,11 (s, 1 H), 4,16 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 3,61 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 3,15 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,42-1,40 (m, 6 H).
Figure img0110
C. (2S,3R)-3-Amino-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol
[000194] (2S,3R)-3-(Dibenzilamino)-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (Exemplo 52B) (1,94 g, 5,75 mmol ) foi dissolvido em MeOH (50 ml) e então tratado com o catalisador (0,612 g, 10 % em peso seco, 50 % água). O recipiente de reação foi então purificado com vácuo e N2 alternantes (7 x). H2 foi introduzido e então o recipiente foi novamente purificado com vácuo alternado com H2 (3X). O recipiente de reação foi então finalmente carregado com H2 (90 psi). A pressão foi deixada cair até cerca de 80 psi e deixada aí permanecer durante a noite (a absorção de H2 pareceu parar). Após 15 h, a reação foi purificada com ciclos de N2/vácuo e o catalisador/carbono foi removido pela filtração através de celite. A torta de celite foi lavada com MeOH e o filtrado resultante foi cuidadosamente concentrado até um sólido branco por rotavap seguido pelo acabamento da última parte do volume líquido com um sopro de N2. O sólido/película cinza foi dissolvido em CH2Cl2 e então filtrado através de um microfiltro para remover o Pd/C restante. O filtrado amarelo claro resultante foi então soprado e exposto ao vácuo iluminado para produzir um sólido amarelo claro (0,726 g, 80 %) PMR deste material apresentou excelente pureza e nenhum sm restante: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,60 (bs, 2 H), 1,13-1,11 (m, 3 H), 0,96-0,94 (m, 3 H).
Figure img0111
D. 4-cloro-1-((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-1H-indol- 5-carbonitrila
[000195] 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 32B) (0,08 g, 0,318 mmol), (2S,3R)-3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2- ol (Exemplo 52C) (0,079 mg, 0,503 mmol), e base de Hunig (0,094 ml, 0,540 mmol) foram combinados em DMSO (1,0 ml) em um tubo lacrado e então aquecidos até 100°C. A formação do intermediário de anilina foi monitorada por LCMS. A excelente conversão a este intermediário foi realizada após cerca de 3 h de aquecimento. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas a um óleo marrom. Outros traços de DMSO foram removidos por alto vácuo. O resíduo marrom foi diluído com NMP (cerca de 1,0 ml) e então tratado com KOtBu (0,095 ml, 1,0 M em THF). A solução resultante foi então aquecida até 60°C por 45 min no tempo em que o LCMS indicou a formação de um produto muito pouco menos polar. O traço de UV deste produto foi muito diferente daquele do intermediário de anilina. A mistura bruta foi diluída com água e extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e então secadas em Na2SO4. A concentração produziu um óleo marrom grosso que foi purificado por ISCO (24 g sílica, hex/EtOAc até 70 %, detecção a 254 e 230 nm) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo claro (0,078 g, 78 %) em excelente pureza: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,03 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 317 (M+H). Exemplo 53
Figure img0112
1-((2R,3S)-4,4,4-Trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H- indol-5-carbonitrila
[000196] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 52 usando 4- fluoro-2-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila (Exemplo 21D): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,78-6,76 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,15 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,39 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 351 (M+H). Exemplo 54
Figure img0113
(S)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000197] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 27D usando (S)-1-(metiltio)propan-2-amina que foi feito de uma maneira similar ao Exemplo 27C: MS (ESI): m/z 299 (M+H). Exemplo 55
Figure img0114
(S)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila
[000198] Sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 27 usando (S)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,85-6,84 (m, 1 H), 5,40-5,35 (m, 1 H), 4,01 (dd, J = 14,6, 8,2 Hz, 1 H), 3,83 (dd, J = 14,9, 5,1 Hz, 1 H), 2,76 (s, 3 H), 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M+H).
SEÇÃO BIOLÓGICA
[000199] Os compostos da presente invenção são moduladores do receptor de andrógeno. Adicionalmente, o compostos da presente invenção também podem se provar úteis como moduladores do receptor de glicocorticoide, do receptor de mineralocorticoide, e/ou o receptor de progesterona. A atividade mediada através dos receptores nucleares oxoesteroidais foi determinada usando os seguintes ensaios in vitro e in vivo.
Ensaios In Vitro:
[000200] As seguintes abreviações e fontes de materiais são usadas
[000201] Fluormone PL Red - uma fluoroprobe PR comercialmente disponível (Invitrogen, P2964)
[000202] Fluormone GS Red - uma fluoroprobe GR comercialmente disponível (PanVera Corp, Produto No P2894)
[000203] Fluormone AL Red - uma fluoroprobe AR comercialmente disponível (Invitrogen,PV4294,)
[000204] MBP-hPR-LBD - domínio de ligação do ligando de progesterona humana purificado com proteína de ligação de maltose (feito domesticamente)
[000205] GR - receptor de glicocorticoide humano purificado (PanVera Corp, Produto No P2812)
[000206] MBP-hAR-LBD- domínio de ligação do ligando andrógeno de ratos purificado com proteína de ligação de maltose (feito domesticamente)
[000207] Tampão de triagem PR - 100 mM de fostato de potássio (pH 7,4), 100 μg/ml de gama globulina bovina, 15 % de etileno glicol, 10 % de glicerol com 2mM de CHAPS, 1mM de DTT adicionado fresco e 4 % de DMSO adicionado fresco (final de 5 % DMSO em um ensaio com 1 % de concentração vindo da dispensa do composto)
[000208] Tampão de triagem AR - 50 mM de Tris pH 7,5, 100 mM de Sulfato de Amônio, 20 % de glicerol, 3 % de xilitol com 5 mM de Chaps, 2 mM de DTT adicionado fresco e 4 % de DMSO adicionado fresco (final de 5 % de DMSO em um ensaio com concentração de 1 % vindo da dispensa do composto)
[000209] Tampão de triagem GR - 100 mM de fostato de potássio (pH 7,4), 200 mM de Na2MoO2, 1 mM de EDTA, 20 % de DMSO (PanVera Corp Produto No P2814) com peptídeo de estabilização de GR (100 μM) (PanVera Corp Produto No P2815)
[000210] DTT - ditiotreitol (PanVera Corp Produto No P2325)
[000211] Analisador de verificação - é um leitor FP
[000212] DMSO - sulfóxido de dimetila
Ensaio de Polarização de Fluorescência do Receptor de Progesterona:
[000213] O ensaio de polarização de fluorescência do receptor de progesterona é usado para investigar a interação dos compostos com o receptor de progesterona.
[000214] Os compostos são adicionados às placas de baixo volume negras de 384 reservatórios até um volume final de 0,1 μl. DTT e DMSO são adicionados ao tampão de ensaio resfriado logo antes do ensaio começar. Fluormone PL Vermelho suficiente e PR-LBD são descongelados em gelo e adicionados ao tempão resfriado em um tubo de vidro para fornecer uma concentração final de 2 nM e 8 nM, respectivamente. Um volume de 10 μl da mistura de ensaio é adicionado às placas de composto com um multidrop. O ensaio é deixado incubar de 20 a 22°C (temperatura ambiente) por 2 a 3 horas. As placas são contadas em um Analisador de verificação com a excitação adequada de 535 nM e filtros de interferência de emissão de 590 nM (Dichroic 561 nM). Os compostos que interagem com o PR resultam em uma leitura de polarização de fluorescência menor. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO. Os compostos são ensaiados em singlicato, um ajuste de curva de quatro parâmetros da seguinte forma sendo aplicado
Figure img0115
onde a é o mínimo, b é a inclinação de Hill, c é o IC50 e d é o máximo. Os valores máximos e mínimos são comparados à adesão na ausência de composto e na presença de 10-5M de progesterona. Os dados são apresentados como o pIC50 médio com o erro padrão do médio dos n experimentos.
Ensaio de Polarização de Fluorescência do Receptor de Andrógeno:
[000215] O ensaio de polarização de fluorescência do receptor de andrógeno é usado para investigar a interação dos compostos com o receptor de andrógeno.
[000216] Os compostos são adicionados às placas negras de baixo volume de 384 reservatórios até um volume final de 0,1 μl. DTT e DMSO são adicionados ao tampão de ensaio resfriado logo antes do início do ensaio. Fluormone AL Vermelho e AR-LBD suficientes são descongelados no gelo e adicionados ao tampão resfriado em um tubo de vidro para fornecer uma concentração final de 1 nM e 100 nM, (para a porção atual) respectivamente. Um volume de 10 μl da mistura de ensaio é adicionado às placas de composto com um multidrop. O ensaio é deixado incubar a 20o C por de 2 a 3 horas. As placas são contadas em um analisador de verificação com a excitação adequada de 535 nM e filtros de emissão de interferência de 590 nM (Dicróico 561 nM). Os compostos que interagem com o AR resultam em uma leitura de polarização de fluorescência menor. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO. Os compostos são ensaiados em singlicato, um ajuste de curva de quatro parâmetros da seguinte forma sendo aplicada
Figure img0116
onde a é o mínimo, b é a inclinação de Hill, c é o IC50 e d é o máximo. Os valores máximos e mínimos são comparados à adesão na ausência de composto e na presença de composto de controle 10-5M, 2-((4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)(2,2,2-triflúoretil)amino)acetamida.
[000217] Os dados são apresentados como o pIC50 médio com o erro padrão da médio dos n experimentos. Os resultados dos exemplos selecionados são mostrados na Tabela 1. Tabela 1
Figure img0117
Ensaio de Polarização de Fluorescência do Receptor de Glicocorticoide
[000218] O ensaio de polarização fluorescência do receptor de glicocorticoide é usado para investigar a interação dos compostos com o receptor de glicocorticoide.
[000219] Os compostos são adicionados às placas negras de 384 reservatórios até um volume final de 0,5 μL. Fluormone GS Vermelho e GR suficientes são descongelados em gelo para fornecer uma concentração final de 1 nM e 4 nM, respectivamente. O tampão de triagem GR é resfriado até 4°C antes da adição de DTT para fornecer uma concentração final de 1 mM. O Fluormone GS Vermelho, e GR em Tampão de triagem GR são adicionados às placas de composto para fornecer um volume final de 10 μl. O ensaio é deixado incubar a 4°C por 12 horas. As placas são contadas em um analisador de verificação com excitação adequada de 535 nM e filtros de interferência de emissão de 590 nM. Os compostos que interagem com o GR resultam em uma leitura de polarização de fluorescência menor. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO. Os compostos são ensaiados em singlicato, um ajuste de curva de quatro parâmetros da seguinte forma sendo aplicado
Figure img0118
onde a é o mínimo, b é a inclinação de Hill, c é o EC50 e d é o máximo. Os valores máximos e mínimos são comparados à adesão na ausência de composto e na presença de 10-5M de dexametasona. Os dados são apresentados como o pIC50 médio com o erro padrão da média dos n experimentos.
Ensaio Funcional de AR: Preparação do DNA de AR
[000220] Um plasmídeo contendo uma mutilação N-terminal do gene AR humano foi obtido a partir de ATCC que perdeu 154 resíduos do N- terminal da proteína. A região N-terminal do gene AR de uma biblioteca de cDNA do fígado humano gerada domesticamente, foi clonada usando a técnica PCR. As partes N-terminal e C- terminal foram submetidas a PCR juntas e subclonadas no vetor pSG5 no local de BamHI junto com uma sequência de Kozak. A sequência difere da sequência publicada nas duas regiões de alta variabilidade dentro do receptor entre as sequências publicadas. Este clone tem resíduo de 1 glutamina adicional (resíduo 79) e 3 resíduos de glicina adicionais (posição 475).
Preparação do DNA de MMTV
[000221] O vetor básico de pGL3 foi digerido com SmaI e XhoI. pMSG foi digerido com HindIII terminado em agulha e então digerido com XhoI para cortar o fragmento de pMMTV-LTR. O fragmento de pMMTV-LTR foi então ligado aos locais de SmaI e XhoI do Vetor Básico de pGL3. O plasmídeo resultante contém o promotor de MMTV da posição 26 até o local de XhoI, seguido pela luciferase que é contida entre os locais de NcoI e SalI (posição 3482).
Protocolo de Ensaio
[000222] Células de rim de macaco CV-1 (ECACC No 87032605) foram transfectadas de maneira temporária com reagente de Fugeno-6 de acordo com o protocolo do fabricante. Resumidamente, um frasco T175 de células CV-1 em uma densidade de 80 % de confluência foi transferido com 25 g de mistura de DNA e 75 l de Fugene-6. A mistura de DNA (1,25 microg pAR, 2,5 microg pMMTV Luciferase e 18,75 microg pBluescript (Stratagene)) foi incubada com Fugeno em 5 ml de OptiMEM-1 por 30 minutos e então diluída até 20 ml no meio de transfecção (DMEM contendo 1 % de Hiclona, 2mM de L-Glutamina e 1 % de Pen/Estrep) antes da adição às células. Após 24 h, as células foram lavadas com PBS, separadas do frasco usando 0,25 % de tripsina e contadas usando um Sysmex KX-21N. As células transfectadas foram diluídas em um meio de ensaio (DMEM contendo 1 % de Hiclona, 2 mM de L-Glutamina e 1 % de Pen/Estrep) a 70 células/microlitro l. 70 microlitros de células em suspensão foram dispensados a cada reservatório de placas de Nunc de 384 reservatórios, contendo os compostos na concentração necessária. Após 24 h, 10 microlitros de Steady Glo foram adicionados a cada reservatório das placas. As placas foram incubadas no escuro por 10 minutos de ler esta em um leitor Viewlux.
Análise
[000223] Todos os dados foram normalizados à média de 16 reservatórios de controle altos e 16 baixos em cada placa. Um ajuste de curva de quatro parâmetros da seguinte forma foi então aplicado
Figure img0119
onde a é o mínimo, b é a inclinação de Hill, c é o XC50 e d é o máximo. Os dados são apresentados como o pXC50 médio com o desvio padrão da média dos n experimentos.
[000224] Os compostos apresentados nos Exemplos 1 através de 55 foram testados no ensaio funcional de AR e todos tiveram um pIC50 > 5,01 no modo agonista deste ensaio.
[000225] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que os ensaios de ligação in vitro e ensaios com base em células para a atividade funcional são submetidos à variabilidade. Portanto, é entendido que os valores para os pIC50’s citados acima são apenas exemplares.
Modelo de Ratos Machos Castrados (Rato ORX)
[000226] A atividade dos compostos da presente invenção como moduladores do receptor de andrógeno foi investigada usando um modelo de rato macho castrado (ORX) como descrito em C. D. Kockakian, Pharmac. Therap. B1(2), 149-177 (1975); C. Tobin and Y. Joubert, Developmental Biology 146,131-138 (1991); J. Antonio, J. D. Wilson and F. W. George, J Appl. Physiol. 87(6) 2016-2019 (1999)) as descrições as quais estão incluídas por referência.
[000227] Os andrógenos foram identificados como desempenhando papéis importantes na manutenção e crescimento de muitos tecidos tanto em animais quanto em humanos. Músculos, como o músculo levantador do ânus e bulbocavernoso, e órgãos acessórios sexuais, tais como as glândulas prostáticas e vesículas seminais possuem altos níveis de expressão do receptor de andrógeno e são conhecidos responder rapidamente à adição de andrógeno exógeno ou privação de andrógeno através da ablação testicular. Os procedimento de castração produz uma atrofia dramática do músculo e órgãos acessórios sexuais; considerando que a administração de andrógenos exógenos ao animal castrado resulta na hipertrofia eficaz destes músculos e órgãos acessórios sexuais. Embora o músculo levantador do ânus, também conhecido como o dorsal bulbocavernoso, não seja um ‘músculo esqueletal verdadeiro’ e definitivamente ligado ao sexo, é razoável usar este músculo para triar as atividades anabólicas musculares dos compostos de teste devido sua responsividade ao andrógeno e simplicidade de remoção.
[000228] Ratos machos Sprague-Dawley pesando 160 a 180 gramas foram usados no ensaio. Os ratos foram colocados sozinhos em gaiolas no recebimento e por todo estudo. As orcidectomias bilaterais foram realizadas em condições cirúrgicas esterilizadas sob anestesia de isoflurano. Uma incisão anteroposterior foi feita no escroto. Os testículos foram exteriorizados e a artéria espermática e canal deferente foram ligados com 4,0 de seda de 0,5 cm próximo ao local de ligação. Os testículos foram então removidos por uma tesoura cirúrgica distal para o local de ligação. As cepas de tecidos foram retornadas ao escroto e a pele sobreposta foi fechada por um grampeador cirúrgico. Os ratos Sham-ORX sofreram todos os procedimentos exceto a ligação e corte com tesouras. Os ratos foram aleatoriamente designados em grupos de estudo de 7 a 10 dias após a cirurgia com base no peso corporal.
[000229] A di-hidrotestosterona (DHT) e o SARM padrão, S-22, (J. Pharma. Exper. Thera. Vol 315, p. 230) foram usados como um controle positivo (1 a 10 mg/kg s.c. para DHT e 0,1 a 3 mg/kg p.o. para S-22). Os compostos da presente invenção foram administrados de maneira subcutânea ou oralmente por 4 a 28 dias. Alternativamente, alguns compostos da presente invenção foram administrados de maneira subcutânea ou oralmente por 7 a 49 dias. Os ratos foram pesados diariamente e as doses foram, portanto, ajustadas. O bem-estar geral do animal foi monitorado por todo o decorrer do estudo.
[000230] No final do estudo, os ratos foram submetidos à eutanásia em uma câmara de CO2. As glândulas de próstata ventrais (VP), vesículas seminais (SV), músculo levantador do ânus (LA) e bulbocavernoso (BC) foram cuidadosamente dissecados. Os tecidos foram manchados a seco; os pesos foram registrados, e então salvos para a análise histológica e molecular. Os pesos de VP e SV servem como indicadores androgênicos e LA e BC como indicadores anabólicos. A razão do anabólico para atividades androgênicas foi usada para avaliar os compostos de teste. O hormônio luteneizante do soro (LH), hormônio que estimula folículo (FSH) e outros marcadores de soro potenciais das atividades metabólicas também foram analisados.
[000231] Em geral, os compostos preferidos mostram a hipertrofia do músculo levantador do ânus e muito pouco estímulo da próstata.
[000232] Os compostos mostrados nos Exemplos 9, 20, 26, 27, 33, 51, 52, e 53 foram testados no modelo de ratos machos castrados essencialmente como descrito acima. Os compostos de teste foram utilizados na forma livre ou salina. Os compostos mostrados nos Exemplos 9, 26, 27, 51, 52, e 53 mostraram uma hipertrofia favorável do músculo levantador do ânus e pouparam a próstata. Os compostos tendo hipertrofia do músculo levantador do ânus favorável foram definidos como aqueles que mostraram um aumento de 30 % ou maior no peso do músculo levantador do ânus quando comparado aos castrados tratados com veículo e oralmente dosados até 10 mg/kg/dia. A limitação da próstata foi definida como pelo menos uma razão de 2:1 da ED50 do músculo levantador do ânus para o ED50 da próstata. O ED50 é definido como 50 % da resposta máxima acima do nível de castrado tratado com veículo. Para os estudos de curto prazo (4 a 7 dias), a resposta máxima é definida como a resposta máxima do tratamento de controle positivo (DHT ou SARM padrão, S-22). Os estudos de prazo mais longo (7 a 49 dias), a ED50 é definida como 50 % do estado eugonadal.
[000233] Toda a pesquisa concordou com os princípios do cuidado de animais laboratoriais (Publicação NIH No 85-23, revisada 1985) e a política GlaxoSmithKline do uso animal.
[000234] Aqueles de habilidade na técnica reconhecerão que os estudos com modelos de animal in vivo tal como os modelos de estudo de rato macho castrado descritos acima são submetidos à variabilidade. Portanto, deve ser entendido que os valores para hipertrofia do músculo levantador do ânus favorável e conservação de próstata citados acima são apenas exemplares.
[000235] Embora as formas de realização específicas da presente invenção sejam aqui ilustradas e descritas em detalhes, a invenção não é limitada a estas. As descrições acima detalhadas são fornecidas como exemplares da presente invenção e não devem ser interpretadas como constituindo qualquer limitação da invenção. As modificações serão óbvias àqueles habilitados na técnica, e todas as modificações que não rompem com o espírito da invenção são intencionadas estar incluídas dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0120
2. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado selecionado de enfraquecimento muscular associado com doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfraquecimento muscular associado com doença crônica do rim (CKD), enfraquecimento muscular associado com insuficiência cardíaca crônica (CHF), e incontinência urinária.
3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para a aceleração do reparo e cura da fratura da bacia.
4. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para a aceleração de cura de queimadura.
5. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que 0,1-50 mg do composto é administrado.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende 0,1-50 mg do composto.
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