MX2015000825A - Indolcarbonitrilos como moduladores selectivos del receptor de androgeno. - Google Patents

Indolcarbonitrilos como moduladores selectivos del receptor de androgeno.

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Abstract

Esta invención se refiere a compuestos no esteroideos que son moduladores del receptor de andrógeno, y también a los métodos para la elaboración y el uso de estos compuestos.

Description

INDOLCARBONITRILOS COMO MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos no esteroideos que son moduladores del receptor de andrógeno, y a los métodos para su uso en tratamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que los ligandos del receptor nuclear (NR) esteroideos tienen funciones importantes en la salud tanto de hombres como de mujeres. La testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT) son ligandos esteroideos endógenos para el receptor de andrógeno (AR) que parecen tener una función en todo tipo de tejido encontrado en el cuerpo del mamífero. Durante el desarrollo del feto, los andrógenos tienen una función en la diferenciación sexual y el desarrollo de los órganos sexuales masculinos. El desarrollo sexual adicional es mediado por los andrógenos durante la pubertad. Los andrógenos tienen diversas funciones en el adulto, incluyendo la estimulación y el mantenimiento de los órganos auxiliares sexuales masculinos y mantenimiento del sistema musculoesquelético. La función cognoscitiva, la sexualidad, la agresión, y el humor son algunos de los aspectos del comportamiento mediados por los andrógenos. Los andrógenos tienen un efecto fisiológico sobre la piel, el hueso, y el músculo esquelético, así como sobre la sangre, los lípidos, y las células sanguíneas (Chang, C. y Whipple, G. Androgens and Androgen Receptors. Kluwer Academic Publishers: Boston, MA, 2002).
Muchos estudios clínicos con testosterona han demostrado ganancias significativas en la masa y en la función muscular junto con disminuciones en la grasa visceral. Véase, por ejemplo, Bhasin (2003) S. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 58: 1002-8, y Ferrando, A. A. y colaboradores (2002) Am. J. Phys. Endo. Met. 282: E601-E607. La terapia de reemplazo de andrógeno (ART) en los hombres mejora los parámetros de la composición corporal, tales como la masa muscular, la fuerza, y la densidad mineral ósea (véase, por ejemplo, Asthana, S. y colaboradores (2004) J. Ger., Series A: Biol. Sci. Med. Sci. 59: 461-465). También existe evidencia de una mejora en los parámetros tangibles, tales como la libido y el humor. Los andrologistas y otros especialistas están usando cada vez más andrógenos para el tratamiento de los síntomas de la deficiencia de andrógeno. La terapia de reemplazo de andrógeno (ART), utilizando T y sus congéneres, está disponible en formas de dosificación transdérmica, inyectable, y oral. Todas las opciones de tratamiento actuales tienen contraindicaciones (por ejemplo, cáncer de próstata), y efectos secundarios, tales como aumento de hematocrito, toxicidad hepática, y apnea del sueño. Los efectos secundarios por la terapia de andrógeno en las mujeres incluyen: aené, hirsutismo, y reducción de los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), un efecto secundario notorio que también se ve en los hombres.
Los agentes que podrían proporcionar selectivamente los beneficios de los andrógenos y reducir mucho el perfil de efectos secundarios serían de gran valor terapéutico. Es interesante que se sabe que ciertos ligandos del receptor nuclear (NR) ejercen su acción de una manera selectiva del tejido (véase, por ejemplo, Smith y colaboradores (2004) Endoc. Rev. 2545-71). Esta selectividad surge a partir de la capacidad particular de estos ligandos para funcionar como agonistas en algunos tejidos, mientras que no tienen efecto alguno, o incluso un efecto antagonista sobre otros tejidos. A estas moléculas se les ha dado el término "modulador selectivo del receptor” (SRM). Un compuesto sintético que se enlaza a un receptor intracelular e imita los efectos de la hormona nativa es referido como un agonista. Un compuesto que inhibe el efecto de la hormona nativa se denomina como un antagonista. El término “moduladores” se refiere a los compuestos que tienen un espectro de actividades en el rango desde el agonismo total al agonismo parcial y hasta el antagonismo total.
SARMs (moduladores selectivos de los receptores de andrógenos) representan una clase que está surgiendo de productos farmacoterapéuticos de molécula pequeña que tienen el potencial para proporcionar los importantes beneficios de la terapia de andrógeno sin los efectos secundarios indeseados. Muchos moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs) con efectos selectivos de tejido demostrados están actualmente en las primeras etapas de desarrollo. Véase, por ejemplo, Mohler, M. L. y colaboradores (2009) J. Med. Chem. 52(12): 3597-617. Una molecula moduladora selectiva del receptor de andrógeno (SARM) notoria, OstarineMR, recientemente ha completado los estudios clínicos de fases I y II. Véase, por ejemplo, Zilbermint, M. F. y Dobs, A. S. (2009) Future Oncology 5(8): 121 1 -20. OstarineMR parece aumentar la masa corporal magra total y mejoran el desempeño funcional. Debido a sus propiedades anabólicas altamente selectivas y a sus actividades de dispersión androgénica demostradas, ios moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs) deben ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de muchas enfermedades, tanto en los hombres como en las mujeres, incluyendo, pero no limitándose a, sarcopenia, caquexias (incluyendo aquéllas asociadas con cáncer, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), incontinencia urinaria, osteoporosis, fragilidad, ojo seco, y otras condiciones asociadas con el envejecimiento o con la deficiencia de andrógeno. Véase, por ejemplo, Ho y colaboradores (2004) Curr Opin Obstet Gynecol. 16: 405-9; Albaaj y colaboradores (2006) Postgrad Med J 82: 693-6; Caminti y colaboradores (2009) J Am Coll Cardiol. 54(10): 919-27; lellamo y colaboradores (2010) J Am Coll Cardiol. 56(16): 1310-6; Svartberg (2010) Curr Opin Endocrino! Diabetes Obes. 17(3): 257-61 , y Mammadov y colaboradores (201 1 ) Int Urol Nephrol 43: 1003-8. Los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs) también son una promesa para usarse en la promoción de la regeneración y reparación muscular (véase, por ejemplo, Serra y colaboradores (Publicación Electrónica, 12 de abril de 2012) doi: 10.1093/Gerona/ gls083), en las áreas de la anticoncepción masculina hormonal e hiperplasia prostática benigna (BPH), y en la sanación de heridas (véase, por ejemplo, Demling (2009) ePIasty 9: e9).
Los estudios pre-clínicos y los datos clínicos que están surgiendo demuestran el potencial terapéutico de los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs) para resolver las necesidades médicas insatisfechas de muchos pacientes. Las ventajas demostradas de esta clase de compuestos en comparación con los andrógenos esteroideos (por ejemplo, actividad selectiva del tejido, administración oral, selectividad del receptor de andrógeno (AR), y la falta de efecto androgénico) colocan a los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs) para un futuro brillante de aplicaciones terapéuticas. De conformidad con lo anterior, sigue existiendo una necesidad en la materia de nuevos moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs) para uso terapéutico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos no esteroideos que son moduladores del receptor de andrógeno, y también al uso de estos compuestos en terapia.
Dicho de una manera breve, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): o una sal de los mismos, en donde: indica un enlace sencillo o doble; R1 es -CF3, -C=N, O halógeno; R2 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -CHF2; R3 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es -C(O)0CH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3 -CH2S (0)2CH3, -C(O)CH3 O fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -CºN y halógeno; y R5 es H o metilo.
En otro aspecto de la invención, R1 , R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente, y R4 es -C(0)0CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)-(CF3)OH, -CH2OH, -CH2SCH3 -CH2S(O)2CH3 I -C(0)CH3, o fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C=N y halógeno.
En una modalidad particular de la invención indica un enlace sencillo o doble; R1 es -CF3, -C = N, o halógeno; R2 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -CHF2; R3 es H; o fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C=N y halógeno, y R5 es metilo.
En una modalidad alternativa de la invención, indica un enlace sencillo o doble; R1 es -CF3, -CºN, o halógeno; R2 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -CHF2; R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C=N y halógeno, y R5 es H o metilo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, para utilizarse en la aceleración de la sanación de heridas y sanación de quemaduras y en el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, consunción muscular, enfermedades de consunción, caquexia (incluyendo caquexias asociadas con cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), insuficiencia cardíaca, enfermedad por V1H, el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (V1H), y diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2), fragilidad, ojo seco, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, condiciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad fibroide uterina, endometriosis, incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia urinaria asociada con consunción de músculo y/o tejido del piso pélvico), aené, hirsutismo, anticoncepción masculina, impotencia, y en el uso como terapia de reemplazo hormonal masculino y femenino, como un estimulante de hematopoiesis, y como un agente anabólico.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en la aceleración de la sanación de heridas y en el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, consunción muscular, enfermedades de consunción, consunción muscular y caquexia (incluyendo consunción muscular y caquexias asociadas con cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), insuficiencia cardíaca, enfermedad por VIH , el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2), fragilidad, ojo seco, hiperplasia prostética, cáncer de próstata, cáncer de mama, condiciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia urinaria asociada con consunción de músculo y/o tejido del piso pélvico), disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad fibroide uterina, endometriosis, aené, hirsutismo, anticoncepción masculina, impotencia, y en el uso como terapia de reemplazo hormonal masculino y femenino, como un estimulante de hematopoiesis, y como un agente anabólico.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, consunción muscular, enfermedades de consunción, caquexia y consunción muscular (incluyendo consunción muscular y caquexias asociadas con cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), insuficiencia cardíaca, enfermedad por V1H, el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (V1H), y diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2), fragilidad, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, condiciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia urinaria asociada con consunción de músculo y/o tejido del piso pélvico), disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad fibroide uterina, endometriosis, acné, hirsutismo, anticoncepción masculina, impotencia, y un método de terapia de reemplazo hormonal masculino y femenino, estimulación de hematopoiesis, y anabolismo, el cual comprende la administración de un compuesto de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una lesión muscular, y para acelerar la reparación muscular, el cual comprende la administración de un compuesto de la presente invención. También se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en el tratamiento de una lesión muscular, o en la aceleración de la reparación muscular. Adicionalmente se incluye el uso de un compuesto de la presente invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de lesión muscular o para la aceleración de la reparación muscular.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): o una sal de los mismos, en donde: indica un enlace sencillo o doble; R1 es— CF3, -CºN, O halógeno; R2 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -CHF2; R3 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es -C(O)0CH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S (0)2CH3 -C(O)C H3 O fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C=N y halógeno; y Rs es H o metilo.
En otro aspecto de la invención, R1 , R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente, y R4 es -C(0)0CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)-(CF3)OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2C H3 -C(0)CH3 O fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C=N y halógeno.
En una modalidad, indica un enlace sencillo o doble; R1 es -CF3, -CºN, O halógeno; R2 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -CHF2; R3 es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; metilo.
En una modalidad particular de la invención, indica un enlace sencillo o doble; R1 es -CF3, -CºN, o halógeno; R2 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -CHF2; R3 es H; o fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C = N y halógeno, y R5 es metilo.
En una modalidad alternativa de la invención, indica un enlace sencillo o doble; R1 es -CF3, -C = N, o halógeno; R2 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -CHF2; R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C=N y halógeno, y R5 es H o metilo.
En algunas modalidades, R1 es -CF3, -C=N, o halógeno. En ciertas modalidades, R1 es -CF3 ó -CºN. En ciertas modalidades, R1 es halógeno. En las modalidades particulares, R1 es Cl. En algunas modalidades preferidas, R1 es -CF3.
En algunas modalidades, R2 es H, metilo, etilo, propilo, o -CHF2. En las modalidades particulares, R2 es H, metilo, o -CHF2. En ciertas modalidades preferidas, R2 es H. En otras modalidades preferidas, R2 es metilo.
En ciertas modalidades, R3 es H. En otras modalidades, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En las modalidades particulares, R3 es metilo o etilo. En ciertas modalidades preferidas, R3 es metilo.
En algunas modalidades, R4 es -C(0)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2 OH, -CH2SCH3, -CH2S(0)2CH3, O -C(0)CH3. En otras modalidades, R4 es -C(CH3)-(CF3)OH. En las modalidades preferidas R4 es -C(CH3)2OH O -CH2S(O)2CH3. En las modalidades particularmente preferidas, R4 es -CH2S(0)2CH3.
En otras modalidades, R4 es fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C = N y halógeno. En ciertas modalidades, R4 es: En una modalidad, R5 es H. En otra modalidad, R5 es metilo.
En algunas modalidades, R3 es H; R4 es -C(CH3)2OH, -CH2 SCH3, O fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C = N y halógeno, y R5 es H.
En las modalidades alternativas, R3 es metilo, etilo, o propilo, -C(0)CH3 O fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -C=N y halógeno, y R5 es H.
En una modalidad adicional, R3 es metilo, etilo, o propilo; R4 es -C(CH3)2OH; y R5 es H.
En otra modalidad, R3 es metilo, etilo, o propilo; R4 es -C(CH3), (CF53)OH; y R5 es H.
En una modalidad preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula : en donde R1 , R2, R3, R4, y R5, son como se definen anteriormente.
En una modalidad alternativa, el compuesto es un compuesto de la fórmula I”: en donde R1, R2, R3, R4, y R5, son como se definen anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término “halo" o "halógeno" se refiere a los grupos flúor, cloro, bromo, o yodo.
Como se utiliza en la presente, el término “alquilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, de preferencia que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de “alquilo", como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo.
Como se utiliza a través de toda esta memoria descriptiva, el número de átomos preferido, tales como átomos de carbono, estará representado, por ejemplo, por la frase “alquilo Cx-Cy", la cual se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que contiene el número especificado de átomos de carbono.
Aunque anteriormente se han enlistado en general las modalidades y los grupos preferidos para cada variable por separado para cada variable, los compuestos de esta invención incluyen aquéllos en donde varias de cada variable en las fórmulas (I), (G) o (G) se seleccionan a partir de los aspectos o las modalidades, y los grupos preferidos, más preferidos, o muy preferidos para cada variable. Por consiguiente, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de todos los aspectos, modalidades, y grupos preferidos, más preferidos, y muy preferidos.
La invención también proporciona compuestos seleccionados a partir de la lista que consiste en: 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H -indo 1-1 -il]-propanoato de metilo; 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H -indo 1-1 -il]-butanoato de metilo; 2-metil-1 -(1 - metil-2-oxo-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(2-h id roxi-1 ,2-dimetil-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -etil-2-oxo-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -etil-2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -hidroxi-propan-2-il)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-1 -(1 - (tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 2-m eti I- 1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-met¡l)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-1 -(1 -(tiometil)-butan-2-il)-4-(trifIuoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 2-m eti 1-1 -(1 -(metil-sulfonil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(2-h id roxi-2-m eti l-pro pil)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(2-(tiometil)-etil)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 - (1 - (tiometil)-propan-2-il)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 2-(difluoro-metil)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbon itrilo ; 2-(difluoro-metil)-1 - (1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 2-(difluoro-metil)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H -indo 1-4,5-dicarbonitrilo; 1 -(3-oxo-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbomtrilo; 1 - (3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (S)-1 - (3-hidroxi-3-metil-butan-2-M)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbon itrilo; (R)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-M)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-indolin-5-carbonitrilo; 1 -(2-hidroxi-2-metM-pentan-3-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(tr¡fluoro-met¡l)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbon itrilo ; (R)-1 -(1 -(metil-sulfonM)-propan-2-M)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-indolin-5-carbonitrilo; 1 -(1 -(tiometil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -(metil-sulfonil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1 - (3-oxo-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrMo; (S)-4-cloro-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-4-cloro-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1 -(2-hidroxi-2-metil-pentan-3-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1 -(3-hidroxi-2,3-dimetil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (S)-4-cloro-1 - (1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (S)-4-cloro-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-M)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-4-cloro-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-4-cloro-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (S)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; (R)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1 -(2-hidroxi-2-metil-pentan-3-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1 -(3-hidroxi-2,3-dimetil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; (R)-1 -(1 -(metM-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; (R)-1 - (1 - (3-ciano-fenil)-etil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -(3-ciano-fenil)-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-4-cloro-1 -(1 - (5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)- 1 -(1 -fenil-etil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrMo; (R)- 1 -(1 -(3-ciano-fenil)-etil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; ( )-1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H-indol-4,5-dicarbo nitrito; y las sales de los mismos.
La invención tambien abarca el compuesto de 4-cloro-1 -((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo y las sales del mismo.
La invención también proporciona compuestos seleccionados a partir de la lista que consiste en: 1 -((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-l H-indol-5-carbonitrilo; (S)-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (S)-1 - (1-(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; y las sales de los mismos.
En una modalidad preferida, el compuesto es (R)-1 -(1 -(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1 H-indol-5-carbonitrilo.
Se cree que los compuestos de la presente invención modulan la función de uno o más receptores de la hormona nuclear. En particular, los compuestos de la presente invención modulan el receptor de andrógeno (“AR”). La presente invención incluye compuestos que son agonistas selectivos, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de andrógeno (AR). Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades y condiciones asociadas con el receptor de andrógeno (AR), por ejemplo, una enfermedad o condición que sea prevenida, aliviada, o curada a través de la modulación de la función o actividad del receptor de andrógeno (AR). Esta modulación se puede aislar dentro de ciertos tejidos o se puede extender ampliamente a través de todo el cuerpo del sujeto que sea tratado.
Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" se refiere a aliviar la condición especificada, eliminar o reducir los síntomas de la condición, hacer más lento o eliminar el progreso de la condición.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para prevenir o retardar la presentación inicial de la condición en un sujeto, o la recurrencia de la condición en un sujeto anteriormente afligido.
Una modalidad de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención, para utilizarse en terapia médica. En particular, la presente invención proporciona el tratamiento de los trastornos mediados por la actividad androgénica. De una manera más particular, la presente invención proporciona el tratamiento de los trastornos que respondan a la actividad anabólica y/o androgénica selectiva del tejido. Una modalidad adicional de la invención proporciona un método para el tratamiento de un mamífero que padezca de un trastorno mediado por la actividad androgénica, el cual incluye administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención .
Una modalidad de la presente invención es el uso de los compuestos de la presente invención , para el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo, pero no limitándose a, osteoporosis y/o la prevención de masa, densidad o crecimiento óseo reducidos, osteoartritis, aceleración de reparación y sanación de fractura ósea, aceleración de sanación en reemplazo de articulación, enfermedad periodontal, aceleración de reparación o crecimiento de diente, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, consunción muscular, el mantenimiento y la mejora de la fuerza y la función muscular, fragilidad o declinación funcional relacionada con el envejecimiento (ARFD), ojo seco, sarcopenia, enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, sepsis, aceleración de la sanación de heridas, mantenimiento de la función sensorial, enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, recuperación de quemadura y trauma, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, obesidad, trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia asociada con caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushíng, enfermedad cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, alta presión sanguínea, células tumorales malignas que contienen el receptor de andrógeno, incluyendo de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfáticas, hígado, riñón, uterinas, páncreas, endometrio, pulmón, colon, y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, aené, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasias de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, condiciones vasomotoras menopáusicas, incontinencia urinaria, ateroesclerosis, mejora de libido, disfunción sexual, depresión, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja auto-estima, mejora de la función cognoscitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarresto de preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, enfermedad fibroide uterina, proliferación de células de músculo liso aórtico, reemplazo hormonal masculino, o ADAM .
Una modalidad adicional de la invención proporciona un método para el tratamiento de un mamífero que requiera del tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo, pero no limitándose a, osteoporosis y/o la prevención de masa, densidad o crecimiento óseo reducidos, osteoartritis, aceleración de reparación y sanación de fractura ósea, aceleración de sanación en reemplazo de articulación, enfermedad periodontal, aceleración de reparación o crecimiento de diente, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, consunción muscular, el mantenimiento y la mejora de la fuerza y la función muscular, fragilidad o declinación funcional relacionada con el envejecimiento (ARFD), ojo seco, sarcopenia, enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la sanación de heridas, mantenimiento de la función sensorial, enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, recuperación de quemadura y trauma, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, obesidad, trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia asociada con caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, alta presión sanguínea, células tumorales malignas que contienen el receptor de andrógeno, incluyendo de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfáticas, hígado, riñón, uterinas, páncreas, endometrio, pulmón, colon, y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, aené, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasias de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, condiciones vasomotoras menopáusicas, incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia urinaria asociada con consunción de músculo y/o tejido del piso pélvico), ateroesclerosis, mejora de libido, disfunción sexual, depresión, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja auto-estima, mejora de la función cognoscitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarresto de preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, enfermedad fibroide uterina, proliferación de células de músculo liso aórtico, reemplazo hormonal masculino, o ADAM . De preferencia, los compuestos de la presente invención se utilizan como terapia de reemplazo hormonal masculino y femenino o para el tratamiento o la prevención de hipogonadismo, osteoporosis, consunción muscular, enfermedades de consunción, caquexia por cáncer, fragilidad, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, condiciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad fibroide uterina, y/o endometriosis, el tratamiento de aené, hirsutismo, estimulación de hematopoiesis, anticoncepción masculina, impotencia, y como agentes anabólicos, cuyo uso incluye administrar a un sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.
En algunas modalidades, la invención abarca el uso de un compuesto de la invención en el tratamiento de lesión muscular. En las modalidades particulares, la lesión muscular es una lesión muscular relacionada con cirugía, una lesión muscular traumática, una lesión del músculo esquelético relacionada con el trabajo, o una lesión muscular relacionada con el sobre-entrenamiento.
Los ejemplos no limitantes de las lesiones musculares relacionadas con cirugía incluyen daño muscular debido a reemplazo de rodilla, reparación de ligamento cruciforme anterior (ACL), cirugía plástica, cirugía de reemplazo de cadera, cirugía de reemplazo de articulación, cirugía de reparación de tendón, reparación quirúrgica de enfermedad y lesión de puño rotador, y amputación.
Los ejemplos no limitantes de las lesiones musculares traumáticas incluyen lesiones musculares de campo de batalla, lesiones musculares relacionadas con accidente automovilístico, y lesiones musculares relacionadas con deportes. La lesión traumática al músculo puede incluir laceraciones, contusiones por fuerza romas, heridas de granada de metralla, jalones o desgarres musculares, quemaduras, distensiones agudas, distensiones crónicas, lesiones por tensión de peso o fuerza, lesiones por tensión repetitiva, lesión muscular por avulsión, y síndrome compartimental.
En una modalidad, la lesión muscular es una lesión muscular traumática, y el método de tratamiento dispone la administración de cuando menos una dosis alta de un compuesto de la invención inmediatamente después de la lesión traumática (por ejemplo, dentro de un día de la lesión), seguida por la administración periódica de una dosis baja de un compuesto de la invención durante el período de recuperación.
Los ejemplos no limitantes de las lesiones musculares relacionadas con el trabajo incluyen lesiones causadas por movimientos altamente repetitivos, movimientos forzados, posturas incómodas, acoplamiento mecánico prolongado y forzado entre el cuerpo y un objeto, y vibración.
Las lesiones musculares relacionadas con el sobreentrenamiento incluyen daño muscular no reparado o mal reparado comcidente con una falta de recuperación o falta de un aumento de la capacidad de trabajo físico.
En una modalidad adicional, la lesión muscular es un daño muscular inducido por ejercicio o por deportes, incluyendo irritación muscular de establecimiento retardado inducida por el ejercicio (DOMS).
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno degenerativo muscular, el cual comprende administrar a un ser humano un compuesto de la invención.
En las modalidades particulares, el trastorno degenerativo muscular es distrofia muscular, distrofia miotónica, polimiositis, o dermatomiositis.
Por ejemplo, los métodos se pueden emplear para tratar un trastorno de distrofia muscular seleccionado a partir de distrofia muscular (M D) de Duchenne, distrofia muscular (MD) de Becker, distrofia muscular (MD) Congénita (de Fukuyama), distrofia muscular (M D) de Emery Dreifuss, distrofia muscular (MD) de la cintura pélvica, y distrofia muscular (M D) Fascioescapulohumeral.
Los métodos de la invención también se pueden emplear para tratar distrofia miotónica tipo I (DM 1 o de Steinert), distrofia miotónica tipo II (DM2 o mlopatía miotónlca proximal), o miotonia congenita.
En algunas modalidades, la invención abarca una combinación terapéutica en donde el compuesto de la invención se administra en un sujeto en combinación con la implantación de un andamiaje biológico (por ejemplo, un andamiaje que comprende matriz extracelular) que promueve la regeneración muscular. Estos andamiajes son conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, Turner y Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3): 759-74 y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6.576,265. Se prefieren los andamiajes que comprenden material de matriz extracelular no reticulada.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de daño de tendón, en donde el método comprende administrar un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesite. En una modalidad particular, la invención incluye un método para mejorar la formación de una interfase estable del tendón-hueso. En una modalidad relacionada, la invención proporciona un método para aumentar la sobrecarga hasta la falla de los tendones, por ejemplo, los tendones quirúrgicamente reparados. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para reducir la fibrosis en el sitio de la reparación para tendones quirúrgicamente reparados. En una modalidad particular, la invención proporciona un método para el tratamiento de daño de tendón asociado con lesión de puño rotador, o daño de tendón asociado con reparación quirúrgica de lesión de puño rotador. El mamífero que requiera del tratamiento con un compuesto de la presente invención es típicamente un ser humano.
En una modalidad preferida, el trastorno que se va a tratar es consunción muscular asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
En otra modalidad preferida, el trastorno que se va a tratar es consunción muscular asociada con enfermedad crónica del riñón (CKD) o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD).
En una modalidad preferida alternativa, el trastorno que se va a tratar es consunción muscular asociada con insuficiencia cardíaca crónica (CHF).
En una modalidad preferida adicional, el compuesto se utiliza para acelerar la reparación y la sanación de fractura ósea, por ejemplo, para acelerar la reparación y la sanación de una fractura de cadera.
En todavía otra modalidad preferida, el compuesto se utiliza para tratar incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia urinaria asociada con consunción de músculo y/o tejido del piso pélvico).
Los compuestos de la presente invención se pueden cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y estas formas polimórficas (“polimorfos”) están dentro del alcance de la fórmula (I), (G) o (I”). El polimorfismo en términos generales se puede presentar como una respuesta a los cambios en la temperatura, la presión, o en ambas. El polimorfismo también puede resultar a partir de las variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas conocidas en la materia, tales como los patrones de difracción de rayos-X, la solubilidad, y el punto de fusión.
Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros quirales, o pueden ser capaces de existir de otra manera como múltiples estereoisómeros. El alcance de la presente invención incluye las mezclas de estereoisómeros así como los enantiómeros purificados o las mezclas enantioméricamente/ diaestereoméricamente enriquecidas. Dentro del alcance de la invención también se incluyen los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I), (G) o (I”), así como cualesquiera mezclas totalmente o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con Isómeros de los mismos en donde se invierten uno o más centros quirales.
Típicamente, pero no absolutamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del término “sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido. Las sales representativas incluyen las sales de acetato, bencen-sulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexil-resorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxi-naftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metil-bromuro, metil-nitrato, metil-sulfato, mono-maleato de potasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metil-glucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poli-galacturonato, salicilato de potasio, estearato de sodio, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietil-yoduro, trimetil-amonio, y valerato. Otras sales que no sean farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención, y se debe considerar que éstas forman un aspecto adicional de la invención.
Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I), (I’) o (I”)) y un solvente. Estos solventes, para el propósito de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, y ácido acético. De preferencia, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de los solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol, y ácido acético. Más preferiblemente, el solvente utilizado es agua.
Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal, o humano que esté siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o clínico. La respuesta biológica o médica se puede considerar como una respuesta profiláctica o una respuesta al tratamiento. El término “cantidad terapéuticamente efectiva” significa cualquier cantidad que, comparándose con un sujeto correspondiente que no haya recibido esa cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, sanación o mitigación de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o de un trastorno. El término también incluye dentro de su alcance las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Para utilizarse en terapia, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I), (I') o (I”) se pueden administrar como el producto químico puro. Adicionalmente, el ingrediente activo se puede presentar como una composición farmacéutica.
De conformidad con lo anterior, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades efectivas de los compuestos de la presente invención, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención son como se describen en la presente. Los vehículos, diluyentes, o excipientes deben ser aceptables, en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la composición farmacéutica.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, el cual incluye mezclar un compuesto de la presente invención con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores. Por ejemplo, la especie, la edad y el peso del receptor, la condición precisa que requiera del tratamiento y su gravedad , la naturaleza de la formulación, y la vía de administración son todos factores que se deben considerar. La cantidad terapéuticamente efectiva por último debe estar a discreción del médico o veterinario que atienda. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para el tratamiento de los seres humanos que padezcan de trastornos, tales como fragilidad, en términos generales, debe estar en el intervalo de 0.01 a 100 miligramos/kilogramo de peso corporal del receptor (mamífero) al día. Más usualmente, la cantidad efectiva debe estar en el intervalo de 0.001 a 1 miligramo/kilogramo de peso corporal al día. Por consiguiente, para un mamífero adulto de 70 kilogramos, la cantidad real al día usualmente sería de 0.07 a 70 miligramos, tal como de 0.1 a 20 miligramos, por ejemplo, de 1 a 10 miligramos. Esta cantidad se puede dar en una sola dosis al día o en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco, o más) de sub-dosis al día de tal manera que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato se puede determinar como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I), (G) o (I”) por sí mismo. Deben ser apropiadas dosificaciones similares para el tratamiento de las otras condiciones referidas en la presente.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contengan una cantidad previamente determinada del ingrediente activo por dosis unitaria. Esta unidad puede contener, como un ejemplo no limitante, de 0.1 miligramos a 100 miligramos de un compuesto de la presente invención, tal como de 0.1 a 50 miligramos, por ejemplo, de 0.5 a 15 miligramos, dependiendo de la condición que se trate, la vía de administración, y la edad, peso, y condición del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Estas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la téenica de la farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por una vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Estas formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la téenica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con los vehículos o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración oral se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuosos o no acuosos; como espumas o cremas batidas comestibles; o como emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para su administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. En términos generales, los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado, y se mezcla con un vehículo farmacéutico apropiado, tal como un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber saborizantes, conservadores, agentes dispersantes, y agentes colorantes presentes.
Las cápsulas se pueden hacer mediante la preparación de una mezcla de polvo, líquido, o suspensión, y encapsulando con gelatina o algún otro material de cubierta apropiado. Antes de la encapsulación, se pueden agregar a la mezcla, derrapantes y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido. También se puede agregar un agente desintegrante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula. Más aún, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla los aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes adecuados. Los ejemplos de los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboxi-metil-celulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil-celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Las tabletas se pueden formular, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla de polvo, se granula o se forman trozos, se agrega un lubricante y desintegrante, y se comprime en tabletas. Una mezcla de polvo se puede preparar mediante la mezcla del compuesto adecuadamente triturado, con un diluyente o base como se describe anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen aglutinantes, tales como carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatinas, o polivinil-pirrolidona, retardantes de solución, tales como parafina, aceleradores de resorción, tales como una sal cuaternaria, y/o agentes de absorción, tales como bentonita, caolín, o difosfato de calcio. La mezcla de polvo se puede granular en húmedo con un aglutinante, tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y se fuerza a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede pasar a través de la máquma de tabletas, y el resultado es de trozos imperfectamente formados que se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir la adhesión a los troqueles formadores de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre, y se comprimen en tabletas directamente sin pasar a través de los pasos de granulación o de formación de trozos. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa selladora de shellac, un recubrimiento de azúcar o de un material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden agregar materiales colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales, tales como soluciones, jarabes, y elíxires, se pueden preparar en una forma unitaria de dosificación, de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad previamente determinada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar, por ejemplo, mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular en términos generales mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno. Los solubilizantes que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención incluyen Cremophor EL, vitamina E, PEG, y Solutol. También se pueden agregar conservadores y/o aditivos de sabor, tales como aceite de hierbabuena, o edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales; y similares.
Donde sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para su administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como, por ejemplo, mediante el recubrimiento o empotramiento del material en partículas en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearil-amina, o fosfatidil-colinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales con los que se acoplan las moléculas del compuesto.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Estos polímeros pueden incluir polivinil-pirrolidona (PVP), copolímero de pirano, poli-hidroxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-hidroxi-etil-aspartamida-fenol, o poli-óxido de etileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco; por ejemplo, poli-ácido láctico, poli-épsilon-caprolactona, poli-ácido hidroxi-butírico, poli-orto-ésteres, poli-acetales, poli-dihidro-piranos, poli-ciano-acrilatos, y copolímeros de bloques reticulados o antipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración transdérmica se pueden presentar como parches separados destinados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar a partir de un parche mediante potenciadores químicos, iontoforesis, ultrasonido no cavitacional, microagujas, ablación térmica, microder abrasión, y electroporación como se describe en términos generales en Nature Biotechnology, 26(1 1 ), 1261 -1268 (2008), incorporado a la presente como referencia en relación con estos sistemas de suministro.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles, o aceites.
Para el tratamiento de los ojos o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se pueden aplicar como un ungüento tópico o como una crema. Cuando se formulan en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una base de ungüento parafínica o bien miscible con agua. De una manera alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica al ojo incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial en un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas, y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración nasal, en donde el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 mieras. El polvo se administra de la manera en que se toma una aspiración, es decir, mediante la inhalación rápida a través del pasaje nasal a partir de un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para su administración como una aspersión nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración mediante inhalación incluyen polvos en partículas finas o nieblas, las cuales se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores, o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones para aspersión.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostáticos, y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requieran solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos, y tabletas estériles.
En adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para su administración oral pueden incluir agentes saborizantes o colorantes.
Los compuestos de la presente invención y sus sales, y los solvatos de los mismos, se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas. Por ejemplo, en la terapia de fragilidad, la combinación se puede ser tener con otros agentes terapéuticos anabólicos o para osteoporosis. Como un ejemplo, las terapias de combinación para osteoporosis de acuerdo con la presente invención, por consiguiente, comprenderían la administración de cuando menos un compuesto de la presente invención y el uso de cuando menos otra terapia para osteoporosis, tal como, por ejemplo, Boniva® (ibandronato-sodio), Fosamax® (alendronato), Actonel® (risedronato-sodio), o ProliaMR (denosumab). Los compuestos de la presente invención y los otros agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración se puede presentar de una manera simultánea o en secuencia, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la presente invención y los otros agentes farmacéuticamente activos, y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente invención con otros agentes de tratamiento puede estar en combinación mediante la administración de una manera concomitante en: (1 ) una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas, cada una incluyendo uno de los compuestos. De una manera alternativa, la combinación se puede administrar por separado de una manera en secuencia en donde primero se administra un agente de tratamiento y el otro en segundo lugar, o viceversa. Esta administración en secuencia puede ser cercana en el tiempo o lejana en el tiempo.
Otras combinaciones terapéuticas potenciales incluyen los compuestos de la presente invención combinados con otros compuestos de la presente invención, agentes promotores del crecimiento, secretagogos de hormona de crecimiento (por ejemplo, grelina), factor de liberación de hormona de crecimiento y su análogos, hormona de crecimiento humana y su análogos (por ejemplo, Genotropin®, Humatrope®, Norditropin®, Nutropin®, Saizen®, Serostim®), somatomedinas, agonistas alfa-adrenérgicos, agonistas de serotonina 5-HTD, agentes que inhiben la somatostatina o su liberación, inhibidores de 5-a-reductasa, inhibidores de aromatasa, agonistas o antagonistas de GnRH, hormona paratiroides, estrógeno, testosterona, SERMs, agonistas o antagonistas de los receptores de progesterona, y/o con otros moduladores de los receptores de hormona nuclear.
Los compuestos de la presente Invención se pueden utilizar en el tratamiento de una variedad de trastornos y condiciones y, como tales, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con una variedad de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de esos trastornos o condiciones. Los ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de la presente invención con agentes anti-diabéticos, agentes contra la osteoporosis, agentes contra la obesidad, agentes anti-inflamatorios, agentes contra la ansiedad, anti-depresivos, agentes contra la hipertensión, agentes anti-plaquetarios, agentes anti-trombóticos y trombolíticos, glicósidos cardíacos, agentes reductores de colesterol o de lípidos, antagonistas de los receptores mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de cinasa, miméticos de tiroides, agentes anabólicos, terapias virales, terapias de trastornos cognoscitivos, terapias de trastornos del sueño, terapias de disfunción sexual, anticonceptivos, agentes citotóxicos, terapia de radiación , agentes anti-proliferativos, y agentes anti-tumorales. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con suplementos nutricionales tales como aminoácidos, triglicéridos, vitaminas (incluyendo vitamina D; véase, por ejemplo, Hedstróm y colaboradores (2002) J Bone 10int Surg Br 84(4): 497-503), minerales, creatina, ácido piloico, carnitina, o coenzima Q10.
En particular, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles, ya sea solos o bien en combinación con otros agentes en la aceleración de la sanación de heridas y el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, consunción muscular, enfermedades de consunción, caquexia (incluyendo caquexias asociadas con cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), insuficiencia cardíaca, enfermedad por V1H, el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (V1H), y diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2), fragilidad, ojo seco, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, condiciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión , enfermedad fibroide uterina, endometriosis, aené, hirsutismo, anticoncepción masculina, impotencia, y en el uso como terapia de reemplazo hormonal masculino y femenino, como un estimulante de hematopoiesis, y como un agente anabólico.
Los compuestos de esta invención se pueden hacer mediante una variedad de métodos, incluyendo los métodos sintéticos convencionales bien conocidos. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se estipulan más adelante y luego se preparan los compuestos específicos de la invención en los ejemplos de procesamiento.
En todos los esquemas descritos más adelante, se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química sintética. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos convencionales de la síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M . Wuts (1991 ) Protecting Groups ¡n Organic Synthesis , John Wilcy & Sons, incorporado como referencia con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se remueven en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto empleando los métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en este campo. La selección de los procesos así como de la condiciones de reacción y del orden de su ejecución serán consistentes con la preparación de los compuestos de la fórmula (I), (G) o (I”).
Los expertos en este campo reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la fórmula (I), (G) o (G). De conformidad con lo anterior, la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros e incluye no solamente los compuestos racémicos sino que también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero, éste se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución del producto final o de cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, de un intermediario, o de un material de partida, se puede efectuar mediante cualquier método adecuado conocido en la materia. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994), incorporado como referencia con respecto a la estereoquímica.
Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar mediante la alquilación de los Índoles superiormente sustituidos con alfa-halo-esteres (Esquema 1 ). Los índoles de partida se pueden hacer de acuerdo con los procedimientos publicados (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2008/ 139631A1 ). Los ésteres respectivos se someten entonces a la adición de los reactivos de Grignard, tales como yoduro de metil-magnesio, para proporcionar las mezclas de metil-cetonas y alcoholes terciarios.
Esquema 2 Una diversificación estructural adicional para proporcionar los compuestos de la fórmula (I) viene a partir de la reducción de los mismos Índoles portadores de éster del Esquema 1 (Esquema 2). Los alcoholes primarios resultantes se tratan entonces con cloruro de mesilo, seguido por tiometóxido de sodio, para proporcionar los tioéteres. La oxidación con oxona proporciona las metil-sulfonas correspondientes.
Esquema 3 Otro método proporciona los compuestos de la fórmula (I) que surgen a partir de los fluoruros de arilo superiormente sustituidos hechos mediante simple litiación de arilo de los 4-fluoro-benzonitrilos comercialmente disponibles, seguida por el apagado con yodo (Esquema 3). Los yodo-arenos correspondientes se acoplan entonces con TMS-acetileno a través de los métodos sintéticos mediados por paladio convencionales. Los alqumil-arenos resultantes se tratan entonces con aminas para proporcionar los intermediarios de anilina secundaria, los cuales se cielan hasta los índoles correspondientes después del tratamiento con una base. Los componentes de amina no comercialmente disponibles para el paso de sustitución nucleofílica se sintetizan mediante los métodos convencionales.
ABREVIATURAS Como se utilizan en la presente, los símbolos y las convenciones que se utilizan en estos procesos, esquemas y ejemplos, son consistentes con los que se utilizan en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, en el 10urnal of the American Chemical Society o en el Journal of Biological Chemistry. De una manera específica, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a traves de toda la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); ml_ (mililitros); mI_ (microlitros); N (normal) M (molar); mM (milimolar); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milimoles); rt (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); d (día); MS (espectrometría de masas); LCMS (cromatografía de líquidos con espectrometría de masas); GCMS (cromatografía de gases con espectrometría de masas); ESI (ionización por electro- aspersión); HPLC (cromatografía de líquidos de alto rendimiento); psi (libras por pulgada cuadrada)[kg/cm2 (kilogramos por cm2)]; H2 (gas de hidrógeno); Pd(C) (paladio sobre carbón); ee (exceso enantiomérico); NH4CI (cloruro de amonio); THF (tetrahidrofurano); MeCN (acetonitrilo); CH2CI2 (cloruro de metileno); Pd(PPh3)4 (paladio-tetraquis-trifenil-fosfina); NaOH (hidróxido de sodio); TFA (ácido trifluoro-acético); CDCI3 (cloroformo deuterado); CD3OD (metanol deuterado); Si02 (sílice); DMSO (sulfóxido de dimetilo); EtOAc (acetato de etilo); Na2SO4 (sulfato de sodio); HCI (ácido clorhídrico); CHCI3 (cloroformo); DMF (/V,/V-dimetil-formamida); PhMe (tolueno) Cs2CO3 (carbonato de cesio); Me (metilo); Et (etilo); EtOH (etanol); MeOH (metanol); t-Bu (terbutilo); Et20 (dietil-éter); N2 (nitrógeno); sat (saturado); NaHC03 (bicarbonato de sodio); K2C03 (carbonato de potasio); Zn(CN)2 (cianuro de zinc); NMP (N-metil-2-pirrolidona); DIEA (di-isopropil-etil-amina); LiBH4 (borohidruro de litio); Et3N (trietil-amina); Oxona (peroxomonosulfato de potasio); LDA (di-isopropil-amida de litio); Na2S2O3 (tiosulfato de sodio); DIPA (di-isopropil-amina); PTFE (poli-tetrafluoro-etileno); KOtBu (terbutóxido de potasio); hex (hexanos); semiprep (semipreparativa); NaCNBH3 (ciano-borohidruro de sodio); Cul (yoduro de cobre); Pd(PPh3)2CI2 (cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio); anhid (anhidro); DMAC (dimetil-acetamida); dppf (1 , 1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno); Pd2(dba)3 (tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O); PMHS (polimetil-hidrosiloxano); MsCI (cloruro de mesilo); Aq (acuoso); TBAF (fluoruro de tetra-n-butil- amonio) n-BuLi (n-butil-litio); TsOH (ácido tósico); MTBE (metil-terbutil-eter); Boc20 (dicarbonato de diterbutilo).
A menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se conducen bajo una atmósfera inerte, a temperatura ambiente, a menos que se observe de otra manera. Los reactivos empleados sin los detalles sintéticos están comercialmente disponibles o se hacen de acuerdo con los procedimientos de la literatura.
El análisis de UPLC-M S se condujo en un sistema de UPLC Waters Acquity utilizando una columna Waters BEH C 18 con dimensiones de 2.1 x 50 milímetros a 40°C. Se hizo un ciclo parcial de 0.5 microlitros con inyección rebosada de aguja, y la detección UV se llevó a cabo con una exploración de 210 a 350 nanómetros a 40 Hz en un detector Waters Acquity PDA. Se implemento un gradiente de agua + ácido fórmico al 0.2 por ciento por volumen/volumen (solvente A)/acetonitrilo + ácido fórmico a I0.15 por ciento por volumen/volumen (solvente B), con condiciones iniciales del 95/5 por ciento (A/B) al 1 /99 por ciento durante 1 .10 minutos, y se sostuvo hasta 1.5 minutos. Se utilizó una velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto. El análisis espectral de masas se llevó a cabo en un Waters Acquity SQD con exploración de ionización por electroaspersión positiva/negativa alternada de 125 a 1 ,000 amu, con un tiempo de exploración de 105 milisegundos, y un retardo interexploraciones de 20 milisegundos.
Los espectros de 1H RMN se adquirieron en un espectrómetro de RMN Varían Inova de 400 M Hz. Las muestras se disolvieron en Cloroformo-D Deuterado, DMSO-d6, o d4-metanol al 99.9 por ciento, como se indica para cada muestra. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertz (Hz). Los patrones de división describen las multiplicidades aparentes y se designan como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), o b (amplia).
EJEMPLOS Para los propósitos de los siguientes ejemplos, cuando se menciona que un compuesto se "sintetizó como se describe" en otro ejemplo, indica que el compuesto se sintetizó esencialmente como se describe en el otro ejemplo con las modificaciones que esten dentro del alcance de la téenica.
Ejemplo 1 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il]-propanoato de metilo Una mezcla de 2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (véase, por ejemplo, US2008139631 A1 ) (0.300 gramos, 1 .338 milimoles), carbonato de cesio (0.654 gramos, 2.007 milimoles), y 2-bromo-propanoato de metilo (0.223 mililitros, 2.007 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros) se calentó a 90°C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se dividió entre Et20 (30 mililitros) y agua (25 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua (20 mililitros) y salmuera (10 mililitros). Las fases acuosas combinadas se lavaron con Et20 (25 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 5 al 40 por ciento de EtOAc-hexano, para dar el 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-l H-indol-1 -il]-propanoato de metilo (0.419 gramos, 94 por ciento de rendimiento): MS (ESI): m/z 31 1 (MH + ).
Ejemplo 2 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il]-butanoato de metilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 utilizando 2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo y 2-bromo-butanoato de metilo: MS (ESI): m/z 325 (MH+).
Ejemplos 3 v 4 2-metil-1 -(1 -metil-2-oxo-propil)-4-(trlfluoro-met¡l)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 3), y 1 -(2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 4) A una solución helada de yoduro de metil-magnesio (3M en Et20) (0.322 mililitros, 0.967 milimoles) en Et20 (1 mililitro), se le agregó una solución de 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1-il]-propanoato de metilo (Ejemplo 1 ) (0.100 gramos, 0.322 milimoles) en Et20 (1 mililitro). La mezcla heterogenea se agitó en un baño de hielo durante 5 minutos, a temperatura ambiente durante 10 minutos, y entonces a 38°C durante aproximadamente 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mililitros), y se trató con NH4CI acuoso saturado (5 mililitros). La mezcla se dividió entre EtOAc (25 mililitros) y agua (15 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo en secuencia con 50 por ciento, 75 por ciento y 100 por ciento de CH2CI2-hexanos, para dar el 2-metil-1 -(1 -metil-2-oco-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.008 gramos, 8 por ciento de rendimiento, producto menos polar) (MS (ESI): m/z 295 (MH + )), y el 1 -(2-hidroxi-1 ,2-dimetil-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.069 gramos, 60 por ciento de rendimiento, producto más polar) (MS (ESI): m/z 31 1 (MH+).
Ejemplos 5 v 6 1 -(1 -etil-2-oxo-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 5), y 1 -(1 -etil-2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 6) Se sintetizaron de una manera similar a los Ejemplos 3 y 4, utilizando el 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il]-butanoato de metilo.
Ejemplo 5 (8 por ciento de rendimiento): 1 -(1 -etil-2-oxo-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 309 (MH + ).
Ejemplo 6 (53 por ciento de rendimiento): 1 -(1 -etil-2-hidrox¡-2-metil-propil)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 325 (MH+). 1 -(1 -hidroxi-propan-2-il)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A una solución helada del 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -¡l)-propanoato de metilo (Ejemplo 1 ) (0.263 gramos, 0.848 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se le agregó por goteo LiBH4 (2M en tetrahidrofurano (THF)) (1.695 mililitros, 3.39 milimoles). Despues de la adición completa del agente reductor, se removió el baño frío, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó lentamente una solución acuosa saturada de NH4CI (15 mililitros). La mezcla entonces se diluyó con EtOAc (40 mililitros), y se trató lentamente con HCI 1 N (10 mililitros). Las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con EtOAc (20 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y se concentraron. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 20 al 60 por ciento de EtOAc-hexano, para dar el 1 -(1 -hidroxi-propan-2-il)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.212 gramos, 83 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco: MS (ESI): m/z 283 (MH + ).
Ejemplo 8 2-metil-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A. Metansulfonato de 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1-il)-propilo A una solución del 1 -(1 -hidroxi-propan-2-il)-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 7) (0.110 gramos, 0.390 milimoles), y Et3N (0.068 mililitros, 0.487 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros), se le agregó por goteo cloruro de metan-sulfonilo (0.038 mililitros, 0.487 milimoles). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se dividió entre EtOAc (30 mililitros) y HCI 0.2N (15 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 25 al 60 por ciento de EtOAc-hexano, para dar el metansulfonato de 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il)-propilo (0.145 gramos, 97 por ciento de rendimiento), como un aceite incoloro: MS (ESI): m/z 361 (M H + ).
B. 2-metil-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A una solución de metansulfonato de 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-l H-indol-1 -il)-propilo (0.145 gramos, 0.402 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros), se le agregó tiometóxido de sodio (0.056 gramos, 0.805 milimoles) en una porción. Despues de 90 minutos, se agregó tiometóxido de sodio adicional (2 equivalentes), y la mezcla se agitó durante otra hora.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mililitros), y se extrajo con EtOAc (30 mililitros). La fase orgánica se lavó con HCI 0.1 N (20 mililitros, 1 vez), y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 0 al 30 por ciento de EtOAc-hexano, para dar el 2-metil-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.094 gramos, 71 por ciento de rendimiento), como un aceite incoloro: MS (ESI): m/z 313 (MH+).
Ejemplo 9 2-metiM -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-M)-4-(trifluoro-metil)-1 H-¡ndol-5-carbonitrilo A una solución helada del 2-metil-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metll)-l H-indol-5-carbonltrilo (Ejemplo 8) (0.045 gramos, 0.144 milimoles) en metanol (MeOH) (4 mililitros), se le agregó una solución de Oxona (0.133 gramos, 0.216 milimoles) en agua (2 mililitros). Despues de 1 hora, se agregó Oxona (0.100 gramos, 0.163 milimoles) adicional, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mililitros), y se extrajo con EtOAc (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Columna Phenomenex Luna; gradiente: del 10 al 100 por ciento de MeCN-agua con ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento). Las fracciones con producto se basificaron con una solución acuosa saturada de K2CO3, y entonces se concentraron hasta obtener la fase acuosa, la cual se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró, para dar el 2-metil-1 -(1 -( etil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 345 (MH + ).
Ejemplo 10 2-metil-1 -(1 -(tiometil)-butan-2-il)-4-(tr¡fluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó en 3 pasos, empezando con el 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il]-butanoato de metilo (Ejemplo 2), y utilizando procedimientos similares a aquellos descritos para los Ejemplos 7 y 8: MS (ESI): m/z 327 (MH+).
Ejemplo 11 2-metil-1 -(1 -(metil-sulfonil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 9 utilizando 2 metil-1 -(1 -(tiometil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 10): MS (ESI): m/z 359 (MH+).
Ejemplo 12 1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5· carbonitrilo, Una mezcla del 2-prop¡l-4-(trifluoro-met¡l)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.025 gramos, 0.099 milimoles) (vease, por ejemplo, US20081 39631 A1 ), Cs2CO3 (0.129 gramos, 0.396 milimoles), yoduro de potasio (0.0165 gramos, 0.099 milimoles), y el 1 -cloro-2-metil-propan-2-ol comercialmente disponible (0.041 mililitros, 0.396 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros) se calentó a 80°C durante 90 minutos, y entonces a 120°C durante 1 hora. Se agregaron 1 -cloro-2-metil-propan-2-ol (0.041 mililitros, 0.396 milimoles), Cs2C03 (0.129 gramos, 0.396 milimoles), y yoduro de potasio (0.0165 gramos, 0.099 milimoles) adicionales, y se continuó calentando a 120°C durante otras 6 horas. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre EtOAc (25 mililitros) y agua (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Columna Phenomenex Luna; gradiente: del 10 al 90 por ciento de MeCN-agua con ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento). Las fracciones con producto se concentraron hasta obtener la fase acuosa, la cual se dividió entonces entre EtOAc (25 mililitros) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La cromatografía no separó el producto del indol de partida sin reaccionar, de modo que el material se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 50 por ciento al 100 por ciento de CH2CI2-hexanos, para dar el 1 -(2-(tiometil)-etil)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.014 gramos, 42 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco: MS (ESI): m/z 325 (M + H).
Ejemplo 13 1 -(3-hidroxl-3-metil-butan-2-il)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H- ¡ndol-5-carbonitrilo A. 2-(5-ciano-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il)-propanoato de metilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 utilizando 2- propil-4-(trifluo ro-m etil )- 1 H-indol-5-carbonitrilo y 2-bromo-propanoato de metilo: MS (ESI): m/z 339 (MH + ).
B. 1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 4, utilizando 2-(5-ciano-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il)-propanoato de metilo: MS (ESI): m/z 339 (MH + ).
Ejemplo 14 1 -(2-(tiometil)-etíl)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Una mezcla del 2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.025 gramos, 0.099 milimoles), Cs2CO3 (0.129 gramos, 0.396 milimoles), (2-cloro-etil)-(metil)-sulfano (0.039 mililitros, 0.396 milimoles), y yoduro de potasio (0.0165 gramos, 0.099 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DM F) (2 mililitros) se calentó a 80°C. Después de aproximadamente 1 hora, se agregaron Cs2CO3 (0.129 gramos, 0.396 milimoles), (2-cloro-etil)-(metil)-sulfano (0.039 mililitros, 0.396 milimoles), y yoduro de potasio (0.0165 gramos, 0.099 milimoles) adicionales, y se continuó calentando durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre EtOAc (25 mililitros) y agua (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Columna Phenomenex Luna; gradiente: del 10 al 90 por ciento de MeCN-agua con ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento). Las fracciones con producto se concentraron hasta obtener la fase acuosa y entonces se dividieron entre EtOAc (25 mililitros) y una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró, para dar el 1 -(2-(tiometil)-etil)-2-propil-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 327 (M + H).
Ejemplo 15 1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-2-propil-4-(tr¡fluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó en 3 pasos, empezando con el 2-(5-ciano-2-propil-4-(trifluoro-met¡l)-1 H-indol-1 -il)-propanoato de metilo (Ejemplo 13A), utilizando procedimientos similares a aquellos descritos para los Ejemplos 7 y 8: MS (ESI): m/z 341 (M + H).
Ejemplo 16 2-(difluoro-metil)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo A. 2-(4,5-diciano-2-(difluoro-metil)-1 H-indol-1 -il)-propanoato de metilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 utilizando 2-(difluoro-metil)-l H-indol-4,5-dicarbonitrilo (vease, por ejemplo, US20081 39631 A1 ), y 2-bromo-propanoato de metilo: MS (ESI): m/z 304 (M + H).
B. 2-(difluoro-met¡l)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 4, utilizando 2-(4, 5-diciano-2-(difluoro-metil)-1 H-indol-1 -il)-propanoato de metilo: MS (ESI): m/z 304 (M + H). 2-(difluoro-metil)-1 -(1 -(t¡ometil)-propan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Se sintetizó en 3 pasos, empezando con el 2-(4,5-diciano-2-(difluoro-metil)-l H-indol-1 -il)-propanoato de metilo (Ejemplo 16A), utilizando procedimientos similares a aquellos descritos para los Ejemplos 7 y 8: MS (ESI): m/z 306 (M + H).
Ejemplo 18 2-(difluoro-metil)-1 -(1 -(met¡l-sulfon¡l)-propan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 9 utilizando 2-(difluoro-metil)-l -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo (Ejemplo 17): MS (ESI): m/z 338 (M + H).
Ejemplos 19 v 20 1 -(3-oxo-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 19), y 1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil) 1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 20) A. 2-(5-ciano-4-(trifluoro-metll)-1 H-indol-1 -il)-propanoato de metilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 utilizando 4-(trifluoro-metil)-l H-indol-5-carbonitrilo (vease, por ejemplo, US20081 39631 A1 ), y 2-bromo-propanoato de metilo: MS (ESI): m/z 297 (MH + ).
B. 1 -(3-oxo-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 19), y 1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-l H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 20) Se sintetizó de una manera similar a los Ejemplos 3 y 4, utilizando 2-(5-ciano-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il)-propanoato de metilo.
Ejemplo 19 (8 por ciento de rendimiento): 1 -(3-oxo-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 281 (MH+).
Ejemplo 20 (53 por ciento de rendimiento): 1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 297 (MH + ).
Ejemplo 21 (S)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A. 2-(4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,3-dioxolano A una solución del 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-benzaldehído comercialmente disponible (15 gramos, 78 milimoles) en tolueno (90 mililitros), se le agregaron etilenglicol (21.77 mililitros, 390 milimoles), y TsOH (0.743 gramos, 3.90 milimoles). La mezcla se calentó entonces (bajo una trampa Dean-Stark conectada a un condensador de reflujo), en un baño de aceite a 140°C durante 4 horas; se recolectaron de aproximadamente 1 .4 a 1.5 mililitros de agua, lo cual estaba cerca del volumen esperado. La TLC (20 por ciento de EtOAc-hexano) mostró una nueva mancha mayor más polar. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mililitros), y se lavó con agua (50 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua (50 mililitros, 1 vez), y salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna ISCO de 330 gramos) eluyendo con un gradiente del 0 al 10 por ciento de EtOAc-hexano. Las fracciones más limpias con producto proporcionaron 9.83 gramos (51 por ciento de rendimiento): MS (ESI): m/z 237 (M + H).
B. 2-(4-fluoro-3-yodo-2-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,3-dioxolano A una solución del 2-(4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,3-dioxolano (2.52 gramos, 10.65 millmoles), y DIPA (0.150 mililitros, 1.067 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (30 mililitros) a -78°C, se le agregó por goteo una solución de n-BuLi en hexanos (4.26 mililitros, 10.65 milimoles), a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura interna a < -70°C. La solución color amarillo pálido resultante se agitó durante 3 horas a -78°C, durante cuyo tiempo se desarrolló un color azul. Se agregó en una porción yodo (2.97 gramos, 11 .71 milimoles) (temperatura interna -78°C ® -66°C). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se removió del baño de enfriamiento, y se apagó mediante la adición de Na2S2O3 al 10 por ciento. Despues del calentamiento, la mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando 2.49 gramos de una mezcla del producto deseado y el material de partida sin reaccionar (aproximadamente 9: 1 mediante 1 H RMN). La mezcla se resolvió mediante la cromatografía de líquidos a baja presión en fase inversa (columna C18, gradiente de metanol / agua), proporcionando el 2-(4-fluoro-3-yodo-2-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,3-dioxolano (2.13 gramos, 5.88 milimoles, 55.2 por ciento de rendimiento), como un aceite amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.87 (dd, 5 = 8.8, 5.7 Hz, 1 H) 7.23 (m, J = 8.2, 7.5, 0.6, 0.6 Hz, 1 H), 6.23 (q, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.10 - 4.03 (m, 4 H).
C. 4-fluoro-3-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo Paso 1 A una solución del 2-(4-fluoro-3-yodo-2-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,3-dloxolano (9.43 gramos, 26.0 milimoles) en acetona (60 mililitros), se le agregó ácido clorhídrico acuoso (52.1 mililitros, 52.1 milimoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 15 horas (conversión completa mediante 1H RMN). La mezcla se enfrió, se vertió lentamente en NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, proporcionando 8.09 gramos de un jarabe amarillo pálido, el cual se cristalizó al reposar (se asumieron 25.4 milimoles de benzaldehído).
Paso 2 A una solución de benzaldehído a partir del paso 1 y Et3N (7.08 mililitros, 50.8 milimoles) en cloroformo (75 mililitros), se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (1.864 gramos, 26.8 milimoles) en una porción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se agregó una porción adicional de clorhidrato de hidroxilamina (0.441 gramos; 6.35 milimoles), despues de 3 horas, y se continuó la agitación durante la noche. La 1H RMN después de 18 horas indicó la conversión completa hasta la oxima.
Paso 3 A la solución a partir del paso 2 se le agregó Et3N (7.08 mililitros, 50.8 milimoles), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo una solución de trifosgeno (8.27 gramos, 27.9 milimoles) en cloroformo (20 mililitros), durante 15 minutos. La 1H RMN después de 1 hora indicó la conversión completa. La mezcla se lavó (2 veces con agua, NaHCO3, salmuera), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El sólido crudo obtenido se recristalizó a partir de heptano, proporcionando el 4-fluoro-3-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (5.88 gramos, 18.67 milimoles, 71.7 por ciento de rendimiento), como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (ddd, 5 = 8.6, 5.1 , 0.5 Hz, 1 H), 7.36 (ddd, J = 8.6, 6.6, 0.5 Hz, 1 H); MS (GCMS El) m/z 315 ([M]+, 100 por ciento).
Ruta alternativa para el Ejemplo 21 C 4-fluoro-3-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo A una solución recien preparada de LDA (119 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (250 mililitros) a -45°C, se le agregó por goteo una solución del 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo comercialmente disponible (21.5 gramos, 1 14 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (30 mililitros), a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura interna a < -40°C (se hizo color café oscuro durante la adición). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -45°C, se enfrió a -70°C, y se le agregó en una porción de yodo (31.7 gramos, 125 milimoles) (-70°C— * -52°C). La mezcla se agitó durante 1 hora, se removió del baño de enfriamiento, y se apagó mediante la adición de Na2S2O3 al 10 por ciento (aproximadamente 250 mililitros) y HCI 1 N (aproximadamente 125 mililitros). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), seguida por la recristalización a partir de heptano (30 mililitros), dos veces, proporcionando el 4-fluoro-3-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (15.79 gramos, 50.1 milimoles, 44.1 por ciento de rendimiento), como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDC ) d 7.85 (ddd, 5 = 8.6, 5.1 , 0.5 Hz, 1 H), 7.36 (ddd, J = 8.6, 6.6, 0.5 Hz, 1 H); MS (GCMS El) m/z 315 ([M]+, 100 por ciento).
D. 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo Un frasco de 20 mililitros se cargó con 4-fluoro-3-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo, (0.315 gramos, 1 .00 milimoles), Pd(PPh3)2Cl2 (0.014 gramos, 0.020 milimoles), y Cul (0.0076 gramos, 0.040 milimoles), y se selló con un septo de goma. Se agregaron PhMe anhidro (5 mililitros), y DIPA (0.210 mililitros, 1.500 milimoles) mediante una jeringa, y la mezcla se desgasificó durante 10 minutos mediante burbujeo con N2 mientras se sumergía en un baño ultrasónico. Se agregó por goteo etinil-trimetil-silano (0.155 mililitros, 1.100 milimoles), mediante una jeringa, y se reemplazó el septo por una tapa rizada con revestimiento de PTFE. La mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C. Despues de enfriarse, la mezcla se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó (NH4CI saturado, agua, salmuera), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo (0.231 gramos, 81 por ciento de rendimiento), como un aceite color naranja claro: 1H RM N (400 MHz CDCI3) d 7.75 (ddd, 5 = 8.7, 5.0, 0.6 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 7.8 0.5 Hz, 1 H), 0.28 (s, 9 H); MS (GCMS El) m/z 285 ([M]+, 15 por ciento), 270 ([M-CH3]+, 100 por ciento).
E. 2-(dibencil-amino)-propanoato de (S)-metilo El clorhidrato de 2-amino-propanoato de (S)-metilo comercialmente disponible (10.0 gramos, 71 .6 milimoles) se suspendió en N,N-dimetil-formamida (DMF) (35 mililitros), y entonces se agregó K2CO3 (31.7 g. 229 milimoles), seguido por bromuro de bencilo (18.21 mililitros, 158 milimoles). La mezcla se dejó agitándose durante 38 horas a temperatura ambiente. La LCMS mostró una buena conversión hasta el producto deseado en este tiempo. La reacción se filtró y los componentes sólidos se enjuagaron con EtOAc. El filtrado entonces se diluyó con agua y EtOAc, y las capas se dividieron. La porción acuosa se extrajo con porciones pequeñas de EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite viscoso amarillo pálido. Este aceite entonces se pasó por cromatografía (ISCO, columna de sílice de 120 gramos, recolección 254, gradiente general; hexanos/EtOAc), para proporcionar el producto deseado (15.76 gramos, 75 por ciento): MS (ESI) m/z 284 (M + H).
F. (S)-3-(dibencil-amino)-2-metil-butan-2-ol Se disolvió el 2-(dibencil-amino)-propanoato de (S)-metilo (15.76 gramos, 55.6 milimoles) en Et20 (400 mililitros), y entonces se enfrió a aproximadamente 0°C. Luego se agregó yoduro de metil-magnesio (27.7 mililitros, 3 M). La mezcla se volvió de un color blanco heterogeneo con la adición del último. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La LCMS al día siguiente (17 horas) indicó la conversión hasta el producto deseado. La reacción se apagó lentamente con NH4CI acuoso saturado, y entonces se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron, y la porción acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo pálido. La LCMS después del secado exhaustivo mostró el producto deseado. Este material se utilizó directamente para el siguiente paso: MS (ESI) m/z 284 (M + 1 ).
G. (S)-3-amino-2-metil-butan-2-ol El (S)-3-(d¡bencil-amino)-2-metil-butan-2-ol (15.76 gramos, 55.6 milimoles) se disolvió en metanol (MeOH) (250 mililitros), y entonces se trató con Pd(C) (2.0 gramos, 10 por ciento en peso seco, el 50 por ciento de agua). El recipiente de reacción entonces se purgó con ciclos de N2 y vacío (7 veces), y entonces se cargó con H2 (dos ciclos de vacío y carga) hasta 65 psi (4.55 kg/cm2) en un aparato Fischer Porter. La presión del recipiente se mantuvo a 65 psi (4.55 kg/cm2) durante las primeras 2 horas con carga como se necesitó. La presión se mantuvo después de 2 horas. La reacción se dejó para agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El recipiente de reacción se purgó con ciclos alternados de vacío y N2. El catalizador se filtró para sacarse con Celite, y la torta se enjuagó con metanol. Se agregó agua a la torta gastada para minimizar el fuego potencial. El filtrado se concentró cuidadosamente hasta obtener un líquido espeso amarillo pálido (5.60 gramos, 98 por ciento) por medio del evaporador giratorio (40 torr, 45°C), seguido por alto vacío. La 1H RMN confirmó la ausencia de metanol. La exposición excesiva al alto vacío dará como resultado la pérdida de producto: 1H RMN (400 MHz, DMSO -c/6) d 4.12 (bs, 1 H), 2.57 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 1.40 (bs, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
H. (S)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo El 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo (0.063 gramos, 0.221 m milimoles), (S)-3-amino-2-metil-butan-2-ol (0.060 gramos, 0.582 milimoles), y DIEA (0.077 mililitros, 0.442 milimoles) se combinaron en NMP (0.5 mililitros), y se calentaron a 90°C. La LCMS despues de calentar durante 9 horas mostró una buena conversión hasta el intermediario de anilina y alguna formación del indol deseado. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y entonces se trató con KOtBu (1.98 mililitros, 1 M en tetrahidrofurano (THF)). La base no proporcionó la conversión hasta el indol deseado a pesar del calentamiento. La mezcla se apagó con NH4CI acuoso saturado, y entonces se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron hasta obtener un aceite amarillo y entonces se diluyeron con NMP (1 mililitro). La adición de más KOtBu (1.98 mililitros, 1 M en tetrahidrofurano (THF)) proporcionó una solución color café oscuro que se calentó a 50°C. La LCMS después de 0.5 horas mostró la conversión hasta el indol deseado. La reacción nuevamente se apagó con NH4CI acuoso saturado y entonces se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron hasta obtener un aceite amarillo, y entonces se pasaron por cromatografía (ISCO, gradiente estándar, hexano/EtOAc, 24 gramos de sílice), para proporcionar el producto deseado. La mezcla luego se sometió a semi-preparación en fase inversa (Agilent, detección a 230 nanómetros), para proporcionar el producto deseado como una goma incolora: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
(R)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 21 empezando con el clorhidrato de 2-amino-propanoato de (R)-metilo comercialmente disponible: MS (ESI): m/z 297 (MH + ).
Ejemplo 23 (R)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-¡l)-4-(trifluoro-metil)-indolin-5-carbonitrilo A una solución del (R)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4- (trifluoro-metil)-l H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 22) (0.017 gramos, 0.057 milimoles) en ácido trifluoro-acetico (TFA) (1 .5 mililitros), en un baño de hielo, se le agregó NaCNBH3 (0.0721 gramos, 1.148 milimoles) en porciones. Después de agitar en el baño frío durante aproximadamente 1 hora, la mezcla de reacción se concentró parcialmente. El residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mililitros), y se lavó con NaOH 0.5 N (10 mililitros). La fase orgánica se lavó con NaOH 0.5 N (10 mililitros, 1 vez), y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 10 al 40 por ciento de EtOAc-hexano, para dar el (R)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-indolin-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 299 (M + H).
Ejemplo 24 1 -(2-hidroxi-2-metil-pentan-3-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A. 2-(5-ciano-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il)-butanoato de metilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 utilizando 4-(trifluoro-metil)-l H-indol-5-carbonitrilo y 2-bromo-butanoato de metilo: MS (ESI): m/z 31 1 (MH + ).
B. 1 -(2-hidroxi-2-metil-pentan-3-il)-4-(trifluoro-metll)-1 H-lndol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 4, utilizando 2-(5-ciano-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1 -il)-butanoato de metilo: MS (ESI): m/z 31 1 (MH + ).
Ejemplo 25 1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó en 3 pasos, empezando con 2-(5-ciano-4-(trifluoro-meti I)- 1 H-indol-1 -il)-propanoato de metilo (Ejemplo 19A), utilizando procedimientos similares a aquellos descritos para los Ejemplos 7 y 8: MS (ESI): m/z 299 (MH + ).
Ejemplo 26 1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 9 utilizando 1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 25): MS (ESI): m/z 331 (MH + ).
Ejemplo 27 (R)-1 -(1 -(met¡l-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A. (R)-1 -(tiometil)-propan-2-amina Paso 1 A una solución del (R)-2-amino-propan-1 -ol comerclalmente disponible (5 gramos, 66.6 milimoles) en MeCN (20 mililitros), en un baño de hielo, se le agregó muy lentamente, por goteo, ácido clorosulfónico (4.46 mililitros, 66.6 milimoles) (muy exotermico). Se formó un precipitado de goma color beige. La mezcla de reacción se mantuvo en el baño frío durante aproximadamente 10 minutos, y entonces a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se raspó con una espátula para tratar de solidificar el precipitado de goma. Después de unos pocos minutos, se formó un sólido color beige. Después de agitar durante aproximadamente otros 10 minutos, los sólidos se recolectaron mediante filtración, se lavaron en secuencia con MeCN (40 mililitros), y hexanos (100 mililitros), y se secaron mediante succión de aire durante aproximadamente 40 minutos. El Intermediario de sulfato ácido de ((R)-2-amino-propilo pesó 0.46 gramos (aproximadamente 96 por ciento de rendimiento).
Paso 2: A una solución de tiometóxido de sodio (5.60 gramos, 80 milimoles) en agua (20 mililitros), se le agregó NaOH sólido (2.66 gramos, 66.6 milimoles) en porciones durante aproximadamente 10 minutos. Entonces el Intermediario a partir del paso 1 se agregó como un sólido durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se calentó entonces a 90°C durante aproximadamente 10 horas. La mezcla de reacción fue bifásica. Despues de enfriarse, se le agregó MTBE (20 mililitros), y la fase orgánica (color castaño) se separó. La fase acuosa se extrajo con MTBE (20 mililitros, 2 veces). La fase orgánica original se lavó con NaOH 1 N (15 mililitros) (esto removió la mayor parte del color). La fase acuosa básica se volvió a extraer con MTBE (20 mililitros, 2 veces). Todas las fases de éter se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron (cuidadosamente, debido a que el producto es volátil), para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO -c/6) d 2.91 -2.87 (m, 1 H), 2.43-2.31 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.50 (bs, 2 H), 1.01 (d, 5 = 6.3 Hz, 3 H).
Síntesis alternativa del Ejemplo 27A: Clorhidrato de (R)-1 -(tiometil)-propan-2-amina A. Metansulfonato de (R)-2-((terbutoxi-carbonil)-amino)-propilo Paso 1 El (R)-2-am¡no-propan-1 -ol comercialmente disponible (135 gramos, 1797 milimoles) se disolvió en metanol (MeOH) 1350 mililitros). La solución se enfrió a 5°C con un baño helado, entonces se le agregó Boc20 (392 gramos, 1797 milimoles), como una solución en metanol (MeOH) (1 ,000 mililitros). La temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de 10°C. Despues de la adición, se removió el baño de enfriamiento, y la mezcla se agitó durante 3 horas. El metanol se removió al vacío (baño en el evaporador giratorio: 50°C). El residuo resultante fue un aceite incoloro que se solidificó durante la noche hasta un sólido blanco. Este material se utilizó como estaba para el siguiente paso.
Paso 2 El residuo se disolvió en CH2CI2 (1 ,200 mililitros), y se le agregó NEt3 (378 mililitros, 2717 milimoles), entonces la mezcla se enfrió sobre un baño de hielo. En seguida, se le agregó MsCI (166.5 mililitros, 2152 milimoles), durante aproximadamente 2 horas, mientras que se mantuvo la temperatura de la reacción debajo de 15°C. La mezcla se agitó en un baño helado durante 1 hora, entonces se removió el baño. La mezcla se agitó durante 3 días, luego se lavó con una solución de NaOH al 10 por ciento (500 mililitros, 3 veces), luego con agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró, y entonces se desprendió (baño de agua giratorio a 50°C). El residuo impuro se disolvió en una mezcla de 500 mililitros de EtOAc (500 mililitros) y MTBE (500 mililitros), y luego se extrajo con agua para remover todas las sales solubles en agua. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró, y entonces se desprendió para proporcionar un residuo de sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, 71 B. (1 -(tiomet¡l)-propan-2-il)-carbamato de (R)-terbutilo El NaSMe (30 gramos, 428 milimoles), se agitó con N,N-dimetil-formamida (DMF) (200 mililitros), para proporcionar una suspensión. En seguida, se agregó metansulfonato de (R)-2-((tertbutoxi-carbonil)-amino)-propilo (97 gramos, 383 milimoles) en porciones, mientras que la temperatura se mantenía por debajo de 45°C (exotermico). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas, entonces se le agregó tolueno (100 mililitros). La mezcla se lavó con agua (500 mililitros, 4 veces), entonces se secó con MgSO4, y se filtró. El filtrado se desprendió (evaporador giratorio) hasta obtener un aceite amarillo pálido: -6.75 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 1 H), 2.54-2.50 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1 .38 (s, 9 H), 1.08 (d, 5 = 7.8 Hz, 3 H).
H2N L S— C. Clorhidrato de (R)-1 -(tiometil)-propan-2-am¡na Se agregó cloruro de acetilo (150 mililitros) a una solución agitada de metanol (600 mililitros) enfriada con un baño helado. La mezcla se agitó durante 30 minutos en un baño helado, entonces se agregó al (1 -(tiometil)-propan-2-il)-carbamato de (R)-terbutilo (78 gramos, 380 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas (desprendimiento de CO2, (CH3)2C = CH2), y entonces se desprendió hasta un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.22 (bs, 3 H), 3.36-3.29 (m, 1 H), 2.80 a 2.75 (m, 1 H), 2.64-2.59 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
D. (R)-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-met¡l)-1 H-indol-5-carbonitrilo Una mezcla de 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-3-((trimetil-silil)- etinil)-benzon¡trilo (Ejemplo 21 D.1.16 gramos, 4.07 milimoles), (R)-1 -(tiometil)-propan-2-amina (0.599 gramos, 5.69 milimoles), y DIEA (1 .42 mililitros, 8.13 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (7 mililitros) se calentó (tubo sellado) a 100°C durante 50 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró, para dar el Intermediario de anilina. El intermediario se disolvió en NMP (7 mililitros), se trató con KOtBu (1 M en tetrahidrofurano (THF)) (5.69 mililitros, 5.60 milimoles), y se calentó a 50°C. La reacción se monitoreó mediante LCMS, y se consideró completa después de 40 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). La fase orgánica se lavó con más agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 5 al 40 por ciento de EtOAc-hexano, para dar el intermediario de tioéter: MS (ESI): m/z 299 (MH+).
E. (R)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A una solución helada del (R)-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-l H-indol-5-carbonltrilo (0.560 gramos, 1.88 milimoles) en metanol (MeOH) (10 mililitros), se le agregó una solución de Oxona (4.04 gramos, 6.57 milimoles) en agua (10 mililitros). Despues de 50 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mililitros), y se extrajo con EtOAc (50 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando el 100 por ciento de CH2CI2 para dar el (R)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H -i ndol-5-carbo nitrito como una espuma blanca que se cristalizó a partir de CH2CI2/hexanos, para proporcionar un sólido blanco (0.508 gramos, 79 por ciento de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 8.17 (d, 5 = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.87-6.84 (m, 1 H), 5.43-5.35 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 14.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 1 .59 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M + H).
(R)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-indolin-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 23 utilizando (R)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 27): MS (ESI): m/z 333 (M + H).
Ejemplo 29 1 -(1 -(tiomet¡l)-butan-2-¡l)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó en 3 pasos, empezando con 2-(5-ciano-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-1-il)-butanoato de metilo (Ejemplo 24A), utilizando procedimientos similares a aquellos descritos para los Ejemplos 7 y 8: MS (ESI): m/z 313 (MH + ).
Ejemplo 30 1 -(1 -(metil-sulfonil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-met¡l)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 9 utilizando 1 -(1 -(tiometil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 29): MS (ESI): m/z 345 (MH+).
Ejemplo 31 4-cloro-1 -(3-oxo-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrMo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 1 utilizando 4-cloro-1 H-indol-5-carbonitrilo (vease, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2008139631 A1 ), y 3-bromo-butan-2-ona: MS (ESI): m/z 247 (MH + ).
Ejemplo 32 (S)-4-cloro-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo A. 2-cloro-4-fluoro-3-yodo-benzonitrilo A una solución recien preparada de LDA (33.7 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (30 mililitros) a -78°C, se le agregó una solución del 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo comercialmente disponible (5.00 gramos, 32.1 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), por goteo, de tal manera que se mantuvo la temperatura interna a < -70°C. La mezcla se agitó durante 2 horas y se agregó por goteo una solución de yodo (8.97 gramos, 35.4 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros) (temperatura < -70°C). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se removió del baño de enfriamiento, y se apagó mediante la adición de Na2S2O3 al 10 por ciento. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de CH2CI2, y se filtró a través de un cojín de sílice (25 por ciento de eluyente de EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto mayor se concentraron al vacío, y el residuo se recristalizó a partir de heptano, proporcionando 3.24 gramos de un sólido bronceado. El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando 2.85 gramos de un sólido color amarillo pálido. Los sólidos se combinaron, para dar el 2-cloro-4-fluoro-3-yodo-benzonitrilo (6.09 gramos, 67 por ciento de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.70 (dd, 5 = 8.6, 5.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1 H); MS (GCMS El) m/z 281 ([M]+,100 por ciento).
B. 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo Un frasco de presión de vidrio de paredes gruesas se cargó con 2-cloro-4-fluoro-3-yodo-benzonitrilo (2.815 gramos, 10.00 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (0.351 gramos, 0.500 milimoles), y Cul (0.095 gramos, 0.500 milimoles), y se selló con un septo de goma. Se agregaron tetrahidrofurano anhidro (THF) (25 mililitros) y DIPA (4.22 mililitros, 30.0 milimoles) mediante una jeringa, y la mezcla se desgasificó durante 10 minutos mediante burbujeo con N2 mientras que se sumergía en un baño limpiador ultrasónico. A la mezcla desgasificada se le agregó etinil-trimetil-silano (4.24 mililitros, 30.0 milimoles), el recipiente se volvió a sellar con un cojinete de PTFE, y la mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 50°C. Después de 41 horas, la mezcla se enfrió y se vertió en NH4CI medio saturado. El total se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo (2.29 gramos, 91 por ciento de rendimiento), como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (dd, 5 = 8.7, 5.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.7, 7.9 Hz, 1 H), 0.30 (s, 9 H); MS (GCMS El) m/z 251 ([M]+, 14 por ciento), 236 ([M-CH3]+, 100 por ciento).
C. (S)-4-cloro-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo Una mezcla del 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo, (0.229 gramos, 0.91 milimoles), (S)-3-amino-2-metil-butan-2-ol (Ejemplo 21 E) (0.1 13 gramos, 1 .092 milimoles), y K2CO3 (0.252 gramos, 1.820 milimoles) en NMP anhidra (3 mililitros) se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2 durante 2 horas. Se agregó Cul (0.017 gramos; 0.091 milimoles), y la mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc/agua y la totalidad se filtró a través de un cojín de Celite. Las capas del filtrado se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). Los materiales orgánicos combinados se filtraron (Whatman #2), se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el (S)-4-cloro-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.148 gramos, 62 por ciento de rendimiento), como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, 1 H), 7.42 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.34 (m, 1 H), 6.74 (d, 5 = 3.3 Hz, 1 H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1 .41 (s, 1 H), 1 .33 (s, 3 H), 1 .09 (s, 3 H); MS (LCMS ES + ) m/z 263 ([M + H]\ 88 por ciento), 304 ({[M + H] + MeCN}\ 100 por ciento).
Ejemplo 33 (R)-4-cloro-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-M)-1 H-indol-5-carbonitrilo A una solución del (R)-3-amino-2-metil-butan-2-ol (elaborado de una manera similar al Ejemplo 21 G utilizando el clorhidrato de 2-amino-propanoato de (S)-metilo, comercialmente disponible) (0.1084 gramos, 1.051 milimoles), y 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)- benzonitrilo (Ejemplo 32B) (0.212 gramos, 0.841 milimoles) en NMP anhidra (4 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó DBU (0.475 mililitros, 3.15 milimoles), por goteo, mediante una jeringa. El frasco de reacción se selló con una tapa rizada, y se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 40 minutos. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (fase estacionaria C18, gradiente de MeCN / agua con aditivo de ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento), proporcionando el (R)-4-cloro-1 -(3-hidroxi-3-metll-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.0188 gramos, 7 por ciento de rendimiento), como una película bronceada: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, 5 = 8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); MS (LCMS ES + ) m/z 263 ([M + H] + , 52 por ciento), 304 ({[M+H] + MeCN}+, 100 por ciento).
Ejemplo 34 4-cloro-1 -(2-hidrox¡-2-metil-pentan-3-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo A. 3-amino-2-metil-pentan-2-ol Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 21G empezando con el clorhidrato de 2-amino-butanoato de metilo comercialmente disponible: ?H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 2.37-2.35 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 2 H), 1.19 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01-0.98 (m, 3 H).
B. 4-cloro-1 -(2-hidroxi-2-metil-pentan-3-il)-1 H-índol-5-carbonitrilo Una mezcla del 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-sil¡l)-etinil)-benzonitrilo (Ejemplo 32B) (0.163 gramos, 0.647 milimoles), 3-amino-2-metil-pentan-2-ol (0.091 gramos, 0.776 milimoles), y K2CO3 (0.179 gramos, 1.294 milimoles) en NMP anhidra (3 mililitros) se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2. Despues de 18 horas, la mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 15 minutos. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (ge! de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el 4-cloro-1 -(2-hidroxi-2-metil-pentan-3-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.0761 gramos, 43 por ciento de rendimiento), como una goma amarilla.: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, 5 = 2.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1 H), 2.09 (m, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.44 (s, 1 H), 1.35 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.65 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 277 ([M + H]+, 70 por ciento), 318 ({[M + H] + MeCN}+, 100 por ciento).
Ejemplo 35 4-cloro-1 -(3-hidroxi-2,3-dimetil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo A. 3-amino-2,3-dimetil-butan-2-ol Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 21 G empezando con el 2-amino-2-metil-propanoato de metilo comercialmente disponible: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.18 (s, 6 H), 1 .16 (s, 6 H).
B. 4-cloro-1 -(3-hidroxi-2,3-dimetil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo Un frasco secado al horno se cargó con 3-amino-2,3-dimetil-butan-2-ol (0.063 gramos, 0.539 milimoles), 2-cloro-4-fluoro-3-((tr¡metil-silil)-et¡nil)-benzonitrilo (Ejemplo 32B) (0.1 13 gramos, 0.449 milimoles), y K2CO3 (0.137 gramos, 0.988 milimoles), y se selló con un septo de goma. Se agregó NMP anhidra (3 mililitros) mediante una jeringa, y la mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2. Después de 1 hora, el frasco se selló con una tapa rizada con revestimiento de PTFE, y se sometió a calentamiento con microondas; 1 hora a 140°C, seguida por 45 minutos a 160°C (con enfriamiento con aire). La mezcla se vertió en agua/EtOAc y la totalidad se filtró a través de un cojín de Celite. Las capas del filtrado se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (fase estacionaria C18, gradiente de MeCN / agua con aditivo de ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento), proporcionando el 4-cloro-1 -(3-hidrox¡-2,3-dimetil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.0066 gramos, 5 por ciento de rendimiento), como un sólido bronceado (aproximadamente 85 por ciento de pureza): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 1.87 (s, 6 H), 1 .20 (s, 6 H); MS (LCMS ES+) m/z 277 ([M + H]+, 65 por ciento), 318 ({[M + H] + MeCN}+, 100 por ciento).
Ejemplo 36 (S)-4-cloro-1 -(1-(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo Una mezcla del 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo (Ejemplo 32B) (0.120 gramos, 0.477 milimoles), (S)-1 -(tiometil)-propan-2-amina (0.075 gramos, 0.715 milimoles) (preparada esencialmente como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Número US2005182275A1 ), y DIEA (0.166 mililitros, 0.953 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (2 mililitros), se calentó (tubo sellado) a 100°C durante 45 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mililitros), y se lavó con agua (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró, para dar el Intermediario de (S)-2-cloro-3-etinil-4-((1 -(tiometil)-propan-2-il)-amino)-benzonitrilo. El intermediario se disolvió en NMP (2 mililitros), se trató con KOtBu (1 M en tetrahidrofurano (THF)) (1.430 mililitros, 1.430 milimoles), y se calentó a 60°C. La reacción se monitoreó mediante LCMS, y después de 45 minutos, se le agregó KOtBu adicional (1 M en tetrahidrofurano (THF)) (1 .430 mililitros, 1 .430 milimoles), y se continuó calentando durante otra hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mililitros), y se lavó con agua (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 5 al 30 por ciento de EtOAc-hexano, para dar el (S)-4-cloro-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.056 gramos, 42 por ciento de rendimiento): MS (ESI): m/z 265 (M + H).
(S)-4-cloro-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 9 utilizando (S)-4-cloro-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 36): MS (ESI): m/z 297 (MH + ).
Ejemplo 38 (R)-4-cloro-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 36 utilizando 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo (Ejemplo 32B), y (R)-1 -(tiometil)-propan-2-amina (Ejemplo 27C): MS (ESI): m/z 265 (M + H).
Ejemplo 39 (R)-4-cloro-1-(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 9 utilizando (R)- 4-cloro-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 38): MS (ESI): m/z 297 (MH + ).
(S)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo A. 1 ,2-dibromo-4-fluoro-3-yodo-benceno A una solución de LDA recien preparada (33.9 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (100 mililitros) a -78°C, se le agregó una solución de 1 ,2-dibromo-4-fluoro-benceno (4 mililitros, 32.3 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (8 mililitros), por goteo a una velocidad tal que la temperatura interna permaneciera a < -70°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se agregó yodo (9.02 gramos, 35.5 milimoles), en una porción. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se apagó mediante la adición de Na2S2O3 al 10 por ciento, y se removió del baño de enfriamiento. Después del calentamiento, la mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se eluyó a partir de un cojín de sílice (hexanos — » 2 por ciento de EtOAc/hexanos), y se recristalizó a partir de MeOH-agua, proporcionando el 1 ,2-dibromo-4-fluoro-3-yodo-benceno (8.59 gramos, 70 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco: 1H RMN (400 M Hz, CDCI3) ó 7.64 (dd, 5 = 8.8, 5.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H); MS (GCMS El) m/z 378 ([M]+, isótopos de Br, 56 por ciento), 380 ([M]+, isótopos de Br, 100 por ciento), 382 ([ M]+ , isótopos de Br, 51 por ciento).
B. ((2,3-dibromo-6-fluoro-fenil)-etinil)-trimetil-silano Un recipiente de vidrio de paredes gruesas se cargó con 1 ,2-dibromo-4-fluoro-3-yodo-benceno (8.31 gramos, 21.88 milimoles), Pd(PPh3)2Cl2 (0.768 gramos, 1.094 milimoles), y Cul (0.292 gramos, 1.532 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregaron tetrahidrofurano (THF) anhidro (30 mililitros) y DIPA (30.8 mililitros, 219 milimoles) mediante una jeringa, y la mezcla se desgasificó durante 10 minutos salpicando con N2 mientras se sumergía en un baño ultrasónico. Se agregó etinil-trimetil-silano (3.40 mililitros, 24.07 mili-moles), mediante una jeringa, y el septo fue reemplazado con un buje de PTFE. La mezcla se agitó en un baño de un aceite a 40°C. Despues de 40 horas, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se lavó (NH4CI saturado 2 veces, agua, salmuera), se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el ((2,3-dibromo-6-fluoro-fenil)-etinil)-trimetil-silano (6.08 gramos, 17.37 milimoles, 79 por ciento de rendimiento), como un aceite amarillo: 1H RMN (400 M Hz, CDCI3) d 7.53 (dd, 5 = 8.9, 5.4 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.9, 8.1 Hz, 1 H), 0.29 (s, 9 H); MS (GCMS El) m/z 348 ([M]+, isótopos de Br, 18 por ciento), 350 ([M]+, isótopos de Br, 34 por ciento), 352 ([M]+, isótopos de Br, 18 por ciento), 333 ([M-CH3]+, isótopos de Br, 56 por ciento), 335 ([M-CH3]+, isótopos de Br, 100 por ciento), 337 ([M-CH3]+, isótopos de Br, 54 por ciento).
C. 4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-ftalonitrilo Un matraz secado al horno se cargó con el ((2,3-dibromo-6-fluoro-fenil)-etinil)-trimetil-silano, (6.08 gramos, 17.37 milimoles), Zn(CN)2 (2.039 gramos, 17.37 milimoles), Pd2(dba)3 (0.477 gramos, 0.521 milimoles), y dppf (0.481 gramos, 0.868 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregaron DMAC anhidro (25 mililitros) y PMHS (0.344 mililitros, 17.37 milimoles) mediante una jeringa, y la mezcla se desgasificó durante 10 minutos salpicando con N2 mientras se sumergía en un baño de limpieza ultrasónico. La mezcla se agitó en un baño de un aceite a 100°C bajo nitrógeno. Despues de 26 horas, la mezcla se enfrió, se vertió en NaHCQ3 saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el 4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-ftalonitrilo (2.98 gramos, 71 por ciento de rendimiento), como un sólido bronceado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.72 (dd, 5 = 8.7, 4.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.6, 8.0 Hz, 1 H), 0.32 (s, 9 H); MS (GCMS El) m/z 242 ([M]+, 7 por ciento), 227 ([M-CH3]+, 100 por ciento).
D. (S)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Un frasco secado al horno se cargó con (S)-3-amino-2-metil-butan-2-ol (Ejemplo 21 G) (0.064 gramos, 0.622 milimoles), 4-fluoro-3-((trimetil-s¡lil)-etinil)-ftalonitrilo (0.126 gramos, 0.518 milimoles), y K2CO3 (0.143 gramos, 1 .036 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregó NMP anhidra (3 mililitros), mediante una jeringa, y la mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2. Después de 30 minutos, el frasco se selló con una tapa rizada con revestimiento de PTFE, y la mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el (S)-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo (0.0659 gramos, 50 por ciento de rendimiento), como un sólido bronceado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.73 (d, 5 = 8.7, Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1 .53 (s, 1 H), 1 .34 (s, 3 H), 1.1 1 (s, 3 H). (/?)- 1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Un frasco secado al horno se cargó con (R)-3-amino-2-metil-butan-2-ol (hecho de una manera similar al Ejemplo 21 G utilizando el clorhidrato de 2-amino-propanoato de (S)-metilo comercialmente disponible) (0.072 gramos, 0.696 milimoles), el 4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-ftalonitrilo (Ejemplo 40C) (0.141 gramos, 0.58 milimoles), NMP anhidra (3.5 mililitros), y DIEA (0.304 mililitros, 1.740 mili- moles), y el frasco se selló con una tapa rizada. La mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 20 minutos. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en NaHCO3 saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando 0.0572 gramos (0.226 milimoles) del intermediario de anilina. La anilina se disolvió en NMP anhidra (2 mililitros), y se agregó una solución de KOtBu en tetrahidrofurano (THF) (0.250 mililitros, 0.25 milimoles), mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo N2. Después de aproximadamente 24 horas, la mezcla se vertió en NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el ( )-1 -(3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo (0.0285 gramos, 19 por ciento de rendimiento), como una película incolora: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.73 (d, 5 = 8.7,Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.46 (q, J - 7.1 Hz, 1 H), 1 .63 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1 .48 (s, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.1 1 (s, 3 H).
Ejemplo 42 1 -(2-hidroxi-2-metil-pentan-3-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Un frasco para microondas de 20 mililitros secado al horno se cargó con 3-amino-2-metil-pentan-2-ol (Ejemplo 34A) (0.0705 gramos, 0.602 milimoles), 4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-ftalonitrilo (Ejemplo 40C) (0.146 gramos, 0.602 milimoles), y K2CO3 (0.100 gramos, 0.722 milimoles). Se agregó NMP anhidra (3 mililitros), mediante una jeringa, y el frasco se selló con una tapa rizada con revestimiento de PTFE. La mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 35 minutos. La mezcla se enfrió, se vertió en NaHC03 saturado, se puso en capas con EtOAc, y todo esto se filtró (Whatman #2). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se decoloraron con carbón activado, proporcionando el 1 -(2-hidroxi-2-metil-pentan-3-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo (0.0285 gramos, 18 por ciento de rendimiento), como una película ámbar: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.75 - 7.61 (m, 2 H), 7.53 (d, 5 = 8.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.16 - 4.07 (m, 1 H), 2.20 -2.01 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.65 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES + ) m/z 268 ([M + H]+, 26 por ciento), 285 (100 por ciento), 309 ({[M + H] + MeCN}+, 78 por ciento).
Ejemplo 43 1 -(3-hidroxi-2,3-dimetil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Un frasco secado al horno se cargó con 3-amino-2,3-dimetil-butan-2-ol (Ejemplo 35A) (0.063 gramos, 0.540 milimoles), y 4-flgoro-3-((tri meti l-sil i l)-eti n i!)-ftalon itrilo (Ejemplo 40C) (0.109 gramos, 0.45 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregaron DIEA (0.157 mililitros, 0.900 milimoles), y sulfóxido de dimetilo (DMSO) anhidro (2 mililitros) mediante una jeringa, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2. Despues de 18 horas, la temperatura se incrementó hasta 60°C, y se continuó la agitación durante 30 horas adicionales. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío hasta obtener un residuo oleoso oscuro. Un frasco secado al horno se cargó con el residuo, seguido por Cul (0.043 gramos, 0.225 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregó N,N-dimetil-formamida (DMF) anhidra (3 mililitros), mediante una jeringa, y el septo fue reemplazado con una tapa rizada con revestimiento de PTFE. La mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 20 minutos. La mezcla se vertió en NH4CI saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), seguida por HPLC de preparación (C18 fase estacionaria, gradiente de MeCN / agua con aditivo de ácido trifluoro-acetico (TFA) al 0.1 por ciento), proporcionando el 1 -(3-hidroxi-2,3-dimetil-butan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo (0.0093 gramos, 8 por ciento de rendimiento), como un sólido incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.21 (dd, 5 = 9.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1 H), 1 .88 (s, 6 H), 1 .21 (s, 6 H); MS (LCMS ES+) m/z 268 ([M + H]+, 29 por ciento), 309 ({[M + H] + MeCN}\ 100 por ciento).
Ejemplo 44 (R)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Una mezcla de (R)-4-cloro-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-¡l)-1 H-indol-5-carbon¡trilo (Ejemplo 39) (0.043 gramos, 0.145 milimoles), Zn(CN)2 (0.034 gramos, 0.290 milimoles), y Pd(PPh3)4 (0.0335 gramos, 0.029 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros) se roció con N2 durante 5 minutos, y entonces se calentó a 120°C en un tubo sellado durante 4 horas. La reacción se monitoreó mediante LCMS, y se agregaron cianuro de zinc y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O) adicionales, de conformidad con lo anterior. Despues de la conversión de aproximadamente el 50 por ciento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mililitros), y se lavó con agua (15 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (20 mililitros, 1 vez). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (columna Phenomenex Luna; gradiente: del 10 al 100 por ciento de MeCN-agua con ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento). Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron hasta obtener la fase acuosa, que se dividió entre EtOAc (20 mililitros) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El producto subsiguientemente se cristalizó a partir de CH2CI2-hexanos, para dar el (R)-4-cloro-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo como un sólido blanco (0.015 gramos, 33 por ciento de rendimiento): MS (ESI): m/z 288 (M + H). ¡emolo 45 (R)-1 -(1 -(3-ciano-fenil)-etil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Un frasco secado al horno se cargó con 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-3-((trimetil-s¡lil)-etin¡l)-benzonitr¡lo (Ejemplo 21 D) (0.173 gramos, 0.606 milimoles), el (R)-3-(1-amino-etil)-benzonitrilo comercialmente disponible (0.098 gramos, 0.667 milimoles), y K2C03 (0.092 gramos, 0.667 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregó NMP anhidra (3 mililitros), mediante una jeringa, y la mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2 durante 17 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el (ft)-1 -(1 -(3-ciano-feníl)-etil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonltrilo (0.0845 gramos, 41 por ciento de rendimiento), como un goma color amarillo pálido que se solidificó despues de la trituración con Et20/hexanos: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.62 (d, 5 = 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1 H, traslapándose con solvente), 6.96 (m, 1 H), 5.76 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 340 ([M+H]\ 86 por ciento), 381 ({[M + H] + MeCN}+, 100 por ciento).
Ejemplo 46 1 -(1 -(3-ciano-fenil)-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A. Metan-sulfonato de 1 -(3-ciano-fenil)-propilo Una mezcla de 3-(1 -hidroxi-propil)-benzon¡trilo (0.273 gramos, 1.694 milimoles; referencia: Synlett (2002), (1 1 ), 1922-1924), Et3N (0.354 mililitros, 2.54 milimoles), y MsCI (0.198 mililitros, 2.54 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) se agitó a temperatura ambiente. Despues de 90 minutos, se agregaron 0.75 equivalentes adicionales de cada uno de Et3N y MsCI. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el residuo se dividió entre EtOAc (20 mililitros) y HCI 0.1 N (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 5 al 30 por ciento de EtOAc-hexano, para dar el metan-sulfonato de 1 -(3-ciano-fenil)-propilo (0.289 gramos, 68 por ciento de rendimiento) (el producto es un poco inestable, y es necesario que se utilice poco después o que se almacene a bajas temperaturas).
B. 1 -(1 -(3-ciano-fenil)-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo A una suspensión del 4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.030 gramos, 0.143 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se le agregó KOtBu (1 M en tetrahidrofurano (THF)) (0.157 mililitros, 0.157 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante un par de minutos, se agregó una solución de metan-sulfonato de 1 -(3-ciano-fenil)-propilo (0.0512 gramos, 0.214 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro), y la mezcla se calentó a 80°C en un tubo sellado. La reacción se monitoreó mediante LCMS. Después de aproximadamente 30 minutos, se agregó metan-sulfonato de 1 -(3-ciano-fenil)-propilo (0.0342 gramos, 0.143 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro) adicional, y la mezcla se calentó a 80°C durante otros 30 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mililitros), y se lavó con agua (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente del 0 al 25 por ciento de EtOAc-hexano. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC de preparación (columna Phenomenex Luna; gradiente: del 10 al 100 por ciento de MeCN-agua con ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento). Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron hasta obtener la fase acuosa, la cual se dividió entonces entre EtOAc (25 mililitros) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró, para dar el 1 -(1 -(3-ciano-fenil)-propil)-4-(trifluoro-metil)-l H-indol-5-carbonitrilo (0.014 gramos, 26 por ciento de rendimiento): MS (ESI): m/z 354 (M+H).
Ejemplo 47 (R)-1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Un frasco secado al horno se cargó con 4-fluoro-2-(trifluoro-met¡l)-3-((trimetil-sil¡l)-etinil)-benzonitr¡lo (Ejemplo 21 D), (0.171 gramos, 0.598 milimoles), (R)-5-(1 -amino-propil)-nicot¡nonitrilo comercialmente disponible (0.106 gramos, 0.658 milimoles), y K2CO3 (0.091 gramos, 0.658 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregó NMP anhidra (3 mililitros), mediante una jeringa, y la mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2. Después de 22 horas, la mezcla se enfrió, se vertió en NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el (f?)-1 -(1 -(5-ciano-pi ridi n-3-il)-prop¡ I )-4- (trifluoro-meti l)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.0758 gramos, 36 por ciento de rendimiento), como una goma bronceada: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.82 (s, 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.60 - 7.43 (m, 3 H), 7.00 (br. s., 1 H), 5.49 (t, 5 = 7.5 Hz, 1 H), 2.42 (sexteto, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.04 (t, J - 7.1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 355 ([M+H]\ 62 por ciento), 396 ({[M + H] + MeCN}+, 100 por ciento).
(R)-4-cloro-1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H-indol-5- carbonitrilo Un frasco secado al horno se cargó con el (R)-5-(1 -amino- propil)-nicot¡nonitrilo comercialmente disponible (0.165 gramos, 1.023 milimoles), el 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)- benzonitrilo (Ejemplo 32B) (0.234 gramos, 0.93 milimoles), y K2CO3 (0.141 gramos, 1 .023 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregó NMP anhidra (3 mililitros), mediante una jeringa, y la mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2. Después de 18 horas, el septo fue reemplazado con una tapa rizada con revestimiento de PTFE, y la mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 15 minutos. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), los lavados combinados se filtraron (Whatman #2), y se volvieron a extraer con EtOAc (1 vez). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un cojín corto de sílice, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el (R)-4-cloro-1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (0.1024 gramos, 34 por ciento de rendimiento), como una goma, la cual formó un sólido bronceado después de la trituración con Et20/hexanos: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.81 (d, 5 = 1.1 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.43 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 1 H), 2.50 -2.30 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 321 ([M + H]\ 55 por ciento), 362 ({[M + H] + MeCN}+, 100 por ciento).
Ejemplo 49 (R)- 1 -(1 -fenil-etil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Un frasco secado al horno se cargó con 4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-ftalonitr¡lo (Ejemplo 40C) (0.100 gramos, 0.413 mili-moles), y K2CO3 (0.057 gramos, 0.413 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregaron NMP anhidra (2 mililitros) y (R)- 1 -fenil-etanamina (0.053 mililitros, 0.413 milimoles) mediante una jeringa, y la mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2. Despues de 15 horas, la mezcla se enfrió, se apagó mediante la adición de NH4CI saturado, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua 2 veces, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el (R)-1 -(1 -fen i l-etil)- 1 H-indol-4,5-di-carbonitrilo (0.0574 gramos, 51 por ciento de rendimiento), como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.63 (d, 5 = 3.3 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 3 H), 7.12 - 7.06 (m, 2 H), 6.88 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1 H), 5.72 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.98 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 272 ([M + H]+, 5 por ciento), 289 (100 por ciento), 313 ({[M + H] + MeCN}, 23 por ciento), 335 ({[M+Na] + MeCN}, 22 por ciento).
Ejemplo 50 (/?)- 1 -(1 -(3-ciano-fenil)-etil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo Un frasco secado ai horno se cargó con 4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-ftalonitrilo (Ejemplo 40C) (0.128 gramos, 0.528 mili-moles), (ft)-3-(1 -amino-etil)-benzonitrilo (0.085 gramos, 0.581 mili- moles), y K2CO3 (0.080 gramos, 0.581 milimoles), y se selló con un septo de caucho. Se agregó NMP anhidra (3 mililitros) mediante una jeringa, y la mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 60°C bajo N2. Después de 3.5 horas, el septo fue reemplazado con una tapa rizada con revestimiento de PTFE, y la mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 20 minutos. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se filtraron (Whatman #2), se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el (f?)-1 -(1 -(3-ciano-fenil)-etil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo (0.0705 gramos, 0.238 milimoles, 45.0 por ciento de rendimiento), como una espuma bronceada: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.63 (d, 5 = 3.4 Hz, 1 H), 7.61 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 3 H), 7.40 (t, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 6.93 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1 H), 5.76 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 297 ([M + H]+, 24 por ciento), 338 ({[M+H] + MeCN}+, 100 por ciento). ( ?)- 1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo A. 3-etinil-4-fluoro-ftalonitrilo A una solución de 4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-ftalonitrilo (Ejemplo 40C) (0.302 gramos, 1 .246 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (5 mililitros), se le agregó una solución de TBAF en tetrahidrofurano (THF) (1.246 mililitros, 1 .246 milimoles), por goteo. La mezcla negra resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 5 minutos. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el 3-etinil-4-fluoro-ftalonitrilo (0.0635 gramos, 30 por ciento de rendimiento), como un sólido bronceado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.79 (dd, 5 = 8.7, 4.7 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.7, 8.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 1 H); MS (GCMS El) m/z 170 ([M]+, 100 por ciento).
B. (R)- 1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo A una solución de clorhidrato de ( )-5-(1-amino-propil)-nicotinonitrilo (0.081 gramos, 0.411 milimoles) en NMP anhidra (2.0 mililitros), se le agregó DIEA (0.215 mililitros, 1.232 milimoles) mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante 15 minutos, y se agregó 3-etinil-4-fluoro-ftalonitrilo (0.0635 gramos, 0.373 milimoles), en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 36 horas, se vertió en NaHCO3 saturado, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (DMF) anhidra (3 mililitros), se agregó Cul (0.036 gramos, 0.187 milimoles), y la mezcla se sometió a calentamiento con microondas (140°C) durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se filtró a traves de un cojín de Celite. El filtrado se diluyó a 1 : 1 con heptano, y se concentró al vacío (3 veces con heptano). El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos a baja presión (gel de sílice, EtOAc / hexanos, elución en gradiente), proporcionando el (F?)-1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H -i ndol-4,5-dicarbo nitrito (0.0407 gramos, 0.131 milimoles, 35.0 por ciento de rendimiento), como una goma amarilla: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.50 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1 H), 2.53 -2.34 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 312 ([M + H]+, el 6 por ciento), 353 ({[M + H] + MeCN}+, 100 por ciento).
Ejemplo 52 4-cloro-1 -((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H indol-5-carbonitrilo A. (R)-3-(dibencil-amino)-1 ,1 ,1 -trifluoro-butan-2-ona El 2-(dibencil-amino)-propanoato de (R)-metilo (hecho de una manera similar al Ejemplo 21 E utilizando el clorhidrato de 2-amino-propanoato de (R)-metilo comercialmente disponible) (8.36 gramos, 29.5 milimoles) se disolvió en tolueno (15 mililitros), y se trató con trimetil-(trifluoro-metil)-silano (6.53 mililitros, 44.3 milimoles). La mezcla se enfrió sobre un baño de hielo, y se agregó acetato de tetrabutil-amonlo (0.445 gramos, 1.48 milimoles). La reacción se dejó sobre el baño de hielo. La TLC y la LCMS después de 1.5 horas, mostraron una excelente conversión hasta un producto menos polar (TLC). La mezcla se apagó con NH4CI acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite color café que se diluyó con tetrahidrofurano (THF) (40 mililitros), y entonces se trató con HCI acuoso 1 N (10 mililitros). La mezcla se dejó agitándose durante la noche. La LCMS al día siguiente mostró el producto deseado junto con una traza del producto de la di-adición. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 (acuoso saturado a un pH de aproximadamente 9), y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, seguido por salmuera. La porción orgánica se secó entonces sobre Na2S04, se filtró, y se concentró hasta obtener un aceite color ámbar oscuro que se pasó por cromatografía (ISCO, 220 gramos de sílice, hexanos/EtOAC; del 0 al 30 por ciento; 230 y 254 nanómetros), para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo brillante (6.83 gramos, 72 por ciento): MS (ESI): m/z 340 (M + H como el hidrato).
B. (2S,3R)-3-(dibencil-amino)-1 ,1 ,1 -trifluoro-2-metil-butan-2-ol La (R)-3-(dibencil-amino)-1 ,1 , 1 -tr¡fluoro-butan-2-ona (Ejemplo 52A) (3.41 gramos, 10.61 milimoles) se disolvió en Et20 (80 mililitros), y entonces se enfrió hasta aproximadamente 0°C (temperatura externa del hielo) antes de la adición de MeMgl (7.07 mililitros, 3 M). La adición del reactivo de Grignard hizo que la reacción llegara a ser heterogenea. Después de agitar durante 10 minutos, la TLC indicó una buena conversión hasta un producto ligeramente menos polar que el material de partida (quedó una traza de lo que pareció ser material de partida), la mezcla se apagó con NH4CI acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo amarillo brillante resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (ISCO, 80 gramos de sílice, del 0 por ciento al 40 por ciento en 27 minutos. Tiempo de retención de aproximadamente 10 minutos; hexanos/EtOAc), para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo brillante. La TLC, la LCMS, y la RMN mostraron de aproximadamente el 15 al 20 por ciento del alcohol de bis-CF3 contaminando el producto deseado. También hubo una traza del otro diaestereómero. El material se concentró y se volvió a pasar por cromatografía (CH2CI2 directo, 80 gramos de Si02 254/230 nanómetros), para proporcionar la separación del alcohol de bis-CF3 y el producto deseado (1.94 gramos, 54 por ciento). Este material se utilizó en su totalidad para el paso de desbencilación: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) d 7.62-7.48 (m, 10 H), 6.1 1 (s, 1 H), 4.16 (d, 5 = 13.6 Hz, 2 H), 3.61 (d, J = 13.7 Hz, 2 H), 3.15 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.42-1.40 (m, 6 H).
C. (2S,3R)-3-amino-1 ,1 ,1 -trifluoro-2-metil-butan-2-ol El (2S,3R)-3-(dibencil-amino)-1 ,1 , 1 -trifluoro-2-metil-butan-2-ol (Ejemplo 52B) (1.94 gramos, 5.75 milimoles) se disolvió en metanol (MeOH) (50 mililitros), y entonces se trató con el catalizador (0.612 gramos, 10 por ciento en peso seco, 50 por ciento de agua). El recipiente de reacción se purgó entonces alternando vacío y N2 (7 veces). Se introdujo H2, y entonces el recipiente se purgó nuevamente con vacío alternado con H2 (3 veces). El recipiente de reacción se cargó entonces finalmente con H2 (90 psi [6.3 kg/cm2]). La presión se dejó bajar hasta aproximadamente 80 psi (5.6 kg/cm2), y se dejó reposar durante la noche (pareció detenerse la absorción de H2). Despues de 15 horas, la reacción se purgó con ciclos de N2/vacío, y el catalizador/carbono se removió mediante filtración a través de Celite. La torta de Celite se enjuagó con metanol (MeOH), y el filtrado resultante se concentró cuidadosamente hasta obtener un sólido blanco mediante el evaporador giratorio, seguido por la terminación de la última parte del volumen líquido con una ventilación del N2. El sólido/la película gris resultante se disolvió en CH2CI2 y entonces se filtró a traves de un microfiltro para remover el Pd/C restante. El filtrado amarillo pálido resultante se ventiló entonces y se expuso a un ligero vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido (0.726 gramos, 80 por ciento). La PMR de este material mostró una excelente pureza y nada de material de partida restante: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.95 (q, 5 = 6.7 Hz, 1 H), 1.60 (bs, 2 H), 1.13-1.11 (m, 3 H), 0.96-0.94 (m, 3 H).
D. 4-cloro-1 -((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo El 2-cloro-4-fluoro-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo (Ejemplo 32B) (0.08 gramos, 0.318 milimoles), (2S,3R)-3-amino-1 ,1 ,1 -trifluoro-2-metil-butan-2-ol (Ejemplo 52C) (0.079 miligramos, 0.503 mili-moles), y base de Hunig (0.094 mililitros, 0.540 milimoles), se combinaron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1.0 mililitros), en un tubo sellado, y entonces se calentaron a 100°C. La formación del intermediario de anilina se monitoreó mediante LCMS. Se realizó una excelente conversión hasta este intermediario después de aproximadamente 3 horas de calentamiento. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta obtener un aceite color cafe. Se removieron trazas adicionales de sulfóxido de dimetilo (DMSO) mediante un alto vacío. El residuo color café se diluyó con NMP (aproximadamente 1.0 mililitro), y entonces se trató con KOtBu (0.095 mililitros, 1 .0 M en tetrahidrofurano (THF)). La solución resultante entonces se calentó a 60°C durante 45 minutos, en cuyo tiempo, la LCMS indicó la formación de un producto muy ligeramente menos polar. La traza de UV de este producto fue muy diferente de aquélla del intermediario de anilina. La mezcla cruda se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y entonces se secaron sobre Na2S04. La concentración proporcionó un aceite espeso color café que se purificó mediante ISCO (24 gramos de sílice, hexanos/EtOAc hasta el 70 por ciento, detección a 254 y 230 nanómetros), para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (0.078 gramos, 78 por ciento) en una excelente pureza: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 7.79 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.03 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1 .51 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1 .37 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 317 (M + H).
Ejemplo 53 1 -((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifliioro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 52 utilizando 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-3-((trimetil-silil)-etinil)-benzonitrilo (Ejemplo 21 D): 1H RMN (400 MHz, DMSO-c(6) d 8.05 (d, 5 = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.78-6.76 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 5.15 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1 .54 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.39 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 351 (M + H).
(S)-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 27D utilizando (S)-1 -(tiometil)-propan-2-amina, la cual se hizo de una manera similar al Ejemplo 27C: MS (ESI): m/z 299 (M + H).
Ejemplo 55 (S)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 27 utilizando (S)-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 8.16 (d, 5 = 8.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.85-6.84 (m, 1 H), 5.40-5.35 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 14.9, 5.1 Hz, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 1 .59 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M + H).
SECCIÓN BIOLÓGICA Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de andrógeno. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles como moduladores del receptor de glucocorticoide, del receptor mineralocorticoide, y/o del receptor de progesterona. Se determinó la actividad mediada a través de los receptores nucleares oxoesteroideos utilizando los siguientes ensayos in vitro e in vivo.
Ensayos in vitro : Se utilizan las siguientes abreviaturas y fuentes de materiales: Fluormone PL Red - una fluorosonda de PR comercialmente disponible (Invitrogen, P2964).
Fluormone GS Red - una fluorosonda de GR comercialmente disponible (PanVera Corp, Producto No. P2894).
Fluormone AL Red - una fluorosonda de AR comercialmente disponible (Invitrogen, PV4294).
MBP-hPR-LBD - proteína que se enlaza a maltosa. Dominio de enlace de ligando de progesterona humana purificada (hecho en la empresa).
GR - receptor de glucocorticoide humano purificado (PanVera Corp, Producto No. P2812).
MBP-hAR-LBD - proteína que se enlaza a maltosa. Dominio de enlace de ligando de andrógeno de rata purificado (hecho en la empresa).
Regulador de Rastreo de PR - fosfato de potasio 100 mM (pH de 7.4), 100 microgramos/mililitro de gamma-globulina bovina, etilenglicol al 15 por ciento, glicerol al 10 por ciento con CHAPS 2 mM, DTT 1 mM agregado fresco, y sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 4 por ciento agregado fresco (final de sulfóxido de dimetilo (DM SO) del 5 por ciento en el ensayo viniendo una concentración del 1 por ciento a partir de la dosificación del compuesto).
Regulador de Rastreo de AR - Tris 50 mM , pH de 7.5, Sulfato de Amonio 100 mM , glicerol al 20 por ciento, xilitol al 3 por ciento con Chaps 5 mM , DTT 2 mM agregado fresco, y sulfóxido de dímetilo (DMSO) al 4 por ciento agregado fresco (final de sulfóxido de dimetilo (DMSO) del 5 por ciento en el ensayo, viniendo una concentración del 1 por ciento a partir de la dosificación del compuesto).
Regulador de Rastreo de GR - fosfato de potasio 100 mM (pH de 7.4), Na2Mo02 200 mM, EDTA 1 mM, sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 20 por ciento (PanVera Corp, Producto No. P2814) con péptido estabilizante de GR (100 mM) (PanVera Corp, Producto No. P2815).
DTT - ditioeritritol (PanVera Corp, Producto No. P2325).
Discovery Analyst - es un lector de FP.
DMSO - sulfóxido de dimetilo.
Ensayo de Polarización de Fluorescencia del Receptor de Progesterona: El ensayo de polarización de fluorescencia del receptor de progesterona se utiliza para investigar la interacción de los compuestos con el receptor de progesterona.
Los compuestos se agregan a las placas de bajo volumen negras de 384 pozos hasta un volumen final de 0.1 microlitros. Se agregan ditioeritritol (DTT) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) al regulador de ensayo helado justo antes de empezar el ensayo. Se descongelan suficientes Fluormone PL Red y PR-LBD sobre hielo y se agregan al regulador helado en un tubo de vidrio, para dar una concentración final de 2 nM y 8 nM, respectivamente. Se agrega un volumen de 10 microlitros de la mezcla del ensayo a las placas de compuesto con un multigotero. El ensayo se deja incubar de 20°C a 22°C (temperatura ambiente) durante 2 a 3 horas. Las placas se cuentan en un Discovery Analyst con filtros de interferencia adecuados de excitación a 535 nanómetros y emisión a 590 nanómetros (Dicroico 561 nanómetros). Los compuestos que interactúan con el PR dan como resultado una lectura de polarización de fluorescencia más baja. Los compuestos de prueba se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Los compuestos se ensayan individualmente, aplicándose un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma: en donde A es el mínimo, b es la pendiente de Hill, c es la IC50 y d es el máximo. Los valores máximo y mínimo se comparan con la adhesión en ausencia del compuesto y en la presencia de progesterona 10 5M. Los datos se presentan como la plC5o promedio con el error estándar del promedio de n experimentos.
Ensayo de polarización de fluorescencia del receptor de andrógeno: El ensayo de polarización de fluorescencia del receptor de andrógeno se utiliza para investigar la interacción de los compuestos con el receptor de andrógeno.
Los compuestos se agregan a las placas de bajo volumen negras de 384 pozos hasta un volumen final de 0.1 microlitros. Se agregan ditioeritritol (DTT) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) al regulador de ensayo helado justo antes de empezar el ensayo. Se descongelan suficientes Fluormone AL Red y AR-LBD sobre hielo y se agregan al regulador helado en un tubo de vidrio, para dar una concentración final de 1 nM y 100 nM (para el lote actual), respectivamente. Se agrega un volumen de 10 microlitros de la mezcla del ensayo a las placas de compuesto con un multigotero. El ensayo se deja incubar a 20°C durante 2 a 3 horas. Las placas se cuentan en un Discovery Analyst con filtros de interferencia adecuados con una excitación a 535 nanómetros y una emisión a 590 nanómetros (Dicroico 561 nanómetros). Los compuestos que interactúan con el AR dan como resultado una lectura de polarización de fluorescencia más baja. Los compuestos de prueba se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Los compuestos se ensayan individualmente, aplicándose un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma: en donde A es el mínimo, b es la pendiente de Hill, c es la IC50, y d es el máximo. Los valores máximo y mínimo se comparan con la adhesión en ausencia del compuesto y en la presencia del compuesto de control 10 5M de 2-((4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino)-acetamida.
Los datos se presentan como la plC50 promedio con el error estándar del promedio de n experimentos. Los resultados a partir de los ejemplos seleccionados se muestran en la Tabla 1 .
Tabla 1 Ensayo de polarización de fluorescencia del receptor de glucocorticoide El ensayo de polarización del fluorescencia del receptor de glucocorticoide se utiliza para investigar la interacción de los compuestos con el receptor de glucocorticoide.
Los compuestos se agregan a las placas negras de 384 pozos hasta un volumen final de 0.5 microlitros. Se descongelan suficientes Fluormone GS Red y GR sobre hielo para dar una concentración final de 1 nM y 4 nM, respectivamente. El regulador de rastreo de GR se enfría hasta 4°C antes de la adición de DTT, para dar una concentración final de 1 mM. Se agregan el Fluormone GS Red y el GR en el Regulador de Rastreo de GR a las placas de compuesto para dar un volumen final de 10 microlitros. El ensayo se deja incubar a 4°C durante 12 horas. Las placas se cuentan en un Discovery Analyst con filtros de interferencia adecuados con una excitación a 535 nanómetros y una emisión a 590 nanómetros. Los compuestos que interactúan con el GR dan como resultado una lectura de polarización de fluorescencia más baja. Los compuestos de prueba se disuelven y se diluyen en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Los compuestos se ensayan individualmente, aplicándose un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma: - en donde A es el mínimo, b es la pendiente de Hill, c es la ECso, y d es el máximo. Los valores máximo y mínimo se comparan con la adhesión en ausencia del compuesto y en la presencia de dexametasona 10 5M. Los datos se presentan como la plC50 promedio con el error estándar del promedio de n experimentos.
Ensayo Funcional de AR: Preparación de ADN de AR Se obtuvo un plásmido que contenía un truncamiento N-terminal del gen de AR humano de ATCC al que le faltaban 154 residuos a partir del termino N de la proteína. La región N-terminal del gen de AR a partir de una biblioteca de ADNc de hígado humano generada en la empresa, se clonó utilizando la téenica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pedazos del término N y del término C se juntaron mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y se subclonaron en el vector pSG5 en el sitio BamHI junto con una secuencia de Kozak. La secuencia difiere de la secuencia publicada en dos regiones de alta variabilidad dentro del receptor entre las secuencias publicadas. Este clon tiene 1 residuo de glutamina adicional (residuo 79), y 3 residuos de glicina adicionales (posición 475).
Preparación de ADN de MMTV El vector pGL3-Básico se digirió con Smal y Xhol. El pMSG se digirió con Hindlll de extremos romos, y entonces se digirió con Xhol para separar el pMMTV-LTR. Entonces el fragmento de pMMTV-LTR se ligó a los sitios Smal y Xhol del vector pGL3-Básico. El plásmido resultante contiene el promotor MMTV a partir de la posición 26 para el sitio Xhol, seguido por luciferasa que está contenida entre los sitios Ncol y Salí (posición 3482).
Protocolo de ensayo Las células de riñón de mono CV-1 (ECACC No. 87032605) se transfectaron transitoriamente con reactivo Fugene-6 de acuerdo con el protocolo del fabricante. Dicho de una manera breve, un matraz T175 de células CV-1 en una densidad de confluencia del 80 por ciento, se transfectó con 25 gramos de mezcla de ADN y 75 litros de Fugene-6. La mezcla de ADN (1.25 microgramos de pAR, 2.5 microgramos de Luciferasa de pMMTV, y 18.75 microgramos de pBluescript (Stratagene)) se incubó con Fugene en 5 mililitros de OptiMEM-1 durante 30 minutos, y entonces se diluyó hasta 20 mililitros en el medio de transfección (DM EM que contenía Hyclone al 1 por ciento, L-glutamina 2 mM , y Penicilina/Estreptomicina al 1 por ciento) antes de la adición a las células. Después de 24 horas, las células se lavaron con suero regulado con fosfato (PBS), se desprendieron del matraz utilizando tripsina al 0.25 por ciento, y se contaron utilizando un Sysmex KX-21 N. Las células transfectadas se diluyeron en el medio de ensayo (DMEM que contenía Hyclone al 1 por ciento, L-glutamina 2 mM, y Penicilina/Estreptomicina al 1 por ciento) a 70 células/microlitro. Se dosificaron 70 microlitros de las células en suspensión a cada pozo de las placas blancas Nunc de 384 pozos, que contenían los compuestos en la concentración requerida. Después de 24 horas, se agregaron 10 microlitros de Steady Glo a cada pozo de las placas. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 10 minutos antes leerlas en un lector Viewlux. Análisis: Todos los datos se normalizaron hasta el promedio de 16 pozos de control alto y 16 pozos de control bajo en cada placa. Entonces se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma: en donde A es el mínimo, b es la pendiente de Hill, c es la XC50, y d es el máximo. Los datos se presentan como la pXC50 promedio con la desviación estándar del promedio de n experimentos.
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 1 a 55 se probaron en el ensayo funcional de AR, y todos tuvieron una plC50 ³ 5.01 en el modo agonista de este ensayo.
Aquellos con experiencia en la materia reconocerán que los ensayos de enlace in vitro y los ensayos basados en células para la actividad funcional, están sujetos a variabilidad. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los valores para las plC5oS mencionadas anteriormente son solamente de ejemplo.
Modelo de Rata Macho Castrada (Rata ORX) Se investigó la actividad de los compuestos de la presente invención como moduladores del receptor de andrógeno utilizando un modelo de rata macho castrada (ORX) como se describe en C. D.
Kockakian, Pharmac. Therap. B 1 (2) , 149-177 (1975); C. Tobin e Y. Joubert, Developmental Biology 146, 131 -138 (1991 ); J. Antonio, J. D. Wilson y F. W. George, J Appl. Physiol. 87(6) 2016-2019 (1999)) cuyas divulgaciones se incluyen en la presente como referencia.
Los andrógenos se han identificado por tener funciones importantes en el mantenimiento y crecimiento de muchos tejidos tanto en animales como en los seres humanos. Los músculos, como el elevador del ano y el bulbocavernoso, y los órganos sexuales accesorios, tales como las glándulas de la próstata y las vesículas seminales tienen altos niveles de expresión del receptor de andrógeno, y se sabe que responden rápidamente a la adición de andrógeno exógeno o a la privación de andrógeno a traves de la ablación testicular. La castración produce una atrofia dramática del músculo y de los órganos sexuales accesorios; mientras que la administración de andrógenos exógenos al animal castrado da como resultado una hipertrofia efectiva de estos músculos y órganos sexuales accesorios. Aunque el músculo elevador del ano, también conocido como el bulbocavernoso dorsal, no es 'verdadero músculo esquelético' y definitivamente vinculado al sexo, es razonable utilizar este músculo para rastrear las actividades anabólicas musculares de los compuestos de prueba debido a su respuesta al andrógeno y a su simplicidad de remoción.
Se utilizaron ratas Sprague-Dawlcy machos con un peso de 160 a 180 gramos en el ensayo. Las ratas se enjaularon individualmente después de recibirse y a través de todo el estudio.
Se llevaron a cabo orquidectomías bilaterales en condiciones quirúrgicas esterilizadas bajo anestesia con isoflurano. Se hizo una incisión anteroposterior en el escroto. Los testículos se exteriorizaron, y se ligaron la arteria espermática y el conducto deferente con seda 4.0 de 0.5 centímetros proximal al sitio del ligamiento. Entonces se removieron los testículos mediante tijeras quirúrgicas, distales a los sitios de ligamiento. Los muñones de tejido se devolvieron al escroto, y se cerraron el escroto y la piel sobrepuesta mediante una engrapadora quirúrgica. Las ratas ORX-Simuladas se sometieron a todos los procedimientos, excepto el ligamiento y el corte con tijeras. Las ratas se asignaron aleatoriamente en grupos de estudio de 7 a 10 días después de la cirugía basándose en el peso corporal.
Se utilizaron dihidrotestosterona (DHT) y el SARM estándar, S-22, (J. Pharma. Exper. Thera. Volumen 315, página 230) como un control positivo (de 1 a 10 miligramos/kilogramo subcutáneamente (s.c.) para DHT, y de 0.1 a 3 miligramos/kilogramo por vía oral (p.o.) para S-22). Los compuestos de la presente invención se administraron subcutáneamente u oralmente durante 4 a 28 días. De una manera alternativa, algunos compuestos de la presente invención se administraron subcutáneamente u oralmente durante 7 a 49 días. Las ratas se pesaron diariamente, y las dosis se ajustaron de conformidad con lo anterior. Se monitoreó el bienestar general del animal a través de todo el curso del estudio.
Al final del estudio, las ratas se eutanizaron en una cámara de CO2- Se disectaron cuidadosamente las glándulas prosteticas ventrales (VP), las vesículas seminales (SV), el músculo elevador del ano (LA), y el bulbocavernoso (BC). Los tejidos se secaron; se registraron los pesos, y entonces se guardaron para el análisis histológico y molecular. Los pesos de las glándulas prostéticas ventrales (VP) y de las vesículas seminales (SV) sirven como indicadores androgénicos, y los pesos del músculo elevador del ano (LA) y del bulbocavernoso (BC) como indicadores anabólicos. Se utilizó la proporción de la actividad anabólica a la actividad androgénica para evaluar los compuestos de prueba. También se analizaron la hormona luteinizante (LH) de suero, la hormona estimulante de folículos (FSH), y otros marcadores de suero potenciales de las actividades anabólicas.
En general, los compuestos preferidos muestran hipertrofia del elevador del ano y muy poca estimulación de la próstata.
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 9, 20, 26, 27, 33, 51 , 52, y 53 se probaron en el modelo de rata macho castrada esencialmente como se describe anteriormente. Los compuestos de prueba se emplearon en forma libre o de sal. Los compuestos mostrados en los Ejemplos 9, 26, 27, 51 , 52, y 53 mostraron una hipertrofia favorable del elevador del ano y conservaron la próstata. Los compuestos que tenían una hipertrofia favorable del elevador del ano se definieron como aquéllos que mostraron un aumento del 30 por ciento o más en el peso del elevador del ano cuando se compararon con los castrados tratados con vehículo y dosificados oralmente con hasta 10 miligramos/kilogramo/día. La conservación de la próstata se definió como cuando menos una proporción de 2: 1 de la ED50 del elevador del ano a la ED50 de la próstata. La ED50 se define como el 50 por ciento de la máxima respuesta por encima del nivel de los castrados tratados con vehículo. Para los estudios de plazo más corto (de 4 a 7 días), la máxima respuesta se define como la máxima respuesta a partir del tratamiento del control positivo (DHT o SARM estándar, S-22). Para los estudios de plazo más largo (de 7 a 49 días), la ED5o se define como el 50 por ciento del estado eugonadal.
Toda la investigación cumplió con los principios del cuidado de animales de laboratorio (N1H Publicación No. 85-23, revisada en 1985), y con la política de GlaxoSmithKIine sobre el uso de animales.
Aquellos con experiencia en la materia reconocerán que los estudios con modelos animales in vivo, tales como los estudios en modelos de ratas machos castradas descritos anteriormente, están sujetos a variabilidad. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los valores para la hipertrofia favorable del elevador del ano y para la conservación de la próstata mencionados anteriormente, son solamente de ejemplo.
Aunque las modalidades específicas de la presente invención se ilustran y describen con detalle en la presente, la invención no está limitada a las mismas. Las descripciones detalladas anteriores se proporcionan como ejemplo de la presente invención, y no deben interpretarse para constituir limitación alguna de la invención. Las modificaciones serán obvias para los expertos en este campo, y se pretende incluir todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la invención, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal del mismo, en donde: indica un enlace sencillo o doble: R1 es -CF3 -C = N, O halógeno; R2 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o -CHF2; R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es -C(CH3)-(CF3)OH, -CH2SCH3 -CH2S(O)2CH3 -C(O)CH3 O fenilo o piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados a partir de -CºN y halógeno; y R5 es H o metilo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es -CF3.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es H.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es metilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 es metilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 es -CH2S(O)2CH3.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R5 es H.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R5 es metilo.
  9. 9. Un compuesto o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto mencionado tiene la fórmula G:
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en: 2-metil-1 -(1 - metil-2-oxo-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H- indol-5-carbonitnlo; 1 -(1 -etil-2-oxo-propil)-2-met¡l-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-1 -(1 -(metil-sulfon¡l)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-1 -(1 -(tiometil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-¡ndol-5-carbonitrilo; 2-met¡l-1 -(1 -(metil-sulfon¡l)-butan-2-il)-4-(tr¡fluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 - (tiomet¡l)-propan-2-il)-2-prop¡l-4-(trifluoro-met¡l)-1 H-¡ndol-5-carbonitrilo; 2-(difluoro-metil)-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H -indo 1-4,5-dicarbonitrilo; 2-(d¡fluoro-metil)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-4,5-d¡carbonitrilo; 1 -(3-oxo-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-met¡l)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 - (1 - (metil-sulfonil)-propan-2-¡l)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-1 -(1 - (metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-met¡l)-indolin-5-carbonitrilo; 1 - (1 -(tiometil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -(metil-sulfonil)-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1 -(3-oxo-butan-2-il)-1 H-mdol-5-carbonitrilo; (S)-4-cloro-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (S)-4-cloro-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-4-cloro-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-4-cloro-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; (R)-1 -(1 - (3-ciano-fenil)-etil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; 1 -(1 -(3-ciano-fenil)-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-4-(trifluoro-metil)-1 H-¡ndol-5-carbonitrilo; (R)-4-cloro-1 -(1 -(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (R)-1 -(1 -fenil-etil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; (ft)-1 -(1 -(3-ciano-fenil)-etil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 4-cloro-1 -((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-1 H-indol-5-carbonitrilo; (S)-1 -(1 -(tiometil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H-indol 5-carbonitrilo; (S)-1 -(1 -(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1 H indol-5-carbonitrilo; {R)~ 1 -(1-(5-ciano-piridin-3-il)-propil)-1 H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1 -((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metil-butan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-l H-indol-5-carbonitrilo; y las sales de los mismos.
  11. 1 1. El compuesto:
  12. 12. Una composición farmaceutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir de consunción muscular asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), consunción muscular asociada con enfermedad crónica del riñón (CKD), consunción muscular asociada con insuficiencia cardíaca crónica (CHF), e incontinencia urinaria, en donde este método comprende administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 a un sujeto humano.
  14. 14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir de consunción muscular asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), consunción muscular asociada con enfermedad crónica del riñón (CKD), consunción muscular asociada con insuficiencia cardíaca crónica (CHF), e incontinencia urinaria.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para usarse en el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir de consunción muscular asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), consunción muscular asociada con enfermedad crónica del riñón (CKD), consunción muscular asociada con insuficiencia cardíaca crónica (CHF), e incontinencia urinaria.
  16. 16. Un método para acelerar la reparación y la sanación de fractura de cadera, en donde este método comprende administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 a un sujeto humano.
  17. 17. Él uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , en la preparación de un medicamento para la aceleración de la reparación y la sanación de fractura de cadera.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para usarse en la aceleración de la reparación y la sanación de fractura de cadera.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10155099B2 (en) 2009-09-21 2018-12-18 Cook Regentec Llc Method for infusing stem cells
AU2013291721B2 (en) 2012-07-17 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indolecarbonitriles as selective androgen receptor modulators
WO2015110958A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline forms of (r)-1 -(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)indoline-5-carbonitrile
KR101994922B1 (ko) * 2014-10-16 2019-07-01 지티엑스, 인코포레이티드 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법
CN105130872B (zh) * 2015-08-25 2018-01-30 江西师范大学 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法
CN110437125B (zh) * 2019-09-06 2021-03-12 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种Tezacaftor中间体II的制备方法
US20220306609A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators
CN115010574B (zh) * 2022-06-06 2024-01-05 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 1-溴-2-氯-4-氟-2碘苯的合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2322161A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Yibin Xiang Inhibitors of phospholipase enzymes
IL139586A0 (en) * 1998-06-19 2002-02-10 Pfizer Prod Inc PYRROLO [2,3-d] PYRIMIDINE COMPOUNDS
US6576265B1 (en) 1999-12-22 2003-06-10 Acell, Inc. Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof
EP1511724B1 (en) 2002-05-24 2014-04-30 Bayer CropScience AG Process for the preparation of thioalkylamine derivatives
CN1960973A (zh) * 2004-03-30 2007-05-09 惠氏公司 作为去甲肾上腺素(ne)与血清素(5－h t)活性和单胺重摄取的调控剂以治疗血管舒缩症状(vms)的1－(1h－吲哚－1－基)－3－(4－甲基哌嗪－1－基)－1－苯基丙烷－2－醇衍生物和相关化合物
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
ATE525354T1 (de) 2004-05-03 2011-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzofuranderivate als selektive androgenrezeptormodulatoren (sarms)
EP1756109B1 (en) 2004-05-03 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
US7282507B2 (en) 2004-05-03 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
ES2340180T3 (es) * 2004-06-01 2010-05-31 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-1-arilpropil-indoles como inhibidores de reabsorcion de monoaminas.
EP1913000B1 (en) * 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
GB0526246D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101426778A (zh) * 2006-03-15 2009-05-06 惠氏公司 作为组胺-3拮抗剂的n-经取代-氮杂环基胺
BRPI0709612A2 (pt) 2006-03-15 2011-07-19 Wyeth Corp composto de fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento; método para a inibição do receptor h3; composição farmacêutica; e processo para a preparação de um composto de fórmula i
ES2452343T3 (es) 2006-09-29 2014-04-01 Glaxosmithkline Llc Compuestos de indol sustituidos
JP4884570B2 (ja) * 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
WO2010118287A1 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
JP5629324B2 (ja) * 2009-10-15 2014-11-19 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
WO2011075334A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
BR112013000414A2 (pt) 2010-07-07 2016-05-17 Univ Texas compostos proneurogênicos
EP2665707B1 (en) * 2011-01-20 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
DK2796460T3 (en) * 2011-12-21 2018-08-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co SEXUAL PYRROL HETEROARYL RING DERIVATIVES, METHOD OF PREPARATION AND MEDICAL APPLICATIONS THEREOF
AU2013291721B2 (en) * 2012-07-17 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indolecarbonitriles as selective androgen receptor modulators
WO2015110958A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline forms of (r)-1 -(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)indoline-5-carbonitrile

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