PT2875013T - Indolecarbonitrilos como moduladores seletivos do recetor androgénio - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
"INDOLECARBONITRILOS COMO MODULADORES SELETIVOS DO RECETOR ANDROGÉNIO"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a compostos não este-róides que são moduladores do recetor de androgénio e métodos para a sua utilização no tratamento.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os ligandos do recetor nuclear esteróide (NR) são conhecidos por desempenhar papéis importantes na saúde de homens e mulheres. A testosterona (T) e di-hidrotestos-terona (DHT) são ligandos esteróides endógenos para o recetor de androgénio (AR) que parece desempenhar um papel em cada tipo de tecido encontrado no corpo do mamífero. Durante o desenvolvimento do feto, os androgénios desempenha um papel na diferenciação sexual e desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos. 0 desenvolvimento sexual posterior é mediado por androgénios durante a puberdade. Os androgénios desempenham diversos papéis no adulto, incluindo a estimulação e manutenção órgãos acessórios sexuais masculinos e manutenção do sistema musculoesquelético. A função cognitiva, sexualidade, agressão, e humor são alguns dos aspetos comportamentais mediados por androgénios. Os androgénios têm um efeito fisiológico na pele, osso, e músculo-esquelético, assim como sangue, lipidos, e células do sangue (Chang, C. e Whipple, G. Androgens and Androgen Receptors. Kluwer Academic Publishers: Boston, MA, 2002).
Muitos estudos clínicos com testosterona demonstraram ganhos significativos na massa e função muscular ao longo com diminuições na gordura visceral. Ver, por exemplo, Bhasin (2003) S. J. Gerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. 58:1002-8, e Ferrando, A. A. et al. (2002) Am. J. Phys. Endo. Met. 282: E601-E607. A terapia de substituição de androgénio (ART) no homem melhora os parâmetros de composição corporal tais como massa muscular, resistência, e densidade mineral óssea (ver, por exemplo, Asthana, S. et al. (2004) J. Ger., Series A: Biol. Sei. Med. Sei. 59: 461-4 65) . Existe também evidência de melhoria em parâmetros menos tangíveis tais como libido e humor. Andrologistas e outros especialistas estão a utilizar cada vez mais androgénios pra o tratamento dos sintomas de deficiência de androgénio. A ART, utilizando T e seus congéneres, está disponível nas formas de dosagem transdérmica, injetável, e oral. Todas as opções correntes de tratamento têm contra indicações (e. g., cancro da próstata) e efeitos colaterais, tais como o hematócrito, toxicidade do fígado, e apneia do sono aumentados. Os efeitos colaterais da terapia com androgénios em mulheres incluem: acne, hirsutismo, e diminuição e dos níveis de colesterol de lipoproteína de elevada densidade (HDL), um efeito colateral notável também observado no homem.
Os agentes que podem seletivamente produzir os benefícios dos androgénios e reduzir bastante o perfil de efeito colateral terá um grande efeito terapêutico. De modo interessante, certos ligandos de NR são conhecidos por exercer a sua acção numa maneira selectiva para o tecido (ver, por exemplo, Smith et al. (2004) Endoc. Rev. 2545-71). Esta seletividade vem da capacidade particular destes ligandos funcionarem como agonistas em alguns tecidos, embora não produzam efeito ou mesmo um efeito antagonista em outros tecidos. O termo "modulador de recetor seletivo" (SRM) foi dado a estas moléculas. Um composto que se liga a um recetor intracelular e mima os efeitos da hormona nativa é referido como um agonista. Um composto que inibe o efeito da hormona nativa é denominado um antagonista. 0 termo "moduladores" refere-se a compostos que têm um espetro de atividades que variam de agonismo completo a agonismo parcial a antagonismo completo.
Os SARMs (moduladores seletivos do recetor de androgénio) representam uma classe emergente de pequenas moléculas farmacoterapêuticas que têm o potencial para produzir os benefícios importantes de terapia com androgénios sem os efeitos colaterais indesejados. Muitos SARMs com efeitos demonstrados seletivos para o tecido estão normalmente nos estádios precoces do desenvolvimento Ver, por exemplo, Mohler, M. L. et al. (2009) J. Med. Chem. 52(12): 3597-617. Uma molécula SARM notável, a Ostarine™, completou recentemente a fase I e II dos estudos clínicos. Ver, por exemplo, Zilbermint, M. F. e Dobs, A. S. (2009) Future Oncology 5(8):1211-20. A Ostarine™ parece aumentar a massa magra corporal total e melhorar o desempenho funcional. Devido às suas propriedades anabólicas altamente seletivas e fracas atividades androgénicas demonstradas, os SARMs devem ser úteis para a prevenção e/ou tratamento de muitas doenças e, homens e mulheres, incluindo, mas não limitadas a sarcopenia, caquexias (incluindo as associadas com cancro, falência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , e doença renal de estádio terminal (ESRD), incontinência urinária, osteoporose, fragilidade, olho seco e outras condições associadas com envelhecimento ou deficiência de androgénio. Ver, por exemplo, Ho et ai. (2004) Curr Opin Obstet Gynecol. 16:405-9; Albaaj et al. (2006) Postgrad Med J 82:693-6; Caminti et al. (2009) J Am Coll Cardiol. 54(10):919-27,- lellamo et al. (2010) J Am Coll Cardiol. 56(16):1310-6,- Svartberg (2010) Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 17(3):257-61, e Mammadov et al. (2011) Int Urol Nephrol 43:1003-8. Os SARMS também se mostram prometedores para utilização na promoção da regeneração e reparação muscular (Ver, por exemplo, Serra et al. (Epub 2012 Apr 12) doi:10.1093/Gerona/glsO83), nas áreas da contracepção hormonal masculina e hiperplasia prostática benigna (BPH), e na cicatrização de feridas (Ver, por exemplo, Demling (2009) ePlasty 9:e9). Pode ser feita referência a WO2008/042571 e WO2010/118287. Os estudos pré-clinicos e dados clínicos emergentes demonstram o potencial terapêutica dos SARMs para atender às necessidades médicas não conseguidas por muitos doentes. As vantagens demonstradas desta classe de compostos em comparação com androgénios esteróides (e. g., atividade seletiva para o tecido, administração oral, selectividade para AR, e ausência de efeito androgénico) posicionam os SARMs para um futuro brilhante nas aplicações terapêuticas. De acordo com o exposto, permanece a necessidade na técnica de novos SARMs para utilização terapêutica.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente revelação refere-se a compostos não esteróides que são moduladores do recetor de androgénio, e também à utilização destes compostos em terapia.
Os compostos de fórmula (I) são revelados:
(I) ou um seu sal em que:
indica uma ligação simples ou dupla; R1 é -CF3, -C=n, ou halo; R2 é H, alquilo C1-3, ou -CHF2; R3 é H ou alquilo C1-3; R4 é -C(0)0CH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S (0) 2CH3, - C(0)CH3, ou fenilo ou piridinilo, em que o referido fenilo ou piridinilo é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de -C=n e halo; e R5 é H ou metilo.
Um aspeto da invenção é um composto de fórmula (la)
(la) (R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo.
Outro aspeto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um ou mais excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis.
Outro aspeto da presente invenção proporciona um composto da presente invenção para utilização como uma substância terapêutica ativa.
Outro aspeto da presente invenção proporciona um composto da presente invenção para utilização na aceleração da cicatrização de feridas e cicatrização de queimaduras e o tratamento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporose, perda de massa muscular, tuberculose pulmonar, caquexia (incluindo caquexias associadas com cancro, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , doença renal de estádio terminal (ESRD), falência cardíaca, doença do HIV, tratamento de HIV, e diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2), fragilidade, olho seco, hiperplasia prostática, cancro da próstata, cancro da mama, condições vasomotoras da menopausa e andropausa, disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibróide uterina, endometriose, incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associada com perda muscular e/ou tecido do pavimento pélvico), acne, hirsutismo, contraceção masculina, impotência, e na utilização como terapia de substituição masculina e feminina, como um estimulante de hematopoiese, e como um agente anabólico.
Outro aspeto da presente invenção proporciona a utilização de um composto da presente invenção na preparação de um medicamento para a utilização na aceleração da cicatrização de feridas e no tratamento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporose, perda de massa muscular, tuber- culose pulmonar, perda de massa muscular e caquexia (incluindo perda de massa muscular e caquexias associadas com cancro, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), doença renal de estádio terminal (ESRD), falência cardiaca, doença de HIV, tratamento de HIV, e diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2), fragilidade, olho seco, hiperplasia prostá-tica, cancro da próstata, cancro da mama, condições vasomo-toras da menopausa e andropausa, incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associadas com perda de músculo e/ou tecido do pavimento pélvico), disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibróide uterina, endometriose, acne, hirsutismo, male contracepção, impotência, e na utilização como terapia de substituição de hormona masculina e feminina, como um estimulante de hematopoiese, e como um agente anabólico.
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto da presente invenção no tratamento de uma lesão muscular, ou na aceleração de reparação muscular. Está adicionalmente incluída a utilização de um composto da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de lesão muscular ou aceleração de reparação muscular.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Num aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (Ia):
(la) (R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo
Como aqui utilizado o termo "halo" ou "halogénio" refere-se aos grupos flúor, cloro, bromo, ou iodo.
Como aqui utilizado o termo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, preferencialmente possuindo o número especificado de átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" como aqui utilizado incluem, mas não são limitados a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo.
Como utilizado ao longo desta especificação, o número de átomos preferido, tais como átomos de carbono, será representado por, por exemplo, a frase "alquilo Cx-Cy, " que se refere a um grupo alquilo, como aqui definido, contendo o número especificado de átomos de carbono. 0 composto é (R)-1-(1-(metilsulfonil)propan-2-il) -4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo.
Crê-se que o composto da presente invenção module a função de um ou mais recetores da hormona nuclear. Particularmente, o composto da presente invenção modula o recetor de androgénio ("AR"). A presente revelação inclui compostos que são agonistas seletivos, agonistas parciais, antagonistas, ou antagonistas parciais da AR. 0 composto da presente invenção é útil no tratamento de doenças e condições associadas a AR, por exemplo, uma doença ou condição que é prevenida, aliviada, ou curada através da modulação da função ou atividade de AR. Esta modulação pode ser isolada em certos tecidos ou disseminada por todo o corpo do indivíduo a ser tratado.
Como aqui utilizado, o termo "tratamento" refere-se ao alívio de condição especificada, eliminando ou reduzindo os sintomas da condição, retardando ou eliminando a progressão da condição. 0 composto da presente invenção pode também ser útil na prevenção ou retardamento da ocorrência inicial da condição num indivíduo, ou reocorrência da condição num indivíduo previamente afetado.
Uma forma de realização da presente invenção proporciona o composto da presente invenção para utilização em terapia médica. Particularmente, a presente invenção proporciona o tratamento de distúrbios mediada por atividade androgénica. Mais particularmente, a presente invenção proporciona o tratamento de distúrbios responsivos a actividade selectiva para o tecido e ou androgénica.
Uma forma de realização da presente invenção é o composto da presente invenção para utilização no tratamento de uma variedade de distúrbios incluindo, mas não limitados a, osteoporose e/ou a prevenção de massa óssea reduzida, densidade, ou crescimento, osteoartrite, aceleração de reparação de fratura óssea e cicatrização, aceleração de cicatrização na substituição de articulação, doença periodontal, aceleração de reparação ou crescimento dos dentes, doença de Paget, osteocondrodisplasias, perda de massa muscular, a manutenção e melhoria de resistência e função muscular, fragilidade ou declínio funcional relacionado com a idade (ARFD), olho seco, sarcopenia, doença renal de estádio terminal (ESRD), síndroma de fadiga crónica, mial-gia crónica, síndroma de fatiga aguda, sepsia, aceleração de cicatrização de feridas, manutenção de função sensorial, doença hepática crónica, SIDA, palidez, recuperação de queimadura e trauma, trombocitopenia, síndroma do intestino delgado, síndroma do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn e colite ulcerativa, obesidade, distúrbios alimentares incluindo anorexia associada com caquexia ou envelhecimento, hipercortisolismo e síndroma de Cushing, doença cardiovascular ou disfunção cardíaca, falência cardíaca congestiva, pressão arterial elevada, células de tumor maligno contendo o recetor de androgénio incluindo mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, fígado, rim, uterino, pâncreas, endométrio, pulmão, cólon, e próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acne, seborreia, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidade, adenomas e neoplasia da próstata, hiperinsulinemia, resistência a insulina, diabetes, síndroma X, dislipidemia, condições vasomotoras da menopausa, incontinência urinária, aterosclerose, melhoria da libido, disfunção sexual, depressão, nervosismo, irritabilidade, stresse, energia mental reduzida e fraca autoestima, melhoria da função cognitiva, endometriose, síndroma do ovário policístico, neutralização da pré-eclâmpsia, síndroma pré-menstrual, contraceção, doença fibróide uterina, proliferação de células do músculo liso aórtico, substituição de hormonas masculinas, ou ADAM. É também revelado um método de tratamento de um mamífero que requer o tratamento de uma variedade de distúrbios incluindo, mas não limitadas a, osteoporose e/ou a prevenção de massa óssea reduzida, densidade, ou crescimento, osteoartrite, aceleração de reparação de fratura óssea e cicatrização, aceleração de cicatrização na substituição de articulação, doença periodontal, aceleração de reparação ou crescimento dos dentes, doença de Paget, osteocondrodisplasias, perda de massa muscular, a manutenção e melhoria da resistência e função muscular, fragilidade ou declínio funcional relacionado com a idade (ARFD), olho seco, sarcopenia, doença renal de estádio terminal (ESRD), síndroma de fadiga crónica, mialgia crónica, síndroma de fatiga aguda, aceleração de cicatrização de feridas, manutenção da função sensorial, doença hepática crónica, SIDA, perda de peso, recuperação de queimadura e trauma, trombocitopenia, sindroma do intestino delgado, síndroma do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn e colite ulcerativa, obesidade, distúrbios alimentares incluindo anorexia associada com caquexia ou envelhecimento, hipercortisolismo e síndroma de Cushing, doença cardiovascular ou disfunção cardíaca, falência cardíaca congestiva, pressão arterial elevada, células de tumor maligno contendo o recetor de androgénio incluindo mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, fígado, rim, uterino, pâncreas, endométrio, pulmão, cólon, e próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acne, seborreia, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidade, adenomas e neoplasia da próstata, hiperinsulinemia, resistência a insulina, diabetes, síndroma X, dislipidemia, condições vasomotoras da menopausa, incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associada com perda de músculo e/ou tecido do pavimento pélvico), aterosclerose, melhoria da libido, disfunção sexual, depressão, nervosismo, irritabilidade, stresse, energia mental reduzida e fraca autoestima, melhoria da função cognitiva, endome-triose, síndroma do ovário policístico, neutralização da pré-eclâmpsia, síndroma pré-menstrual, contracepção, doença fibróide uterina, proliferação de células do músculo liso aórtico, substituição de hormonas masculinas, ou ADAM. Preferencialmente o composto da presente invenção é utilizado como terapia de substituição de hormona masculina e feminina ou para o tratamento ou prevenção de hipogonadismo, osteoporose, perda de massa muscular, tuberculose pulmonar, cancro caquexia, fragilidade, hiper-plasia prostática, cancro da próstata, cancro da mama, condições vasomotoras da menopausa e andropausa, incontinência urinária, disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibróide uterina, e/ou endometriose, tratamento de acne, hirsutismo, estimulação de hemato-poiese, contraceção masculina, impotência, e como agentes anabólicos, cuja utilização inclui a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Em algumas formas de realização, a invenção inclui o composto da invenção para utilização no tratamento de lesão muscular. Em formas de realização particulares, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada com cirurgia, uma lesão muscular traumática, uma lesão de músculo-esquelético relacionada com o trabalho, ou uma lesão muscular relacionada com treino excessivo.
Exemplos não limitantes de lesões de músculo relacionados com cirurgia incluem lesão do músculo devido a substituição de joelho, reparação do ligamento cruciato anterior (ACL), cirurgia plástica, cirurgia de substituição da anca, cirurgia de substituição de articulação, cirurgia de reparação de tendões, cirurgia de reparação de doença e lesão do manguito rotador, e amputação.
Exemplos não limitantes de lesões musculares traumáticas incluem lesões musculares em campo de batalha, lesões musculares relacionadas com acidente de automóvel, e lesões musculares relacionadas com o desporto. A lesão traumática ao músculo pode incluir lacerações, contusões com força contundente, feridas de estilhaços, distensão ou tensão musculares, queimaduras, tensões agudas, tensões crónicas, lesões de stresse de peso ou força, lesões de stresse repetitivo, lesão muscular de avulsão, e síndroma de compartimento.
Numa forma de realização, a lesão muscular é uma lesão muscular traumática e o método de tratamento proporciona a administração de pelo menos uma dose elevada de um composto da invenção imediatamente após a lesão traumática (por exemplo, em um dia de lesão) seguida por administração periódica de uma dose baixa de um composto da invenção durante o período de recuperação.
Exemplos não limitantes de lesões musculares relacionadas com a profissão incluem lesões causadas por movimentos altamente repetitivos, movimentos forçados, posturas estranhas, acoplamento mecânico prolongado e forçado entre o corpo e um objeto, e vibração.
As lesões musculares relacionadas com treino excessivo incluem danos musculares não reparados ou subreparados coincidentes com uma ausência de recuperação ou ausência de uma capacidade física aumentada.
Numa forma de realização adicional, a lesão muscular é o exercício ou lesão muscular induzida por desporto resultando incluindo o atraso no início de dor muscular induzida por exercício (DOMS).
Noutro aspeto, a invenção proporciona um composto da invenção para utilização no tratamento de um distúrbio muscular degenerativo.
Em formas de realização particulares, o distúrbio muscular degenerativo é distrofia muscular, distrofia miotónica, polimiosite, ou dermatomiosite.
Por exemplo, o composto da invenção pode ser utilizado para tratar um distúrbio de distrofia muscular selecionado a partir de MD de Duchenne, MD de Becker, MD Congénita (Fukuyama), MD de Emery Dreifuss, MD de cinta de membro, e MD Fascioscapulo-humeral. 0 composto da invenção pode também ser utilizado para tratar distrofia miotónica tipo I (DM1 ou Steinert), distrofia miotónica tipo II (DM2 ou miopatia miotónica proximal), ou miotonia congénita.
Em algumas formas de realização, a invenção inclui uma combinação terapêutica em que o composto da invenção é administrado num indivíduo em combinação com a implantação de um suporte biológico (e. g. um suporte compreendendo matriz extracelular) que promove a regeneração muscular. Estes suportes são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Turner e Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74 e Patente US N° 6.576,265. Os suportes compreendendo material de matriz extracelular preferidos. É também revelado um método de tratamento de lesão de tendão em que o método compreende a administração de um composto da invenção a um indivíduo com necessidade. Numa forma de realização particular, a revelação inclui um método de melhorar a formação de uma interface tendão-osso estável. Numa forma de realização relacionada, a revelação proporciona um método de aumentar o stresse de falência de tendões, por exemplo tendões reparados cirurgicamente. Numa forma de realização adicional, a revelação proporciona um método de reduzir a fibrose no sítio da reparação para tendões cirurgicamente reparados. Numa forma de realização particular, a revelação proporciona um método de tratamento de lesão de tendão associada com lesão de manguito rotador, ou lesão de tendão associada com a reparação cirúrgica da lesão de manguito rotador. O mamífero que requer o tratamento com um composto da presente invenção é tipicamente um ser humano.
Numa forma de realização preferida, o distúrbio a ser tratado é perda de massa muscular associada com doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
Noutra forma de realização preferida, o distúrbio a ser tratado é perda de massa muscular associada com doença renal crónica (CKD) ou doença renal de estádio terminal (ESRD).
Numa forma de realização preferida alternativa, o distúrbio a ser tratado é perda de massa muscular associadas com falência cardíaca crónica (CHF).
Numa forma de realização adicional preferida, o composto é utilizado para acelerar a reparação de fratura óssea e cicatrização, por exemplo para acelerar a reparação e cicatrização de uma fratura da anca.
Ainda noutra forma de realização preferida, o composto é utilizado para tratar incontinência urinária (incluindo incontinência urinária associada com perda de músculo e/ou tecido do pavimento pélvico).
Os compostos da presente revelação podem cristalizar em mais do que uma forma, uma característica conhecida como polimorfismo, e estas formas polimórficas ("polimorfos") estão no âmbito da fórmula (I) 0 polimorfismo pode geralmente ocorrer como uma resposta às alterações na temperatura, pressão, ou ambos. 0 polimorfismo pode também resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na técnica tais como padrões de difracção de raios x, solubilidade, e ponto de fusão.
Certos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros quirais, ou podem de outro modo ser capazes de existir como estereoisómeros múltiplos. 0 âmbito da presente invenção inclui misturas de estereoisómeros assim como enantiómeros purificados ou misturas enantiome-ricamente/diastereomericamente enriquecidas. Estão também incluídos no âmbito da revelação isómeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I), , assim como qualquer das suas misturas totalmente ou parcialmente equilibradas. A presente revelação também inclui isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com os seus isómeros em que um ou mais centros quirais são invertidos.
Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente revelação são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais incluídos no termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta revelação. Os sais dos compostos da presente revelação podem compreender sais de adição de ácido. Os sais representativos incluem sais acetato, benzenossul-fonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotássio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalac-turonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subace-tato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilamónio, e valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de compostos desta revelação e estes devem ser considerados para formar um outro aspeto da invenção.
Como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta revelação, um composto de fórmula (I),) e um solvente. Estes solventes, para o propósito da invenção, não devem interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem, mas não são limitados a água, metanol, etanol, e ácido acético. Preferencialmente o solvente utilizado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de solventes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, etanol, e ácido acético. Mais preferencialmente o solvente utilizado é água.
Como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que estimulará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal, ou humano que está a ser pesquisado, por exemplo, por um investigador ou clinico. A resposta biológica ou médica pode ser considerada uma resposta profilática ou uma resposta a tratamento. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, os resultados no tratamento melhorado, cicatrização ou melhoria de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou um decréscimo na taxa de progresso de uma doença ou distúrbio. 0 termo também inclui no seu âmbito quantidades eficazes para estimular a função fisiológica normal. Para utilização em terapia, as quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula (I) pode ser administrada como um químico bruto. Adicionalmente, o ingrediente ativo pode ser apresentado como uma composição farmacêutica.
De acordo com o exposto, a invenção proporciona ainda composições farmacêuticas que incluem quantidades eficazes do composto da presente invenção e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 composto da presente invenção é como aqui descrito. Os veículos, diluentes ou excipientes devem ser aceitáveis, no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao recetor da composição farmacêutica.
De acordo com outro aspeto da invenção é também proporcionado um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo a mistura de um composto da presente invenção com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores. Por exemplo, a espécie, idade, e peso do recipiente, a precisa condição que requer o tratamento e a sua gravidade, a natureza da formulação, e da via de administração são todos os factores a ser considerados. A quantidade terapeuticamente eficaz deve por último ficar ao critério do médico assistente ou veterinário. Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o tratamento de humanos que sofrem de distúrbios tais como fragilidade, devem, geralmente, estar no intervalo de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia. Mais normalmente a quantidade eficaz deve estar no intervalo de 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal por dia. Deste modo, para um mamífero adulto de 7 0 kg a quantidade actual por dia deve ser normalmente de 0,07 a 70 mg, tal como 0,1-20 mg, por exemplo 1-10 mg. Esta quantidade pode ser dada numa dose simples por dia ou num número (tais como dois, três, quatro, cinco, ou mais) de subdoses por dia de modo a que dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal, solvato pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto de fórmula (I), per se. As dosagens semelhantes devem ser apropriadas para tratamento das outras condições aqui referidas.
As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por unidade de dose. Esta unidade pode conter, como um exemplo não limitante, 0,1 mg a 100 mg de um composto da presente invenção, tal como 0,1-50 mg, por exemplo 0,5-15 mg dependendo da condição a ser tratada, da via de administração, e da idade, peso, e condição do doente. As formulações de dose unitária preferidas são as que contêm uma dose diária ou subdose, como aqui acima citado, ou uma sua fração apropriada, de um ingrediente ativo. Estas formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer via apropriada, por exemplo por uma via oral (incluindo bocal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bocal, sublingual ou transdé-rmica), vaginal, ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Estas formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo colocando em associação o ingrediente ativo com os veículos ou excipientes.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões, cada uma com líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes alimentares; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo. Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente fármaco ativo pode ser combinado com um veículo oral, inerte não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água, e semelhantes. Geralmente, os pós são preparados por fragmentação do composto num tamanho fino adequado e misturando com um veículo farmacêutico apropriado tal como um carbo-hidrato alimentar, como, por exemplo, amido ou manitol. Agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes, e agentes corantes podem também estar presentes.
As cápsulas podem ser feitas preparando um pó, líquido, ou mistura em suspensão e encapsulação com gelatina ou algum outro material exterior apropriado. Os deslizantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietilenoglicol sólido podem ser adicionados à mistura antes da encapsulação. Um agente de desintegração ou solubilização tal como agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio pode também ser adicionada para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida. Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes, e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura. Exemplos de ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, e semelhantes. Os lubrificantes úteis nestas formas de dosagem incluem, por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e semelhantes. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano, e semelhantes.
Os comprimidos podem ser formulados, por exemplo, preparando uma mistura em pó, granulando ou peneirando, adicionando um lubrificante e desintegrante, e prensando em comprimidos. Uma mistura pó pode ser preparada misturando o composto, adequadamente fragmentado, com um diluente ou base como descrito acima. Os ingredientes adicionais incluem ligantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatinas, ou polivinilpirrolidona, retardantes em solução tais como parafina, aceleradores de reabsorpção tais como um sal quaternário, e/ou agentes de absorção tais como bentonite, caolino, ou fosfato dicálcio. A mistura pó pode ser granulada húmida com um ligante tais como xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos, e forçados através de uma rede. Como uma alternativa a granulação, a mistura pó pode ser processada numa máquina de comprimidos e o resultado é uma pasta imperfeita formada que quebra em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir a aderência ao comprimido formando moldes através da adição de ácido esteárico, um sal estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é depois comprimida em comprimidos. 0 composto da presente invenção pode também ser combinado com um fluxo livre de veiculo inerte e comprimido em comprimidos directamente sem ir para os passos de granulação ou crivagem. Um revestimento transparente ou opaco protetor consistindo num revestimento selante de shellac, um revestimento de açúcar ou material polimérico, e pode ser proporcionado um revestimento polido de cera. Os enchimentos podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.
Os fluidos orais tais como soluções, xaropes, e elixires podem ser preparados em forma de dosagem unitária de modo a que uma determinada quantidade contém uma quantidade pré-determinada do composto. Os xaropes podem ser preparados, por exemplo, por dissolução do composto numa solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através da utilização de um veiculo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas geralmente por dispersão do composto num veiculo não tóxico. Os solubilizantes e emulsificantes tais como álcois isostearilo etoxilados e éteres de polioxietileno de sorbitol podem ser adicionados. Os solubilizantes que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem Cremophor EL, vitamina E, PEG, e Solutol. Os conservantes e/ou aditivos aromatizantes tais como óleo de menta, ou adoçantes naturais, sacarina, ou outros adoçantes artificiais; e semelhantes podem também ser adicionados.
Quando apropriado, as formulações de dosagem unitária para a administração oral podem ser microenca-psuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou suster a libertação como por exemplo por revestimento ou incrustação de material particulado em polímeros, cera ou semelhantes. 0 composto da presente invenção pode também ser administrado em sistemas de distribuição na forma de lipossoma, tais como vesículas pequenas unilamelares, vesículas grandes unilamelares, e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas. 0 composto da presente invenção pode também ser distribuído pela utilização de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto estão acopladas. 0 composto da presente invenção pode também ser acoplado com polímeros solúveis como veículos direccionados de fármacos. Estes polímeros podem incluir polivinil-pirrolidona (PVP), copolímero de pirano, poli-hidroxipro-pilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietil-aspartamidofenol, ou polietilenooxidepolilisina substituída com resíduos de palmitoilo. Além disso, os compostos podem ser acoplados com uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de um fármaco de libertação controlada; por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos, e copolímeros de hidro-géis reticulados ou antipáticos.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como pensos discretos desenvolvidos para ficar em íntimo contacto com a epiderme do recetor durante um prolongado período de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído por um penso através de estimulantes químicos, iontoforese, ultrassom não concavitacional, microagulhas, ablação térmica, microdermoaabrasão, e eletroporação como geralmente descrito em Nature Biotechnology, 26(11), 1261-1268 (2008), aqui incorporado por referência como relacionado com estes sistemas de distribuição.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis, ou óleos.
Para tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um ungento tópico ou creme. Quando formulados num unguento, o ingrediente ativo pode ser empregue com uma base de unguento parafínico ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado num creme com uma base de creme óleo em água ou uma base de água-em-óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administrações tópicas para o olho incluem gotas para os olhos em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veiculo apropriado, especialmente um solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica na boca incluem lozenges, pastilhas, e elixires de lavagem.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal, em que o veiculo é um sólido, incluem um pó grosseiro possuindo um tamanho de partícula por exemplo no intervalo de 20 a 500 microns. O pó é administrado da mesma maneira do rapé, i. e., por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um contentor do pó mantido próximo do nariz. As formulações adequadas em que o veículo é um líquido, para administração como um spray nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou óleo do ingrediente ativo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem poeiras ou névoas de partículas finas, que podem ser produzidas através de vários tipos de aerossóis pressurizados com medição de dose, nebulizadores, ou insufladores.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações em pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou spray.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacterioestáticos, e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor final; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em embalagens de dose unitária ou multidose, por exemplo ampolas seladas e frascos, e podem ser armazenadas num estado de congelamento seco (liofilizados) que requer apenas a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões extemporâneas de injeção podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos.
Adicionalmente à utilização dos ingredientes particularmente acima mencionados, as formulações podem incluir outros agentes convencionais da técnica relacionados com o tipo de formulação em questão. Por exemplo, as formulações adequadas para administração oral podem inclui agentes aromatizantes ou corantes.
Os compostos da presente revelação e seus sais, e solvatos destes, podem ser empregues isolados ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento das condições acima mencionadas. Por exemplo, em terapia da fragilidade, a combinação pode ser tomada com outros agentes terapêuticos anabólicos ou de osteoporose. Como um exemplo, as terapias de combinação para a osteoporose de acordo com a presente invenção compreenderá deste modo a administração de pelo menos um composto da presente invenção e a utilização de pelo menos uma outra terapia para a osteoporose tal como, por exemplo, Boniva® (ibandronato de sódio), Fosamax® (alendronato), Actonel® (risedronato de sódio), ou Prolia™ (denosumab). Os compostos da presente invenção e os outros agentes farmaceuticamente ativos podem ser administrados em conjunto ou separadamente e, quando administrados separadamente, a administração pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente, por qualquer ordem. As quantidades dos compostos da presente invenção e de outros agentes farmaceuticamente ativos e os tempos relativos de administração serão selecionados de modo a conseguir o efeito terapêutico desejado combinado. A administração em combinação de um composto da presente invenção com outros agentes de tratamento pode ser em combinação por administração concomitantemente em: (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos; ou (2) composições farmacêuticas separadas incluindo cada um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser administrada separadamente de uma maneira sequencial em que um agente de tratamento é administrado primeiro e as outras em segundo ou vice-versa. Esta administração sequencial pode estar próxima no tempo ou remota no tempo.
Outras potenciais combinações terapêuticas incluem o composto da presente invenção combinado com outras compostos da presente revelação, agentes promotores de crescimento, secretagogos de hormona de crescimento (e. g., grelina), fator de libertação de hormona de crescimento e seus análogos, hormona do crescimento humana e seus análogos (e. g., Genotropin®, Humatrope®, Norditropin®, Nutropin®, Saizen®, Serostim®), somatomedinas, agonistas alfa-adrenérgicos, agonistas da serotonina 5-HTd, agentes que inibem a somatostatina ou a sua libertação, inibidores da 5-a-redutase, inibidores da aromatase, agonistas ou antagonistas de GnRH, hormona paratiróide, estrogénio, testosterona, SERMs, agonistas ou antagonistas do recetor de progesterona, e/ou com outros moduladores de recetores nucleares da hormona. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado no tratamento de uma variedade de distúrbios e condições e, deste modo, o composto da presente invenção pode ser utilizado em combinação com uma variedade de outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento destes distúrbios ou condições. Exemplos não limitantes incluem combinações da presente invenção com agentes antidiabéticos, agentes antiosteoporose, agentes antiobesidade, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-ansiedade, antidepressivo, agentes anti-hipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antitrombóticos e trombolíticos, glicósidos cardíacos, colesterol ou agentes de diminuição de lípidos, antagonistas do recetor mineralocorticoide, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de cinase, miméticos de tiróide, agentes anabólicos, terapias virais, terapias de distúrbio cognitivo, terapias de distúrbio do sono, terapias de disfunção sexual, contracetivos, agentes citotóxico, terapia de radiação, agentes antiproliferativos, e agentes antitumor. Adicionalmente, o composto da presente invenção pode ser combinado com suplementos nutricionais tais como aminoácidos, triglicéridos, vitaminas (incluindo vitamina D; Ver, por exemplo Hedstrom et al. (2002) J Bone Joint Surg Br. 84(4):497-503), minerais, creatina, ácido pilóico, carnitina, ou coenzima Q10.
Em particular, crê-se que o composto da presente invenção é útil, isolado ou em combinação com outros agentes na aceleração da cicatrização de feridas e no tratamento of hipogonadismo, sarcopenia, osteoporose, perda de massa muscular, tuberculose pulmonar, caquexia (in- cluindo caquexias associadas com cancro, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), doença renal de estádio terminal (ESRD), falência cardíaca, doença de HIV, tratamento do HIV, e diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2), fragilidade, olho seco, hiperplasia prostática, cancro da próstata, cancro da mama, condições vasomotoras da menopausa e andropausa, incontinência urinária, disfunção sexual, disfunção erétil, depressão, doença fibróide uterina, endometriose, acne, hirsutismo, contraceção masculina, impotência, e na utilização como terapia de substituição de hormona masculina e feminina, como um estimulante da hematopoiese, e como um agente anabólico. 0 composto desta invenção pode ser preparado por uma variedade de métodos, incluindo métodos de síntese convencional bem conhecidos. Os métodos de síntese gerais ilustrativos são apresentados a seguir e depois compostos específicos da invenção são preparados nos Exemplos de trabalho.
Em todos os esquemas descrito a seguir, os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são empregues quando necessário. De acordo com os princípios gerais da síntese química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos convencionais de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado por referência no que respeita a grupos de proteção). Estes grupos são removidos num estádio conveniente da síntese do composto utilizando métodos que são prontamente óbvios para os especialistas na técnica. A selecção de processos assim como as condições de reação e a ordem da sua execução devem ser consistentes com a preparação de compostos de fórmula (I) .
Os especialistas na técnica reconhecerão se existe um estereocentro em compostos de fórmula (I) . De acordo com o exposto, a presente revelação inclui todos os possíveis estereoisómeros e incluem não apenas os compostos racémicos mas também os enantiómeros individuais. Quando um composto é desejado como um enantiómero único, este pode ser obtido por síntese estereospecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, de um intermediário, ou um material de partida pode ser efectuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), incorporado por referência com no que respeita a estereoquímica.
Esquema 1
Os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados por alquilação de índoles altamente substituídos com alfa-haloésteres (Esquema 1). Os índoles de partida podem ser preparados de acordo com procedimentos publicados (Ver, por exemplo, US2008139631A1). Os ésteres respetivos são então sujeitos a adição de Reagentes de Grignard tais como iodeto de metilmagnésio para produzir misturas de metilcetonas e álcoois terciários.
Esquema 2
Outra diversificação estrutural para produzir compostos de fórmula (I) vem da redução dos mesmos indoles portadores de éster do Esquema 1 (Esquema 2) . Os álcois primários resultantes são então tratados com cloreto de mesilo seguido por tiometóxido de sódio para proporcionar tioéteres. Oxidação com Oxona proporciona as metilsulfonas correspondentes.
Esquema 3
Outro método que produz compostos de fórmula (I) vem de fluoretos de arilo altamente substituídos preparados por simples litiação de arilo de 4-fluorobenzonitrilos comercialmente disponíveis seguida por extinção com iodo (Esquema 3) . Os iodoarenos correspondentes são então acoplados a TMS-acetileno através de métodos de síntese convencionais mediados por paládio. Os alquinilarenos resultantes são então tratados com aminas para produzir intermediários secundários de anilina que ciclizam nos indoles correspondentes após tratamento com uma base. Os parceiros amina não comercialmente disponíveis para o passo de substituição nucleofílica são sintetizados por métodos convencionais.
ABREVIATURAS
Como aqui utilizado os símbolos e convenções utilizados nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com os utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Especificamente, as abreviaturas que se seguem podem ser utilizadas nos exemplos e ao longo da especificação:
A menos que indicado de outro modo, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reações conduzidas numa atmosfera inerte à temperatura ambiente a menos que assinalado. Os reagentes empregues sem detalhes sintéticos estão comercialmente disponíveis ou preparados de acordo com procedimentos da literatura. A análise UPLC-MS foi conduzida num sistema Waters Acquity UPLC utilizando uma coluna Waters BEH C18 com dimensões 2,1 X 50 mm a 40°C. foi feita uma ansa parcial de 0,5 uL com agulha para injeção de sobrepreenchimento, e a deteção UV foi efectuada por varrimento de 210 a 350 nm a 40 Hz num detetor Waters Acquity PDA. Um gradiente de água +0,2% de ácido fórmico v/v (solvente A)/acetonitrilo +0,15% de ácido fórmico v/v (solvente B) foi implementado com condições iniciais de 95/5% (A/B) para 1/99 % durante 1,10 min, e mantido até a 1,5 min. Uma taxa de fluxo de 1 mL/min foi utilizada. A análise de espetro de massa foi efectuada num Waters
Acquity SQD com ionização electrospray positiva/negativa alternativa de 125-1000 amu, com urn tempo de varrimento de 105 msec, e um retardamento de interscan de 20 msec.
Os espetros 1H RMN foram adquiridos num espetrofotómetro Varian Inova 400 MHz NMR. As amostras foram dissolvidas em 99,9% de Clorofórmio-D Deuterado, DMSO-d6, ou d4-Metanol, como indicado para cada amostra. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ) . As constantes de acoplamento estão em unidades hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), ou b (largo).
EXEMPLOS
Para os propósitos dos exemplos que se seguem, quando é citado que um composto foi "sintetizado como descrito" em outro exemplo, indica que o composto foi sintetizado essencialmente como descrito noutros exemplos estando essas modificações no âmbito da técnica.
Exemplo de Referência 1
2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-lH-indol-1-il]propanoato de metilo
Uma mistura de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo (Ver, por exemplo, US2008139631A1) (0,300 g, 1,338 mmol), carbonato de césio (0,654 g, 2,007 mmol) e 2-bromopropanoato de metilo (0,223 mL, 2,007 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida a 90 °C durante 1 h. Após arrefecimento, a mistura de reação foi partilhada entre Et2<0 (30 mL) e água (25 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (20 mL) e salino (10 mL) . As fases aquosas combinadas foram lavadas com Et2<0 (2x 25 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salino, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com gradiente de 5-40% EtOAc-hexano para produzir 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-l-il]propanoato de metilo (0,419 g, 94% de rendimento): MS (ESI): m/z 311 (MH+).
Exemplos de Referência 2 e 3
2-Metil-l-(l-metil-2-oxopropil)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo (Ex.Ref 2) e 1-(2-Hidroxi-l,2-dimetilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (Ex. Ref 3) A uma solução arrefecida em gelo de iodeto de metilo e magnésio (3 M em Et20) (0,322 ml, 0, 967 mmol) em
Et2<0 (1 mL) foi adicionada uma solução de 2-[5-ciano-2- metil-4-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]propanoato de metilo (Exemplo de Referência 1) (0,100 g, 0,322 mmol) em Et20 (1 mL) . A mistura heterogénea foi agitada num banho de gelo durante 5 min, à rt durante 10 min, e depois a 38°C durante ~ 1 h. Após arrefecimento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e tratada com NH4CI ag. saturado (5 mL). A mistura foi partilhada entre EtOAc (25 mL) e água (15 mL). A fase orgânica foi lavada com salino, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo sequencialmente com 50%, 75% e 100% de CH2Cl2-hexanos para produzir 2-metil-l-(l-metil-2-oxo- propil)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (0,008 g, 8% de rendimento, produto menos polar) (MS (ESI): m/z 295 (MH+)) e 1-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-2-metil-4- (trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (0,069 g, 60% de rendimento, produto mais polar) (MS (ESI): m/z 311 (MH+).
Exemplo de Referência 4
1-(l-Hidroxipropan-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indole - 5 - carboni trilo A uma solução arrefecida em gelo de 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-lH-indol-l-il)propanoato de metilo (Exemplo de Referência 1) (0,263 g, 0,848 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota L1BH4 (2 M em THF) (1,695 mL, 3,39 mmol). Após completar a adição do agente redutor, o banho gelado foi removido e a mistura foi agitada à rt. Após 2 h, a mistura de reação foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionada lentamente uma solução aquosa saturada de NH4CI (15 mL). A mistura foi depois diluída com EtOAc (40 mL) e tratada lentamente com 1 N de HC1 (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (20 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salino, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando um gradiente de 20-60% EtOAc-hexano para produzir 1— (1 — hidroxipropan-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)-lH-indole-5- carbonitrilo (0,212 g, 83% de rendimento) como um sólido branco: MS (ESI): m/z 283 (MH+).
Exemplo de Referência 5
2-Metil-l-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo
A. Metanossulfonato de 2-(5-Ciano-2-metil-4-(trifluoro metil) -lH-indol-l-il)propilo A uma solução de 1-(l-hidroxipropan-2-il)-2-metil-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (Exemplo de Referência 4) (0,110 g, 0,390 mmol) e Et3N (0,068 mL, 0, 487 mmol) in CH2CI2 (4 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,038 mL, 0,487 mmol) gota a gota. Após agitação a rt durante 2 h, a mistura de reação foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi partilhado entre EtOAc (30 mL) e 0,2 N HC1 (15 mL) . A fase orgânica foi lavada com água e salino, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando um gradiente de 25-60% EtOAc-hexano para produzir metanossulfonato de 2-(5-ciano-2-metil-4-(tri-fluorometil)-lH-indol-l-il)propilo (0,145 g, 97% de rendimento) como um óleo incolor: MS (ESI): m/z 361 (MH+).
B. 2-Metil-l-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo A uma solução de metanossulfonato de 2-(5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-lH-indol-l-il)propilo (0,145 g, 0, 402 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (0,056 g, 0,805 mmol) em uma porção. Após 90 min, foi adicionado tiometóxido de sódio adicional (2 eq) , e a mistura agitada por mais 1 h. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (30 mL) . A fase orgânica foi lavada com 0,1 N de HC1 (1x20 mL) e salino, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-30% EtOAc-hexano para produzir 2-metil-l-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (0,094 g, 71% de rendimento) como um óleo incolor: MS (ESI): m/z 313 (MH+).
Exemplo de Referência 6
2-Metil-l-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluoro metil)-lH-indole-5-carbonitrilo A uma solução arrefecida em gelo de 2-metil-l-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (Exemplo de Referência 5) (0,045 g, 0,144 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionada uma solução de Oxona (0,133 g, 0,216 mmol) em água (2 mL) . Após 1 h, foi adicionada mais Oxona (0,100 g, 0,163 mmol), e a mistura foi agitada a rt. Após 30 min, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL) . A fase orgânica foi lavada com salino, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Luna; gradiente: 10-100% de MeCN-água com 0,1% de TFA) . As frações com produto foram basificadas com solução de K2CO3 aq. saturada, e depois concentradas numa fase aquosa, que foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salino, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para produzir 2-metil-l-(1-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 345 (MH+).
Exemplos de Referência 7 e 8
1-(3-Oxobutan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (Ref Ex. 7) e 1-(3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (Ref Ex.8)
A. 2-(5-Ciano-4-(trifluorometil)-lH-indol-l-il)propanoato de metilo
Sintetizados numa maneira semelhante ao Exemplo de Referência 1 utilizando 4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (Ver, por exemplo, US2008139631A1) e 2-bromopropanoato de metilo: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
B. 1-(3-Oxobutan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5- carbonitrilo (Ref Ex. 7) e 1-(3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (Ref Ex. 8)
Sintetizados de uma maneira semelhante aos Exemplos de Ref 2 e 3 utilizando 2-(5-ciano-4-(trifluorometil) -lH-indol-l-il) propanoato de metilo.
Exemplo de Ref 7 (8% de rendimento): 1—(3 — oxobutan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 281 (MH+).
Exemplo de Ref 8 (53% de rendimento) : 1- (3- hidroxi-3-metilbutan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
Exemplo de Referência 9
1-(1-(Metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo
Sintetizados em 3 passos, começando com 2- (5-ciano-4-(trifluorometil)-lH-indol-l-il)propanoato de metilo (Ref Exemplo 7A) utilizando procedimentos semelhantes aos descritos nos Exemplos de Referência 4 e 5: MS (ESI) : m/z 299 (MH+).
Exemplo 10
1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo
Sintetizados de uma maneira semelhante ao Exemplo de Referência 6 utilizando 1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo (Exemplo de
Referência 9): MS (ESI): m/z 331 (MH+).
Descrição A:
4-Fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrilo A uma de uma solução preparada de fresco de LDA (119 mmol) em THF anid (250 mL) a -45°C foi adicionada uma solução de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo comercialmente disponível (21,5 g, 114 mmol) em THF (30 mL) , gota a gota a uma taxa de modo a que a temperatura interna permaneceu <-40°C (ficou castanho escuro durante a adição). A mistura foi agitada 30 min a -45°C, arrefecidos a -70°C e iodo (31.7 g, 125 mmol) foram adicionados em uma porção (-70°C ->· -52°C). A mistura foi agitada durante 1 h, removida do banho de arrefecimento e extinguida por adição de 10% de Na2S203 (ca. 250 mL) e 1 N de HC1 (ca. 125 mL) . A mistura foi extraída com EtOAc (x3). As orgânicas combinadas foram lavadas (água, salino) , secas sobre Na2S04 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, EtOAc/hexanos, eluição com gradiente) seguida de recristalização em heptano (30 mL), duas vezes, produzindo 4-fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrilo (15,79 g, 50,1 mmol, 44,1 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (ddd, J = 8,6, 5,1, 0,5 Hz, 1 H) , 7,36 (ddd, J = 8,6, 6,6, 0,5 Hz, 1 H) ; MS (GCMS EI) m/z 315 ( [M] +, 100%) .
4-Fluoro-2-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil) benzonitrilo
Um frasco de 20 mL foi carregado com 4-fluoro-3-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrilo, (0,315 g, 1,00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,014 g, 0, 020 mmol) e Cul (0, 0076 g, 0,040 mmol), e selado com um septo de borracha, PhMe Anid (5 mL) e DIPA (0,210 mL, 1,500 mmol) foram adicionados via seringa e a mistura foi desgaseificada 10 min borbulhando N2 enquanto estavam imersos num banho de ultrassons. O etiniltrimetilsilano (0,155 mL, 1,100 mmol) foi adicionado gota a gota via seringa e o septo foi substituído por um friso superior virado para PTFE. A mistura foi agitada num bloco de aquecimento a 60 °C. Após arrefecimento a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite. 0 filtrado foi lavado (NH4CI satd, água, salino), seco sobre Na2S04 e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de baixa pressão (gel de sílica, EtOAc/hexanos, eluição por gradiente) produzindo 4-fluoro-2- (trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrilo (0,231 g, 81 % de rendimento) como um óleo laranja: Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (ddd, J = 8,7, 5,0, 0,6 Hz, 1 H) ,
7,39 (ddd, J = 8,6, 7,8, 0,5 Hz, 1 H) , 0.28 (s, 9 H) ; MS (GCMS EI) m/z 285 ( [M] +, 15%), 270 ([M-CH3]+, 100%).
Exemplo 11
(R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo
A. (R)-1-(Metiltio)propan-2-amina
Passo 1 A uma solução de (R)-2-aminopropan-l-ol comercialmente disponível (5 g, 66,6 mmol) em MeCN (20 mL), num banho de gelo, foi adicionado muito lentamente, gota a gota, ácido clorossulfónico (4,46 mL, 66,6 mmol) (muito exotérmico). Formou-se um precipitado peganhento bege. A mistura de reação foi mantida no banho frio para -10 min, e depois à rt durante ~ 30 min. A mistura de reação foi raspada com uma espátula para tentar solidificar o precipitado peganhento. Após poucos minutos, formou-se um sólido bege. Após agitação por mais ~ 10 minutos, os sólidos foram colhidos por filtração, lavados sequencialmente com MeCN (40 mL) e hexanos (100 mL) , e secos por sucção de ar durante ~ 40 min. 0 intermediário (hidrogenossulfato de (R)-2-aminopropilo, pesava 0,46 g (~ 96% de rendimento).
Passo 2:
A uma solução de tiometóxido de sódio (5,60 g, 80 mmol) em água (20 mL) foi adicionado NaOH sólido (2,66 g, 66,6 mmol) em porções durante ~ 10 min. Depois o intermediário do passo 1 foi adicionado como um sólido durante ~ 5 min. A mistura foi então aquecida a 90 °C durante -10 h. A mistura de reação foi bifásica. Após arrefecimento, foi adicionado MTBE (20 mL), e a fase orgânica (cor acastanhada) foi separada. A fase aquosa foi extraída com MTBE (2 x 20 mL) . A fase orgânica original é lavada com 1 N de NaOH (15 mL) (isto remove a maior parte da cor). A fase aquosa básica foi re-extraída com MTBE (2 x 20 mL) . Todas as fases éter são combinadas, secas sobre
Na2S04, filtradas, e concentradas (cuidadosamente, uma vez que o produto é volátil) para produzir o produto bruto como um óleo amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 2,91-2,87 (m, 1 H) , 2,43-2,31 (m, 2 H) , 2,04 (s, 3 H) , 1,50 (bs, 2 H), 1,01 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) .
Sintese alternativa do exemplo 11A:
Cloridrato de (R)-1-(Metiltio)propan-2-amina
A. Metanossulfonato de (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino) propilo
Passo 1 (R)-2-Aminopropan-l-ol comercialmente disponível (135 g, 1797 mmol) foi dissolvido em MeOH 1350 mL) . A solução foi arrefecida a 5°C com um banho de gelo, depois B0C2O (392 g, 1797 mmol) foi adicionado como uma solução em MeOH (1000 mL). A temperatura de reação foi mantida abaixo de 10°C. Após a adição, o banho de arrefecimento foi removido, e a mistura foi agitada durante 3 h. O MeOH foi removido sob vácuo (banho rotavap: 50 °C). O resíduo resultante foi um óleo incolor que solidificou durante a noite num sólido branco. Este material foi utilizado como estava no passo seguinte.
Passo 2 O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (1200 mL) e foi adicionado NEt3 (378 mL, 2717 mmol) , depois a mistura foi arrefecida num banho de gelo. A seguir, foi adicionado MsCl (166,5 mL, 2152 mmol) durante ~2 h, enquanto se mantinha a temperatura de reação abaixo de 15 °C. A mistura foi agitada num banho de gelo durante 1 h, depois o banho foi removido. A mistura foi agitada durante 3 d, depois lavada com uma solução de NaOH a 10% (500 mL 3 x) , depois com água. A fase orgânica foi seca com MgSCú, filtrada, depois tirada (rota, banho de água a 50°C. O resíduo impuro foi dissolvido numa mistura de 500mL de EtOAc (500 mL) e MTBE (500 mL) e depois extraída com água para remover todos os sais solúveis em água. A fase orgânica foi seca com MgSCú, filtrada, depois retirada para produzir um resíduo sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ 6, 94-6, 92 (m, 1 H) , 4,02 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) , 3,78-3,71 (m, 1 H) , 3,16 (s, 3 H) , 1,38 (s, 9 H) , 1,06 (d, J= 6,8 Hz, 3 H) .
B. (1-(Metiltio)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
NaSMe (30 g, 428 mmol) foi agitada com DMF (200 mL) para produzir uma suspensão. A seguir, metanossulfonato de (R)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propilo (97 g, 383 mmol) foi adicionado em porções enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 45 °C (exotérmica). Após a adição, a mistura foi agitada durante 2 h, depois foi adicionado tolueno (100 mL). A mistura foi lavada com água (500 mL, 4 x) , depois seca com MgSCú, e filtrada. O filtrado foi removido (rotavap) num óleo amarelo pálido: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 6, 77-6, 75 (m, 1 H) , 3, 60-3, 54 (m, 1 H) , 2, 54-2,50 (m, 1 H) , 2,43-2,38 (m, 1 H) , 2,05 (s, 3 H) , 1,38 (s, 9 H) , 1,08 (d, J= 7,8 Hz, 3 H) .
C. Cloridrato de (R)-1-(metiltio)propan-2-amina
Cloreto de acetilo (150 mL,) foi adicionado a uma solução agitada de MeOH (600 mL) arrefecida com um banho de gelo. A mistura foi agitada durante 30 min num banho de gelo, depois adicionada a (1-(metiltio)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (78 g, 380 mmol). A mistura foi agitada a rt durante 2 h, (CO2, evolução de (CH3)2C=CH2) e depois tirado num sólido branco: XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,22 (bs, 3 H) , 3,36-3,29 (m, 1 H) , 2,80-2,75 (m, 1 H) , 2, 64-2,59 (m, 1 H) , 2,10 (s, 3 H) , 1,27 (d, J= 6,6 Hz, 3 H) .
D. (R)-1-(1-(Metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo
Uma mistura de 4-fluoro-2-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrilo 1,16 g, 4,07 mmol), (R)-1-(metiltio)propan-2-amina (0,599 g, 5,69 mmol) e DIEA (1,42 mL, 8,13 mmol) em DMSO (7 mL) foi aquecida (tubo selado) a 100 °C durante 50 min. Após arrefecimento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (30 mL) . A fase orgânica foi lavada com água e salino, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para produzir o intermediário anilina. Este intermediário foi dissolvido em NMP (7 mL) , tratado com KOtBu (1 M em THF) (5,69 mL, 5,60 mmol) e aquecido a 50°C. A reação foi monitorizada por LCMS, e ficou completa após 40 min. Depois do arrefecimento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com água (30 mL) . A fase orgânica foi lavada com mais água e salino, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando um gradiente de 5-40% de EtOAc-hexano para produzir o tioéter intermediário: MS (ESI): m/z 299 (MH+).
E. (R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo A uma solução arrefecida em gelo de (R)-l-(l-(metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo (0,560 g, 1,88 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada uma solução de Oxona (4,04 g, 6,57 mmol) em água (10 mL) . Após 50 min, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salino, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando 100% de CH2CI2 para produzir (R)-l-(l- (metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo como uma espuma branca que foi cristalizada em CH2Cl2/hexanos para produzir um sólido branco (0,508 g, 79% de rendimento): XH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,17 (d, j = 8,6 Hz, 1 H) , 8,12 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 6, 87-6, 84 (m, 1 H) , 5,43-5,35 (m, 1 H) , 4,01 (dd, J= 14,8, 8,6 Hz, 1 H) , 3,83 (dd, J= 14,8, 4,9 Hz, 1 H) , 2,77 (s, 3 H), 1,59 (d, J= 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M+H).
Exemplo de Referência 12
(S)-1-(1-(Metiltio)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo
Sintetizado numa maneira semelhante ao do Exemplo 11D utilizando (S)-1-(metiltio)propan-2-amina que foi preparado numa maneira semelhante ao do Exemplo 11C: MS (ESI): m/z 299 (M+H).
Exemplo de Referência 13
(S)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-indole-5-carbonitrilo
Sintetizado numa maneira semelhante ao do Exemplo 11 utilizando (S)-1-(1-(metiltio)propan-2-il)-4- (trifluorometil)-lH-indole-5-carbonitrilo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,16 (d, J= 8,7 Hz, 1 H) , 8,12 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 6, 85-6, 84 (m, 1 H) , 5,40- 5,35 (m, 1 H) , 4,01 (dd, J= 14,6, 8,2 Hz, 1 H) , 3,83 (dd, J= 14,9, 5,1 Hz, 1 H), 2,76 (s, 3 H) , 1,59 (d, J= 6,6 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M+H).
SECÇÃO BIOLÓGICA
Os compostos da presente invenção são moduladores do recetor de androgénio. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem também provar ser úteis como moduladores do recetor de glucocorticóides, o recetor de mineralocorticóide, e/ou o recetor de progesterona. A atividade mediada através de recetores nucleares de oxosteróides foi determinada utilizando os ensaios in vitro e in vivo que se seguem.
Ensaios In Vitro: São utilizadas as abreviaturas e as fontes de materiais que se seguem
Fluormone PL Red - uma fluorosonda PR (Invitrogen, P2964) comercialmente disponível
Fluormone GS Red - uma fluorosonda GR (PanVera Corp, Produto N° P2894) comercialmente disponível
Fluormone AL Red - uma fluorosonda AR (Invitrogen,PV4294,) comercialmente disponível MBP-hPR-LBD - proteína de ligação a maltose Purificada domínio de ligação a ligando da progesterona humana (preparada internamente) GR - recetor de glucocorticóide purificado humano (PanVera Corp, Produto N° P2812) MBP-hAR-LBD- proteína de ligação a maltose Purificada domínio de ligação a ligando de androgénio de rato (preparado internamente)
Tampão de Rastreio de PR - 100 mM de fosfato de potássio (pH 7,4), 100/lG/mL de globulina gama bovina, 15%
de etilenoglicol, 10% de glicerol com 2 mM de CHAPS, 1 mM de DTT adicionado fresco e 4% de DMSO adicionado fresco (final de 5% de DMSO no ensaio com 1% de concentração a vir da dispensa de composto)
Tampão de Rastreio de AR - 50 mM de Tris pH 7,5, 100 mM de Sulfato de amónio, 20% de glicerol, 3% de xilitol com 5 mM de Chaps, 2 mM de DTT adicionados frescos e 4% de DMSO adicionado fresco (final de 5% de DMSO em ensaio com 1% de concentração a vir da dispensa de composto)
Tampão de Rastreio de GR - 100 mM de fosfato de potássio (pH 7,4), 200 mM de Na2Mo02, 1 mM de EDTA, 20% de DMSO (PanVera Corp Produto N° P2814) com péptido estabilizante de GR (100 μΜ) (PanVera Corp Produto N° P2815) DTT - ditiotreitol (PanVera Corp Produto N° P2325)
Discovery Analist - é um leitor FP DMSO - dimetilsulfóxido
Ensaio de Polarização de Fluorescência do Recetor de Progesterona: O ensaio de polarização de fluorescência do recetor de progesterona é utilizado para investigar a interação dos compostos com o recetor de progesterona.
Os compostos são adicionados às placas pretas de 384 poços de baixo volume para um volume final de 0,1 pL. DTT e DMSO são adicionados ao tampão de ensaio gelado mesmo antes de começar o ensaio. Suficiente Fluormone PL Red e PR-LBD são descongelados em gelo e adicionados ao tampão gelado num tubo de vidro para produzir uma concentração final de 2 nM e 8 nM, respetivamente. Um volume de 10 pL de mistura do ensaio é adicionado às placas do composto com uma multigota. O ensaio é deixado a incubar a 20-22°C (temp ambiente) durante 2-3 horas. As placas são contadas num Discovery Analyst com filtros de interferência adequados de 535 nM de excitação e 590 nM de emissão (Dichroic 561nM) . Os compostos que interagem com o PR resultam numa leitura de polarização de fluorescência mais baixa. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO. Os compostos são ensaiados em singlicato, sendo aplicada um ajuste de curva de quatro parâmetros com a seguinte fórmula
em que a é o mínimo, b é o declive de Hill, c é a IC50 e d é o máximo. Os valores máximos e mínimos são comparados com a adesão na ausência do composto e na presença de 10-5 M de progesterona. Os dados são apresentados como a pICso média com o erro padrão da média de n experiências.
Ensaio de Polarização de Fluorescência do Recetor de Androgénio: 0 ensaio de polarização de fluorescência do recetor de androgénio é utilizado para investigar a interação dos compostos com o recetor de androgénio.
Os compostos são adicionados a placas pretas de 384 poços de baixo volume para um volume final de 0,1 pL. DTT e DMSO são adicionados ao tampão de ensaio arrefecido mesmo antes de começar o ensaio. Fluormone AL Red e AR-LBD suficientes são descongelados em gelo e adicionados ao tampão gelado num tubo de vidro para produzir uma concentração final de 1 nM e 100 nM, (para o presente lote) respetivamente. Um volume de 10 pL da mistura do ensaio é adicionado às placas do composto com um multigota. O ensaio é deixado a incubar a 20°C durante 2-3 horas. As placas são contadas num Discovery Analyst com filtros de interferência adequados de 535 nM para excitação e 590 nM para emissão (Dichroic 561 nM) . Os compostos que interagem com o AR resultam numa leitura de polarização de fluorescência baixa. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO. Os compostos são ensaiados em singlicato, sendo aplicada um ajuste de curva de quatro parâmetros com a seguinte fórmula
em que a é o mínimo, b é o declive de Hill, c é a IC50 e d é o máximo. Os valores máximo e mínimo são comparados com a adesão na ausência do composto e na presença de IO-5 M do composto de controlo, 2-((4-ciano-3-(trifluorometil)fenil) (2,2,2-trifluoroetil)amino)acetamida .
Os dados são apresentados como a média da pICso com o erro padrão da média de n experiências. Os resultados dos exemplos selecionados são apresentados na Tabela 1.
Ensaio de Polarização de Fluorescência do Recetor de Glucocorticóide 0 ensaio de polarização de fluorescência do recetor glucocorticóide é utilizado para investigar a interação dos compostos com o recetor de glucocorticóide.
Os compostos são adicionados a placas pretas de 384 poços para um volume final de 0,5 pL. Fluormone GS Red e GR suficientes são descongelados em gelo para produzir uma concentração final de 1 nM e 4 nM, respetivamente. O tampão de ensaio de GR é arrefecido a 4 °C antes da adição de DTT para produzir uma concentração final de 1 mM. O Fluormone GS Red, e GR em Tampão de Rastreio de GR são adicionados às placas do composto para produzir um volume final de 10 yL. O ensaio é deixado a incubar a 4°C durante 12 horas. As placas são contadas num Discovery Analyst com filtros de interferência adequados de 535 nM para excitação e 590 nM para emissão. Os compostos que interagem com o GR resultam numa leitura de polarização de fluorescência baixa. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO. Os compostos são ensaiados em singlicato, sendo aplicada um ajuste de curva de quatro parâmetros com a seguinte fórmula
em que a é o mínimo, b é o declive de Hill, c é a ECso e d é o máximo. Os valores máximo e mínimo são comparados com a adesão na ausência do composto e na presença de 10-5 M de dexametasona. Os dados são apresentados como a pICso média com o erro padrão da média de n experiências.
Ensaio Funcional de AR:
Preparação DNA de AR
Foi obtido de ATCC um plasmídeo contendo uma truncagem N-terminal do gene do AR humano a que faltavam 154 resíduos do N-terminus da proteína. A região N-terminal do gene AR de uma biblioteca de cDNA de fígado humano produzida internamente, foi clonada utilizando técnica de PCR. Os fragmentos N-terminais e C-terminais foram sujeitos a PCR em conjunto e subclonados no vetor pSG5 no sítio
BamHI em conjunto com uma sequência de Kozak. A sequência difere da sequência publicada em duas regiões de elevada variabilidade no recetor entre as sequências publicadas. Este clone possui 1 resíduo de glutamina adicional (resíduo 79) e 3 resíduos adicionais de glicina (posição 475).
Preparação de DNA de MMTV 0 pGL3-Basic Vector foi digerido com SmaI e XhoI. 0 pMSG foi digerido com HindIII com extremidades rombas e depois digerido com Xho I para excisar o pMMTV-LTR. 0 fragmento pMMTV-LTR foi então ligado a sítios Smal e Xhol do pGL3-Basic Vector. 0 plasmídeo resultante contém o promotor de MMTV da posição 26 ao sítio Xhol, seguido por luciferase que está contida entre os sítios Nco I e Sail (posição 3482).
Protocolo do ensaio Células de rim d macaco CV-1 (ECACC N° 87032605) foram transientemente transfetadas com reagente Fugene-6 de acordo com protocolo do fabricante. Resumidamente, um frasco T175 de células CV-1 numa densidade de 80% de confluência foi transfetado com 25 g de mistura de DNA e 751 de Fugene-6. A mistura de DNA (1,25 microg de pAR, 2,5 de microg de pMMTV Luciferase e 18,75 microg de pBluescript (Stratagene)) foi incubada com Fugene em 5 mL de OptiMEM-1 durante 30 min e depois diluída até 20 mL em meio de transfeção (DMEM contendo 1% de Hyclone, 2 mM de L-
Glutamine e 1% de Pen/Strep) antes da adição às células. Após 24 h, as células foram lavadas com PBS, raspadas do frasco utilizando 0,25% de tripsina e contadas utilizando um Sysmex KX-21N. As células transfetadas foram diluídas em meio de ensaio (DMEM contendo 1% de Hyclone, 2 mM de L-Glutamina e 1% de Pen/Strep) a 70 células/microlitro I. 70 microlitros de células em suspensão foram dispensadas em cada poço de placas brancas Nunc de 384 poços, contendo compostos à concentração necessária. Após 24 h, 10 microlitros de Steady Glo foram adicionados a cada poço das placas. As placas foram incubadas no escuro durante 10 min antes da leitura destes num leitor Viewlux.
Análise
Todos os dados foram normalizados para a média dos poços de controlo: 16 elevados e 16 baixos em cada placa. Foi então aplicada um ajuste de curva de quatro parâmetros com a seguinte fórmula
Quando a é o mínimo, b é o declive de Hill, c é a XC50 e d é o máximo. Os dados são apresentados como uma média pXCso com o desvio padrão da média de n experiências.
Os compostos mostrados nos Exemplos e Exemplos de Referência 1 a 13 foram testados no ensaio funcional de AR e todos tinham uma pICso ^ 5, 01 no modo agonista deste ensaio.
Os especialistas na técnica reconhecerão que os ensaios de ligação in vitro e ensaios com base em células para a actividade funcional são sujeitos a variabilidade. De acordo com o exposto, deve ser entendido que os valores para as pICso citadas acima são apenas exemplares.
Modelo de Rato Macho Castrado (Rato ORX) A atividade dos compostos da presente invenção como moduladores do recetor de androgénio foi investigada utilizando um modelo de rato macho castrado (ORX) como descrito em C. D. Kockakian, Pharmac. Therap. Bl(2), 149- 177 (1975); C. Tobin e Y. Joubert, Developmental Biology 146,131-138 (1991); J. Antonio, J. D. Wilson e F. W.
George, J Appl. Physiol. 87(6) 2016-2019 (1999)) cujas revelações são aqui incluídas por referência.
Os androgénios foram identificados como desempenhando papéis importantes na manutenção e crescimento de muitos tecidos em animais e humanos. Músculos, como o levator ani e bulbocavernosus, e órgãos sexuais acessórios, tais como as glândulas da próstata e vesículas seminais possuem elevados níveis de expressão do recetor de androgénio e são conhecidos por responder rapidamente a adição exógena de androgénio ou privação de androgénio através de ablação testicular. A castração produz atrofia do músculo e dos órgãos sexuais acessórios dramáticos; em que a administração de androgénios exógenos ao animal castrado resulta em hipertrofia efectiva destes músculos e órgãos sexuais acessórios. Embora o músculo levator ani, também conhecido como o dorsal bulbo-cavernosus, não é 'verdadeiro músculo-esquelético' e definidamente ligado ao sexo, é razoável para utilização deste músculo para pesquisar atividades anabólicas do músculo de compostos de teste devido à sua resposta a androgénio e simplicidade de remoção.
Ratos macho Sprague-Dawley pesando 160-180 gramas foram utilizadas no ensaio. Os ratos foram alojados isolados em gaiola após receberem e ao longo do estudo. As orquidectomias bilaterais foram efetuadas em condições cirúrgicas esterilizadas sob anestesia com isoflurano. Uma incisão anteroposterior foi preparada no escroto. Os testículos foram exteriorizados e a artéria espermática e vas deferens foram ligadas com seda 4,0 0,5 cm proximais ao sítio de ligação. Os testículos foram depois removidos por tesouras cirúrgicas distais aos sítios de ligação. Os topos de tecido voltaram ao escroto, o escroto e pele sobrepo-níveis foram aproximadas por um agrafador cirúrgico. Os ratos Sham-ORX sofreram todos os procedimentos exceto a ligação e cortes com tesoura. Os ratos foram atribuídos aleatoriamente aos grupos de estudo 7-10 dias pós-cirurgia com base no peso corporal. A di-hidrotestosterona (DHT) e o SARM padrão, S-22, (J. Pharma. Exper. Thera. Vol 315, p. 230) foram utilizados como um controlo positivo (1-10 mg/kg s.c. para DHT e 0,1 a 3 mg/kg p.o. para S-22) . Os compostos da presente invenção foram administrados subcutaneamente ou oralmente durante 4-28 dias. Alternativamente, alguns compostos da presente invenção foram administrados subcutaneamente ou oralmente durante 7-49 dias. Os ratos foram pesados diariamente e as doses foram ajustadas. De acordo com o exposto, o bem-estar geral do animal foi monitorizado durante todo o estudo.
No final do estudo, os ratos foram eutanizados numa câmara de CO2. As glândulas ventrais da próstata (VP), vesículas seminais (SV), músculos levator ani (LA) e bulbocavernosus (BC) foram cuidadosamente dissecados. Os tecidos foram transferidos a seco; os pesos foram registados, e depois guardados para análise histológica e molecular. Os pesos de VP e SV servem como indicadores androgénicos e LA e BC como indicadores anabólicos. A proporção de atividade anabólica para androgénica foi utilizada para avaliar os compostos de teste. A hormona luteinizante do soro (LH), hormona estimulante de folículo (FSH) e outros potenciais marcadores do soro das atividades anabólicas foram também analisadas.
Em geral, os compostos preferidos mostram hipertrofia de levator ani e muito pouca estimulação da próstata.
Os compostos apresentados nos Exemplos de Referência 6, e Exemplo 11, foram testados no modelo de rato macho castrado essencialmente como descrito acima. Os compostos de teste foram empregues na forma livre ou de sal. Os compostos apresentados nos Exemplos de Referência 6, e Exemplo 11, apresentavam uma favorável hipertrofia do levator ani e pouparam a próstata. Os compostos possuindo hipertrofia favorável do levator ani foram definidas como os que apresentaram um aumento de 30% ou superior no peso do levator ani peso quando comparado com castrados tratados com veiculo e doseados oralmente até 10 mg/kg/dia. A protecção da próstata foi definida como pelo menos uma proporção 2:1 da EDso do levator ani para a EDso da próstata. A EDso é definida como 50% da resposta máxima acima do nivel do castrado tratado com o veiculo. Para estudos de curto prazo (4-7 dias), a resposta máxima é definida como a resposta máxima ao tratamento do controlo positivo (DHT ou SARM padrão, S-22). Para estudos de longo prazo (7-49 dias), a EDso é definida como 50% do estado eugonadal.
Toda a investigação cumpriu com os princípios dos cuidados de animais de laboratório (publicação NIH N° 85-23, revisto em 1985) e com a política da GlaxoSmithKline para a utilização dos animais.
Os especialistas na técnica reconhecerão que nos estudos em modelo animal in vivo tais como os estudos em modelo de rato macho castrado descritos acima são sujeitos a variabilidade. De acordo com o exposto, deve ser entendido que os valores para a hipertrofia favorável do levator ani e protecção da próstata citada acima são apenas ilustrativas.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto
    (R)-1-(1-(Metilsulfonil)propan-2-il)-4-(trifluorometil)-1H- indole-5-carbonitrilo
  2. 2. Mistura enantiomericamente enriquecido incluindo o composto de acordo com a reivindicação 1.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 na forma cristalina.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 a reivindicação 3 para utilização como uma substância terapêutica ativa.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 a reivindicação 3 para utilização no tratamento de um distúrbio selecionado a partir de perda de massa muscular associada com doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), perda de massa muscular associada com doença crónica do rim (CKD), perda de massa muscular associada com falência cardíaca crónica (CHF), e incontinência urinária.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 a reivindicação 3 para utilização na aceleração de reparação e cicatrização de fratura da anca.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 a reivindicação 3 para utilização na aceleração de cicatrização de queimadura.
  8. 8. Composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 1 a reivindicação 3 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que a referida composição compreende 0,1-50 mgs do composto.
  10. 10. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que é administrado 0,1-50 mgs do composto.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em combinação com outro agente terapêutico.
  12. 12. Combinação de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento de um distúrbio selecionado a partir de perda de massa muscular associada com doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), perda de massa muscular associada com doença crónica do rim (CKD), perda de massa muscular associada com falência cardíaca crónica (CHF), e incontinência urinária.
  13. 13. Combinação de acordo com a reivindicação 12 para utilização na aceleração reparação e cicatrização de fratura da anca.
  14. 14. Combinação de acordo com a reivindicação 12 para utilização na aceleração cicatrização de queimadura. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » WO 2008042571 A * US 6576265 B * WO 2010118287 A j * US 2008139631 AI Literatura que não é de patentes citada na Descrição • CHANG, C,; WHfPPLE, G. Androgens and Andro- · SVARTBERG, Curr Opín Endootinoi Diabetes gen Receptors. Kluwer Academic Publishers, 2002 Obes., 2010, voí. 17 (3). 257-61 [0005] [0002] · MAMMA DO V et at. Ini Urol Nephrol. 2011, voi. 43, • BHASIN. S. J. Gerontol. A Biol. Sei. Meti Sei., 2003, 1003-8 [0005] voi. 58.1002-8 [0003] · TURNER ; BADYLACK. Cell Tissue Res., 2012, vol. FERRANDO, A. A. et at. Am. J. Phys. Endo. Met. 347 (3), 759-74 [0035] 2002, voi. 282, E601-E607 [0003] « Nature Biotechnology. 2008, voi. 26 (11), 1261-1268 • ASTHANA, S. et ai. J. Ger., Series A: Biol. Sei. Med. [0060] ScL 2004, voí. 59. 461-465 [0003] · HEDSTROM et aí. J Bone Joint Surg Br.. 2002. vol. • SMITH et ai. Endoc. Rev., 2004, 2545-71 [0004] 84 (4), 497-503 [0073] MOHLER. M. L. et aí. J. Med. Chem., 2009, voi. 52 · T. W. GREEN ; P. G. M. WUTS. Protecting Groups (12), 3597-617 [0005] in Organic Synthesis. John Wiley &amp; Sons, 1991 • ZILBERMINT, M. F.; DOBS, A. S. Future Oncology, [0076] 2009, voi. 5 (8), 1211-20 [0005] · E. L. ELiEL ; S. H. WHEN ; L. N. WANDER. Siere- • HO et al. Curr Qpkt Obstst Gynecol., 2004, voi. 16, ochemlstry of Organic Compounds. Wiiey-iniar- 405-9 [0005] science, 1994 [0077] • ALBAAJ et al. Postfpad Med J, 2006, vol. 82,693-6 · C. D. KOCKAKIAN. Pharmac. Therap., 1975, vol. [0005] B1 (2), 149-177 [0142] CAMINTI et al, J Am Coil Cardiol., 2009, voi. 54 (10), · C. TOBIN ; Y. JOUBERT. Developmental Biology. 919-27 [0005] 1991, vol, 146, 131-138 [0142] • LELLAMO et at. J Am Coil Cardiol., 2010, voi. 56 ♦ J. ANTONIO ; J. D. WILSON; F. W. GEORGE. J (16), 1310-6 [0005] Appi. Physiol., 1999, vol. 87 (6), 2016-2019 [0142] • J. Pharma. Exper. Thera., voi. 315, 230 [0145]
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