UA112898C2 - Індолкарбонітрили як селективні модулятори андрогенного рецептора - Google Patents

Індолкарбонітрили як селективні модулятори андрогенного рецептора Download PDF

Info

Publication number
UA112898C2
UA112898C2 UAA201413783A UAA201413783A UA112898C2 UA 112898 C2 UA112898 C2 UA 112898C2 UA A201413783 A UAA201413783 A UA A201413783A UA A201413783 A UAA201413783 A UA A201413783A UA 112898 C2 UA112898 C2 UA 112898C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
indole
trifluoromethyl
carbonitrile
methyl
mixture
Prior art date
Application number
UAA201413783A
Other languages
English (en)
Inventor
Філіп Стюарт Тернбулл
Родолфо Каділлья
Original Assignee
Ґлаксосмітклайн Інтеллекчуал Проперті (№ 2) Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ґлаксосмітклайн Інтеллекчуал Проперті (№ 2) Лімітед filed Critical Ґлаксосмітклайн Інтеллекчуал Проперті (№ 2) Лімітед
Priority claimed from PCT/IB2013/001530 external-priority patent/WO2014013309A1/en
Publication of UA112898C2 publication Critical patent/UA112898C2/uk

Links

Abstract

Заявлений винахід стосується нестероїдних сполук, які є модуляторами андрогенного рецептора, а також способів отримання та застосування таких сполук.

Description

Заявлений винахід стосується нестероїдних сполук, які є модуляторами андрогенного рецептору та способів їх лікувального застосування.
Ліганди стероїдного ядерного рецептора (ЯР), як відомо, відіграють важливу роль як у чоловічому, так і у жіночому здоров'ї. Тестостерон (Т) та дигідротестостерон (ДП) є ендогенними стероїдними лігандами для андрогенного рецептору (АР), якій, очевидно, відіграє важливу роль у кожному типі тканини, знайденої у організмі ссавця. Під час розвитку плода андрогени відіграють важливу роль у статевому розмежуванні та у розвитку чоловічих статевих органів. Крім того, андрогени опосередковують статевий розвиток протягом пубертатного періоду. У дорослому організмі андрогени виконують різні функції, як--о функцію стимулювання та підтримки чоловічих допоміжних статевих органів та підтримки опорно-рухового апарату.
Опосередкованим андрогенами поведінковими аспектами є, наприклад, когнітивна функція, сексуальність, агресія та настрій. Андрогени фізіологічно впливають на шкіру, кістки та скелетні м'язи, а також на кров, ліпіди та клітини крові. (Спапа, С. апа М/пірріє, С. Апагодеп5 апа
Апагодеп Несеріог5. ("Андрогени та андрогенні рецептори") Кіпуег Асадетіс Рибіїзпегв: Вовіоп,
МА, 2002)
Багато клінічних досліджень з застосуванням тестостерону показали значний приріст м'язової маси та функції разом зі зменшенням вісцерального жиру (див., наприклад, Віавіп (2003) 5. У. Сегопіо!. А Віої. сі. Мед. 5сі. 58:1002-8 та Регтапао, А. А. еї аї. (2002) Ат. 9. РНувз.
Епдо. Меї. 282: Еб01-Е607). Андроген-заміщувальна терапія (АЗТ) у чоловіків покращує параметри складу тканин тіла, як--о м'язову масу, силу та мінеральну щільність кісткової тканини (див., наприклад, Азіпапа, 5. еї аї. (2004) 9. Сег., Зегіе5 А: Віої. сі. Мей. зсі. 59: 461- 465). Існують також докази поліпшення менш помітних параметрів, як-то лібідо та настрою.
Андрологи та інші фахівці все частіше застосовують андрогени для лікування симптомів дефіциту андрогенів. АЗТ-терапія з застосуванням тестостерону та його конгенерів є доступною у вигляді лікарських засобів для трансдермального, ін'єкційного та перорального застосування, хоча поточні параметри лікування мають протипоказання (наприклад, рак простати) та побічні дії, як--о збільшення гематокриту, печінкову токсичність та апное уві сні. Побічні дії при андрогенній терапії у жінок охоплюють акне, гірсутизм та зниження рівнів холестерину у вигляді ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Помітні побічні дії спостерігали також у чоловіків.
Агенти, які можуть вибірково забезпечити перевагу андрогенів та значно зменшити профіль побічних дій матимуть велику терапевтичну цінність. Цікаво, що певні ЯР-ліганди, як відомо, діють вибірковим для тканини чином (див., наприклад, Зтійй еї аї!. (2004) Епадос. Кем. 2545-71) та така вибірковість обумовлена специфічною здатністю цих лігандів діяти у якості агоністів у деяких тканинах у той час, як у інших тканинах вони не спричинюють жодної дії або навіть діють у якості антагоністів, отже ці молекули позначають терміном "селективний модулятор рецептора" (СМР). У якості агоніста тут позначено синтетичну сполуку, яка зв'язується з позаклітинним рецептором та імітує дію природного гормону, а. сполука, яка пригнічує дію природного гормону отримала назву антагоніста. Термін "модулятори" має відношення до сполук, наділених різними типами активності від повного агонізму до часткового агонізму та повного антагонізму.
СМАР (селективні модулятори андрогенних рецепторів) є перспективним класом малих молекул фармакотерапевтичних речовин, з допомогою яких є можливість набути важливих переваг андрогенної терапії без небажаних побічних дій. Багато СМАР-сполук, які демонструють вибіркові для тканини дії зараз знаходяться ще на ранніх стадіях розробки (див., наприклад, Мойіег, М. Г. еї аї. (2009) 9). Мед. Спет. 52(12): 3597-617), наприклад, одна така примітна молекула СМАР, яка має назву Озіагіпе "м нещодавно пройшла перший та другий етап клінічних випробувань (див., наприклад, 2іЇрегтіпі, М. ЕР. та Бор», А. 5. (2009) Ешиге ОпсоЇоду 5(8):1211-20. Схоже, що дія цієї сполуки веде до збільшення кількості загальної вільної від жиру маси тіла та до підсилення функціональних здібностей. Завдяки підвищеній вибірковості анаболічних властивостей та проявленим активним андроген-зберігаючим властивостям,
СМАР-сполуки повинні бути корисними у запобіганні та/або лікуванні багатьох жіночих та чоловічих хвороб, які охоплюють, але без обмеження саркопенію, кахексию (у тому числі недуги, пов'язані з раком, серцевою недостатністю, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) та кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), нетриманням «сечі, остеопорозом, слабкістю, сухістю очей та іншими хворобливими станами, пов'язаними зі старінням або з андрогенною нестачею (див., наприклад, Но еї аїЇ. (2004) Сигг Оріп Ореїеї
Супесої. 16:405-9; АїрааїЇ еї а. (2006) Розідгад Меа у 82:693-6; Сатіпії єї а. (2009) У Ат Сої!
Сагаїйої!. 54(10):919-27; ІеєПато еї аї. (2010) У Ат Сої! Сагаїйоі. 56(16):1310-6; Змапбего (2010) Си
Оріп Еподосіїіпо! Оіабеїез Обев. 17(3):257-61 та Маттавдом еї аї. (2011) Іпї Огої Мернгої! 43:1003- 60 8). СМАР-сполуки також демонструють можливість їх застосування у сприянні регенерації та відновленні м'язів (див., наприклад, з5егїтга еї а. (Ерир 2012 Арг 12) дої:10.1093 / Сегопа / ді5 083), а також у гормональній контрацепції у чоловіків, у лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГІПЗ3) та при загоюванні ран (див., наприклад, Оетіїпуд (2009) еРіавіу 9:е9).
Предклінічні дослідження та новітні клінічні дані свідчать про наявність терапевтичного потенціалу СМАР-сполук у вирішенні незадоволених медичних потреб багатьох пацієнтів.
Показано наявність переваг цього класу сполук у порівнянні зі стероїдними андрогенами (наприклад, вибіркова до типу тканин активність, прийнятність до перорального застосування, селективність до адренергічних рецепторів та втрата андрогенної дії), яка обіцяє велике майбутнє для їх терапевтичного застосування. Відповідно, у цей галузі знань залишається потреба у отриманні нових СМАР-сполук для терапевтичного застосування.
Заявлений винахід стосується нестероїдних сполук, які є модуляторами андрогенного рецептору, а також застосування цих сполук у терапії.
Стисло кажучи, у одному аспекті, заявленим винаходом передбачені сполуки за Формулою (І): в!
МС, й в? хх в або їх солі, в яких:
У означає одиничний або подвійний зв'язок;
В! --СЕз, --СЕМ або гало;
ВАН, Сізалкіл або -СНЕ»;
ВЗ - Н або С. залкіл; ви - -К(Ф)ОснН», -С(СНз)25ОН, -СНгОН, -СНа5СН», -СНаВ(О)2СНз, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало; та
Во - Н або метил.
В іншому аспекті винаходу, У А", В, ВЗ та ЕЕ? є такими, як визначено вище та В" - - с(Фосн», -С(СНз)259ОН, -С(СНз)(СЕз)ОН, -СН2ОН, -СНаЗСНз, -СН2Б(О)25СНз, -С(О0)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало.
В окремому втіленні винаходу У означає одиничний або подвійний зв'язок; Е! - -СЕз, --СЕМ або гало; В2-Н, С:-залкіл або -СНЕ»; ВЗ-Н;
В - -Ф(СНз)(СЕз)ОнН, -СНаЗСН»з, -СНаЗ(О)2СНзі, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та Р: є метилом.
В іншому втіленні винаходу У означає одиничний або подвійний зв'язок; В! - -СЕз, -СЕМ або гало; К2-Н, Сі-залкіл або -СНЕ»; ВЗ є Сз.з алкілом;
В - -Ф(СНз)(СЕз)ОнН, -СНаЗСН»з, -СНаЗ(О)2СНзі, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та 5 - Н або метил.
В іншому аспекті заявленого винаходу передбачено фармацевтичну композицію, яка містить сполуку заявленого винаходу та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.
Іншим аспектом заявленого винаходу передбачено сполуку за винаходом для застосування у якості активної терапевтичної речовини.
Іншим аспектом заявленого винаходу передбачено сполуку за винаходом для застосування у прискоренні загоєння ран та опіків та у лікуванні гіпогонадизму, саркопенії, остеопорозу, атрофії м'язів, захворювань, які викликають виснаження, кахексії (у тому числі видів кахексії,
пов'язаних з раком, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), серцевою недостатністю, ВІЛ та лікуванням ВІЛ, цукровим діабетом першого та другого типу), слабкості, сухості очей, гіперплазії та раку передміхурової залози, раку молочної залози, вазомоторних станів, пов'язаних з менопаузою та
З андропаузою, сексуальної та еректильної дисфункції, депресії, фіброзного захворювання матки, ендометріозу, нетримання сечі (у тому числі нетримання сечі, пов'язаного з виснаженням м'язів та / або тканин м'язів тазового дна), акне, гірсутизму, застосування для чоловічої контрацепції, у лікуванні імпотенції, застосування у гормональній замісній терапії (як чоловічої, так і жіночої), у якості стимулятора гемопоезу, а також у якості анаболічного агента.
В іншому аспекті заявленого винаходу передбачено застосування сполуки заявленого винаходу у виробництві лікарського засобу для прискорення загоєння ран та для лікування захворювань, вибраних з групи, яка охоплює гіпогонадизм, саркопенію, остеопороз, атрофію м'язів, хвороби, які викликають виснаження, атрофію м'язів та кахексію (в тому числі атрофію м'язів та кахексію, пов'язані з раком, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), серцевою недостатністю, захворюванням на ВІЛ та його лікуванням та цукровим діабетом першого та другого типу), слабкість, сухість очей, гіперплазію та рак передміхурової залози, рак молочної залози, вазомоторні стани, пов'язані з менопаузою та андропаузою, сексуальну та еректильну дисфункцію, депресію, фіброзне захворювання матки, ендометріоз, нетримання сечі (у тому числі нетримання сечі, яке пов'язане з виснаженням м'язів та / або тканин м'язів тазового дна), акне, гірсутизм, а також застосування цієї сполуки для чоловічої контрацепції, у лікуванні імпотенції, у гормональній замісній терапії (як чоловічої, так і жіночої), у якості стимулятора гемопоезу, а також у якості анаболічного агента.
В іншому аспекті заявленого винаходу передбачено спосіб лікування гіпогонадизму, саркопенії, остеопорозу, атрофії м'язів, захворювань, які викликають виснаження, кахексії (у тому числі видів кахексії, пов'язаних з раком, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), серцевою недостатністю, ВІЛ та лікуванням ВІЛ, цукровим діабетом першого та другого типу), слабкості, сухості очей, гіперплазії та раку передміхурової залози, раку молочної залози, вазомоторних станів, пов'язаних з менопаузою та андропаузою, хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ), сексуальної та еректильної дисфункції, депресії, фіброзного захворювання матки, ендометріозу, нетримання сечі (у тому числі нетримання сечі, пов'язаного з виснаженням м'язів та / або тканин м'язів тазового дна), акне, гірсутизму, імпотенції, спосіб, прийнятний для застосування у чоловічій контрацепції, у гормональній замісній терапії (як чоловічої, так і жіночої) або у якості стимулятора гемопоезу, який полягає у застосуванні сполуки заявленого винаходу.
В іншому аспекті, заявленим винаходом передбачено спосіб лікування пошкоджень м'язів та прискорення м'язового відновлення, який полягає у застосуванні сполуки заявленого винаходу.
Також винаходом передбачено застосування сполуки заявленого винаходу у лікуванні пошкоджень м'язів або у прискоренні м'язового відновлення. Додатково передбачено застосування сполуки заявленого винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування пошкоджень м'язів або прискорення м'язового відновлення.
В одному аспекті, заявленим винаходом передбачені сполуки за Формулою (1): в!
Ме
Х
ЗХ в?
Ба
Ку) або їх солі, в яких:
У означає одиничний або подвійний зв'язок;
В! --СЕз, --СЕМ або гало;
В2-Н, Сі-ззалкіл або -СНЕ»;
Вз - Н або С. залкіл;
в - -К(О0)ОсСН», -С(СНаз)25 ОН, -СНгОН, -СНаЗСН», -СНаВ(О)2»СНвз, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало; та
В» - Н або метил.
В іншому аспекті винаходу, У А", 82, ВЗ та ЕК? є такими, як визначено вище та КЕ" - - сС(ФфОснН», -С(СНз2г5ОНн, -С(СНз3 (СЕЗОН, -СНгОН, -СНоЗОСНз, -СНаЗ(О)р»сСН», -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало.
В одному втіленні У означає одиничний або подвійний зв'язок;
В'- -СЕз, -СЕМ або гало; Б2-Н, Сіз алкіл або -СНЕ»; ВЗ - Н або Сіз алкіл; Б" ів, -
СНгВ(О)2ОНз та КЕ - Н або метил. У окремому втіленні винаходу У означає одиничний або подвійний зв'язок; ВЕ! - -СЕз, --СЕМ або гало; К2-Н, Сі-залкіл або -СНЕ»:; ВЗ-Н;
В - -Ф(СНзСЕзЗОН, -СНезСН»з, -СНагв(0)2СНз, -С(О0)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та РБ5 є метилом.
В іншому втіленні винаходу У означає одиничний або подвійний зв'язок; КЕ! - -СЕз, -СЕМ або гало; К--Н, Сі-з алкіл або -СНЕ»; ВЗ є Сіз алкілом; К? - -«С(СНз) (СЕЗОН, -СНоЗСН», -
СнНгВ(О)2СН:і, -С(0)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та Р» - Н або метил.
У деяких втіленнях В" - -СЕз, -СЕМ або гало. У окремих втіленнях В! - -СЕз або -СЕМ. У інших втіленнях В! є гало. У інших втіленнях Е' є СІ. У деяких бажаних втіленнях В - -СЕз.
У деяких втіленнях В2-Н, метил, етил, пропіл або -СНЕ». У окремих втіленнях К2-Н, метил або -СНЕ». У деяких бажаних втіленнях К--Н. У деяких бажаних втіленнях В є метилом.
У деяких втіленнях КЗ-Н. У інших втіленнях КЗ є Сі-з алкілом. У окремих втіленнях КЗ є метилом або етилом. У деяких бажаних втіленнях ЕЗ є метилом.
У деяких втіленнях КК" - -С(О)ОСН»з, -С(СНз)259ОН, -СНгОН, -СНазСН»з, -СНгЗ(О)2СНз або -
С(О)СнН». У інших втіленнях К" - -С(СНз)(СЕз)ОН. У бажаних втіленнях КК" - -С(СНз)25ОН або -
СНгБ(О)26СнН». У окремих бажаних втіленнях В - -СН25(О)2СН».
В інших втіленнях КК" є фенілом або піридинілом, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало. У інших втіленнях
В" - наступну групу: йо хі
Ме
В одному втіленні КЗ-Н. У іншому втіленні 2» є метилом.
У деяких втіленнях КЗ-Н; В" --С(СНз)2ОН, -СН2гЗСН» або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та ВР-Н.
В інших втіленнях КЗ - метил, етил або пропіл, К" - -С(О0)ОСН», -С(СНз)29ОН, -СНоОН, -
СнНгЗСН», -СНгЗ(О)2ОНз, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та Б2-Н.
В іншому втіленні ЕЗ - метил, етил або пропіл; В - -С(СНз)26ОН; та В5-Н.
В іншому втіленні ЕКЗ - метил, етил або пропіл; В - -С(СНз) (СЕ53ОН; та В»-Н.
В іншому втіленні сполука має Формулу І":
в!
Ме
У вк:
Ба вок в якій В", В, ВУ, В" та Р» є такими, як визначено вище.
В іншому втіленні сполука має Формулу 1": в!
Ме, 2 ва вок в якій В", В, ВУ, В" та Р» є такими, як визначено вище.
Як тут застосовано, термін "гал " або "галоге " має відношення до групи, яка містить фтор, хлор, бром або йод.
Як тут застосовано, термін "алкіл" має відношення до прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, бажаним чином такого, який має зазначену кількість карбонових атомів. Приклади застосованих тут алкілів охоплюють, але без обмеження, метил, етил, пропіл та ізопропіл.
Як застосовано у цій заявці, наприклад, фразою "Сх-Су алкіл, " позначена бажана кількість атомів, як-то карбонових атомів, яка має відношення до зазначеної тут алкільної групи, яка містить визначену кількість карбонових атомів.
У той час, як можливі втілення та бажані групи для кожної змінної загальним чином перелічені вище (для кожної змінної по окремості), заявленим винаходом також передбачені сполуки, у яких декілька з будь-яких змінних, наведених у Формулах (І), (І") або (І") є вибраними з зазначених аспектів або втілень та являють собою бажані, більш бажані чи найбільш бажані групи для кожної змінної. Таким чином, цей винахід призначений охоплювати всі комбінацій з усіх аспектів, втілень та бажаних, більш бажаних та найбільш бажаних груп.
Також винаходом передбачені сполуки, вибрані з групи, яка охоплює:
Метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл|пропаноат;
Метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-1-іл|бутаноат; 2-метил-1-(1-метил-2-оксопропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-етил-2-оксопропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-етил-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 2-метил-1-(1--(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 2-метил-1-(1-(метилтіо)бутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-метил-1-(1--(«метилсульфоніл)бутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 1-(2-(метилтіо)етил)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-(дифторметил)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 2-(дифторметил)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 2-(дифторметил)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 1-(З-оксобутан-2-іл)-4-«-трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-«(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил;
(8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)індолін-5-карбонітрил; 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил;
З (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)індолін-5-карбонітрил; 1-(1-(метилтіо)бутан-2-іл)-4--'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-хлор-1-(3-оксобутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-4-хлор-1-(3-гідрокси-З-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-4-хлор-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-хлор-1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 4-хлор-1-(3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрил; (5)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (К)-1-(3З-гідрокси-3- метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 1-(З-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (8)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(3-ціанофеніл)пропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)/пропіл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; (8)-4-хлор-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-1 Н-індол-5-карбонітрил; (8)-1-1-фенілетил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (8)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (8)-1-(1-(5-ціанопіридин-З3-іл)/пропіл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; та їх солі.
Заявлений винахід також стосується сполук 4-хлор-1-(28, 35)-4,4,4-трифтор -3-гідрокси-3- метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу та їх солей.
Винаходом також передбачені сполуки, вибрані з групи, яка охоплює: 1-(28, 35)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрил; (5)-1-41-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-1-41-"«метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; та їх солі.
У бажаному втіленні сполука - (Н)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1 Н- індол-5-карбонітрил.
Вважається, що сполуки заявленого винаходу змінюють функцію одного або кількох ядерних гормональних рецепторів, зокрема вони змінюють функцію андрогенного рецептору ("АР").
Заявлений винахід охоплює сполуки, які є вибірковими або частковими агоністами, антагоністами або частковими антагоністами цього рецептора. Сполуки заявленого винаходу є корисними у лікуванні хвороб та станів, пов'язаних з цим рецептором, наприклад, хвороб або станів, які можна запобігти, пом'якшити або лікувати шляхом змінення функції або активності андрогенного рецептору. Таке змінення може бути ізольованим у певних тканинах або поширюватися на весь організм підданого лікуванню суб'єкта.
Як тут застосовано, термін "лікування" має відношення до пом'якшення визначеного стану, усунення або зменшення його симптомів та до уповільнення або усунення його розвитку.
Сполуки заявленого винаходу також можуть бути корисними у запобіганні або у затримці початкового виникнення такого стану у суб'єкта або відновлення такого стану у суб'єкта, який раніше потерпав від нього.
Одним втіленням заявленого винаходу передбачено сполуку для застосування у лікувальній терапії Особливим чином заявленим винаходом передбачено лікування розладів, опосередкованих андрогенною активністю. Більш докладно, заявленим винаходом передбачено лікування розладів, чутливих до анаболічної та / або андрогенної активності з вибірковою до певних тканин дією. Додатковим втіленням винаходу передбачено спосіб лікування ссавця, який страждає від розладу, опосередкованого андрогенною активністю, який полягає у введенні 60 зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки заявленого винаходу.
Одним втіленням заявленого винаходу є застосування його сполук заявленого винаходу у лікуванні різних розладів, які охоплюють, але без обмеження, остеопороз та/або запобігання зменшення кісткової маси, щільності або росту кісток, остеоартрит, пародонтит, хворобу
Педжета, остеохондроплазію, атрофію м'язів, слабкість або вікові функціональні розлади (ВФР),
З сухість очей, саркопенію, кінцеву стадію захворювання нирок (ХНН), синдром хронічної втоми, хронічну міалгію, синдром гострої втоми, сепсис, хронічну печінкову недостатність, СНІД, втрату ваги, тромбоцитопенію, синдром вкороченої тонкої кишки, синдром подразненого кишечника, запальне захворювання кишечника, хворобу Крона та виразковий коліт, ожиріння, розлади харчової поведінки, включаючи анорексію, пов'язану з кахексією або старінням, гіперкортизолізм та синдром Кушинга, серцево-судинні захворювання або серцеву дисфункцію, застійну серцеву недостатність, високий кров'яний тиск, злоякісні хвороби, спричинені пухлинними клітинами, які містять андрогенний рецептор, як-то клітини раку молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатичної системи, печінки, нирок, матки, підшлункової залози, слизової оболонки матки, легенів, товстої кишки, передміхурової залози, гіперплазію передміхурової залози, гірсутизм, акне, себорею, андрогенну алопецію, анемію, надмірну волохатість, аденому та неоплазію передміхурової залози, гіперінсулінемію, нечутливість до інсуліну, цукровий діабет, синдром Х, дисліпідемію, вазомоторні стани, пов'язані з менопаузою, нетримання сечі, атеросклероз, сексуальну дисфункцію, передменструальний синдром, фіброзне захворювання матки, проліферація гладком'язових клітин аорти, ендометріоз, синдром полікістозних яєчників, депресію, нервозність, дратівливість, стрес, зниження розумової енергії та низьку самооцінку. Також передбачено застосування сполук заявленого винаходу з метою прискорення відновлення кісток після перелому та їх загоєння, прискорення загоєння після заміни суглоба, прискорення росту або відновлення зубів, підтримку та зміцнення сили та функції м'язів, прискорення загоєння ран, підтримання сенсорної функції, загоєння травм та опіків, поліпшення когнітивної функції, підвищення лібідо, протидії токсикозу у вагітних жінок, контрацепції, при заміщенні чоловічого гормону або у лікуванні вікового андрогенного дефіциту.
Додатковим втіленням винаходу передбачено спосіб лікування ссавця, який полягає у лікуванні різних розладів, які охоплюють, але без обмеження, остеопороз та/або запобігання зменшення кісткової маси, щільності або росту, остеоартрит, пародонтит, хворобу Педжета, остеохондроплазію, атрофію м'язів, слабкість або вікові функціональні розлади (ВФР), сухість очей, саркопенію, кінцеву стадію захворювання нирок (ХНН), синдром хронічної втоми, хронічну міалгію, синдром гострої втоми, сепсис, хронічну печінкову недостатність, СНІД, втрату ваги, тромбоцитопенію, синдром вкороченої тонкої кишки, синдром подразненого кишечника, запальне захворювання кишечника, хворобу Крона та виразковий коліт, ожиріння, розлади харчової поведінки, включаючи анорексію, пов'язану з кахексією або старінням, гіперкортизолізм та синдром Кушинга, серцево-судинні захворювання або серцеву дисфункцію, застійну серцеву недостатність, високий кров'яний тиск, злоякісні хвороби, спричинені пухлинними клітинами, які містять андрогенний рецептор, як-то клітини раку молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатичної системи, печінки, нирок, матки, підшлункової залози, слизової оболонки матки, легенів, товстої кишки, передміхурової залози, гіперплазію передміхурової залози, гірсутизм, акне, себорею, андрогенну алопецію, анемію, надлишкову волохатість аденому та неоплазію передміхурової залози, гіперінсулінемію, нечутливість до інсуліну, цукровий діабет, синдром Х, дисліпідемію, вазомоторні стани, пов'язані з менопаузою, нетримання сечі, атеросклероз, сексуальну дисфункцію, передменструальний синдром, фіброзне захворювання матки, проліферація гладком'язових клітин аорти, ендометріоз, синдром полікістозних яєчників, депресію, нервозність, дратівливість, стрес, зниження розумової енергії та низьку самооцінку. Також передбачено застосування сполук заявленого винаходу з метою прискорення відновлення кісток після перелому та їх загоєння, прискорення загоєння після заміни суглоба, прискорення росту або відновлення зубів, підтримку та зміцнення сили та функції м'язів, прискорення загоєння ран, підтримання сенсорної функції, загоєння травм та опіків, поліпшення когнітивної функції, підвищення лібідо, протидії токсикозу у вагітних жінок, контрацепції, при заміщенні чоловічого гормону або лікуванні вікового андрогенного дефіциту.
Переважним чином, сполуки заявленого винаходу застосовують у замісній терапії з чоловічим або з жіночим гормоном або у лікуванні або запобіганні гіпогонадизму, остеопорозу, атрофії м'язів, хвороб, які викликають виснаження, кахексії, викликаної раком, старечої слабкості, гіперплазії та раку передміхурової залози, раку молочної залози, вазомоторних станів, пов'язаних з менопаузою та андропаузою, сексуальної та еректильної дисфункції, 60 депресії, фіброзного захворювання матки та/або ендометріозу, акне та гірсутизму. Також сполуки заявленого винаходу застосовують для стимулювання кровотворення, чоловічої контрацепції, у лікуванні імпотенції та у якості анаболічних агентів, застосування яких полягає у введенні суб'єкту ефективної кількості сполуки заявленого винаходу.
У деяких втіленнях винахід також охоплює застосування сполуки винаходу у лікуванні
З пошкодження м'язів. У окремих втіленнях пошкодження м'язів є наслідком хірургічної операції, травми, надмірних тренувань чи пошкодженням скелетних м'язів внаслідок фізичної праці.
Необмежені приклади пошкодження м'язів внаслідок хірургічної операції охоплюють пошкодження м'язів після ендопротезування колінного суглоба, заміни передньої хрестоподібної зв'язки (ПХ3З), пластичної хірургії, ендопротезування кульшового суглобу, операцій протезування суглобів, відновлення сухожилля, хірургічного відновлення м'язів плечового пояса та після ампутації.
Необмежені приклади травматичних пошкоджень м'язів охоплюють травми м'язів, отримані внаслідок бойових дій, дорожніх пригод та спортивні травми. Травматичні пошкодження м'язів можуть охоплювати рвані рани, закриті травми від тупих ударів, осколкові поранення, розтягнення або розриви м'язів, опіки, гострі розтягнення, хронічні розтягнення, травми, викликані ваговим або силовим навантаженням, травми, викликані "тунельним синдромом", відривом м'яза та синдром травматичного стискування.
У одному втіленні пошкодження м'язів є травматичним пошкодженням та спосіб лікування полягає у введенні принаймні однієї великої дози сполуки винаходу одразу після отримання травматичного пошкодження (наприклад, у день отримання травми) з наступним періодичним введенням малої дози сполуки винаходу протягом періоду відновлення.
Необмежені приклади пошкоджень м'язів внаслідок праці охоплюють пошкодження, спричинені рухами з високою повторюваністю, силовими рухами, незручними положеннями, тривалим та сильним механічним контактом між тілом та об'єктом та пошкодження, отримані внаслідок вібрації.
Пошкодження м'язів внаслідок надмірних тренувань охоплюють невідновлювані або відновлювані пошкодження м'язів з втратою відновлення або втратою можливості збільшення фізичних навантажень.
В іншому втіленні до пошкоджень м'язів, викликаних спортивними змаганнями чи виконанням вправ також відносять викликаний виконанням вправ синдром затримки болю у м'язах (БОМ5).
В іншому аспекті, винаходом передбачено спосіб лікування дегенеративного розладу м'язів, який полягає у введенні людині сполуки винаходу.
В окремих втіленнях, дегенеративний розлад м'язів є м'язовою дистрофією, міотонічною дистрофією, поліміозитом або дерматомиозитом.
Наприклад, зазначені способи можуть бути застосовані для лікування м'язової дистрофії, вибраної від м'язової дистрофії Дюшена, Беккера, вродженої м'язової дистрофії (м'язової дистрофії Фукуями), м'язової дистрофії Емері Дрейфус, Лейдена та Ландузи-Джерина.
Способи винаходу також можуть бути застосовані для лікування міотонічної дистрофії першого типу (ОМІ1 або міотонічної дистрофії Стейнерта), міотонічної дистрофії другого типу (ОМ2 або проксимальної міотонічної міопатії) або для лікування вродженої міотонії.
У деяких втіленнях винахід також охоплює терапевтичну комбінацію, у якої сполуку винаходу вводять суб'єкту у поєднанні з імплантацією біологічного каркасу (наприклад, каркасу, який містить позаклітинний матрикс), який сприяє відновленню м'язів. Такі каркаси є добре відомі у цей галузі (див., наприклад, Тигпег апа Вадуїаск (2012) Сеї! Тізвиє Нев. 347(3):759-74 та
ОБ Раепі Мо. 6 576 265. Бажано застосування каркасів, які містять незшитий матеріал позаклітинного матриксу.
В іншому аспекті винаходом передбачено спосіб лікування пошкодження сухожилля, який полягає у введенні суб'єкту у разі потреби сполуки заявленого винаходу. В окремому втіленні, винаходом передбачено спосіб підсилення утворення стійкої зони взаємодії сухожилля з кісткою. У схожому втіленні, винаходом передбачено спосіб збільшення порогу напруги, що веде до відмови сухожиль, наприклад хірургічно відновлених сухожиль
У додатковому втіленні, винаходом передбачено спосіб зменшення фіброзу у місці відновлення для хірургічно відновлених сухожиль. У окремому втіленні, винаходом передбачено спосіб лікування пошкодження сухожиль, пов'язаних з м'язами плечового поясу.
Ссавцем, який потребує лікування сполукою заявленого винаходу звичайно є людина.
В іншому втіленні, підданий лікуванню розлад є атрофію м'язів, пов'язаною з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ).
В іншому бажаному втіленні, підданий лікуванню розлад є атрофією м'язів, пов'язаною з хронічною хворобою нирок (ХХН) або з кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН).
В іншому бажаному втіленні, підданий лікуванню розлад є атрофією м'язів, пов'язаною з
З хронічною серцевою недостатністю (ХСН).
В іншому бажаному втіленні, сполуку за винаходом застосовують для прискорення відновлення та зцілення кісток після перелому стегна, наприклад, для прискорення відновлення та зцілення кісток після перелому тазостегнового суглоба.
В іншому бажаному втіленні, сполуку за винаходом застосовують для лікування нетримання сечі (як-то нетримання сечі, пов'язаного з виснаженням м'язів та / або тканин м'язів тазового дна).
Сполуки заявленого винаходу можуть кристалізуватися у вигляді більш, ніж однієї форми, маючи характеристику, відому, як поліморфізм та такі поліморфні форми ("поліморфи") знаходяться в межах обсягу Формули (І), (17) або (17). Звичайно випадки поліморфізму трапляються у відповідь на змінення температури, тиску або обох цих факторів. Поліморфізм також може бути результатом змінень процесу кристалізації. Поліморфи можна розрізнити з допомогою різних фізичних характеристик, відомих у цій галузі, як-то даних рентгеноструктурного аналізу, розчинності та температури плавлення...
Деякі описані тут сполуки містять один або декілька хіральних центрів або, в іншому випадку, вони можуть існувати у вигляді численних стереоізомерів. Обсяг цього винаходу охоплює суміші стереоїзомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно / діастереомерно збагачені суміші. Також до обсягу винаходу належать індивідуальні ізомери сполук, представлених Формулою (І), (І") або (І"), а також їх будь-які повністю або частково врівноважені суміші. Заявлений винахід також охоплює індивідуальні ізомери сполук за вищенаведеними формулами у вигляді сумішей їх ізомерів з одним або декількома перевернутими хіральними центрами.
Звичайно, але не обов'язково, солі заявленого винаходу є фармацевтично прийнятними солями. Сполуки, які тут охоплюються терміном "фармацевтично прийнятні солі" мають відношення до нетоксичних солей сполук заявленого винаходу, які можуть бути кислотно- адитивними солями. Типові подібні солі охоплюють ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, битартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезілат, метилбромід, метілнітрат, метілсульфат, первинний кислий малеат, мукат, напсилат, нітрат, М-метилглюкамін, оксалат, памоат (ембонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, калій, саліцилати, натрій, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, тріетіодид, триметиламоній та солі валерату. Інші солі, які не є фармацевтично прийнятними також можуть бути корисними для отримання сполук заявленого винаходу та їх слід розглядати для отримання ще одного аспекту винаходу.
Як тут застосовано, термін "сольват" має відношення до комплексу змінної стехіометрії, утвореного розчиненою речовиною (у заявленому винаході така речовина є сполукою за
Формулою (І), (І") або (І")) та розчинником. Прийнятні для заявленого винаходу розчинники не повинні впливати на біологічну активність розчиненої речовини. Необмежені приклади прийнятних розчинників охоплюють, але без обмеження, воду, метанол, етанол та оцтову кислоту. Переважним чином, застосовані розчинники є фармацевтично прийнятними.
Необмежені приклади прийнятних фармацевтично прийнятних розчинників охоплюють воду, етанол та оцтову кислоту. Найбільш переважним застосованим розчинником є вода.
Як отут застосовано, термін "ефективна кількість" означає кількість ліків або фармацевтичного агента, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, яку бажає отримати, наприклад, дослідник або клініцист.
Біологічною або медичною відповіддю може вважатися відповідь, отримана в результаті профілактики або лікування. Термін "тгерапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, застосування якої у порівнянні з відповідним суб'єктом, який не отримав такої кількості, веде до покращення лікування, загоєння або послаблення хвороби, розладу або побічної дії або зменшує швидкість розвитку хвороби або розладу. Цей термін також охоплює кількості, ефективні для покращення нормальної фізіологічної функції. Для застосування у терапії, терапевтично ефективні кількості сполуки за Формулою (І) (17) або (І) можуть бути застосовані у вигляді необробленої хімічної речовини. Крім того, активний інгредієнт може бути 60 представлений у вигляді фармацевтичної композиції.
Відповідно, винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ефективні кількості сполук за даним винаходом та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів, у яких сполуки заявленого винаходу є такими речовинами, як тут описано, а носій (ї), розчинник (ї) або наповнювач (ї) повинен бути прийнятним з точки зору
З сумісності з іншими інгредієнтами препарату та не повинен бути шкідливим для реципієнта фармацевтичної композиції.
У відповідності з іншим аспектом винаходу також передбачено спосіб отримання фармацевтичного препарату, який полягає у змішуванні сполуки заявленого винаходу з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розчинниками або наповнювачами.
Терапевтично ефективна кількість сполуки заявленого винаходу буде залежати від кількох факторів, які повинні бути розглянуті, як-то від типу, віку та ваги реципієнта, точного стану, який вимагає лікування та його тяжкості та від природи препарату та шляху його застосування. В кінцевому рахунку, величину терапевтично ефективної кількості повинен визначати на свій розсуд практикуючий лікар або ветеринар. Ефективна кількість сполуки даного винаходу для лікування людей, які страждають від захворювань, як-то стареча слабкість, як правило, повинна знаходитися у межах 0,01-100 мг / кг маси тіла реципієнта (ссавця) на добу. Більш звичайно, ця ефективна кількість повинна знаходитися у межах 0,001-1 мг/кг маси тіла на добу. Отже, для дорослого ссавця вагою 70 кг актуальна кількість цієї сполуки на добу буде звичайно 0,07-70 мг, або 0,1-20 мг, або 1-10 мг. Ця кількість може бути застосованою у вигляді денної одиничної дози або у вигляді кількох (як-то двох, трьох, чотирьох п'яти або більше) субдоз таким чином, що загальна денна доза буде такою ж саме. Ефективна кількість солі, сольвату може бути визначена у вигляді частки ефективної кількості сполуки за Формулою (І), (І") або (І") у чистому вигляді. Подібні дози також повинні бути прийнятними для лікування інших зазначених тут станів.
Фармацевтичні препарати можуть бути представлені у формі одиничних доз, які містять заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта на одиницю дози. Така одиниця може містити, як необмежений приклад, 0,1-100 мг сполуки заявленого винаходу, або 0,1-50 мг, або 0,5-15 мг залежно від стану, який підлягає лікуванню, способу застосування, віку, ваги та стану пацієнта.
Бажані препарати у вигляді лікарських форм з однократним дозуванням містять або щоденну дозу або зазначені вище субдози, як тут вище або її відповідну фракцію або активний інгредієнт. Такі фармацевтичні композиції можуть бути отримані будь-яким добре відомим у фармацевтичній галузі способом.
Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для застосування будь-яким прийнятним шляхом, наприклад, шляхом перорального (у тому числі букального або сублінгвального), ректального, назального, місцевого (у тому числі трансбукального, сублингвального або трансдермального), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне або внутришкірне) введення. Такі композиції можуть бути отримані будь-яким відомим у фармацевтичній галузі способом, наприклад шляхом залучення до композиції активного інгредієнта з носієм (носіями) або наповнювачем (наповнювачами).
Фармацевтичні препарати, пристосовані для перорального введення можуть мати вигляд окремих одиниць, як-то капсул або таблеток; порошків або гранул; розчинів або суспензій, кожна з яких існує разом з водною або неводною рідиною; харчових пін або речовин у вигляді збитої маси; або рідких емульсій типу "олія у воді" або "вода в олії" Активний лікарський компонент у вигляді таблетки або капсули, призначений, наприклад, для перорального введення, може бути поєднано з нетоксичним фармацевтично прийнятним носієм для перорального застосування, як-то етанол, гліцерин, вода тощо. Порошки головним чином отримують шляхом подрібнення сполук у частинки прийнятного розміру та змішування їх з відповідним фармацевтичним носієм, наприклад, їстівним вуглеводом, як-то крохмаль або маніт. Також у складі фармацевтичного препарату можуть бути присутні ароматизатори, консерванти, диспергуючі агенти та барвники.
Капсули можуть бути отримані шляхом отримання порошку, рідини або суспензійної суміші та інкапсуляції цієї речовини з допомогою желатину або будь-якого іншого прийнятного матеріалу оболонки. Перед інкапсуляцією до суміші можуть бути додані гліданти та мастила, як- то колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або твердий поліетиленгліколь. Також для поліпшення доступності лікарського засобу при ковтанні капсули можуть бути додані розпушувачі або солюбілізатори, як-то агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію. Крім того, у разі необхідності або по бажанню до складу суміші можуть бути включені прийнятні в'яжучі речовини, мастильні матеріали, розпушувачі та барвники. Приклади 60 прийнятних в'яжучих речовин охоплюють крохмаль, желатин, природні цукри, як-то глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні камеді, як-то аравійська камедь, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, воски тощо.
Мастила для застосування у цих лікарських формах, охоплюють, наприклад, олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію тощо.
Розпушувачі охоплюють, без обмеження, крохмаль, метилцеллюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо.
Таблетки можуть бути отримані, наприклад, шляхом отримання порошкової суміші з утворенням гранул або грудочок матеріалу та додаванням мастила та розпушувача з пресуванням отриманого матеріалу у таблетки. Порошкова суміш може бути отримана шляхом змішування відповідним чином подрібнених сполук з розріджувачем або основою, як описано вище. Додаткові інгредієнти охоплюють в'яжучі речовини, як-то карбоксиметилцелюлозу, альгінати, желатини або полівінілпіролідон, розчин антипіренів, як-то парафіну, прискорювачі поглинання, як-то солі четвертинних основ та / або агенти абсорбції, як-то бентоніт, каолін, дикальцію фосфат. Порошкова суміш може бути піддана вологому гранулюванню з в'яжучою речовиною, як-то сироп, крохмальний клейстер, слиз акації або розчини целюлозних або полімерних матеріалів та продавлюванню крізь сито. В якості альтернативи гранулюванню порошкову суміш можна завантажити у машину для виробництва таблеток та отримані грубо сформовані грудки розбити на гранули. Гранули можуть бути змащені для запобігання прилипання до таблетки з отриманням заготовок з допомогою додавання стеаринової кислоти, стеарату, тальку або мінеральної оливи.
Потім змащену суміш піддають пресуванню з отриманням таблеток. Сполуки заявленого винаходу також можуть бути об'єднані з сипким інертним носієм та піддані безпосередньому пресуванню у таблетки без етапів гранулювання або утворення агрегатів. Також може бути передбачено прозоре або непрозоре захисне покриття, яке складається з герметизуючого шару шелаку, покриття з цукру або полімерного матеріалу та гладке покриття з воску. Для розрізнення лікарських форм з різним дозуванням до цього покриття можуть бути додані барвники.
Різні види рідини для перорального застосування, як-то розчини, сиропи та еліксири можуть бути отримані у вигляді стандартної лікарської форми таким чином, що обумовлена кількість рідини буде містити задану кількість сполуки. Сиропи можуть бути отримані, наприклад, шляхом розчинення сполуки у відповідним чином ароматизованому водному розчині, тоді як еліксири отримують шляхом застосування нетоксичного спиртового носія. Суспензії звичайно можуть бути отримані шляхом диспергування сполуки у нетоксичному наповнювачі.
Також можуть бути додані солюбілізатори та емульгатори, як-то етоксильовані ізостеарилові спирти та поліоксиетилен-сорбітолові етери. Прийнятні для застосування відповідно за винаходом солюбілізатори охоплюють Стеторно!" ЕЇ, вітамін Е, ПЕГ та б5оІшоїіє. Також можуть бути додані консерванти та/або смакові домішки, як-то такі як масло м'яти перцевої, або натуральні підсолоджувачі, сахарин або інші штучні підсолоджувачі.
У разі необхідності, стандартні лікарські препарати для перорального застосування можуть бути мікрокапсульовані. Також може бути отримано препарат для подовження або підтримання вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриття з зернистого матеріалу або вбудовування такого матеріалу у полімери, віск тощо.
Сполуки заявленого винаходу також можна застосовувати у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як невеликі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули. Ліпосоми можуть бути отримані з різних фосфоліпідів, як-то холестерин, стеаріламін або фосфатидилхоліни.
Також сполуки заявленого винаходу можуть бути доставлені шляхом застосування моноклональних антитіл у якості індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули цих сполук.
Сполуки заявленого винаходу також можуть бути з'єднані з розчинними полімерами в якості носіїв лікарського засобу, яких можна "націлити". Такі полімери можуть охоплювати полівінілпіролідон (ПВП), сополімер пірану, полігідроксипропілметакриламід-фенол, полігідроксиетиласпартамід-фенол або поліетиленоксид-полілізин, заміщений залишками пальмітоїлу. Крім того, сполуки можуть бути з'єднані з класом біорозкладаних полімерів, корисних для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу. Приклади таких полімерів охоплюють, наприклад, полімолочну кислоту, поліепсілонкапролактон, полігідроксимасляну кислоту, поліортоестери, поліацеталі, полідігідропірани, поліціано- акрилати та зшиті або амфіпатичні блок-сополимери гідрогелів.
Лікарські препарати, адаптовані для трансдермального введення можуть бути представлені у вигляді окремих пластирів, призначених залишатися в тісному контакті з епідермісом 60 реципієнта протягом тривалого періоду часу. Наприклад, активний інгредієнт може бути доставлено з пластиру з допомогою хімічних підсилювачів, іонофорезу, некавітаційного ультразвуку, шляхом застосування мікроголок, термоабляції, микродермабразії та електропорації, як загальним чином описано у Маїиге ВіоїесппоІоду, 26(11), 1261-1268 (2008), включеному сюди шляхом посилання у зв'язку з зазначеними системами доставки.
З Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення можуть бути отримані у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або олій.
Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад рота та шкіри можуть бути застосовані препарати у вигляді мазей або кремів. Для отримання препарату у вигляді мазі може бути застосовано активний інгредієнт або на парафіновій або на мазевій основі, яку можна змішувати з водою. Альтернативним чином, активний інгредієнт може бути отримано у вигляді крему з кремовою основою типу "олія-у-воді" або основою типу "вода-в-олії".
Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення у око охоплюють очні краплі, у яких активний інгредієнт є розчиненим або суспендованим у прийнятному носії, особливо у водному розчиннику.
Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення у рот охоплюють льодяники, пастилки та рідкі препарати для полоскання рота.
Лікарські препарати з твердим носієм, адаптовані для назального введення охоплюють грубозернистий порошок, який має розмір часток, наприклад, в діапазоні 20-500 мкм. Порошок застосовують подібно вживанню нюхального тютюну, тобто шляхом швидкої інгаляції з контейнера з порошком, який підносять впритул до носа. Прийнятні препарати для назального введення з рідким носієм охоплюють назальні спреї та каплі з водним або маслянистим розчином активного інгредієнта.
Лікарські препарати, адаптовані для введення шляхом інгаляції охоплюють дрібні частинки пилу або аерозолів, які можуть бути отримані з допомогою різних типів дозованих аерозолів під тиском, небулайзерів або інсуфляторів.
Лікарські препарати, адаптовані для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв або клізм.
Лікарські препарати, адаптовані для вагінального введення можуть бути представлені у вигляді вагінальних супозиторіїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або спреїв.
Лікарські препарати, адаптовані для парентерального введення охоплюють водні та неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні та розчинені речовини, які надають композиції ізотонічність, подібну до ізотонічності крові передбачуваного реципієнта; а також водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та загусники. Ці препарати можуть бути представлені у вигляді одиничних доз або можуть знаходитися у багатодозових контейнерах, наприклад у запаяних ампулах та флаконах та можуть зберігатися у ліофілізованому стані, який вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням препарату. На основі стерильних порошків, гранул та таблеток також можуть бути отримані ін'єкційні розчини та суспензії для негайного застосування.
На додачу до детально перелічених вище інгредієнтів, препарати можуть містити також інші прийнятні у цей галузі агенти в залежності від типу вибраного препарату. Наприклад, препарати, прийнятні для перорального введення можуть містити смакові домішки або барвники.
Сполуки заявленого винаходу та їх солі та сольвати можуть бути застосовані окремо або у поєднанні з іншими терапевтичними агентами у лікуванні зазначених вище станів. Наприклад, при лікуванні крихкості кісток, комбінацію за винаходом можна застосувати разом з іншими анаболічними або спрямованими до лікування остеопорозу терапевтичними агентами. У якості прикладу, комбінаційне лікування остеопорозу за винаходом буде полягати у введенні принаймні однієї сполуки заявленого винаходу та у застосуванні принаймні одного іншого препарату для лікування остеопорозу, як-то, наприклад, ВопімаФ (ібандронат натрію),
ЕозатахФе (алендронат), Асіопекю (ризедронат натрію) або Ргоїїа"м (деносумаб). Сполука (сполуки) заявленого винаходу та інший (інші) фармацевтично активний (активні) агент(агенти) можуть бути введені разом або по окремості та, у разі окремого застосування, це введення може бути здійснено одночасно або послідовно у будь-якому порядку. Кількість (кількості) сполуки (сполук) заявленого винаходу та іншого фармацевтично активного агента (агентів) та відповідні проміжки часу введення можна буде вибрати з метою досягнення бажаного комбінованого терапевтичного ефекту. Введення сполуки заявленого винаходу у комбінації з іншими лікувальними агентами може бути здійснено комбінативно шляхом одночасного введення: (1) унітарної фармацевтичної композиції, яка містить обидві сполуки; або (2) окремих 60 фармацевтичних композицій, кожна з яких містить одну з цих сполук. Альтернативним чином,
комбінацію може бути введено окремо послідовним шляхом, який полягає у введенні спочатку одного лікувального агента, а потім другого та навпаки. Таке послідовне введення може бути обмеженим або віддаленим у часі.
Інші потенційні терапевтичні комбінації містять сполуки даного винаходу у поєднанні з
З іншими сполуками заявленого винаходу, стимуляторами росту, стимуляторами секреції гормону росту (наприклад, з греліном), фактором вивільнення гормону росту та його аналогами, гормоном росту людини та його аналогами (наприклад, препаратами СепоїгоріпФ), Нитаїгореф),
МогайгоріпФ), МиїгоріпФ, ЗаїгепФ, ЗегобзійтФ), соматомединами, альфа-адренергічними агоністами, агоністами серотоніну 5-НТо, пригнічувачами соматостатину або вивільнення соматостатину, пригнічувачами 5-альфа-редуктази, пригнічувачами ароматази, агоністами або антагоністами бпКкН, паратиреоїдним гормоном, естрогеном, тестостероном, ЕКМ (селективними модуляторами рецепторів естрогену), агоністами або антагоністами прогестеронового рецептора та/або з іншими модуляторами ядерних гормональних рецепторів.
Сполуки заявленого винаходу можуть бути застосовані у лікуванні різних розладів та станів, отже вони можуть бути застосовані у поєднанні з різними іншими прийнятними терапевтичними агентами, які є корисними у лікуванні цих розладів або станів. Необмежені приклади такого застосування охоплюють застосування комбінації даного винаходу з антидіабетичними агентами, лікувальними засобами, спрямованими проти розвитку остеопорозу, засобами проти ожиріння, протизапальними засобами, заспокійливими агентами, антидепресантами, антигіпертензивними агентами, антитромбоцитарними, антитромботичними та тромболітичними препаратами, серцевими глікозидами, агентами, які зменшують рівні холестерину, гіполіпідемічними засобами, антагоністами минералокортикоїдного рецептора, пригнічувачами фосфодіестерази, кінази, тироїдними міметиками, анаболічними агентами, засобами противірусної терапії, засобами для лікування когнітивних розладів, розладів сну, сексуальної дисфункції, контрацептивами, цитотоксичними агентами, з променевою терапією, анти- проліферативними та протипухлинними агентами. Крім того, сполуки заявленого винаходу можуть бути об'єднані з харчовими добавками, як-то амінокислоти, тригліцериди, вітаміни (в тому числі вітамін 0, див., наприклад, Неазігот еї аї. (2002) У Вопе доїпі Зигу Вг. 84(4):497-503), мінералами, креатином, пілоєвою кислотою, карнитином або коензимом 010.
Зокрема сполуки заявленого винаходу вважаються корисними для окремого застосування або для застосування у поєднанні з іншими агентами у прискоренні загоєння ран та у лікуванні гіпогонадизму, саркопенії, остеопорозу, м'язової атрофії, хвороб, які викликають виснаження, різних типів кахексії (в тому числі пов'язаних з раком, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), серцевою недостатністю, захворюванням на ВІЛ та його лікування та цукровим діабетом першого та другого типу), слабкості, сухості очей, гіперплазії та раку передміхурової залози, раку молочної залози, вазомоторних станів, пов'язаних з менопаузою та андропаузою, нетримання сечі, сексуальної та еректильної дисфункції, депресії, фіброзного захворювання матки, ендометріозу, акне, гірсутизму, імпотенції а також для застосування у чоловічої контрацепції та у гормональній замісній терапії (як чоловічої, так і жіночої) та застосування у якості стимулятора гемопоезу та анаболічного агента.
Сполуки заявленого винаходу можна отримати з допомогою різних способів, як-то з допомогою добре відомих стандартних способів синтезу. Ілюстративні загальні способи синтезу наведені нижче з наступним отриманням певних сполук заявленого винаходу у робочих прикладах.
На всіх зображених нижче схемах застосування захисних груп для чутливих сполук або реакційних груп здійснено за необхідністю згідно за загальними принципами синтетичної хімії.
Захисними групами можна маніпулювати у відповідності зі стандартними способами органічного синтезу (Т. МУ. Сгееп та Р. с. М. Ууші5 (1991) Ргоїесііпд ОгоцМирз іп Огдапіс зупіпевів (" Захисні групи у органічному синтезі 7), допп Умієу 5 Боп5, включено сюди шляхом посилання щодо захисних груп). Ці групи видаляють на зручній стадії синтезу сполуки з застосуванням відомих фахівцям у цій галузі способів. Вибір процесів, а також умов реакції та порядку їх виконання повинен бути сумісним з процесом отримання сполук за Формулою (І), (І") або (17).
Досвідченим фахівцям у цей галузі також зрозуміло можливе існування стереоцентру у сполуках за Формулою (1), (І або (13. Відповідним чином, заявлений винахід охоплює всі можливі стереоізомери, а також не тільки рацемічні сполуки, але й окремі енантіомери. Якщо бажано отримати сполуку у вигляді одиничного енантіомера, то така сполука може бути отримана шляхом стереоспецифічного синтезу або шляхом розділення кінцевого продукту або будь-якої прийнятної проміжної сполуки. Розділення кінцевого продукту, проміжної сполуки або 60 початкового матеріалу може бути здійснено з допомогою будь-якого прийнятного відомого у цей галузі способу. Див., наприклад, 5іегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз ("Стереохімія органічних сполук") Бу Б. Г. БЕпеї, 5. Н. УМіеп та Г. М. Мапаег (УМіеу-Іпіег5сіепсе, 1994), включено сюди шляхом посилання щодо стереохімії.
Схема 1 (в)
В! ве В!
ОМе
Те: Мо
З Мемаї
Со» ку (Соя вм
М сво г
З
КК оме в! в!
Мо Ме
М о М в вон
Сполуки за Формулою (І) можуть бути синтезованими шляхом алкілування полізаміщених індолів з альфа-галоестерами (Схема 1). Початкові індоли можуть бути отримані згідно за опублікованими процедурами (див.,наприклад, О52008139631А1). Потім до відповідних естерів додають реагенти Гріньяра, як-то метилмагній йодид з отриманням сумішей метилкетонів та третинних спиртів.
Схема 2
В! в! в!
Ме і
У 2 іівн. Мо М5СІ Мо. і - - ж Злтл-иял» У в: - -- 5» У в2 фе М ЕБМ М ві Ма й
ОМе Кен Ком в! в!
Ме. Ме
Ме, (Со сОхопе (оре
М М в ди о 587
ЗМе ох
Наступна структурна диверсифікація для отримання сполуки за Формулою (І) полягає у скороченні таких саме індолів, які несуть естери за Схемою 1 (Схема 2). Отримані первинні спирти потім обробляють мезилхлоридом з наступною обробкою тіометоксидом натрію для отримання тіоетерів. В результаті окиснення з препаратом Охопе?б отримують відповідні метилсульфони.
Схема З ' ху) тМ5 в! Кк - МС І я МС й
МС. І) (ОА швшмБ-М їМ5 -- -- 4-2 -- (С Х її) 1» Е ра саї Е в
Нам-«-ве В! р В!
М Я КОВи Мо --2--Я- 3. - 3(«' - И7-А--7 .- У
ПОІЕА МН у. 3 пев 5 ре
Інший спосіб отримання сполук за Формулою (І) починається з застосування полізаміщених арилфторидів, отриманих шляхом простого арильного літіювання наявних у продажу 4-
фторбензонітрилів з наступним згашуванням реакції йодом (Схема 3). Потім відповідні йодоарени з'єднують з ТМ5-ацетиленом шляхом стандартних способів опосередкованого паладієм синтезу. Отримані алкініларени далі обробляють амінами з отриманням вторинних амінових проміжних сполук, які утворюють циклічні структури з отриманням відповідних індолів
З після обробки основою. Відсутні у продажу амінові сполуки-партнери для етапу нуклеофільного заміщення були синтезовані з допомогою стандартних способів.
Скорочення.
Символи та позначення, застосовані у процесах, схемах та прикладах цієї заявки узгоджено зі схемами та позначеннями, застосованими у сучасній науковій літературі, як-то, наприклад, у науковому журналі Щдошигпаї! ої Ше Атегісап Спетіса! Зосієїу або дошгпаї! ої Віоіодіса! Спетівігу.
Зокрема, у прикладах та у тексті цього документу можуть бути застосовані наступні скорочення: г. (грами); мг. (міліграми); л (літри); мл/(мілілітри); мкл (мікролітри); М (нормальність);
М (молей); ММ (мілімолей);
Га (Герц); мГц (мегагерц); (кімнатна температура); ХВ. (хвилин); год. (годин); д. (доба);
МС (мас-спектроскопія); РХМС (рідинна хроматомас-спектроскопія);
ГХМС (газова хроматомас-спектроскопія); ЕІ (іонізація електророзпилюванням);
ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); роі (Фунт-сила на квадратньй дюйм) Не (газоподібний водень)
РФ(С) (паладієва чернь); ее (енантіомерна чистота);
МНАСІ (хлорид амонію); ТНЕ (тетрагідрофуран); месм (ацетонітрил); СНегсіг (метиленхлорид);
РДАІ(РРз)4« (тетракісфенілфосфін паладію); маон (гідроксид натрію); ТЕА (трифторцтова кислота);
СОсіз (дейтерований хлороформ); СОзОО (дейтерований метанол);
ЗО» (діоксид кремнію); РМ5О (диметилсульфоксид);
КОАс (етилацетат); Маг?5О» (сульфат натрію);
НСЇІ (соляна кислота); СНФеЇіз (хлороформ);
ОМЕ (М, М-диметилформамід); РиМе (толуол);
С52СОз (карбонат цезію); Ме (метил);
ЕК (етил); ЕЮН (етанол);
Меон (метанол); І-Ви (трет-бутил);
ЕСО (дієтиловий етер); Ме (азот); нас. (насичений); Мансо:з (бікарбонат натрію);
К»СОз (карбонат калію); 7п(СМ)» (ціанід цинку);
ММР (М-метил-2-піролідон); ОПІЕА (діїзопропілетиламін);
ГІВна (боргідрид літію); ЕЗМ (тріетиламін);
Охопе (пероксомоносульфат калію); ІГОА (діїзопропіламід літію);
Маг52Оз (тіосульфат натрію); ПІРА (діїзопропіламін);
РТЕЕ (політетрафторетилен); КОЇїВИи (калій І-бутоксид); гекс. (гексани); напівпреп. (напівперпаративне);
МмасмМВн: (ціаноборгідрид натрію); Си! (йодид міді);
РЯА(РРНз)2Сі» (біс(трифенілфосфін)паладію хлорид); безв.(безводний); РМАС (диметилацетамід); дррі (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен);
Раг(ава)з (трис(дибензилиденацетон)дипаладий (0));
РМНЗ (полі(метилгидросилоксан); М5СЇІ (мезилхлорид); вод. (водний); ТВАЕ (тетра-п-бутиламонію бромід) п-Виг ії (п-бутиллітій); Т5ОН (толуолсульфонова кислота);
МТВЕ (метил І-бутиловий етер); ВосгО (аі-ї-бутилдикарбонат).
Всі температури, якщо не вказано іншого, наведені у цьому документі у градусах Цельсію (С). Всі реакції, якщо не вказано іншого, відбувалися у інертному середовищі при кімнатній температурі. Реагенти, застосовані без синтетичних компонентів були придбані з торгівельних джерел або отримані з допомогою способів, описаних у науковій літературі.
ОРІ О-М5 - аналіз (надзвичайно ефективна рідинна хроматографія з мас-спектроскопією) було здійснено з допомогою хроматографічної системи МУаїєте Асдийу ОРІ С зузіет з застосуванням колонки УУаїєтз ВЕН С18 розмірами 2,1 х 50 мм при 40 "С. Була отримана неповна петля з переповненням голки (0,5 мкл) та зразки піддали УФ-визначенню з довжиною хвилі 210-350 нм та частотою сканування 40 Гц (детектор з фотодіодною матрицею Умаїег5
Асадшйу). Градієнт води 0,2 95 мурашиної кислоти (об./о6.) (розчинник А) / ацетонітрилу 0,15 95 мурашиної кислоти (о0о6./06.) (розчинник В) було здійснено з початковим співвідношенням 95/5 95
З (А/В) до 1/99 95 (протягом 1,10 хв.) та він тривав до 1,5 хв. Швидкість потоку дорівнювала 1 мл/хв. Мас-спектроскопічний аналіз здійснювали з допомогою мас-спектрометра У/аїег5 Асдийу
ЗО зі скануванням шляхом змінної позитивної / негативної іонізації електроспреем (125-1000 атомних одиниць маси) з часом сканування у 105 мілісекунд та затримкою сканування у 20 мілісекунд.
ЯМР "Н спектри були отримані з допомогою ЯМР-спектрофотометру Маїіап Іпома (400 МГц).
Зразки розчинили у 99,995 дейтерованому хлороформі-Ю, ЮОМ50-46 або а4-метанолі, як зазначено для кожного зразка. Хімічні зсуви відображені у мільйонних частках (мд., б -одиниці).
Константи з'єднання наведені у Герцах (Гц). Структура розщеплення описує наявні мультіплетності, позначені як 5 (синглет), а (дуплет), Її (триплет), д (квартет), т (мультиплет) або
Б (уширений).
Приклади
Для цілей наступних прикладів, якщо зазначено, що сполуку "синтезували, як описано" у іншому Прикладі, то це вказує на те, що цю сполуку синтезували істотно так, як описано у іншому прикладі та з такими змінами, які знаходяться у прийнятних межах у цієї галузі.
Приклад 1
Е Й Е
Мах х
Хе бо-
Метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл|Іпропаноат.
Суміш 2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (див., наприклад,
О52008139631А1) (0,300 г., 1,338 мМ), карбонату цезію (0,654 г., 2,007 мМ) та метил 2- бромопропаноату (0,223 мл, 2,007 мМ) у ОМЕ (З мл) нагрівали при 90 "С протягом години. Після охолодження реакційну суміш розділили між Е2О (30 мл) та водою (25 мл). Органічну фазу промили водою (20 мл) та розсолом (10 мл). Об'єднані водні фази промили ЕСО (2 х 25 мл).
Органічні фази об'єднали, промили розсолом, підсушили над Маг5О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом 5-40 95 ЕОАс-гексану з отриманням метил 2-(5-ціано-2-метил-4-(трифторметил)-1Н- індол-1-іл|Іпропаноату (0,419 г., вихід - 94 95): М5 (ЕБІ): т/2 311 (МН..).
Приклад 2
Е
Е Е
Мах йх
М Іо)
СУ
Метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-1-іл|бутаноат.
Сполуку синтезували подібно тому, як зазначено у Прикладі 1 з застосуванням 2-метил-4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу та метил 2-бромобутаноату: М5 (Е5І): т/2 325 (МН.ю).
Приклади З та 4.
Приклад З
З:
Шев вах М ю и
І А
Приклад 4 вд ЛЕ ва
Ї Г В.
М дн
Я - 2-метил-1-(1-метил-2-оксопропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил (Приклад 3) та
З 1-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-о-карбонітрил (Приклад 4).
До крижаного розчину йодистого метил-магнію (ЗМ у ЕСО) (0,322 мл, 0,967 мМ) у ЕСО (1 мл) додали розчин метил 2-(5-ціано-2-метил-4-"«трифторметил)-1Н-індол-1-іл|Іпропаноату (Приклад 1) (0,100 г., 0,322 мМ) у ЕСО (1 мл). Гетерогенну суміш перемішували на крижаній бані протягом 10 5 хв., потім при кімнатній температурі протягом 10 хв. та потім ще приблизно годину при 38 с.
Після охолодження реакційну суміш розвели ЕІЮАс (5 мл), додали водний насичений розчин
МНАСІ (5 мл) та отриману суміш розділили між ЕІЮАс (25 мл) та водою (15 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг5О»:, відфільтрували та піддали концентруванню.
Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з послідовним елююванням 50 95, 75 Уо 15 та 100 95 СНеоСіо-гексанами з отриманням 2-метил-1-(1-метил-2-оксопропіл)-4--трифторметил)- 1Н-індол-5-карбонітрилу (0,008 г., вихід - 8 95, менш полярний продукт) (М5 (Е5І): т/2 295 (МНя)) та 1-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,069 г., вихід - 60 95, більш полярний продукт) (М5 (ЕБІ): т/72 311 (МН).
Приклади 5 та 6. 20 Приклад 5 в щи чи в 12- кун їй шо; ра белнк й;
Приклад 6
ЕЕ,
Ба я вар ЧІ т зе .
К шдйня й й х дн
КЗ Ши: х у х 1-(1-етил-2-оксопропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил (Приклад 5) та 1- (1-етил-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-5-карбо нітрил (Приклад б).
Сполуку синтезували подібно тому, як зазначено у Прикладах 3 та 4 з застосуванням метил 2-І(5-ціано-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл|брутаноату
Приклад 5. (вихід - 895): 1-(1-етил-2-оксопропіл)-2-метил-4-"-трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрил: М5 (Е5І): т/27 309 (МН).
Приклад 6 (вихід - 53 У): 1-(1-етил-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1 Н- індол-о-карбонітрил: М5 (ЕБІ): т/7 325 (МН.ю).
Приклад 7
Е Й Е
Мах х з он 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил
До крижаного розчину метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл) пропаноату (Приклад 1) (0,263 г., 0,848 мМ) у ТНЕ (5 мл) по краплям додали ГіВН». (2М у ТНЕ) (1,695 мл, 3,39 мМ). Після закінчення додавання відновника холодну баню усунули та суміш перемішали при кімнатній температурі. Через 2 год. реакційну суміш знову охолодили на крижаній бані та повільно додали насичений водний розчин МНАСІ (15 мл). Потім суміш розчинили ЕІОАс (40 мл) та повільно додали до неї 1М НСЇІ (10 мл). Отримані фази відокремили та водну фазу промили
ЕТАс (20 мл). Об'єднані органічні фази промили розсолом, підсушили над Ма25О4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням 20-60 95 градієнта ЕАс-гексан з отриманням 1-(1-гідроксипропан-2- іл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбо нітрилу (0,212 г., вихід - 83 95) у вигляді білої твердої речовини: М5 (Е5І): т/72 283 (МН).
Приклад 8
Е
Е Е
Мах х
ХА
5З- 2-метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил. ве
Мах
ВХ р / щі о
А. 2-(5-ціано-2-метил-4-(трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)упропілметансульфонат.
До розчину 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбо нітрилу (Приклад 7) (0,110 г., 0,390 мМ) та Е28М (0,068 мл, 0,487 мМ) у СНесСі» (4 мл) по краплям додали метансульфонілхлорид (0,038 мл, 0,487 мМ). Після двохгодинного перемішування при кімнатній температури реакційну суміш піддали концентруванню до сухого стану. Залишок розділили між
ЕОДАс (30 мл) та 0.2М НСЇІ (15 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над
Маг?5О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта 25-60 95 ЕІОАс-гексан з отриманням 2-(5-ціано-2-метил- 4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл/упропілметансуль-фонату (0,145 г., вихід - 97905) у вигляді безбарвного масла: М5 (Е5І): т/72 361 (МН).
Ее Й Е
Мах йх ій 5--
В. 2-метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
До о розчину /2-(5-ціано-2-метил-4-(«трифторметил)-1Н-індол-1-іл/упропілметансульфонату (0.145 г., 0.402 мМ) у ОМЕ (З мл) однією порцією додали тіометоксид натрію (0.056 г., 0.805 мМ).
З Через 90 хв. до реакційної суміші додали ще частину тіометоксиду натрію (2 екв.) та суміш перемішували ще протягом години. Потім реакційну суміш розвели водою (25 мл) та екстрагували ЕОАс (30 мл). Органічну фазу промили 0.1М НСІ (1 х 20 мл) та розсолом, підсушили над Маг250О5, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта 0-30 95 ЕІЮАс-гексан з отриманням 2- метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-о-карбо нітрилу (0,094 г.,вихід - 71 95) у вигляді безбарвного масла: М5 (Е5І): т/72 313 (МН).
Приклад 9
Е Й Е
М, іх р дЗ- о 5 2-метил-1-(1--(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
До крижаного розчину 2-метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрилу (Приклад 8) (0,045 г., 0,144 мМ) у Меон (4 мл) додали розчин препарату Оксон (Охопе) (0,133 г., 0,216 мМ) у воді (2 мл) та через годину додали ще певну кількість препарату
Оксон (0,100 г., 0,163 мМ) та суміш перемішали при кімнатній температурі. Через 30 хв. реакційну суміш розвели водою (10 мл) та екстрагували ЕОАс (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Ма»5Ої, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка Рпепотепех Гипа; градієнт: 10- 100945 МесСтмМ- вода з 0.1 95 ТЕА). Фракції, які містили продукт підлужили водним насиченим розчином Кг2СОз та потім сконцентрували до водної фази, яку екстрагували ЕІЮАс. Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг505, відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням 2-метил-1-(1--(«метил сульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-Б- карбонітрилу: М5 (Е5І): т/2 345 (МН).
Приклад 10
Е Й Е
Мах х в 8-- 2-метил-1-(1-(метилтіо)бутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Процес синтезу проводили у З етапи, починаючи з метил 2-(5-ціано-2-метил-4- (трифторметил)-1Н-індол-1-ілЇІбутаноату (Приклад 2) з застосуванням процедур, подібних описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е51): т/72 327 (МН).
Приклад 11
Ее Й Е
М
ВХ з 255- 975 2-метил-1-(1--(«метилсульфоніл)бутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням 2-метил-1-(1- (метилтіо)бутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 10): М5 (ЕБЗІ): т/7 359 (МНУ).
Приклад 12 вл
Мах х
М
-Єон 1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
Суміш 2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-о-карбонітрилу (0,025 г. 0,099 мМ) (див., наприклад, Ш52008139631А1), С520Оз (0,129 г., 0,396 мМ), йодіду калію (0,0165 г., 0,099 мМ) та доступного у продажу 1-хлор-2-метилпропан-2-олу (0,041 мл, 0,396 мм) у ОМЕ (2 мл) нагрівали з температурою 80 "С протягом 90 хв. та потім нагрівали ще протягом години з температурою 120 "С. Далі до реакційної суміші додали ще певну кількість 1-хлор-2-метилпропан-2-олу (0,041 мл, 0,396 мМ), С52СОз (0,129 г., 0,396 мМ) та йодиду калію (0,0165 г., 0,099 мМ) та отриману суміш нагрівали при 120 "С ще протягом 6 год. Після охолодження реакційну суміш розділили між ЕОАс (25 мл) та водою (20 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг25О4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка Рпепотепех І ипа; градієнт: 10-90 95 МесСм-вода з 0.1 95 ТЕА). Фракції, які містили продукт піддали концентруванню до водної фази, яку потім розділили між ЕІОАсС (25 мл) та насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг5О»:, відфільтрували та піддали концентруванню. В результаті цієї хроматографії не відбулося відокремлення продукту від початкового індолу, який не приймав участі у реакції, тому матеріал піддали хроматографії у силікагелі з застосуванням градієнта 50 95-10095 СВНоСі--гексани з отриманням / 1-(2-(метилтіо)етил)-2-пропіл-4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,014 г., вихід - 4295) у вигляді білої твердої речовини: М5 (ЕБІ): т/2 325 (М.Н).
Приклад 13
Е
ЕЕ
М х зе 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
Е
Е Е
Мах х з о-
А. Метил 2-(5-ціано-2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)пропаноат.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 2- пропіл-4--'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу та метил 2-бромопропаноату: М5 (ЕБІ): т/7 339 (МН).
Е
Е Е
Мах х
Хе
З В. 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 4 з застосуванням метил 2-(5-ціано-2-пропіл-4-«"-трифторметил)-1Н-індол-1-іл) пропаноату: М5 (Е5І): т/2 339 (МН).
Приклад 14 "щ,
Мах іх і 5- 1-(2-(метилтіо)етил)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
Суміш 2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,025 г., 0,099 мМ), С520Оз (0,129 г., 0,396 мМ), (2-хлороетил)(метил)сульфану (0.039 мл, 0.396 мМ) та йодиду калію (0,0165 г., 0,099 мМ) у ОМЕ (2 мл) нагріли до 80 "С. Через приблизно 1 год. до реакційної суміші додали додаткову кількість С52СОз (0,129 г., 0,396 мМ), (2-хлороетил) (метил)сульфану (0,039 мл, 0,396 мМ) та йодиду калію (0,0165 г., 0,099 мМ) та нагрівання тривало ще протягом години.
Після охолодження реакційну суміш розділили між Е(ОАс (25 мл) та водою (20 мл), органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг25О»4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка
Рпепотепех І шипа; градієнт: 10-90 95 МеСМ-вода з 0.1 95 ТЕА). Фракції, які містили продукт піддали концентруванню до водної фази, яку потім розділили між ЕОАс (25 мл) та насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Ма»5О4, відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням 1-(2-(метилтіо)етил)-2-пропіл-4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу: М5 (ЕБІ): т/72 327 (МН).
Приклад 15
Ее Й Е
Мах іх р 5- 1-(1-(метилтіо)упропан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували у три етапи, починаючи з метил 2-(5-ціано-2-пропіл-4- (трифторметил)-1Н-індол-1-ілупропаноату (Приклад 13А) з застосуванням процедур, подібних описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е5І): т/72 341 (МА-Н).
Приклад 16
М
ТІЇ
М -х Е
У--е ре 2-(дифторметил)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
М
Ії
Мах Е
У-А-єЕ ря 0-
А. Метил 2-(4,5-диціано-2-(дифторметил)-1Н-індол-1-іл)пропаноат.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 2- (дифторметил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрилу (див., наприклад, О52008139631А1) та метил 2-
З бромопропаноату: М5 (ЕБІ): т/2 304 (МАН).
М
Ії
Мах Е
У--єЕ
Хе
В. 2-(дифторметил)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 4 з застосуванням метил 2-(4,5-диціано-2-(дифторметил)-1Н-індол-1-іл/упропаноату: М5 (Е5І): т/2 304 (М.Н).
Приклад 17
М
ЇЇ
Мах Е йх р і 5- 2-(дифторметил)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували у три етапи, починаючи з метил 2-(4,5-диціано-2- (дифторметил)-1Н-індол-1-іл)упропаноату (Приклад 16А) з застосуванням процедур, подібних описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е5І): т/72 306 (МН).
Приклад 18
М
ЇЇ
Мах Е х р і о-3-- о); 2-(дифторметил)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням 2- (дифторметил)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбо- нітрилу (Приклад 17): М5 (ЕБІ): т/2 338 (МАН).
Приклади 19 та 20.
Приклад 19
Б ще о ши
Приклад 20
Є шен
А-«К
Кк х 1-(З-оксобутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил (Приклад 19) та 1-(З-гідрокси-
З-метилбутан-2-іл)-4-«-трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил (Приклад 20).
Е
Е Е
Мах йх фе 0-
А. Метил 2-(5-ціано-4-«(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)пропаноат.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (див., наприклад, 052008139631А1) та метил 2- бромопропаноату: М5 (Е5І): т/2 297 (МН).
Приклад 19
Е шчи
Н
Мо А й от - М
Ко; х
Приклад 20
Б че шибку ч й що М он
КО
В. 1-(З-оксобутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-о-карбонітрил (Приклад 19) та 1-(3- гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-«'трифторметил)-1Н-індол-5-карбо- нітрил (Приклад 20)
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладах 3 та 4 з застосуванням метил 2-(5-ціано-4-"«трифторметил)-1Н-індол-1-іл)пропаноату.
Приклад 19: (вихід - 8 95): 1-(3З-оксобутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил: М5 (ЕБІ): т/2 281 (МН..).
Приклад 20: (вихід - 53 9): 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрил: М5 (Е5І): т/2 297 (МН).
Приклад 21
Е
Е Е
Мах х
М
/ Кон (5)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Е
С Е Е
(в)
Е
А. 2-(4-фтор -2-«трифторметил)феніл)-1,3-діоксолан.
З До розчину доступного у продажу 4-фтор -2-(трифторметил)бензальдегід (15 г., 78 мМ) у толуолі (90 мл) додали етиленгліколь (21,77 мл, 390 мМ) та Т5ОН (0,743 г., 3,90 мМ). Суміш потім нагрівали (з насадкою Дина-Старка, прикріпленою до парціального конденсатора) на масляній бані до 140 С протягом 4 год., з отриманням приблизно 1,4-14,5 мл води, яка наближалося до очікуваного об'єму. Результати тонкошарової хроматографії (20 95 ЕЮАс- гексан) показали наявність головної та більш полярної плями. Суміш розчинили у ЕІАс (100 мл) та промили водою (50 мл). Органічну фазу промили водою (1 х 50 мл) та розсолом (50 мл), підсушили над Ма»5О»:, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили з допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (колонка ІЗСО, 330 г.) з елююванням градієнтом 0-10 95 ЕІАс-гексан. Вага отриманих чистих фракцій продукту складала 9,83 г. (вихід - 51 95): М5 (ЕБІ): т/2 237 (МАН).
Е
С Е Е о І
Е
В. 2-(4-фтор -3-йодо-2-(трифторметил)феніл)-1,3-діоксолан.
До розчину 2-(4-фтор -2-«трифторметил)феніл)-1,3-діоксолану (2,52 г., 10,65 мМ) та СІРА (0,150 мл, 1,067 мм) у безводному ТНЕ (30 мл) при -78 "С по краплям додали розчин п-Виї і (п- бутиллітію) у гексанах (4,26 мл, 10,65 мМ) з такою швидкістю, що внутрішня температура зберігалася на позначці « -70 "С. Отриманий блідий жовтий розчин перемішували три години при -78"С та під час перемішування спостерігали зміну кольору на блакитний. Потім до реакційної суміші однією порцією додали йод (2,97 г., 11,71 мМ) (зі зміненням внутрішньої температури з -78 "С до -66 "С). Отриману суміш перемішували 30 хв., зняли з охолоджуючої бані та реакцію зупинили шляхом додавання 1095 Маг25б2Оз. Після набування кімнатної температури суміш налили у воду та екстрагували ЕІОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О:4 та піддали концентруванню у вакуумі.
Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель,
ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 2,49 г. суміші бажаного продукту та початкового матеріалу, який не приймав участь у хімічній реакції (зі співвідношенням приблизно 9:11, як було виміряно шляхом "Н ЯМР). Отриману суміш потім розділили шляхом рідинної хроматографії зі зворотною фазою (колонка С18, градієнт Мен / вода) з отриманням 2-(4-фтор -З-йодо-2-(трифторметил)феніл)-1,3-діоксолану (2,13 г., 5,88 мМ, вихід - 55,2 90) у вигляді блідого жовтого масла: ІН ЯМР (400 МН, СОСІз») б мд 7,87 (да, 9-8.8, 5.7 Н7, 1 Н) 7.23 (т, 9-8.2, 7.5, 0.6, 0.6 Н2, 1 Н), 6.23 (д, 9У-2.1 Н2, 1 Н), 4.10-4.03 (т, 4 Н).
Е
Е Е
Е б. 4-фтор -3-йодо-2-«трифторметил)бензонітрил.
Етап 1.
До розчину 2-(4-фтор -3-йодо-2-(трифторметил)феніл)-1,3-діоксолану (9.43 г., 26.0
ММ) у ацетоні (60 мл) додали водний розчин соляної кислоти (52,1 мл, 52,1 мМ) та суміш нагрівали з дефлегмуванням впродовж 15 год. (повне перетворення дослідили з допомогою "Н
ЯМР). Отриману суміш охолодили, повільно налили у насичений розчин МансСоОз та
З екстрагували ЕІОАсС (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Ма»5О4 та піддали концентруванню у вакуумі з отриманням 8.09 г блідої жовтої сиропоподібної речовини, яка кристалізувалося при стоянні (бензальдегід с загальною концентрацією приблизно 25,4 мМ).
Етап 2.
До розчину бензальдегіду, отриманого на Етапі 1 та ЕВМ (7,08 мл, 50,8 мМ) у хлороформі (75 мл) однією порцією додали гідрохлорид гідроксиламіну (1,864 г., 26,8 мМ) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З год. після цього до реакційної суміші додали ще певну частину гідрохлориду гідроксиламіну (0,441 г.; 6,35 мМ) та перемішування тривало ще протягом ночі. Повне перетворення на оксим було виявлено через 18 год. з допомогою "Н ЯМР- аналізу.
Етап 3.
До розчину, отриманого на Етапі 2 додали ЕВМ (7,08 мл, 50,8 мМ) та суміш охолодили на крижаній бані, після чого до неї по краплям протягом 15 хв. додавали розчин трифосгену (8,27 г., 27,9 мМ) у хлороформі (20 мл). Повне перетворення було виявлено через 1 год. з допомогою "Н ЯМР-аналізу. Отриману суміш промили (двічі водою, МансСоОз, розсолом), підсушили над
Маг?5О» та піддали концентруванню у вакуумі. Отриману необроблену тверду речовину піддали повторній кристалізації з гептану з отриманням 4-фтор-3-йодо-2-(трифторметил) бензонітрилу (5,88 г., 18,67 мМ, вихід - 71,7 95) у вигляді блідої жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МНа,
СОбсі») б 7.85 (ааа, 9У-8.6, 5.1, 0.5 Н7, 1 Н), 7.36 (даа, 9У-8.6, 6.6, 0.5 Н7, 1 Н); М5 (ССМЗ5 ЕЇ) т/7 315 (МИ, 100 об).
Альтернативний шлях отримання сполуки за Прикладом 21С:
Е
Е Е
Е
4-фтор -3-йодо-2-«(трифторметил)бензонітрил.
До свіжоприготованого розчину ГОА (119 мМ) у безводному ТНЕ (250 мл) при -45 "С по краплям додали розчин доступного у продажу 4-фтор-2-(трифторметил) бензонітрилу (21,5 г., 114 мМ) у ТНЕ (30 мл) зі швидкістю, яка дозволила внутрішній температурі суміші зберігатися на рівні « -40 "С (впродовж додавання розчин став темним). Отриману суміш перемішували 30 хв. при -45 "С, охолодили до -70 "С та однією порцією додали йод (31,7 г., 125 мМ) (-70 С -з - 5272). Отриману суміш перемішували протягом години, охолоджуючу баню усунули та реакцію зупинили шляхом додавання 10 95 Маг252Оз (приблизно 250 мл) та 1М НСЇІ (приблизно 125 мл).
Отриману суміш тричі екстрагували ЕОАс, об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Ма50О» та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок двічі очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕТОАс / гексани, градієнтне елюювання) з наступною рекристалізацією з гептану (30 мл) з отриманням 4-фтор-3- йодо-2-(трифторметил) бензонітрилу (15,79 г., 50,1 мМ, вихід - 44,1 95) у вигляді блідої жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН?, СОСІ») б 7.85 (дай, 9У-8.6, 5.1, 0.5 Ня, 1 Н), 7.36 (ааа, У-8.6, 6.6, 0.5 Н7, 1 Н); М5 (СМ5 ЕЇ) т/2 315 (МІ, 100 9).
Е
М Е Е ТМ5 дк хо
Е р. 4-фтор -2-(трифторметил)-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрил. 20 мл посудину наповнили 4-фтор-3-йодо-2-(трифторметил)бензонітрилом, (0,315 г., 1,00
ММ), Ра(РРз)2Сі2 (0,014 г., 0,020 мМ) та Си! (0,0076 г., 0,040 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім з допомогою шприца до суміші додали безводний РиМе (5 мл) та ОІРА (0,210 мл, 1,500 мМ) та суміш дегазували 10 хв. шляхом барботування азотом з одночасним зануренням посудини в ультразвукову баню. Потім з допомогою шприца до суміші додали по краплям етинілтриметилсилан (0,155 мл, 1,100 мм) та мембрану замінили обтискною кришкою,
покритою політетрафторетиленом. Отриману суміш перемішували у термостаті протягом 60 "С.
Після охолодження суміш розчинили у Е(ОАс та відфільтрували через целіт. Фільтрат промили (насиченим МНАСІ, водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску
З (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 4-фтор-2-(трифторметил)-3- ((триметилсиліл) етиніл)бензонітрилу (0,231 г., вихід - 81 95) у вигляді світло-помаранчевого масла: "Н ЯМР (400 МНа?, СОСІ») б 7.75 (ада, 9У-8.7, 5.0, 0.6 Нл, 1 Н), 7.39 (ада, 9У-8.6, 7.8, 0.5 Н?, 1 Н), 0.28 (5, 9 Н); М5 (А4СМ5 ЕЇ) т/2 285 (МІУ, 15 96), 270 (М-СНЗзІ, 100 95). ув; с
Е. (5)-метил 2- (дибензиламіно)пропаноат.
Доступний у продажу гідрохлорид (5)-метил 2-амінопропаноату (10.0 г., 71.6 мМ) суспендували у ОМЕ (35 мл), після чого до реакційної суміші додали К»СОз (31.7 г., 229 мМ) з наступним додаванням бензілброміду (18.21 мл, 158 мМ) та отриману суміш перемішували протягом 38 год. при кімнатній температурі. Хромато-масспектрометричний аналіз виявив добрий рівень перетворення продукту протягом цього часу. Реакційну суміш відфільтрували та тверді компоненти промили ЕАс. Отриманий фільтрат потім розчинили у воді та ЕІАсС та шари рідини розділили. Водну частину екстрагували невеликими кількостями ЕАс. Об'єднані органічні частини підсушили над Ма»5О:, відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням блідо-жовтого в'язкого масла, яке потім очистили шляхом хроматографії (120 г колонка ІЗСО з силікагелем, відбір при 254 нм, загальний градієнт - гексани /ЕАс) з отриманням бажаного продукту (15.76 г., 75 У): М5 (ЕБІ) т/2 284 (М.Н). но
Е. (5)-3-(дибензиламіно)-2-метилбутан-2-ол. (5)-метил 2-(дибензиламіно)пропаноат (15,76 г., 55,6 мМ) розчинили у ЕСО (400 мл), потім охолодили до приблизно 02С та додали йодид метилмагнію (27,7 мл, З М), після чого суміш, яка набула гетерогенного білого кольору, залишили нагріватися до температури навколишнього середовища. Проведена наступного дня (17 год.) рідинна хроматомас-спектрометрія показала наявність перетворення компонентів реакційної суміші на бажаний продукт. Реакцію повільно зупинили насиченим водним розчином МНаС!І та потім розчинили у воді та ЕАс. Шари відокремили та водну частину екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні частини підсушили над
Ма?5О», відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням блідо-жовтого масла., яке після сушіння було ідентифіковано в якості бажаного продукту з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії. Отриманий матеріал застосували безпосередньо на наступному етапі: М5 (ЕБІ) т/2 284 (М.Н1). з5 Н ом а. (5)-3-аміно- 2-метилбутан-2-ол (5)-3-(дибензиламіно)-2-метилбутан-2-ол (15,76 г., 55,6 мМ) розчинили у МеОнН (250 мл) та потім обробили Ра(сС) (2,0 г., 10 95 сухої ваги, 50 95 води). Реакційну посудину потім продули азотом та відкачали газ до вакууму (сім циклів продування та відкачування) та потім здійснили ще два подібні цикли, продуваючи колбу воднем з тиском у 448,1594 кПа (65 р5і) (який підтримували у посудині протягом перших двох годин з нагнітанням у разі потреби). Далі реакційну суміш залишили перемішуватися протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після чого реакційну посудину знов по черзі піддали циклам відкачування до вакууму та продування азотом та каталізатор усунули шляхом фільтрування крізь целіт.
Позосталу тверду сполуку промили МеОН та додали воду для зменшення можливості виникнення пожежі. Фільтрат обережно піддали концентруванню з допомогою роторного вакуумного випарювача (40 мм. рт. ст..., 45 "С) з наступним застосуванням умов високого вакууму з отриманням блідо-жовтої густої рідини (5,60 г., 98 95). З допомогою "НЯМР-аналізу було підтверджено відсутність метанолу. Надмірна дія високого вакууму призвела до втрати
З продукту: "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 4.12 (5, 1 Н), 2.57 (д, 9У-6.5 Н27, 1 Н), 1.40 (р5, 2 Н), 1.03 (5, З Н), 1.00 (5, З Н), 0.90 (а, 9-6.7 Н2, З Н).
Е
Е Е
Мах х
М
/ Кон
Н. (5)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил. 4-фтор-2-(трифторметил)-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрил (0,063 г., 0,221 мМ), (5)-3- аміно- 2-метилбутан-2-ол (0,060 г., 0,582 мМ) та СІЕА (0,077 мл, 0,442 мМ) об'єднали у М-метил- 2-піролідоні (ММР) (0,5 мл) та нагріли до 902С. Рідинний хроматомас-спектрометричний аналіз, який здійснили через 9 год. після нагрівання показав наявність доброго перетворення компонентів реакційної суміші на аніліновий проміжний продукт та певний бажаний індоловий продукт. Далі реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та потім обробили КОЇВи (1,98 мл, 1 М у ТНЕ). Незважаючи на нагрівання, обробка основою не призвела до перетворення на бажаний індол. Реакцію потім зупинили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ та реакційну суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні фракції потім піддали концентруванню до отримання жовтого масла, яке потім розчинили ММР (1 мл).
Додавання нової кількості КОЇВи (1,98 мл, 1 М у ТНЕ) призвело до появи темно-коричневого розчину, який потім нагріли до 502С. Рідинний хроматомас-спектрометричний аналіз, який здійснили через 0,5 год. після нагрівання, показав наявність перетворення цього проміжного продукту на бажаний індол. Далі реакцію знову зупинили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ та реакційну суміш екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні компоненти піддали концентруванню до отримання жовтого масла та потім очистили шляхом хроматографії (колонка ІЗСО, стандартний градієнт гексани / Е(ОАсС, 24 г. силікагелю) з отриманням бажаного продукту. Далі отриману суміш очистили з допомогою напівпрепаративної хроматографії зі зворотною фазою (колонка Адіепі, визначення при 230 нм) з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної гуми: М5 (ЕБІ): т/72 297 (МН).
Приклад 22
Е
Е Е
Мах
ВХ
М он лк (8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 21, починаючи процес з застосування доступного у продажу гідрохлориду (К)-метил 2-амінопропаноату: М5 (ЕБІ): т/27 297 (МН).
Приклад 23
Е
Е Е
М
АХ -Єон (8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)індолін-5-карбонітрил.
До розчину (К)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-"трифторметил)-1Н-індол-5-карбо нітрилу (Приклад 22) (0,017 г., 0,057 мМ) у ТРА (1.5 мл) на крижаній бані частинами додали МаскюВНз
(0,0721 г., 1,148 мМ). Після перемішування на цій бані протягом години реакційну суміш по частинам піддали концентруванню. Отриманий залишок розчинили у СНесСіг (20 мл) та промили 0,5 М Маон (10 мл). Органічну фазу промили 0,5 М Маон (1 х 10 мл) та розсолом, підсушили над Маг25О4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом
З хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 10-40 95 ЕТОАс-гексан з отриманням (К)- 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-«'трифторметил)індолін-о-карбо- нітрилу: МБ (ЕБІ): т/2 299 (МАН).
Приклад 24
Е
Е Е
Мах
Х ле 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Е
Е Е
Мах х
М о
СУ.
А. Метил 2-(5-ціано-4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)бутаноат.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу та метил 2-бром бутаноату: М5 (ЕБ5І): т/2 311 (МН к).
Е
Е Е
Мах іх
В. 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 4 з застосуванням метил 2-(5-ціано-4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)бутаноату: М (ЕІ): т/2 311 (МН).
Приклад 25
Е
Е Е
Мах х р 5- 1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували у три етапи, починаючи з метил 2-(5-ціано-4- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)упропаноату (Приклад 19А) з застосуванням процедур, подібних описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е51): т/72 299 (МН).
Приклад 26
Е
Е Е
Мах х ря
АЗ- ож (в) 1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням 1-(1- (метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 25): М5 (ЕБІ): т/7
З 331 (МН).
Приклад 27
Е
Е Е
М х р осі о) (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил. ра 5-
А. (8)-1-(метилтіо)пропан-2-амін.
Етап 1
До розчину доступного у продажу (К)-2-амінопропан-1-олу (5 г., 66,6 мМ) у МесСМ (20 мл) на крижаній бані дуже повільно по краплям додали хлорсульфонову кислоту (4.46 мл, 66.6 мМ) (сильні екзотермічні властивості) з отриманням клейкого бежевого осаду. Потім реакційну суміш тримали на холодній бані протягом «10 хв. та потім ще при кімнатній температурі протягом « 30 хв., після чого її відшкребли лабораторною лопаткою для затвердіння клейкого бежевого осаду, який почав формуватися вже через декілька хвилин. Ще через 10 хв. після перемішування тверду фракцію було зібрано шляхом фільтрації, після чого її послідовно промили Месм (40 мл) та гексанами (100 мл) та підсушили шляхом всмоктування повітря впродовж -«- 40 хв. Було отримано проміжний продукт (К)-2-амінопропілу гидросульфат) вагою 0,46 г. (вихід -«- 96 Об).
Етап 2:
До розчину тіометоксиду натрію (5,60 г. 80 мМ) У воді (20 мл) частинами протягом «10 хв. додавали твердий Маон (2,66 г., 66,6 мМ), а потім приблизно за 5 хв. додали проміжний продукт, отриманий на Етапі 1. Отриману реакційну суміш потім нагрівали до 90 "С протягом «-10 год. (отримана реакційна суміш була двохфазною). Після охолодження до реакційної суміші додали МТВЕ (20 мл) та відокремили органічну фазу коричневатого кольору. Водну фазу екстрагували МТВЕ (2 х 20 мл), зазначену вище органічну фазу промили 1М Маон (15 мл) (це усунуло більшу частину забарвлення) та базову водну фазу знову екстрагували МТВЕ (2 х 20 мл). Всі етерні фази об'єднали, підсушили над Маг25О4, відфільтрували та піддали концентруванню (обережно, оскільки отриманий продукт мав летючі властивості) з отриманням сирого продукту у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МН?, ОМ50О-ав) б 2.91-2.87 (т, 1
Н), 2.43-2.31 (т, 2 Н), 2.04 (в, З Н), 1.50 (р5, 2 Н), 1.01 (9, 92-6.3 Н2, З Н).
Альтернативний синтез сполуки за Прикладом 27А: р 5- (8)-1-(метилтіо)пропан-2-аміну гідрохлорид.
Он з
Ши
М 2 й в)
А. (8)-2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл метансульфонат.
Етап 1
Доступний у продажу (К)-2-амінопропан-1-ол (135 г., 1797 мМ) розчинили у МеонН 1350 мл).
Отриманий розчин спочатку охолодили до 52С на крижаній бані, а потім до нього додали ВосгО (392 г., 1797 мМ) додали у вигляді розчину у Меон (1000 мл) з підтриманням температури реакції нижче 109С. Після додавання охолоджуючу баню усунули та отриману суміш перемішували протягом З год. Потім МеоОнН вилучили під вакуумом з допомогою бані з роторним вакуумним випарювачем з температурою 50 "С. Отриманий осад у вигляді безбарвного масла протягом ночі затвердів з утворенням білої твердої речовини. Цей матеріал було застосовано на наступному етапі.
Етап2
Отриманий залишок розчинили у СНесСі» (1200 мл) та додали МЕЇз (378 мл, 2717 мМ), після чого суміш охолодили на крижаній бані. Далі до суміші протягом приблизно 2 год. додавали
М5СІ (166,5 мл, 2152 мМ) з одночасним підтриманням температури реакції нижче 1596.
Отриману суміш перемішували на крижаній бані ще протягом години, після чого баню усунули та суміш перемішували протягом З діб, а потім її промили 10 95 розчином Маон (500 мл З х) та ще раз водою. Органічну фазу підсушили з Мд5О5, відфільтрували та випарили з допомогою бані з роторним вакуумним випарювачем з температурою 50 "С. Отриманий неочищений осад розчинили у суміші 500 мл ЕТОАс (500 мл) та МТВЕ (500 мл) та екстрагували водою для відокремлення всіх водорозчинних солей. Органічну фазу підсушили з Ма5О», відфільтрували та випарили з отриманням білого твердого осаду: "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 6.94-6.92 (т, 1
Н), 4.02 (а, 2-5.8 Н2, 2 Н), 3.78-3.71 (т, 1 Н), 3.16 (5, З Н), 1.38 (5, 9 Н), 1.06 (а, 9У-6.8 Н2, З Н).
Он дв их 5--
В. (В)-трет-бутил (1-(метилтіо)пропан-2-іл) карбамат.
Мазме (30 г., 428 мМ) перемішали з ОМЕ (200 мл) з отриманням суспензії, до якої потім по частинам додали (К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропілметан сульфонат (97 г., 383 мМ) з одночасним зберіганням температури на рівні, нижчим, ніж 459С (через екзотермічні властивості). Після цього додавання отриману суміш перемішували протягом 2 год. та додали толуол (100 мл) Далі суміш промили водою (500 мл, 4 х), потім підсушили з Мод5ЗО»4 та відфільтрували. Фільтрат випарили з допомогою бані з роторним вакуумним випарювачем з температурою 50 "С з отриманням блідо-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МІН7:, ОМ5О-ав) б 6.77- 6.75 (т, 1 Н), 3.60-3.54 (т, 1 Н), 2.54-2.50 (т, 1 Н), 2.43-2.38 (т, 1 Н), 2.05 (5, З Н), 1.38 (5,9 Н), 1.08 (а, 9-7.8 Н2, З Н). 5З-
С. Гідрохлорид (К)-1-(метилтіо)пропан-2-аміну.
Ацетилхлорид (150 мл) додали до перемішаного розчину МеОнН (600 мл), охолодженого на крижаній бані. Отриману суміш перемішували на крижаній бані протягом 30 хв., після чого її додали до (К)-трет-бутил (1-(метилтіо)пропан-2-іл) карбамату (78 г., 380 мМ). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., (виділення СО», (СНз)2С-СНе) та потім випарили її з отриманням білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН?2, ОМ50О-ав) 5 8.22 (р5, З Н), 3.36-3.29 (т, 1 Н), 2.80-2.75 (т, 1 Н), 2.64-2.59 (т, 1 Н), 2.10 (5, З Н), 1.27 (а, 9У-6.6 Н2, З Н).
Зо
Е
Е Е
Мах х ра 5- 0. (8)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Суміш 4-фтор-2-(трифторметил)-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 210, 1.16 г., 4.07 мМ), (К)-1-(метилтіо)пропан-2-аміну (0.599 г., 5.69 мМ) та ОІЕА (1.42 мл, 8.13 мМ) у
З ОМ5О (7 мл) нагрівали протягом 50 хв. при 100 "С у зачиненій посудині. Далі реакційну суміш охолодили, розвели ЕОАс (50 мл) та промили водою (30 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг50О», відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням проміжного анілінового продукту, який потім розчинили у ММР (7 мл), додали КОЇВи (1 М у ТНЕ) (5.69 мл, 5.60 мМ) та нагріли до 50 "С. За реакцією, яка закінчилася, як вважалося, через 40 хв. стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії. Після охолодження реакційну суміш розвели ЕОАс (40 мл) та промили водою (30 мл). Органічну фазу промили додатковою кількістю води та розсолом, підсушили над Маг5О», відфільтрували та піддали концентруванню.
Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 5-40 95
ЕЮАс-гексан з отриманням проміжного продукту у вигляді тіоетеру: М5 (ЕБІ): т/2 299 (МН в).
Е
Е Е
Мах х ра о23-- в)
Е. (8)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
До крижаного розчину /(К)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрилу (0.560 г., 1.88 мМ) у МеонН (10 мл) додали розчин оксону (Охопеф)) (4.04 г., 6.57
ММ) у воді (10 мл). Через 50 хв. реакційну суміш розвели водою (30 мл) та екстрагували ЕЮАсС (50 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг50О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням 100 Фо
СНеаСіг з отриманням /((К)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрилу у вигляді білої піни, яка потім кристалізувалася від СНоСіг/ гексанів з утворенням білої твердої речовини (0.508 г., вихід - 79 95): "Н ЯМР (400 МН?, ОМ50О-ав) 5 8.17 (й, 9У-8.6 Н7, 1
Н), 8.12 (0, 2-3.5 Н7, 1 Н), 7.81 (а, 9У-8.5 Н2, 1 Н), 6.87-6.84 (т, 1 Н), 5.43-5.35 (т, 1 Н), 4.01 (аа, уУ-14.8, 8.6 Н?7, 1 Н), 3.83 (ад, 9У-14.8, 4.9 Н7, 1 Н), 2.77 (в, З Н), 1.59 (0, 9У-6.8 Н7, З Н); М5 (Е5І): т/2 331 (М--Н).
Приклад 28
Е
Е Е ра о23-- () (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)індолін-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 23 з застосуванням (К)- 1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 27): М5 (ЕБІ): т/2 333 (МАН).
Приклад 29
Е
Е Е
Мах х
А
5- 1-(1-(метилтіо)бутан-2-іл)-4--'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували у три етапи, починаючи з метил 2-(5-ціано-4- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)бутаноату (Приклад 24А) з застосуванням процедур, подібних
З описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е5І): т/72 313 (МН).
Приклад 30
Е
Е Е
Мах йх
А
АЗ- ол о 1-(1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням 1-(1- (метилтіо)бутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 29): М5 (ЕБЗІ): т/7 345 (МН).
Приклад 31 сі
Мах йх й 4-хлор-1-(3-оксобутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 4- хлор-1Н-індол-5-карбонітрилу (див., наприклад, Ш5З2008139631А1) та 3-бромобутан-2-ону: М5 (ЕБІ): т/2 247 (МН).
Приклад 32
СІ
Ме, х
М /- он (5)-4-хлор-1-(3-гідрокси-З-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
СІ ос
Е
А. 2-хлор-4-фтор -3-йодобензонітрил.
До свіжоприготованого розчину ІГ0А (33.7 мМ) у безводному ТНЕ (30 мл) по краплям при - 787С додали розчин доступного у продажу 2-хлор-4-фторбензонітрилу (5,00 г., 32,1 мМ) у ТНЕ (10 мл), слідкуючи за тим, щоб внутрішня температура суміші не перевищувала -70 "с.
Отриману суміш спочатку перемішували впродовж 2 год., а потім до неї по краплям додали розчин йоду (8,97 г., 35,4 мМ) у ТНЕ (20 мл) (також дотримуючись тієї ж внутрішньої температури реакційної суміші). Далі отриману суміш перемішували 30 хв., потім охолоджуючу баню усунули та реакцію зупинили шляхом додавання 10 95 Маг52Оз,, після чого суміш налили у воду та екстрагували ЕОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Ма»5О54 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок розчинили у невеликій кількості СНоСі» та відфільтрували крізь шар силікагелю (елюювання 25 95 ЕОАсС / гексанами).
Фракції з головним продуктом піддали концентруванню у вакуумі та залишок рекристалізували з
З гептану з отриманням 3,24г. коричневої твердої речовини. Маточний розчин потім піддали концентруванню та залишок очистили шляхом флеш-хроматографії (ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 2.85 г. блідно-жовтої твердої речовини. Всі отримані тверді фракції об'єднали з отриманням 2-хлор-4-фтор -3-йодобензонітрилу (6,09 г., вихід - 67 95): "Н ЯМР (400
МН, СОС») б 7.70 (аа, 9У-8.6, 5.5 На, 1 Н), 7.08 (аа, 9У-8.6, 6.8 Н7, 1 Н); М5 (ОСМ5 ЕЇ) тп/2 281 (МІ. 100 95).
М СІ тТМ5 по
Е
В. 2-хлор-4-фтор -3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрил.
У товстостінну скляну посудину для роботи під тиском завантажили 2-хлор-4-фтор -3- йодобензонітрил (2.815 г., 10.00 мМ), РЯ(РРАз)2Сі» (0.351 г., 0.500 мМ) та Си! (0.095 г., 0.500 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ТНЕ (25 мл) та ОІРА (4.22 мл, 30.0 мМ) та суміш дегазували 10 хв. шляхом барботування азотом, одночасно занурюючи посудину з сумішшю у ультразвукову баню. Потім до дегазованої суміші додали етинілтриметилсилан (4.24 мл, 30.0 мМ), мембрану замінили втулкою з політетрафторетилену та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 41 год. при 50 "С, після чого її охолодили та налили у напівнасичений розчин МНАСІ. Отриману суміш відфільтрували крізь шар целіту та фільтрат екстрагували ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 2-хлор-4-фтор-3- ((триметилсиліл)етиніл) бензонітрилу (2.29 г., вихід - 91 965) у вигляді блідо-жовтої твердої сполуки: "Н ЯМР (400 МН, СОСІ») б 7.60 (аа, 9У-8.7, 5.4 Ня, 1 Н), 7.12 (ай, 9У-8.7, 7.9 Н7, 1 Н), 0.30 (5, 9 Н); М5 (СМ5 ЕЇ) т/2 251 (МІ, 14 Фе), 236 (М-СНЗзі", 100 9).
М СІ
БО х чі он б. (5)-4-хлор-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Суміш 2-хлор-4-фтор-3-((триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу, (0.229 г., 0.91 мМ), (5)-3-аміно- 2-метилбутан-2-олу (Приклад 21ЄЕ) (0.113 г., 1.092 мМ) та К»СОз (0.252 г., 1.820 мМ) у безводному ММР (З мл) перемішували протягом двох годин у термостаті при 60 "С у атмосфері азоту, після чого до реакційної суміші додали Сиї (0.017 д; 0.091 мМ) додали та суміш помістили у мікрохвильову пічку (140 "С) на 30 хв. Потім реакційну суміш налили у ЕАс / воду та отриманий розчин відфільтрували крізь шар целіту. Шари фільтрату відокремили та водний шар екстрагували ЕІЮАс (х2). Об'єднані органічні компоненти відфільтрували (крізь фільтрувальний папір МУпайтап 52), промили (водою, розсолом), підсушили над Ма»бО4- та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАсС / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (5)-4-хлор-1- (З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0.148 г., вихід - 62 95) у вигляді блідо- жовтої твердої сполуки: "Н ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 7.50 (й, 1 Н), 7.42-7.39 (т, 1 Н), 7.39-7.34 (т, 1 Н), 6.74 (а, 9-3.3 Не, 1 Н), 4.41 (д, 9-7.0 Но, 1 Н), 1.60 (а, 9-7.1 Н2, З Н), 1.41 (5, 1 Н), 1.33 (5, З
Н), 1.09 (5, З Н); М5 (І СМ5 Еб-ю) т/2 263 (ІМ.--НІ", 88 95), 304 (ІМ--НІ-Месму, 100 об).
Приклад 33
СІ
М х
Як он (8)-4-хлор-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
До розчину (К)-3-аміно- 2-метилбутан-2-олу (отриманого подібно описаному у Прикладі 2165 з застосуванням доступного у продажу гідрохлориду (5)-метил 2-амінопропаноату) (0.1084 г.,
З 1.051 мМ) та 2-хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 328) (0.212 г., 0.841 мМ) у безводному ММР (4 мл) при кімнатній температурі по краплям через шприц додали рвИ (0.475 мл, 3.15 мМ). Реакційну посудину закрили обтискною кришкою та нагріли у мікрохвильовій пічці (140 "С) протягом 40 хв. Після охолодження суміш налили у насичений розчин МансСоз та екстрагували ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (нерухома фаза - С18, градієнт МесМ / вода з домішкою 0.195 ТЕА) з отриманням (К)-4-хлор-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5- карбонітрилу (0.0188 г., вихід - 7 95) у вигляді коричневої плівки: "Н ЯМР (400 МН?2, СОС») б 7.50 (ад, 9-3.4 На, 1 Н), 7.41 (а, 90-8.6 Н2, 1 Н), 7.37 (й, 9-8.6 Не, 1 Н), 6.74 (а, 9-3.3 Н2, 1 Н), 4.41 (9, 9-70 Н2, 1 Н), 1.60 (а, 9-7.0 Но, З Н), 1.33 (в, З Н), 1.10 (5, З НУ); М5 (І СМ5 Еб-ю) т/2 263 (М.--НІ», 52 Зв), 304 (ЦМ--НІ 4 Месму, 100 95).
Приклад 34 сі
Мах іх
М я 4-хлор-1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
МН
А. З-аміно- 2-метилпентап-2-ол.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 210, починаючи з застосування доступного у продажу гідрохлориду метил 2-амінобутаноату: "Н ЯМР (400 МНа,
СОбсі») б 2.37-2.35 (т, 1 Н), 1.69-1.64 (т, 2 Н), 1.19 (5, З Н), 1.05 (5, З Н), 1.01-0.98 (т, З Н). сі
Мах іх
М з я
В. 4-хлор-1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Суміш 2-хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 32В) (0.163 г., 0.647
ММ), З3-аміно- 2-метилпентап-2-олу (0.091 г., 0.776 мМ) та К»СОз (0.179 г., 1.294 мМ) у безводному ММР (3 мл) перемішували протягом 18 год. у термостаті при температурі 60 "С у атмосфері азоту, після чого реакційну суміш нагріли у мікрохвильовій пічці (140 "С) протягом 15 хв., охолодили, налили у воду та екстрагували ЕІАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О:4 та піддали концентруванню у вакуумі.
Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель,
КОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 4-хлор-1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)- 1Н-індол-5-карбонітрилу (0.0761 г., вихід - 43 95) у вигляді жовтої гуми.: "Н ЯМР (400 МНа,
СОФІ») б 7.48 (й, 9-2.2 Н7, 1 Н), 7.42 (а, 9-8.6 Н7, 1 Н), 7.35 (0, 9-8.7 НЯ, 1 Н), 6.77 (а, 9У-3.3 Н?, 1
Н), 4.07 (аа, 9У-11.6, 3.6 Н2, 1 Н), 2.09 (т, 9У-3.6 Н2, 2 Н), 1.44 (5, 1 Н), 1.35 (в, З Н), 1.08 (5, З Н), 0.65 (ї, У-7.3 Н7, З Н); М5 (І СМ5 Е5-ю) т/2 277 (МАНІ, 70 96), 318 (МАНІ - Месми, 100 9).
Приклад 35
СІ
Мах х нн он 4-хлор-1-(3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрил. он
А. З-аміно- 2,3-диметилбутан-2-ол.
З Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 2165, починаючи з доступного у продажу метил 2-аміно-2-метил пропаноату: "Н ЯМР (400 МН?2, СОС») б 1.18 (5, 6
Н), 1.16 (5, 6 Н).
Ї
Мах і: х нн он
В. 4-хлор-1-(3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Підсушену у пічці посудину заповнили сумішшю 3-аміно-2,3-диметилбутан-2-олу (0,063 г., 0,539 мМ), 2-хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 32В) (0,113 г., 0,449
ММ) та К»СОз (0,137 г., 0,988 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до неї з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом години при температурі 60 "С у атмосфері азоту. Після перемішування посудину закрили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом та нагріли у мікрохвильовій пічці (одну годину при 140 "С та наступні 45 хв. при 160 "С (з повітряним охолодженням)). Потім реакційну суміш налили у воду / ЕІОАсС та відфільтрували крізь шар целіту. Шари фільтрату відокремили та водний шар екстрагували ЕАс (х2). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (носій - С18, градієнт МесмМ / вода з домішкою 0.1 95 ТРА) з отриманням 4-хлор-1-(3-гідро кси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрилу (0,0066 г., вихід - 5 95) у вигляді коричневої твердої речовини (приблизно 85 95 чистоти): "Н ЯМР (400 МНА, СОСІ») б 7.84 (а, 9У-9.0 Н7, 1 Н), 7.49 (й, 9-3.5 Ня, 1 Н), 7.32 (а, 9У-8.9 НЯ, 1 Н), 6.71 (а, 9-34 Н?7, 1 Н), 1.87 (5, 6 Н), 1.20 (5,6 Н); М5 (І СМ5 Еб-ю) т/2 277 (МАНІ, 65 95), 318 (ПМАНІ
Месм), 100 95).
Приклад 36
Мах СІ х
М мч (5)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Суміш 2-хлор-4-фтор -3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 32В) (0,120 г., 0,477
ММ), (5)-1-(метилтіо)пропан-2-аміну (0.075 г., 0.715 мМ) (отриману по суті, як описано у
О052005182275А1) та ОІЕА (0,166 мл, 0,953 мМ) у ОМ5О (2 мл) нагрівали у зачиненій посудині 45 хв. при 100 "С. Після охолодження реакційну суміш розвели ЕТОАс (25 мл) та промили водою (20 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг5О», відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням проміжного продукту (5)-2-хлор-3-етиніл-4-(1- (метилтіо)пропан-2-іл)яуаміно)бензонітрилу. Цей проміжний продукт розчинили у ММР (2 мл), обробили КОЇїВи (1 М у ТНЕ) (1,430 мл, 1,430 мМ) та нагріли до 60 "С. За реакцією стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії та через 45 хв. до суміші додали додаткову кількість КОЇВи (1 М у ТНЕ) (1,430 мл, 1,430 мМ) та нагрівання тривало ще протягом 1 год. Після охолодження реакційну суміш розвели Е(ОАс (25 мл) та промили водою (20 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг25О»:4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 5-30 95 ЕІОАс-гексан з отриманням (5)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5- карбонітрилу (0,056 г., вихід - 42 95): М5 (ЕІ): т/2 265 (М--Н).
Приклад 37
СІ
Мах х
М о-3-- і); (5)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням (5)- 4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу. (Приклад 36): М5 (ЕБ5І): т/2 297 (МН).
Приклад 38
СІ
Мах х ра 5- (8)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 36 з застосуванням 2- хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 32В) та (К)-1-(метилтіо) пропан-2- аміну (Приклад 27С): М5 (ЕБІ): т/2 265 (М.Н).
Приклад 39
СІ
Мах х ра о25-- (е) (8)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням (К)- 4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5--карбонітрилу (Приклад 38): М5 (ЕБ5І): т/2 297 (МН).
Приклад 40
М
Ії
Мах іх і он (5)-1-(З-гідрокси-З-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
Вг
Е
А. 1,2-дибромо-4-фтор -3З-йодобензен.
До розчину свіжоприготованого ОА (33,9 мМ) у безводному ТНЕ (100 мл) при -78 С по краплям додали розчин 1,2-дибромо-4-фторбензену (4 мл, 32,3 мМ) у ТНЕ (8 мл), слідкуючи за тим, щоб внутрішня температура суміші не перевищувала -70"С. Отриману суміш перемішували 30 хв., після чого однією порцією до неї додали йод (9.02 г., 35.5 мМ), суміш
З перемішували ще 30 хв., реакцію зупинили шляхом додавання 10 95 Маг52Оз та охолоджуючу баню усунули. Після нагрівання отриману суміш налили у воду та екстрагували ЕОАс (х3).
Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О» та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок елюювали крізь шар силікагелю (гексани -» 2 95 ЕІЮАс/ гексани) та рекристалізували з МеОН-води з отриманням 1,2-дибромо-4-фтор-3-йодо бензену (8.59 г., вихід - 70 90) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН2, СОСІ») б 7.64 (аа,
У-8.8, 5.5 Н7, 1 Н), 6.93 (да, 9-8.8, 7.0 НІ, 1 Н); М5 (СМ5 ЕЇ) т/2 378 (МІ, ізотопи брому, 56 У), 380 (МГ, ізотопи брому, 100 95), 382 (МИ, ізотопи брому, 51 95).
Вг ТМ по
Е
В. (2,3-дибромо-6-фтор феніл)етиніл)утриметилсилан.
У товстостінну скляну посудину для роботи під тиском завантажили 1,2-дибромо-4-фтор-3- йодобензен (8,31 г., 21,88 мМ), Ра(РРПз)2Сі» (0,768 г., 1,094 мМ) та Си! (0,292 г., 1,532 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі до суміші з допомогою шприца додали безводний ТНЕ (30 мл) та ОІРА (30,8 мл, 219 мМ) та суміш дегазували 10 хв. шляхом барботування азотом з одночасним зануренням посудини в ультразвукову баню. Потім до суміші з допомогою шприца додали етинілтриметилсилан (3,40 мл, 24,07 мМ) та мембрану замінили втулкою з політетрафторетилену. Отриману суміш перемішували на масляній бані протягом 40 год. з температурою 40 "С, після чого її охолодили, розчинили ЕІОАс та відфільтрували крізь шар целіту. Фільтрат промили (насиченим МНАСІ х2, водою, розсолом), підсушили над Ма»бОх4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням ((2,3- дибромо-6-фторфеніл)етиніл) триметилсилану (6.08 г., 17.37 мМ, вихід - 79 95) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МН?2, СОС») б 7.53 (аа, 9-8.9, 5.4 Н7, 1 Н), 6.95 (ай, 9У-8.9, 8.1 ІН7, 1 Н), 0.29 (5, 9 Н); М5 (БСМ5 ЕЇ) т/2 348 (МГ, ізотопи брому, 18 Фо), 350 (МІ, ізотопи брому, 34 95), 352 (МЕ, ізотопи брому, 18 95), 333 (І М-СНЗз|, ізотопи брому, 56 9), 395 (М-СНЗзГ, ізотопи брому, 100 95), 337 ((М-СНЗІ|"», ізотопи брому, 54 95).
М
0 лме ке хо
Е б. 4-фтор -3-(триметилсиліл)етиніл)фталонітрил.
Підсушену у пічці посудину заповнили ((2,3-дибромо-6-фторфеніл)етиніл)утриметил- силаном, (6,08 г., 17,37 мМ), 2п(СМ)» (2,039 г., 17,37 мМ), Раз(ава)з (0,477 г., 0,521 мМ) та аррі (0,481 г., 0,868 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі з допомогою шприца до суміші додали безводний ОМАС (25 мл) та РМН5 (0.344 мл, 17.37 мМ) та суміш дегазували 10 хв. шляхом барботування азотом з одночасним зануренням у ультразвукову очищуючу баню.
Отриману суміш перемішували на масляній бані у атмосфері азоту протягом 26 год. з температурою до 100 "С, після чого її охолодили, налили у насичений розчин МансСоОз та екстрагували ЕІОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О04 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, Е(ОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 4-фтор -3-(триметилсиліл)етинілуфталонітрилу (2.98 г., вихід - 71 905) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН, СОСІ») б 7.72 (аа, 9У-8.7, 4.7 НЯ, 1 Н), 7.43 (аа, 9У-8.6, 8.0 Н2, 1 Н), 0.32 (5, 9 Н); М5 (аСМ5 ЕЇ) т/2 242 (МІ, 7 в), 227 Ц(М-СНЗГ, 100 95).
М
Ії
Мах іх і он 0. (5)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили (5)-3-аміно-2-метилбутан-2-ол (Приклад 210) (0,064 г., 0,622 мМ), 4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)у фталонітрил (0,126 г., 0,518 мМ) та К»СОз (0,143 г., 1,036 мМ), зачинили її гумовою мембраною, з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 30 хв. при 60 "С у атмосфері азоту. Через 30 хв. посудину закрили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом та суміш помістили у мікрохвильову пічку (140 "С) на 15 хв. Потім реакційну суміш налили у воду та екстрагували ЕЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі.
Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель,
ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (5)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н- індол-4,5-дикарбонітрилу (0.0659 г., вихід - 50 95) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н
ЯМР (400 МН, СОСІі») б 7.73 (а, 9-8.7,Н2, 1 Н), 7.69 (а, 9У-3.3 Н7, 1 Н), 7.51 (ад, 9-8.7 НІ, 1 Н), 6.84 (0, 9-3.2 Не, 1 Н), 4.47 (9, 9-7.0 Н7, 1 Н), 1.63 (9, 9У-7.0 Н7, З Н), 1.53 (5, 1 Н), 1.34 (5, З Н), 1.11 (65, З Н).
Приклад 41
М
ЦІЇ
Мах х х- он (8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили (К)-3-аміно-2-метилбутан-2-ол (отриманий подібно описаному у Приклад 210 з застосуванням доступного у продажу гідрохлориду (5)-метил 2-амінопропаноату) (0,072 г. 0,696 мМ), 4-фтор -(--3- ((триметилсиліл)етиніл)фталонітрил (Приклад 40С) (0,141 г., 0,58 мМ), безводний ММР (3,5 мл) та ОІЕА (0,304 мл, 1,740 мМ) та посудину закрили обтискною кришкою та нагрівали у мікрохвильовій пічці (140 "С) протягом 20 хв. Після охолодження реакційну суміш налили у насичений розчин МансСо»з та екстрагували ЕІАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕЮАсС / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 0,0572 г (0,226 мМ) проміжного аніліну.
Отриманий анілін розчинили у безводному ММР (2 мл) та з допомогою шприца додали розчин
КОЇВи у ТНЕ (0,250 мл, 0,25 мм). Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Через приблизно 24 год. отриману суміш налили у насичений розчин Мансоз та екстрагували ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О04 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕТОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням /(К)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5- дикарбонітрилу (0.0285 г., вихід - 19 95) у вигляді безбарвної плівки: "Н ЯМР (400 МН», СОС») б 7.73 (а, 9-8.7,Н2, 1 Н), 7.69 (й, 9-3.4 Нл, 1 Н), 7.51 (а, 9-8.6 Не, 1 Н), 6.84 (а, 2-3.4 Н2, 1 Н), 4.46 (а, 9-71 Нл, 1 Н), 1.63 (й, 9-7.0 Н2, З Н), 1.48 (5, 1 Н), 1.34 (5, З Н), 1.11 (в, З Н).
Приклад 42
М
ЦІ
Мах х
М
(5 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину для мікрохвильової пічки (20 мл) завантажили 3- аміно- 2-метилпентап-2-ол (Приклад 34А) (0,0705 г. 0,602 мМ), 4-фтор-3-(три метил
З силіл)етиніл/фталонітрил (Приклад 40С) (0,146 г., 0,602 мМ) та К»СОз (0,100 г., 0,722 мМ), потім з допомогою шприца додали безводний ММР (3 мл) та посудину закрили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом. Отриману суміш спочатку нагрівали протягом 35 хв. у мікрохвильовій пічці (14072), а потім охолодили, налили у насичений розчин МанНсо»з, розділили на шари з допомогою ЕОАс та все відфільтрували через фільтрувальний папір
УМпайтап 2. Шари розділили та водний шар екстрагували ЕЮАс (х2). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуум. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕЮАсС / гексани, градієнтне елюювання). Фракції, які містили бажаний продукт знебарвили активованим вугіллям з отриманням 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1 Н-індол-4,5- дикарбонітрилу (0,0285 г., вихід - 18 95) у вигляді плівки бурштинового кольору: "Н ЯМР (400
МН, СОС») б 7.75-7.61 (т, 2 Н), 7.53 (0, 9-8.6 На, 1 Н), 6.88 (а, 9-3.3 Н2, 1 Н), 4.16-4.07 (т, 1 Н), 2.20-2.01 (т, 2 Н), 1.37 (в, З Н), 1.08 (в, З Н), 0.65 (Її, 9-7.3 Н7, З Н); М5 (І СМ5 Е5-) т/2 268 (ІМАНГ, 26 оо), 285 (100 Фо), 309 (МАНІ - Месму", 78 95).
Приклад 43
М
Ії
Мах іх нн он 1-(З-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 3-аміно- 2,3-диметилбутан-2-ол (Приклад З5А) (0,063 г., 0,540 мМ) та 4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)фталонітрил (Приклад 40С) (0,109 г., 0,45 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім з допомогою шприца до суміші додали ОІЕА (0,157 мл, 0,900 мМ) та безводний ОМ5О (2 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом 18 год., після чого температуру збільшили до 60 "С та перемішування тривало ще додаткових 30 год. Після охолодження суміш налили у воду та екстрагували ЕОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі з отриманням темного маслянистого осаду, який потім завантажили у підсушену у сушильній шафі посудину, додали Си! (0,043 г., 0,225 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі до отриманої суміші з допомогою шприца додали безводний ЮОМЕ (3 мл) та мембрану замінили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом. Отриману суміш спочатку нагрівали 20 хв. у мікрохвильовій пічці (140 "С), а потім налили у насичений розчин МНАСІ та екстрагували
ЕОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕМОАс / гексани, градієнтне елюювання) з наступною препаративною ВЕРХ-хроматографією (нерухома фаза - С18, градієнт МесмМ / вода з домішкою 0.195 ТЕА) з отриманням 1-(3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-ди карбонітрилу (0.0093 г., вихід - 8 95) у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8.21 (ад, У-9.0, 0.8 На, 1 Н), 7.65 (а, 9-3.5 Н7, 1 Н), 7.42 (а, 2-9.0 Н2, 1 Н), 6.81 (ад, 9-3.5, 0.8 Н2, 1 Н), 1.88 (5, 6 Н), 1.21 (5,6 Н); М5 (І СМ5 Е5-) т/2 268 (МАНІ, 29 Фе), 309 (МАНІ 4 МесСмМ), 100 9).
Приклад 44
М
Ії
Мах іх
ХА о-5-- в) (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
Суміш (К)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 39) (0,043 г., 0,145 мМ), 2п(СМ)» (0,034 г., 0,290 мМ) та Ра(РРз)4« (0,0335 г., 0,029 мм) у ОМЕ (3 мл)
З протягом 5 хв. продули азотом та потім нагрівали протягом 4 год. з температурою 1207С у закритій пробірці. За реакцією стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії та, відповідно, до суміші додали ще ціанід цинку та тетракіс(трифеніл фосфін)паладій(0). Після приблизно 50 95 перетворення реакційну суміш розвели ЕІОАс (20 мл) та промили водою (15 мл). Органічну фазу промили розсолом. Об'єднані водні фази екстрагували ЕІЮАс (1 х 20 мл).
Органічні фази об'єднали, підсушили над Маг50О5, відфільтрували та піддали концентруванню.
Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка Рпепотепех І шипа; градієнт: 10-100 95 МесС- вода з 0,1 95 ТЕА). Фракції, які містили продукт об'єднали та піддали концентруванню до водної фази, яку розділили між ЕАс (20 мл) та водним насиченим розчином МагбОз (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг25О4, відфільтрували та піддали концентруванню. Отриманий продукт потім кристалізувався з СНоСі2- гексанів з отриманням (К)-4-хлор-1-(1--(«метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини (0,015 г., вихід - 33 Ус): М5 (ЕІ): т/2 288 (М--Н).
Приклад 45
Е
Е Е
Мах у (8)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 4-фтор -2-(«трифторметил)-3- ((триметилсиліл)етиніл)бензонітрил (Приклад 210) (0,173 г., 0,606 мМ), доступний у продажу (8)-3-(1-аміноетил)бензонітрил (0,098 г., 0,667 мМ) та Кг2СОз (0,092 г., 0,667 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі до суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (3 мл) та отриману суміш перемішували у термостаті 60 "С у атмосфері азоту протягом 17 год. Суміш охолодили, налили у насичений розчин МанНсо»з та екстрагували ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕІЮАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1-(1-(3-ціаанофеніл)етил)- 4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,0845 г., вихід - 41 95) у вигляді блідо-жовтої гуми, яка затверділа після розтирання з ЕСО/ гексанами: "Н ЯМР (400 МНа, СОСІ») б 7.62 (а, 9-7.6 Н2?, 1 Н), 7.57 (а, 9-4.6 Нл, 1 Н), 7.53 (9, 9-8.5 Н2, 1 Н), 7.47 (І, 2-7.8 НА, 1 Н), 7.42 (5, 1 Н), 7.39 (а, 98.6 На, 1 Н), 7.29 (а, 9У-6.7 Н7, 1 Н, перекриваючись з розчинником), 6.96 (т, 1 Н), 5.76 (4, 9-7.0 НН, 1 Н), 2.01 (0, 9У-7.1 Н7, З Н); М5 (1 СМ5 Е5-) т/2 340 (МАНІ, 86 95), 381 (МАНІ
Месму, 100 95).
Приклад 46
Е
ЕР Е
М, іх
ДА
М / 1-(1-(3-ціанофеніл)пропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил. )
ОХ М хв й ут
А. 1-(3-ціанофеніл)пропіл метансульфонат.
З Суміш 3-(1-гідроксипропіл)бензонітрилу (0,273 г., 1,694 мМ; (див. Зупіей (2002), (11), 1922- 1924), ЕВМ (0.354 мл, 2.54 мМ) та М5СЇІ (0,198 мл, 2,54 мМ) у СНоСі» (5 мл) протягом 90 хв.перемішували при кімнатній температурі, після чого додали по 0.75 екв. ЕїЇзМ та М5СІ. Через годину реакційну суміш піддали концентруванню до сухого стану та залишок розділили між
ЕКОДАс (20 мл) та 0.1М НОСІ (20 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над 10 Маг?5О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 5-3095 Е(ОАс-гексан з отриманням 1-(3- ціанофеніл)упропілметансульфонату (0,289 г., вихід - 68905) (отриманий продукт є досить нестійким та повинен бути одразу застосованим або потребує зберігання при низьких температурах).
Е
ЕР Е
М, іх
ДА
В. 1-(1-(3-ціаанофеніл)пропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
До суспензії 4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,030 г., 0,143 мМ) у ТНЕ (5 мл) додали КОЇВи (1М у ТНЕ) (0,157 мл, 0,157 мм). Після перемішування при кімнатній температурі протягом декількох хвилин, до суміші додали розчин 1-(3-ціано феніл)/упропілметансульфонату (0,0512 г., 0,214 мМ) у ТНЕ (1 мл), суміш нагріли до 80 "С у закритій пробірці та за реакцією стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії. Через - 30 хв. до суміші додали додаткову кількість 1-(3З-ціанофеніл)пропіл метансульфонату (0,0342 г., 0,143 мМ) у ТНЕ (1 мл) та суміш нагріли до 80 "С протягом інших 30 хв. Після охолодження реакційну суміш розвели
КОАс (20 мл) та промили водою (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над
Маг?5О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 0-25 95 ЕЮАс-гексану. Далі отриманий матеріал очистили з допомогою препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка Рпепотепех ГІ ипа; градієнт: 10-100 945 МесСмМ- вода з 0,195 ТЕА). Фракції, які містили продукт об'єднали та піддали концентруванню до водної фази, яку потім розділили між ЕІОАс (25 мл) та насиченим водним розчином. МансСоОз (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Ма»50Оа, відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням 1-(1-(З-ці«ано феніл)пропіл)-4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,014 г., вихід - 26 Ус): М5 (ЕБІ): т/2 354 (МАН).
Приклад 47
Е
Е Е
Ме, м.
Ме
М
(8)-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)/пропіл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 4-фтор-2-«трифторметил)-3- ((триметилсиліл)етиніл)бензонітрил (Приклад 210), (0,171 г., 0,598 мМ), доступний у продажу
З (8)-5-(1-амінопропіл)нікотинонітрил (0,106 г., 0,658 мМ) та К»СОз (0,091 г., 0,658 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 22 год. при 60 С у атмосфері азоту. Далі суміш охолодили, налили у насичений розчин Мансоз та екстрагували
ЕОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 10 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕІЮАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1- (1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-4--трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрилу (0.0758 г., вихід - 36 95) у вигляді коричневої гуми: "Н ЯМР (400 МНа, СОСІ») б 8.82 (5, 1 Н), 8.69 (Бг. 5., 1 Н), 7.64 (Бг. 5., 1 Н), 7.60-7.43 (т, З Н), 7.00 (ру. 5., 1 Н), 5.49 (І, 9-7.5 Н2, 1 Н), 2.42 (в5хі, У-7.1 Не, 2 Н), 15 1.04 й, 2-71 Н?, З Н); М5 (І СМ5 Еб-) т/2 355 (МАНІ, 62 95), 396 (ІМ--НІ - МесСмМу, 100 об).
Приклад 48
Мах ін х М
Що
М
(8)-4-хлор-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили доступний у продажу (К)-5-(1- амінопропіл)нікотинонітрил (0,165 г., 1,023 мМ), 2-хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл) бензонітрил (Приклад 328) (0,234 г., 0,93 мМ) та К»СОз (0,141 г., 1,023 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 18 год. при 60 "С у атмосфері азоту. Потім мембрану замінили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом та суміш помістили на 15 хв. у мікрохвильову пічку (140 "С). Після охолодження суміш налили у насичений розчин МансСо»з та екстрагували ЕІАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), об'єднану рідину після промивання відфільтрували (УУпайтап 22) та знову екстрагували ЕОАс (х1). Об'єднані органічні компоненти підсушили над Маг5О5, відфільтрували через тонкий шар силікагелю та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕТОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-4-хлор-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-1 Н-індол-5- карбонітрилу (0,1024 г., вихід - 34 95) у вигляді гуми, яка перетворилася на коричневу тверду речовину після розтирання з ЕСО/ гексанами: "Н ЯМР (400 МНя, СОСІ») б 8.81 (а, 9-1.1 Но, 1 Н), 8.68 (й, 9-1.8 Не, 1 Н), 7.66-7.58 (т, 1 Н), 7.44 (0, 90-3.4 Н7, 1 Н), 7.42 (а, 9У-8.8 Н2, 1 Н), 7.18 (а, 9-8.5 Н2, 1 Н), 6.88 (й, 9-3.1 Н7, 1 Н), 5.43 (да, 9-8.5, 6.9 Не, 1 Н), 2.50-2.30 (т, 2 Н), 1.03 (ї, 9-73 Н7, З Н); М5 (І СМ5 Еб-ю) т/2 321 (МАНІ, 55 95), 362 (МАНІ 4 МесмМу, 100 95).
Приклад 49
М
ЇЇ
Мах х о (8)-1-1-фенілетил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 4-фтор-3-(триметилсиліл) етиніл)фталонітрил (Приклад 40С) (0,100 г., 0,413 мМ) та К2СОз (0,057 г., 0,413 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (2 мл) та (К)-1-фенілетанамін (0,053 мл, 0,413 мМ) та отриману суміш перемішували у
З термостаті протягом 15 год. при 60 "С у атмосфері азоту. Далі реакційну суміш охолодили, реакцію зупинили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ, суміш налили у воду та екстрагували ЕАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (двічі водою та розсолом), підсушили над Маг250О54 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1-(1-фенілетил)-1Н-індол-4,5-дикарбо нітрилу (0.0574 г., вихід - 51 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МНа, СОСІ») б 7.63 (й, 9-3.3 Нз, 1
Н), 7.48 (аа, 2-8.6, 0.7 Не, 1 Н), 7.43 (а, 9-8.7 Не, 1 Н), 7.37-7.27 (т, З Н), 7.12-7.06 (т, 2 Н), 6.88 (аа, 9-3.3, 0.7 Нл, 1 Н), 5.72 (а, 9-7.1 Н7, 1 Н), 1.98 (а, 2-7.0 Н7, З Н); М5 І СМ5 Е5-ю) т/2 272 (ІМАНГ, 5 95), 289 (100 9), 313 (ЇМ--НІ 4 Месм), 23 Фо), 335 (((М--Ма) - МесМм), 22 95).
Приклад 50
М
ЦІЇ
Мах х
М
(8)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 4-фтор-3-(триметилсиліл) етиніл)фталонітрил (Приклад 40С) (0,128 г., 0,528 мМ), (К)-3-(1-аміноетил)бензо нітрил (0,085 г., 0,581 мМ) та К»СОз (0,080 г., 0,581 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 3,5 год. при 60 "С у атмосфері азоту. Потім мембрану замінили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом та суміш помістили у мікрохвильову пічку (140 "С) на 20 хв. Після охолодження отриману суміш налили у насичений розчин МансСоОз та екстрагували ЕТОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти відфільтрували (УМпайтап 2), промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі.
Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель,
ЕКОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-1 Н-індол- 4 5-дикарбонітрилу (0,0705 г., 0,238 мМ, вихід - 45,0 95) у вигляді коричневої піни: "Н ЯМР (400
МН, СОСІ») б 7.63 (а, 9У-3.4 Нл, 1 Н), 7.61 (аї, 9У-7.68, 1.3 НЯ, 1 Н), 7.50-7.41 (т, З Н), 7.40 (1, 9-1.8
На, 1 Н), 7.30-7.27 (т, 1 Н), 6.93 (аа, 9У-3.4, 0.7 Н2, 1 Н), 5.76 (д, 9У-7.1 Но, 1 Н), 2.01 (а, 9-71 Н2,
З НН); М5 (І СМ5 Е5-ю) т/2 297 (МАНІ, 24 95), 338 (МАНІ - МесСмМу, 100 об).
Приклад 51
М
Ії
Мах у
М
М
М
(8)-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-1 Н-індол-4, 5-дикарбонітрил.
М
ЦІ
Мах -
Е
А. З-етиніл-4-фторфталонітрил.
До розчину 4-фтор-3-(триметилсиліл)етинілуфталонітрилу (Приклад 40С) (0,302 г., 1,246
ММ) у безводному ТНЕ (5 мл) по краплям додали розчин ТВАЕ у ТНЕ (1,246 мл, 1,246 мМ).
Отриману чорну суміш перемішували 5 хв. при кімнатній температурі у атмосфері азоту, а потім налили у воду та екстрагували ЕЇАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою,
розсолом), підсушили над Маг25О04 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 3-етиніл-4-фторфталонітрилу (0,0635 г., вихід - ЗО 90) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 7.79 (ай, 9У-8.7, 4.7 НІ, 1 Н),
З 7.49 (да, 2-8.7, 8.0 На, 1 Н), 3.86 (5, 1 Н); М5 (А4СМ5 ЕЇ) т/2 170 (МІ, 100 об).
М
ЦІЇ
Мах
В; М
К
А
М
В. (8)-1-(1-(5-ціанопіридин-З-іл)/пропіл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.
До розчину гідрохлориду (К)-5-(1-амінопропіл)нікотинонітрилу (0,081 г. 0,411 мМ) у безводному ММР (2,0 мл) через шприц додали ОІЕА (0,215 мл, 1,232 мМ), отриману суміш перемішували 15 хв. та однією порцією додали З-етиніл-4-фтор фталонітрил (0,0635 г., 0,373
ММ). Потім отриману суміш перемішували 36 год. при кімнатній температурі у атмосфері азоту, налили у насичений розчин МанНсо:з та екстрагували ЕІАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О:4 та піддали концентруванню у вакуумі.
Залишок розчинили у безводному ЮМЕ (3 мл), додали Си! (0,036 г., 0,187 мМ) та суміш помістили у мікрохвильову пічку (140 7С) на 30 хв., після чого її розчинили у ЕЮАс та відфільтрували крізь шар целіту. Фільтрат розвели гептаном (1:1) та піддали концентруванню у вакуумі (Зх періапе спазе). Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕІЮАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1-(1-(5- ціанопіридин-З-іл) пропіл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрилу (0.0407 г., 0.131 мМ, вихід - 35.0 95) у вигляді жовтої гуми: "Н ЯМР (400 МН2, СОСІ») б 8.83 (й, 9-8.7 Н7, 1 Н), 8.69 (а, 952.2 Н2, 1 Н), 7.66 (, 9У-2.1 Н2, 1 Н), 7.63 (0, 9У-3.4 На, 1 Н), 7.53 (в, 2 Н), 7.00 (а, 9-3.4 Нл, 1 Н), 5.50 (а9, У-8.7, 6.8 Н2, 1 Н), 2.53-2.34 (т, 2 Н), 1.03 (її, 9У-7.3 Н7, З Н); М5 (1 СМ5 Еб-) т/2 312 (ЦМ-АНІ", 6 95), 353 (МАНІ 4- МесмМу, 100 об).
Приклад 52
СІ
Мах р Е
М Е ду он 4-хлор-1-(2Н8, 35)-4,4 4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил. су (в)
А. (8)-3-(бібензіламіно)-1,1,1-трифтор бутан-2-он. (В)-метил 2- (дибензиламіно)упропаноат (отриманий подібно описаному у Прикладі 21Е з застосуванням доступного у продажу гідрохлориду (К)-метил 2-амінопропаноату (8,36 г., 29,5
ММ) розчинили у толуолі (15 мл) та обробили триметил (трифторметил)силаном (6,53 мл, 44,3
ММ). Суміш охолодили на крижаній бані, додали ацетат тетрабутиламонію (0,445 г., 1,48 мМ) та залишили на крижаній бані ще 1,5 год., після чого з допомогою тонкошарової хроматографії та рідинної хроматомас-спектрометрії було виявлено відмінне перетворення сполуки на продукт з меншою полярністю. Потім реакцію зупинили насиченим водним розчином МНС! та екстрагували ЕОАс. Органічні компоненти підсушили над Маг50О», відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням коричневого масла, яке розчинили ТНЕ (40 мл) та потім обробили 1М водним розчином НСІ (10 мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі, після чого з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії наступного дня було виявлено бажаний продукт разом з слідами продукту, отриманого внаслідок подвійного приєднання. Отриману суміш нейтралізуали насиченим водним розчином МанНсоз (до рН приблизно 9) та екстрагували
ЕЮОАс. Об'єднані органічні компоненти промили спочатку насиченим розчином Мансо»з, в потім
З розсолом. Органічну частку потім підсушили над Ма»5О:, відфільтрували та піддали концентруванню до отримання темно-бурштинового масла, яке очистили шляхом хроматографії (колонка ІЗСО, силікагель (220 г.), градієнт 0-30 95 гексани / ЕЮАС; 230 та 254 нм) з отриманням бажаного продукту у вигляді сівтло-жовтого масла (6,83 г., 72 Фо): М5 (Е5І): т/2 340 (МАН у якості гідрату). : а СЕЗ
М :
Ще
В. (25, 38)-3- (дибензиламіно)-1,1,1-трифтор -2-метилбутан-2-ол. (8)-3-(дибензиламіно)-1,1,1-трифторбутан-2-он (Приклад 52А) (3,41 г., 10,61 мм) розчинили у ЕБО (80 мл) та потім охолодили до приблизно 02С (зовнішня температура) та додали Мемаї (7,07 мл, З М). Додавання реагента Гріньяра надало реакційній суміші гетерогенного вигляду.
Аналіз шляхом тонкошарової хроматографії, здійснений після 10-хвилинного перемішування суміші виявив наявність доброго перетворення на трохи менш полярний продукт, ніж продукт з початковою масою (слід якого, здається, є його залишками), після чого реакцію зупинили насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні компоненти підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню. Отриманий світло-жовтий осад очистили шляхом флеш-хроматографії (колонка ІЗСО, силікагель (80 г.), градієнт 0905 - 40965 гексани/Е(ОАс, час пробігу - приблизно 27 хв. час утримування - приблизно 10 хв.) з отриманням бажаного продукту у вигляді світло- жовтого масла. Результати, отримані з допомогою тонкошарової хроматографії, хроматомас-спектрометричного аналізу та ЯМР виявили наявність приблизно 15-20 95 забруднення бажаного продукту біс-СЕЗ спиртом, а також сліди іншого діастереомеру. Отриманий матеріал піддали концентруванню та очистили ще раз шляхом хроматографії (чистий дихлорметан, 80 г. 5іО», 254/230 нм) з відокремленням біс-СЕЗ спирту та бажаного продукту (1,94 г., 54 95). Отриманий матеріал було повністю застосовано на етапі дебензилування: "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 7.62-7.48 (т, 10 Н), 6.11 (5, 1 Н), 4.16 (а, 9-13.6
На, 2 Н), 3.61 (9, 9-13.7 Н2, 2 Н), 3.15 (9, 9-6.8 Н2, 1 Н), 1.42-1.40 (т, 6 Н). наз т он б. (25, З38)-3-аміно- 1,1,1-трифтор -2-метилбутан-2-ол. (25, 38)-3- (дибензиламіно)-1,1,1-трифтор -2-метилбутан-2-ол (Приклад 528В) (1,94 г., 5,75
ММ) розчинили у МеОнН (50 мл) та потім додали каталізатор (0,612 г., 10 9о сухої ваги, 50 Фо води). Реакційну посудину далі поперемінно сім разів продули азотом та відкачали газ до досягнення вакууму, після чого здійснили ще три цикли поперемінного продування воднем / відкачування до вакууму та, нарешті, заповнили реакційну посудину воднем з тиском 620,5284 кПа (90 реї). Тиск скинули приблизно до 551,5808 кПа (80 рзі)та суміш залишили на ніч (поглинання Н2, схоже, зупинилося). Через 15 год. посудину з реакційною сумішшю знову піддали циклічному продуванню азотом/відкачуванню газу до вакууму та каталізатор/вугілля відокремили шляхом фільтрації через целіт. Осад на целіті промили МеоН та отриманий фільтрат обережно піддали концентруванню до отримання білої твердої речовини з допомогою роторного вакуумного випарювача з наступною продувкою азотом останньої частини рідини.
Отриману сіру тверду речовину / плівку розчинили у СНеСіг та потім відфільтрували через мікрофільтр для усунення залишившихся Ра/С. Отриманий блідо-жовтий фільтрат потім піддали продуванню / відкачуванню до легкого вакууму з отриманням а блідо-жовтої твердої речовини (0,726 г., 80 95) За результатами дослідження цього матеріалу шляхом протонного магнітного резонансу була підтверджена його відмінна чистота та відсутність позосталих продуктів з початковою масою: "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-адв) б 2.95 (д, У-6.7 Н7, 1 Н), 1.60 (65,2
Н), 1.13-1.11 (т, з Н), 0.96-0.94 (т, З Н).
СІ
Мах р Е
М Е дя он р. 4-хлор-1-(28, 35)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил. 2-хплор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрил (Приклад 32В) (0,08 г., 0,318 мМ), (25,
ЗА)-3-аміно-1,1,1-трифтор -2-метилбутан-2-ол (Приклад 52С) (0,079 мг, 0,503 мМ) та основу
З Хуніга (0,094 мл, 0,540 мМ) об'єднали у ОМ5О (1,0 мл) у закритій пробірці та потім нагріли до 1009С. За утворенням проміжного анілінового продукту стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії та відмінне перетворення досліджуваного матеріалу на цей проміжний продукт спостерігали після приблизно трьохгодинного нагрівання. Далі отриману суміш розчинили у воді та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні компоненти підсушили над
Ма?»5О»х та піддали концентруванню з отриманням коричневого масла. Позосталі сліди ОМЗО усунули з допомогою стану високого вакууму. Отриманий коричневий осад розчинили ММР (приблизно 1,0 мл) та потім додали КОЇВи (0,095 мл, 1,0 М у ТНЕ). Отриманий розчин потім нагрівали протягом 45 хв. при б60С та під час цього нагрівання з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії було виявлено утворення дуже невеликої кількості менш полярного продукту. Слід цього продукту в УФ-випромінюванні сильно відрізнявся від анілінового проміжного продукту. Отриману неочищену суміш розчинили у воді та екстрагували ЕЮАСс.
Об'єднані органічні компоненти промили водою та розсолом та потім підсушили над Маг5О»4. В результаті концентрування було отримано речовину у вигляді густого коричневого масла, яку очистили шляхом хроматографії (колонка ІЗСО, силікагель (24 г) градієнт до 7095 гексани/Е(ОАс, визначення при 254 та 230 нм) з отриманням бажаного продукту у вигляді блідо- жовтої твердої речовини (0,078 г., 78 90) з відмінною чистотою: "Н ЯМР (400 МН2, ОМ5О-ав) б 7.19 (а, 9-3.5 Не, 1 Н), 7.71 (а, 9-8.6 Не, 1 Н), 7.57 (а, 9-8.8 Не, 1 Н), 6.68 (а, 9-3.3 На, 1 Н), 6.50 (5, 1 Н), 5.03 (ад, 9-7.0 НІ, 1 Н), 1.51 (а, 2-6.9 Н2, З Н), 1.37 (5, З Н); М5 (ЕІ): т/2 317 (М--Н).
Приклад 53
СЕЗ
Мах у. Е
М Е ж он 1-(28, 35)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 52 з застосуванням 4- фтор-2-(трифторметил)-3-(триметилсиліл)етиніл)/бензонітрилу (Приклад 210): "Н ЯМР (400
МН2, ОМ50-ав) 6 8.05 (а, 9У-8.8 Н?7, 1 Н), 7.94 (а, 9У-3.5 Нл, 1 Н), 7.76 (а, 2-8.6 Н27, 1 Н), 6.78-6.76 (т, 1 Н), 6.54 (в, 1 Н), 5.15 (д, 9У-7.0 Н7, 1 Н), 1.54 (а, 90-7.0 Н7, З Н), 1.39 (в, З Н); М5 (ЕБІ): т/2 351 (М--Н).
Приклад 54
Е Й Е
Мах
ВХ
М
Мч (5)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 270 з застосуванням (5)-1-(метилтіо)упропан-2-аміну, отриманого подібно описаному у Прикладі 27С: М5 (ЕБІ): т/7 299 (М--Н).
Приклад 55
Е. Й Е
Мах йх
М
КЗ о-5-- в) (5)-1-41-"«метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.
Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 27 з застосуванням (5)- 1-(1-(метилтіо)упропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу. "НН ЯМР (400 МНя,,
З ОМ50-дв) 6 8.16 (й, 9-8.7 Н7, 1 Н), 8.12 (0, 9У-3.5 Нл, 1 Н), 7.81 (а, 92-8.6 Н7, 1 Н), 6.85-6.84 (т, 1
Н), 5.40-5.35 (т, 1 Н), 4.01 (аа, У-14.6, 8.2 Н7, 1 Н), 3.83 (ад, 9У-14.9, 5.1 Н2, 1 Н), 2.76 (5, З Н), 1.59 (а, 9У-6.6 Н?, З Н); М5 (ЕБІ): т/2 331 (М--Н).
Біологічний розділ.
Сполуки заявленого винаходу є модуляторами андрогенового рецептора. Крім того, сполуки заявленого винаходу також можуть виявитися корисними ов якості модуляторів глюкокортикоїдного рецептора, минералокортикоїдного рецептора та / або рецептора прогестерону. Опосередковану оксостероїдними ядерними рецепторами активність визначили з допомогою наступних аналізів іп міїго та іп мімо.
Аналізи іп міїго:
Застосовані скорочення та джерела надходження матеріалів:
Ніноттопе РІ. Неа - наявна у продажу флуоресцентна РЕ-мітка (Іпмігодеп, Р2964)
Ніноттопе 25 Вей - наявна у продажу флуоресцентна ОК-мітка (РапМега Согр, Мо продукту
Р2г894)
Ніноттопе АГ. Неа - наявна у продажу флуоресцентна АК-мітка (Іпмігодеп, РУ4294,)
МВР-ПРА-ЇВО -домен зв'язування ліганду очищеного прогестерону людини та білка зв'язування мальтози (отриманий дослідниками у лабораторних умовах).
СА - очищений глюкокортикоїдний рецептор людини (РапМмега Согр, Мо продукту Р2812)
МВР-ПАВ-І ВО- домен зв'язування ліганду очищеного андрогену щурів та білка зв'язування мальтози (отриманий дослідниками у лабораторних умовах).
РЕ скринінг-буфер - 100 мМ фосфату калію, (рН 7.4), 100 мкг/мл бичачого гамма-глобуліну, 1595 етиленгліколю, 10 96 гліцерину з 2 мМ СНАРБ, 1 мМ свіжоприготованого ОТТ та 495 свіжоприготованого ОМ5О (кінцева концентрація - 5 96 ОМ5О у аналізі з 1 95 концентрацією, отриманою шляхом додавання сполуки)
АК скринінг-буфер - 50 мМ Тті5 рН 7.5, 100 мМ сульфату амонію, 20 95 гліцерину, З 95 ксиліту з 5 мМ Спар», 2 мМ свіжоприготованого ОТТ та 4 95 свіжоприготованого ОМ5О (кінцева концентрація - 595 ОМ5БО у аналізі з 195 концентрацією, отриманою шляхом додавання сполуки)
СК скринінг-буфер - 100 мМ фосфату калію (рН 7.4), 200 мМ МагМоб», 1 мм ЕОТА, 20 95
РОМ5О (Рапмега Согр., Мо продукту Р2814) зі стабілізуючим пептидом глюкокортикоїдного рецептора людини (100 мкМ) (Рапмега Согр., Ме продукту Р2815)
РТ - дитіотрейтол (Рапмега Согр., Мо продукту Р2325) рівсомегу Апаїувзі - планшет-рідер для флуоресцентної поляризації.
РМ5О - диметилсульфоксид.
Аналіз флуоресцентної поляризації прогестеронового рецептора.
Аналіз флуоресцентної поляризації прогестеронового рецептора було проведено для дослідження взаємодії сполук з прогестероновим рецептором.
Досліджувані сполуки нанесли на 384 - луночні чорні планшети з малим об'ємом лунок до кінцевого об'єму у 0,1 мкл. Потім до охолодженого буферу для аналізу безпосередньо перед початком досліджень додали ЮОТТ та ОМ5О. Достатню кількість буферу Рісоптопе РІ. Кей та
РВА-ГВО розморозили на льоду та додали у скляну пробірку до охолодженого буферу з отриманням кінцевих концентрацій, відповідно, у 2 нМ та 8 нМ. З допомогою мікропланшетного диспансеру Мийіагор до планшетів додали суміш для аналізу загальним об'ємом у 10 мкл та зразки інкубували при 20-22"С (кімнатна температура) протягом 2-3 год. Дослідження планшетів здійснювали з допомогою планшет-рідера Оіб5сомегу Апаїубї з прийнятними фільтрами зі збудженням у 535 нм та емісією у 590 нм (дихроїчний фільтр; 561 нм). Взаємодія сполук з прогестероновим рецептором призводила до появи менших значень при читанні результатів флуоресцентної поляризації. Досліджувані сполуки розчинили та розбавили ОМ5О.
Аналіз сполук здійснювали один раз, з налаштуванням чотирьох параметрів кривої з застосуванням наступної формули: у а ч-а ніх) с у якої а є мінімальним значенням, р є уклоном Хілла, с є ІСво та й є максимальним
З значенням. Максимальні та мінімальні значення надано у порівнянні з адгезією у відсутність сполуки та у присутності 109М прогестерону. Дані наведені у вигляді середніх значень ріСзо зі стандартною похибкою середнього значення п експериментів.
Аналіз флуоресцентної поляризації андрогенного рецептору.
Аналіз флуоресцентної поляризації андрогенного рецептору було проведено для дослідження взаємодії сполук з андрогенним рецептором.
Досліджувані сполуки нанесли на 384 - луночні чорні планшети з малим об'ємом лунок до кінцевого об'єму у 0,1 мкл. Потім до охолодженого буферу для аналізу безпосередньо перед початком досліджень додали ЮОТТ та ОМ5О. Достатню кількість буферу Рісоптопе АЇ. Кей та
АВ-ЇВО розморозили на льоду та додали у скляну пробірку до охолодженого буферу з отриманням кінцевих концентрацій для поточної партії, відповідно, у 1 нМ та 100 нМ. З допомогою мікропланшетного диспансеру МиКідгор до планшетів додали суміш для аналізу загальним об'ємом у 10 мкл та зразки інкубували при 20 "С протягом 2-3 год. Дослідження планшетів здійснювали з допомогою планшет-рідера Оіб5сомегу Апаїубї з прийнятними фільтрами зі збудженням у 535 нм та емісією у 590 нм (дихроїчний фільтр; 561 нм). Взаємодія сполук з андрогенним рецептором призводила до появи менших значень при читанні результатів флуоресцентної поляризації. Досліджувані сполуки розчинили та розбавили ОМ5О.
Аналіз сполук здійснювали один раз, з налаштуванням чотирьох параметрів кривої з застосуванням наступної формули: у а. ч-а ніх) с у якої а є мінімальним значенням, Б є уклоном Хілла, с є ІСво та й є максимальним значенням. Максимальні та мінімальні значення надано у порівнянні з адгезією у відсутність сполуки та у присутності 105 М контрольної сполуки, 2-((4-ціано-3-(трифторметил)феніл)(2,2,2- трифтор етил)аміно)ацетаміду.
Дані наведені у вигляді середніх значень ріСво зі стандартною похибкою середнього значення п експериментів. Результати, отримані з вибраних прикладів, наведені у Таблиці 1.
Таблиця 1 ни ши: пиши ши лиш пиши кул ля 991171111111110321 ннннн"'нСЖжЛЬШШШШИ ШИНИ: І Є ТЕТ Я ПО о Як По
Аналіз флуоресцентної поляризації глюкокортикоїдного рецептору.
Аналіз флуоресцентної поляризації глюкокортикоїдного рецептору було проведено для дослідження взаємодії сполук з андрогенним рецептором.
Досліджувані сполуки нанесли на 384 - луночні чорні планшети з малим об'ємом лунок до кінцевого об'єму у 0.5 мкл. Достатню кількість буферу Ріпогтопе 5 Кей та СЕ розморозили на льоду з отриманням кінцевих концентрацій, відповідно, у 1 нМ та 4 нМ. Скринінг-буфер СК охолодили до 4 "С перед додаванням ОТТ з отриманням кінцевої концентрації у 1мМ, після чого до планшетів з досліджуваними сполуками додали Ріпогптопе 55 Кей та ОК у скринінг-буфері
СК з отриманням кінцевого об'єму у 10 мкл та планшети інкубували 12 год. при 4"с.
Дослідження планшетів здійснювали з допомогою планшет-рідера Оізсомегу Апаїувзі з прийнятними фільтрами зі збудженням у 535 нм та емісією у 590 нм (дихроїчний фільтр; 561 нм). Взаємодія сполук з андрогенним рецептором призводила до появи менших значень при читанні результатів флуоресцентної поляризації. Досліджувані сполуки розчинили та розбавили
ОМ5О. Аналіз сполук здійснювали один раз, з налаштуванням чотирьох параметрів кривої з
З застосуванням наступної формули: у- -я 4 туга ніх) с у якої а є мінімальним значенням, р є уклоном Хілла, с є ІСво та й є максимальним значенням. Максимальні та мінімальні значення надано у порівнянні з адгезією у відсутність сполуки та у присутності 109М дексаметазону. Дані наведені у вигляді середніх значень рісСзо зі стандартною похибкою середнього значення п експериментів.
Аналіз функціональних властивостей андрогенного рецептору:
Для отримання ДНК андрогенного рецептору, плазміду, яка містила М-кінцеве усічення гена андрогенного рецептору, отриманого з компанії АТСС та позбавленого 154 залишків М-кінцевої ділянки білка. М-кінцеву ділянку гена андрогенного рецептору, отриманого з бібліотеки кКДНК печінки людини (отримана дослідниками власноруч у лабораторних умовах) клонували з застосуванням ПЛР. Ділянки М- та С-кінців разом піддали ПЛР-ампліфікації та субклонували у сайт Ватні вектора рОО5 разом з послідовністю Козака. Отримана послідовність відрізняється від описаної у науковій літературі послідовності у двох ділянках високої мінливості, розташованих між зазначених послідовностей всередині рецептора. Також цей клон мав один 1 додатковий глютаміновий залишок (залишок 79) та З додаткових гліцинових залишки (положення 475).
Для отримання ДНК ММТУ, вектор на основі плазміди рої З розрізали рестриктазами Зта! та ХпоЇ. Вектор рМ5оО розрізали рестриктазою НіпаїІ з утворенням "тупих кінців" та розрізали рестриктазою ХпоїЇ для вилучення фрагмента РММТУ-1І ТЕ, який потім лігували у сайти Зтаї та Хо! базового вектора рої 3. Отримана таким чином плазміда містила промотор ММТУ, розташований починаючи від положення 26 до сайта ХПої, та розташований за ним ген люциферази між сайтами Мосої та заї! (положення 3482).
Протокол дослідження
Клітини СУ-1 (лінія клітин нирок мавпи, ЕСАСС Мо. 87032605) транзієнтно трансфікували реагентом ГЕиС1'ЕМЕ-6 згідно з інструкціями виробника. Стисло кажучи, флакон Т175 з клітинами
СУ-1 з 80 95 заселеністю трансфікували 25 г суміші ДНК та 75 л. реагента ЕиСзЕМЕ-6. Суміш
ДНК (1,25 мкг рАК, 2,5 мкг РММТМ-люциферази та 18.75 мкг фагміди рВінезосгірі (5ігаїадепе)) інкубували з реагкентом РЕИСЕМЕ у 5 мл середовища ОріЇМЕМ-1 протягом 30 хв., потім розвели до 20 мл середовищем для трансфекції (середовище ЮОМЕМ, яке містило 1 95 сироватки
НусСіопе, 2мМ І-глютаміну та 1 95 препарату Реп/5ігер), після чого її додали до клітин. Через 24 год., клітини промили РВ5, вилучили з флакону з застосуванням 0,25 95 трипсину та піддали кількісному аналізу з допомогою автоматичного гематологічного аналізатора 5узтех КХ-21М.
Трансфіковані клітини розчинили у середовищі для аналізу (середовище ЮОМЕМ, яке містило 1 9о сироватки НусСіопе, 2мМ Г-глютаміну та 1 95 препарату Реп/5ігер) з концентрацією 70 клітин / мкл. 1, 70 мкл суспензії клітини нанесли у кожну лунку 384-лункових планшетів від Мипс, які містили сполуки у необхідній концентрації. Через 24 год. у кожну лунку планшетів додали по 10 мкл набору для аналізу гена люциферази 5бієаду-Сіо М, та планшети інкубували у темному місці протягом 10 хв., після чого їх дослідили з допомогою планшет-рідера Мієеулих.
Аналіз
Всі дані було нормалізовано по відношенню до середнього значення 16 лунок високого та 16 лунок слабкого контролю у кожному планшеті з налаштуванням чотирьох параметрів кривої з застосуванням наступної формули: у- - 4 ча ін с у якої а є мінімальним значенням, Б є уклоном Хілла, с є ХС50 та а є максимальним значенням. Дані наведені у вигляді середніх значень рХОС5О0 зі стандартною похибкою середнього значення п експериментів.
До досліджень функціональних властивостей андрогенного рецептору були залучені сполуки за Прикладами 1-55 та всі вони показали значення ріСвзо 2 5,01 та поводили себе, як агоністи.
Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що результати аналізів зв'язування іп міго та клітинних аналізів функціональної активності можуть відрізнятися. Отже, слід розуміти, що отримані вище значення ріСво наведені тут лише з ілюстративною метою.
Дослідження з застосуванням моделі кастрованих щурів чоловічої статі (щури ОКХ).
З Активність сполук заявленого винаходу у якості модуляторів андрогенного рецептору досліджували з застосуванням моделі кастрованих щурів чоловічої статі (щури ОКХ), як описано у С. ОЮ. КосКаКіап, Рнаптас. ТНегар. В1(2), 149-177 (1975); б. Товріп апа У. Чоибен,
Ремеіортепіа! Віоіоду 146,131-138 (1991); У. Апіопіо, У. О. М/ївоп апа Р. МУ. Сеогдае, У Аррі.
Рпузіої. 87(6) 2016-2019 (1999)), суть яких включено сюди у якості посилання...
Було визначено, що андрогени відіграють важливу роль у підтримці та рості багатьох тканин тварин та людини. М'язи, як-то леватор заднього проходу та бульбокавернозний м'яз та допоміжні статеві органи, як--о передміхурова залоза та сім'яні пухирці мають високі рівні експресії андрогенного рецептору та, як відомо, оперативно реагують на екзогенне додавання андрогенів або на їх нестачу через резекцію яєчок. Кастрація веде до радикальної атрофії м'язів та допоміжних статевих органів, тоді як введення екзогенних андрогенів кастрованим тваринам призводить до їх ефективної гіпертрофії. Хоча м'яз - леватор заднього проходу, також відомий, як спинний бульбокавернозний м'яз, не є "справжнім скелетним м'язом" та є чітко пов'язаним зі статью суб'єкта, його доцільно застосувати для перевірки анаболічної м'язової дії досліджуваних сполук через чутливість цього м'яза до андрогенів та зручності видалення.
У цих дослідженнях були застосовані щури чоловічої статі лінії Спраг-Доулі вагою 160-180 г, яких після отримання та протягом досліджень було розміщено у окремих клітках. Двобічну орхідектомію (видалення яєчок) тваринам здійснювали у стерильних хірургічних умовах з застосуванням ізофлуранової анестезії шляхом нанесення передньо-заднього розрізу у мошонці з виведенням яєчок на поверхню та зшивання яєчкової артерії та сім'явивідної протоки шовковою хірургічною ниткою розміром 4.0 на 0.5 см ближче до місця зшивання. Потім яєчки відрізали хірургічними ножицями на віддаленні від місця зшивання та тканеві обрубки повернули у мошонку, яку разом з прилеглою шкірою зачинили з допомогою хірургічного зшивача. Щури Зпат-ОКХ пройшли всі зазначені вище процедури за виключенням зшивання та відрізання ножицями. Розподілення тварин на досліджувальні групи здійснювали випадковим чином через 7-10 днів після хірургічних втручань в залежності від маси тіла.
У якості позитивного контролю було застосовано дигідротестостерон (ДГ) та стандартний
СМАР 5-22, (У. Рпапта. Ехрег. Тпега. Мої 315, р. 230) (1-10 мг/кг підшкірно для ДІ та 0,1-3 мг/кг перорально. для 5-22). Сполуки заявленого винаходу вводили підшкірно або перорально протягом 4-28 днів. Альтернативним чином, деякі сполуки заявленого винаходу вводили підшкірно або перорально протягом 7-49 днів. Щурів щоденно зважували та відповідним чином підбирали дозування. Протягом досліджень також здійснювали обстеження загального стану здоров'я тварин.
В кінці досліджень тварин піддали евтаназії у камері з вуглекислим газом, після чого було здійснено обережний розтин черевних передміхурових залоз (ЧП3), сім'яних пухирців (СП), леваторних м'язів заднього проходу (/ЛМ) та бульбокавернозних м'язів (БМ), тканини були піддані сушінню, зважені з записом результатів та збережені для гістологічного та молекулярного аналізу. Результати зважування ЧПЗ та СП застосували у якості андрогенних індикаторів, а результати зважування ЛМ та БМ МЛ застосували у якості анаболічних індикаторів. Для оцінки досліджуваних сполук було застосовано співвідношення анаболічної активності до андрогенної активності. Також були досліджені сироватковий лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та інші потенційні сироваткові маркери різних видів анаболічної активності.
Загальним чином, бажані сполуки демонструють гіпертрофічний розвиток леваторного м'яза заднього проходу та дуже слабке стимулювання передміхурової залози.
Сполуки, наведені у Прикладах 9, 20, 26, 27, 33, 51, 52 та 53 досліджували з застосуванням моделі кастрованих щурів чоловічої статі істотним чином подібно тому, як описано вище.
Досліджувані сполуки були застосовані у вільній формі або у вигляді солі. Сполуки, наведені у
Прикладах 9, 26, 27, 51, 52 та 53 показали прийнятний рівень гіпертрофічного розвитку леваторного м'яза заднього проходу та щадну дію на передміхурову залозу. Сполуками, які показали прийнятний рівень гіпертрофічного розвитку леваторного м'яза заднього проходу вважалися такі сполуки, застосування яких призвело до 30 95 або до ще більшого відсоткового збільшення маси леваторного м'яза заднього проходу порівняно з кастрованими тваринами, яким було введено лише носій та пероральне дозування сягало до 10 мг/кг/добу. Щадною дією на передміхурову залозу вважалося принаймні 2:11 співвідношення ЕЮОзо леваторного м'яза 60 заднього проходу до ЕЮво передміхурової залози. Показник ЕЮ5о визначено у вигляді 50 95 5О0 максимальної відповіді, перевищуючої подібну величину для кастрованих тварин, яким було введено лише носій. Для короткочасних досліджень (4-7 діб), максимальна відповідь визначена у вигляді максимальної відповіді, отриманої від лікування позитивного контролю (ДГТ або стандартний СМАР 5-22). Для більш тривалих досліджень (7-49 діб), величина ЕОхо визначена у вигляді 50 95 від еугонадального стану.
Всі дослідження були здійснені у відповідності з принципами догляду за лабораторними тваринами (МІН рибіїсацноп Мо. 85-23, гемізеа 1985) та політикою компанії СіІахозтййКіїпе щодо застосування піддослідних тварин.
Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що дослідження тваринної моделі іп мімо, як-то описані вище дослідження з застосуванням моделі кастрованих щурів чоловічої статі можуть бути піддані зміненням. Відповідно, слід розуміти, що прийнятні значення гіпертрофії леваторного м'яза заднього проходу та щадного впливу на передміхурову залозу наведені вище лише у якості прикладу.
Хоча певні втілення заявленого винаходу у даному описі докладно проілюстровано та описано, винахід цим не обмежується. Наведені вище детальні описи надані лише у вигляді ілюстрацій заявленого винаходу та не повинні розглядатися у якості будь-яких його обмежень.
Модифікації. які будуть очевидні фахівцям у цій галузі та всі зміни, які не відходять від суті винаходу призначені бути охопленими доданою нижче Формулою Винаходу.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули: Е Е Е М й йх ря ка (в)
2. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.
3. Спосіб лікування розладу, вибраного з атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним захворюванням нирок (ХЗН), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та нетриманням сечі, який полягає у введенні пацієнту-людині сполуки за п. 1.
4. Застосування сполуки за п. 1 для отримання лікарського засобу, призначеного для лікування розладу, опосередкованого недугою, вибраною з атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним захворюванням нирок (ХЗН), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та нетриманням сечі.
5. Сполука за п. 1 для застосування у лікуванні розладу, вибраного з атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним захворюванням нирок (ХЗН), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та нетриманням сечі.
6. Спосіб прискорення відновлення та зцілення перелому тазостегнового суглоба, який полягає у введенні пацієнту-людині сполуки за п. 1.
7. Застосування сполуки за п. 1 у отриманні лікарського засобу для прискорення відновлення та зцілення перелому тазостегнового суглоба.
8. Сполука за п. 1 для застосування у прискоренні відновлення та зцілення перелому тазостегнового суглоба.
9. Спосіб прискорення загоєння опіків, який полягає у введенні пацієнту-людині сполуки за п. 1.
10. Застосування сполуки за п. 1 у отриманні лікарського засобу для прискорення загоєння опіків.
11. Сполука за п. 1 для застосування у прискоренні загоєння опіків.
12. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 0,1-50 мг сполуки за п. 1.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 3, 6 або 9, який полягає у введенні 0,1-50 мг сполуки за п. 1.
UAA201413783A 2012-07-17 2013-07-15 Індолкарбонітрили як селективні модулятори андрогенного рецептора UA112898C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261672455P 2012-07-17 2012-07-17
PCT/IB2013/001530 WO2014013309A1 (en) 2012-07-17 2013-07-15 Indolecarbonitriles as selective androgen receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112898C2 true UA112898C2 (uk) 2016-11-10

Family

ID=57445224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201413783A UA112898C2 (uk) 2012-07-17 2013-07-15 Індолкарбонітрили як селективні модулятори андрогенного рецептора

Country Status (2)

Country Link
MA (1) MA37847B1 (uk)
UA (1) UA112898C2 (uk)

Also Published As

Publication number Publication date
MA37847A1 (fr) 2017-04-28
MA37847B1 (fr) 2017-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11299457B2 (en) Chemical compounds
JP6907351B2 (ja) 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体
JP2009543871A (ja) 選択的アンドロゲン受容体調節薬、その類似体及び誘導体とそれらの使用
JP2007505164A (ja) アンドロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびプロゲステロン受容体のモジュレーターとしての１−アミノナフタレン類
JP2008515998A (ja) 化合物
EP1747193A1 (en) Benzonitrile derivatives to treat musculoskeletal frailty
WO2015109666A1 (zh) 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途
US8859599B2 (en) Androgen receptor modulating compounds, preparation and uses thereof
US11001556B2 (en) Crystalline forms
UA112898C2 (uk) Індолкарбонітрили як селективні модулятори андрогенного рецептора