JP2007526336A - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのアニリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は−(Q1)x−R5であり;
Q1はアルキレンであり;
xは0または1であり;
R5はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり;
R2は−(Q3)−(Q4)−R6、または−(Q3)−CNであり;
Q3はアルキレンであり;
Q4は−C(O)−、−C(S)−、または−C(NR7)−であり;
R7はHまたはアルキルであり;
R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、または−N(R8)(R9)であり
R8およびR9はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(Q5)y−シクロアルキル、−N(R10)(R11)であり、あるいはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有することができ1以上の不飽和度を有することができる置換されていてもよい4〜8員環を形成し;
Q5はアルキレンであり;
yは0または1であり;
R10およびR11はそれぞれ独立してHまたはアルキルであり;
R3は−CN、−NO2、またはハロゲンであり;そして
R4は−CN、−NO2、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、アリールオキシである]。
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2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N,N−ジメチルブタンアミド;
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N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルグリシンアミド;
2−クロロ−4−[(シアノメチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ベンゾニトリル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルアラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルアラニンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンメチルエステル;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシン;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)グリシンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチルグリシンアミド;
4−[(シアノメチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニン;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチルアラニンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチルアラニンアミド;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
および2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]−N−エチルブタンアミド。
用語は、一般に認められている意味で用いる。以下の定義は、定義された用語を限定するものではなく、明確にするためのものである。
例えば、”置換アミノ”は、基−N(CH3)(CH3)、−N(CH3)(CH2−CH3)などを含む。
R1は−(Q1)x−R5であり;
Q1はアルキレンであり;
xは0または1であり;
R5はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり;
R2は−(Q3)−(Q4)−R6であり;
Q3はアルキレンであり;
Q4は−C(O)−、−C(S)−、または−C(NR7)−であり;
R7はHまたはアルキルであり;
R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、または−N(R8)(R9)であり
R8およびR9はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(Q5)y−シクロアルキル、−N(R10)(R11)であり、あるいはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有することができ1以上の不飽和度を有することができる置換されていてもよい4〜8員環を形成し;
Q5はアルキレンであり;
yは0または1であり;
R10およびR11はそれぞれ独立してHまたはアルキルであり;
R3は−CN、または−NO2であり;そして
R4は−CN、−NO2、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、アリールオキシである]。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチルグリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−エチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−エチル−N1−プロピルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−(シクロプロピルメチル)−N2−エチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−エチル−N1,N1−ジプロピルグリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンメチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1−メチルエチルエステル;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−シクロヘキシル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1,N1−ジメチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
2−[4−シアノ(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリノ]−N−メチルアセトヒドラジド;
2−[4−シアノ(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリノ]−N’,N’−ジメチルアセトヒドラジド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンメチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1,N1−ジメチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N,N−ジメチルブタンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−プロピルグリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−プロピルグリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−プロピルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1,N2−ジプロピルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−(シクロプロピルメチル)−N2−プロピルグリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−2−プロペン−1−イルグリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)グリシンメチルエステル;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2−フルオロエチル)グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2−メチルプロピル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−イソブチルグリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−イソブチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−イソブチル−N1−メチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1,N2−ビス(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルアラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルアラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1,N1−ジメチルアラニンアミド;
4−[(シアノメチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−[(1−シアノエチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−メチルプロパン酸メチルエステル;
4−[(2−シアノプロピル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)グリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2−ジメチルプロピル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−[1−(トリフルオロメチル)プロピル]グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)グリシンアミド;
4−[(シアノメチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−メチル−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(1,1−ジメチルエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(1−メチルエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−メチル−N2−(1−メチルエチル)グリシンアミド;
4−[(シアノメチル)(メチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−[(2−シアノエチル)(メチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルグリシンアミド;
2−クロロ−4−[(シアノメチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ベンゾニトリル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルアラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルアラニンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンメチルエステル;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシン;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)グリシンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチルグリシンアミド;
4−[(シアノメチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニン;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチルアラニンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチルアラニンアミド;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
および2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]−N−エチルブタンアミド。
本明細書においては、プロセス、スキームおよび実施例に使用されている記号と慣用語は、例えばJournal of the American Chemical Society またはJournal of Biological Chemistryなどの最新の科学文献に用いられているものと一致する。特に、以下の略語を実施例および明細書中に用いることができる:
g(グラム);mg(ミリグラム);L(リットル);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);psi(平方インチあたりのポンド);M(モル);mM(ミリモル);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mol(モル);mmol(ミリモル);rt(室温);min(分);h(時間);mp(融点);TLC(薄層クロマトグラフィー);CH2Cl2(塩化メチレン);Tr(保持時間);RP(逆相);TEA(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(無水トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);CDCl3(重クロロホルム);CD3OD(重メタノール);SiO2(シリカ);DMSO(ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);atm(気圧);HCl(塩酸);CHCl3(クロロホルム);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);Ac(アセチル);Cs2CO3(炭酸セシウム);Me(メチル);Et(エチル);EtOH(エタノール);MeOH(メタノール);t−Bu(tert−ブチル)IPA(イソプロピルアルコール);NMO(4−メチルモルホリンN−オキシド);DIEA(ジイソプロピルエチルアミン);DCE(1,2−ジクロロエタン)。
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(9.45g,50mmol)、1−シクロプロピルメタンアミン(5.0g,70mmol)、および炭酸カリウム(10g)の混合物を、アセトニトリル(50mL)中55℃で12時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(3x25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、11.9g(99%)の表題化合物を白色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (bs, 1H), 3.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.27 (m, 2H)。
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(6.0g,25mmol)、およびブロモ酢酸tert−ブチル(6.82g,35mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に、0℃で20分間かけて水素化ナトリウム(60%,2.0g,50mmol)を加えた。ついで混合物を5〜10℃で30分間撹拌した。混合物にジエチルエーテル(200mL)を加え、得られたスラリーを水(3x50mL)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−EtOAc;3:1)で精製して、6.55g(74%)の表題化合物を白色固体で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.05 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.26 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル(5.01g,14.1mmol)、TFA(50mL)、およびトリエチルシラン(5mL)の混合物をCH2Cl2(50mL)中、周囲温度で3h撹拌した。TLCにより出発物質の消失が認められたとき、溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン(50mL)中で12時間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、乾燥して2.9g(71%)の表題化合物を白色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.27 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピル−メチル)グリシン(0.148g,0.5mmol)、および樹脂に結合したカルボジイミド(PS−カルボジイミド)(1.0g,1.26mmol/g)の混合物をCH2Cl2(15mL)中で30min振盪し、ついでメチルアミン(33%水溶液,0.1mL,1mmol)を加え、ついで混合物をさらに12h振盪した。樹脂を濾過し、CH2Cl2(2x10mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、0.036g(23%)の表題化合物を白色フォームで得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (bs, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.31 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシン(0.298g,1mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.436g,2mmol)、ピリジン(0.100g,1.25mmol)、および炭酸水素アンモニウム(0.160g,2.25mmol)の混合物をアセトニトリル(8mL)中で24h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ついで水(10mL)を残渣に加えた。得られた固体を濾過し、水(3x5mL)で洗浄し、ついで乾燥した。乾燥後、固形物をジエチルエーテル(10mL)に懸濁し、12h撹拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、乾燥して0.118g(40%)の表題化合物を白色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 5.57 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。
4−(メチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例1のステップBに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
エチルアミンを用い、実施例1のステップAに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (bs, 1H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(エチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例1に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い実施例2に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシンを用い、実施例4に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシンおよびプロピルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (bs, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシンおよび1−シクロプロピルメタンアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.06 (bs, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.14 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシンおよびジプロピルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(30.09g,162mmol)およびNaBH3CN(21.35g,340mmol)のCH2Cl2(160mL)スラリーに、氷浴温度で、内部温度が5℃以下に保たれるような速度でニートのTFA(160mL,2.08mol)を滴下した(水素ガス発生を伴う発熱反応に注意)。ついでトリフルオロアセトアルデヒド水和物(52.2g;405mmol)を5分かけて加えた(ガス発生を伴う、穏やかな発熱反応に注意)。41h後、混合物を0℃で飽和NaHCO3水溶液(1L)にゆっくり注いだ。ついで固体のNaHCO3を少しずつ加えて混合物を完全に中和した。混合物を30min撹拌し、沈殿した固体を濾過により回収した。濾液の有機層と水層を分離し、水層をCH2Cl2(3x150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固し、前もって回収した固体と合わせ、EtOAcに溶解し、洗浄(H2O,食塩水)し、Na2SO4で乾燥し、セライトの短いパッドで濾過し、濃縮乾固した。EtOAc/ヘキサンから再結晶して、32.61g(95%)の表題化合物を淡黄褐色の板状結晶で得た。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 9.2 Hz, 2H)。
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例1のステップBに従って合成した。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 4.26 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H, 4.26とオーバーラップ), 1.44 (s, 9H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 4.24とオーバーラップ, 2H), 4.24 (q, J = 8.8 Hz, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンを用い、実施例4と同様の方法で合成した。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H)。
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよびブロモ酢酸エチルを用い、実施例1のステップBと同様の方法で合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.06 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよびイソプロパノールを用い、実施例3に従って合成した。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.73 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.04 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H, 4.35とオーバーラップ), 4.35 (q, J = 9.0 Hz, 4.38とオーバーラップ, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.78 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよびシクロヘキシルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.08 (m, 3H)。
実施例20
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよびジメチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよびメチルヒドラジンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (bs, 2H), 4.02 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよび1,1−ジメチルヒドラジンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 (bs, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.36 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび2−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例1のステップBに従って合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.5 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.02-4.13 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンメチルエステル(0.034g,0.11mmol)のTHF:メタノール(1:1;3mL)溶液に1N NaOH(1.1ml,1.1mmol)を加えた。溶液を60℃で30min加熱した。冷却後、溶液を1N HCl(5mL)で処理し、酢酸エチルおよび飽和食塩水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、0.031g(収率100%)の所望の生成物を白色固体で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンを用い、実施例4に従って合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.0 (bs, 1H), 5.76 (bs, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例26
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.95 (bq, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.95 (bs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンおよびジメチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび2−ブロモブタン酸tert−ブチルを用い、実施例1のステップBに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸およびアンモニアを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.27 (bs, 1H), 4.25-4.04 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸を用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.99 (bs, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸およびジメチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
n−プロピルアミンを用い、実施例1のステップAに記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (bs, 1H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
4−(プロピルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例1のステップBに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−プロピルグリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−プロピルグリシンを用い、実施例4に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.87 (bs, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−プロピルグリシンおよびプロピルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.94 (bs, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−プロピルグリシンおよび1−シクロプロピルメタンアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)。
アリルアミンを用い、実施例1のステップAと同様の方法で合成した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (ddt, J = 17.2, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.24 (apparent dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.17 (apparent dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (apparent d, J = 5.1 Hz, 2H)。
実施例1のステップBと同様の方法で合成した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.4, 10.7, 5.1 Hz, 1H), 5.18 (m, =CH2, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09 (apparent d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.100g,0.54mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、炭酸セシウム(0.438g,1.34mmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.340g,2.68mmol)を加えた。混合物を電子レンジ中、120℃で15min加熱した。冷却後、1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.340g,2.68mmol)をさらに加え、反応物を電子レンジ中、140℃で20min加熱した。冷却後、固形物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をラジアルクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離)により精製して、表題化合物および4−[ビス(2−フルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの混合物(6:1)0.100gを白色固体で得、これをそのまま次の反応に用いた。
4−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび4−[ビス(2−フルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの6:1混合物(0.100g)のアセトニトリル(3mL)溶液に、Cs2CO3(0.169g,0.52mmol)およびブロモ酢酸エチル(0.080g,0.52mmol)を加えた。混合物を85℃で2h加熱した。冷却後、ブロモ酢酸エチル(0.080g,0.52mmol)をさらに加え、85℃で8h加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー(10〜80%EtOAc−ヘキサン勾配溶離)で精製して、0.052g(収率50%)の所望の生成物を白色固体で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 47.0, 4.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (dt, J = 25.6, 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)グリシンメチルエステルを用い、実施例24と同様の方法で合成して所望の生成物を白色固体で得、これをそのまま次の反応に用いた。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)グリシン(0.031g,0.11mmol)の無水CH2Cl2(2mL)懸濁液を窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、塩化オキサリル(0.017g,0.13mmol)および無水DMF(〜0.001g)で処理した。混合物を50℃で20min加熱した。冷却後、混合物をアンモニア(30%,10mL)水溶液に加え、5min激しく撹拌した。混合物をCH2Cl2(20mL)、水(20mL)およびメタノール(5mL)間で分配した。水層をCH2Cl2/MeOH(〜10:1)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2/MeOHから結晶化して、0.012g(収率40%)の表題化合物を白色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.21 (bs, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 47.4, 4.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.82 (dt, J = 26.0, 4.9 Hz, 2H)。
イソブチルアミンを用い、実施例1のステップAに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
4−(イソブチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例1のステップBに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02. (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2−メチルプロピル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−イソブチルグリシンを用い、実施例4に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.89 (bs, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−イソブチルグリシンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.09 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
エチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (bs, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)。
1−シクロプロピルメチルアミンを用い、実施例3と同様にして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)。
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび2−ブロモプロパン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例1と同様にして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.99 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニンを用い、実施例4に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.21 (bs, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 15.5, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.35 (m, 1H), 0.25 (m, 1H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 1), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.34 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニンおよびジメチルアミンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.26 (m, 2H)。
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド(0.060g,0.18mmol)、CCl4(0.5mL),DCE(4.5mL)および高分子担持トリフェニルホスフィン(3mmol/g,0.123g,0.36mmol)の混合物を87℃で3h加熱した。冷却後、樹脂を濾去し、CHCl3で十分に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜40%EtOAc−ヘキサン勾配溶離)で精製し、生成物をCH2Cl2−ヘキサンで結晶化して表題化合物を白色固体(0.030g,収率55%)で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.06 (q, J = 8.2 Hz, 2H); MS (ES) m/z 308 (M+1)。
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミドを用い、実施例55に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 322 (M+1)。
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび2−(ブロモメチル)アクリル酸メチルから、実施例2に記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 367 (M+1)。
5%Pd/C(0.060g)のEtOAc(3mL)懸濁液を、H2雰囲気下(風船圧)で15min撹拌した。2−{[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}アクリル酸メチル(0.090g,0.245mmol)のEtOAc(3mL)溶液を加え、混合物を1hr撹拌した。触媒を濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、0.056g(収率62%)の表題化合物を得た。MS (ES) m/z 369 (M+1)。
3−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−メチルプロパン酸メチルエステル(0.056g,0.152mmol)のTHF/MeOH(1:1,6mL)溶液をNaOH(1N,1mL,1.0mmol)で処理し、75℃で30min加熱した。冷却後、混合物をEtOAcおよび0.1N HCl間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して表題化合物(0.050g,収率94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 15.6, 5.0 Hz, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
3−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−メチルプロパン酸(0.050g,0.14mmol)のCH2Cl2(3mL)氷冷溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル(0.023g,0.18mmol)およびDMF(触媒量)を加え、混合物を42℃で30min加熱した。冷却後、塩化オキサリル(0.014g,0.11mmol)およびDMF(触媒量)をさらに加え、30min加熱した。冷却後、NH4OH(30%水溶液,5mL)を加え、混合物をrtで撹拌した。1h後、混合物をCH2Cl2および水間で分配した。有機層を0.1N HClおよび食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1〜5%MeOH−CH2Cl2勾配溶離)で精製して表題化合物(0.044g,収率88%)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (bs, NH), 5.54 (bs, NH), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
3−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−メチルプロパンアミド(0.044mg,0.12mmol)、CCl4(1.5mL)、DCE(1.5mL)および高分子担持トリフェニルホスフィン(3mmol/g,0.089g,0.27mmol)の混合物を87℃で2h加熱した。冷却後、樹脂を濾去し、CHCl3で十分に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜40%EtOAc−ヘキサン勾配溶離)で精製し、生成物をCH2Cl2−ヘキサンから結晶化して表題化合物を白色固体(0.021g,収率52%)で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 336 (M+1)。
ネオペンチルアミンを用い、実施例1のステップAに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (bt, J = 5.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H)。
ヘキサンで洗浄したNaH(60%鉱油懸濁液0.534g,13.4mmol)のDMF(10mL)スラリーに0℃で4−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.71g,6.68mmol)のDMF(4mL)溶液を10minかけて滴下した。得られた溶液を15min撹拌し、ニートの臭化アリル(1.16mL,13.4mmol)を3minかけて滴下した。得られた溶液を1h撹拌し、水中に注ぎ、全体をEt2O(x3)で抽出した。合わせた有機物を洗浄(水,食塩水)し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、1.82gの表題化合物を無色シロップで得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J = 17.2, 10.6, 4.6 Hz, 1H), 5.23 (app. d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.05 (app. d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.09 (オーバーラップしているddd, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)。
4−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−プロペン−1−イル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.46g,4.95mmol)のTHF/水(20:1,45mL)溶液に、rtでOsO4(2.5重量%t−BuOH溶液1.02g,0.10mmol)のTHF/水(20:1,5mL)溶液を加え、ついでNMO(1.22g,10.4mmol)を一度に加えた。得られた混合物をrtで22時間撹拌し、0℃に冷却し、亜硫酸水素ナトリウム(0.300g)を一度に加えた。混合物を1h撹拌し、セライト(EtOAcで洗浄)パッドで濾過し、濾液/洗浄液をEtOAc/水間で分配(層を分離するためにNaClの添加が必要)した。水層をEtOAc(x1)で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン(50mL)に溶解し、NaIO4(2.22g;10.4mmol)の水(20mL)溶液を加え、混合物をrtで2時間撹拌し、減圧下で部分的に濃縮し、水性残渣を得た。残渣をEtOAc/水間で分配し、水層をさらにEtOAc(x1)で抽出した。合わせた有機物を洗浄(水,食塩水)し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、1.20gの表題化合物を無色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)。
4−[(2,2−ジメチルプロピル)(2−オキソエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.20g,4.03mmol)および2−メチル−2−ブテン(4.3mL,40mmol)のt−BuOH(30mL)撹拌スラリーに、rtでNaClO2(80%工業用0.591g;5.2mmol)のNaH2PO4バッファー(6mL,1.5M NaH2PO4,1N HClでpH3.5に調整)溶液を5minかけて滴下した(わずかに発熱)。スラリーの固体が完全に溶解した後、フラスコにゴムセプタムで栓をし、窒素風船圧下に3h置いた。水(100mL)を加え、15重量%のNaOHを添加して全体をおよそpH11に調節し、減圧下で部分的に濃縮した。水性残渣をEt2O(x2)で抽出し、2N HClを添加しておよそpH1に調節し、EtOAc(x3)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を洗浄(食塩水)し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、1.16gの表題化合物を無色フォームで得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)。
1,1,1−トリフルオロアセトンを用い、実施例12のステップAに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.40 (bd, 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
2−(トリフルオロメチル)−4−[(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミノ]ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップBに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 17.3, 10.6, 4.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.55 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 1.54 (J = 6.9 Hz, 3H)。
4−[2−プロペン−1−イル(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップCに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.60 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 19.7, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[(2−オキソエチル)(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップDに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)グリシンを用い、実施例60に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.64 (bs, 1H), 5.20 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
1,1,1−トリフルオロブタノンを用い、実施例12のステップAに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (bd, J = 9.5 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2−(トリフルオロメチル)−4−{[1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ}ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップBに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.32-5.21 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
4−{2−プロペン−1−イル[1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップCに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.25 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
4−{(2−オキソエチル)[1−(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップDに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H, 4.27と部分的にオーバーラップ), 4.27 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[1−(トリフルオロメチル)プロピル]グリシンを用い、実施例60に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.63 (bs, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.32 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 2H, 溶媒と部分的にオーバーラップ), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.158g,0.84mmol)、(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミン塩酸塩(0.125g,0.84mmol)およびDIEA(0.326g,2.52mmol)の混合物を、1.5mLのDMSO中、200℃で20min電子レンジで加熱した。冷却後、混合物をEt2Oおよび0.1N HCl間で分配した。有機層を0.1N HCl(x2)および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜80%EtOAc−ヘキサン勾配溶離)で精製し、生成物をEt2O−ヘキサンで結晶化して0.144g(収率61%)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (bs, NH), 3.53 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H)。
2−(トリフルオロメチル)−4−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ベンゾニトリルおよびブロモ酢酸tert−ブチルを用い、実施例1Bに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)グリシン(0.026g,0.076mmol)の四塩化炭素/1,2−ジクロロエタン(1:3,4mL)懸濁液に高分子担持トリフェニルホスフィン(0.051g,3mmol/g,0.153mmol)を加え、混合物を75℃に加熱した。3h後、ホスフィン樹脂(0.017g,0.051mmol)をさらに加え、90℃で30min加熱を続けた。冷却後、樹脂を濾去し、CHCl3で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をTHF(2mL)に溶解し、NH4OH(30%溶液,7mL)で15min処理した。混合物をEtOAcおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜12%MeOH−CH2Cl2勾配溶離)で精製し、生成物をCH2Cl2−ヘキサンで結晶化して、0.010g(収率40%)の表題化合物を白色固体で得た。MS (ES) m/z 340 (M+1)。
実施例55に記載されているようにして、N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)グリシンアミドから合成した。MS (ES) m/z 322 (M+1)。
2−(トリフルオロメチル)−4−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ベンゾニトリルおよび2−ブロモプロパン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例1Bに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.62-2.38 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アラニン(0.020g,0.56mmol)のCH2Cl2(2mL)懸濁液に、塩化オキサリル(0.009g,0.07mmol)および触媒量のDMFを加えた。混合物を45℃で45min加熱し、rtに冷却し、NH4OH(30%溶液,3mL)に加えた。混合物を30min撹拌し、ついでEtOAcおよび0.1N HCl間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1〜8%MeOH−CH2Cl2勾配溶離)により精製し、生成物をCH2Cl2−ヘキサンから結晶化して、0.014g(収率70%)の表題化合物を白色固体で得た。MS (ES) m/z 354 (M+1)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アラニンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 368 (M+1)。
t−ブチルアミンを用い、実施例1のステップAに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (bs, 1H), 1.43 (s, 9H)。
4−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップBに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J = 17.1, 10.5, 4.3 Hz, 1H), 5.24-5.13 (m, 2H), 4.00 (オーバーラップしているddd, 2H), 1.46 (s, 9H)。
4−[(1,1−ジメチルエチル)(2−プロペン−1−イル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップCに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。
4−[(1,1−ジメチルエチル)(2−オキソエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い、実施例59のステップDに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1,1−ジメチルエチル)グリシンを用い、実施例60に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (bs, 1H), 5.95 (bs, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)。
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよびイソプロピルアミンから出発して、実施例1Aに記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 229 (M+1)。
N 4−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから出発して、実施例59Bに記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 269 (M+1)。
4−[(1−メチルエチル)(2−プロペン−1−イル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから出発して、実施例59Cに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
4−[(1−メチルエチル)(2−オキソエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから出発して、実施例59Dに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチルエチル)グリシンを用い、実施例4に記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 286 (M+1)。
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチルエチル)グリシンを用い、実施例3に記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 300 (M+1)。
(メチルアミノ)アセトニトリルを用い、実施例1Aと同様の方法で合成した。MS (API) m/z 240 (M+1)
実施例72
3−(メチルアミノ)プロパンニトリルを用い、実施例1Aと同様の方法で合成した。 MS (API) m/z 254 (M+1)。
4−アミノ−2−クロロベンゾニトリルを用い、実施例12Aと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 235 (M+1)。
2−クロロ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンゾニトリルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 349 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 293 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンを用い、実施例4と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 292 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 306 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 320 (M+1)。
2−クロロ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンゾニトリルおよび2−ブロモプロパン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 363 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 307 (M+1)
実施例80
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンを用い、実施例4と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 305 (M+)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 320 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 334 (M+1)。
2−クロロ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンゾニトリルおよび2−ブロモブタン酸tert−ブチルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 377 (M+1)。
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 321 (M+1)。
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸を用い、実施例4と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 320 (M+1)。
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸を用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 334 (M+1)。
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 348 (M+1)。
2−クロロ−4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ベンゾニトリルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 321 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 265 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシンを用い、実施例4と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 264 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 278 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 292 (M+1)。
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)グリシンアミドを用い、実施例55と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 246 (M+1)。
2−クロロ−4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ベンゾニトリルおよび2−ブロモプロパン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 335 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 279 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニンを用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 278 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 292 (M+1)。
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 306 (M+1)。
2−クロロ−4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ベンゾニトリルおよび2−ブロモブタン酸tert−ブチルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 349 (M+1)。
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 293 (M+1)。
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸を用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 292 (M+1)。
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸を用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 306 (M+1)。
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 320 (M+1)。
4−アミノ−1,2−ベンゼンジカルボニトリルを用い、実施例12と同様の方法で合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.73 (broad t, NH), 3.86 (q, J = 8.6 Hz, 2H)。
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリル(0.020g,0.089mmol)のMeCN(3mL)溶液を、Cs2CO3(0.078g,0.24mmol)およびブロモ酢酸エチル(0.037g,0.24mmol)で処理し、85℃、窒素雰囲気下で8h加熱した。冷却後、混合物をEtOAcおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜100%CH2Cl2−ヘキサン勾配溶離)で精製し、生成物をCH2Cl2−ヘキサンから結晶化して、0.015g(収率58%)の表題化合物を白色固体で得た。MS (ES) m/z 296 (M-1)。
実施例104
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 340 (M+1)。
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。 MS (ESI) m/z 284 (M+1)。
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンを用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 281 (M-1)。
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 297 (M+1)。
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 311 (M+1)。
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリルおよび2−ブロモプロパン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 354 (M+1)。
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 298 (M+1)。
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンを用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 297 (M+1)。
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 311 (M+1)。
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 323 (M-1)。
4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリルおよび2−ブロモブタン酸tert−ブチルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 368 (M+1)。
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 312 (M+1)。
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸を用い実施例4と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 311 (M+1)。
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸を用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 325 (M+1)。
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 339 (M+1)。
4−フルオロ−1,2−ベンゼンジカルボニトリルを用い、実施例1Aと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 198 (M+1)。
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 312 (M+1)。
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 256 (M+1)。
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシンを用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS (ESI) m/z 255 (M+1)。
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 269 (M+1)。
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 283 (M+1)。
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)グリシンアミドを用い、実施例55と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 237 (M+1)。
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリルおよび2−ブロモプロパン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 326 (M+1)。
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 270 (M+1)。
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 283 (M+1)。
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 297 (M+1)。
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリルおよび2−ブロモブタン酸tert−ブチルを用い、実施例1Bと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 340 (M+1)。
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用い、実施例2と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 284 (M+1)。
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸を用い、実施例4と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 283 (M+1)。
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸を用い、実施例3と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 297 (M+1)。
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例3と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 311 (M+1)。
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のモジュレーターである。特定の本発明の化合物はまた、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体、および/またはプロゲステロン受容体もモジュレートする。これらの核内オキソステロイド受容体を介した活性は、以下のin vitroおよびin vivoアッセイを用いて測定した。
以下の略語および材料を用いる:Fluormone PL Red・・・市販のPR蛍光プローブ(PanVera Corp, Product No P2965)、Fluormone GS Red・・・市販のGR蛍光プローブ(PanVera Corp, Product No P2894)、Fluormone AL Green・・・市販のAR蛍光プローブ(PanVera Corp, Product No P3010)、PR−LBD・・・グルタチオントランスフェラーゼタグ付き精製ヒトプロゲステロンリガンド結合ドメイン(PanVera Corp, Product No P2900)、GR・・・精製ヒトグルココルチコイド受容体(PanVera Corp, Product No P2812)、AR−LBD・・・グルタチオントランスフェラーゼタグ付き精製ラットアンドロゲンリガンド結合ドメイン(PanVera Corp, Product No P3009)、PRスクリーニングバッファー・・・100mMリン酸カリウム(pH7.4),100mG/mlウシγグロブリン,15%エチレングリコール,0.02%NaN3,10%グリセロール(PanVera Corp Product No P2967) (0.1% w/v CHAPSを添加)、ARスクリーニングバッファー・・・pH7.5(タンパク質安定化剤およびグリセロールを含有)(PanVera Corp Product No P3011)、GRスクリーニングバッファー・・・100mMリン酸カリウム(pH7.4),200mM Na2MoO2,1mM EDTA,20%DMSO(PanVera Corp Product No P2814)(GR安定化ペプチド(100mM)を添加(PanVera Corp Product No P2815))、DTT・・・ジチオスレイトール(PanVera Corp Product No P2325)、Discovery Analyst・・・FP読み取り装置の名称、DMSO・・・ジメチルスルホキシド。
本化合物とプロゲステロン受容体との相互作用を調べるために、プロゲステロン受容体蛍光偏光アッセイを用いる。
本化合物とアンドロゲン受容体との相互作用を調べるために、アンドロゲン受容体蛍光偏光アッセイを用いる。
本化合物とグルココルチコイド受容体との相互作用を調べるために、グルココルチコイド受容体蛍光偏光アッセイを用いる。
完全長hARを用いるコトランスフェクションアッセイをCV−1細胞(サル腎臓線維芽細胞)で行った。96−ウェルプレート中の活性炭処理した培地に細胞を播種し(24,000細胞/ウェル)、終夜インキュベートした。以下のプラスミドを用いて一過性トランスフェクションを行った:pSG5-AR、MMTV LUCレポーター、β-アクチンSPAP、およびpBluescript (フィラーDNA)。ついで細胞プレートを6〜20時間インキュベートした。トランスフェクション混合物を洗い流し、ついで細胞に薬物を10−10〜10−5の範囲で与えた。各サンプルについて二重測定を用いた。薬物を用いるインキュベーションを14時間続けた。SPAP測定には分光光度計を用い、ルシフェラーゼアッセイによる結果の読み取りにはトップカウンター(topcounter)を用いた。細胞数およびトランスフェクション効率の分散を正規化するために、ルシフェラーゼ活性対SPAP活性の比を算出した。
Y=((Vmax*x)/(K+x))+Y2
ポスティングのために、以下の方程式を用いてこれらの数値をpEC50およびpIC50に変換した。
pIC50=−log(IC50)
アンタゴニストアッセイに関して、以下の式により反応アンタゴニスト最大パーセントを算出した(式中、YminおよびYmaxは試験した最大または最小濃度での曲線の漸近線である):
%max.resp.ant.=100*(1−Ymin/Ymax)
アンタゴニストアッセイに関して、以下の式を用いてpKbを算出した:
pKb=未知検体のIC50/((1+*conc.*)/DHT EC50平均値)
(式中、*conc.*は、nMで表した、アンタゴニスト実験のための培地中にアゴニストとして用いたDHTの濃度である)。この濃度は、pEC50の2倍の割合にした。これは、ARに関しては0.2になるであろう。
アンドロゲン受容体モジュレーター受容体としての本発明の化合物の活性は、C. D. Kockakian, Pharmac. Therap. B 1(2), 149-177 (1975); C. Tobin and Y. Joubert, Developmental Biology 146,131-138 (1991); J . Antonio, J. D. Wilson and F. W. George, J Appl. Physiol. 87(6) 2016-2019 (1999)) (その開示を本願に引用して援用する)に記載されているようにして、去勢雄ラットモデル(ORXラット)を用いて研究した。
Claims (27)
- 式(I):
R1は−(Q1)x−R5であり;
Q1はアルキレンであり;
xは0または1であり;
R5はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり;
R2は−(Q3)−(Q4)−R6、または−(Q3)−CNであり;
Q3はアルキレンであり;
Q4は−C(O)−、−C(S)−、または−C(NR7)−であり、
R7はHまたはアルキルであり;
R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、または−N(R8)(R9)であり
R8およびR9はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(Q5)y−シクロアルキル、−N(R10)(R11)であり、あるいはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有することができ1以上の不飽和度を有することができる置換されていてもよい4〜8員環を形成し;
Q5はアルキレンであり;
yは0または1であり;
R10およびR11はそれぞれ独立してHまたはアルキルであり;
R3は−CN、−NO2、またはハロゲンであり;そして
R4は−CN、−NO2、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、アリールオキシである]
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能的な誘導体。 - アルキルがC1−C6アルキルであり、アルケニルがC1−C6アルケニルであり、アルキニルがC1−C6アルキニルであり、ハロアルキルがC1−C6ハロアルキルであり、シクロアルキルがC3−C6シクロアルキルであり、アルキレンがC1−C6アルキレンであり、アリールがフェニルまたはナフチルであり、アルコキシがC1−C6アルコキシであり、アリールオキシがフェノキシまたはベンジルオキシである、請求項1の化合物。
- アルキレンがC1−C2アルキレンであり、ハロアルキルが−CF3であり、シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項2の化合物。
- アルキレンが分枝鎖アルキレンである、請求項1の化合物。
- アルキレンが−CH(CH3)−また−CH(CH2CH3)−である、請求項4の化合物。
- R2が−(Q3)−CNである、請求項1の化合物。
- Q3がメチレンである、請求項6の化合物。
- R3が−CNである、請求項1の化合物。
- R4がハロゲン、ハロアルキル、−CNまたはアルキルである、請求項1の化合物。
- R4がハロアルキルである、請求項9の化合物。
- R4が−CF3である、請求項10の化合物。
- Q1がメチレンである、請求項1の化合物。
- R5が−CF3またはシクロプロピルである、請求項1の化合物。
- Q3がメチレンである、請求項1の化合物。
- Q4が−C(O)−である、請求項1の化合物。
- R6が−N(R8)(R9)であり、ここでR8およびR9がそれぞれ独立してHまたはC1−C6アルキルである、請求項1の化合物。
- R3が−CNであり、R4が−CF3であり、Q1がメチレンであり、R5が−CF3であり、Q3がメチレンであり、Q4が−C(O)−であり、R6が−N(R8)(R9)であり、そしてR8およびR9がそれぞれHである、請求項1の化合物。
- 以下から選択される化合物:
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)グリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチルグリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−エチルグリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−エチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−エチル−N1−プロピルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−(シクロプロピルメチル)−N2−エチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−エチル−N1,N1−ジプロピルグリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンメチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1−メチルエチルエステル;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−シクロヘキシル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1,N1−ジメチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
2−[4−シアノ(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリノ]−N−メチルアセトヒドラジド;
2−[4−シアノ(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリノ]−N’,N’−ジメチルアセトヒドラジド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンメチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1,N1−ジメチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
2−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N,N−ジメチルブタンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−プロピルグリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−プロピルグリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−プロピルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1,N2−ジプロピルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−(シクロプロピルメチル)−N2−プロピルグリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−2−プロペン−1−イルグリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)グリシンメチルエステル;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2−フルオロエチル)グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2−メチルプロピル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−イソブチルグリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−イソブチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−イソブチル−N1−メチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルグリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1,N2−ビス(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(シクロプロピルメチル)アラニン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルアラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルアラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(シクロプロピルメチル)−N1,N1−ジメチルアラニンアミド;
4−[(シアノメチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−[(1−シアノエチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−メチルプロパン酸メチルエステル;
4−[(2−シアノプロピル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)グリシン;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2−ジメチルプロピル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−[1−(トリフルオロメチル)プロピル]グリシンアミド;
N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)グリシンアミド;
4−[(シアノメチル)(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−メチル−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アラニンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(1,1−ジメチルエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−(1−メチルエチル)グリシンアミド;
N2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N1−メチル−N2−(1−メチルエチル)グリシンアミド;
4−[(シアノメチル)(メチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4−[(2−シアノエチル)(メチル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)グリシン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルグリシンアミド;
2−クロロ−4−[(シアノメチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ベンゾニトリル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)アラニン;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)アラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−メチルアラニンアミド;
N2−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N2−(シクロプロピルメチル)−N1−エチルアラニンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタン酸;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンメチルエステル;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(3,4−ジシアノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニン;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)アラニンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタン酸;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
2−[(3,4−ジシアノフェニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−N−エチルブタンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)グリシン;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)グリシンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチルグリシンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチルグリシンアミド;
4−[(シアノメチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−1,2−ベンゼンジカルボニトリル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニン1,1−ジメチルエチルエステル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(3,4−ジシアノフェニル)アラニン;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−メチルアラニンアミド;
N2−(シクロプロピルメチル)−N2−(3,4−ジシアノフェニル)−N1−エチルアラニンアミド;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタン酸;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]ブタンアミド;
2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]−N−メチルブタンアミド;
および2−[(シクロプロピルメチル)(3,4−ジシアノフェニル)アミノ]−N−エチルブタンアミド。 - 実施例のいずれかひとつに関連した、前記に定義した請求項1〜18に記載の化合物。
- 請求項1〜18に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 活性治療剤としての使用のための、請求項1〜18に記載の化合物。
- 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある疾患または状態の治療または予防における使用のための、請求項1〜18に記載の化合物。
- 骨粗鬆症、筋萎縮、脆弱化、心血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺肥大、前立腺癌、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、うつ病、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、子宮内膜症、またはADAMの治療または予防における使用のための、請求項1〜18に記載の化合物。
- 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある疾患または状態の治療または予防における使用のための医薬の製造における、請求項1〜18に記載の化合物の使用。
- 骨粗鬆症、筋萎縮、脆弱化、心血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺肥大、前立腺癌、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、うつ病、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、子宮内膜症、またはADAMの治療または予防における使用のための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物の投与を含んでなる、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある疾患または状態の治療または予防方法。
- 請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物の投与を含んでなる、骨粗鬆症、筋萎縮、脆弱化、心血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺肥大、前立腺癌、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、うつ病、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、子宮内膜症、またはADAMの治療または予防方法。
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