JP2003535851A - 二環式シクロヘキシルアミン類およびそれらのｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト(ＮＭＤＡ)として
の複素環−置換されたシクロヘキシルアミン誘導体に関する。

【０００２】

【発明の背景】

シナプトソームからのグルタミン酸およびシナプトソームおよびグリア細胞か
らのグルタミン酸の過剰放出後のシナプス後ニューロン上のＮＭＤＡ受容体チャ
ンネル複合体の過剰興奮は、結果としてニューロン細胞内への大量のカルシウム
イオン流入を起こし、これがそれらの死という結果になる。このことは、発作、
低血糖症、心停止および身体外傷のような虚血または低酸素状態下で起こると考
えられる。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、それが虚血または低酸素状態によ
って誘発される中枢神経系の損傷を最小にすることができるので、治療上有用で
あるかもしれない。ＮＭＤＡ受容体チャンネル複合体は、グルタミン酸(または
ＮＭＤＡ)認識部位、チャンネル遮断結合部位およびストリキニン−非感受性グ
リシン結合型を包含する少なくとも３つの結合ドメインより成る。生理学的には
、これらの部位の少なくとも１つの遮断がＮＭＤＡ受容体のチャンネル開口を終
結させてカルシウムイオン流入を予防する（Nagata R.他、J. Med．Chem., 1994
；37：3956-3968)。

【０００３】 神経伝達物質による過剰興奮は、血栓塞栓性または出血性発作、脳血管攣縮、
低血糖症、心停止、てんかん重積状態、周産期、溺れ死にかけ（near drowning
）、肺手術からのような仮死無酸素症および脳外傷のような一連の状況において
結果として起こる脳虚血または脳梗塞のような脳血管障害、ならびにラチリスム
、アルツハイマー病およびハンチントン病、におけるニューロンの損失の原因と
なることができる。このような状況は同様に、上で確認した受容体においてアン
タゴニストとして作用することができる薬剤の使用が筋萎縮性側索硬化症(ＡＬ
Ｓ)、精神分裂病、パーキンソン症候群、てんかん、不安、疼痛および薬物耽溺
の治療を可能にするであろうことを示唆する。１９９４年１１月２４日に公開さ
れた公開番号ＷＯ ９４／２６７４７を有するＰＣＴ／ＥＰＯ ９４／０１４９２
、Watjen他。

【０００４】 Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸および多くのその他の密接に関連する
アミノ酸は、神経系におけるニューロンそしてそのために哺乳類のＣＮＳにおけ
る大多数の興奮性ニューロンを活性化する能力を有する。グルタミン酸を介した
神経伝達との相互作用は、神経学的および精神医学的疾患の治療における有用な
方法と考えられる。１９９４年１１月２４日公開のＷＯ ９４／２６７４６、Jac
obsen他。

【０００５】 ＮＭＤＡ受容体を遮断する興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストは、種々の疾
患の治療における有用性について認められている。ＮＭＤＡ受容体は、興奮毒性
の現象に密接に関係していて、この現象は、いくつかの神経学的疾患の結果の臨
界的決定因子であることができる。ＮＭＤＡ受容体の遮断に応答することが公知
の疾患は、急性脳虚血(例えば発作または脳外傷)、筋痙攣、痙攣性疾患、神経障
害性の疼痛および不安を包含し、そしてパーキンソン病（Klockgether T., Turs
ki L., Ann. Neurol., 1993; 34: 585-593)、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関
連ニューロン損傷、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、アルツハイマー病［Francis
P.T. Sims N.R., Procter A.W., Bowen D.M., J. Neurochem., 1993; 60(5): 15
89-1604］、およびハンチントン病のような慢性神経変性疾患における有意の原
因因子であることができる［Lipton S.TINS, 1993; 16(12): 527-532; Lipton S
.A., Rosenberg P.A., New Eng. J. Med., 1994; 330(9): 613-622; およびBigg
e C.F. Biochem. Pharmacol., 1993; 45: 1547-1561およびこれらの中で列挙さ
れた参考文献を参照されたい］。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはまた、アヘン
剤無痛覚に対する耐性を予防しまたは耽溺薬からの禁断症状を制御することを助
けるために使用することもできる(ヨーロッパ特許出願４８８,９５９Ａ)。

【０００６】 本来のＮＭＤＡ受容体の特性の多くは、組換え同化学構造(homomeric)ＮＲ１
受容体において見られる。これらの特性は、ＮＲ２サブユニットによって変えら
れる。アフリカツメガエル(Xenopus)卵母細胞において発現させた組換えＮＭＤ
Ａ受容体は、電圧固定法記録によって研究され、そしてＮＭＤＡ受容体サブユニ
ットをコード化しているｍＲＮＡｓの発生および局所発現を有する。アフリカツ
メガエル卵母細胞中に発現させたＮＭＤＡ受容体での化合物の作用を特性決定す
るために、電気生理学的検定を使用した。化合物は、３つの推定のＮＭＤＡ受容
体サブタイプに相当する、クローン化したラットのＮＭＤＡ受容体での４つのサ
ブユニット組み合わせで検定された（Moriyosi他 Nature, 1991；354：31-37；M
onyer他 Science, 1992；256：1217-1221；Kutsuwada他 Nature, 1992；358：36
-41；Sugihara他 Biochem. Biophys Res. Commun., 1992；185：826-832）。

【０００７】 １９９１年のナカニシ(Nakanishi)の研究室における第１ＮＭＤＡ受容体サブ
ユニット、ＮＭＤＡＲ１(ＮＲ１)の発現クローニングは、ＮＭＤＡ受容体の分子
構造の最初の図(view)を提供した(Moriyosi、上記、１９９１)。異なった化学構
造をもつ(heteromeric)集合でＮＲ１に結合してこの受容体の機能性イオンチャ
ンネル複合体を形成する、いくつかのその他の構造的に関連したサブユニット(
ＮＭＤＡＲ２ＡないしＮＭＤＡＲ２Ｄ)がある（Annu. Rev. Neurosci., 1994: 1
7; 31-108)。ＮＭＤＡ受容体の分子不均一性は、サブタイプ選択的薬理学を有す
る薬剤についての将来の潜在能力を暗示する。

【０００８】

【発明の要約】

記載されているのは、式Ｉ

【化８】 ［式中： Ａｒは、１ないし３回置換されているかまたは未置換のアリール、または１な
いし３回置換されているかまたは未置換のヘテロアリール(このヘテロアリール
は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１ないし２個のヘテロ原子を有する５ないし
１４個の原子である)であり、ここで置換基は、基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、
ＮＨ₂、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
Ｈ、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)₂から選択され；

【０００９】 −Ｅ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｎ
−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂ −Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＯＨ
)−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ
−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｏ−Ｃ(
Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝Ｃ
Ｈ(ＯＨ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂ )₃−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(
Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、
−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(
Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−
ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−および−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ
)−より成る群から選択され；

【００１０】 Ｚは、

【化９】 であって、 ここでＶは、−(ＣＨ₂)_n−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)₂−であ
り；

【００１１】 Ｗは、−(ＣＨ₂)_n−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｃ≡Ｃ−、または(Ｅ)(entgegen)または(Ｚ)(zusammen)−ＣＨ(Ｒ₁)＝Ｃ
Ｈ(Ｒ₂)−であり； ｄは、０から２までの整数であり； ｎは、１から６までの整数であり； ｑは、０から６までの整数であり； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して水素、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アラルキル、またはＮ(Ｒ₄)(Ｒ₅)（ここでＲ₄およびＲ₅は、独立し
て水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノア
ルキル、ヒドロキシアルキルおよびチオアルキルから選択される）より成る群か
ら選択され； Ｒは、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₆、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ₆、−アルキ
ル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、アラルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇シクロ−アルキル)−アルキル、ヒド
ロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ(ヒドロキシ)アルキル、カルボキシア
ルキル、ヘテロアラルキル、アルケニルアルキルまたはＯＨであって、ここでＲ₆ は、アルキルまたはアラルキルであり； Ｘは、独立して水素または電子求引基から選択され；そして ＊は、シスまたはトランスまたはその混合物を示す］ の複素環−置換されたシクロヘキシルアミンおよびその薬学的に受容できる塩で
ある。

【００１２】 本発明はまた、式II

【化１０】 ［式中： Ａｒは、１ないし３回置換されているかまたは未置換のアリール、または１な
いし３回置換されているかまたは未置換のヘテロアリール（このヘテロアリール
は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１ないし２個のヘテロ原子を有する５ないし
１４個の原子である）であり、ここで置換基は、基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、
ＮＨ₂、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
Ｈ、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)₂から選択され；

【００１３】 −Ｅ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｎ
−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂ −Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＯＨ
)−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ
−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｏ−Ｃ(
Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝Ｃ
Ｈ(ＯＨ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂ )₃−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(
Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、
−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(
Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−
ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−および−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ
)−より成る群から選択され；

【００１４】 Ｔは、

【化１１】 であって、 ここでＵは、−ＣＨ₂−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)₂−であり
； Ａは、−ＣＨ₂−、Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)₂−であり； ｄは、０から２までの整数であり； ｔは、１から３までの整数であり；

【００１５】 Ｒ₁およびＲ₂は、独立して水素、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
ラルキル、グアニジニル、(アミノカルボニル)アルキル−、カルボキシアルキル
−、(メチルチオ)−アルキル−、またはＮ(Ｒ₄)(Ｒ₅)（ここでＲ₄およびＲ₅は、
独立して水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウ
レイドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはチオアルキルから
選択される）から選択され； Ｒ₃は、水素、アルキル、ＯＨまたはアラルキルであり； Ｒは、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₆、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ₆、−アルキ
ル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、アラルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇シクロ−アルキル)−アルキル、ヒド
ロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ(ヒドロキシ)アルキル、カルボキシア
ルキル、ヘテロアラルキル、アルケニルアルキルまたはＯＨであって、ここでＲ₆ は、アルキルまたはアラルキルであり； Ｘは、独立して水素または電子求引基から選択され；そして ＊は、シスまたはトランスまたはその混合物を示す］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩にも関する。

【００１６】 本発明はまた、式III

【化１２】 （式中、置換基Ｅ−Ｙ、Ｘ、ｄ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｗ、ＶおよびＡｒは、式Ｉにつ
いて定義したとおりである)の化合物にも関する。

【００１７】 本発明はまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的遮
断に応答する疾患、場合により発作、脳虚血、外傷、低血糖症、神経変性疾患、
不安、うつ病、偏頭痛、痙攣、アミノグリコシド系抗生物質性聴力損失、精神病
、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オピオイド耐性または禁断症状、慢性疼痛または尿失
禁のような疾患、に罹患しているヒトを含む哺乳類においてＮ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸受容体サブタイプの選択的遮断に応答する疾患を治療するために有
用である医薬組成物にも関連し、この医薬組成物は、治療上有効な量の、式Ｉま
たは式IIまたは式IIIのうちの少なくとも１つの化合物およびその薬学的に受容
できる塩を含む。

【００１８】 本発明はまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的遮
断に応答する疾患に罹患しているヒトを含む哺乳類においてＮ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸受容体サブタイプの選択的遮断に応答する疾患を治療する方法にも
関連し、この方法は、式Ｉ−IIIによって表される少なくとも１つの化合物また
はその薬学的に受容できる塩を単位投与形で投与することを含む。

【００１９】

【発明の詳述】

本発明の化合物において、好ましいのは式Ｉの化合物またはその薬学的に受容
できる塩である。より好ましくは、Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群
から選択される電子求引基から選択される化合物である。

【００２０】 より好ましいのは、Ａｒが未置換または置換フェニルであり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
択され；そして ＊がトランスを示す、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。

【００２１】 さらに好ましいのは、−Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−
ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ａｒが未置換または置換フェニルであり； Ｚが、上で定義したとおりであって、さらにそれによって式Ｉ中のＡｒおよび
窒素原子が２ないし４個の原子によって分離される基であり； Ｘが水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、アルキル、Ｃ
Ｆ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基であ
り；そして ＊がトランスを示す、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。

【００２２】 さらに好ましいのは、−Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−
ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ａｒが未置換または置換フェニルであり； Ｚが、−ＣＨ₂−(ＣＨ₂)_m−、−(ＣＨ₂)_m−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−、−(
ＣＨ₂)_m−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｃ(ＣＨ₃)
−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−(ＣＨ₂)_m−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂または−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ₂)₂−(
ここでｍは、１から３までの整数である)であり； Ｒが水素、メチル、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃、ヘテロアラルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキ
ル)アルキル、Ｈ₂ＮＣ(Ｏ)アルキルまたはアルケニルアルキルであり； Ｘが水素であり；そして ＊がトランスを示す、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。 また＊がシスを示す式Ｉの化合物も好ましい。

【００２３】 最も好ましいのは、以下に記載するものから選択される化合物である： ６−［３−(トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ)プロピル］−３Ｈ
−ベンゾオキサゾール−２−オン； ６−｛３−［トランス−４−(４−フルオロフェニル)シクロヘキシルアミノ］
プロピル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ６−［２−(トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ)エチルスルファニ
ル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ５−｛１−ヒドロキシ−２−［メチル(トランス−４−フェニルシクロヘキシ
ル）アミノ］エチル｝−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン； ６−（３−｛［トランス−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メ
チルアミノ｝プロピル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ６−（３−｛［トランス−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］エ
チルアミノ｝プロピル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ５−［２−（シス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エトキシ］−１,３
−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン； ５−［２−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エトキシ］−１
,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン；および ６−｛メチル［２−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エチル
］アミノ｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン。

【００２４】 好ましいのは、Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ
アルキル、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電
子求引基から選択される式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。

【００２５】 より好ましいのは、Ａｒが未置換または置換フェニルであり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
択され；そして ＊がトランスを示す、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。

【００２６】 さらに好ましいのは、−Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−
ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ａｒが未置換または置換フェニルであり； Ａｒ、およびＲを有する窒素原子が３または４個の原子によって分離されてお
り； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃お
よびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選択され；そして ＊がトランスを示す、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。

【００２７】 さらに好ましいのは、−Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−
ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ａｒが未置換または置換フェニルであり； Ｔが

【化１３】 であり； Ｒが水素、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃、Ｈ₂ＮＣ(Ｏ)アルキル、アルケニルアルキル、または
メチルまたはヘテロアラルキルまたはシクロアルキル（３−７炭素原子）アルキ
ルであり； Ｘが水素であり；そして ＊がトランスを示す、式IIの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。 また＊がシスを示す式IIの化合物も好ましい。

【００２８】 別の好ましい化合物は、６−｛メチル−［２−（４−フェニル−シクロヘキシ
ルアミノ）−エチル］−アミノ｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンと命名
される式IIの化合物である。 好ましいのは、Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ
アルキル、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電
子求引基から選択される式IIIの化合物である。

【００２９】 その他の好ましい式IIIの化合物は、Ａｒが未置換または置換フェニルであり
； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
択され；そして ＊がシスを示すものである。

【００３０】 その他の好ましい式IIIの化合物は、Ａｒが未置換または置換フェニルであり
； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
択され；そして ＊がトランスを示すものである。 その他の好ましい式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は、＊がシスを示すものである
。 二価基Ｅ−Ｙは、水素結合供与体官能基を含まなくてはならない。

【００３１】 用語“アルキル”は、他に明記しない限り、１ないし１２個の炭素原子を有し
、またＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルとしても公知の、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味
し、例えばメチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピル、１−ブチル、２
−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１,１−ジメチルエチル、１−ペンチル
、２−ペンチル、３−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、２
−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−ペンチル、１−ヘプチル、２−ヘ
プチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、５−メチル−１−ヘキシル、１−オクチ
ル、２−オクチル、３−オクチル、４−オクチル、６−メチル−１−ヘプチル、
５,５−ジメチルヘキシル、１−ノニル、２−ノニル、１−デシル、２−デシル
、１−ウンデシル、２−ウンデシル、１−ドデシル、および５−ドデシルを包含
する。アルキル基は、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂ 、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、
ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ（ＣＨ₃）₂から選択される１ないし３個の
置換基によって独立して置換されていることができる。

【００３２】 ２個以上の炭素を有するアルキル基は、場合により１つまたは２つの不飽和部
分を含むことができ、これらの基は、アルケニル基として公知である。２ないし
１２個の炭素原子を有し、またＣ₂ないしＣ₁₂アルケニルとして公知の、アルケ
ニル基の実例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテ
ン−１−イル、２−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、２−ペンテン
−１−イル、１−ペンテン−３−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ヘキセン
−１−イル、１−ヘキセン−４−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン
−１−イル、２−オクテン−３−イル、５−ノネン−２−イル、４−ウンデセン
−４−イルおよび５−ドデセン−２−イルがある。

【００３３】 用語“アリール”は、６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環を意味
する。アリール基の実例としては、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル
がある。アリール基は、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂ 、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、
ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ（ＣＨ₃）₂から選択される１ないし３個の
置換基によって独立して置換されていることができる。

【００３４】 用語“アラルキル”は、アリール−アルキル−基（ここでアリールおよびアル
キルは、上で定義したとおりの意味を有する）を意味する。アリールアルキル基
の実例としては、ベンジル、４−フルオロフェニルメチル、２−フェニルエチル
、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−メチル−フェニルプロピル
、１−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、３−（１−ナフチル）−プロピル
、４−（１−ナフチル）−ブチル、４−（２−ナフチル）−ブチル、４−フェニ
ルヘプチルおよび１２−（２−ヒドロキシフェニル）−ドデス−３−イルがある
。

【００３５】 用語“（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）アルキル”および“シクロアルキル（３〜
７炭素原子）アルキル”は、その上をシクロペンチル、シクロプロピル、シクロ
ヘキシルまたはシクロヘプチルのような３ないし７個の炭素原子のシクロアルキ
ル基によって置換された“アルキル”基（上記のとおり）を意味する。

【００３６】 用語“ヘテロ原子”は、窒素、酸素または硫黄を意味する。 用語“ヘテロアリール”は、５または６個の原子の不飽和単環式基、８ないし
１０個の原子の不飽和縮合二環式基、または１１ないし１４個の原子の不飽和縮
合三環式基を意味し、これらの環式基は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択され
る１または２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、水素結合供与体基Ｅ
−Ｙを含まない。単環式ヘテロアリールの実例としては、２−または３−チエニ
ル、２−または３−フラニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリ
ル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３
−、４−または５−イソオキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、
２−、３−または４−ピリジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３
−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルがある。二環式ヘテロ
アリールの実例としては、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノ
リニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−
インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］−チエニル
、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾフラン、２−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾ
リル、および１−ベンゾイミダゾリルがある。三環式ヘテロアリールの実例とし
ては、１−、２−、３−または４−ジベンゾフラニル、１−、２−、３−または
４−ジベンゾチエニルおよび１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−
または９−（１,２,３,４−テトラヒドロアクリジニル）がある。但し式Ｉ中の
Ｚがヘテロ原子を通して結合しているとき、Ｚは、そのヘテロアリール基の炭素
原子に結合している。ヘテロアリール基は、未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、
ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ（ＣＨ₃）₂から選択さ
れる１ないし３個の置換基によって独立して置換されていることができる。

【００３７】 上で使用したとき、縮合二環式基は、２つの環系が２個のそして２個だけの原
子を共有する基である。 上で使用したとき、縮合三環式基は、３つの環系が４個のそして４個だけの原
子を共有する基である。 用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここでヘテロ
アリールおよびアルキルは、上で定義したとおりの意味を有する）を意味する。
ヘテロアリールアルキル基の実例としては、４−ピリジル−メチル、（４−フル
オロキノリン−２−イル）メチル、２−（イソオキサゾール−３−イル）エチル
、および１２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−ドデス−３−イルがある
。

【００３８】 用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味する。 用語“アルケニルアルキル”は、（Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル）−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アル
キル）基（ここでＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂アルケニルは、上で定義し
たとおりである）を意味する。 用語“アミノアルキル”は、Ｈ₂Ｎ−アルキル−基（ここでアルキルは、上で
定義したとおりの意味を有する）を意味し、これは、１ないし３個の置換基（こ
こで少なくとも１個の置換基は、−ＮＨ₂である）を含有する置換されたアルキ
ル基である。

【００３９】 用語“ヒドロキシアルキル”は、ＨＯ−アルキル−基（ここでアルキルは、上
で定義したとおりの意味を有する）を意味し、これは、１ないし３個の置換基（
ここで少なくとも１個の置換基は、−ＯＨである）を含有する置換されたアルキ
ル基である。 用語“アミノ（ヒドロキシ）アルキル”は、Ｈ₂Ｎ（ＨＯ）−アルキル−基（
ここでアルキルは、上で定義したとおりの意味を有する）を意味し、これは、２
または３個の置換基（ここで少なくとも１個の置換基は、ＯＨであり、そして１
個の置換基は、−ＮＨ₂である）を含有する置換されたアルキル基である。

【００４０】 用語“（アミノカルボニル）アルキル”は、Ｈ₂ＮＣ(Ｏ)−アルキル−基（こ
こでアルキルは、上で定義したとおりの意味を有する）を意味し、これは、１な
いし３個の置換基［ここで少なくとも１個の置換基は、−(Ｏ)Ｃ−ＮＨ₂である
］を含有する置換されたアルキル基である。 用語“チオアルキル”は、ＨＳ−アルキル−基（ここでアルキルは、上で定義
したとおりの意味を有する）を意味し、これは、１ないし３個の置換基（ここで
少なくとも１個の置換基は、−ＳＨである）を含有する置換されたアルキル基で
ある。

【００４１】 用語“（メチルチオ）−アルキル−”は、ＣＨ₃Ｓ−アルキル−基（ここでア
ルキルは、上で定義したとおりの意味を有する）を意味し、これは、１ないし３
個の置換基（ここで少なくとも１個の置換基は、−ＳＣＨ₃である）を含有する
置換されたアルキル基である。 用語“カルボキシアルキル”は、ＨＯ₂Ｃ−アルキル−基（ここでアルキルは
、上で定義したとおりの意味を有する）を意味し、これは、１ないし３個の置換
基（ここで少なくとも１個の置換基は、−ＣＯ₂Ｈである）を含有する置換され
たアルキル基である。

【００４２】 用語“ハロアルキル”は、ハロゲン−アルキル−基（ここでハロゲンおよびア
ルキルは、上で定義したとおりの意味を有する）を意味し、これは、１ないし３
個の置換基（ここで少なくとも１個の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選
択される）を含有する置換されたアルキル基である。 用語“ウレイドアルキル”は、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル−基（こ
こでアルキルは、上で定義したとおりの意味を有する）を意味し、これは、１な
いし３個の置換基［ここで少なくとも１個の置換基は、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−である］を含有する置換されたアルキル基である。

【００４３】 用語“電子求引基”は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ
)ＣＨ₃、Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｒ₉)₂、ＳＯ₂−Ｒ₉、ＳＯ₂ＮＨＲ₉、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₉Ｒ₉'（こ
こでＲ₉は、独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたは未置換または置換フェニルから選
択される）、−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ₂、−（Ｃ＝ＮＨ）−Ｏ−アルキル、メトキ
シメチルまたはハロアルキル［ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｎ
Ｈ₂、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ
、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)₂であることができる］から選択
される基を意味する。

【００４４】 成句“複素環、この複素環は、カルボン酸またはアミド同配体である”は、Ｎ
、ＯおよびＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、ＮＨ、ＯＨおよ
びＳＨから選択される水素結合供与体部分を供給する、５−または６−員単環を
意味する。実例としては、下記の構造がある：

【化１４】

【００４５】 またGreenwood J.R., Vaccarella G., Cooper H.R., Allan R.D., Johnston G
.A.R. Internet Journal of Chemistry, 1998; 1(38)（図４）も参照されたい。
追加の例は、熟練工には周知である。［例えば（ｉ）Lipinski C.A. Annual Rep
orts in Medicinal Chemistry, 1986; 21(Chapter 21, Chapter 27)；（ii）Tho
rnber C.W. Chem. Soc. Rev., 1979; 8: 563；（iii）Burger A. Progress in D
rug Research., 1991; 37: 288-371参照。］

【００４６】 用語“(Ｅ)（entgegen）”は、各炭素上の最高優先順位置換基が反対側にある
炭素−炭素二重結合に関する立体異性を意味し、この置換基優先順位は、カーン
−インゴルド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）系の順位規則に基づく（Marc
h J., Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、ニューヨー
ク、１９９２：１０９、１２７およびそこに列挙された参考文献）。 用語“ツーザンメン（zusammen）”は、各炭素上の最高優先順位置換基が同じ
側にある炭素−炭素二重結合に関する立体異性を意味し、この置換基優先順位は
、カーン−インゴルド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）系の順位規則に基づ
く（March J. Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、ニュ
ーヨーク、１９９２：１０９、１２７およびそこに列挙された参考文献）。

【００４７】 用語“シス”は、関連する２個の炭素の各々上の最高優先順位置換基が同じ側
にある炭素−炭素二重結合、単環、縮合二環または架橋二環に関する立体異性を
意味し、この置換基優先順位は、カーン−インゴルド−プレローグ（Cahn-Ingol
d-Prelog）系の順位規則に基づく（March J. Advanced Organic Chemistry、第
４版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、１９９２：１０９、１２７−１３３
およびそこに列挙された参考文献）。 用語“トランス”は、関連する２個の炭素の各々上の最高優先順位置換基が反
対側にある炭素−炭素二重結合、単環、縮合二環または架橋二環に関する立体異
性を意味し、この置換基優先順位は、カーン−インゴルド−プレローグ（Cahn-I
ngold-Prelog）系の順位則に基づく（March J. Advanced Organic Chemistry、
第４版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、１９９２：１０９、１２７−１３
３およびそこに列挙された参考文献）。

【００４８】 用語“シス”または“トランス”は、“＊”によって示される炭素原子で式Ｉ
またはIIのシクロヘキシル環に結合している基の相対的な立体化学に関連してい
る。 用語“(Ｘ)_d”は、基Ｘが、それが結合しているフェニレン上に１または２回
存在することを意味し、この基は、独立して水素または電子求引基（ここで電子
求引基は、他に説明しない限り上で定義したとおりである）から選択される。基
Ｘは、同一であるかまたは異なっていることができる。

【００４９】 用語

【化１５】 （式中ｎは、１から６までの整数であり、そしてｑは、０から６までの整数であ
る）は、各々１ないし６個の炭素または０ないし６個の炭素の鎖を意味し、ここ
で各炭素は、独立して置換されており、これらの置換基は、基Ｒ₁およびＲ₂であ
り、ここでＲ₁およびＲ₂は、独立して（各々の場合にＲ₁とＲ₂とは、同一である
かまたは異なっていることができる）、水素、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、アラルキル、またはＮ(Ｒ₄)(Ｒ₅)（ここでＲ₄およびＲ₅ は、他に説明しない限り、独立して水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびチオアルキ
ルから選択される）より成る群から選択される。基Ｒ₁は、同一であるかまたは
異なっていることができ、そして基Ｒ₂は、同一であるかまたは異なっているこ
とができる。

【００５０】 本発明の化合物の合成の目的のためには、出発物質、反応中間体または反応生
成物中に存在する反応性官能基を化学反応中、その反応性官能基をその反応条件
に対して事実上不活性にする保護基を用いて保護するすることができる（例えば
Green T.W., Wuts P.G. Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、Jo
hn Wiley & Sons、ニューヨーク、１９９１参照）。こうして例えば、下記のも
ののような保護基を、適当なアミノ、ヒドロキシルおよびその他の関連する反応
性の基を保護するために使用することができる：ホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチルのようなカルボン酸アシル基；エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）
、β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ルのようなアリールオキシカルボニル基；トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジ
メチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなトリアルキルシリル基；およびトリチル、
テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェ
ニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジルのよう
な基；は、すべて使用することができる。保護基は、関心のある合成反応の完了
後に当業者には公知の手順によって除去することができる。例えば、ＢＯＣ基は
、アシドリシスによって、トリチル基は水素化分解によって、ＴＢＤＭＳはフッ
素物イオンで処理することによって、そしてＴＣＥＣは亜鉛で処理することによ
って、除去することができる。

【００５１】 式Ｉ〜IIIの化合物は、キラル中心を有することができて、この場合には別々
におよびラセミおよび／またはジアステレオ異性体混合物としての両方のそのす
べての立体異性体が包含される。 式Ｉ〜IIIの化合物のいくつかは、さらに薬学的に受容できる酸−付加塩およ
び／または塩基塩を形成することができる。これらの形のすべては、本発明の範
囲内である。

【００５２】 式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無毒の無機
酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置
換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および
芳香族スルホン酸などのような無毒の有機酸から誘導される塩がある。このよう
な塩にはこうして、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩
、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩スベリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、などがある。またアルギネート（ar
ginate）などのようなアミノ酸の塩類およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も
期待される（例えばBerge S.M. 他、“Pharmaceutical Salts," Journal of Pha
rmaceutical Science, 1977; 66: 1-19 参照）。

【００５３】 上記の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を、その塩を生成させるために
十分な量の所望の酸と一般的な方法で接触させることによって製造される。 薬学的に受容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有
機アミンのような金属またはアミンを用いて形成させる。カチオンとして使用さ
れる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである
。適当なアミンの例は、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、コリン、ジエタノールアミン、ジクロロヘキシルアミン、エチレンジアミン
、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えばBerge、上記、１９７
７参照）。

【００５４】 上記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を、その塩を生成させるために十分
な量の所望の塩基と一般的な方法で接触させることによって製造される。 本発明の化合物のいくつかは、溶媒和していない形、ならびに水和形を含む溶
媒和形で存在することができる。一般に、水和形を含む溶媒和形は、溶媒和して
いない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。 本発明の化合物は、多種の経口および非経口剤形で製造し、投与することがで
きる。この結果、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、
皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に、投与することができる。また本発明の
化合物は、吸入によって、例えば鼻内に、投与することもできる。さらに本発明
の化合物は、経皮的に投与することができる。下記の剤形が活性成分として式Ｉ
〜IIIの化合物または相当する式Ｉ〜IIIの化合物の薬学的に受容できる塩のいず
れかを含むことができることは、当業者には明らかであろう。

【００５５】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、薬学的に受容できるキャ
リヤーは、固体または液体のいずれかであることができる。固体形製剤としては
、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある
。固体キャリヤーは、１種以上の物質であることができ、この物質はまた、希釈
剤、フレーバー、結合剤、保存料、錠剤崩解剤、またはカプセル化材として作用
することもできる。

【００５６】 散剤においては、キャリヤーは、微粉砕された活性成分との混合物中にある微
粉固体である。 錠剤においては、本活性成分は、必要な結合性を有するキャリヤーと適当な比
率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。 散剤および錠剤は、好ましくは、５または１０ないし約７０パーセントの活性
化合物を含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、低融点ロウ、カカオ脂などである。用語“製剤”は、その中に他のキャリヤー
をともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによっ
て取り囲まれている（このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連してい
る）カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との
配合物を包含することを意図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含
される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与
に適する固体剤形として使用することができる。

【００５７】 坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂のよう
な低融点ロウを最初に融解させ、そして本活性成分を、攪拌によるようにしてそ
の中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次に好都合な大きさにした型内
に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。 液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または
水プロピレングリコール溶液、がある。非経口注射用には、液体製剤をポリエチ
レングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。

【００５８】 経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして所望に応じて適
当な着色料、フレーバー、および安定および増粘剤を添加することによって製造
することができる。 経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然または合成ゴム
、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその
他の周知の沈殿防止剤のような粘稠材料を用いて水中に分散させることによって
製造することができる。 また、使用のすぐ前に経口投与用の液体形製剤に変換することを目的とする固
体形製剤も包含される。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエマル
ジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安
定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有す
ることができる。

【００５９】 本医薬製剤は、好ましくは単位投与形である。このような形では、本製剤は、
適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形は、包装さ
れた製剤であることができ、この包装には、小包装された錠剤、カプセル剤、お
よびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれている
。また、単位投与形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体で
あることができ、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかを包装した形であ
ることができる。

【００６０】 単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用およびその活性成分の効力に従
って０.１mgから１００mgまで、好ましくは０.５mgから１００mgまで変動させる
かまたは調整することができる。所望ならば本組成物はまた、他の適合性治療薬
を含有することもできる。 アンタゴニストとしてまたは疾患の治療用の薬剤として治療に使用する際には
、本発明の製薬法に利用される化合物は、１日に約０.０１mgないし約１００mg
／kgの初期用量で投与される。約０.０１mgないし約１０mg／kgの日用量範囲が
好ましい。しかしながら、用量は、患者の要求、治療している状態の重篤性、お
よび使用する化合物に依って変動させることができる。特定の状況に対する適当
な用量の決定は、当技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、その化合
物の最適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始される。その後、その環境
下での最適効果に到達するまで用量を少しずつ増加させる。便宜上、所望ならば
総日用量を分割して、その日の間に数回に分けて投与してもよい。

【００６１】 錠剤配合表 成 分 量(mg) 実施例１ ２５ ラクトース ５０ コーンスターチ（混合用） １０ コーンスターチ（ペースト） １０ ステアリン酸マグネシウム(１％) ５ 総 量 １００

【００６２】 実施例１、ラクトースおよびコーンスターチ（混合用）を均一になるまで混合
した。コーンスターチ（ペースト用）を２００mLの水中に懸濁させて、攪拌しな
がら加熱してペーストを形成させた。このペーストを使用して混合した粉末を顆
粒化した。湿潤顆粒を、Ｎｏ.８ハンドスクリーンを通過させ、８０℃で乾燥さ
せた。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑化して、プレスして錠剤
にした。このような錠剤は、ＮＭＤＡ受容体チャンネル複合体の過剰興奮によっ
て引き起こされる疾患の治療のために１日に１ないし４回ヒトに投与することが
できる。

【００６３】 本発明の化合物は、下記の種々の合成スキームに従って製造することができる
。保護基は、これらのスキームの多くを通じて適当であるとき使用することがで
きる。特定のスキームにおいて特定的に記載されるけれども、保護基の適当な使
用および選択は、当業者には周知であって、下記の特定の実施例に限定されない
。このような基は、化学的に反応性の部位を保護するために役立つばかりでなく
また溶解度を増大させまたは物理的性質を他のように変化させるためにも役立つ
ことも理解される。保護基調製および脱保護のための優れた一般的な参考文献は
、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”、上記、
１９９１である。酸化および還元のような多数の一般的反応は、詳細には示され
ていないが、当業者によって理解される方法によって実施することができる。一
般的な変形は、Richard Larockによる“Comprehensive Organic Transformation
”およびWiley-Interscienceによって発行されたシリーズ“Compendium of Orga
nic Synthetic Methods”(1989）において十分に概説されている。一般に、出発
物質は、他に指示しないかぎり市販のものであった。

【００６４】 化合物の製法 これらの化合物は、以下の実施例に記載した手順に従って製造することができ
る。 一般法 ＨＣｌ塩は、アミンのＭｅＯＨ溶液をＥｔ₂Ｏ中の過剰のＨＣｌで処理するこ
とによって製造した。この塩は、もしそれらがエーテル溶液から直接沈殿するな
らば濾過によるか、または最初に溶媒を減圧下で除去した後結晶化させる（Ｅｔ₂ Ｏ／ＭｅＯＨ）ことによるかのいずれかで単離した。

【００６５】 純度は、下記の方法による逆相ＨＰＬＣによって決定した： 方法Ａ：カラム：ＹＭＣＪ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、ＯＤＳ−Ｍ８０、１５０
×４.６mm、４μ；溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ中の０.１％Ｈ₃ＰＯ₄；溶媒Ｂ：ＣＨ₃ＣＮ中の
０.１％Ｈ₃ＰＯ₄；勾配：１５分かけて１０〜１００％Ｂ；流量：１mL分^-1；検
出：２１０nm。 方法Ｂ：カラム：ＹＭＣＪ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、ＯＤＳ−Ｍ８０、１５０
×４.６mm、４μ；溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ中の０.１％Ｈ₃ＰＯ₄；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中の
０.１％Ｈ₃ＰＯ₄；勾配：１５分かけて１０〜１００％Ｂ；流量：１mL分^-1；検
出：２１０nm。

【００６６】

【実施例】

実施例１ ６−［３−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）プロピル］−３Ｈ
−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造

【化１６】

【００６７】 化合物１： バイルシュタイン登録番号（Beilstein Registry Number）３１３６６４４、３
３０１５５６；ＣＡＳ 登録番号（Registry Number）９０７２９−８６−５ Cha
kravarti, Ganapati, Aravamudhachari. J. Chem. Soc., 1938: 171。 化合物２： ＡＮ １９８４：４３８９４４；ＤＮ １０１：３８９４４；Mathias L.J., Grub
b T.L., Tullos G.L. Polym. Prepr., 1983; 24: 335-336。

【００６８】 工程１：トルエン（７０mL）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒ
ド（９.７ｇ、５８ミリモル）、マロン酸（７.２５ｇ、７０ミリモル）およびピ
ペリジン（０.２９mL、３.０ミリモル）の混合物をディーン−スターク（Dean-S
tark）条件下で一晩加熱した。冷却後に、生成物を飽和ＮａＨＣＯ₃中に抽出し
た。溶液を濾過した後、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。化合物１を黄色沈殿として
得て、これを集め、それ以上精製することなく使用した：¹H NMR(300 MHz, DMSO
-d₆): δ 7.80(d, J=8Hz, 1H), 7.55(d, J=15Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.32(d, J
=8Hz, 1H), 6.60(d, J=15Hz, 1H)。

【００６９】 工程２：ＭｅＯＨ（６０mL）およびＨ₂Ｏ（２０mL）の混合物中の１の懸濁液
にＴＦＡ（５.４mL、７０ミリモル）および２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂／Ｃ（０.２０ｇ
）を加えた。混合物をＨ₂雰囲気下、５０ｐｓｉで２時間振盪した。その後この
溶液を濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を乾
燥させた（ＭｇＳＯ₄）。減圧下で濃縮して２（１９.３ｇ、１００％）をＴＦＡ
塩として得て、このものをそれ以上精製することなく使用した：¹H NMR(500 MHz
, DMSO-d₆): δ 7.05(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=1Hz, 1H), 6.69(dd, J=8, 1Hz
, 1H), 2.74(t, J=7.5Hz, 2H), 2.48(t, J=7.5Hz, 2H)。

【００７０】 工程３：ＴＨＦ（１００mL）中の化合物２（１９.３ｇ）の氷冷溶液にトリエ
チルアミン（２４.２mL、１７４ミリモル）を加え、そしてその後カルボニルジ
イミダゾール（２×１０.３ｇ、１２８ミリモル）を加えた。３０分後に、Ｎａ
ＢＨ₄（４.４０ｇ、１１６ミリモル）を加え、続いてＨ₂Ｏ（１００mL）を滴加
した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、９９：１ ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨないし９：
１ ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ）によって精製して、３（９.３４ｇ、８３％）を得た
：¹H NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 7.04(s, 1H), 6.96(m, 2H), 3.61(t, J=6Hz, 2H
), 2.72(t, J=7Hz, 2H), 1.95(tt, J=7, 6Hz, 2H)。

【００７１】 工程４：ＴＨＦ（１００mL）中の３（９.３ｇ、４８ミリモル）およびトリエ
チルアミン（１０mL、７３ミリモル）の氷冷溶液に塩化メタンスルホニル（５.
２mL、６５ミリモル）を加えた。反応をＨ₂Ｏでクエンチして、得られた混合物
をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配させた後、セライト（Celite）を通し
て濾過した。有機層をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。これによって生成物の混合物を得
たが、このものは、この段階では分離しなかった。

【００７２】 工程５：粗製メシレート（１４.７ｇ）、アジ化ナトリウム（７.００ｇ、１０
８ミリモル）、アセトン（２００mL）およびＨ₂Ｏ（１００mL）の混合物を一晩
加熱して還流させた。混合物を減圧下で濃縮してアセトンを除去した後、ＥｔＯ
ＡｃとＨ₂Ｏとの間に分配させた。有機層をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、３：１ないし２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４(
３.５９ｇ、２８％)を得た：¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 7.03(s, 1H), 6.98(s
, 2H), 3.31(t, J=6Hz, 2H), 2.70(t, J=7Hz, 2H), 1.92(tt, J=7, 6Hz, 2H)。

【００７３】 工程６：４（３.５９ｇ、１６.４ミリモル）、２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂／Ｃ（０.２
０ｇ）、ＡｃＯＨ（１.７mL、３０ミリモル）およびＥｔＯＨ(５０mL)の混合物
をＨ₂雰囲気下、５０psiで一晩振盪した。この溶液を、セライト(Celite)を通し
て濾過した後、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＴＨＦからの再結晶によって５（
２.６ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た：融点１６１〜１６７℃；¹H NMR(50
0 MHz, DMSO-d₆): δ 7.95(br, 3H), 7.07(d, J=1Hz, 1H), 6.95(d, J=6Hz, 1H)
, 6.89(dd, J=6.1Hz, 1H), 2.63および2.68(both d, J=7Hz, 2H), 1.77(m, 2H),
1.77(s, 3H); IR(KBr): 1778, 1716cm^-1; CI-MS(メタン)(m/z): 208[M＋H]⁺。

【００７４】 工程７：攪拌した２−プロパノール（４０mL）中の４−フェニルシクロヘキサ
ノン（０.５２ｇ、２.９８ミリモル）の溶液に３Å分子ふるいおよび化合物５（
０.７５ｇ、２.９８ミリモル）を加えた。反応混合物に触媒量のトリエチルアミ
ンを加え、４時間後に水素化ホウ素ナトリウム（０.１６ｇ、４.１７ミリモル）
を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし
、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−［
３−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）プロピル］−３Ｈ−ベン
ゾオキサゾール−２−オン（０.４０ｇ、３１％）を得た：融点２１８〜２２３
℃；IR(KBr): 2930, 1761, 1653, 1583cm^-1; ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆): δ 7.
28-7.11(m, 7H), 6.95(s, 1H), 2.63(t, J=6Hz, 2H), 2.56(t, J=6Hz, 2H), 2.5
1(obs m, 2H), 1.95(d, J=10Hz, 2H), 1.77(d, J=10Hz, 2H), 1.69(quint, J=7H
z, 2H), 1.45(dddd, J=10, 10, 10, 2Hz, 2H), 1.13(dddd, J=10, 10, 10, 2Hz,
2H); API-MS(m/z): 351[M＋H]⁺; HRMS-API(m/z): [M＋H]⁺ 分析値(C₂₂H₂₆N₂O₂,
351.2072); 実測値, 351.2077; HPLC: 方法Ａ, 7.89分(99.9％); 方法Ｂ, 14.5
4分(98.7％); 分析値(C₂₂H₂₆N₂O₂・0.66H₂O): 計算値 C, 72.90; H, 7.60; N, 7.
73: 実測値 C, 72.23; H, 7.36; N, 7.37。

【００７５】 実施例２ ６−｛３−［トランス−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ］
プロピル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造

【化１７】

【００７６】 工程１：ケタール６（１０.１ｇ、６４.７ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００mL
）に溶解させ、この溶液を−７８℃まで冷却した。臭化４−フルオロフェニルマ
グネシウム７（ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液７８mL、７８ミリモル）を１０分かけて
ゆっくり加えた。２０分後に、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０mL）を加え、混合物を室温
まで温めた。混合物をＣＨＣｌ₃と飽和ＮＨ₄Ｃｌとの間に分配させた。有機層を
乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、セライト（Celite）を通して濾過し、そして減圧下で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ないし３：７
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、最小のＣＨ₂Ｃｌ₂中で負荷した）によって精製して、８
（１０.９ｇ、６７％）を得た：¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.5(dd, J=8, 8Hz
, 2H), 7.05(dd, J=8, 8Hz, 2H), 4.00-3.91(m, 5H), 2.25-2.08(m, 4H), 1.85(
d, J=8Hz, 2H), 1.65(d, J=8Hz, 2H)。

【００７７】 工程２：化合物８（８.２３ｇ、３２.６ミリモル）をＴＦＡ（２５mL）中で１
５分間攪拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（１００mL）中に注いだ後、ＣＨＣｌ₃（２
×７５mL）で抽出した。有機溶液を飽和重炭酸塩で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製アルケン（６.４４ｇ）を得た：¹H NMR
(300 MHz, CDCl₃): δ 7.35(dd, J=8, 8Hz, 2H), 7.04(dd, J=8, 8Hz, 2H), 6.0
5(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.65(dd, J=7, 7Hz, 2H)。

【００７８】 工程３：ＥｔＯＡｃ（１００mL）中の粗製アルケン（６.４４ｇ）、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（０.２０ｇ）の溶液をＨ₂雰囲気下、５０psiで１時間振盪した。この溶
液を、セライト（Celite）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、
９（５.４９ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た：融点３５〜３９℃；IR(KBr)
: 2935, 1713, 1510cm^-1; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 7.22-7.15(m, 2H), 7.0
4-6.96(m, 2H), 3.02(dt, J=7, 3Hz, 1H), 2.55-2.44(m, 4H), 2.23-2.21(m, 2H
), 1.95-1.86(m, 2H); CI-MS(メタン)(m/z): 193[M＋H]⁺; HPLC: 方法Ａ, 11.59
分(96.7％)。

【００７９】 工程４：２−プロパノール（２５mL）中のケトン９（０.２３ｇ、１.１６ミリ
モル）およびトリエチルアミン（０.１７mL、１.１６ミリモル）の溶液に３Å分
子ふるいおよびアミン５（０.３９ｇ、２.０２ミリモル）を加えた。反応混合物
を一晩攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０６２ｇ、１.６３ミリモル）を
加えて、反応混合物を３０分間攪拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。減圧下で
濃縮し、続いてＨＣｌ塩に変換して、６−｛３−［トランス−４−（４−フルオ
ロフェニル）シクロヘキシルアミノ］プロピル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−
２−オンを白色固体として得た：（０.１２５ｇ、２４％）：融点２９５〜３０
３℃；IR(KBr): 3262, 2934, 2803, 1781, 1744, 1510cm^-1; ¹H NMR(500 MHz, C
D₃OD): δ 7.24-7.21(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.11-6.95(m, 4H), 3.19-3.14(m,
1H), 3.05(dd, J=8, 6Hz, 2H), 2.78(dd, J=8, 8Hz, 2H), 2.60-2.54(m, 1H), 2
.22(d, J=10Hz, 2H), 2.05-1.93(m, 4H), 1.63-1.50(m, 4H); MS-CI(メタン)(m/
z): 369[M＋H]⁺; HPLC: 方法Ａ, 7.99分(97.1％); 方法Ｂ, 14.52分(95.0％);
分析値(C₂₂H₂₅FN₂O₂・0.5NaCl・HCl): 計算値 C, 60.87; H, 6.04; N, 6.45: 実測
値 C, 60.80; H, 6.06; N, 6.34。

【００８０】 実施例３ ６−｛メチル［２−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エチル］
アミノ｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造

【化１８】

【００８１】 工程１：ＥｔＯＨ（１５０mL）中のサルコシンエチルエステル塩酸塩（７.５
ｇ、４９ミリモル）の溶液にＮ−メチルモルホリン（１０.６mL、９６ミリモル
）および５−フルオロ−２−ニトロフェノール１０（６.４ｇ、４１ミリモル）
を加えた。混合物を４日間加熱して還流させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡ
ｃと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配させた。有機溶液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥
させた（ＭｇＳＯ₄）。減圧下で濃縮して、１１（８.３ｇ、８１％）を得た：¹H
NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 7.95(d, J=9Hz, 1H), 6.25(dd, J=9, 2Hz, 1H), 6.2
0(d, J=2Hz, 1H), 4.24(q, J=7Hz, 2H), 4.14(s, 2H), 3.20(s, 3H), 1.26(t, J
=7Hz, 3H)。

【００８２】 工程２：ＥｔＯＨ（３５０mL）中の１１（６.０ｇ、２３ミリモル）の溶液に
ＴＦＡ（４.５mL）および２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂／Ｃ（０.２ｇ）を加えた。反応混
合物をＨ₂の雰囲気下、５０psiで２時間振盪した。その後この反応混合物を窒素
でパージして、丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。真空を窒素に開放し、
残留物をトルエンからの濃縮によって乾燥させた（２×）。残留物をＴＨＦ（２
７５mL）に溶解させ、氷／Ｈ₂Ｏ浴中で冷却した。この冷却し、攪拌した溶液に
Ｅｔ₃Ｎ（８.２mL、５９ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（４.２ｇ
、２.６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２.７５時間後にＥｔ
ＯＡｃで希釈し、セライト（Celite）を通して濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ、
飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯ
Ｈ）によって精製して、１２（３.７ｇ、６４％）を紺青色残留物として得た：¹ H NMR(500 MHz, CD₃OD): δ 6.92(d, J=9Hz, 1H), 6.73(d, J=2Hz, 1H), 6.55-6
.57(m, 1H), 4.18-4.13(m, 4H), 3.04(s, 3H), 1.23(t, J=7Hz, 3H)。

【００８３】 工程３：Ｎ₂雰囲気下で攪拌したＴＨＦ（１５０mL）中の１２（４.５ｇ、１８
ミリモル）の溶液を氷／Ｈ₂Ｏ浴中で冷却した。このものにＬｉＡｌＨ₄（Ｅｔ₂
Ｏ中の１.０Ｍ溶液１８mL、１８ミリモル）を数回に分けて加え、そして追加の
ＴＨＦ（５０mL）を加えた。１時間後に反応混合物を、ＭｅＯＨをゆっくり添加
することによってクエンチし、室温まで温めた。混合物を減圧下で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５および９０：１０ ＣＨ₂Ｃｌ₂
：ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１３（２.３ｇ、６３％）を得た：CI-MS
(メタン)(m/z)：209[M＋H]⁺。

【００８４】 工程４：氷冷し、攪拌したピリジン（４０mL）中の１３（２.２ｇ、１１ミリ
モル）の溶液にＥｔ₃Ｎ（１.３ｇ、１３ミリモル）を加え、続いて塩化メタンス
ルホニル（１.５ｇ、１３ミリモル）を加えた。１.７５時間後に反応混合物を室
温まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽
和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。乾燥後に減圧下で濃縮して、
メシレート１４（２.８ｇ、８９％）を得て、このものをそれ以上精製すること
なく使用した：¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ 6.92(d, J=9Hz, 1H), 6.79(d, J
=2Hz, 1H), 6.51-6.57(m, 1H), 4.34-4.28(m, 2H), 3.68-3.60(m, 2H), 3.13(s,
3H), 2.90(s, 3H)。

【００８５】 工程５：ＤＭＳＯ（３５mL）中のメシレート１４（２.８ｇ、１０ミリモル）
、ＮａＮ₃（１.２ｇ、２０ミリモル）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム（０.３５ｇ、１.１ミリモル）の混合物を２０時間４０〜４５℃に加熱し
た。冷却後に、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間に分配させた。有機層を
Ｈ₂Ｏ、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧下で濃縮
して、アジド１５（１.９ｇ、８７％）を得て、このものをそれ以上精製するこ
となく使用した：¹H NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 6.92(d, J=9Hz, 1H), 6.74(d, J
=2Hz, 1H), 6.55-6.64(m, 1H), 3.54-3.39(m, 4H), 2.95(s, 3H)。

【００８６】 工程６：ＥｔＯＨ（４０mL）中の１５（１.９ｇ、８.１ミリモル）の溶液にＡ
ｃＯＨ（１mL）および２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂／Ｃ（０.１０ｇ）を加えた。反応混合
物をＨ₂雰囲気下、５０psiで一晩振盪した。次にこの反応混合物をＮ₂でパージ
し、セライト（Celite）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。摩砕（ＭｅＯＨ／
Ｅｔ₂Ｏ）によって精製して、アミン１６（１.４ｇ、６６％）を得た：CI-MS(メ
タン)(m/z)：208[M＋H]⁺。

【００８７】 工程７：攪拌した２−プロパノール（３０mL）およびＴＨＦ（３０mL）の混合
物中の１６（０.７０ｇ、２.６ミリモル）の溶液にＥｔ₃Ｎ（０.２９ｇ、２.９
ミリモル）、４−フェニルシクロヘキサノン（０.４６ｇ、２.６ミリモル）およ
び３Å分子ふるいを加えた。２時間後に水素化ホウ素ナトリウム（０.１４ｇ、
３.７ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。追加の水素化ホウ素ナト
リウムを加え（０.１５ｇ、３.８ミリモル）、２.２５時間後に反応混合物をＭ
ｅＯＨでクエンチし、セライト（Celite）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮
した。再結晶（ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）によって精製し、ビス−ＨＣｌ塩を形成さ
せて、トランス−異性体６−｛メチル［２−（トランス−４−フェニルシクロヘ
キシルアミノ）エチル］アミノ｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０.
１６ｇ、１７％）を得た：融点２２９〜２３４℃；IR(KBr): 2938, 1774cm^-1; ¹ H NMR(500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.09(br s, 2H), 7.31-7.15(m, 5H), 6.97-6.93(
m, 2H), 6.70-6.67(m, 1H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.10-3.08(m, 3H), 2.91(s, 3H
), 2.51-2.50(obs m, 1H), 2.21-2.17(m, 2H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.62-1.46(m
, 4H); CI-MS(メタン)(m/z): 366[M＋H]⁺; HPLC: 方法Ｂ, 12.40分(98.7％); 分
析値(C₂₂H₂₇N₃O₂・2HCl):計算値 C, 60.27; H, 6.67; N, 9.58: 実測値 C, 60.52
; H, 6.70; N, 9.55。

【００８８】 実施例４ ６−［２−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エチルスルファニ
ル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造

【化１９】

【００８９】 工程１：ＤＭＳＯ（２０mL）中の塩化物１７（１.０ｇ、４.３ミリモル）、Ｎ
ａＮ₃（１.８ｇ、７.８ミリモル）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（０.１５ｇ、４.３ミリモル）の混合物を一晩４５℃に加熱した。冷却後に
、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間に分配させた。有機層をＨ₂Ｏ、飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過した。減圧下で濃縮して、アジ
ド１８（１.０ｇ、１００％）を得て、このものをそれ以上精製することなく使
用した：¹H NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 7.44(d, J=2Hz, 1H), 7.23(d, J=2Hz, 1H
), 7.20(d, J=2Hz, 1H), 3.45(t, J=7Hz, 2H), 3.14(t, J=7Hz, 2H)。

【００９０】 工程２：Ｈ₂雰囲気下で氷冷し、攪拌したＴＨＦ（３０mL）中の１８（１.０ｇ
、４.２ミリモル）の溶液にＬｉＡｌＨ₄（０.１６ｇ、４.２ミリモル）を数回に
分けて加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。再冷却後に、Ｈ₂Ｏをゆ
っくり添加することによって反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留
物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配させた。有機溶液を分離して、固体
ＮａＯＨを用いてｐＨ＝１４にした。混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ
で抽出した（３×）。合わせた有機分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮
した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、そして過剰の、Ｅｔ₂Ｏ中の１.０Ｍ ＨＣ
ｌを加えた。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、８９：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）によ
って精製して、アミン１９（０.２６ｇ、３０％）を得た：¹H NMR(300 MHz, CD₃ OD): δ 7.28(s, 1H), 7.11(d, J=8Hz, 1H), 6.95(d, J=8Hz, 1H), 2.91(t, J=8
Hz, 2H), 2.69(t, J=7Hz, 2H)。

【００９１】 工程３：攪拌した２−プロパノール（２０mL）およびＴＨＦ（２０mL）の混合
物中の１９（０.２５ｇ、１.２ミリモル）の溶液に４−フェニルシクロヘキサノ
ン（０.４６ｇ、２.６ミリモル）および３Å分子ふるいを加えた。３時間後に水
素化ホウ素ナトリウム（０.０６７ｇ、１.８ミリモル）を加え、反応混合物を一
晩攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、セライト（Celite）を通して
濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）によって精製し、そしてＨＣｌ塩に変
換した。ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏからの再結晶によってトランス−異性体６−［２−
（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エチルスルファニル］−３Ｈ
−ベンゾオキサゾール−２−オン（０.０２４ｇ、５％）を得た：¹H NMR(500 MH
z, DMSO-d₆): δ 9.09(br s, 2H), 7.45-7.05(m, 8H), 3.10(t, J=7Hz, 2H), 2.
93(t, J=7Hz, 2H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.55-2.44(obs m, 1H), 2.02(br d, J=1
1Hz, 2H), 1.82(br d, J=11Hz, 2H), 1.45(dddd, J=11, 11, 11, 3Hz, 2H), 1.2
9(dddd, J=11, 11, 11, 3Hz, 2H); CI-MS(メタン)(m/z): 369[M＋H]⁺; HPLC: 方
法Ａ, 6.33分(89.6％); 分析値(C₂₁H₂₄N₂O₂S・HCl): 計算値 C, 62.29; H, 6.22;
N, 6.92: 実測値 C, 63.34; H, 6.26; N, 7.24。

【００９２】 実施例５ ５−｛１−ヒドロキシ−２−［メチル（トランス−４−フェニルシクロヘキシル
）アミノ］エチル｝−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンの製造

【化２０】

【００９３】 化合物２０：Vaughan J.R., Blodinger J.J. Am. Chem. Soc., 1955; 77: 575
7。 攪拌した２−プロパノール（６０mL）およびＴＨＦ（４０mL）の混合物中の２
０（１.１ｇ、３.４ミリモル）の溶液にＥｔ₃Ｎ（０.５０mL、３.４ミリモル）
、４−フェニルシクロヘキサノン（０.６０ｇ、３.４ミリモル）および３Å分子
ふるいを加えた。３時間後に水素化ホウ素ナトリウム（０.１９ｇ、５.１ミリモ
ル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、
セライト（Celite）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、８９：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ₄ＯＨ）および再結晶によって精製して、５−｛１−ヒドロキシ−２−［メチ
ル（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）アミノ］エチル｝−１,３−ジヒ
ドロベンゾイミダゾール−２−オン（４８ｍｇ、４％）を得た：融点２３８〜２
３９℃；IR(KBr): 2925, 1709cm^-1; ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆): δ 10.45(d, J
=12Hz, 2H), 7.28-7.14(m, 5H), 6.95-6.82(m, 3H), 4.67(s, 1H), 4.57-4.54(m
, 1H), 2.56-2.38(m, 4H), 2.50(s, 3H), 1.85-1.76(m, 4H), 1.49-1.27(m, 4H)
; CI-MS(メタン)(m/z): 366[M＋H]⁺; HPLC: 方法Ａ, 6.15分(95.7％); 方法Ｂ,
9.94分(＞99％); 分析値(C₂₂H₂₇N₃O₂): 計算値 C, 72.30; H, 7.45; N, 11.50:
実測値 C, 72.07; H, 7.17; N, 11.25。

【００９４】 実施例６ ６−（３−｛［トランス−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチ
ルアミノ｝プロピル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造

【化２１】

【００９５】 攪拌した水（０.５mL）を含むメタノール（１０mL）中の６−｛３−［トラン
ス−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ］プロピル｝−３Ｈ−
ベンゾオキサゾール−２−オン（２４０mg、０.６５２ミリモル）の溶液にｐ−
ホルムアルデヒド（９８mg、３.２６ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間
攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９３mg、０.９１３ミ
リモル）を加えた。混合物を一晩攪拌した。透明な溶液が形成されるまで固体Ｎ
ａＯＨを反応混合物に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、９５：５：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）に
よって精製し、続いてＨＣｌ塩に変換して、６−（３−｛［トランス−４−（４
−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチルアミノ｝プロピル）−３Ｈ−ベン
ゾオキサゾール−２−オン（１４５mg、５３％）を白色固体として得た：融点２
３５〜２４１℃；IR(KBr): 3048, 1771cm^-1; ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.
66(br s, 1H), 7.31-7.12(m, 6H), 7.06(s, 1H), 3.19-3.14(m, 1H), 3.05(dd,
J=8, 6Hz, 2H), 2.78(dd, J=8, 8Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.60-2.54(m, 1H), 2.
22(d, J=10Hz, 2H), 2.05-1.93(m, 4H), 1.63-1.50(m, 4H); CI-MS(メタン)(m/z
): 383[M＋H]⁺; HPLC: 方法Ａ, 6.28分(97.2％); 方法Ｂ, 10.61分(98.8％); 分
析値(C₂₃H₂₇FN₂O₂・HCl・0.5NH₄Cl): 計算値 C, 61.98; H, 6.78; N, 7.86: 実測
値 C, 61.63; H, 6.56; N, 7.77。

【００９６】 実施例７ ６−（３−｛［トランス−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］エチ
ルアミノ｝プロピル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造

【化２２】

【００９７】 攪拌したＴＨＦ（２０mL）中の６−｛３−［トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）シクロヘキシルアミノ］プロピル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
オン（２４０mg、０.６５２ミリモル）の溶液にアセトアルデヒド（２８mg、０.
６５２ミリモル）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌した後、水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（１９３mg、０.９１３ミリモル）を加えた。４５分後
に反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（５mL）に溶解さ
せて、ｐＨが＞８になるまで固体ＮａＯＨとともに攪拌した。溶液を減圧下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：
ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）によって精製し、ＨＣｌ塩に変換して、６−（３−｛［
トランス−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］エチルアミノ｝プロ
ピル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（８０mg、２８％）を白色固体と
して得た：融点９９〜１０９℃；IR(KBr): 2938, 1772cm^-1; ¹H NMR(500 MHz, D
MSO-d₆): δ 9.42(br s, 1H), 7.28-7.15(m, 6H), 7.07(s, 1H), 3.24(m, 2H),
3.17-3.12(m, 1H), 3.08(dd, J=8, 6Hz, 2H), 2.73(dd, J=8, 8Hz, 2H), 2.63-2
.52(m, 1H), 2.11(d, J=10Hz, 2H), 2.02-1.93(m, 4H), 1.54-1.46(m, 4H), 1.2
8(m, 3H); CI-MS(メタン)(m/z): 397[M＋H]⁺; HPLC: 方法Ａ, 6.46分(95.4％);
方法Ｂ, 10.72分(96.1％); 分析値(C₂₄H₂₉FN₂O₂・HCl・0.5H₂O): 計算値 C, 65.22
; H, 7.07; N, 6.34: 実測値 C, 65.24; H, 6.77; N, 5.95。

【００９８】 実施例８ａおよび８ｂ ５−［２−（シス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エトキシ］−１,３−
ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン ５−［２−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エトキシ］−１,
３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンの製造

【化２３】

【００９９】 攪拌した１,２−ジクロロエタン（２０mL）中の２１（０.６１ｇ、３.２ミリ
モル）および４−フェニルシクロヘキサノン（０.５５ｇ、３.２ミリモル）の懸
濁液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.９４ｇ、４.４ミリモル）お
よび酢酸（０.１８mL、３.２ミリモル）を加えた。反応混合物を２０時間攪拌し
、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ＝８にして、減圧下で濃縮した。異性体を分離し
て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＭｅＯＨおよびＮＨ₄ ＯＨの組み合わせ）の繰り返しによって精製した。５−［２−（シス−４−フ
ェニルシクロヘキシルアミノ）エトキシ］−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾー
ル−２−オンをＨＣｌ塩（０.１８ｇ、１２％）として単離した：融点２３２〜
２３７℃；IR(KBr): 2937, 2361, 1696cm^-1; ¹H NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 7.35
-7.27(m, 4H), 7.20-7.17(m, 1H), 6.96(d, J=8Hz, 1H), 6.76-6.71(m, 2H), 4.
27(t, J=5Hz, 2H), 3.52-3.48(m, 3H), 2.91-2.83(m, 1H), 2.11-1.96(m, 6H),
1.96-1.88(m, 2H); API-MS(m/z): 352[M＋H]⁺; HRMS-API(m/z): [M＋H]⁺; 分析
値(C₂₁H₂₅N₃O₂, 352.2025): 計算値, 352.2021; HPLC: 方法Ａ, 5.51分(93.2％)
; 方法Ｂ, 10.40分(98.6％); 分析値(C₂₁H₂₅N₃O₂・HCl・0.5H₂O): 計算値 C, 63.5
5; H, 6.86; N, 10.59: 実測値 C, 63.87; H, 6.82; N, 10.58。

【０１００】 ５−［２−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エトキシ］−１
,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンをＨＣｌ塩（０.１３ｇ、９％）と
して単離した：融点３１５〜３２０℃；IR(KBr): 2940, 2363, 1696cm^-1; ¹H NM
R(300 MHz, CD₃OD): δ 7.32-7.15(m, 5H), 6.97(d, J=9Hz, 1H), 6.79-6.72(m,
2H), 4.27(t, J=5Hz, 2H), 3.52-3.48(t, J=5Hz, 2H), 3.31-3.25(m, 1H), 2.6
6-2.56(m, 1H), 2.35-2.27(m, 2H), 2.10-1.99(m, 2H), 1.76-1.58(m, 4H); API
-MS(m/z): 352[M＋H]⁺; HRMS-API(m/z): [M＋H]⁺; 分析値(C₂₁H₂₅N₃O₂, 352.202
5): 計算値, 352.2025; HPLC: 方法Ａ, 5.54分(93.3％); 方法Ｂ, 10.57分(95.2
％); 分析値(C₂₁H₂₅N₃O₂・HCl・0.5H₂O): 計算値 C, 63.55; H, 6.86; N, 10.59:
実測値 C, 63.70; H, 6.75; N, 10.59。

【０１０１】 ＮＭＤＡ受容体サブユニットでの電気生理学的検定 ＲＮＡの調製。ＮＲ１Ａ、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２ＢおよびＮＲ２ＣラットＮＭＤＡ
受容体サブタイプをコード化しているｃＤＮＡクローンを使用した［これらのク
ローンまたはそれらのマウス相同染色体の詳細については、Moriyoshi他 Nature
（ロンドン）、１９９１；３５４：３１−３７；Kutsuwada他 Nature（ロンドン
）、１９９２；３５８：３６−４１；Monyer他 Science（ワシントン，Ｄ.Ｃ.）
、１９９２；２５６：１２１７−１２２１；Ikeda他 FEBS Lett., １９９２；３
１３：３４−３８；Ishii他 J. Biol. Chem., １９９３；２６８：２８３６−２
８４３；を参照されたい］。これらのクローンは、適当な宿主細菌内に形質転換
させ、そしてプラスミド調製は、通常のＤＮＡ精製技術を用いて行った。各クロ
ーンの試料は、ｃＲＮＡの制限酵素消化によって線状化され、Ｔ３ ＲＮＡポリ
メラ−ゼを用いて合成された。このｃＲＮＡを４００ng／μＬまで希釈して、注
射まで１μＬずつのアリコートにして−８０℃で貯蔵した。

【０１０２】 アフリカツメガエル卵母細胞発現系。成熟したメスのアフリカツメガエル・ラ
エビス（Xenopus laevis）に０.１５％ ３−アミノ安息香酸エチルエステル（Ｍ
Ｓ−２２２）を使用して麻酔をかけ（２０〜４０分）、２〜４個の卵巣葉を外科
的に取り出した。発育期IV〜VIの卵母細胞（Dumont J.N. J. Morphol., 1972; 1
36: 153-180）を、包んでいる卵巣組織によってまだ取り囲まれたまま、卵巣か
ら切り離した。卵胞に包まれた卵母細胞にＮＲ１Ａ：ＮＲ２Ａ、２Ｂまたは２Ｃ
の１：１混合物を微量注射し；各受容体サブユニットをコード化しているＲＮＡ
１〜１０ngを注射した。ＮＲ１Ａをコード化しているＲＮＡは、単独で〜２０n
gを注射した。卵母細胞は、０.１１mg／mlのゲンタマイシン硫酸塩とともに（mM
で）：ＮａＣｌ、８８；ＫＣｌ、１；ＣａＣｌ₂、０.４１；Ｃａ(ＮＯ₃)₂、０.
３３；ＭｇＳＯ₄、０.８２；ＮａＨＣＯ₃、２.４；ＨＥＰＥＳ ５、ｐＨ ７.４
；を含有するバース（Barth's）培地中で貯蔵した。卵母細胞は、包んでいる卵
巣組織によってまだ取り囲まれているけれども、バース（Barth's）培地には、
０.１％ウシ血清で栄養補足した。卵母細胞は、注射の１ないし２日後に、コラ
ゲナーゼで処理すること［０.５mg／ml シグマ（Sigma）タイプ（Type）Ｉ、０.
５〜１時間］によって卵胞を取り除き−［MilediおよびWoodward. J. Physiol.
（ロンドン）、１９８９；４１６：６０１−６２１］、その後血清を含まない培
地中で貯蔵した。

【０１０３】 注射後３ないし２１日間にわたって通常の２電極電圧固定法［ダガン（Dagan
）ＴＥＶ−２００］を使用して電気的記録を作製した。（Woodward他 Mol. Phar
macol., １９９２；４１：８９−１０３）。卵母細胞は、（mMで）：ＮａＣｌ、
１１５；ＫＣＬ、２；ＢａＣｌ₂、１.８；ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、５；ｐＨ ７.
４；を含有するカエルリンガー液で継続的に灌流させた（５〜１５mL分^-1）０.
１mL記録室内に置いた。薬剤は、浴の灌流によって適用した。ＮＭＤＡ受容体の
異なるサブユニット組み合わせを発現している卵母細胞を使用すると、ＮＭＤＡ
電流は、グルタミメート（glutamate）（１００μＭ）およびグリシン（１〜１
００μＭ）の同時適用によって活性化された。新規なアンタゴニストの阻害能力
は、アンタゴニストの濃度を漸増させることによって誘発される電流の減少を測
定することによって、固定されたグルタメート（glutamate）およびグリシンの
濃度によって誘発される応答について評価した。 濃度−阻害曲線は、方程式１にフィットさせられた。 Ｉ／Ｉ対照＝１／(１＋([アンタゴニスト]／１０^-pIC50)ⁿ) 方程式１ ここで、Ｉ対照は、アゴニスト単独によって引き起こされる電流であり、ｐＩ
Ｃ₅₀＝−ｌｏｇ ＩＣ₅₀であり、ＩＣ₅₀は、最大阻害の半分を生じるアンタゴニ
ストの濃度であり、そしてｎは、勾配係数（slope factor）である（De Lean他
Am. J. Physiol., １９７８；２３５：Ｅ９７−１０２）。不完全な曲線につい
ては、フィッティング（fitting）による分析は、信用できず、ＩＣ₅₀値は、曲
線の直線部分上の単純回帰によって計算した［オリジン（Origin）：マイクロカ
ル・ソフトウェア（Microcal Software)］。

【０１０４】[³Ｈ]イフェンプロジル結合検定プロトコル ： 物質および方法 検定インキュベーションにおいてまたは薬剤を溶解させるために使用するすべ
ての緩衝剤および試薬は、ミリ（Milli）−Ｑ逆浸透システム［ミリポア社（Mil
lipore Corp）、ベッドフォード、マサチューセッツ］を通して精製した水を使
用して製造し、ＵＶ励起方式を用いて処理した。この検定で使用する前に、緩衝
剤を、０.２ミクロンフィルターを含有する無菌のコーニング（Corning）濾過ユ
ニット［コーニング・グラス・ワークス（Corning Glass Works)、コーニング（
Corning）、ニューヨーク］を通してさらに濾過した。検定用フィルター上の膜
をすすぐために使用した緩衝剤は、精製水を用いて調製したが、再濾過はせず、
６日以上は貯蔵しなかった。薬剤の原液（通常は１０mM）は、それらを溶液中で
保持するために、もし必要ならば１ないし５μＬの氷酢酸を添加した２０mM ヘ
ペス（ＨＥＰＥＳ）−ＫＯＨ緩衝剤ｐＨ７.４（検定用緩衝剤）に溶解させた。
エリプロジル（eliprodil）については、原液は、１０％ＤＭＳＯを添加した緩
衝剤であった。すべてのその後の原液からの希釈は、緩衝剤中で行った。

【０１０５】 膜調製 充分に洗浄したバフィーコート膜分画を、冷凍成体ラットの前脳［ジビック−
ミラー・ラボラトリーズ社（Zivic-Miller Laboratories, Inc)、Zelienople、
ペンシルバニア］から先に説明したように（Coughenour L.L., Cordon J.J. J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1997; 280: 584-592）調製して、−８０℃で貯蔵した
。検定の日に、ペレットを、ポリトロン（Polytron）設定６を使用してｐＨ７.
４の検定用緩衝剤３５mL中に再懸濁させた。振盪水浴中で３７℃で３０分間イン
キュベートした後、ホモジネートを４℃で１０分間４０,０００×ｇで遠心分離
した。検定に使用するための最終懸濁の前にさらに３回、ペレットを新しい緩衝
剤中に再懸濁させて、遠心分離した。

【０１０６】 結合研究 ［³Ｈ］イフェンプロジル結合。三重反復インキュベーションを１.３mLポリプ
ロピレンチューブ［マーシュ・バイオメディカル・プロダクツ社（Marsh Biomed
ical Products Inc）、ロチェスター、ニューヨーク］中０.５mLの体積で室温で
２時間実施した。インキュベーションは、試験薬剤、膜（１００〜２００μｇタ
ンパク質）、および２０mM ヘペス（ＨＥＰＥＳ）−ＫＯＨ緩衝剤、ｐＨ７.４（
検定用緩衝剤）中の４nM［³Ｈ］−イフェンプロジルを包含した。膜の添加によ
って検定を開始した。結合した放射リガンドを、トムテック・マッチ（Tomtec M
ach）II、９６−ウェルセル−ハーベスター［トムテック社（Tomtec Inc）、Ora
nge、コロラド］を使用して減圧下で濾過することによって分離した。濾過は、
ファットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター［ファットマン社（Wha
tman Ltd）、Maidstone、英国］を通して行ったが、このフィルターは、０.３％
ポリエチレンイミン中に少なくとも１５分間浸漬し、空気乾燥させた。このフィ
ルターを３mLの氷冷検定用緩衝剤で６秒以内すすいだ。空気を、さらに１０秒間
このフィルターを通過させて残留水分を除去した。フィルターマットを冷（−２
０℃）テフロン^(Ｒ)支持体上に支持させて、個々のウェルからのフィルターを分
離し、ミニ・ポリ（Mini Poly）−Ｑバイアル［ベックマン・インスツルメンツ
社（Beckman Instruments Inc）、Fullerton、カリフォルニア］内に入れて、４
mLのシンチレーションカクテル［ベックマン・レディー・プロテイン（Beckman
Ready Protein)⁺］で充填した。フィルター上に保持された放射能を液体シンチ
レーション分光光度法によって決定した。非特異結合を１mM イフェンプロジル
の存在における結合として定義した。特異結合は、９０％であった。

【０１０７】 ［³Ｈ］−ＴＣＰ結合。結合検定は、事実上［³Ｈ］−イフェンプロジル結合に
ついて説明したとおりに実施した。インキュベーションは、試験薬剤、１００〜
２００μｇタンパク質、４nM［³Ｈ］−ＴＣＰ、および１０μＭグルタメート（g
lutamate）、グリシンおよびスペルミジンを包含した。インキュベーションは、
ＮＲ２ＢサブタイプのＮＭＤＡ受容体に対して選択的な結合の検出のための非平
衡条件下で検定を実施するために、１０分間であった。特異結合は、１００μＭ
(＋)ＭＫ−８０１によって置き換えられた結合として定義され、全結合の９０％
であった。

【０１０８】 データ分析。結合曲線をグラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）ソフトウ
ェア［グラフパッド・ソフトウェア社（GraphPad Software Inc）、サンディエ
ゴ、カリフォルニア］を使用して最良の１または２部位競合フィットについて統
計的に分析した。規格化データは、

【数１】 のいずれかに重みを付けない非線形回帰によってフィットさせられた。対照デー
タは、１００％として入れられ、パラメータは、制約されなかった。阻害曲線は
、試験後のダネットの（Dunnett's）多重比較またはスチューデントの不対（non
paired）２−テイルド（two-tailed）ｔ−検定を使用するｌｏｇＩＣ₅₀の試験後
比較と分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって比較した［グラフパッド・インスタート
（GraphPad InStat）ソフトウェア］。

【０１０９】 物質。ＴＣＰ、［ピペリジル−３,４−³Ｈ(Ｎ)］−（比放射能、４５ないし５
０ Ci／ミリモル）およびイフェンプロジル、［フェニル−³Ｈ］−（比放射能、
６６.２ Ci／ミリモル）は、デュポン・ＮＥＮ・リサーチ・プロダクツ（Dupont
NEN Research Products）（ボストン、マサチューセッツ）から購入した。イフ
ェンプロジル酒石酸塩、トリフルペリドール塩酸塩、およびＧＢＲ−１２９０９
二塩酸塩は、リサーチ・バイオケミカルズ・インターナショナル（Research Bio
chemicals International）（Ｎａｔｉｃｋ、マサチューセッツ）から購入した
。スペルミジン三塩酸塩は、ユナイテッド・ステーツ・バイオケミカル社（Unit
ed States Biochemical Corp）（クリーブランド、オハイオ）から購入した。ヘ
ペス（ＨＥＰＥＳ）、グルタメート（glutamate）およびグリシンは、シグマ・
ケミカル社（Sigma Chemical Co）（セントルイス、モンタナ）から購入した。
ハロペリドールは、マクネイル・ラボラトリース（McNeil Laboratories）（Rar
itan、ニュージャージー）またはリサーチ・バイオケミカルズ・インターナショ
ナル（Research Biochemicals International）から得た。エリプロジル（elipr
odil）は、Thomas Malone［パーク−デービス・ファーマシューティカル・リサ
ーチ（Parke-Davis Pharmaceutical Research）、Ann Arbor、ミシガン］によっ
て合成され、(＋)ＭＫ−８０１は、Leonard Lescosky［パーク−デービス・ファ
ーマシューティカル・リサーチ（Parke-Davis Pharmaceutical Research）、Ann
Arbor、ミシガン］によって合成された。 電気生理学的検定結果を表１に示す。

【０１１０】 ６−ＯＨＤＡで病変させたラットの検定 ６−ヒドロキシドーパミンで病変させたラットを使用した［Ungerstedt U., A
rbuthnott G.W. Quantitative recording of rotational behavior in rats aft
er 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostraiatal dopamine system。Br
ain Res., 1971; 24(3): 485-93を参照されたい］。成体のオスのスプラーグ−
ドーリー（Sprague-Dawley）ラットに抱水クロラ−ルで麻酔をかけ、そして８μ
ｇの６−ヒドロキシドーパミンＨＢｒ（６−ＯＨＤＡ）を右内側前脳束内に注入
することによって黒質線条体ドーパミン系の片側の病変を完成した。ラットは、
手術の３０分前に、ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するためのデシプ
ラミンＨＣｌ ２５mg／kgの腹腔内（ＩＰ）投与、および６−ＯＨＤＡの効果を
強化するためのパルギリン２５mg／kgの腹腔内（ＩＰ）投与、によって前処理し
た。手術の最低３週間後に、アポモルフィンＨＣＬ ５０μｇ／kgの皮下（ＳＣ
）投与によって誘発される回転行動を評価した。アポモルフィンに対して１００
回より多いコントラバーシブ（contraversive）回転（turns）／時間を証明する
ラットのみを本実験のために使用した。

【０１１１】 回転行動は、自動ロトメーター（rotometer）システム［ロトラート・ローテ
ーショナル・アクティヴィティー・システム（Rotorat Rotational Activity Sy
stem）、エム・イー・ディー・アソシエーツ（MED Associates）、ジョージア、
バーモント］を使用して測定した。抗パーキンソン病活性は、その化合物が６時
間にわたってＬ−ドーパメチルエステル、１０mg／kg皮下（ＳＣ）によって誘発
されるコントラバーシブ（contraversive）回転を強化する能力として評価した
。実験は、各ラットが無作為化した順序で、賦形剤プラスＬ−ドーパ、または試
験化合物プラスＬ−ドーパのいずれかを与えられる交差模範を使用して実施した
。ラットを、７日の間隔で試験した。化合物を経口的に試験した実験では、ラッ
トは、１６時間食物を奪われた。処理グループ間の統計的分析は、対にしたｔ−
検定を使用して実施した。結果は、Ｌ−ドーパのみを与えられたラットと比較し
て全コントラバーシブ（contraversive）回転の統計的に有意の増大を生じるた
めに必要とされる化合物の最小有効量（ＭＥＤ）（mg／kg）として、表１に報告
した。

【０１１２】

【表１】

【０１１３】 例えば式Ｉ〜IIIの命名された種およびパーキンソン病の療法の詳説のような
本明細書中で例示した本発明の形は、現在好ましい態様を構成するけれども、多
くのその他のものが可能である。上記の列挙した式Ｉ〜IIIの種および好ましい
使用法がなんらか本明細書中で特許請求した全範囲から本発明を限定または制限
するべきであることは、意図されていない。本発明の可能な同等形または分枝の
すべてを示すことは、本明細書中では意図されていない。本明細書中で使用した
用語は、限定的であるよりもむしろ単に説明的なものであることが理解される。
例えば用語“パーキンソン病”は、用語“神経変性疾患”の単に説明的なもので
あって、限定的なものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/36 25/36 27/00 27/00 27/06 27/06 27/16 27/16 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 263/58 Ｃ０７Ｄ 263/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シャム・シュリドハル・ニーカム アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザー ＰＧＲＤ．アンアーバーラボラトリーズ (72)発明者 イーアン・レズリー・スコット アメリカ合衆国ニューヨーク州12053．デ ランソン．リードライブ25 (72)発明者 ブライアン・アラン・シェラー アメリカ合衆国ニューヨーク州12065．ク リフトンパーク．マリーナドライブ2209 (72)発明者 ロレンス・デイヴィッド・ワイズ アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザー ＰＧＲＤ．アンアーバーラボラトリーズ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE02 CA15 CC01 CD03 CD07 CD08 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC70 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA33 ZA34 ZA81 ZA89 ZC35 ZC39 ZC42

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの複素環−置換されたシクロヘキシルアミンおよび
   その製薬上受容できる塩。 【化１】 式中： Ａｒは、１ないし３回置換されているかまたは未置換のアリール、または１な
   いし３回置換されているかまたは未置換のヘテロアリール（このヘテロアリール
   は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１ないし２個のヘテロ原子を有する５ないし
   １４個の原子である）であり、ここで置換基は、基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、
   ＮＨ₂、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
   Ｈ、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)₂から選択され； −Ｅ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｎ
   −Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂ −Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＯＨ
   )−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ
   −Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｏ−Ｃ(
   Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝Ｃ
   Ｈ(ＯＨ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂ )₃−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(
   Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、
   −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(
   Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−
   ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−および−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ
   )−より成る群から選択され； Ｚは、 【化２】 であって、 ここでＶは、−(ＣＨ₂)_n−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)₂−であ
   り； Ｗは、−(ＣＨ₂)_n−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｏ−、−Ｓ
   −、−Ｃ≡Ｃ−、または(Ｅ)または(Ｚ)−ＣＨ(Ｒ₁)＝ＣＨ(Ｒ₂)−であり； ｄは、０から２までの整数であり； ｎは、１から６までの整数であり； ｑは、０から６までの整数であり； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して水素、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アミ
   ノアルキル、アラルキル、またはＮ(Ｒ₄)(Ｒ₅)（ここでＲ₄およびＲ₅は、独立し
   て水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノア
   ルキル、ヒドロキシアルキルおよびチオアルキルから選択される）より成る群か
   ら選択され； Ｒは、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₆、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ₆、−アルキ
   ル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、アラルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇シクロ−アルキル)−アルキル、ヒド
   ロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ(ヒドロキシ)アルキル、カルボキシア
   ルキル、ヘテロアラルキル、アルケニルアルキルまたはＯＨであって、ここでＲ₆ は、アルキルまたはアラルキルであり； Ｘは、独立して水素または電子求引基から選択され；そして ＊は、シスまたはトランスまたはその混合物を示す。
2. 【請求項２】 Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミ
   ノアルキル ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される
   電子求引基から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａｒが未置換または置換フェニルであり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−お
   よび−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
   択され；そして ＊がトランスを示す、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａｒが未置換または置換フェニルであり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
   び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｚが、それによって式Ｉ中のＡｒおよび窒素原子が２ないし４個の原子によっ
   て分離される基であり； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
   択され；そして ＊がトランスを示す、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａｒが未置換または置換フェニルであり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
   び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｚが−ＣＨ₂−(ＣＨ₂)_m−、−(ＣＨ₂)_m−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−、−(Ｃ
   Ｈ₂)_m−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)_m−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₂−、 【化３】 −Ｓ−(ＣＨ₂)_m−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂または−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ₂)₂−（ここでｍは
   、１から３までの整数である）であり； Ｒが水素、メチル、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃、ヘテロアラルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキ
   ル)アルキル、Ｈ₂ＮＣ(Ｏ)アルキルまたはアルケニルアルキルであり； Ｘが水素であり；そして ＊がトランスを示す、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ６−［３−(トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ)
   プロピル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ６−｛３−［トランス−４−(４−フルオロフェニル)シクロヘキシルアミノ］
   プロピル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ６−［２−(トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ)エチルスルファニ
   ル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ５−｛１−ヒドロキシ−２−［メチル(トランス−４−フェニルシクロヘキシ
   ル)アミノ］エチル｝−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン； ６−(３−｛［トランス−４−(４−フルオロフェニル)シクロヘキシル］メチ
   ルアミノ｝プロピル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ６−(３−｛［トランス−４−(４−フルオロフェニル)シクロヘキシル］エチ
   ルアミノ｝プロピル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； ５−［２−(シス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ)エトキシ］−１,３−
   ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン； ５−［２−(トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ)エトキシ］−１,
   ３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン；および ６−｛メチル［２−(トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミノ)エチル］
   アミノ｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン； から選択される請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 下記式IIの化合物またはその製薬上受容できる塩。 【化４】 式中： Ａｒは、１ないし３回置換されているかまたは未置換のアリール、または１な
   いし３回置換されているかまたは未置換のヘテロアリール（このヘテロアリール
   は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１ないし２個のヘテロ原子を有する５ないし
   １４個の原子である）であり、ここで置換基は、基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、
   ＮＨ₂、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
   Ｈ、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)₂から選択され； −Ｅ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｎ
   −Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂ −Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＯＨ
   )−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ
   −Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｏ−Ｃ(
   Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝Ｃ
   Ｈ(ＯＨ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂ )₃−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(
   Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、
   −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(
   Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−
   ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−および−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ
   )−より成る群から選択され； Ｔは、 【化５】 であって、 ここでＵは、−ＣＨ₂−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)₂−であり
   ； Ａは、−ＣＨ₂−、Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)₂−であり； ｄは、０から２までの整数であり； ｔは、１から３までの整数であり； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して水素、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アミ
   ノアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
   ラルキル、グアニジニル、(アミノカルボニル)アルキル−、カルボキシアルキル
   −、(メチルチオ)−アルキル−、またはＮ(Ｒ₄)(Ｒ₅)（ここでＲ₄およびＲ₅は、
   独立して水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウ
   レイドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはチオアルキルから
   選択される）から選択され； Ｒ₃は、水素、アルキル、ＯＨまたはアラルキルであり； Ｒは、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₆、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ₆、−アルキ
   ル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、アラルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇シクロ−アルキル)−アルキル、ヒド
   ロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ(ヒドロキシ)アルキル、カルボキシア
   ルキル、ヘテロアラルキル、アルケニルアルキルまたはＯＨであって、ここでＲ₆ は、アルキルまたはアラルキルであり； Ｘは、独立して水素または電子求引基から選択され；そして ＊は、シスまたはトランスまたはその混合物を示す。
8. 【請求項８】 Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミ
   ノアルキル、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される
   電子求引基から選択される、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａｒが未置換または置換フェニルであり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
   び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
   択され；そして ＊がトランスを示す、請求項７に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａｒが未置換または置換フェニルであり； ＡｒおよびＲを有する窒素原子が３または４個の原子によって分離されており
    ； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
    び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
    択され；そして ＊がトランスを示す、請求項７に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａｒが未置換または置換フェニルであり； Ｔが 【化６】 であり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
    び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｒが水素、メチル、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃、Ｈ₂ＮＣ(Ｏ)アルキル、アルケニルアルキ
    ル、(Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル)アルキルまたはヘテロアラルキルであり； Ｘが水素であり；そして ＊がトランスを示す、請求項７に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ６−｛メチル−［２−(４−フェニル−シクロヘキシルア
    ミノ)−エチル］−アミノ｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンと命名され
    る請求項７に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 下記式IIIの化合物。 【化７】 式中： Ａｒは、１ないし３回置換されているかまたは未置換のアリール、または１な
    いし３回置換されているかまたは未置換のヘテロアリール(このヘテロアリール
    は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１ないし２個のヘテロ原子を有する５ないし
    １４個の原子である)であり、ここで置換基は、基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、
    ＮＨ₂、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
    Ｈ、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)₂から選択され； −Ｅ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｎ
    −Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂ −Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＯＨ
    )−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ
    −Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｏ−Ｃ(
    Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝Ｃ
    Ｈ(ＯＨ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂ )₃−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｎ(
    Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、
    −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(
    Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−
    ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−および−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ
    )−より成る群から選択され； 式中Ｖは、−(ＣＨ₂)_n−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)₂−であり
    ； Ｗは、−(ＣＨ₂)_n−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｏ−、−Ｓ
    −、−Ｃ≡Ｃ−、または(Ｅ)または(Ｚ)−ＣＨ(Ｒ₁)＝ＣＨ(Ｒ₂)−であり； ｄは、０から２までの整数であり； ｎは、１から６までの整数であり； ｑは、０から６までの整数であり； Ｒ₁およびＲ₂は、独立して水素、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アミ
    ノアルキル、アラルキルまたはＮ(Ｒ₄)(Ｒ₅)(ここでＲ₄およびＲ₅は、独立して
    水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノアル
    キル、ヒドロキシアルキルおよびチオアルキルから選択される)より成る群から
    選択され； Ｒは、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₆、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ₆、−アルキ
    ル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、アラルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇シクロ−アルキル)−アルキル、ヒド
    ロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ(ヒドロキシ)アルキル、カルボキシア
    ルキル、ヘテロアラルキル、アルケニルアルキルまたはＯＨであって、ここでＲ₆ は、アルキルまたはアラルキルであり； Ｘは、独立して水素または電子求引基から選択され；そして ＊は、シスまたはトランスまたはその混合物を示す。
14. 【請求項１４】 Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ア
    ミノアルキル、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択され
    る電子求引基から選択される、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ａｒが未置換または置換フェニルであり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
    び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
    択され；そして ＊がシスを示す、請求項１３に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ａｒが未置換または置換フェニルであり； −Ｅ−Ｙ−が、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−およ
    び−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され； Ｘが独立して水素または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノアルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ(Ｏ)ＣＨ₃およびハロアルキルより成る群から選択される電子求引基から選
    択され；そして ＊がトランスを示す、請求項１３に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 ＊がシスを示す、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 ＊がシスを示す、請求項７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ＊がシスを示す、請求項１３に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択
    的遮断に応答する疾患、場合により発作、脳虚血、外傷、低血糖症、神経変性疾
    患、不安、うつ病、偏頭痛、痙攣、アミノグリコシド系抗生物質性聴力損失、精
    神病、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オピオイド耐性または禁断症状、慢性疼痛または
    尿失禁のような疾患、を治療するために有用である医薬組成物であって、製薬上
    受容できるキャリヤーまたは希釈剤および治療上有効な量の、少なくとも１つの
    請求項１、請求項７または請求項１３に記載の化合物を含む医薬組成物。
21. 【請求項２１】 神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項２０に記載
    の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 さらに、パーキンソン病を治療するために有効な量のドー
    パミンアゴニストまたはその前駆物質を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択
    的遮断に応答する疾患に罹患している哺乳類においてその疾患を治療する方法で
    あって、請求項１の式Ｉ、請求項７の式IIまたは請求項１３の式IIIによって表
    される少なくとも１つの化合物を単位投与形で投与することを含む方法。
24. 【請求項２４】 疾患がパーキンソン病である、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 さらに、パーキンソン病に罹患している哺乳類に式Ｉ〜II
    Iのいずれか１つの化合物を単位投与形で投与することを含む、請求項２３に記
    載の方法。