BRPI0620449A2 - derivados de sulfonamidoanilina sendo inibidores de janus cinases - Google Patents

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BRPI0620449A2
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Hans-Georg Capraro
Bernard Coupez
Pascal Furet
Paul W Manley
Carole Pissot Soldermann
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE SULFONAMIDOANILINA SENDO INIBIDORES DE JANUS CINASES. A presente invenção refere-se às sulfonamidoanilinas de fórmula (I) em que A é N ou CH, W, X, Y e Z são N ou CH sob a condição de que pelo menos um dos tres simbolos W, X e Y representa CH, R^ 1^ representa NR~ 4~R~ 5~ ou OR~ 4~, em que R~ 4~ representa alquila opcionalmente substituida, cicloalquila opelonalmente substituida opolonalmente compreendendo um ou dois átomos de nitrogenio ou oxigenio, ou arila substituida, e R~ 5~ representa hidrogenio ou alquila não-substituida ou substituida, ou R~ 4~ e R~ 5~ juntamente com o nitrogenio a qual eles são ligados representam um anel monocíclico contendo nitrogenio de cinco ou seis membros opcionaímente substituído, um anel bicíclico completamente saturado contendo nitrogenio opcionalmente substituído, ou um sistema de anel espirocíclico completamente saturado contendo um ou dois átomos de nitrogenio, R^ 2^ é hidrogenio, alquenila ou alquila inferior, R^ 3^ é alquila que é não-substituida ou mono-, di- ou trissubstituída por halogeneo; alquenila ou arila, e seus sais; processos para a sua preparação, sua aplicação no tratamento do corpo humano ou animal, o seu uso - isoladamente ou em combinação com um ou mais de outros compostos farmaceuticamente aceitáveis - para o tratamento de doenças, um método para o tratamento de uma tal doença e o use de um tal composto - isoladamente ou em combinação com um ou mais de outros compostos farmaceuticamente aceitáveis - para a fabricação de uma preparação farmaceutica para o tratamento de uma doença proliferativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE SULFONAMIDOANILINA SENDO INIBIDORES DE JANUS CINASES".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de sulfona- midoanilina, processos para a sua preparação, a sua aplicação em um pro- cesso para o tratamento do corpo humano ou animal, o seu uso - isolada- mente ou em combinação com um ou mais de outros compostos farmaceuti- camente ativos - para o tratamento especialmente de uma doença prolifera- tiva, tal como uma doença tumoral, um método para o tratamento de uma tal doença e o uso de um tal composto - isoladamente ou em combinação com um ou mais compostos farmaceuticamente ativos - para a manufatura de uma preparação farmacêutica (medicamento) para o tratamento de uma do- ença proliferativa.
Surpreendentemente, foi agora observado que os derivados de sulfonamidoanilia de fórmula I, descritos abaixo, possuem propriedades far- macêuticas vantajosas e inibem, por exemplo, a atividade de tirosina cinase de Janus cinases, tais como JAK-2 cinase. Em conseqüência, os derivados de sulfonamidoanilina de fórmula J são adequados, por exemplo, para serem usados no tratamento de doenças mediadas pela atividade de tirosina cinase de JAK-2 cinase, especialmente doenças proliferativas tais como doenças tumorais, leucemias, polictemia rubra, trombocitemia essencial, e mielofibro- se com metaplasia mielóide. Através da iníbição de JAK-3 cinase, os com- postos da invenção também possuem utilidade como agentes imunossu- pressores, por exemplo, para o tratamento de doenças tais como rejeição de transplante de órgão, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, dermatite, doença de Crohn, diabetes tipo-1 e complicações da diabetes ti- po-1.
A invenção refere-se às sulfonamidoanilinas de formula I,
<formula>formula see original document page 2</formula> em que
A é N ou CH,
W1 X, Y e Z são N ou CH sob a condição de que pelo menos um dos três símbolos W1 X e Y representa CH,
R1 representa NR4R5 ou OR4, em que
R4 representa alquila opcionalmente substituída, cicloalquila op- cionalmente substituída opcionalmente compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio ou oxigênio, ou arila substituída, e
R5 representa hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída, ou
R4 e R5 juntamente com o nitrogênio a qual eles são ligados re- presentam um anel monocíclico contendo nitrogênio de cinco ou seis mem- bros opcionalmente substituído, um anel bicíclico completamente saturado contendo nitrogênio opcionalmente substituído, ou um sistema de anel espi- rocíclico completamente saturado contendo um ou dois átomos de nitrogênio,
R2 é hidrogênio, alquenila ou alquila inferior,
R3 é alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por halo- gêneo; alquenila ou arila, e aos sais de tais sulfonamidoanilinas.
A invenção refere-se mais especificamente às sulfonamidoanili- nas de fórmula I, em que
A é N ou CH,
W, X, Y e Z são N ou CH sob a condição de que pelo menos um dos três símbolos W, X e Y representa CH,
R1 representa NR4R5 ou OR4, em que R4 é selecionado de alquila que é não- substituída ou substituída por hidróxi, alcóxi inferior, amido, fenila, amino- fenila, di-(alquila inferior)amino-fenila, trifluorometil fenila, trifluorometóxi feni- la, ciano fenila, ciano alquil fenila inferior, alcanoil fenila inferior, alcanoil a- mino-fenila inferior, alcanoíla inferior (alquila inferior) amino-fenila, alquil sul- fonilamino fenila inferior, alcóxi fenila inferior, hidróxi fenila, hidróxi alquil feni- la inferior, alquil-piperazin-1 -il-fenila 4-inferior, nitro fenila, imidazolila, morfo- linila, di-(alquila inferior)amino, ciano, N-alquil amino inferior, C5-C7- cicloalquila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, piridila ou piperidinila, ou 1-aza- biciclo[2,2,2]octila, tetraidrofuranila, C3-C5-cicloalquila sendo não-substituída ou substituída por alquila ou hidróxi inferior; fenila que é substituída por ha- logêneo; e Rs representa hidrogênio ou alquila inferior sendo não-substituída ou substituída por hidroxila ou amino, ou
FU e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados repre- sentam morfolinila, pirrolidinila que é não-substituída ou substituída por hi- dróxi alquila inferior ou hidroxila; piperazinila substituída por piridila ou alquila inferior; hexaidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ila que é não-substituída ou substituída por hidróxi alquila inferior; ou diaza-espiro[5.5]undecila, R2 é hidrogênio, e
R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por halogêneo, alquenila inferior, ou fenila monossubstituída por halogêneo.
Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece sulfonamidoanilina de fórmula I, em que
A é N,
W, X, Y e Z são todos CH,
R1 representa NR4R5 ou OR4, em que
R4 representa isopropila, 1,2,2-trimetil-propila, 2,2-dimetil-propila, 1,2-dimetil- propila, 1-etil-2,2-dimetil-propila, 2-hidróxi-1,1-dimetil-etila, 1,2,2-trimetil- butila, 2-hidróxi-etila, 1 -hidroximetil-2-metil-propila, 1-(2-hidróxi-etil)-2-metil- propila, 1-hidroximetil-2,2-dimetíl-propila, 2-metóxi-etila, 2-isopropilamino- etila, 3-metil-butiramida, benzila, amino-benzila, 3-dimetilamino-benzila, 4- dimetilamino-benzila, 3-acetilamino-benzila, 3-(acetil)-N-metilamino-benzila, 3-ciano-benzila, 4-cianometil-benzila, 3-acetil-benzila, metanossulfonilamino- benzila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzila, 3-trifluorometil-benzila, 3- trifluorometóxi-benzila, 3-hidróxi-benzila, 2-hidroximetil-benzila, 2-hidroxietil- benzila, 3-metóxi-benzila, 3-nitro-benzila, benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetila, 1- fenil-etila, 1-fenil-propila, 4-imidazoliletila, 1H-imidazol-2-ilmetila, morfolin-4- il-etila, diisopropilaminoetila, dimetilaminoetila, cianoetila, 2,3-diidróxi-propila, cicloexilmetila, 2-piridin-2-il-etila, piridin-3-ilmetila, piperidin-2-ilmetila, 1-aza- biciclo[2,2,2]oct-3-ila, tetraidro-furan-3-ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, dimetil- ciclopentila, 2-hidróxi-ciclopentila, 4-flúor-fenila, e R5 representa hidrogênio, metila, 2-amino-etila ou 2-hidróxi-etila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados repre- sentam 2-hidroximetil-hexaidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ila, 1,4-diaza-espiro [5.5]undec-1-ila, 1,4-diaza-espiro[5.5]undec-4-ila, pirrolidinila que é não- substituída ou substituída por hidroximetila ou hidróxi, piperazinila substituí- da por 4-piridila ou metila, 4-metil-imidazol-1-ila, morfolin-4- ila, R2 é hidrogênio, e
R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída por flúor, vinila, ou fenila monossubstituída por flúor.
A invenção refere-se em particular às sulfonamidoanilinas de fórmula I, em que
A é N ou CH,
W, X, Y e Z são N ou CH sob a condição de que pelo menos um dos três símbolos W, X e Y representa CH,
R1 representa NR4R5 ou OR4, em que R4 é selecionado de
alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi, alcóxi inferior, fenila, di-(alquila inferior)amino-fenila, dano alquil fenila inferior, al- quil sulfonilamino fenila inferior, imidazolila, morfolinila, di-(alquila inferi- or)amino, ciano, C5-C7-cicloalquila, piridila ou piperidinila, ou 1-aza- biciclo[2.2.2]octila, tetraidrofuranila, ciclobutila ou ciclopentila; e R5 representa hidrogênio ou alquila inferior, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados representam morfolinila, pirrolidinila que é não-substituída ou substi- tuída por hidróxi alquila inferior ou hidróxi, ou piperazinila substituída por pi- ridila ou alquila inferior, R2 é hidrogênio, e
R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída por halogêneo, ou fenila monossubstituída por halogêneo, e aos sais de tais sulfonamidoanilinas.
Altamente preferíveis são os compostos, em que o radicais pos- suem os seguintes significados: Aé N,
W, X, Y e Z são todos CH, R1 representa NR4R5 ou OR4, em que
R4 representa isopropila, 1,2,2-trimetil-propila, 2-hidróxi-1,1- dimetil-etiia, 2-hidróxi-etiia, 2-metóxi-etila, benzila, 3-dimetilamino-benzila, 4- dimetiiamino-benzila, 4-cianometil-benzila, 4-metanossulfonilamino-benzila, 1-fenil-etila, 4-imidazoliletila, 2-morfolin-4-il-etila, diisopropilaminoetila, dime- tilaminoetila, cianoetila, 2,3-diidróxi-propila, cicloexilmetila, 2-piridin-2-il-etila, piridin-3-ilmetila, piperidin-2-ilmetila, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ila, tetraidro- furan-3-ila, ciclobutila, ciclopentila, e
R5 representa hidrogênio ou metila, ou
R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados representam pirrolidinila que é não-substituída ou substituída por hidroximetila ou hidróxi, piperazinila substituída por 4-piridila ou metila, 4- metil-imidazol-1-ila, morfolin-4-ila,
R2 é hidrogênio, e
R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída por flúor, ou fenila monossubstituída por flúor, e sais de tais sulfonamidoanilinas.
Na fórmula I os seguintes significados são preferidos indepen- dente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação: (a) A é N,
(b) W, X, Y e Z todos representam CH,
(c) R1 é preferivelmente NR4R5 em que R4 e R5 possuem os significados como aqui definidos,
(d) R2 é preferivelmente hidrogênio,
(e) R4 é preferivelmente selecionado de isopropila, 1,2,2-trimetil-propila, 2- hidróxi-1,1 -dimetil-etila, 2-hidróxi-etila, 2-metóxi-etila, benzila, dimetilamino- benzila, cianometil-benzila, metanossulfonilamino-benzila, fenil-etila, imida- zoliletila, morfolin-4-il-etila, diisopropilaminoetila, dimetilaminoetila, cianoetila, 2,3-diidróxi-propila, cicloexilmetila, piridil-etila, piridilmetila, piperidilmetila, 1- aza-biciclo[2.2.2]octila, tetraidrofuranila, ciclobutila e ciclopentila; ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados repre- sentam metil-imidazolila, morfolinila, pirrolidinila que é não-substituída ou substituída por hidroximetila ou hidróxi, ou piperazinila substituída por piridila ou metila,
(f) R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por flúor, ou fenila monossubstituída por flúor.
Os termos gerais usados mais acima e em seguida preferivel- mente possuem dentro do contexto desta descrição os seguintes significa- dos, a não ser que de outra maneira indicada:
O prefixo "inferior" significa um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, os radicais em questão sendo ou lineares ou ramificados com uma ou múltiplas ramificações.
Onde a forma plural for usada para os compostos, sais, e outros mais, esta é tomada para significar da mesma forma um composto único, sal, ou similar.
Quaisquer átomos de carbono assimétricos (por exemplo, em compostos de fórmula I, em que R9 é alquila inferior) podem estar presentes na configuração (R), (S) ou (R,S), preferivelmente na configuração (R) ou (S). Os compostos podem assim estar presentes como misturas de isômeros ou como isômeros puros, preferivelmente como diastereômeros enantiomé- ricos puros.
Na modalidade preferida, a alquila possui até um máximo de 12 átomos de carbono e é especialmente alquila inferior.
A alquila inferior é preferivelmente alquila com a partir de 1 in- clusivo até 7 inclusivo, preferivelmente a partir de 1 inclusivo até 4 inclusivo, e é linear ou ramificado; preferivelmente, alquila inferior é metila, etila, butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, 1,2,2-trimetil-propila, 2,2-dimetil-propila, 1,2-dimetil-propila, 1- etil-2,2-dimetil-propila, 1-etil-2-metil-propila, 1-metil-2,2-dimetil-propila, 1,2,2- trimetil-butila.
Alquila substituída significa alquila substituída por hidróxi, alcóxi inferior, amino mono- ou dissubstituído, ciano, amido, C5-C7-cicloalquila, he- terociclila de cinco a seis membros completamente saturada contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, hetarila de cinco ou seis membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, hetarila bicíclica contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais, preferivelmente até três, especialmente um ou dois substituin- tes, especialmente selecionados de amino, amino mono- ou dissubstituído, halogêneo, alquila, alquila substituída, hidróxi, hidróxi esterificado, alcóxi in- ferior não-substituído ou substituído, nitro, ciano, ciano alquila inferior, car- bóxi, carbóxi esterificado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N- mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, alquil-piperazinila inferior, fenila, fenóxi, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, alquilsulfinila inferior, fenilsulfinila, fenil alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila, alcano-sulfonila inferior, fenilsulfonila, fenil alquil- sulfonila inferior, alquilfenilsulfonila, alquenila inferior, alcanoíla inferior, C5- C7-cicloalquila ou alquileno dióxi inferior ligado nos átomos de C adjacentes do anel, tais como metileno dióxi; alquila substituída como usada na defini- ção de R4 especialmente significa alquila substituída por hidróxi, alcóxi infe- rior, amido, fenila, amino-fenila, di-(alquila inferior)amino-fenila, trifluorometil fenila, trifluorometóxi fenila, ciano fenila, ciano alquil fenila inferior, alcanoil fenila inferior, alcanoil amino-fenila inferior, alcanoil (alquila inferior) amino- fenila inferior, alquil sulfonilamino fenila inferior, alcóxi fenila inferior, hidróxi fenila, hidróxi alquil fenila inferior, alquil-piperazin-1 -il-fenila 4-inferior, nitro fenila, imidazolila, morfolinila, di-(alquila inferior)amino, ciano, N-alquil amino inferior, C5-C7-cicloalquila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, piridila ou piperidinila.
O amino mono- ou dissubstituído é especialmente amino substi- tuído por um ou dois radicais selecionados independentemente um do outro de alquila inferior, tal como metila; hidróxi alquila inferior, tal como 2- hidroxietila; fenil alquila inferior; alcanoíla inferior, tal como acetila; alquil sul- fonila inferior; benzoíla; benzoíla substituída, em que o radical de fenila é especialmente substituído por um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de nitro, amino, halogêneo, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla; e fenil alcoxicarbonila inferior, em que o ra- dical de fenila é não-substituído ou especialmente substituído por um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de nitro, amino, halogêneo, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla; preferivel- mente substituído por um ou dois radicais selecionados independentemente um do outro de alquila inferior, tal como metila; alcanoíla inferior, tal como acetila e alquil sulfonila inferior.
O hidróxi esterificado é especialmente alcanoilóxi inferior, ben- zoilóxi, alcoxicarbonilóxi inferior, tal como terc-butoxicarbonilóxi, ou fenil al- coxicarbonilóxi inferior, tal como benziloxicarbonilóxi.
A alcanoíla é pincipalmente alquilcarbonila, especialmente alca- noíla inferior, por exemplo, acetila.
Halogêneo é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especi- almente flúor, cloro ou bromo.
Arila é preferivelmente fenila ou naftila, que em cada caso é não- substituída ou ainda substituída por até 3 substituintes preferivelmente sele- cionados de amino, amino mono- ou dissubstituído, alcanoíla inferior, ciano, nitro, halogêneo, especialmente flúor, hidroxila, alcóxi, que é não-substituída ou substituída por halo, ou alquila não-substituída ou substituída.
Haloarila é preferivelmente fenila substituída por cloro ou flúor, preferivelmente flúor.
Cicloalquila é especialmente C3-C6cicloalquila, preferivelmente ciclobutila ou ciclopentila.
"Cicloalquila opcionalmente substituída opcionalmente compre- endendo um ou dois átomos de nitrogênio ou oxigênio" é especialmente C5- C7 cicloalquila, tetraidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e pirroli- dinila, sendo não-substituída ou substituída por alquila inferior ou hidróxi.
"Um anel bicíclico completamente saturado contendo nitrogênio opcionalmente substituído" é preferivelmente um sistema de anel C7- Ciocarbocíclico completamente saturado bicíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, sendo opcionalmente substituído por hidróxi, alquila inferior, ou hidróxi alquila inferior.
"Um anel monocíclico contendo nitrogênio de cinco ou seis membros opcionalmente substituído" é preferivelmente piperidinila, piperazi- nila ou morfolinila, sendo opcionalmente substituído por hidróxi, alquila infe- rior ou hidróxi alquila inferior.
"Um sistema de anel espirocíclico completamente saturado con- tendo um ou dois átomos de nitrogênio" é preferivelmente um sistema de anel C9-C13carbocíclico completamente saturado espirocíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, sendo opcionalmente substituído por hidróxi, alquila inferior ou hidróxi alquila inferior.
Em vista da conexão próxima entre os novos compostos na for- ma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que pode ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres mais acima e em seguida, deve ficar entendido como se referindo também aos sais cor- respondentes, quando apropriado e conveniente.
Para os propósitos de isolamento ou purificação, é também pos- sível utilizar os sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas os sais farmaceuticamente a- ceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferíveis.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais far- maceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, por e- xemplo, ácidos halogêneos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
Os compostos de formula I destes possuem propriedades far- macológicas valiosas, como descrito mais acima e em seguida.
A eficácia dos compostos da invenção como inibidores da ativi- dade de tirosina cinase do receptor JAL-2 pode ser demonstrada como se segue:
Baculovírus incluindo o domínio de aminoácido ASP751- VAL1129 da proteína JAK-2 é obtenível da ProQinase, Freiburg1 Germany.
O vírus é aumentado como se segue: Meio contendo vírus é coletado da cultura celular transfectada e usado para a infecção aumentar seu título. O meio contendo vírus obtido após dois ciclos de infecção é usado para a ex- pressão de proteína em grande escala. Para a expressão de proteína em grande escala placas de cultura de tecido redondas de 100 cm2 são semea- das com 5 χ 107 células/placa e infectadas com 1 ml de meio contendo vírus (aproximadamente 5 Mols). Após 3 dias as células são raspadas da placa e centrifugadas em 500 rpm durante 5 min. Os grânulos celulares de 10 a 20, placas de 100 cm2, são colocadas novamente em suspensão em 50 ml de tamponante de Iise gelado (25m MTris-HCI, pH 7,5, 2m MEDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mMP MSF). As células são agitadas em gelo durante 15 min e depois centrifugadas em 5000 rpm durante 20 min. A proteína é purificada mediante a carga do Iisato de célula centrifugado em uma coluna de glutati- ona-sefarose de 2 ml e lavada três vezes com 10 ml de 25 mM Tris-HCI, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCI. As proteínas rotuladas por GST são depois eluídas por 10 aplicações (1 ml cada) de 25 mM Tris-HCI, pH 7,5, 10 mM glutationa reduzida, 100 mM NaCI, 1 mM DTT, 10% Glicerol e arma- zenadas a -70°C.
A atividade de JAK-2 é experimentada na presença ou ausência de inibidor que mede a incorporação de 33P from [γ33Ρ]ΑΤΡ em substratos apropriados [Garcia-Echeverria C, Pearson MA, Marti A, et al (2004) In vivo antitumor activity of NVP-AEW541 - A novel, potent, and selective inhibitor of the IGF-IR kinase. Câncer Cell; 5: 231-239]. O composto de teste é dissolvi- do em DMSO (10 mM) e armazenado em -20°C. As diluições seriais são recentemente produzidas em DMSO e são 1000 vezes mais concentradas do que as soluções de teste ("placas de pré-diluição"). Elas são ainda diluí- das com água pura para produzir "placas-mestres" contendo soluções de teste 3 vezes concentrads em 3% DMSO. O volume final do ensaio é de 30 μL contendo 10 μΙ de solução de teste (1% DMSO), mistura de ensaio de 10 μl incluindo os componentes de ensaio descritos por Garcia-Echeverria (2004) e na seguinte seção assim como 10 μl de enzima. As etapas de pipe- tagem podem ser programadas para serem executadas nos robôs Multi- PROBE lix, MuItiPROBE IILx ou HamiItonSTAR robots no formato de 96 ca- vidades.
Os ensaios de proteína cinase são conduzidos como descrito com detalhes por Garcia-Echeverria (ver acima). O ensaio para JAK-2 é rea- lizado em placas de 96 cavidades em temperatura ambiente durante 10 min (método de ligação de filtro) ou 30 min (placas de pulverização) em um vo- lume final de 30 μl incluindo os seguintes componentes: 300 ng de GST- JAK-2, 20 mM Tris-HCI, pH 7,5, 1,0 mM MnCI2, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT, 3 pg/ml poli(Glu.Tyr) 4:1, 1% DMSO e 1,0 μΜ ATP (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0,1 μCi); Os ensaios são concluídos pela adição de 20 μl de 125 mM EDTA. A captura dos peptídeos fosforilados pelo método de ligação de filtro é executada co- mo se segue: 40 μl da mistura de reação são transferidos em membranas Immobilon-PVDF anteriormente embebidas durante 5 min com metanol, en- xaguadas com água, depois embebidas durante 5 min com 0,5% H3PO4 e montadas em tubos de distribuição a vácuo com fonte de vácuo desconecta- da. Após a marcar todas as amostras, o vácuo é conectado e cada cavidade enxaguado com 200 μl 0,5% H3PO4. As membranas livres são removidas e lavadas 4 x em um agitador com 1,0% H3P04, uma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem em temperatura ambiente, monta- das na estrutura de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 μl/cavidade de Microscint. A placas são eventualmente lacradas e contadas em um contador de cintilação de microplaca (TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinEImer, Brussels, Belgium).
Os ensaios para o método de placa de vaporização são realiza- dos em um volume total de 30 μl em RT com placas de vaporização de 96 cavidades convencionais. A reação é interrompida após 30 min mediante a adição de 20 μL de 125 mM EDTA. As placas de ensaio são lavadas três vezes com PBS e secadas em temperatura ambiente. As placas são lacra- das e contadas em um contador de cintilação de microplaca (TopCount NXT, TopCount NXT HTS). Os valores de IC50 são calculados pela análise de regressão linear da inibição percentual do composto em duplicata, em quatro concentrações (geralmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μΜ) ou como 8 pontos únicos IC50 partindo em 10 μΜ seguindo por diluições de 1:3.
Na base destes estudos, um composto de fórmula I de acordo com a invenção mostra a eficácia terapêutica especialmente contra os dis- túrbios dependentes da proteína cinase, especialmente as doenças prolife- ratvas mediadas pela atividade JAK-2 cinase.
A dosagem do ingrediente ativo a ser aplicada a um animal de sangue quente depende de uma variedade de fatores incluindo o tipo, espé- cie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condi- ção a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paci- ente; e o composto particular empregado. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade usual pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do medicamento requerido para impedir, contar ou interromper o pro- gresso da condição. A precisão ideal em alcançar a concentração de medi- camento dentro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requer um regi- me com base nos cinéticos da disponibilidade de medicamento aos sítios alvos. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de um medicamento. Em geral, um composto de fórmula I é aplicado em uma dosagem diária entre cerca de 1 e 1000 mg.
Um composto de fórmula I pode ser administrado isoladamente ou em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos, possi- velmente a terapia de combinação tomando a fora de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais de outros agen- tes terapêuticos sendo alternados ou fornecidos independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais de outros agentes terapêuticos. Um composto de formula I pode ademais ou além disso ser administrado especialmente para a terapia tumoral em com- binação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destes. A terapia a longo prazo é igualmente possível quando for terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamen- to, como descrito acima. Outros possíveis tratamentos são a terapia para manter as condições do paciente após a regressão do tumor, ou ainda a te- rapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes correndo perigo.
Os agentes terapêuticos para a possível combinação são espe- cialmente um ou mais antiproliferativos, compostos citostáticos ou citotóxi- cos, por exemplo, um ou vários agentes selecionados do grupo que inclui, mas não é limitado a eles, um inibidor da biossíntese de poliamina, um inibi- dor de uma proteína cinase, especialmente de uma serina/treonina proteína cinase, tal como proteína cinase C, ou de uma tirosina proteína cinase, tal como a tirosina cinase do receptor de EGF, por exemplo, Iresa®, a tirosina cinase do receptor de VEGF, por exemplo, PTK787 ou Avastin®, ou a tirosi- na cinase do receptor de PDGF, por exemplo, STI571 (Glivec®), uma citoci- na, um regulador do crescimento negativo, tal como TGF-β ou IFN-β, um inibidor da aromatase, por exemplo, letrozol (Femara®) ou anastrozol, um inibidor da interação de um domínio SH2 com uma proteína fosforilada, anti- estrogênios, inibidores da topoisomerase I, tais como irinotecan, inibidores da topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, por exemplo, paclitaxel ou uma epotilona, agentes de alquilação, antimetabólitos antiproliferativos, tais como gencitabina ou capecitabina, compostos de platina, tais como car- boplatina ou cis-platina, bisfosfonatos, por exemplo, AREDIA® ou ZOME- TA®, e anticorpos rrionoclonais, por exemplo, contra HER2, tais como tras- tuzumab.
A estrutura dos agentes ativos identificados pelos nss de código, nomes genéricos ou comerciais podem se tomados da edição real do sumá- rio padrão "The Merck Index" ou das bases de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspon- dente destes é por meio desta incorporado por referência.
Além disso, a invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença proliferativa que responde à uma inibição da atividade tirosi- na cinase do receptor de JAL-2, que compreende a administração de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que os radicais e símbolos possuem os significados como definidos acima, em uma quantidade eficaz contra a dita doença, a um animal de sangue quente que requer tal tratamento.
A invenção refere-se também às composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade efi- caz no tratamento de um dos distúrbios mencionados acima, de um compos- to da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste juntamente com portadores farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a admi- nistração tópica, enteral, por exemplo, oral ou retal, ou parenteral e que po- dem ser inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos. Usados para a admi- nistração oral podem ser especialmente comprimidos ou cápsulas de gelati- na que compreendem o ingrediente ativo juntamente com diluentes, por e- xemplo, lactose, dextrose, manitol e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polie- tileno glicol. Os comprimidos podem também compreender aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, amidos, tais como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou po- livinilpirrolidona, e, se desejável, disintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio, e/ou misturas e- fervescentes, ou adsorventes, tinturas, flavorizantes e adoçantes. É também possível utilizar os compostos farmacologicamente ativos da presente inven- ção na forma de composições parenteralmente administráveis ou na forma de soluções de infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterili- zadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As presentes composi- ções farmacêuticas, que podem, se desejável, compreender outras substân- cias farmacologicamente ativas são preparadas em uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, gra- nulação, confecção, dissolução ou liofilização, e compreendem aproxima- damente de 1% a 95%, especialmente de aproximadamente 1% a aproxi- madamente 20%, de ingrediente(s) ativo(s).
Um composto da invenção pode ser preparado por processos que, embora não aplicados até agora para os novos compostos da presente invenção, são conhecidos per se, especialmente um processo caracterizado pelo fato de que para a síntese de um composto da fórmula I em que Ri é NR4R5 em uma primeira etapa um composto de fórmula II
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é reagido com uma amina de fórmula III,
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em que o radicais e símbolos possuem o significado como definido para um composto de fórmula I acima, sob condições de reação adequados, especi- almente em um alcanol adequado em uma temperatura entre 90°C e 130°C para uma duração de 6 a 24 h, por exemplo, cerca de 15 horas, fornecendo uma lactama de fórmula IV
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em que os radicais e símbolos possuem o significado como definido para um composto de fórmula I acima. Dita Iactama de fórmula IV é depois em uma segunda etapa transformada no cloridrato de imidoíla correspondente de fórmula V, <formula>formula see original document page 17</formula>
em que os radicais e símbolos possuem o significado como definido para um composto de fórmula I acima, mediante a reação com um agente adequado, tal como fosporilcloridrato ou tionilcloridrato. O cloridrato de imidoíla obtido de fórmula V é finalmente reagido com uma amina de fórmula VI,
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sob condições adequadas, por exemplo, aquecimento de uma mistura con- tendo a amina de fórmula Vl e o cloridrato de imidoíla de fórmula V por cerca de 30 a 240 minutos em cerca de 130 a 170 0C, por exemplo, mediante a aplicação de radiação de microondas, para fornecer um composto da fórmu- la I em que Ri é NR4R5.
Os processos adequados e as condições de reação para obter os derivados de fórmula I são divulgados nos Exemplos. Grupos de Proteção
Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi, amino ou mercapto, forem ou necessitarem de ser protegidos em um composto de fórmulas II ou III, porque eles não devem tomar parte na rea- ção, estes são tais grupos como são geralmente usados na síntese dos compostos de peptídeo, e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácido nucléico o açúcares.
Os grupos de proteção já podem estar presentes em precurso- res e devem protegar os grupos funcionais envolvidos contra as reações se- cundárias indesejáveis, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise, e reações similares. É uma característica dos grupos de proteção que eles próprios proporcionem facilmente, isto é, sem as rea- ções secundárias indesejadas, a remoção, tipicamente por solvólise, redu- ção, fotólise ou também pela atividade da enzima, por exemplo, sob condi- ções análogas às condições fisiológicas, e que eles não estejam presentes nos produtos finais. O especialista conhece, ou pode facilmente estabelecer, que os grupos de proteção sejam adequados com as reações mencionadas mais acima e em seguida.
A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de remoção, são descritos, por exemplo, nos trabalhos de referência-padrão, tais como J. F. W. McOmi- e, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981 , in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deri- vate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Etapas Adicionais do Processo
Os sais de um composto de fórmula I com um grupo formador de sal podem ser preparados em uma maneira conhecida per se. Os sais de adição de ácido de compostos de fórmula I podem assim ser obtidos pelo tratamento com um ácido ou com um reagente de troca de ânion adequado. Um sal com duas moléculas de ácido (por exemplo, um dialogenídeo de um composto de fórmula I) pode também ser convertido em um sal com uma molécula de ácido por composto (por exemplo, um monoalogenídeo); isto pode ser feito mediante aquecimento em uma fusão, ou por exemplo, medi- ante o aquecimento como um sólido sob um vácuo elevado em temperatura elevada, por exemplo, de 130 a 170°C, uma moléula do ácid sendo expelida per molécula de um composto de fórmula I.
Os sais podem geralmente ser convertidos em compostos livres, por exemplo, mediante o tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo, com carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, ou hidróxidos de metal alcalino, tipicamente carbonato de potássio ou hidró- xido de sódio. Abreviações: AcOH ácido acético DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etila EtOH etanol m.p. ponto de fusão MS espectros de massa TLC cromatografia de camada fina Rt tempo de retenção min minuto(s)
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção sem li- mitá-la em seu escopo. As temperaturas são medidas em graus Celsius (ºC). A não ser que de outra maneira indicada, as reações ocorrem em temperatu- ra ambiente. EXEMPLOS
Exemplo 1: N-[3-(6-Ciclobutilamino-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossul- fonamida
Ciclobutilamina (63,9 pL, 0,74 mmol) é adicionada à uma mistura agitada de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (Eta- pa 1.2, 169 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (347 pL, 0,74 mmol) em EtOH (4 ml). A solução resultante é submetida à irradiação de microondas durante 90 min em 150 ºC. O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é dissolvi- do em EtOAc, água é depois adicionada. A fase aquosa é separada e extra- ída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia de coluna (SiO2; CH2CI2/ EtOH/NH3 90: 9:1) para proporcionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 142 a 146°C; MS: 374 (M + 1)+.
O material de partida é preparado como se segue: Etapa 1.1: N-[3-(6-Oxo-6,9-diidro-1 H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfo- namida
N-(3-Aminofenil)metanossulfonamida (4,1 g, 22 mmols) é adicio- nada à uma solução de 2-bromo-1,9-diidro-purin-6-ona (4,30 g, 20 mmols) em 2-metoxitoxietanol (120 ml). A solução resultante é aquecida em 110°C durante 15 h. A mistura é esfriada para a temperatura ambiente e o solvente é extraído por evaporação sob pressão reduzida. Água é depois adicionada e a suspensão é filtrada, lavada duas vezes com água para fornecer, após secagem em vácuo elevado, o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, MS: 321 (M + 1)+.
Etapa 1.2: N-[3-(6-Cloro-9H-purin-2-ilamino)-feni]-metanossulfonamida N-[3-(6-Oxo-6,9-diidro-1 H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida (etapa 1.1, 1,6 g, 5 mmols) é adicionada ao oxicloridra- to fosforoso (40 ml) e aquecida em 110 0C durante 40 h. Após esfriamento, o POCl3 remanescente é extraído por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido marrom, que é usado dire- tamente sem mais purificação, MS: 439 (M + 1)+.
Exemplo 2: N-[3-(6-isopropilamino-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfo- namida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando isopropilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 161 - 165°C, MS: 362 (M + 1)+
Exemplo 3: N-{3-[6-((S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-9H-purin-2-ilamino]-fe- nil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando S-2-(hidroximetil)-pirrolidina em lugar de ciclobutilamina, para pro- porcionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 192 - 197°C, MS: 404 (M + 1)+.
Exemplo 4: N-(3-{6-[2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-(1H-lmidazol-4-il)etilamina em lugar de ciclobutilamina, para pro- porcionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 205 - 2100C1 MS: 414 (M + 1)+.
Exemplo 5: N-(3-{6-[2-Diisopropilamino-etilamino]-9H-purin-2-ilamino}-fenil)- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-diisopropilaminoetilamina em lugar de ciclobutilamina, para pro- porcionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 226 - 230 °C, MS: 447 (M + 1)+.
Exemplo 6: N-(3-{6-[2-Dimetilamino-etilamino]-9H-purin-2-ilamino}-fenil)-me- tanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-dimetilaminoetilamina em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 191 - 195°C, MS: 391 (M + 1 )+.
Exemplo 7: N-{3-[6-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 1-(4-piridil)piperazina em lugar de ciclobutilamina, para proporcio- nar o composto do título como um sólido bege, m.p. 227 - 230 0C, MS: 466 (M + 1)+.
Exemplo 8: N-(3-{6-[(2-ciano-etil)-metil-amino]-9H-purin-2-ilamino}-fenil)- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-metilaminopropionitrila em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 218 - 222°C, MS: 387 (M + 1)+.
Exemplo 9: N-{3-[6-(1 -Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-9H-purin-2-ilamino]- fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando dicloridrato de 3-aminoquinuclidina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 200 - 204 °C, MS: 429 (M + 1)+. Exemplo 10: N-{3-[6-(2-Piridin-2-il-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-(2-aminoetil)piridina em lugar de ciclobutilamina, para proporcio- nar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 199 - 202 0C1 MS: 425 (M + 1 )+.
Exemplo 11: N-{3-[6-(2,3-Diidróxi-propilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-amino-1,2 propanodiol em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido cinza, m.p. 164 - 168°C, . MS: 394 (M + 1)+.
Exemplo 12: N-{3-[6-(3-Hidróxi-pirrolidin-1 -il)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-me- tanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-pirrolidinol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 243 - 248°C, MS: 390 (M + 1)+.
Exemplo 13: N-{3-[6-(4-Metil-imidazol-1 -il)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-meta- nossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 4-(5)-metilimidazol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 298 - 301 0C, . MS: 385 (M + 1)+.
Exemplo 14: N-[3-(6-Pirrolidin-1 -il-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfo- namida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando pirrolidina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o com- posto do título como um sólido incolor, m.p. 164 - 168°C, MS: 374 (M + 1)+. Exemplo 15: N-(3-{6-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-9H-purin-2-ilamino}-fenil)- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-piridilmetilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 144 - 147°C, MS: 411 (M + 1)+.
Exemplo 16: N-{3-[6-(2-Hidróxi-1,1-dimetil-etilamino)-9H-purin-2-ilaminol-fe- nil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-amino-2-metil-1-propanol em lugar de ciclobutilamina, para pro- porcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 215-218 0C, MS: 392 (M + 1)+.
Exemplo 17: N-{3-[6-(2-Hidróxi-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-aminoetanol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 163 - 166°C, MS: 364 (M + 1)+
Exemplo 18: N-{3-[6-(4-Metil-piperazin-1 -il)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando N-metilpiperazina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 148-151 0C, MS: 403 (M + 1)+.
Exemplo 19: N-[3-(6Morfolin-4-il-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfo- namida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando morfolina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o com- posto do título como um sólido cor de rosa-claro, R, = 0,659 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 390 (M + 1)+ . Exemplo 20: N-{3-[6-(4-Dimetilamino-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 4-dimetilamino-benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para pro- porcionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 138 - 142°C, MS: 453 (M + 1 )+.
Exemplo 21: N-(3-{6-[(Piperidin-2-ilmetil)-amino]-9H-purin-2-ilamino}-fenil)- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-(aminometil)piperidina em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 147- 150°C, MS: 417 (M + 1)+.
Exemplo 22: N-{3-[6-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 4(2-aminoetil)-morfolina em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 233 - 237°C, MS: 433 (M + 1)+.
Exemplo 23: N-[3-(6-Ciclopentilóxi-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfo- namida
Sódio (20 mg, 0,88 mmol) é dissolvido em ciclopentanol (814 μl, 8,86 mmols) a 90°C. N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfo- namida (Etapa 1.2, 100 mg, 0,3 mmol) é depois adicionada à solução agita- da e o aquecimento continuou em 90°C durante 10 h. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente, neutralizada (AcOH), e o solvente é extraído por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em EtOAc, lavado com água e com salmoura, secado (Na2SO-O e o solvente é extraído por evaporação sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia de coluna (SiO2; CH2Cl2/ EtOH/NH3 95: 5:0,5 a 90: 9:1) para proporcionar o composto do título como um sólido inco- lor, m.p. 137- 140°C, MS: 389 (M + 1)+.
Exemplo 24: N-[3(6-Cicloexilmetóxi-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfo- namida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 23, utilizando cicloexilmetanol em lugar de ciclopentanol, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 169 - 172 0C1 MS: 417 (M + 1)+-
Exemplo 25: N-{3-[6-(Tetraidro-furan-3-ilóxi)-9H-purin-2-ilamino]-fenil)- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 23, utilizando 3-hidroxitetra-hidrofurano em lugar de ciclopentanol, para propor- cionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 255 - 257 0C, MS: 391 (M+1)+.
Exemplo 26: N-[3-(6-Benzilóxi-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida Benzilálcool (63 μΙ_, 0,6 mmol) é adicionado à um suspensão agitada de NaH (9 mg, 0,2 mmol) em DMSO (3 ml). Após 1 h em temperatu- ra ambiente, uma solução de cloridrato de 1-[2-(3-metanossulfonilamino- fenilamino)-9H-purin-6-il]-4-aza-1-azônio-biciclo [2.2.2]octano (Etapa 26,1, 50 mg, 0,1 mmol) em DMSO (2 ml) é adicionada na solução. A solução re- sultante é depois ainda agitada durante 72 h e despejada em água (15 ml). A suspensão é filtrada, lavada com água para fornecer o composto do título como um sólido incolor, Rt = 0,828 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de flu- xo 1,0 ml/min); MS: 411 (M + 1)+.
O material de partida é preparado como se segue: Etapa 26.1: cloridrato de 1-[2-(3-metanossulfonilamino-fenilamino)-9H-purin- 6-il]-4-aza-1-azônio-biciclo[2.2.2]octano
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (182 mg, 1,62 mmol) é adicionado a uma suspensão de -[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfona- mida (Etapa 1.2, 100 mg, 0,3 mmol) em EtOH (25 ml). A mistura éagitada em temperatura ambiente durante 72 h. A suspensão resultante é filtrada, lavada duas vezes com EtOH para fornecer o composto do título como um sólido bege, que é usado diretamente sem mais purificação. Exemplo 27: N-[3-(6-Ciclopentilamino-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-C,C,C- triflúor-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando ciclopentilamina em lugar de ciclobutilamina e N-[3-(6-cloro-9H- purin-2-ilamino)-fenil]-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida (Etapa 26,4) em lugar de N-[3-(6-Cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 1.2), para proporcionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 243 -246°C, MS: 442 (M + 1)+.
O material de partida é preparado como se segue:
Etapa 27.1: C,C,C-Triflúor-N-(3-nitro-fenil)-metanossulfonamida
Anidrido trifluorometanossulfônico (18,1 ml, 106 mmols) é adi- cionado à uma solução de 3-nitroanilina (15 g, 106 mmols) e trietilamina (14,9 ml, 106 mmols) em clorofórmio (275 ml) a 0°C. O banho de esfriamen- to é removido e a mistura é aquecida em refluxo durante 1 h. Após até para a temperatura ambiente, a mistura de reação é despejada em uma solução de NaOH a 10%. A fase aquosa é separada e lavada com CHCI3. A fase a- quosa básica é acidificada com HCI concentrado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura saturada, seca- das (MgSCU) e o solvente é extraído por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo.
Etapa 27.2: N-(3-Amino-fenil)-C,C,C-triflúor-metanossulfonamida
Uma solução de C,C,C-trifluoro-N-(3-nitro-fenil)-metanossulfona- mida (20,8 g, 76 mmols) em EtOH (500 ml) é hidrogenada em temperatura ambiente sobre Pd em carvão vegetal. Após 1 h, a suspensão é extraída por filtração (hiflo) e o solvente é extraído por evaporação sob pressão reduzida, para proporcionar o composto do título como um sólido marrom-pálido.
Etapa 27.3: C,C,C-Triflúor-N-[3-(6-oxo-6,9-diidro-1 H-purin-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1,1 utilizando N-(3-amino-fenil)-C,C,C-triflúor-metanossulfonamida em lugar de N-(3-aminofenil)metanossulfonamida, para proporcionar o composto do título como um sólido bege, MS: 375 (M + 1)+.
Etapa 27.4: N-[3-(6-Cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-C,C,C-triflúor-meta- nossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1,2 utilizando C,C,C-triflúor-N-[3-(6-oxo-6,9-diiclro-1H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida em lugar de N-[3-(6-oxo-6,9-diidro-1 H-purin-2-ilamino)- fenil]-metanossulfonamida (Etapa 1.1), para proporcionar o composto do títu- lo como um sólido bege que é usado diretamente sem mais purificação.
Exemplo 28: [3-(6-ciclopentilamino-9H-purin-2- ilamino)-fenil]-amida de ácido etanossulfônico
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 27, utilizando [3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-amida de ácido etanossulfôni- co em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-C,C,C-triflúor- metanossulfonamida (Etapa 27,4), para proporcionar o composto do título como um sólido bege, Rt = 0,821 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron , detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de flu- xo 1,0 ml/min); MS: 402 (M + 1)+.
Exemplo 29: [3-(6-ciclopentilamino-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfônico
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 27, utilizando [3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-amida de ácido propano-1 - sulfônico em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-C,C,C-triflúor- metanossulfonamida (Etapa 27,4), para proporcionar o composto do título como um sólido bege, Rt = 0,875 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de flu- xo 1,0 ml/min); MS: 416 (M + 1)+.
Exemplo 30: [3-(6-ciclopentilamino-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-amida de ácido propano-2-sulfônico
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 27, utilizando [3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-amida de ácido propano-2- sulfônico em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-C,C,C-triflúor- metanossulfonamida (Etapa 27,4), para proporcionar o composto do título como um sólido marrom, Rt = 0,862 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de flu- xo 1,0 ml/min); MS: 416 (M + 1)+.
Exemplo 31: N-{3-[6-(3-Dimetilamino-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-dimetilamino-benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para pro- porcionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 148-151°C, taxa de fluxo 1 ml/min em 25 ou 30°C); MS: 453 (M + 1)+.
Exemplo 32: N-{3-[6-(2-Metóxi-etóxi)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-metanossulfo- namida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 23, utilizando 2-metoxietanol em lugar de ciclopentanol, para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-claro, m.p. 201 - 204°C, MS: 379 (M + 1)+.
Exemplo 33: N-{3-[6-(4-Cianometil-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (4-Aminometil-fenil)-acetonitrila em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor.
Exemplo 34: N-{3-[6-(4-Metanossulfonilamino-benzilamino)-9H-purin-2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando N-(4-Aminometil-fenil)-metanossulfonamida em lugar de ciclobuti- lamina, para proporcionar o composto do título como um óleo incolor.
Exemplo 35: N-{3-[6-(4-Cianometil-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-4- flúor-benzenossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (4-Aminometil-fenil)-acetonitrila em lugar de ciclobutilamina e N-[3- (6-Cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-4-flúor-benzenossulfonamida em lugar de N-[3-(6-Cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 1.2), pa- ra proporcionar o composto do título como um sólido incolor.
Exemplo 36: N-{3-[6-(isopropil-metil-amino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-meta- nossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando Isopropil-metil-amina em lugar de ciclobutilamina, para proporcio- nar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 144 - 147°C, MS: 376 (M + 1)+.
Exemplo 37: N-[3-(6-Ciclopentilamino-9H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando ciclopentilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido bege-claro, m.p. 234 - 239 0C1 MS: 388 (M + 1)+.
Exemplo 38: N-{3-[6-((S)-1,2,2-Trimetil-propilamino)-9H-purin-2-ilaminol- fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (S)-1,2,2-Trimetil-propilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido bege-claro, m.p. 150 - 153°C, MS: 404 (M + 1)+.
Exemplo 39: N-{3-[6-((R)-1,2,2-Trimetil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino1 - fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (R)-1,2,2-Trimetil-propilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido bege-claro, m.p. 169 - 171 °C, MS: 404 (M + 1)+ .
Exemplo 40: N-{3-[6-((S)-1-Fenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (S)-l-Fenil-etilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcio- nar o composto do título como um sólido bege-claro, m.p. 141 - 144°C, MS: 424 (M + 1)+.
Exemplo 41: N-{3-[6-((R)-1-Fenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (R)-l-Fenil-etilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcio- nar o composto do título como um sólido bege-claro, m.p. 136 - 139°C, MS: 424 (M + 1)+.
Exemplo 42: N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)- fenil]-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando ciclopentilamina em lugar de ciclobutilamina e N-[3-(4-Cloro-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42,3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como um sólido bege-claro, Rt = 0,884 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 387 (M + 1)+.
O material de partida é preparado como se segue:
Etapa 42,1: N-[3-(4-Amino-6-hidróxi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida
N-(3-Aminofenil)metanossulfonamida (7,4 g, 40 mmols) é adicio- nada à uma solução de 6-Amino-2-bromo-pirimidin-4-ol (7,6 g, 40 mmols) (descrita em Hirayama et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1976), 24(1), 26-35) em 2-metoxitoxietanol (240 ml). A solução resultante é aqueci- da em 110°C durante 2 h. A mistura é esfriada para a temperatura ambiente e o solvente é extraído por evaporação sob pressão reduzida. Água é depois adicionada e a suspensão é filtrada, lavada duas vezes com água para for- necer, após secagem em vácuo elevado, o composto do título como um sóli- do cinza.
Etapa 42.2: N-[3-(4-Oxo-4,7-diidro-3H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil]- metanossulfonamida
Acetato de sodio (344 mg, 4,2 mmols) é adicionado à uma solu- ção de N-[3-(4-Amino-6-hidróxi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida (590 mg, 2 mmols) em uma mistura de CH3CN (25 ml) e H2O (12 ml). Uma solução de cloroacetaldeído (258 μL, 2 mmols) em CH3CN (5 ml) e H2O (3 ml) é depois adicionada e a mistura de reação é a- quecida em 50 °C durante 7 h. A mistura é esfriada para a temperatura am- biente e o solvente é extraído por evaporação sob pressão reduzida. Água é depois adicionada e a suspensão é filtrada, lavada duas vezes com água para fornecer, após secagem em vácuo elevado, o composto do título como um sólido bege.
Etapa 42.3: N-[3-(4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida
N-[3-(4-Oxo-4,7-diidro-3H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida (etapa 40,2, 320 mg, 1 mmol) é adicionada ao oxiclori- drato fosforoso (20 ml) e aquecida em 110 °C durante 4 h. Após esfriamento, o POCl3 remanescente é extraído por evaporação sob pressão reduzida pa- ra proporcionar o composto do título como um sólido marrom, que é usado diretamente sem mais purificação.
Exemplo 43: N-[3-(4-Ciclopentilóxi-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 23, utilizando N-[3-(4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossul- fonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 203 - 205 °C, MS: 388 (M + 1)+.
Exemplo 44: N-[4-(6-Ciclopentilamino-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossul- fonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 27, utilizando N-[4-(6-Cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-C,C,C-triflúor-metanossulfo- namida (etapa 26.4), para proporcionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 261 - 265°C, MS: 388 (M + 1)+.
Exemplo 45: N-(3-{6-[(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-9H-purin-2-ilamino}- fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de C-(1H-imidazol-2-il)-metilamina em lugar de ciclobuti- lamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 216 - 220°C, MS: 400 (Μ + 1)+.
Exemplo 46: N43-[6-(4-Flúor-fenóxi)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-metanossul- fonamida
4-fluorofenol (225 g, 2 mmols) é adicionado à uma suspensão agitada de NaH (60 mg, 1,5 mmol) em THF (3 ml). Após 30 min. em tempe- ratura ambiente, uma solução de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida (Etapa 1.2, 169 mg, 0,5 mmol) em THF (2 ml) é adicio- nada à solução. A solução resultante é depois aquecida em 60 0C durante 16 h. Após esfriamento, o solvente é extraído por evaporação e o resíduo é dissolvido em EtOAc, água é depois adicionada. A fase aquosa é separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer um resí- duo, que é purificado por cromatografia de coluna (SiO2; CH2CI2/ EtOH/NH3 90: 9:1) para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 136 - 139°C, MS: 415 (M + 1)+.
Exemplo 47: N-{3-{6-[(S)-(Tetraidro-furan-3-ilóxi)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 23, utilizando (S)-(+)-3-hidroxitetraidrofurano em lugar de ciclopentanol, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 135 - 138 0C, MS: 391 (M + 1)+.
Exemplo 48: N-{3-{6-[(R)-(Tetraidro-furan-3-ilóxi)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 23, utilizando (R)-(-)-3-hidroxitetraidrofurano em lugar de ciclopentanol, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 134 - 137 0C,. MS: 391 (M + 1)+.
Exemplo 49: N-{3-[4-((R)-1,2,2-Trimetil-propilamino)-7H-pirrol[2,3-d]Pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (R)-(-)-3,3-dimetil-2-butilamina em lugar de ciclobutilamina e N-[3- (4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como um sólido cinza, m.p. 125 - 128°C, MS: 403 (M + 1)+.
Exemplo 50: N-{3-[6-(2,2-Dimetil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando neopentilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 270 - 273°C, MS: 390 (M+ 1)+.
Exemplo 51: N-{3-[4-((S)-Trimetil-propilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (S)-(-)-3,3-dimetil-2-butilamina em lugar de ciclobutilamina e N-[3- (4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como um sólido cinza, m.p. 128 - 132°C, MS: 403 (M + 1)+.
Exemplo 52: N-{3-[6-((R)-1,2-Dimetil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (R)-1,2-dimetil-propilamina (sintetizado de acordo coma o procedimento de literatura de Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142 de 3-Metil-butan-2-ona por uma seqüência de quatro etapas envolvendo a formação de imina com R-a-metilbenzilamina seguido por uma redução al- tamente diastereosseletiva com NaBH4) em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo, Rt = 0,803 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 390 (M + 1)+.
Exemplo 53: N-{3-[6-((S)-1,2-Dimetil-propilarnino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (S)-1,2-dimetil-propilamina (sintetizado analogamente ao procedimento de literatura de Moss1 N. et al., Synlett (1995), (2), 142-4 ussando S-metilbenzilamina em lugar de R-a-metilbenzilamina) em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido ama- relo, Rt = 0,804 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, de- tecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 390 (M + 1)+.
Exemplo 54: N-{3-[6-((R)-2,2-Dimetil-ciclopentilamino)-9H-purin-2-ilamino]- fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (R)-2,2-dimetil-ciclopentilamina (sintetizado analoga- mente ao procedimento de literatura de Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142 de 2,2-dimetil-ciclopentanona) em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido vermelho-claro, Rt = 0,860 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 416 (M + 1)+.
Exemplo 55: N-{3-[6-((R)-1 -Hidroximetil-2-metil-propilamino)-9H-purin-2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (R)-2-Amino-3-metil-butan-1-ol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido bege, Rt - 0,698 min (Ac- quity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 406 (M + 1)+.
Exemplo 56: N-{3-[6-((S)-1-Hidroximetil-2-metil-propilamino)-9H-purin-2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (S)-2-Amino-3-metil-butan-1-ol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro, Rt = 0,696 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O1 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 406 (M + 1 )+. Exemplo 57: N-{3-[6-((S)-1 -Hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-9H-purin-2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (S)-2-Amino-3,3-dimetil-butan-1-ol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro, R4 = 0,745 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 420 (M + 1)+.
Exemplo 58: N-{3-[6-((R)-1 -Hidroximetil-2,2-dimetil-propilamino)-9H-purin-2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (R)-2-Amino-3,3-dimetil-butan-1-ol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, Rt = 0,744 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 420 (M + 1)+.
Exemplo 59: N-{3-[6-((R)-1-Eti-2,2-dimetil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino]- fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (R)-1-etil-2,2-dimetil-propilamina (sintetizado de acor- do com o procedimento de literatura de Moss, N. et ai., Synlett (1995), (2), 142 de 2,2-Dimetil-pentan-3-ona) em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, Rt = 0,870 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 418 (M + 1)+.
Exemplo 60: N-{3-[4-((R)-2,2-Dimetil-ciclopentilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando hidrocloridrato de (R)-2,2-dimetil-ciclopentilamina em lugar de ci- clobutilamina e N-[3-(4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2- ilamino)-fenil]-metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como um sólido, Rt = 0,958 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O1 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 415 (M + 1)+.
Exemplo 61: (S)-2-[2-(3-Metanossulfonilamino-fenilamino)-9H-purin-6-ilami- no]-3-metil-butiràmida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (S)-2-amino-3-metil-butiramida em lugar de ciclobuti- lamina, para proporcionar o composto do título como um sólido vermelho, R, = 0,652 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 444 (M + 1)+.
Exemplo 62: N-{3-[6-((2S,3aS,6aS)-2-Hidroximetil-hexaidro-ciclopenta [b]pirrol-1-il)-9H-purin-2-ilamino]-fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (2S,3aS,6aS)-1-(octaidro-ciclopenta[b]pirrol-2-il)- metanol (preparado pela redução de ácido (2S,3aS,6aS)-octaidro- ciclopenta[b]pirrol-2-carboxílico comercial de acordo com Tetrahedron : Asymmetry 1995, Vol. 6, No. 2, 385-388) em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido vermelho-claro, Rt = 0,770 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 444 (M + 1)+. Exemplo 63: N-(3-{6-[(R)-1 -(2-Hidróxi-etil)-2-metil-propilamino]-9H-purin-2- ilamino}-fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (R)-3-amino-4-metil-pentan-1-ol (sintetizado analo- gamente ao procedimento de literatura de Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142 de 1-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-4-metil-pentan-3-ona). Este composto pode ser preparado mediante a proteção de 1-Hidróxi-4-metil-pentan-3-ona preparada de acordo com a Synthesis 1990, 1059-1061) em lugar de ciclo- butilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido, Ri = 0,715 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 420 (M+1)+
Exemplo 64: N-(3-{[2-(3-Metanossulfonilamino-fenilamino)-9H-purin-6-ilami- no]-metil}-fenil)-acetamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando N-(3-Aminometil-fenil)-acetamida em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 159 - 162°C, MS: 467 (M + 1)+.
Exemplo 65: N-{3-[6-((R)-1,2,2-Trimetil-butilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (R)-1,2,2-trimetil-butilamina (sintetizado de acordo com o procedimento de literatura de Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142 de 3,3-Dimetil-pentan-2-ona) em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 143 - 146°C, MS: 418 (M + 1)+.
Exemplo 66: N-(3-{[2-(3-Metanossulfonilamino-fenilamino)-9H-purin-6-ilami- no]-metil}-fenil)-N-metil-acetamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de N-(3-aminometil-fenil)-N-metil-acetamida em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, Rt = 0,770 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mí- cron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 481 (M + 1)+. Exemplo 67: N43-[6-(3-Trifluorometil-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-Trifluorometil-benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para pro- porcionar o composto do título como uma espuma vermelho-clara, Ri = 0,902 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 478 (M+)+
Exemplo 68: N-{3-[6-(3-Trifluorometóxi-benzilamino)-9H-purin-2-ilaminol- fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-Trifluorometóxi-benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido vermelho-claro, Ri = 0,925 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 494 (M + 1)+.
Exemplo 69: N-{3-[6-(3-Metóxi-benzilamino)-9H-purin-2-ilaminol-fenil)- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-Metóxi-benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcio- nar o composto do título como um sólido vermelho-claro, Ri = 0,808 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 440 (M + 1)+. Exemplo 70: N-{3-[6-(3-Nitro-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-meta- nossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-Nitro-benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como uma espuma laranja, Ri = 0,801 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 455 (M + 1)+.
Exemplo 71: N-{3-[6-((1S,2R)-2-Hidróxi-ciclopentilamino)-9H-purin-2- ilaminol-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (1 R,2S)-2-amino-ciclopentanol em lugar de ciclobuti- lamina, para proporcionar o composto do título como sólido marrom claro, Rt = 0,678 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 404 (M + 1)+.
Exemplo 72: N-{3-[6-(3-Amino-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-aminometil-fenilamina em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 170 - 173°C, MS: 425 (M + 1)+.
Exemplo 73: N-{3-[6-(3-Hidróxi-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-Aminometil-fenol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 221 - 225°C, MS: 426 (M + 1)+-
Exemplo 74: N-[3-(6-Benzilamino-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfo- namida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o com- posto do título como uma espuma vermelha, Rt = 0,804 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 410 (M + 1)+.
Exemplo 75: N-{3-[6-(3-Metanossulfonil-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]- fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-Metanossulfonil-benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido vermelho, Rt = 0,703 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 488 (M + 1)+. Exemplo 76: N-{3-[6-((1 S,2S)-2-Hidróxi-ciclopentilamino)-9H-purin-2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (1S,2S)-2-amino-ciclopentanol em lugar de ciclobuti- lamina, para proporcionar o composto do título como espuma vermelho- clara, Rt = 0,675 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, de- tecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 404 (M + 1)+.
Exemplo 77: N-(3-{6-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-benzilamino]-9H-purin-2- ilamino}-fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzilamina em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido marrom, Ri = 0,646 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 508 (M + 1)+. Exemplo 78: N-{3-[6-(3-Ciano-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-Aminometil-benzonitrila em lugar de ciclobutilamina, para pro- porcionar o composto do título como um sólido cor de rosa, m.p. 128 - 131 °C, MS: 435 (M + 1)+.
Exemplo 79: N-{3-[4-((2S,3aS,6aS)-2-Hidroximetil-hexaidro- ciclopenta[b]pirrol-1-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de ((2S,3aS,6aS)-1-(octaidro-ciclopenta[b]pirrol-2-il)- metanol em lugar de ciclobutilamina e N-[3-(4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro- 9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como um sólido, Rt = 0,864 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de flu- xo 1,0 ml/min); MS: 443 (M + 1)+.
Exemplo 80: N-{3-[6-(1,4-Diaza-espiro[5.5]undec-1-il)-9H-purin-2-ilamino]- fenilj-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando éster terc-butílico de ácido 1,4-diaza-espiro[5,5]undecano-4- carboxílico (preparado pela proteção BOC de 1,4-Diaza-espiro[5,5] undeca- no) em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título co- mo um sólido, Rt = 0,646 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mí- cron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 457 (M + 1)+
Exemplo 81: N-{3-[6-(1,4-Diaza-espiro[5.5]undec-4-il)-9H-purin-2-ilamino]- fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 1,4-Diaza-espiro[5,5]undecano em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, Rt = 0,644 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 457 (M + 1)+.
Exemplo 82: N-{3-[4-(2-isopropilamino-etilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2- ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando N*1*-isopropil-etano-1,2-diamina em lugar de ciclobutilamina, e N- [3-(4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (e- tapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossul- fonamida para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo, m.p. 127 - 131 0C, MS: 404 (M + 1)+.
Exemplo 83: N-[3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)- fenil]-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando ciclopropilamina em lugar de ciclobutilamina, e N-[3-(4-Cloro-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela clara, Rt = 0,792 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 359 (M + 1)+.
Exemplo 84: N-{3-[4-((S)-1 -Hidroximetil-2-metil-propilamino)-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (S)-2-Amino-3-metil-butan-1-ol em lugar de ciclobutilamina, e N-[3- (4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfona- mida para proporcionar o composto do título como um sólido incolor, m.p. 106 - 109 °C, MS: 405 (M + 1)+.
Exemplo 85: N-[3-(4-isopropilamino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando isopropilamina em lugar de ciclobutilamina, e N-[3-(4-Cloro-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como uma espuma cinza, Rt = 0,803 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA1 taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 361 (M + 1)+. Exemplo 86: N-[3-(4-Ciclobutilamino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)- fenil]-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando N-[3-(4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossul- fonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como uma es- puma incolor, Rt = 0,835 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mí- cron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 373 (M + 1)+.
Exemplo 87: N-(3-{4-[(2-Hidróxi-etil)-isopropil-amino]-7H-pirrol[2,3-d]pirimi- din-2- ilamino}-fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-isopropilamino-etanol em lugar de ciclobutilamina, e N-[3-(4- Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfona- mida para proporcionar o composto do título como um sólido bege, m.p. 129 - 132°C, MS: 405 (M + 1)+.
Exemplo 88: N-{3-[6-(3-Acetil-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-meta- nossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 3-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-benzilamina (preparado de acordo com o Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(17), 3315-3321) em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar, após a hidrólise acídica do acetal, o composto do título como um sólido incolor. Rt = 0,762 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 452 (M + 1)+.
Exemplo 89: N-(3-{6-[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-amino]-9H-purin-2- ilamino}-fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando C-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-metilamina (preparado de acordo com a WO 2001005783 de 5-bromometilbenzofuroxano) em lugar de ciclo- butilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido laranja claro. Rt = 0,796 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, de- tecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 452 (M + 1)+.
Exemplo 90: N-(3-{6-[2-(2-Hidróxi-etil)-benzilamino]-9H-purin-2-ilamino}- fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-(2-Aminometil-fenil)-etanol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, Rt = 0,740 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 454 (M +
D+-
Exemplo 91: N-{3-[4-((R)-1,2,2-Trimetil-butilamino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 2-ilamino]-fenil}-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando cloridrato de (R)-1,2,2-Trimetil-butilamina em lugar de ciclobutila- mina, N-[3-(4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfona- mida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo, Rt = 1,002 min (Acquity UPLC BEH C.18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 417 (M + 1)+.
Exemplo 92: N-{3-[6-((S)-1 -Fenil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (S)-l-Fenil-propilamina em lugar de ciclobutilamina, para propor- cionar o composto do título como um sólido cor de rosa-claro, m.p. 138 - 141°C, MS: 438 (Μ + 1)+.
Exemplo 93: N43-[6-(2-Hidroximetil-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil)- metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (2-Aminometil-fenil)-metanol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido cor de rosa, m.p. 145 - 148°C, MS: 440 (M + 1 )+.
Exemplo 94: N-{3-[6-(2-Hidróxi-benzilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}-meta- nossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-Aminometil-fenol em lugar de ciclobutilamina, para proporcionar o composto do título como um sólido cor de rosa, m.p. 168-171 0C1 MS: 426 (M + 1 )+.
Exemplo 95: N-(3-{6-[(2-Amino-etil)-isopropil-amino]-9H-purin-2-ilamino}- fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-(2-isopropilamino-etil)-isoindol-1,3-diona em lugar de ciclobuti- lamina, para proporcionar, após desproteção da ftalimida com hidrazina, o composto do título como um sólido bege-claro, Rt = 0,594 min (Acquity U- PLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O, 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min); MS: 405 (M + 1)+.
Exemplo 96: N-(3-{4-[2-(2-Hidróxi-etil)-benzilamino]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 2- ilamino}-fenil)-metanossulfonamida
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando 2-(2-Aminometil-fenil)-etanol em lugar de ciclobutilamina, N-[3-(4- Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida (etapa 42.3) em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin-2-ilamino)-fenil]- metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como uma es- puma marro-claro, Ri = 0,808 min (Acquity UPLC BEH C18, 2,1 χ 50 mm, 1,7 mícron, detecção 215 nM, 0,1 min 2% CH3CN em H2O1 2% a 100% CH3CN em H2O em 1,5 min, 0,4 min 100% CH3CN + 0,1% TFA, taxa de flu- xο 1,0 ml/min); MS: 453 (Μ + 1)+.
Exemplo 97: {3-[6-((R)-1,2,2-trimetil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino]-fenil}- amida de ácido etenossulfônico
HCI (2M em H20, 10 ml) é adicionado a uma solução de {3-[9- (tetraidro-piran-2-il)-6-((R)-1,2,2-trimetil-propilamino)-9H-purin-2-ilamino]- fenil}-amida de ácido etenossulfônico (etapa 97.3, 58 mg, 0,116 mmol) em MeOH (10 ml). Após 1 h em temperatura ambiente, a mistura é neutralizada com NaOH (2M, 10 ml). O solvente é extraído por evaporação e o resíduo é dissolvido em EtOAc, e NaHCO3 é depois adicionado. A fase aquosa é sepa- rada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SÜ4) e concentradas para fornecer um resíduo, que é purificado por MPLC de fase reversa (sistema Büchi), produ- zindo, após neutralização com NaHC03 aquoso saturado, o composto do título como um sólido incolor, m.p. 133 - 136°C, MS: 416 (M + 1)+.
O material de partida é preparado como se segue:
Etapa 97.1: [2-Cloro-9-(tetraidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-((R)-1,2,2-trimetil- propil)-amina
Este composto pode ser obtido analogamente ao Exemplo 1, utilizando (R)-(-)-3,3-dimetil-2-butilamina em lugar de ciclobutilamina e 2,6- Dicloro-9-(tetraidro-piran-2-il)-9H-purina em lugar de N-[3-(6-cloro-9H-purin- 2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida para proporcionar o composto do título como uma espuma incolor, MS: 338 (M + 1)+. Etapa 97.2: (3-amino-fenil)-amida de ácido 2-benzilóxi-etanossulfônico
Este composto pode ser obtido analogamente ao exemplo 27.1 e 27.2 utilizando cloridrato de 2-benzilóxi-etanossulfonila (preparado como descrito no WO 2006033446) em lugar de anidrido trifluorometanossulfônico, para proporcionar o composto do título como óleo marrom, MS: 335 (M-1)'. Etapa 97.3: {3-[9-(tetraidro-piran-2-il)-6-((R)-1,2,2-trimetil-propilamino)-9H- purin-2-ilamino]-fenil}-amida de ácido etenossulfônico
Uma mistura de [2-Cloro-9-(tetraidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]- ((R)-1,2,2-trimetil-propil)-amina (etapa 97.1, 177 mg, 0,523 mmol), (3-amino- fenil)-amida de ácido 2-benzilóxi-etanossulfônico (etapa 97.2; 200 mg, 0,653 mmol), (RH+)-2,2'-Bis(clifenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (16,3 mg, 0,0262 mmol), acetato de paládio (II) (6 mg, 0,0262 mmol), carbonato de césio (190 mg, 0,576 mmol) em dimetilacetamida seca (5 ml) é aquecido sob uma at- mosfera de argônio em 150°C durante 5 h. A suspensão esfriada é diluída com água, filtrada (hiflo) e o resíduo é dissolvido em EtOAc e água é adicio- nada. A fase aquosa é separada e extraída com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4 e concentradas para fornecer um resíduo, que é purificado por cromatografia de coluna (SiO2; CH2Cl2/ EtOAc 2:1 a 1:1) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo, MS: 500 (M + 1)+.
Exemplo 98: Cápsulas macias
5000 cápsulas de gelatina macias, cada uma compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I menciona- dos nos Exemplos precedentes, são preparadas como se segue:
Composição
Ingrediente ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é colocado em suspensão em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) e triturado em um pulverizado úmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da mistura são depois introduzidos em cápsulas de gelatina macias usando uma má- quina de enchimento de cápsulas.

Claims (9)

1. Sulfonamidoanilina de fórmula I, <formula>formula see original document page 48</formula> em que A é N ou CH, W, X, Y e Z são N ou CH sob a condição de que pelo menos um dos três símbolos W, X e Y representa CH, R1 representa NR4R5 ou OR4, em que R4 representa alquila opcionalmente substituída, cicloalquila op- cionalmente substituída opcionalmente compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio ou oxigênio, ou arila substituída, e R5 representa hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituí- da, ou R4 e R5 juntamente com o nitrogênio a qual eles são ligados re- presentam um anel monocíclico contendo nitrogênio de cinco ou seis mem- bros opcionalmente substituído, um anel bicíclico completamente saturado contendo nitrogênio opcionalmente substituído, ou um sistema de anel espi- rocíclico completamente saturado contendo um ou dois átomos de nitrogê- nio, R2 é hidrogênio, alquenila ou alquila inferior, R3 é alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por halo- gêneo; alquenila ou arila, ou um sal dos mesmos.
2. Sulfonamidoanilina de fórmula I de acordo com a reivindica- ção 1, em que A é N ou CH, W, X, Y e Z são N ou CH sob a condição de que pelo menos um dos três símbolos W, X e Y representa CH, R1 representa NR4R5 ou OR4, em que R4 é selecionado de alquila que é não- substituída ou substituída por hidróxi, alcóxi inferior, amido, fenila, amino- fenila, di-(alquila inferior)amino-fenila, trifluorometil fenila, trifluorometóxi feni- la, ciano fenila, ciano alquil fenila inferior, alcanoil fenila inferior, alcanoil a- mino-fenila inferior, alcanoíla inferior (alquila inferior) amino-fenila, alquil sul- fonilamino fenila inferior, alcóxi fenila inferior, hidróxi fenila, hidróxi alquil feni- la inferior, alquil-piperazin-1 -il-feniia 4-inferior, nitro fenila, imidazolila, morfo- linila, di-(alquila inferior)amino, ciano, N-alquil amino inferior, C5-C7- cicloalquila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, piridila ou piperidinila, ou 1-aza- biciclo[2.2.2]octila, tetraidrofuranila, C3-C5-cicloalquila sendo não-substituída ou substituída por alquila ou hidróxi inferior; fenila que é substituída por ha- logêneo; e R5 representa hidrogênio ou alquila inferior sendo não-substituída ou substituída por hidroxila ou amino, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados repre- sentam morfolinila, pirrolidinila que é não-súbstituída ou substituída por hi- dróxi alquila inferior ou hidroxila; piperazinila substituída por piridila ou alquila inferior; hexaidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ila que é não-substituída ou substituída por hidróxi alquila inferior; ou diaza-espiro[5.5]undecila, R2 é hidrogênio, e R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída por halogêneo, alquenila inferior, ou fenila monossubstituída por halogêneo, ou um sal dos mesmos.
3. Sulfonamidoanilina de fórmula I de acordo com a reivindica- ção 1, em que A é N, W, X, Y e Z são todos CH, R1 representa NR4R5 ou OR4, em que R4 representa isopropila, 1,2,2-trimetil-propila, 2,2-dimetil-propila, 1,2-dimetil- propila, 1 -etil-2,2-dimetil-propila, 2-hidróxi-1,1 -dimetil-etila, 1,2,2-trimetil- butila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroximetil-2-metil-propila, 1-(2-hidróxi-etil)-2-metil- propila, 1-hidroximetil-2,2-dimetil-propila, 2-metóxi-etila, 2-isopropilamino- etila, 3-metil-butiramida, benzila, amino-benzila, 3-dimetilamino-benzila, 4- dimetilamino-benzila, 3-acetilamino-benzila, 3-(acetil)-N-metilamino-benzila, - 3-ciano-benzila, 4-cianometil-benzila, 3-acetil-benzila, metanossulfonilamino- benzila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzila, 3-trifluorometil-benzila, 3- trifluorometóxi-benzila, 3-hidróxi-benzila, 2-hidroximetil-benzila, 2-hidroxietil- benzila, 3-metóxi-benzila, 3-nitro-benzila, benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetila, 1- fenil-etila, 1-fenil-propila, 4-imidazoliletila, 1H-imidazol-2-ilmetila, morfolin-4- il-etila, diisopropilaminoetila, dimetilaminoetila, cianoetila, 2,3-diidróxi-propila, cicloexilmetila, 2-piridin-2-il-etila, piridin-3-ilmetila, piperidin-2-ilmetila, 1-aza- biciclo[2.2.2]oct-3-ila, tetraidro-furan-3-ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, dimetil- ciclopentila, 2-hidróxi-ciclopentila, 4-flúor-fenila, e R5 representa hidrogênio, metila, 2-amino-etila ou 2-hidróxi-etila, ou R4 e Rs juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados repre- sentam 2-hidroximetil-hexaidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ila, 1,4-diaza-espiro [5.5]undec-1-ila, 1,4-diaza-espiro[5.5]undec-4-ila, pirrolidinila que é não- substituída ou substituída por hidroximetila ou hidróxi, piperazinila substituí- da por 4-piridila ou metila, 4-metil-imidazol-1 -ila, morfolin-4- ila, R2 é hidrogênio, e R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída por flúor, vinila, ou fenila monossubstituída por flúor, ou um sal dos mesmos.
4. Sulfonamidoanilina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que A é N ou CH, W, X, Y e Z são N ou CH sob a condição de que pelo menos um dos três símbolos W, X e Y representa CH, R1 representa NR4R5 ou OR4, em que R4 representa alquila opcionalmente substituída, cicloalquila op- cionalmente compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio ou oxigênio ou bicicloalquila, e R5 representa hidrogênio ou alquila, ou R4 e R5 juntamente com o nitrogênio a qual eles são ligados re- presentam um anel monocíclico contendo nitrogênio de cinco ou seis mem- bros opcionalmente substituído, R2 é hidrogênio ou alquila, R3 é alquila, haloalquila ou haloarila, ou um sal dos mesmos.
5. Sulfonilamidoanilina de fórmula I de acordo com a reivindica- ção 4, em que A é N ou CH1 W, X1 Y e Z são N ou CH sob a condição de que pelo menos um dos três símbolos W, X e Y representa CH1 R1 representa NR4R5 ou OR4, em que R4 é selecionado de alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi, alcóxi inferior, fenila, di-(alquila inferior)amino-fenila, ciano alquil fenila inferior, al- quil sulfonilamino fenila inferior, imidazolila, morfolinila, di-(alquila inferi- or)amino, çiano, C5-C7-cicloalquila, piridila ou piperidinila, ou 1-aza- biciclo[2.2.2]octila, tetraidrofuranila, ciclobutila ou ciclopentila; e Rs representa hidrogênio ou alquila inferior, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados representam morfolinila, pirrolidinila que é não-substituída ou substi- tuída por hidróxi alquila inferior ou hidróxi, ou piperazinila substituída por pi- ridila ou alquila inferior, R2 é hidrogênio, e R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída por halogêneo, ou fenila monossubstituída por halogêneo, ou um sal dos mesmos.
6. Sulfonamidoanilina de fórmula I de acordo com a reivindica- ção 4, em que A é N, W, X, Y e Z são todos CH, R1 representa NR4R5 ou OR4, em que R4 representa isopropila, 1,2,2-trimetil-propila, 2-hidróxi-1,1- dimetil-etila, 2-hidróxi-etila, 2-metóxi-etila, benzila, 3-dimetilamino-benzila, 4- dimetilamino-benzila, 4-cianometil-benzila, 4-metanossulfonilamino-benzila, -1-fenil-etila, 4-imidazoliletila, 2-morfolin-4-il-etila, diisopropilaminoetila, dime- tilaminoetila, cianoetila, 2,3-diidróxi-propila, cicloexilmetila, 2-piridin-2-il-etila, piridin-3-ilmetila, piperidin-2-ilmetila, 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ila, tetraidro- furan-3-ila, ciclobutila, ciclopentila, e R5 representa hidrogênio ou metila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados representam pirrolidinila que é não-substituída ou substituída por hidroximetila ou hidróxi, piperazinila substituída por 4-piridila ou metila, 4- metil-imidazol-1 -ila, morfolin-4-ila, R2 é hidrogênio, e R3 é alquila inferior, que é não-substituída ou mono-, di ou trissubstituída por flúor, ou fenila monossubstituída por flúor, ou um sal dos mesmos.
7. Uso de uma sulfonamidoanilina de fórmula I, <formula>formula see original document page 52</formula> como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, ou um sal far- maceuticamente aceitável de um tal composto, para a preparação de um produto farmacêutico para o tratametno de uma doença proliferativa.
8. Método para o tratamento de uma doença proliferativa que responde a uma inibição da atividade de tirosina cinase do receptor JAK-2, que compreende a administração de uma sulfonamidoanilina de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal sulfonamidoanilina, em que os radicais e símbolos possuem os significados como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em uma quantidade eficaz contra a dita doença, em um animal de sangue quente que requer tal tratamento.
9. Composição farmacêutica que compreende uma sulfonamido- anilina de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto, e pelo me- nos um portador farmaceuticamente aceitável.
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