CN1665817A

CN1665817A - 制备某些吡咯并三嗪化合物的方法

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Publication number: CN1665817A
Application number: CN038162016A
Authority: CN
Inventors: R·比德; J·范; L·帕兰蒂; S·巴尔博萨; L·钱; Z-W·蔡; F·S·吉布森
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-21
Publication date: 2005-09-07
Also published as: US6933386B2; CA2492861A1; WO2004009542A2; WO2004009542A3; PL375316A1; EP1554281A4; IL165985A0; EP1554281A2; TW200409776A; JP2006502120A; TWI272271B; US20040077858A1; BR0312648A; MXPA05000344A; AU2003256645A1

Abstract

本发明涉及一种制备通式(1)的某些吡咯并三嗪化合物及其药学上可接受的盐的方法。通式(1)化合物能抑制生长因子受体，如VEGFR－2和FGFR－1的络氨酸激酶的活性，因而能使它们用做抗癌剂。通式(1)化合物也能用于治疗其他与通过生长因子受体起作用的信号传导途径相关的疾病。

Description

制备某些吡咯并三嗪化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种新颖改良的制备某些吡咯并三嗪化合物的方法，该类化合物能抑制生长因子如VEGFR-2和FGFR-1的酪氨酸激酶的活性，因而能将它们用做抗癌剂。除癌症外，用本发明方法制备的化合物也能用于治疗与通过生长因子及抗血管生成受体如VEGFR-2起作用的信号传导途径相关的疾病。

技术背景

正常的血管生成在各种生理活动过程中，如胚胎发育、伤口愈合、肥胖、女性生育机能的一些组成成分中中起重要作用。非期望的或病态的血管生成与包括糖尿病性视网膜病，牛皮癣、风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西(氏)肉瘤和血管瘤、哮喘、癌症和转移性疾病在内的疾病有关(Fan et al，1995，Trend Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。据认为，血管通透性的变化在正常和病理生理过程中都发挥重要作用(Cullinan-Bove et al，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger et al，1993 Cancer and MetastasisReviews，12：303-324)。

受体酪氨酸激酶(RTKs)在将生物信号传递通过细胞质膜过程中具有重要的作用。特别地，这些转膜分子具有一种胞外配体结合区域，该区域通过质膜中的片断与胞内酪氨酸激酶区域相连接。配体与受体的结合刺激产生与受体关联的酪氨酸激酶活性，从而对受体和其他胞内蛋白上的酪氨酸残基进行磷酸化，进而引起各种细胞响应。到目前为止，至少有19个不同的RTK亚家族，是用氨基酸序列同源性划定的，已被鉴定到。这其中的一个亚家族目前包括fms样酪氨酸激酶受体、Flt或Flt1(VEGFR-1)、含激酶插入区域受体、KDR(也指Flk-1或VEGFR-2)和其他fms样酪氨酸激酶受体、Flt4(VEGFR-3)。这些相关的RTKs、Flt和KDR中的其中两个已经显示出能以很高的亲合力结合血管内皮生长因子(VEGF)(De Vries et al，1992，Science 255：989-991；Terman et al，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与这些在异种细胞内表达的受体的结合，是与细胞蛋白酪氨酸磷酸化状态和钙流的变化有关。已经证明，VEGF同酸性和碱性纤维原细胞生长因子(aFGF & bFGF)在体外具有促内皮细胞生长活性。值得指出的是，aFGF和bFGF结合到称作FGFR-1的受体酪氨酸激酶上并激活之。依据其受体的限制性表达，VEGF的生长因子活性相比起FGFs的生长因子活性对内皮细胞具有相对高的特异性。目前的证据显示VEGF对于正常及病态的血管生成(Jakeman et al，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch et al，1995，Breast Cancer Researchand Treatment，36：139-155)和血管通透性(Connolly et al，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)都是重要的刺激体。

在成人中，除了在组织更新时，如伤口愈合、女性生育周期、脂肪生成时，内皮细胞具有较低的增殖指数。然而，在处于病态时，如癌症、遗传性血管疾病、子宫内膜异位、牛皮癣、关节炎、视网膜病和动脉硬化症，内皮细胞增殖活跃并组织成血管。一旦受到诸如VEGF和bFGF的生长因子的血管生成刺激，内皮细胞重新进入细胞周期，增殖、迁移、组织成三维网状结构。现在普遍认为，肿瘤扩散和迁移的能力取决于该血管网状结构的形成。

VEGF或bFGF与它们相应的受体结合，导致二聚化、酪氨酸残基自动磷酸化，并产生酶活性。这些磷酸化酪氨酸残基充当特异的下游信号分子的“锚定”位点，而酶活性激活EC活性(胚胎癌活性)。这些途径的中断将抑制内皮细胞的激活作用。FGFR-1途径的的中断也将影响肿瘤细胞增殖，因为除了在增殖性内皮细胞中外，这种激酶也在许多类型的肿瘤性细胞中被激活。最后，目前的证据也表明VEGF信号传导的中断抑制了内皮细胞迁移，内皮细胞迁移是血管网状结构形成过程中一个关键的步骤。

已经显示，在肿瘤相关的脉管系统中，VEGFR-2和FGFR-1的过量表达和激活在肿瘤血管生成中发挥作用。血管生成和随后的肿瘤生长受到针对VEGF配体和VEGF受体的抗体，以及截短了的(缺少转膜序列和胞质激酶区域)可溶性VEGR-2受体的抑制。引入到VEGFR-2或FGFR-1并导致酶活性丧失的显性突变能在体内抑制肿瘤生长。靶向这些受体或它们的同源配体的反义物质(antisense)也能抑制血管生成和肿瘤生长。目前的证据已经部分阐明了在肿瘤生长中对这些受体的瞬时需求。很明显地，VEGF信号传导对于早期的肿瘤生长是至关重要的，而bFGF在与肿瘤扩散相关的后期更为重要。

依据本发明方法获得益处的化合物包括那些优先权申请以及WO00/71129公开的化合物，将它们以其全部而引入此处作为参考。

发明概述

本发明提供了一种制备某些吡咯并三嗪化合物的方法。本发明方法提供了一种有用、方便、改良了的方法，用于制备吡咯并三嗪衍生物，包含有一个直接连接于吡咯并三嗪环的羟基。

在一个实施方案中，本发明方法包括下列步骤：将氯取代的吡咯并三嗪与氧化物阴离子反应生成醚；将醚转化为苄醇，氧化重排乙醇形成苯酚。该羟基化合物随后被亲电子试剂烷基化生成苯氧基取代化合物，再水解生成氨基化合物。将这氨基化合物转化为最终化合物，方法是首先形成氯代咪唑酯(chloroimidate)，使其与烷化剂如羟基氟吲哚在碱存在下反应得到最终化合物，反应在极性溶剂中进行。

在第二个实施方案中，本发明提供了一种使用新颖改良的、可适合用于大规模生产的工艺制备化合物的氟吲哚部分的方法，并提供高质量的氟吲哚衍生物。除此之外，使用在此描述的方法制备的氟吲哚衍生物是稳定的固体，容易分离并具有较长时期的稳定性，使得该产品比起用其他替代方法制备的氟吲哚衍生物具有更高的质量。

发明详述

本发明提供了一种制备下述通式所示的某类吡咯并三嗪化合物

和它们的对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐、药物前体及其溶剂合物的方法，这些物质能抑制生长因子受体如VEGFR-2的酪氨酸激酶的活性。在通式I和整个说明书中，上述符号定义如下：

X和Y独立地选自O、OCO、S、SO、SO₂、CO、CO₂、NR¹⁰、NR¹¹CO、NR¹²CONR¹³、NR¹⁴CO₂、NR¹⁵SO₂、NR¹⁶SO₂NR¹⁷、SO₂NR¹⁸、CONR¹⁹、卤素、硝基、氰基，或者X或Y空缺；

R¹为氢；

R²和R³独立地选自氢、烷基、取代烷基、链稀基、取代链稀基、炔基、取代炔基、芳香基、取代芳香基、杂环、取代杂环、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基，杂环烷基(heterocycloalkyl)或取代杂环烷基；附带限制性条件如下，当X为卤素、硝基或氰基时，R²空缺，和，当Y为卤素、硝基、氰基时，R³空缺；

R⁶为H；

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环；

R⁴²为

在(R⁴³)_n中，其中n等于0、1或2，且每个R⁴³独立地选自氢、氟、氯和甲基；和

R⁴⁴为甲基或氢，

进一步的限制性条件是：

a.如果X为SO、SO₂、NR¹³CO₂或NR¹⁴SO₂，R²不能为氢；和

b.如果Y为SO、SO₂、NR¹³CO₂或NR¹⁴SO₂，R³不能为氢。

在一个实施方案中，本发明方法包括下列步骤：

a)转化下述通式所示化合物

其中R^e为低级烷基或芳香基，X¹为卤素，至下述通式化合物1

其中的R^d为低级烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基或取代杂芳基，是通过用酚盐或醇盐处理进行转化。

b)对化合物1进行烷基化生成下述通式所示的化合物2

c)在路易斯酸存在下，用过氧化物处理化合物2生成下述通式化合物3

d)对化合物3中的酚羟基(phenol group)进行烷基化提供下述通式化合物4

其中，R²为苄基或取代苄基，

e)水解化合物4生成下述通式化合物5

其中，R²为苄基或取代苄基，和

f)将化合物5转化为下述通式化合物6

通过先将化合物5转化为氯代咪唑酯，再对氯代咪唑酯进行烷基化得到化合物6，其中R2为苄基。在催化剂存在下，用氢供体处理实现对苯酚的去保护作用，得到化合物6，其中R²为氢。

在本发明的第二个实施方案中，下述通式表示的起始化合物

其中X₁为卤素；

与亲核试剂反应得到下述通式化合物8

用烷化剂在低温条件下处理化合物8，得到下述通式化合物9

然后，将化合物9在路易斯酸存在下用过氧化物处理得到化合物10

在本发明的一个进一步的实施方案中，氟吲哚片断能用下述方法制备：

a)将下述通式的氟化合物

与亲核试剂反应生成下述通式化合物11

b)将化合物11与烷氧基阴离子反应，生成下述通式化合物12

其中R为保护基团，

c)用去保护试剂处理，对烷氧基进行去保护，得到下述通式化合物13

，和

d)在还原性条件下，环化化合物13得到下述通式化合物14

在一个优选实施方案中，图解方案1中的步骤1包括将化合物转化为醚，是用亲核试剂如酚盐或醇盐阴离子处理进行。优选地，醇盐阴离子为甲醇盐或乙醇盐阴离子。

图解方案1的步骤2中优选的烷化剂包括烷基卤化镁，也就是甲基溴化镁或甲基氯化镁，在从大约-25℃至大约25℃的低温条件下。

步骤3中的化合物2优选用过氧化物如过氧化氢或过硼酸纳处理得到化合物3，是在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中，在路易斯酸如三氟化硼存在的条件下。化合物3在碱如NaH存在下用亲电试剂进行烷基化作用，亲电试剂如苄基溴或苄基氯，作用温度约0℃至约100℃。

化合物4用酸处理水解得到化合物5，优选是在含水HCl在增高了的温度下进行。化合物5最终转化为化合物6，通过氯代咪唑酯，其随后被烷基化，优选用羟基氟吲哚，反应在碱如碳酸钾或氢化纳存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯中进行，其中优选DMF在中进行。通过用氢源如甲酸铵，在催化剂如钯碳存在下，处理完成苄基去保护作用。

第二个实施方案的优选条件包括，在步骤1中，使用亲核基团如氟吲哚，在碱如碳酸钾或氢化纳存在下，处理化合物7得到化合物8。该反应，优选在极性溶剂如DMF中进行。步骤2包括用烷化剂如烷基卤化镁，如甲基溴化镁或甲基氯化镁在-25℃至25℃的低温下处理化合物8。在优选实施例中，步骤3包括用用过氧化物，如过氧化氢或过硼酸纳在路易斯酸，如三氟化硼存在的下，在约-25℃至约25℃之间处理化合物9，得到化合物10。

制备吲哚侧链时，起始氟化物(在本例子中为三氟硝基苯)能与亲核基团如乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸丁酯反应，然后在酸或碱，优选含水酸存在下对酯基团进行脱羧作用。在步骤2中，化合物11与烷氧基阴离子如甲醇纳或甲醇，在碱如碳酸钾或苯甲醇的纳盐存在下反应，得到化合物12。然后，对烷氧基或苄氧基基团用去保护剂，如氯化吡啶鎓或溴化氢，在乙酸中进行去保护作用，得到化合物13。在最后一步中，在还原性条件下，优选使用还原剂如连二硫酸钠或钯碳，在氢源存在下环化化合物13，得到需求的吲哚化合物。

本发明也提供了一种包含通式I或II化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明也提供了一种包含通式I或II化合物及药学上可接受的载体和一种抗癌或细胞毒素剂的药物组合物。在优选实施例中，所述抗癌或细胞毒素剂选自间四羟基苯二氢卟吩、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、丙亚胺、它莫西芬、枸橼酸托瑞米芬、雷洛昔芬〔一种选择性雌激素受体调节剂〕、屈洛昔芬、爱多昔芬(iodoxifene)、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼嗪(borazole)、依西美坦、氟它胺、泥鲁米特、比卡他胺、醋酸环丙氯地孕酮、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林；非那雄胺(finasteride)、金属蛋白酶抑制剂、尿激酶血浆酶原激活质受体功能抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体如Avastin(bevacizumab)和Erbitux(cetuximab)、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、嘌呤、腺苷类似物、阿糖胞苷、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素-D、光神霉素、顺铂、碳铂、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、马利兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、三胺硫酸、长春新碱、Taxol(紫杉醇)、Taxotere(多烯紫杉醇)、埃坡霉素(epothilone)类似物、discodermolide类似物、eleutherobin类似物、依托泊甙、替尼伯甙、安吖啶、盐酸拓扑替康、flavopyridols、生物反应改良药物及蛋白酶抑制剂，如Velcade(bortezomib)。

本发明也提供了一种抑制生长因子受体的蛋白激酶活性的方法，该方法包括给药于需要治疗的哺乳动物种以能有效抑制蛋白激酶活性剂量的通式I化合物。

此外，本发明也公开了抑制至少一种生长因子受体的酪氨酸激酶活性的方法，包括给药于需要治疗的哺乳动物种以有效剂量的通式I或者通式II化合物。在一个优选实施方案中，所述生长因子受体选自VEGFR-2或FGFR-1。

最后，本发明公开了一种治疗增殖性疾病的方法，包括给药于需要治疗的哺乳动物种以有效剂量的化合物I。在一优选实施方案中，增殖性疾病为癌症。

下面是说明书中可能用到的术语的定义，除非另外指出，这里对于某基团或者术语的最初定义单独或者作为其他基团的一部分运用于整个说明书中。

术语“烷基”指直链或支链未被取代的具有1至20个碳原子的烃基，优选1至7碳原子。表述“低级烷基”指具有1至4碳原子的未被取代的烷基。

术语“取代烷基”指烷基被1至4个取代基。如卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基(aralkylamino)、取代胺(其中两个氨基取代基选自烷基、芳香基或芳烷基)、烷酰氨基(alkanoylamino)、芳酰氨基(aroylamino)、芳烷酰氨基(aralkanoylamino)、取代烷酰氨基(alkanoylamino)、取代芳氨基、取代芳烷酰氨基(aralkanoylamino)、硫基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基(aralkylthio)、烷硫羰基(alkylthiono)、芳硫羰基(arylthiono)、芳烷硫羰基(aralkylthiono)、烷磺酰基(alkylsulfonyl)、芳磺酰基(arylsulfonyl)、芳烷磺酰基(aralkylsulfonyl)、磺酰氨基，如SO₂NH₂、取代磺酰氨基、硝基、氰基、羰基、氨基甲酰，如CONH₂、取代氨基甲酰，如CONH-烷基(CONHalkyl)、CONH-芳基(CONHaryl)、CONH-芳烷基(CONHaralkyl)，或在氮上有两个取代基，这些取代基选自烷基、芳香基或芳烷基；烷氧基羰基、芳香基、取代芳香基、胍基和杂环取代基，如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基及其类似物。如上所述的，如取代基进一步被取代，将是烷基、烷氧基、芳香基或芳烷基。

术语“卤素”或“卤”指氟、氯和碘。

术语“芳香基”指在环上具有1至6个碳原子的单环或双环芳香烃基团，诸如苯基、萘基、联苯和二苯基，每个都能被取代。

术语“芳烷基”指一个芳香基直接结合上一个烷基，如苄基(苯甲基)。

术语“取代芳香基”指一个芳香基团被1至4个取代基取代，如烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、二烷氨基、烷酰氨基、硫基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羰基、硫基、氨基甲酰、烷氧基羰基、烷硫羰基(alkylthiono)、芳硫羰基(arylthiono)、芳烷磺酰氨基(arylsulfonylamine)、磺酸、烷磺酰基(alkylsulfonyl)、亚磺酰氨基、芳氧基及类似物。取代基进一步可以被羟基、烷基、烷氧基、芳香基、取代芳香基、取代烷基或芳烷基取代。

术语“杂芳基”指任意被取代的芳香基，如4-7元的单环，7-11元的双环，或10-15元的三环系，其具有至少一个杂原子和至少一个含碳原子的环，如嘧啶，四唑、吲唑、吲哚。

术语“链烯基”指具有2至20个碳原子的直链或支链烃基，优选2至15个碳原子，最优选2个8碳原子，同时具有1个到4个双键。

术语“取代链烯基”指链烯基基团被1至2个取代基取代，如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷酰氨基、硫基、烷硫基、烷硫羰基(alkylthiono)、烷磺酰基(alkylsulfonyl)、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羰基、氨基甲酰、取代氨基甲酰、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基及其类似物。

术语“炔基”指具有2至20个碳原子的直链或支链烃基，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子，同时具有1个到4个三键。

术语“取代炔基”指炔基基团被1至4个取代基取代，如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷酰氨基、硫基、烷硫基、烷硫羰基(alkylthiono)、烷磺酰基(alkylsulfonyl)、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羰基、氨基甲酰、取代氨基甲酰、胍基和杂环化合物、例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基和类似物。

术语“环烷基”指任意取代的饱和烃环系，优选包含1至3个环，每个环有3个到7个碳原子，其可以进一步与不饱和的C₃-C₇碳环稠合。举例的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基(cycloctyl)、环癸基cyclodecyl)、环十二烷基(cyclododecyl)和金刚烷。列举的取代基包括一个或多个上述描述的烷基，或一个或者多个上述描述的烷基取代基。

术语“杂环”，“杂环的”和“heterocyclo”指一任意被取代的，完全饱和或不饱和的，芳香的或非芳香的环状基团，如其为4至7元的单环，7-11元的双环、或10-15元的三环系，其在至少一个含碳原子的环中包含至少一个杂原子。每一个含有一个杂原子的杂环基团的环可以具有1、2或3个杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，其中，氮和硫杂原子可以任意地被氧化，氮杂原子也可以任意被季铵化。杂环基团可以结合于任何杂原子或碳原子上。

举例的单环的杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、噁唑基、唑烷基(oxazolidinyl)、异噁唑啉基(isoxazolinyl)、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啉基(thiazolidinyl)、异噻唑(isomiazolyl)、异噻唑啉基(isothiazolidinyl)、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二嗪基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基(2-oxopiperazinyl)、2-氧代哌啶基(2-oxopiperidinyl)、2-氧代吡咯啉基(2-oxopyrrolidinyl)、2-氧代氮杂基(2-oxazepinyl)、氮杂基、4-哌啶子基(4-piperidonyl)、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、硫代吗啉亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫代吗啉砜(thiamorpholinylsulfone)、1、3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷、异噻唑啉基(isothiazolidinyl)、thietanyl、硫杂丙环、三嗪基和三唑基及其类似物

举例的双环的杂环基团包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基N-氧化物、四氢异喹啉(tetrahydroisoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并吡喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基(furopyridinyl)(如呋喃[2，3-c]吡啶基、呋喃[3，1-b]吡啶基或呋喃[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢噻唑啉基如3，4-二氢-4-氧代-噻唑啉基)，苯并异噻唑基、benzisoxazolyl、苯并二嗪基、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、benzpyrazolyl、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并硫代吡喃(dihydrobenzothiopyranyl)、二氢苯并硫代吡喃砜(dihydrobenzothiopyranyl sulfone)、二氢苯并吡喃基(dihydrobenzopyranyl)、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异二氢吲哚基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、3，4-亚甲二氧苄基、嘌呤基、吡啶并吡啶、噻唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基及其类似物。

举例的取代基包括一个或多个上述描述的烷基或芳烷基，或一个或多个上述描述的烷基取代基。也包括较小的杂环，如环氧化物和吖丙啶。

术语“杂原子”包括氧、硫和氮。

通式I的化合物也可以形成盐，其也在本发明之列。优选药学上可接受的(如，无毒、生理上可接受的)的盐，尽管其他盐在分离、纯化本发明化合物时也是有用的。

通式I的化合物也可以与碱金属，如纳、钾、锂，与碱土金属，如钙、镁，与有机碱，如双环己胺、三丁胺、嘧啶和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸和类似物形成盐。这些盐可以用本领域已知的方法制得。

通式I的化合物也可以与各种有机和无机酸形成盐。这些盐包括与氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸和其他各种酸形成的盐(如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲苯酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐及其类似物)。这些盐可以用本领域技术人员已知的方法制得。

此外，也可以形成两性离子(“内盐”)。

所有本发明化合物的立体异构体都予以考虑，或是以混合物的形式或是以纯化合物或基本纯化合物的形式。本发明中，对化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。特别是包括具有特异活性的外消旋形式的化合物和旋光异构体。可以通过物理方法，如分级结晶、分离或结晶非对映异构体衍生物或手性柱色谱法分离的方法获得外消旋体。

各个旋光异构体通过常规的方法，如用一具有旋光活性的酸形成盐再进行结晶，从外消旋体获得各个旋光异构体。

通式I化合物也可以有药物前体形式。任何将在体内转化并提供生物活性剂(如通式I化合物)的化合物是包含本发明范围和创新性之内的药物前体。

各种形式的药物前体是本领域众所周知的。这些药物前体衍生物的例子，请见：

a)《药物前体的设计》(Design of Prodruss)，H.Bundgaard编(Elsevier，1985)和酶学方法(Methods inEnzymolooy)，Vol.42，p.309-396，K.Widder，et al.(Acamedic Press，1985)；

b)《药物设计和开发教科书》(A Textbook of Drug Design andDevelopment)Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章，″药物前体设计和应用(Design and Applicaition of Prodrugs)″H.Bundgaard编，p.113-191(1991)；

c)H.Bundgaard，最新药物传递综述(Advanced Drugs DeliveryReviews)，8，1-38(1992)。

进一步应知道的是通式I化合物的溶剂合物(如水合物)也是在本发明之列。溶剂化作用的方法是本领域众所周知的。

因此根据本发明进一步的内容，本发明提供了了通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物如人体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效应的药物中的应用。

根据本发明进一步的特点，本发明提供了一种在需要治疗的哺乳动物如人体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效应的方法，该方法包括对所述动物给予有效剂量的在此限定的通式I化合物或其药学上可接受的盐。

在此描述的化合物也能抑制其他受体酪氨酸激酶，包括HER1和HER2，因此可用于治疗增殖障碍，如牛皮藓和癌症。已经显示，HER1受体激酶在许多实体瘤中，包括非小细胞性肺癌、肠癌和乳癌中被表达和激活。类似地，已经显示HER2受体激酶在胸癌，卵巢癌、肺癌、和胃癌中被过度表达。能降低HER2受体丰度或抑制通过HER1信号传导的单克隆抗体已经在临床前和临床研究中显示出了抗肿瘤功效。因此，可以预测HER1和HER2激酶的抑制剂对治疗依靠这两种受体或其中之一的信号传导的肿瘤将有功效。这些化合物抑制HER1的能力进一步增加了其作为抗血管生成试剂的应用。见下面引用的文献和参考资料。Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，Fehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.，and Slamon，D.J.，“Multinational study of the efficacy andsafety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who haveHER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed afterchemotherapy for metastatic disease”，J.of Clin.Oncol.17(9)，p.2639-2648(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D′Andrea，G，Seidman，A.，Norton，L.，Gunnett，K.，Falcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.，and Mendelsohn，J.，“Phase Istudies of anti-epidermal growth facter receptor chimeric antibody C225alone and in combination with cisplatin”，J.Clin.Oncol.18(4)，p.904-914(2000)。

在此之前描述的抗增殖性、抗血管生成和/或血管通透降低效应治疗方法可作为单一的治疗方法使用，除了本发明化合物之外，也可以包含一种或多种其他物质和/或治疗方法。此联合治疗可以通过同时、先后和分开给药的方法实现。本发明化合物也可以与已知的抗癌和细胞毒素剂和治疗方法包括放射疗法一起使用。如果以固定剂量配药，这种组合产品可以配以下面描述的剂量范围内的本发明化合物和已经批准的剂量范围的其他药学活性剂。当不适合用组合配方时，通式I的化合物可以在使用已知的抗癌和细胞毒素剂和治疗方法包括放射疗法之后使用。

在医学肿瘤学领域，综合运用各种不同的治疗方法来治疗各个癌症患者是正常的事情。在在医学肿瘤学领域，除了此前描述的抗增殖性和抗血管生成和/或血管通透降低效应治疗方法之外，此种综合治疗方法的其他方法可以是手术，放射疗法或化学疗法。此种化学疗法可包括三类主要的治疗剂。

(i)抗血管生成剂，如间四羟基苯二氢卟吩、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、丙亚胺，其以上文中定义的不同的机制作用的。

(ii)细胞生长抑制剂，如雌激素对抗剂(如它莫西芬、枸橼酸托瑞米芬、雷洛昔芬〔一种选择性雌激素受体调节剂〕、屈洛昔芬、爱多昔芬(iodoxifene))，孕激素(如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、硼嗪(borazole)、依西美坦)，抗激素药、抗孕素、抗雄性激素物质(如氟它胺、泥鲁米特、比卡他胺、醋酸环丙氯地孕酮)、促黄体激素释放激素(LHRH)促效剂和对抗物(如醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林)、睾丸激素5α-二氢还原酶抑制剂(如非那雄胺)、法呢基转移酶抑制剂、抗侵袭剂(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶血浆酶原激活质受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这些生长因子包括如EGF、FGF、血小板源生长因子和肝细胞生长因子，而抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体如Avastin(bevacizumab)和Erbitux(cetuximab)、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和

(iii)抗增殖性抗肿瘤药物及其组合物，用于医学肿瘤学，如抗代谢药(如抗叶酸剂如氨甲喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；嵌入式抗肿瘤抗生素(如蒽环类抗生素如阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素-D、光神霉素)；铂衍生物(如顺铂、碳铂)；烷化剂(如氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、马利兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、三胺硫酸；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱如长春新碱和紫杉类药物(taxoids)如Taxol(紫杉醇)、Taxotere(多烯紫杉醇)和新的微管剂newer microbtubuleagents如埃坡霉素(epothilone)类似物、discodermolide类似物和eleutherobin类似物)；拓扑异构酶抑制剂(如epipodophyllotoxins如依托泊甙和替尼伯甙、安吖啶、盐酸拓扑替康)；细胞周期抑制剂(如eflavopyridols)；生物反应调整剂和蛋白酶体抑制剂如Velcade(bortezomib)。

如上所述，本发明的通式I化合物因其抗抗血管生成和/或血管通透降低效应而具有重要意义。本发明的化合物有望应用于各种疾病情况，包括癌、糖尿病、牛皮藓、关节炎风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、肥胖、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄症、自体免疫性疾病、急性炎症和与视网膜增殖相关的眼睛疾病如糖尿病性视网膜病。

更为特别地是，通式化合物I能用于治疗各种癌症，包括(但不限于)：

—癌，膀胱癌，乳癌，肠癌，肾癌，肝癌，肺癌，包括小细胞性肺癌，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宫癌，甲状腺癌，前列腺癌及皮肤癌包括扁平细胞癌；

—淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；

—骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症和前髓细胞性白血病；

—间质细胞肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；

—中枢和周围神经系统肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和

—其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum色素癌、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。

由于激酶普遍地在调控细胞增殖中具有关键性作用，抑制剂能作为可逆性细胞生长抑制剂，其可以用于治疗任何以细胞异常增殖为特征的疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉、神经纤维瘤、动脉硬化症、肺纤维化、关节炎、牛皮藓、血管球性肾炎、血管成形或血管手术后的再狭窄症、肥厚型瘢痕形成、炎症性肠病、移植排斥、内毒素休克及真菌感染。

通式I化合物可以引发或抑制细胞凋亡(编程性细胞死亡)。该凋亡响应在各种人类疾病中是异常的。通式I化合物，作为细胞凋亡的调节剂，将可以用于治疗癌症(包括但不限制于上文提到的类型)，病毒感染(包括但不限制于疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)，预防HIV感染个体的艾滋病病发，自体免疫疾病(包括但不限制于系统性红斑狼疮、自体免疫调节的血管球性肾炎、风湿性关节炎、牛皮藓、炎症性疾病、和自体免疫性糖尿病、神经变性障碍(包括但不限制于阿耳茨海默(氏)病、与艾滋病相关的痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑退化症)、骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血、心肌梗塞伴随的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉硬化症、毒素诱发的或酒精相关的肝脏疾病、血液病(包括但不限制于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌骨骼系统退化症(包括但不限制于骨质疏松症和关节炎)、阿斯匹林过敏性鼻炎、囊肿性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌痛。

通式I化合物特别的能用于治疗具有高发病率的酪氨酸激酶活性的肿瘤，如结肠、肺和胰腺肿瘤。通过用以本发明化合物的组合物(或联合使用)，哺乳动物宿主肿瘤患病率降低了。

通式I化合物也可用于治疗除癌症之外的疾病，这些疾病与生长因子，如VEGFR-2和FGFR-1作用的信号传导途径相关。

本发明化合物也可以与药用载体或稀释剂配制成药剂，以口服、静脉注射、皮下注射的方式给药。药物组合物可以根据需求的给药方式按照常规方法用固态或液体载体、稀释剂和添加剂配制而成。口服的话，化合物可以以片剂、胶囊、微粒、粉未和类似的形式给药。本化合物也可以使用适合这种给药方式的载体制成悬浮液的方式给药。本化合物的给药剂量可以约0.05-300mg/kg/天，优选少于200mg/kg/天，一次服用或分2-4次服用。

制备方法

通式I的某类化合物可以根据下述方案和本领域的技术人员的知识制备。

除非另外指出，所有温度都指摄氏度(℃)。制备型反相(RP)HPLC纯化在C18反相(RP)柱YMC S5 ODS柱中进行，用含有1％TFA缓冲液的90％含水甲醇洗脱，并在220nm波长下监控。对于分析性HPLC，使用0.2％磷酸替代TFA。所有合成的化合物至少用质子核磁共振(NMR)和液相色谱-质谱联用(LC/MS)方法鉴定。除非另外指出，在反应逐步建立过程中，将有机抽提物用硫酸镁(MgSO₄)干燥。

下列缩写用于经常使用的试剂。Et₂O：二乙醚；Na₂SO₄：硫酸纳；HCl：盐酸；NaOH氢氧化钠；NaCl：氯化钠；Pd/C：钯炭；K₂HPO₄：磷酸氢二钾；K₂CO₃：碳酸钾；NaHCO₃：碳酸氢纳；LiOH：氢氧化锂；RT：室温；TFA：三氟乙酸；h：小时。

方案1

步骤1

PCT公开号WO 0071129的化合物在4位点转化为醚(醚化)，如用酚盐或者甲醇盐或乙醇盐阴离子处理。

步骤2

然后用烷化剂，如甲基溴化镁或甲基氯化镁在低温下处理化合物1，得到化合物2。

步骤3

用过氧化物，如过氧化氢或过硼酸纳在路易斯酸如三氟化硼下处理化合物2，得到酚化合物3，处理在低温条件下进行。

步骤4

用亲电试剂如苄基溴，在碱如NaH存在下，在0-80℃温度范围内，对化合物3中的酚基团进行烷化作用，得到化合物4。

步骤5

用一种酸，如NaH在增高了的温度下水解本方案的化合物4，得到化合物5。

步骤6

本方案的化合物5转化为化合物6，首先转化为如上面描述的氯代咪唑酯，再对获得的氯代咪唑酯，用羟基氟吲哚，在碱如碳酸钾存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，进行烷基化作用得到被保护的化合物6。

方案2

步骤1

PCT公开号WO 0071129的化合物，其中X₁为卤素如氯，能与亲核基团，如氟吲哚在碱如碳酸钾存在下进行反应得到化合物8，反应在极性溶剂，如二甲基甲酰胺中进行。

步骤2

然后用烷化剂如甲基溴化镁或甲基氯化镁在低温条件下处理化合物8，得到化合物9。

步骤3

化合物9然后在路易斯酸如三氟化硼存在下，用过氧化物，如过氧化氢或过硼酸纳处理得到酚化合物10。

方案3

步骤1

将氟化物，如三氟硝基苯与亲核试剂，如乙酰乙酸乙酯反应，再在酸或碱存在下对酯基进行脱羧作用生成化合物11。

步骤2

化合物11能与烷氧基阴离子如甲醇钠或苯甲醇的钠盐反应得到化合物12。

步骤3

在乙酸中用试剂如氯化吡啶鎓或溴化氢处理本方案的化合物12，而完成对化合物12烷氧基的去保护作用，得到化合物13。

步骤4

化合物13然后可以在还原性条件下，如连二硫酸钠钯碳，在氢存在下环化化合物13，得到通式14的吲哚衍生物。

可以在氢源如甲酸铵存在下用钯碳处理化合物12直接得到化合物14。

实施例1

4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧联)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

A.4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

将置于甲苯(800mL)中的4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(60.0g，271.2mmol，制备方法见WO 0071129)、磷酰氯(30.3mL，325.4mmol)和二异丙基己胺(37.7mL，217mmol)混合物在氩中加热回流18h，然后冷却到室温。在旋转式蒸发器(rotovap)中浓缩混合物，残留物用二氯甲烷(1000mL)和碳酸氢纳溶液(300mL)稀释。获得的混合物在室温下搅拌10min。用冷盐水洗涤分离到的有机层，干燥、真空中浓缩。粗物质用硅胶板色谱法纯化，以二氯甲烷洗脱，得到需求的黄色固体混合物(64.8g，99％)。

B.4-乙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

向本实施例混合物A(23g，96mmol)的四氢呋喃(0.6L)溶液，在氩中0℃条件下，滴加含有乙醇钠的乙醇(21％w/w，43mL，115.2mmol)，滴加时间超过20min。反应在0℃下搅拌1h，用乙酸乙酯稀释，用氯化铵溶液和盐水洗涤。干燥、浓缩有机层，残留物硅胶板色谱法纯化，用二氯甲烷和含有50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到需求的白色固体混合物((23.5g，98％)。LC/MS；(M+H)⁺＝250.17

C.2-(4-乙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)-丙-2-醇

向本实施例的化合物B的THF(2.5L)溶液，在0℃下，用漏斗缓慢加入甲基溴化镁(3M，于Et₂O中，360mL，1.08mol)。可以将温度提高到室温，持续搅拌4h。用氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯抽提。有机层用氯化钠溶液洗涤，干燥，得到需求的黄色固体化合物(78g，100％)。LC/MS；(M+H)⁺＝236.1

D.4-乙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

将过氧化氢(30％，10.3mL，178.5mmol)和三氟化硼乙醚(271.4mL，2.14mol)的混合物在0℃下搅拌30min。然后冷却到-20℃，在-15℃下加入本实施例化合物C(30g，129.5mmol)的二氯甲烷(1.45L)溶液，反应混合物的温度达到-3℃，然后再冷却到-40℃。在这混合物中搅拌加入饱和亚硫酸钠溶液。所得的混合物用乙酸乙酯抽提，干燥，真空中浓缩，得到化合物D(26g，76％)。LC/MS；(M+H)⁺＝194.2

E.6-苄氧基-4-乙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将含有本实施例化合物D(1g，5.2mmol)、苄基溴(0.62mL，5.2mmol)和碳酸钾(2.1g，15.5mmol)混合物的二甲基甲酰胺(10mL)在室温下搅拌12h。反应物用乙酸乙酯稀释，用水、10％的氯化锂溶液和盐水洗涤。用有机层用Na₂SO₄干燥，真空中浓缩，得到黄色固体化合物E(lg)，其无需进一步纯化便用于下一步骤。

F.6-苄氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇

将本实施例的化合物E(90g，粗)放入1N HCl(600mL)和乙醇(800mL)中，加热回流4h。固体沉淀，过滤收集，用混合溶剂(水/乙醇/甲醇＝4/4/2)洗涤，干燥，得到浅白色固体，再用二氯甲烷洗涤得到白色固体化合物F(65g)。LC/MS；(M+H)⁺＝256.2

G.6-苄氧基-4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将含有本实施例化合物F(10g，39.2mmol)、磷酰氯(4.4mL，47.1mmol)和二异丙基己胺(5.5mL，31.4mmol)的甲苯(150mL)在85℃下搅拌2h，然后又加入磷酰氯(1.1mL，11.8mmol)。2h后，再次加入磷酰氯(1.1mL，11.8mmol)。反应混合物在85℃下持续搅拌1h，然后浓缩。残留物融解于二氯甲烷，用冷的碳酸氢纳溶液洗涤，干燥，真空中浓缩。粗物质用硅胶板色谱法纯化，以二氯甲烷洗脱，得到黄色固体化合物G(9.9g，93％)。

H.6-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧联)-5-甲基吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪

将实施例2的4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-羟基(6.47g，39.2mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液用氩进行脱气，然后冷却到-20℃。加入一份氢化纳(60％，在油中，1.57g，39.2mmol)。搅拌30min以上允许将反应混合物提高到0℃，然后再次冷却到-20℃，加入一份本实施例化合物G的二甲基甲酰胺(100mL)溶液。将反应温度升到室温。30min后，混合物用1N HCl(200mL)酸化，用乙酸乙酯(1.8L)稀释，用10％的氯化锂溶液(0.4L×2)、1N NaOH溶液(0.3L×2)、缓冲液(pH＝2,200mL)和NaCI溶液(0.4L)洗涤。干燥有机层，真空中浓缩，得到棕褐色固体化合物H(15g，95％)。LC/MS；(M+H)⁺403.1

I.4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧联)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

在室温下，将含有本实施例化合物H(15g，37.3mmol)、甲酸铵(12g，190mmol)和Pd/C(10％，1.5g)混合物的二甲基甲酰胺(100mL)搅拌2h。用Celite(硅藻土)过滤混合物，过滤物用乙酸乙酯稀释，依次用10％的氯化锂溶液(2X)、5％的碳酸氢纳溶液(2X)和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，真空中浓缩，得到浅棕色固体，用二氯甲烷洗涤，得到浅白色的标题化合物(7.8g，64％)。MS：[M+H]⁺＝313.2。¹HNMR(CDCl₃)：δ2.44(s，3H)，2.51(s，3H)，6.31(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)。

实施例1也可以用下述描述的替换程序制备。

A-1. 4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

10L的反应器中加入4-羟基-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(155.1g，0.7mol)和甲苯(2.7L)。然后加入磷酰氯(128.8g，78mL，0.84mol)，再加入二异丙基己胺(94.2g，127mL，0.7mol)。在室温下搅拌反应混合物5min，然后加热回流20h。HPLC分析显示起始物质完全消失。然后将反应混合物冷却到0℃，以一定的速度加入冷的K₂HPO₄溶液(527g K₂HPO₄溶于2.4L水)，加入速度应将反应混合物内的温度维持在5℃以下。混合物的最终pH值为8。然后混合物先在0-5℃之间搅拌20min，再在室温下搅拌1h。分离有机层，用K₂HPO₄溶液(85g于405mL水中)和水(345mL)洗涤，然后过滤，真空中浓缩，直至黄色固体开始沉淀。加入二甲基甲酰胺(1L)，在真空中除去剩余的甲苯(水浴温度＝38℃，压力＝9 Torr)。浓缩之后，通过HPLC分析可看到约4％的甲苯。

J.4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧联)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

将前面步骤A-1的残留物转移到一个10L的反应器中，加入二甲基甲酰胺(1.1L)，再加入K₂CO₃(276g，2.1mol)和4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-羟基(109.5g，0.7mol)。在环境温度下搅拌反应混合物16h，然后冷却到0℃。以一定的速率加入水(2.0L)和乙酸乙酯(2L)，加入速度应将反应混合物内的温度维持在20℃以下。然后分相，水相用乙酸乙酯(2L)抽提。混合有机抽提物用水(2L)、10％的含水LiCl(2L)和水(2L)洗涤。然后加入甲苯(1L)，真空中浓缩有机抽提物。再加入甲苯(500mL)，混合物再次真空中浓缩。LC/MS；(M+H)⁺＝369.4.¹HNMR(CDCl3)：δ1.41(t，3H，J＝7.15Hz)，2.45(s，3H)，2.87(s，3H)，4.39(q，2H，J＝7.15Hz)，6.34(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.08(d，1H，J＝8.25Hz)，7.90(s，1H)，8.15(s，1H)。

K.2-[4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧联)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-丙-2-醇

前面步骤(步骤J)的残留物转移到一个10L的反应器中，加入足量的甲苯使得总反应体积达到1.1L。然后加入THF(1.1L)，再加入LiCl(140g)，将反应混合物冷却到0℃。以一定的速率加入甲基溴化镁[1.4M于甲苯，THF(75∶25)，2.1L中，2.8mol]，加入速度应将反应混合物内的温度维持在5℃以下，总加入时间约2h。反应混合物再在0℃下搅拌2h，然后在超过3h的时间内将温度提高到15℃，这时HPLC分析依然能看到5％的起始物质。反应混合物再次冷却到5℃，再加入100mL的甲基溴化镁，将混合物再搅拌1.5h。然后以将内部温度维持在5℃以下的速率加入乙酸乙酯(1.5L和15％的NH₄Cl(3.2L)溶液和)。然后进行分层，水相用乙酸乙酯(2L)抽提。混合有机层用15％的NH₄Cl(2×2L)和水(2L)洗涤，真空中浓缩得到需求的无定型的黄色固体产品。粗物质溶解于二氯甲烷(5L)，利用水浴(T＝37℃)以有助于溶解。然后使溶液通过一个短的硅胶垫(400g)，用二氯甲烷(7L)和5％的乙酸乙酯/二氯甲烷(1.2L)洗涤。蒸发滤出液得到浅白色固体，加入乙酸乙酯(1.2L)。将得到的浆状物转移到10L的反应器中，在50℃下搅拌2h后，得到清澈的溶液。将溶液冷却到环境温度，产生白色沉淀。然后加入庚烷(2.6L)，混合物在室温下搅拌20h。过滤得到的固体，用庚烷(1L)洗涤，在50℃下，在减压下干燥24h。得到白色固体2-[4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧联)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-丙-2-醇(186g，75％，超过3步)。LC/MS；(M+H)⁺＝355.4

I-1. 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧联)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

在0℃下，向BF₃·OEt₂(120mL，0.948mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入H₂O₂(50％水溶液，4.6mL，0.079mol)。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后冷却到-20℃。在分离长颈瓶中，将前面步骤获得2-[4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧联)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-丙烷-2-醇(20g，0.0564mol)溶解于二氯甲烷(400mL)中，利用间接加热达到完全溶解。通过一套管将溶液迅速加入到过氧化物溶液中(加入时间＝20min)。加入时的反应温度在-15—-25℃之间，加入完毕后，将反应温度提升到-15℃，并再维持该温度40min。加入Na₂SO₃(200mL，20％水溶液)和乙醇胺(33％的水溶液，300mL)终止反应混合物，两种试剂均以将温度维持在0℃下的速率加入。去除冷浴，反应混合物搅拌2h，然后注入分液漏斗。进行分层，水相用，乙酸乙酯(100mL)抽提，混合有机层用5％的含水柠檬酸(100mL)、10％的含水NaHCO₃(100mL)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，真空中浓缩，得到橙色泡沫。将粗物质填充于一个Florisilo柱上，以四氢呋喃作为填充剂，柱用30％的乙酸乙酯/庚烷洗脱。收集含有需求的产品的那部分，真空中浓缩，然后从乙酸乙酯/庚烷中重结晶。收集固体，用庚烷洗涤，得到需求的浅白色固体产品(9.1g，52％)。过滤产物在真空中浓缩，硅胶上纯化，用40％的乙酸乙酯/庚烷作为洗提液，得到另外的2.5g(14％)需求产品。4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧联)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇的总产量为11.6g，66％。

反相HPLC：3.75min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，10-90％含水甲醇，超过4min含0.2％磷酸，流速4mL/min，在220nm检测)。LC/MS；(M+H)⁺＝313.2。

实施例2

4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-醇

A.1-(2，3-二氟-6-硝基苯)-丙-2-酮

将叔丁氧基钾(570.6g，5.082mol)和四氢呋喃(2L)加入到10L的反应器中。启动悬空搅拌，将得到的悬浮液冷却到11℃，然后加入乙酰乙酸乙酯(668mL，5.082mol)。乙酰乙酸乙酯的加入时间需要1h，可以观察到放热现象。控制加入速度以使得反应器内的温度不超过25℃。获得的混合物变均匀，颜色为浅黄色。添加完成后，反应混合物冷却至10-25℃，1，2，3-三氟硝基苯(260mL，600g，2.259mol)以四氢呋喃(1L)溶液的形式滴加到反应混合物中，这需35min，可以观察到放热现象。控制滴加速度以使得反应器内的温度不超过21℃。滴加完成后，将得到的棕色反应混合物加热到室温，并搅拌2.5h，在该温度，LC分析显示了100％的转化率，无残留的1，2，3-三氟硝基苯。反应混合物重新冷却到15℃，在超过15min的时间内缓慢加入3L的1N HCL，棕色溶液最终变为清澈的黄色溶液。水相的pH约为pH4。用乙酸乙酯(2×1L)抽提混合物，用盐水洗涤(1L)混合有机相，真空中浓缩，得橙色的油。

获得的油装入到10L的反应器内，溶解于冰乙酸(1L)。然后加入硫酸(浓硫酸(conc.)，1L)，除了放热现象之外还能观察到强烈的放气现象。开始进行机械搅拌，然后混合物在70℃下加热3h，3h后LC分析显示100％的转化率。反应混合物冷却到15℃-20℃之间，加入乙酸乙酯(3L)，再加入水(6L)，无可见界面可观察到。分离到7L的水相，用乙酸乙酯(2×2L)抽提。此时，能观察到一个可见界面。混合有机抽提物用1N NaOH(6×1L)(水相的pH值为6.6)和盐水(3×1L)洗涤。在对比压下(水浴温度35℃，36torr)浓缩棕色有机抽提物约10h，得到569g需求的粗的棕色的油，82％AP(HPLC)。残余乙酸乙酯为3％(GC)。KF：0.25％.¹H和¹³C NMR波谱匹配报告数据。主要的杂质为pararegioisomer(对位区域异构体)。

B.将含有1-(2，3-二氟-6-硝基苯)-丙烷-2-酮(183g)和碳酸钾(100g)混合物的甲醇(1L)加热回流3h。冷却反应混合物，真空浓缩以除去大部分的甲醇。残余物用乙酸乙酯(1L)稀释，过滤，水洗。分离到的水层用2N HCl中和，用乙酸乙酯(2×500mL)抽提。混合有机层用盐水洗涤，干燥(用Na₂SO₄)，真空浓缩，得到棕色固体。该固体用二乙醚研制，过滤得到黄色固体1-(2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯)-丙-2-酮(121g，71％)。C/MS；(M+H)⁺＝228.2.

C.在180℃下，搅拌由前步骤获得的1-(2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯)-丙-2-酮(454mg，21mmol)和氯化吡啶鎓(0.9g，7.8mmol)的混合物75min。反应冷却到室温，并用1N HCL(3mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤。过滤物用盐水(2x)洗涤，干燥，真空中浓缩，得到灰色固体1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯)-丙-2-酮(410mg，96％)，其不用进一步纯化直接用于下一步。LC/MS；(M+H)⁺＝214.¹HNMR(CDCl₃)：82.37(s，3H)，4.22(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.95(d，1H，J＝9.35Hz)。

D.将由前一步骤获得的1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯)-丙-2-酮(50g，0.234mol)加入到2L的圆底长颈瓶中，加入1L水，在室温下搅拌该黄色悬浮液。一次性加入连二硫酸钠(225g，5.5eq)，搅拌反应混合物，温度维持在30℃下，直至HPLC分析显示无起始物质残留(通常少于1h)。一旦完成后，反应混合物冷却到0℃，真空过滤收集棕褐色固体。在50℃以下于真空中干燥湿产品，得到棕褐色结晶粉末4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(31.4g，81％产率)。该物质的HPLC纯度＞99.8。¹HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.8(s，1H)，6.9-6.7(m，2H)，6.2(s，1H)，4.7(s，1H)，2.4(s，3H).3 C NMR(CDCl3，100MHz)δ145.7，143.4，137.5，136.7，134.4，120.1，112.7，106.8，95.4，13.3。

而且，1-(2，3-二氟-6-硝基苯)-丙-2-酮可以通过下述替换程序转化成标题化合物。

E.1-(3-苄氧基-2-氟-6-硝基-苯基)-丙-2-酮

向1-(2，3-二氟-6-硝基苯)-丙-2-酮(2.5g，HPLC分析纯度为82％，9.54mmol)中加入苄基醇(2.5mL)和LiOH·H₂O(1.07g，25.58mmol)。然后将反应化混合物加热到100℃-110℃，搅拌4h，直至HPLC分析显示反应完成。冷却到室温之后，反应混合物用二氯甲烷(18mL)稀释，并1N HCl中和到pH6-7。进行分层，用盐水洗涤有机相并收集之。边搅拌，边向有机溶液中加入庚烷(30-25mL)，从而启动结晶化作用。获得的浆状物冷却到0-5℃，再搅拌1h。过滤浆状物，用庚烷洗涤滤饼。真空中50℃下干燥黄棕固体12-15h，得到想要化合物(1.6g)，HPLC分析显示纯度为95％。HPLC方法；柱：YMC Pack Cyano(3um4.6×50mm)；溶剂A：0.05％TFA于MeOH∶水(20∶80)中；溶剂B：0.05％TFA于MeOH∶水(20∶80)中；波长：254 nm；流速：3mL/min；梯度洗脱时间：3min；最终％B：100；最初保留时间(Initial Hold)：0.5min；起始％B：0；典型滞留时间：SM，1.2min；产品2.2-2.3min。

F.4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇

向前步获得的化合物E(20.00g，66.03.30mmol)的甲醇溶液，在氮气氛中(300mL)、在室温下、在避光条件下，加入10％Pd/C(2.0g)和甲酸铵(60.0g，0.95mol)。反应混合物搅拌3.5h，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，通过一个Celite(硅藻土)/硅胶板进行过滤。残留物用下述方法之一纯化：

真空中浓缩之后，获得的残留物用色谱法纯化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脱，用二氯甲烷/己烷研碎之后得到需求的白色固体混合物(7.32g，67％)。

真空浓缩，残留物溶解于二氯甲烷，通过一个硅胶板，并用二氯甲烷洗脱。真空浓缩过滤物，得到白色固体标题化合物(6.66g，61％)。

本实施例的化合物E也可以通过下面两种替代方法转化为1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯)-丙-2-酮。

1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯)-丙-2-酮

方法G-1：在室温下，向溶于乙酸酐(5mL)和乙酸(5mL)的1-(3-苄氧基-2-氟-6-硝基苯)-丙-2-酮(3.03g，10mmol)溶液，加入氢溴酸(48％的水溶液，3mL)。加入完毕之后，反应在100℃加热30min，然后冷却至室温。边搅拌，边向该混合物加入10mL的己烷。滗析并浓缩溶液，残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤(3×20mL)。干燥有机层，真空中浓缩，得到棕色固体1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯)-丙-2-酮(1.7g，80％)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。LC/MS；(M+H)⁺＝213.2

方法G-2：1-(3-苄氧基-2-氟-6-硝基苯)-丙-2-酮(65.0g，0.214mol)和氯化吡啶鎓(60.74g，0.526mol)的混合物在180℃下搅拌1h，反应混合物冷却到室温，用3N HCl(100mL)和乙酸乙酯(500mL)稀释，过滤。水相用乙酸乙酯(2X)抽提，混合有机层用盐水洗涤，MgSO₄干燥，通过一硅胶板过滤，真空中浓缩。残留物用木炭在甲醇中进行脱色，过滤并在真空中浓缩，得到棕色固体1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯)-丙-2-酮(37g，81％)。LC/MS；(M+H)⁺＝213.2。

可替代地，1-(3-苄氧基-2-氟-6-硝基苯)-丙-2-酮可以按下述描述的方法环化成5-苄氧基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚，然后可按照上面描述的方法进行脱苄基作用。

H.将含有1-(3-苄氧基-2-氟-6-硝基苯)-丙-2-酮(9.09g，30mmol)和兰尼(氏)镍(约5g)的甲醇(100mL)加热至40℃。剧烈搅拌下，滴加入联氨的甲醇(15mL)溶液，滴加时间超过30min。回流1h之后，反应混合物冷却到室温，通过硅胶板过滤，用二氯甲烷洗脱，真空中浓缩，得到黄色的油5-苄氧基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(6.1g，80％)。LC/MS；(M+H)⁺＝256.3⁺。