MXPA05000344A - Proceso para la preparacion de ciertos compuestos de pirrolotriazina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para preparar ciertos compuestos de pirrolotriazina de la formula (1) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la formula (1) inhiben la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento, tales como VEGFR-2 y FGFR-1, por lo que los hacen utiles como agentes anti-cancer. Los compuestos de la formula 1 tambien son utiles para el tratamiento de otras enfermedades asociadas con las trayectorias de transduccion de senal que operan a traves de los receptores del factor de crecimiento.

Description

INHIBIDORES NOVEDOSOS DE CINASAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento tales como VEGFR-2, FGFR-1, por lo cual se hacen útiles como agentes anti-cáncer. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de enfermedades, diferentes al cáncer, que se asocian con las trayectorias de transducción de señal que operan a través de los factores de crecimiento y receptores anti-angiogénicos tales como VEGFR-2.

Antecedentes de la Invención La angiogénesis normal juega un papel importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embriónico, sanado de heridas, obesidad y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de aposi y hemangioma, asma, cáncer y enfermedad metastática (Fan et al., 1995, Trend Pharmacol. Sci . 16: 57-66, Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31) . La alteración de la permeabilidad vascular se considera que juega un papel tanto en el proceso normal como en el patofisiológico (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993 Cáncer and Metástasis Revie s, 12:303-324). Los receptores de la tirosina cinasa (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células. Estas moléculas de transmembrana consisten característicamente de un dominio de ligando-enlace extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de tirosina cinasa intracelular . El enlace del ligando al receptor resulta en la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada con el receptor que lleva a la fosforilación de los residuos de tirosina tanto en el receptor como en otras proteínas intracelulares, lo que lleva a una variedad de respuestas celulares. A la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias RTK distintas, definidas por la homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias comprende actualmente el recep,tor de tirosina cinasa tipo fms, Flt o Fltl (VEGFR-1) , el receptor que contiene el dominio insertado en la cinasa, KDR (también referido como Flk-l o VEGFR-2) , y otro receptor de tirosina cinasa tipo fms, Flt4 (VEGFR-3) . Dos de estos RTK relacionados, Flt y KDR, han demostrado ligar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con alta afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). El ligado de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. El VEGF, junto con el factor de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) , se ha identificado como que tiene actividad para promover el crecimiento celular endotelial in vitro. Se ha notado que el aFGF y bFGF se ligan a y activan el receptor de tirosina cinasa llamado FGFR-1. En virtud de la expresión restringida de estos receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste a la de los FGF, es relativamente especifica hacia células endoteliales . La evidencia reciente indica que el VEGF es un estimulador importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 139-155) y permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). En adultos, las células endoteliales tienen un Indice de proliferación bajo, excepto en casos de remodelación de te ido, tales como sanado de heridas y en el ciclo reproductor femenino, y adipogenesis. Sin embargo, en estados patológicos tales como el cáncer, enfermedades vasculares hereditarias, endometriosis, psoriasis, artritis, retinopatías y ateroesclerosis, las células endoteliales proliferan y se organizan activamente en los vasos. Durante la exposición a un estimulo angiogénico con factores de crecimiento tales como VEGF y bFGF, las células endoteliales vuelven a entrar al ciclo celular, proliferando, migrando y organizándose en un canal tridimensional. Ahora es ampliamente aceptado que la capacidad de los tumores para expandirse y formar metástasis depende de la formación de este canal vascular. El enlace de VEGF o bFGF a su correspondiente receptor resulta en la dimerización, autofosforilación en residuos de tirosina y activación enzimática. Estos residuos de fosfotirosina sirven como sitios de "acoplamiento" para moléculas de señalización 3' específicas y activación enzimática que resulta en la activación EC. La disrupción de estas trayectorias debería inhibir la activación celular endotelial. La disrupción de la trayectoria FGFR-1 también debería afectar la proliferación celular de -tumor, ya que esta cinasa se activa en muchos tipos de tumor además de proliferar en células endoteliales. Finalmente, la reciente evidencia también sugiere que la disrupción de la señalización VEGF inhibe la migración celular endotelial, un proceso crítico en la formación de canales vasculares. La sobreexpresión y activación de VEGFR-2 y FGFR-1 en la vascularidad asociada con el tumor, sugiere un papel para estas moléculas en la angiogénesis del tumor. La angiogénesis y el posterior crecimiento del tumor se inhibe por anticuerpos dirigidos contra el ligando VEGF y receptores VEGF, y por receptores VEGFR-2 solubles truncados (que carecen de la secuencia de transmembrana y dominio de cinasa citoplásmico) . Las mutaciones dominantes introducidas ya sea por VEGFR-2 o FGFR-1 que resultan en un pérdida de actividad enzimática, inhiben el crecimiento del tumor in vivo. La dirección antisentido ¦ de estos receptores o sus ligandos similares también inhibe la angiogenesis y el crecimiento del tumor. La evidencia reciente ha aclarado, en parte, los requerimientos temporales de estos receptores en el crecimiento de tumor. Parece que la señalización VEGF es crítica en el crecimiento de tumor temprano y el bFGF es más importante a últimas fechas asociado con la expansión del tumor.

Descripción Detallada de la Invención De conformidad con la presente invención, los compuestos la fórmula I, (I) sus enantiómeros, diaestereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos, inhiben la activiad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento tales como VEGFR-2. En la Fórmula I y a través de la especificación, los símbolos anteriores se definen como sigue : Z se selecciona del grupo que consiste de 0, S, N, OH, y Cl, con la condición que cuando Z es O ó S, R41 está ausente, y cuando Z es OH o Cl, ambos R41 y R42 están ausentes, y cuando Z es N, entonces R41 es H; X e Y son independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, OCO, S, SO, S02, CO, C02, R10, NR1:LCO, R12C0NR13, NR1C02, NR15S02, NR1SS02NR17, S02NR18, CONR19, halógeno, nitro y ciano, o X ó Y están ausentes; R1 es hidrógeno, CH3, OH, 0C¾, SH, SCH3, 0C0R21, SOR22, S02R23, S02NR24R25, C02R26, C0NR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, R32S02R33, NR34C0R35, NR36C02R37, NR38CONR39 R40, halógeno, nitro, o ciano; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo . substituido, arilo, heterociclo, heterociclo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo substituido; con la condición que cuando X es halo, nitro o ciano, R2 está ausente, y, cuando Y es halo, nitro o ciano, R3 está ausente; Re es H, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, NR7R8, u OR9 o halógeno; p? 8 9 plO pH l2 pl3 pl4 pl5 p16 pl7 pl8 p19 p21 p24 p25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p32 p34 p35 p3S p38 R39 y R40 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, o heterociclo substituido; R22, R23, R33 y R37 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, o heterociclo substituido; (R43)n en donde n es igual a 0, 1 ó 2 y cada R43 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro y metilo; y R44 es metilo, o hidrógeno, con la condición adicional de que: a. R2 no puede ser hidrógeno si X es SO, S02, NR13C02, o NR14S02; y b. R3 no puede ser hidrógeno si Y es SO, S02, NR13C02, o NR¾S02. En una modalidad preferida R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; y Z se selecciona del grupo que consiste de oxígeno o nitrógeno . En otra modalidad preferida R1 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; Y está ausente; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno o nitrógeno; R43 se selecciona del grupo que consiste de fluoro o hidrógeno; y R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o metilo. En todavía otra modalidad preferida X es oxígeno; R2 es un alquilo substituido y R43 es fluoro. Las siguientes son definiciones de varios términos usados para describir esta invención. Estas definiciones aplican a los términos como se usan a través de esta especificación, salvo que se limite de otra manera en instancias específicas, ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor. El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada no substituidos de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no substituidos de 1 hasta 4 átomos de carbono. El término "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo substituido por, por ejemplo, uno hasta cuatro substituyentes , tales como, halo,, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxí, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disubstituidas en las cuales 2 substituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituido, arilamino substituido, aralcanoilamino substituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo S02NH2; sulfonamido substituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo CO H2, carbamilo substituido por ejemplo CONHalquilo, COH arilo, CO Haralquilo o casos donde hay dos substituyentes en el nitrógeno seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituido, guanidino y heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares . Donde se nota arriba donde el substituyente está substituido adicionalmente, será con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen 6 hasta 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar substituido. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "arilo substituido" se refiere a un grupo arilo substituido por, por ejemplo, uno hasta cuatro substituyentes tales como alquilo; alquilo substituido, halo, trifluorometoxi , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, ariloxi y similares. El substituyente puede además substituirse por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo substituido, alquilo o aralquilo substituido. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático, opcionalmente substituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 hasta 7 miembros, biclclicos de 7 hasta 11 miembros, o triciclicos de 10 hasta 15 miembros, que tiene al menos un hetero tomo y al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, por ejemplo, piridina, tetrazol, indazol, indol . El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 hasta 15 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 hasta 8 átomos de carbono, que tiene uno hasta cuatro enlaces dobles . El término "alquenilo substituido" se refiere a un grupo alquenilo substituido por, por ejemplo, uno hasta dos substituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo substituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo y similares . El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada, de 2 hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 hasta 15 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 hasta 8 átomos de carbono, que tienen uno hasta cuatro enlaces triples. El término "alquinilo substituido" se refiere a un grupo alquinilo substituido por, por ejemplo, un substituyente , tal como halo, hidroxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonilamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo substituido, guanidino y heterociclo, por ejemplo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillo de hidrocarburo cíclico saturado, opcionalmente substituido, preferiblemente que contienen 1 hasta 3 anillos y 3 hasta 7 carbonos por anillo, los cuales pueden además fusionarse con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado. Los grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los substituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se describe antes, o uno o más grupos descritos antes como substituyentes alquilo . Los términos "heterociclo" , ^heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heteroclclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente también oxidarse y los heteroátomos de nitrógeno pueden también opcionalmente cuaternizarse . El grupo heterocíclico se puede colocar a cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen, pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolllo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilo sulfona, 1 , 3-dioxolano y tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares.

Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen, 2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-indolilor benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, guiñolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c] piridinilo, furo [3 , 1-b] iridinilo o furo [2 , 3-b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, indolilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. Los substituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo como se describe arriba o uno o más grupos descritos arriba como substituyentes alquilo. También se incluyen heterociclos más pequeños tales como epóxidos y aziridinas . El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno . Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) , no obstante que otras sales también son útiles, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de esta invención. Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares . Tales sales pueden formarse como se conoce por aquellos expertos en el arte . Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido bencensulf nico, ácido toluensulfónico y varios otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares) . Tales sales pueden formarse como se conoce por aquellos expertos en el arte . Además, pueden formarse zwitteriones ("sales internas").

Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o substancialmente pura. La definición de compuestos de conformidad con la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Muy particularmente abarca las formas racemicas y los isómeros ópticos aislados que tiene la actividad específica. Las formas racémicas pueden resolverse por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diaesteroméricos o separación por cromatografía de columna quiral . Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos a partir de métodos convencionales tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por la cristalización. Los compuestos de la fórmula I pueden también formar profármacos . Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, el compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en el arte. Por ejemplo de aquellos profármacos derivados, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1- 38 (1992) . Además deberá estar entendido que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) están también dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatacion son generalmente conocidos en el arte.

Uso y Utilidad La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas pirrolotriazinas son inhibidores de la proteina cinasa. Más específicamente, inhiben los efectos del VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular incrementada tal como cáncer. La invención se refiere a una composición farmacéutica del compuesto de la fórmula I , o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en un mamífero. En particular, la composición farmacéutica se espera que inhiba el crecimiento de aquellos tumores sólidos recurrentes y primarios que se asocian con el VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes del VEGF para su crecimiento y desenvolvimiento, incluyendo, por ejemplo, cáncer de la vesícula, de célula escamosa, cabeza, colorrectal, esofagal, ginecológico (tal como de ovario) , páncreas, mama, próstata, pulmón, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático (tal como tiroides) , estómago, laringe y pulmón. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de trastornos no cancerosos tales como diabetes, retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide, obesidad, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes), ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales, retinopatía diabética, retinopatia de degeneración prematura y macular. La invención también se refiere a la prevención del implante de blastocitos en un mamífero, tratamiento de ateroesclerosis , eczema, esclerodema, hemangioma. Los compuestos de la presente invención poseen una buena actividad contra el receptor VEGF de la tirosina cinasa, mientras poseen alguna actividad contra otras tirosina cinasas . De esta manera, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutic mente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto reductor antiangiogénico y/o de permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . De conformidad con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor antiangiogénico y/o de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente anteriormente . Los compuestos descritos en la presente también inhiben otros receptores de tirosina cinasas que incluyen HERI y HER2 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como psoriasis y cáncer. El receptor HERI de cinasa se ha mostrado que se expresa y activa en muchos tumores sólidos, incluyendo cáncer de pulmón de célula no pequeña, colorectal, y de mama. Similarmente , el receptor HER2 de cinasa se ha mostrado que se sobreexpresa en el cáncer de mama, ovario, pulmón y gástrico. Los anticuerpos monoclonales que subregulan la abundancia del receptor HER2 o inhiben la señalización por el receptor HERI han demostrado eficacia anti-tumor en estudios preclínicos y clínicos. Por lo tanto se espera que los inhibidores de las cinasas HERI y HER2 tendrán eficacia en el tratamiento de tumores que dependen de la señalización de cualquiera de los dos receptores . La capacidad de estos compuestos para inhibir el HERI es adicional a su uso como agentes antiangiogénicos . Ver los siguientes documentos y referencias citadas en la presente: Cobleigh, M. A., Vogel, C. L. , Tripathy, D., Robert, N. J. , Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M. Patón, V., Shak, S., Lieberman, G. , and Slamon, D. J. , " ultinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women ho have HER-2-overexpressing metastatic breast cáncer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease" , J. of Clin. Oncol. 17(9), páginas 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D. , Cooper, M. . , Cohén, R. , Burtness, B., Bos, M. , . D'Andrea, G. , Sidman, A. , Norton, L. , Gunnett, K. , Falcey, J. , Anderson, V., Waksal, H., and mendelsohn, J. , "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18(4), páginas 904-914 (2000) Además, los compuestos de la fórmula I de esta invención puede usarse como anticonceptivos en los mamíferos . El tratamiento que reduce la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico, antiproliferativo, definido en la presente anteriormente, puede aplicarse como una sola terapia o puede involucrar, además del compuesto de la invención, una o más substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede realizarse a modo de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación con agentes y tratamientos anti-cáncer y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosis apropiado. Los compuestos de la fórmula I pueden usarse secuencialmente con agentes y tratamientos anti-cáncer y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación, cuando una formulación de combinación no es apropiada . En el campo de la oncología médica, es una práctica normal usar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica, los otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento reductor de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico, antiproliferati o, definido en la presente anteriormente, puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico: (i) los agentes antiangiogénicos que trabajan por diferentes mecanismos de aquellos definidos anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina ?t?ß3 , angioestatina, razoxan) ; (ii) agentes citostaticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifeno, droloxifen, yodoxifen) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano) , antihormonas, antiprogestógenos , antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida) , inhibidores de testosterona 5 -dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida) , inhibidores de farnesiltransferasa, agentes antiinvasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tipo marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de la plasminógeno urocinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento, (tales factores del crecimiento incluyen, por ejemplo EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocito, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento; inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina/treonina cinasa) ; y ) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usa en la oncología médica, tal como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tipo metotrexato, fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracil , análogos de purina y adenosina, citosina arabinósida) ; antibióticos antitumor intercalantes (por ejemplo antraciclinas tipo doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinoraicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo, cisplatina, carboplatina) ; agentes alquilantes (por ejemplo mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosf mida, ifosfamida nitrosoureas , tiotefan) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca tipo vincristina y taxoides tipo taxol, taxotero y algunos agentes de microtúbulo tales como análogos de epotilona, análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobina) ,- inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tipo etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan) ; inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles) ; y modificadores de la respuesta biológica . Como se establece antes, los compuestos de la fórmula I de la presente invención son de interés por sus efectos que reducen la permeabilidad vascular y/o antiangiogénicos . Tales compuestos de la invención se espera que sean útiles en un amplio rango de estados de enfermedad que incluyen el cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, obesidad, nefropatías aguda y crónica, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedad ocular asociada con la proliferación de vasos retinales tales como retinopatía diabética. Más específicamente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de tipos de cáncer, incluyendo (pero no se limitan a) los siguientes: - carcinoma, que incluye el de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvico, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; - Tumores hematopoyéticos de línea linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgkins, linfoma de célula vellosa y linfoma de Burkett ; tumores hematopoyéticos de línea mieloide, incluyendo leucemias aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi . Debido al papel importante de las cinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrán actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracteriza la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis , restenosis después de la angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al transplante, choque endotóxico, e infecciones por hongos. Los compuestos de la fórmula I pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una variedad de enfermedades humanas . Los compuestos de la fórmula I, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo, pero no se limitan a, aquellos tipos mencionados anteriormente) , infecciones virales (que incluyen, pero no se limitan a, virus del herpes, virus de la viruela, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus) , prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (que incluyen, pero no se limitan a, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus autoinmune) , trastornos neurodegenerativos (que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebral) , síndromes mielodisplásticos , anemia aplástica, lesión isquémica asociada con infartos al miocardio, apoplejía y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis , enfermedades del hígado relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematologicas (que incluyen, pero no se limitan a, anemia crónica, y anemia aplástica) , enfermedades neurodegenerativas del sistema músculoesqueletal (que incluye, pero no se limitan a, osteoporosis y artritis) , rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon y dolor de cáncer . Los compuestos de la fórmula I son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tiene una alta incidencia de actividad de tirosina cinasa, tal como tumores de colon, pulmón, y pancreático. Por la administración de una composición (o combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce el desarrollo de tumores en un hospedador mamífero.

Los compuestos de la fórmula I pueden también ser útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes al cáncer, que pueden asociarse con las trayectorias de transducción de señal que operan a través de los receptores del factor de crecimiento tales como VEGFR-2. Los compuestos de esta invención pueden formularse con un vehículo o diluyente farmacéutico para administración oral, intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica puede formularse de manera clásica usando vehículos sólidos o líquidos, diluyentes y aditivos apropiados para el modo deseado de administración. Oralmente, los compuestos pueden administrarse en forma de tabletas, cápsulas, granulos, polvos y similares. Los compuestos pueden administrarse en un rango de dosis de alrededor de 0.05 hasta 200 mg/kg/día, preferiblemente menos de 100 mg/kg/día, en una dosis sencilla o en 2 hasta 4 dosis divididas.

Ensayos Biológicos Ensayos de Cinasa VEGFR-2 y FGFR-1: Reactivos Concentración Final Solución de reserva VEGFR-2 FGFR-l Tris pH 7.0 20 mM 20 mM BSA 10 mg/ml 25 µg/ml 25 µg/ml MnCl2(lM) 1.5mM 0.5 mM gCl2(l ) 0.5 mM DTT(IM) 0.5 mM 0.5 mM Enzima de reserva en glicerol al 10% (1 mg/ml) 5 ng/rxn 30 ng/rxn Poli glu/tyr (10 mg/ml) 5 9/p?1 30 µ/ml ATP (lmM) 2.5 µ? 1.0 µ? ?-???(10 µ??/µ?) .5 µCi/ml 0.5 µ??/t?? Las mezclas de incubación empleadas para el ensayo de VEGFR-2 o FGFR-l contienen el substrato sintético poli glu/tyr, (4:1), ATP, ???-?-33? y solución amortiguadora que contiene Mn++, y/o Mg++, DTT, BSA, y solución amortiguadora Tris. La reacción se inició por la adición de enzimas y después de 60 minutos a temperatura ambiente se terminó por la adición de TCA al 30% a una concentración final de TCA al 15%. Los inhibidores se llevaron hasta lOmM en DMSO al 100%. Los ensayos se prepararon en un formato de 96 pozos en cuadruplicado. Los compuestos se diluyeron 1:500 en DMSO al 100% y luego 1:10 en agua para una concentración final de DMSO del 10%. Se agregaron 10 µL a las hileras B-H en un formato de 96 pozos de DMSO al 10%. Se agregaron 20 µ? del compuesto a la hilera A, a una concentración de 5 veces mayor que las condiciones de la corrida. Se transfirieron diez µ]_? a cada hilera seguido por seis series de diluciones con mezcla, y se descartaron 10 µ?. en la hilera F. La hilera G es un control sin compuesto y la hilera H es un control sin compuesto y sin enzima. La enzima y el substrato se administraron usando una estación Tomtec Quadra. Las placas se cubrieron con tapas de placa pegajosas, se incubaron a 27°C durante 60 minutos, y luego se precipitaron ácidas con TCA durante 20 minutos en hielo. El precipitado se transfirió a microplacas GF/C UniFilter- 96 , usando ya sea el cosechador Tomtec o el Packard FilterMate. La actividad se determina al cuantificar la radioactividad incorporada usando un Contador de Escintilación de Microplaca Packard TopCount seguido por la adición de un cóctel icroscint-20 en cada pozo seco de las microplacas UniFilter. Los actuales compuestos inhiben las cinasas VEGFR-2, y FGFR-1 con valores IC50 entre 0.001 hasta 10 µ?. Los compuestos preferidos tienen valores IC50 de menos de 0.3 µ?.

Estos compuestos son selectivos contra las enzimas cinasas VEGFR-2 y FGFR-1. Tienen una actividad mínima contra las cinasas HER-2, CDK, cinasas LCK y Src . La actividad contra estas cinasas es de >2µ?.

Métodos de Preparación Ciertos compuestos de la fórmula I pueden prepararse de conformidad con los siguientes esquemas y el conocimiento del experto en la técnica.

Esquema 1 l = halógeno Etapa 1 La primera etapa se realiza por la reacción de un malonato opcionalmente substituido (1) tal como donde X 2 es un éster e YR3 es metil cetona, con un éster de glicina en presencia de una base suave para obtener el compuesto 2.

Etapa 2 El compuesto 2 de este esquema puede luego formar ciclos en presencia de una base, tal como tert-butóxido de potasio, para obtener el compuesto 3.

Etapa 3 El producto 3 de este esquema se hace reaccionar con un reactivo aminante, tal como ácido hidroxilamino-O-sulfónico o cloroamina, en presencia de una base tal como KOH o hidruro de sodio, para formar el producto 4.

Etapa 4 El compuesto 4 de este esquema forma ciclos por el tratamiento con formamida en presencia de una base tal como metóxido de sodio en MeOH con calentamiento para formar el producto 5 del Esquema 1.

Etapa 5 El compuesto 5 de este esquema se halógena, por ejemplo, con oxicloruro de fósforo a temperatura elevada, para formar el producto 6 del Esquema 1.

Etapa 6 El compuesto 6 se hace reaccionar con una amina tal como una anilina, o un fenol, en un solvente orgánico, tal como acetonitrilo o DMF , para formar el producto 7 del Esquema 1.

Esquema 2 Etapa 1 El compuesto 7 del Esquema 1 en donde YR3 es un grupo alquilo, tal como metilo, y el grupo XR2 es un éster, puede tratarse con un nucleófilo tal como cloruro de metil magnesio, a bajas temperaturas para proporcionar el compuesto 2 del Esquema 2.

Etapa 2 El compuesto 2 de este esquema puede luego tratarse con peróxido tal como peróxido de hidrógeno o perborato de sodio en presencia de un ácido Lewis, tal como trifluoruro de boro, a baja temperatura para proporcionar el compuesto 3 fenólico del Esquema 2.

Etapa 3 La alquilación del grupo fenólico del compuesto 3 de este esquema con un agente alquilante tal como bromoetano en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, proporcionaría el compuesto 4 del Esquema 2. Alternativamente, el compuesto 3 puede tratarse con un alcohol bajo condiciones Mitsunobu, donde el compuesto 3 y un alcohol se agitan en presencia de trifenil fosfina y DEAD para obtener el compuesto 4 del Esquema 2.

Esquema 3 Etapa 2 del esquema 2 En donde X = NR10, NR11CO, NR2CONR13, NR14COO, NR SO2, NR S02NR , como se describe anteriormente.

Etapa 1 El compuesto 1 del Esquema 2 se convierte al ácido carboxílico por el tratamiento con una base tal como KOH acuoso. Este ácido experimenta la recolocación Curtius por el tratamiento con difenil fosforil azida en presencia de un alcohol, tal como alcohol bencílico, en un solvente orgánico, tal como 1,4-dioxano, para proporcionar el compuesto 1 de este esquema .

Etapa 2 La desprotección del grupo carbamato se realiza, cuando se protege opcionalmente por grupos tales como carbobenciloxi (Cbz) , por hldrogenacion sobre un catalizador, tal como paladio para proporcionar el compuesto 2 de este esquema.

Etapa 3 El grupo amino del compuesto 2 de este esquema se acila, por ejemplo, por tratamiento con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC, o se sulfonila, por ejemplo, por tratamiento con un cloruro de sulfonilo. Alternativamente, el grupo amino del compuesto 2 de este esquema se alquila con haluros de alquilo o experimenta la aminación reductiva con aldehidos en presencia de un agente reductor, cianoborohidruro de sodio.

Esquema 4 Agente reductor Etapa 2 1) Perecido 2) Hidrólisis Etapa4 X = halógeno Rd = Re = R6 descrito anteriormente Etapa 1 El compuesto S del Esquema 1 se convierte a un éter (eterificado) en la posición 4, por ejemplo, por el tratamiento con un anión de fenóxido o metoxido.

Etapa 2 La reducción con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) , en un solvente orgánico, tal como tolueno, proporciona el alcohol 2 de este esquema.

Etapa 3 La oxidación del alcohol se realiza por el tratamiento del compuesto 2 de este esquema, por ejemplo, con dióxido de manganeso ( n02) a una temperatura elevada en un solvente orgánico, tal como tolueno.

Etapa 4 El tratamiento del compuesto 3 de este esquema con un oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) , en un solvente orgánico, tal como diclorometano (DCM) , seguido por hidrólisis acuosa con una base, tal como bicarbonato de potasio, proporciona el compuesto 4 de hidroxilo.

Etapa 5 La alquilación del grupo fenol en el compuesto 4 con un agente electrofílico, tal como yodometano, en presencia de una base, tal como NaH, a desde temperatura ambiente hasta 100°C, proporciona el compuesto 5.

Etapa 6 La hidrólisis del compuesto 5 de este esquema se realiza por el tratamiento con un ácido, tal como HCl acuoso, a una temperatura elevada, para proporcionar el compuesto 6.

Etapa 7 El compuesto 6 de este esquema se convierte al compue 7 usando procedimientos análogos a aquellos descritos en Esquema 1.

Esquema 5 Anión de alquilo Etapa 2 Compuesto 5 1 del esquema 1 2 3 C, D = Me, OMe, NHNH2, H, independientemente Etapa 1 El compuesto 5 del Esquema 1 en el cual XR2 = ácido carboxílico, puede tratarse con una amina tal como amoniaco, N, O-dimetilhidroxil amina o hidrazina substituida en presencia de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) para obtener el compuesto 1 como una amida o una hidracida.

Etapa 2 Cuando la amina usada en la Etapa 1 es N,0-dimetilhidroxil amina, el compuesto resultante puede tratarse con un agente alquilante tal como metil litio, para obtener el compuesto 2.

Etapa 3 El compuesto 2 de este esquema puede luego convertirse al compuesto 3 como se describe en el Esquema 1.

Esquema 6 Etapa 2 Compuesto 1 del esquema 5 3 C, D = Me, OMe, NHNH2, H, independientemente Etapa 1 Cuando la amina usada en la Etapa 1 del Esquema 5 es amoniaco, el compuesto resultante puede tratarse con un agente deshidratante tal como oxicloruro de fósforo, para obtener el compuesto 1.

Etapa 2 El compuesto 1 de este esquema puede luego tratarse con un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico en un alcohol tal como etanol, para obtener un imidato que puede luego tratarse con hidrazina substituida, tal como met ilhidrazina , para obtener el compuesto 2.

Etapa 3 El compuesto 2 de este esquema puede luego tratarse con un agente deshidratante tal como oxicloruro de fósforo, para obtener un cloroimidato intermediario que cuando se trata además con una anilina o fenol apropiado, puede proporcionar compuesto 3 de este esquema como se describe en Esquema 1.

Esquema 7 Ver esquema 2 Etapa 2 Compuesto 1 del esquema 5 G = Metilo o Metileno substituido o Nitrógeno substituido o Azufre substituido, etc.

Etapa 1 Cuando la amina usada en la Etapa 1 del Esquema 5 es hidrazina, el compuesto resultante puede tratarse con un ácido tal como ácido difluoroacético en presencia de un agente deshidratante tal como oxicloruro de fósforo, o un éster acetimídico substituido o cloruro de imidinio fosgeno para obtener el compuesto 1.

Etapa 2 El compuesto 1 puede luego convertirse al compuesto 2 como se describe arriba en el Esquema 2. Además, pueden prepararse otros compuestos de la fórmula I usando procedimientos generalmente conocidos por aquellos expertos en el arte. En particular, los siguientes ejemplos proporcionan métodos adicionales para preparar compuestos de esta invención. La invención se describirá ahora por los siguientes ejemplos de trabajo, que son modalidades preferidas de la invención. estos ejemplos son ilustrativos en vez de limitantes, y se entenderá que pueden ser otras modalidades que caen dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas a esta. Todas las temperaturas están en grados centígrados (°C) salvo que se indique de otra manera. Las purificaciones CLAR de fase inversa preparativa (RP) se dan en columnas de fase inversa C18 (RP) usando mezclas de agua/metanol con TFA al 0.1% como solución amortiguadora. Todos los compuestos sintetizados se caracterizan por al menos un protón de RMN y CL/EM. Durante el trabajo de las reacciones, el extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04) , salvo que se mencione de otra manera. Las siguientes abreviaturas se usan para los reactivos comúnmente usados. NMM; N-metilmorfolina, DIBAL; hidruro de diisobutilaluminio, reactivo BOP; hexafluorofosfato de benzotriazol-l-liloxi-tris (trimetilamino) fosfonio, DCE dielorómetaño, carbonato de potasio, KOH; idróxido de potasio diciclohexil carbodiimida, EDCI; clorohidrato (dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, TA; temperatura ambiente, HOBt; hidroxibenzotriazol, DCM; dielorómetaño, CbzCl; ácido meta-cloroperbenzoico, NaHC03; bicarbonato de sodio, HCl; ácido clorhídrico, TFA; ácido trifluoroacético; NH4CI; cloruro de amonio, DIPEA; diisopropilamina, Et3N; trietilamina, Na2S04; sulfato de sodio, DEAD; dietil azidicarboxilato, DPPA; difenilfosforilazida, DMF; dimetilformamida, THF; tetrahidrofurano .

Ej enripio 1 H 4- (4-Fluoro-2 -metil-2ff-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6-ol A. Ester etílico del ácido 4-cloro-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1, 2,4] triazina-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-hidroxi-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazina-6-carboxílico (60.0 g, 271.2 mmol , para la preparación ver WO 0071129), oxicloruro de fósforo (30.3 mL, 325.4 mmol) y diisopropiletil amina (37.7 mL, 217 mmol) en tolueno (800 mL) se calentó a reflujo bajo argón durante 18 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró en un vaporizador rotatorio y el residuo se diluyó con diclorometano (1000 mL) y solución de bicarbonato de sodio frío (300 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La capa orgánica separada se lavó con salmuera fría (300 mL) , se secó, y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto deseado (64.8 g, 99%) como un sólido amarillo.

B. Éster etílico del ácido 4-etoxi-5-metilpirrolo [2 , 1-f] 1,2,4] triazina-6-carboxílico A una solución del compuesto A de este ejemplo (23 g, 96 mmol) en tetrahidrofurano (0.6 L) bajo argón a 0°C se agregó etóxido de sodio en etanol (21% p/p, 43 mL, 115.2 mmol) gota a gota durante 20 min. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de amonio y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano seguido por 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto deseado (23.5 g, 98%) como un sólido blanco. CL/EM; (M+H) + = 250.17 C. 2- (4-Etoxi-5-metilpirrolo [2, l-f] [1, 2 , 4] triazin-6-il) -propan.-2-ol A una solución del compuesto B de este ejemplo en THF (2.5 L) a 0°C, se le agregó lentamente bromuro de metil magnesio (3M en Et20, 360 mL, 1.08 mol) con el embudo de adición. La mezcla se permitió entibiar a temperatura ambiente, después de lo cual la agitación continuó durante 4 horas. La reacción se apagó por solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio y se secó, para proporcionar el compuesto deseado (78 g, 100%) como un sólido amarillo. CL/EM; (M+H)+ = 236.1 D. 4-Etoxi-5-metilpirrolo [2, l-f] [1, 2 , 4] triazin- 6 -ol Una mezcla de peróxido de hidrógeno (30%, 10.3 mL, 178.5 mmol) y dietil eterato de trifluoruro de boro (271.4 mL, 2.14 mol) se agitó a 0°C durante 30 min. Se enfrió luego a —20°C y una solución del compuesto C de este ejemplo (30 g, 129.5 mmol) en diclorometano (1.45 L) a -15°C se agregó. La mezcla de reacción alcanzó -3°C, y luego se enfrió a -40°C. A esta mezcla se le agregó una solución saturada de sulfito de sodio con agitación. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto D (26 g, 76%). CL/EM; (M+H) + = 194.2 E. 6-Benciloxi-4-etoxi-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1 2,4] triazina Una mezcla del compuesto D de este ejemplo (1 g, 5.2 mmol) , bromuro de bencilo (0.62 mL, 5.2 mmol) y carbonato de potasio (2.1 g, 15.5 mmol) en dimetil formamida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, 10% de solución de cloruro de litio y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SC>4) y se concentró in vacuo para dar el Compuesto E (lg) como un sólido amarillo el cual se usó sin purificación adicional por la siguiente etapa.

F. 6-Benciloxi-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-ol El Compuesto E de este ejemplo (90 g, crudo) en HCl 1W (600 mL) y etanol (800 mL) se calentó a reflujo durante 4 h. Un sólido precipitado el cual se colectó por filtración, se lavó con una mezcla de solvente (agua/etanol/metanol = 4/4/2) y se secó para dar un sólido blanco apagado, el cual se lavó con diclorometano para proporcionar el Compuesto F (65 g) como un sólido blanco. CL/EM; (M+H) + = 256.2 G. 6-Benciloxi-4-cloro-5-metilpirrolo [2,1-f] [1, 2 , 4] triazina Una mezcla del compuesto F de este ejemplo (10 g, 39.2 mraol) , oxicloruro de fósforo (4.4 mL, 47.1 mmol) y diisopropiletil amina (5.5 mL , 31.4 mmol) en tolueno (150 mL) se agitó a 85°C durante 2 h y luego más oxicloruro de fósforo (1.1 mL, 11.8 mmol) se agregó. Después de 2 h adicionales, se agregó oxicloruro de fósforo (1.1 mL , 11.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó continuamente a 85°C durante lh y luego se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano , se lavó con solución de bicarbonato de sodio frío, se secó, y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto G (9.9 g, 93%) como un sólido amarillo.

H. 6 -Benciloxi - 4 - ( 4 - fluoro - 2 -meti 1 - 1H- indol - 5 - iloxi ) -5 -metilpirrolo [2 , lf] [ 1 , 2 , 4 ] triaz ina Una solución de 4 - f luoro - 2 -met il - 1H- indol - 5 -ol (6.47 g, 39.2 mmol, para la preparación ver abajo) en dimetil formamida (100 mL) se desgasificó con argón y luego se enfrió a -20°C. Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 1.57 g, 39.2 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se permitió entibiar a 0°C con agitación durante 30 min, se volvió a enfriar a -20°C y se agregó una solución del compuesto G de este ejemplo en dimetil formamida (100 mL) en una porción. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla se acidificó con HC1 1N (200 mL) , se diluyó con acetato de etilo (1.8 L) , y se lavó con 10% de una solución de cloruro de litio (0.4 L x 2), solución NaOH 1N (0.3 L x 2) , solución amortiguadora (pH = 2, 200 mL) , y solución NaCl (0.4 L) . La capa orgánica se secó, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto H (15 g, 95%) como un sólido marrón. CL/EM; (M+H) + = 403.1 I. 4- (4-Fluoro-2-metil-2H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-ol Una mezcla del Compuesto H de este ejemplo (15 g, 37.3 mmol) , formiato de amonio (12 g, 190 mmol) y Pd/C (10%, 1.5 g) en dimetil formamida (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 10% de solución de cloruro de litio (2x) , 5% de solución de bicarbonato de sodio (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , y se concentró in vacuo para dar un sólido café brillante, el cual se lavó con diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo (7.8 g, 64%) como un sólido blanco apagado. EM: [M+H] + = 313.2. El Ejemplo 1 puede también ser preparado por la ruta alternativa descrita abajo.

A-l. Ester etílico del ácido 4-cloro-5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina-6-carboxílico Un reactor 10 L se cargó con éster etílico del ácido 4-hidroxi-5-metil-pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazina-6-carbox£lico (155.1 g, 0.70 mol) y tolueno (2.7 L) . Oxiclorurq de fósforo (128.8 g, 78 mL, 0.84 mol) se agregó después seguido por la adición de diisopropiletilamina (94.2 g, 127 mL, 0.70 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo (temperatura = 111°C) durante 20 h. El análisis CLAR indicó la desaparición completa del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0°C y una solución K2HP0 fría (527 g en 2.4 L de agua) se agregó a una relación para mantener la temperatura interna de la mezcla de reacción debajo de 5°C. El pH final de la mezcla fue de 8. La mezcla se agitó luego a entre 0°C hasta 5°C durante 20 min y luego a temperatura ambiente durante 1 h. La fase orgánica se separó y se lavó con solución K2HP04 (85 g en 405 mL de agua) y agua (345 mL) y luego se filtró y se concentró in vacuo hasta que los sólidos amarillos comenzaron a precipitarse. Se agregó dimetil formamida (1 L) y el tolueno sobrante se removió in vacuo (baño de temperatura = 38°C, presión = 9 Torr) . Después de la concentración, aproximadamente 4% de tolueno fue observado por CIAR.

Bl. Ester etílico del ácido 4- (4-Fluoro-2-metil-2JT-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] riazina-6-carboxílico El residuo de la etapa previa A-l se transfirió a un reactor 10 L y DMF (1.1 L) se agregó seguido por K2C03 (276 g, 2.1 mol) y 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (109.5 g, 0.70 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron agua (2.0 L) y acetato de etilo (2 L) a una relación para mantener la temperatura interna abajo de 20°C. Las fases se separaron después y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 L) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron luego con agua (2 L) , 10% de LiCl acuoso (2 L) y agua (2 L) . Se agregó después tolueno (1 L) y los extractos orgánicos se concentraron in vacuo. Se agregó tolueno adicional (500 mL) y la mezcla se reconcentró in vacuo. CL/EM; (M+H) + = 369.4.

Cl. 2- [4- (4-Fluoro-2-metil-2H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-il] -propan-2-ol El residuo a partir de la etapa previa se transfirió a un reactor 10 L y se agregó bastante tolueno para proporcionar un volumen de reacción total de 1.1 L. Se agregó después THF (1.1 L) seguido por la adición de LiCl (140 g) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó después bromuro de metil magnesio [1.4 M en tolueno, THF (75:25), 2.1 L( 2.8 mol] a una relación para mantener una temperatura interna abajo de 5°C. El tiempo adicional total fue de aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h adicionales y luego se entibió a 15°C durante 3 h, tiempo al cual 5% del material de partida fue todavía observable por CLAR. La mezcla de reacción se volvió a enfriar luego a 5°C y se agregó 100 mL adicionales de bromuro de metilmagnesio y la mezcla se agitó durante un adicional de 1.5 h. Acetato de etilo (1.5 L y una solución de 15% NH4C1 (3.2 L) y) se agregaron luego para mantener una temperatura interna abajo de 5°C. Las capas se separaron después y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15% H4C1 (2 x 2 L) y agua (2 x 2L) y luego se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo amorfo. El producto deseado se disolvió en diclorometano (5 L) usando un baño de agua (T=37°C) para ayudar a la disolución. La solución se pasó luego a través de una almohadilla corta de gel de sílice (400 g) y la almohadilla se lavó con diclorometano (7 L) y 5% de acetato de etilo/diclorometano (1.2 L) . El filtrado se evaporó para producir un sólido blanco opaco al cual se le agregó acetato de etilo (1.2 L) . La suspensión espesa resultante se transfirió a un reactor de 10 L y una solución transparente se obtuvo después de la agitación durante 2 h a 50 °G. La solución se enfrió luego hasta temperatura ambiente y un sólido blanco se precipitó. Se agregó después heptano (2.6 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con heptano (1 L) y se secaron bajo presión reducida a 50°C durante 24 h. 2- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-6-il] -propan-2-ol se obtuvo como un sólido blanco (186 g, 75% durante 3 etapas) . CL/EM; (M+H)+ = 355.4 DI. 4- (4-Fluoro-2-metil-2H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-ol A una solución de BF3«OEt2 (120 mL, 0.948 mol) en diclorometano (200 mL) a 0°C se le agregó H202 (solución acuosa 50%, 4.6 mL, 0.0790 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y luego se enfrió a -20°C. En un matraz separado, 2- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-6-il] -propan-2-ol de la etapa previa (20 g, 0.0564 mol) se disolvió en diclorometano (400 mL) usando calor indirecto hasta lograr la disolución completa. Esta solución se agregó después rápidamente por medio de una cánula (tiempo adicional = 20 min) a 'la solución de peróxido . La temperatura de reacción durante la adición fue de entre -15°C y -25°C. Después de que se completó la adición, la temperatura de reacción se elevó a -15°C y se mantuvo a esa temperatura durante 40 minutos adicionales. La mezcla de reacción se apagó por la adición de Na2S03 (200 mL, 20% solución acuosa) y etanolamina (33% solución acuosa, 300 mL) . Ambos reactivos se agregaron a una relación para mantener la temperatura interna abajo de 0°C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se vació dentro de un embudo de separación. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% ácido cítrico acuoso (100 mL) , 10% NaHC03 acuoso (100 mL) , agua (2 x 100 mL) , y salmuera (100 mL) y luego se secó, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar una espuma color naranja. El material crudo se cargó sobre una columna Florisil® usando tetrahidrofurano como el solvente cargado y la columna se eluyó con 30% de acetato de etilo/heptano . Las fracciones que contienen el producto deseado se colectaron y se concentraron in vacuo y luego se recristalizaron a partir de acetato de etilo/heptano. Los sólidos se colectaron y se lavaron con heptano para proporcionar 9.1 g (52%) del producto deseado como un sólido blanco apagado. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó en gel de sílice usando 40% de acetato de etilo/ eptano como el eluyente para proporcionar 2.5 g adicionales (14%) del producto deseado. El rendimiento total de 4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-ol fue (11.6 g, 66%). CLAR de fase inversa: 3.75 min. (columna Y C S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.2% de ácido fosfórico, 4 mL/min, observando a 220 nra) . CL/EM; (M+H)+ =313.2.

El 4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol intermediario puede prepararse como sigue.

A. 1- (2,3-Di£luoro-6-nitro£enil) -propaxi-2-ona Un reactor de 10 litros se cargó con tert-butóxido de potasio (570.6 g, 5.082 mol) y tetrahidrofurano (2 L) . La agitación de domo se inició y la suspensión resultante se enfrió a 11°C antes de agregar acetoacetato etílico (668 mL, 5.082 mol). La adición del acetoacetato etílico requirió 1 y una exotermia se observó. La relación de adición se controló para que la temperatura interna del reactor no exceda 25°C. La mezcla resultante se hizo homogénea y fue amarillo pálido en color. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se enfrió entre 10°C y 15°C y luego 1 , 2 , 3-trifluoronitrobenceno (260 mL, 600 g, 2.259 mol) se agregó gota a gota como una solución en tetrahidrofurano (1 L) . La adición requirió 35 min. y una exotermia se observó. La relación de adición se controló para que una temperatura interna de 21°C no se exceda. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción café resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 h, tiempo en el cual, el análisis CL indicó el 100% de conversión sin trazas de 1, 2 , 3-trifluoronitrobenceno restante. La mezcla de reacción se recolectó a 15°C y 3 L de HC1 1 N se agregaron lentamente durante 15 min y la solución café eventualmente se volvió una solución amarilla transparente. El pH de la fase acuosa fue ~ pH 4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 L) y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite naranja. El aceite obtenido se cargó dentro de un reactor de 10 L y se disolvió en un ácido acético glacial (1 L) . Ácido sulfúrico (conc, 1 L) se agregó después, y una evolución vigorosa de gas se observó además de una exotermia ligera. La agitación mecánica se inició y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h, después de cuyo tiempo el análisis CL indicó 100% de conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta entre 15°C a 20°C y el acetato de etilo (3 L) se agregó seguido por la adición de agua (6 L) . No se observó una interfase visible. Siete litros de fase acuosa se separaron y luego se extrajeron con acetato de etilo (2 2 L) . A este tiempo, una interfase visible se observó. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 N (6 x 1 L) (el pH de la fase acuosa fue 6.6) y salmuera (3 x 1 L) . Los extractos orgánicos café se concentraron bajo presión reducida (baño de temperatura 35°C, 36 torr) durante ~10 h para proporcionar 569 g del compuesto deseado como un aceite café crudo el cual fue 82% AP por CLAR. Acetato de etilo residual fue 3% por CG. KF: 0.25%. ¾ y 13C RMN datos reportados agrupados. Mayor impureza: para regioisomero .

B. 1- (3 -Benciloxi-2 -£luoro-6-nitro-fenil) -propan-2-ona A una solución de 1- (2 , 3-difluoro-6-nitrofenil) -propan-2-ona (2.5 g, 82% de pureza por análisis CLAR, 9.54 mmol) se agregaron alcohol bencílico (2.5 mL) y LiOH«¾0 (1.07 g, 25.58 mmol) . La mezcla de reacción se calentó luego hasta 100-110°C y se agitó durante 4 horas hasta que el análisis CLAR indicó la reacción completa. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (18 mL) y se neutralizó hasta un pH 6-7 con HCl 1 N. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y se colectó. Con agitación, heptano (30-25 mL) se agregó a la solución orgánica, después de lo cual la cristalización se inició. La suspensión espesa resultante se enfrió hasta 0-5°C y se agitó durante 1 h adicional. La suspensión espesa se filtró luego y la torta filtro se lavó con heptano. Los sólidos café-amarillo se secaron luego in vacuo a 50°C durante 12-15 horas para proporcionar 1.6 g del compuesto deseado, el cual fue 95% puro por análisis CLA . Método CLAR: Columna: YMC Pack Ciano 3um 4.6 x 50 mm Solvente A: 0.05% TFA en MeOH: Agua (20:80), Solvente B: 0.05% TFA en MeOH: agua (20:80), Longitud de onda: 254 nra Relación de flujo: 3 mL/min. Tiempo de gradiente: 3 min. %B Final: 100 mantenido Inicial: 0.5 min. De partida %B: 0. Tiempos de retención típicos: SM, 1.2 min; Producto 2.2-2.3 min.

C. 4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol A una solución del compuesto B (20.00 g, 66.03.30 mmol) en metanol bajo una atmósfera de nitrógeno (300 mL) a temperatura ambiente en ausencia de luz, se agregaron Pd/C al 10% (2.0 g) y formiato de amonio (60.0 g, 0.95 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3.5 h y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite°/gel de sílice. El residuo puede luego purificarse por cualquiera de los siguientes métodos: Después de la concentración in vacuo, el residuo resultante se purificó por cromatografía eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar (7.32 g, 67%) del compuesto deseado como un sólido blanco después de la trituración con diclorometano/hexanos . Después de la concentración in vacuo, el residuo se disolvió en dielorómetaño y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice que se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar (6.66 g, 61%) del compuesto C como un sólido blanco. El compuesto C fue idéntico en todos los aspectos a los datos de la literatura reportados . El compuesto B puede también convertirse al compuesto C por medio de la 1- (2-fluoro-3-hidroxi-6-nitro-fenil) -propan-2-ona. Una mezcla de 1- (2-fluoro-3 -hidroxi-6-nitrofenil) -propan-2-ona (37.0 g, 0.174 mol) en THF (200 mL) e hidrosulfito de sodio (121 g, 0.7 mol) en agua (500 mL) , se agitó a temperatura ambiente durantel .5 h, seguido por la adición de HC1 6N (150 mL) . Después de agitar durante 2 horas, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las orgánicas combinadas se lavaron (salmuera, solución de bicarbonato de sodio, salmuera) , se secaron, y se concentraron in vacuo para dar un sólido café. El sólido se disolvió en diclorometano (300 mL) con calentamiento, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano/hexanos (1:2, 100 mL) para proporcionar el 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (24.83 g, 86%) como un sólido café.

Alternativamente, la 1- (2 , 3-difluoro-6-n trofenil) -propan-2-ona puede convertirse a la 1- (2-fluoro-3-hidroxi-S-nitrofenil) -propan-2-ona como sigue.

A. Una mezcla de 1 - ( 2 , 3 - difluoro- 6 -nitrofenil ) -propan-2-ona (183 g) y carbonato de potasio (100 g) en metanol 81L) , se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo para remover la mayoría del metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1L) , se filtró y se lavó con agua. La capa acuosa separada se neutralizó con HC1 2N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para dar un sólido café. El sólido se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar la 1- (2 - fluoro- 3 -metoxi - 6 -nitrofeni 1 ) -propan- 2 -ona (121 g, 71%) como un sólido amarillo. CL/EM; (M+H) + = 228.2.

B. Un mezcla de 1 - ( 2 - fluoro- 3 -metoxi - 6 -nitrofenil ) -propan-2-ona (454 mg, 21 mmol) y cloruro de piridinio (0.9 g, 7.8 mmol) se agitó a 180°C durante 75 minutos. la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con HC1 IN (3 mL) y acetato de etilo (10 raL) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (2x) , se secó y se concentró in vacuo para dar la 1 - ( 2 - fluoro - 3 -hidroxi - 6 -nitrofeni 1 ) -propan- 2 -ona (410 mg, 96%) como un sólido gris, que se usó sin purificación adicional para la etapa de ciclización posterior descrita previamente. CL/EM; (M+H) + = 214. La 1- (2-fluoro-3-hidroxi-6-nitrofenil) -propan-2-ona puede obtenerse por los siguientes dos métodos alternos.

Método 1: A una solución de 1- (3 -benciloxi-2 -fluoro-6 -ni trofenil ) -propan- 2 - ona (3.03 g, 10 mmol) en anhídrido acético (5 mL) y ácido acético (5 mL) a temperatura ambiente, se agregó ácido' bromhidrico (48% solución acuosa, 3 mL) . Después de la adición, la reacción se calentó a 100°C durante 30 min. y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó 10 mL de hexanos con agitación. La solución se decantó y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con salmuera (3X) . La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo para proporcionar la 1- (2-fluoro-3 -hidroxi - 6 -ni trof enil ) -propan- 2 -ona (1.70 g, 80%) como un sólido café, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM; (M+H) + = 213.2.

Método 2: Una mezcla de 1 -( 3 -benciloxi - 2 -fluoro - 6 -nitrofenil ) -propan- 2 - ona (65.0 g, 0.214 mol) y cloruro de piridinio (60.74 g, 0.526 mol) se agitó a 180°C durante 1 hr . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con HC1 3N (100 mL) y acetato de etilo (500 mL) y se filtró. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentraron in vacuo. El residuo se decoloró con carbón mineral en metanol, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar la 1 - (2 -fluoro-3 -hidroxi-6-nitrofenil) -propan-2-ona (37 g, 81%) como un sólido café. CL/E ; (M+H)+ = 213.2. Alternativamente, la 1- (3-benciloxi-2-fluoro-6-nitrofenil ) -propan- 2 - ona puede formar ciclos con 5-benciloxi - 4 - fluoro - 2 -met i 1 - 1H- indol como se describe abajo, el cual puede luego ser desbencilado como se describió anteriormente . Una mezcla de 1 -( 3 - benciloxi - 2 - fluoro- 6 -nitro enil) -propan-2 -ona (9.09 g, 30 mmol) y níquel Raney (~ 5 g) en metanol (100 mL) , se calentó a 40°C y luego una solución de hidrazina en metanol (15 mL) se agregó gota a gota con agitación vigorosa durante un periodo de 30 min. Después de poner a reflujo durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró . El material crudo se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con diclorómetaño, y se concentró in vacuo para proporcionar 5~benciloxi-4-fluoro-2-metil-lH-indol (6.1 g, 80%) como un aceite amarillento. CL/EM; (M+H)+ = 256.3+.

Ejemplo 2 H 4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5 -metil- 6 - oxiranilmetoxipirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina Una mezcla del Ejemplo 14 - ( 4 - fluoro -2 -met i1 - 1H-indol - 5 - iloxi )- 5 -metilpirrolo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin- 6 -ol , (200 mg, 0.64 mmol) , epiclorohidrina (297 mg , 3.21 mmol) y carbonato de potasio (445 mg , 3.21 mmol) en DMF (1 mi) se agitaron a 50°C durante 6 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente y concentrar in vacuo, el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 81%) como un sólido amarillento. EM : (M+H) + = 369.

Ejemplo 3 1- [4- (4-Fl oro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-meti- pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-6 - iloxi] -3 - metansul fonil-propan-2 -ol Una mezcla del Ejemplo 2 (10 mg, 0.027 mraol) y metansul finato de sodio (120 mg, 85%, 1.0 mmol) en DMSO, se calentó a 105°C durante 1 hr . La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 5% metanol en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (5.5 mg, 45%) como un sólido blanco. EM : (M+H) + = 449.3 Ejemplo 4 1- [4- (4-Fluoro-2-metil-2JT-índol-5-iloxi) -5-meti- pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triaz in- 6 - iloxi] -4- (dimetilaminosulfonil) aminobutan- 2 -ol Una mezcla del Ejemplo 2 (40 mg, 0.11 mmol), N,N-dimetilsulfamida (94 mg, 0.66 mmol) y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmol) en DMF (0.5 mi) se agitó a 80°C durante 1.5 h'. La mezcla se diluyó con diclorometano , se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por CLAR preparativa, seguido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del titulo (13.7 mg , 25% rendimiento) como un sólido blanco. EM : (M+H) + = 493.1 Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al que se describió por la preparación del Ejemplo 4 usando nucleófilos apropiados mostrados en la tabla.

Ejemp R CL/EM % lo # Rendimi ento 5 1- [4- (4-Fluoro-2- 4S5 29 meti1- 1H-indol - 5- iloxi) -5-meti- pirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -4- (aminosulfonil) aminob utan-2-ol E emp R CL/EM % lo # Rendimi ento 6 N-{3- [4- (4-Pluoro-2- 464 29 metil- 1H-indol-5- ' iloxi) -5-meti- pirrolo [2,1- f] [1,2, 4] triazin-6- iloxi] -2-hidroxi- propil } - metanosulfonamida 7 1- (2-Etil-imidazol-l- 465 33 il) -3- [4- (4-fluoro-2- meti1- 1H-indol-5- iloxi) -5-meti- pirrolo [2,1- f] [1, 2, 4] triazin-6- iloxi] -propan-2-ol 8 1- [4- (4-Fluoro-2-nietil- 451 80 lH-indbl-5-iloxi) -5-msti- pirrolo[2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -3- (2-mtil- ittddazol-l-il) -propan-2- ol Ejemp R CL/EM % lo # Rendimi ento 9 1- [4- (4-Fluoro-2- 437 50 metil-1H- indol-5 - iloxi) -5-meti- r pirrolo [2,1- f] [1, 2, 4] triazin-6- iloxi] -3-imidazol-l- il-propan-2-ol 10 1- [4- (4-Fluoro-2- 438 45 metil- 1H-indol-5- iloxi) -5-meti- pirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -3- [1,2,4] triazol-l-il- propan-2-ol 11 1- [4- (4-Fluoro-2- 464 76 meti1-1H-Indol -5- iloxi) -5-meti- pirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi-3- (piridin-3- iloxi) -propan-2-ol Ej emp CL/EM % lo # Rendimi ento 12 l-{3- [4- (4-Fluoro~2- 453 12 metil - 1H- indol-5 - iloxi) -5-meti- ? -* pirrolo [2 , 1- H? f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -2-hidroxi- propil } -pirrolidin-2 - ona Ejemplo 13 (2S) -3- [4- (4-Fluoro-2-metil-2H-indol-5-iloxi) -5 -metipirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazin-6-iloxi] -propano-1, 2 -diol Una mezcla del ejemplo 1 (45 mg, 0.14 mmol) , S-(-) glicidol (330 mg, 4.2 mmol) y trietilamina (5 µ?) en etanol (15 mL) , se calentó a 75 °C durante 2 h. La reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 100% de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo (26 mg, 48% rendimiento) como un sólido blanco. EM: (M+H) + = 387.2 Los siguientes compuestos se prepararon a partir del Ejemplo 1 usando un procedimiento similar al que se describió por la preparación del Ejemplo 13 usando epóxidos apropiados. Para los ejemplos 15 y 16, se usó óxido de propileno quiral apropiado (10 eq) . Para los ejemplos 17 y 18, se usó éter metílico glicidil quiral apropiado (7 eq) .

Ejemp R Nombre EM (M+H) + % lo # Rendimi ento 14 (2R) -3- [4- (4-Fluoro-2- 387 33 metil - 1H- indol -5 - iloxi) -5- metipirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -propano-1, -diol Ejemp R Nombre EM ( +H) + % lo # Rendimi ento 18 (2S) -1- [4- (4-Fluoro-2- 401 46 metil- 1H-indol-5 - Me iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- HO f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -3-metoxi-propan- 2-ol Análisis Elemental para el Ejemplo 14: Calculado para C19H19FN4O4 , C 59.06%, H 4.95%, N 14.50%. encontrado; C 58.96%, H 4.96%, N 14.43%. EMAR; (M+H)+: 387.1455.

Análisis Elemental para el Ejemplo 15: Calculado para Ci9H19F 403, C 61.61%, H 5.17%, N 15.12%, F 5.13%, encontrado; C 61.35%, H 5.06%, N 14.99%, F 4.88%. EMAR; (M+H)+: 371.1522.

Análisis Elemental para el Ejemplo 17: Calculado para C20H21FN4O4 , C 59.99%, H 5.28%, N 13.99%, encontrado; C 60.19%, H 5.12%, N 13.91%. EMAR ( +H)+: 401.1638.

Análisis Elemental para el Ejemplo 18: Calculado para C20H21FN4O4 , C 59.99%, H 5.28%, N 13.99%, encontrado; C 59.98%, H 5.23%, N 13.88%. EMAR (M+H)+: 401.1621.

Ejemplo 19 3- [4- (4-Fluoro-2-metil-l#-indol-5-iloxi) -5 -meti-pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-l-ol Una mezcla del ejemplo 1 (50 mg, 0.16 mmol) , 3-bromo-l-propanol (100 µ1>, 1.1 mmol) y carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmol) en acetonitrilo (1.5 mL) se agitó durante la noche a 35°C. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo (26 mg, 39% rendimiento) como un sólido beige brillante. EM: (M+H)+= 371.

Ejemplo 2200 2- [4- (4-Fluoro-2-metil-2iT-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1/2,4] triazin-6-iloxi] -etanol Ejemplo 1 se trató con bromoetanol (13 eq.) en una forma similar a la preparación del Ejemplo 19 para obtener el compuesto del título (49%). CL/EM; (M+H) + = 357.

Ejemplo 21 6- (2-Bromoetoxi) -4- (4-fluoro-2-metil-2i¥-indol-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina Una mezcla del ejemplo 1 (300 mg, 0.96 mmol) , 1,2-dibromoetano (1.5 mL, 17.4 mmol), y carbonato de potasio (1.0 g, 7.2 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se calentó a 50°C durante 6 h. La mezcla se diluyó con dielorómetaño, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (405 mg, 100%) como un sólido blanco. EM: (M+H) * = 419. Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al que se describió por la preparación del Ejemplo 21 usando bromuros apropiados.

Ej emp R Nombre CL/EM; % lo # (M+H) + Rendimi ento 22 6- (3 , 3-Dimetoxi- 415 81 propoxi) -4- (4-fluoro-2- \ meti1-IR-indol -5- iloxi) -5- metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazina E emp R Nombre CL/EM; % lo # (M+H) + Rendimi ento 23 1- [4- (4-Fluoro~2-metiI- 447.4 10 lH-indol-5-iloxi) -5- metil-pirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -3-metansulfonil- propan-2 -ona Ejemplo 24 N-{2- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil- pirrolo [2,1-f] [1,2,4] riazin-6-iloxi] }- (dimetilaminosulfonil) etilamina Una mezcla del ejemplo 21 (80 mg, 0.19 mmol) , ?,?'-dimetilsulfamida (150 mg, 1.2 mmol) y carbonato de potasio (400 mg, 2.9 mmol) en DMF (1.5 mL) bajo argón se agitó a 80°C durante 2 . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 55% rendimiento) como un sólido blanco. EM: (M+H) + = 463.2 Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al que se describió por la preparación del Ejemplo 24 usando nucleófilos apropiados. La formilurea se usó para la preparación del Ejemplo 27.

Ejemp R Nombre CL/EM; % lo # (M+H) + Rendimi ento 25 N-{2- [4- (4-Fluoro-2- 435 31 metil-1H- indol -5 - iloxi) -5-metil- pirrolo [2,1- f] [1,2 , 4] triazin-6- iloxi] } - (aminosulfonil) etilamin a Ejemplo 28 5 Ester dietílico del ácido {3- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5- iloxi) -5-meti-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propil}- fosfónieo A. 6- (3 -Bromo-propoxi) -4- (4-fluoro-2 -metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina A una solución del Ejemplo 1 (40 mg7 0.13 mmol) , 3-bromo-1-propanol (36 mg, 0.26 mmol) y trifenilfosfina (68 mg, 0.26 mmol) bajo argón a 0°C se agregó DEAD (45 mg, 0.26 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en diclorometano para obtener el compuesto A (37 mg, 66%) como un sólido blanco. CL/EM (M+H) + = 433.

B . Ester dietílico del ácido {3- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] riazin-6-iloxi] -propil} -fosfónico Una solución del compuesto A (8 mg, 0.018 mmol) en trietil fosfito (0.5 mi) se calentó a 110°C durante la noche. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y 10% de metanol en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 79%) como un aceite transparente. EM: (M+H) + = 491.

Ejemplo 29 4- (4-Fluoro-2 -metil-lH-mdol- 5 -iloxi) —5-metí1-6— (3- metilsulfanil-propoxl) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazina El compuesto del título se preparó (32%) usando un procedimiento similar al que se describió por la preparación de la etapa A del Ejemplo 28 excepto que se usó 3-metiltio-l-propanol como el alcohol. CL/EM; ( +H) + = 400.

Ejemplo 30 4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6- (3 -metansulfinil- propoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina A una solución del Ejemplo 29 (25 mg, 0.0625 mmol) en diclorometano a 0°C se agregó m-CPBA (77%, 14 mg, 0.0625 mmol) . Después de agitar la mezcla a 0°C durante 30 min, trifenilfosfina (5 mg, 0.019 mmol) se agregó. Después de agitación a 0°C durante 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (11 mg, 42% rendimiento) como un sólido blanco. EM: ( +H)+ =417.

Ejemplo 31 (2S) -4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil-6- oxiranilmetoxi-pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazina Una mezcla del ejemplo 1 (311 mg, 1 mmol) , (25) - (+) -glicidil nosilato (311 mg, 1.2 mmol), y 2C03 (200 mg, 1.45 mmol) en D F (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y los sólidos se filtraron. El filtrado se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografí de columna instantánea (gel de sílice, 50% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (340 mg, 92% rendimiento). CL/EM; (M+H) + = 369.1.

Ejemplo 32 (2R) -4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil-6- oxiranilmetoxi-pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazina El compuesto del titulo se obtuvo por tratamiento del Ejemplo 1 con (2R) - (-) -glicidil nosilato en una forma similar a la preparación del Ejemplo 31. CL/EM; (M+H) + = 369.2.

Ejemplo 33 (2R) -1- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-meti-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -4-metanosulfonil-butan- 2-ol A una solución de dimetil sulfona (282 mg, 3 mmol) en THF (2 mL) bajo argón a -78°Cf se agregó n-butil litio (1.6 M en exanos, 1.12 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 10 min. y el Ejemplo 32 (30 mg, 0.08 mmol) se agregó. La mezcla resultante se permitió agitar a 0°C durante 30 min. , se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de NaH2P04 al 1%. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 53%) como un sólido blanco. EM: (M+H) + 463.2.

Ejemplo 34 (2S) -1- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-meti- pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -4-metansulfonil-butan- 2-ol El Ejemplo 31 se convirtió al compuesto del título usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 33 (40%). CL/EM; (M+H) + = 463.2. Los siguientes ejemplos se prepararon por tratamiento de epóxidos quirales apropiados, Ejemplo 31 y Ejemplo 32, con triazoles usando un procedimiento similar al descrito por la transformación del Ejemplo 2 al Ejemplo 4.

Ejemp R Nombre CL/EM; & lo # (M+H)+ Rendimi ento 35 (2S) -1- [4- (4-Fluoro-2- 438.2 17 metil-1H-indol-5 - iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -3- [1,2,4] triazol-l-il- propan-2-ol 36 (2S) -1- [4- (4-Fluoro-2- 438.1 6.7 metil-1H-indol-5- iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -3- [1,2,4] triazol-4-il- propan-2-ol Ejemp R Nombre CL/E ; & lo # (M+H) + Rendimi ento 37 (2S) -1- [4- (4-Fluoro-2- 438.2 39 met il - lH- indol - 5 - iloxi) -5- metllpirrolo [2,1- f] [1,2, 4] triazin-6- iloxi] -3— [1,2,3] triazol-l-il- propan-2-ol 38 (2S) -1- [4- (4-Fluoro-2- 438.1 30 metil-lfí-indol-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] - 3- [1,2,3] triazol-2-il- propan-2-ol 39 (2R) -1- [4- (4-Fluoro-2- 438.3 8 metil-lff-indol-5-iloxi) -5- rretilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] - 3- [1, 2 , ] triazol-4-il- propan-2-ol Ejemplo 43 5-Metil-4- (2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6- (3 -piperidin-1- ilpropoxi) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazina A. 5- etil-4-fenoxi-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina A una mezcla de 5-metil-4-fenoxipirrol [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-6-ol (1.47 g, 6.1 mmol, para la preparación ver WO 0071129), 1-piperidinpropanol (1.74 g, 12.2 mmol) y trifenilfosfina (3.2 g, 12.2 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C bajo argón, se agregó DEAD (1.9 mL, 12.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, y luego a temperatura ambiente durante 1 hr. Los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se purifico por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando 5% (NH3 2M en MeOH)/20% acetato de etilo /CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado como un sólido beige (1.6 g, 72% rendimiento). EM: (M+H) + = 367.

B. 5-Metil-4-hidroxi-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -pirrólo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazina Una mezcla de compuesto A anterior (1.7 g, 5.05 mmol) en HC1 acuoso (1N, 15 mmol) se calentó a 70 °C durante 3 h. El solvente se removió in vacuo. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea [gel de sílice, N¾ 2M en eOH/EtOAc=2/8 (v/v) ] para proporcionar 5-metil-4-fenoxi-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -pirrol [2,1-f] [1,2,4] (1.1 g, 75% rendimiento) triazina como un sólido blanco. E : (M+H) + = 291.

C. 4-Cloro-5-metil-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazina Una solución del compuesto B (0.45 g, 1.55 mmol) en P0C13 (8 mL) se agitó a 80°C durante 5 horas. Los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó secuencialmente con solución NaHC03 enfriada en hielo y salmuera, se secó, y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 4-cloro-5~ metil-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -pirrol [2,1-f] [1,2,4] triazina (0.47 g, 98% rendimiento) como un sólido amarillo. CL/EM; (M+H) + = 309.

D. 5- etil-4- (2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6- (3 -piperidin-1-ilpropoxi) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4] riazina Una mezcla del compuesto C (40 mg, 0.13 mmol) , 2-metil- 5-hidroxiindol (40 mg, 0.27 mmol) y K2C03 (100 mg, 0.72 mmol) en DMF (1 mL) se calentó a 80°C durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con CH2Cl2 y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea [gel de sílice, 20% H3 (2M en MeOH) /acetato de etilo] para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 44% rendimiento) como un sólido amarillo. CL/EM; (M+H)+ = 420.2. Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al que se describió por la preparación del Ejemplo 43 usando el hidroxiindol o aminoindol apropiado.

E emp X-R Nombre CL/EM; % lo # ( +H) + Rendimi ento 45 4- (4-Fluoro-lH-indol-5- 424 26 iloxi) -5-metil-6- (3- piperidin-l-il- propoxi) -pirrólo [2,1- f] [1, 2 , 4] triazina 46 4- (4-Fluoro-2-metil-lH- 438 25 •H indol-5-iloxi) -5-metil- 6- (3 -piperidin-l-il- ? propoxi ) -pirrólo [2,1- f] [1, 2 , 4] triazina 47 4- (6-Fluoro-lff-indol-5- 438 33 iloxi) -5-metil-6- (3- piperidin-l-il- propoxi) -pirrólo [2,1- f] [1, 2 , 4] triazina 48 (2H-Indol-5-il) - [5- 405 21 metil-6- (3-piperidin-l- il -propoxi) - pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazin-4-il] - amina Ejemplo 51 - (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (2-piperidin- 4-il-etoxi) -pirrólo [2,1-f] [1,2,4] riazina ? una solución de trifenilfosfina (168 mg, 0.640 mmol) en THF (1.5 mL) a 0°C se agregó lentamente DEAD (76 µL/ 0.48 mmol) . Después de la agitación durante 5 minutos, el 4-piperdinetanol (0.48 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos adicionales. Ejemplo 1 se agregó después y la mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró luego in vacuo y se purificó por CLAR preparativa seguido por cromatografía de columna instantánea. Se agregó HGl 1N acuoso y la mezcla se concentró in vacuo para proporcionar (30 mg, 74%) de un sólido rosado. EM: (M+H)+ = 424.23. Los siguientes Ejemplos se prepararon usando un procedimiento similar al que se describió por la preparación del Ejemplo 51 por el tratamiento del Ejemplo 1 con un alcohol apropiado.

Ejemp R Nombre % CL/EM; lo # Rendimi (M+H) + ento 52 4- (4-Fluoro-2-metil-lH- 71 426.3 indol-5-iloxi) -5-metil- 6- (2-morfolin-4-il- etoxi) -pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazina 53 {3- [4- (4-Fluoro-2- 34 398.2 metil-lH-indol-5- iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -propil}- dimetilamina 54 4- (4-Fluoro-2-metil-li-"~ 48 438.2 indol-5-iloxi) -5-metil- 6- [2- (4-metil-tiazol-5- il) -etoxi] - pirrólo [2 , If] [1,2, 4] tri azina Nombre % CL/EM; Rendimi (M+H)+ ento 4- (4-Fluoro-2-metil-2H- 43 387.2 indol-5-iloxi) -5-metil- 6- (2-metilsulfanil- etoxi) -pirrólo [2 , 1- f] [1, 2 , 4] triazina {2- [4- (4-Fluoro-2- 66 370.2 H metil-1H-indol-5 - iloxi) -5-metil- pirrolo [2,1- f] [1, 2 , 4] triazin-6- iloxi] etil } -metilamina l-{2- [4- (4-Fluoro-2-metil- 42 424.13 lH-indol-5-iloxi) -5-metil- pirrolo [2, 1- f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] - etil}-pirrolidin-2-ona 5- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH- 13 397.3.0 indol-5-iloxi) -5- metllpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] - pentan-2-ona Ejemp R Nombre % CL/E ; lo # Rendimi (M+H) + ento 59 4- (4-Fluoro-2-metil-lH- 13 530.0 indol-5-iloxi) -6-{2-[l- (2-metansulfonil-etil) - piperidin-4-il] -etoxi}- 5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazina 60 4- (4-Fluoro-2-mstil-lH- 78 424.2 indol-5-iloxi) -5-metil-6- HN )-—J (2-piperidin-4-il-etoxi) - pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazina 61 4- (4-Fluoro-2-metil-UÍ- 28 446.2 indol-5-iloxi) -5-metil-6- X [3- (6-mstil-piridin-2-il) - propoxi] -pirrólo [2, 1- f] [1,2,4] triazina 62 4- (4-Fluoro-2-metil-2H- 33 432.2 ¦ indol-5-iloxi) -5-metil- 6- (3-piridin-4-il- propoxi) -pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triazina R Nombre % CL/E ; Rendimi (M+H) + ento 6- [3- (l,l-Dioxo-116- 45 488.2 tiomorfolin-4-il) -propoxi] - 4- (4-fluoro-2-metil-lH'- indol-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2, 1- f] [1,2,4] triazina Ester bencílico del 41 596.3 ácido {l- [4- (4-Fluoro- 2-metil-2H-indol-5- iloxi) -5- metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-6- iloximetil] -3- metansulfonilpropil } - carbámico 4- (4-Fluoro-2-metil-2ff- 50 423.2 indol-5-iloxi) -5-metil- 6- (2-tiofen-2-il- etoxi) -pirrólo [2,1- f] [1 , 2 , 4] triazina Ejemp R Nombre CL/EM; lo # Rendimi (M+H) + ento 66 1- [4- (4-Fluoro-2-metil- 8 383.2 0 2H-indol-5-iloxi) -5- meti1-pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -butan-2-ona 67 4- (4-Fluoro-2-metil-2iT- 13 415.3 indol-5-iloxi) -6- [2- (2- metoxietoxi) -etoxi] -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazina 68 6-Ciclopropilmetoxi-4- 68 376.2 (4-fluoro-2 -raetil-2H- indol-5-iloxi) -5- metipirrolo [2,1- f] [1, 2 , ] triazina 69 6- (2-Fluoro-etoxi) -4- 8 359.2 (4-fluoro-2-metil-2H- indol-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazina Ej emp R Nombre % CL/EM; lo # Rendimi (M+H) + ento 70 6- [2- (l,l-Dioxo-116- 51 474.2 tiomorfolin-4-il) - etoxi] -4- (4-fluoro-2- O /~"\ G me il-1H-indol-5- iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazina Ejemplo 71 {1- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil- pirrolo [2, l-£] [1,2,4] triazin-6-iloximetil] -3 -metansulfonil- pro i1} -dimeti1-amina A una solución del Ejemplo 64 (20 mg, 0.0336 mmol) en una mezcla de DMF/THF (1:1, 1 mL) a 0°C se agregó NaH (1 mg, 0.0336 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Se agregó después yoduro de metilo (0.2 mL, exceso) y la mezcla de reacción agitada durante 30 minutos adicionales, se vació sobre una mezcla de agua (20 mL) y diclorometano (20 mL) , y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtró, se concentró in vacuo y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Al material obtenido en la etapa previa en DMF (1 mL) se agregaron NH4C02H (21 mg, 0.336 mmol) y Pd/C al 5% (3 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregaron NHC02H adicional (21 mg) y Pd/C (5 mg) , la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite®, se enjuagó con diclorometano (50 mL) . El filtrado se lavó con agua (20 mL) , se secó sobre Na2SO¿, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa, se tomó en diclorometano (20 mL) y se lavó con NaHC03 (20 mL) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (3.5 mg, 21% durante 2 etapas). EM:(M+H)+= 490. Los intermediarios requeridos para la preparación del Ejemplo 64 se prepararon como sigue.

Ester bencílico del ácido (l-hidroximetil-3 -metansulfonil- propil) -carbámico A una solución de éster metílico de Cbz-L-metionina (500 mg, 1.68 mmol) en MeOH (12 mL) a 0°C se agregó Oxone® (1.53 g, 5.044 mmol) en agua (8 mL) . El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró in vacuo para remover los materiales volátiles y luego el residuo se vació sobre diclorometano (50 mL) y agua (50 mL) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 40 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (40 mL) , se secaron sobre MgS0 / se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 612 mg del producto (>100% rendimiento) el cual se usó sin purificación adicional . A una solución del material obtenido en la etapa previa (350 mg) se agregó en diclorometano (6 mL) a -78°C DIBAL (1.0 M hexanos, 2.33 mL, 2.33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se apagó a temperatura baja con sal Rochelle (sat. ac . , 10 mL) y se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació dentro de un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla de aldehido y alcohol como un sólido blanco. Este material se volvió a someter a las condiciones de reacción por desintegración del sólido en diclorometano (6 mL) , enfriado a -78°C y agregando DIBAL-H (1.0 M en hexanos, 1.59 mL, 1.41 mmol) . La mezcla de reacción se entibió lentamente a 0°C durante 2 h antes de apagarse con sal Rochelle (sat. ac . , 10 mL) y se agitó 1 hora adicional a temperatura ambiente. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con una mezcla de 1:2 de diclorometano :hexano para proporcionar el éster bencílico del ácido (l-hidroximetil-3-metansulfonil- propil) -carbámico (118 mg, 42% rendimiento) como un sólido bl nco .

Ejemplo 72 5- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -pentan-2-ol A una solución del Ejemplo 58 (16 mg, 0.0404 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (0.1 mL) a 0°C se le agregó NaBH4 (3 mg, 0.0808 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se agregaron 5 mg adicionales de NaBH4 y la mezcla continuó agitándose durante 2 horas a 10°C y luego 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació luego sobre NaHC03 (20 mL) y diclorometano (30 mL) . Las capas se separaron y la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna instantánea (50% acetato de etilo/hexano a 100% de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 63% rendimiento) EM: (M+H)+ = 399.5.

Ejemplo 73 2- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -1-metiletilamin.a A. 1- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ona Una mezcla del ejemplo 1 (3.1 g, 10 mmol), cloroacetona (1.02 g, 11 mmol), y K2C03 (4.1 g, 30 mmol) en acetona (100 mL) se calentó a 50 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se concentró para dar un sólido beige el cual se lavó con acetato de etilo/diclorometano (1:1). El filtrado se purificó al pasar a través de una almohadilla corta de gel de sílice para proporcionar el producto deseado (3.34 g, 91% rendimiento) como un sólido beige brillante. EM (M+H) += 369.

B. 2- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1, 2,4] triazin-6-iloxi] -1-metiletilamina Una mezcla del compuesto A anterior (56 mg, 0.15 mmol) , formiato de amonio (100 mg, 1.6 mmol), NaBH(OAc)3 (84 mg, 0.4 mmol), ácido acético (0.2 mL) y mallas moleculares (100 mg) en THF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron otras porciones de formiato de amonio (100 mg, 1.6 mmol) y NaBH(OAc)3 (84 mg, 0.4 mmol), y la mezcla se agitó durante 5 horas adicionales. El sólido se filtró y el filtrado se purificó por CLAR preparativa. La fracción deseada se liofilizó para proporcionar la sal TFA del compuesto deseado (20 mg, 28% rendimiento) como un sólido blanco. EM: (M+H) + = 370.

Ejemplo 74 {2- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1, 2, 4] triazin-6-iloxi] -l-metiletil}-metilamina Una mezcla del compuesto A del Ejemplo 73 (56 mg, 0.15 mmol) , metilamina (2M en THF, 0.2 mmol) , NaBH(OAc)3 (42 mg, 0.2 mmol), ácido acético (20 µ??) y mallas moleculares 3Á (100 mg) en THF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Los sólidos se filtraron y el filtrado se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg, 37% rendimiento) . EM: (M+H) + = 384.

Ejemplo 75 [4- (4-Fluoro-2-metil-lH -indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6-il] -metanol A una solución de éster etílico del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ilcxi) -5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina-6-carboxílico (68 mg 0.19 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2.0 mL) a -78°C bajo argón, se le agregó DBAL (0.48 mmol, 0.48 mL, 1.0M, 2.5 eq.) gota a gota. Después de 5 minutos, la mezcla se entibió a -15°C y se permitió agitar durante 15 minutos adicionales. Una gota de etanol se agregó para apagar la reacción, seguido por hidróxido de sodio 1N (0.2 mL) y 1.0 mL de acetato de etilo y 1.0 mL de THF. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró para remover el sólido que se rompió. El filtrado se secó, se concentró in vacuo, y se procesó por cromatografía usando gel de sílice eluyendo con 40-75% de acetato de etilo en hexanos (gradiente) . La concentración de las fracciones deseadas proporcionó el compuesto del título (39 mg, 63%) como un aceite transparente. CL/E ; (M+H) + = 327.3.

Ejemplo 76 H Ester 3-piperidin-l-il-propílico del ácido [5 -metil-4 - (2 - metil-lH-indol-5-iloxi) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-il] - carbámico A. A una solución agitada de éster metílico del ácido 4-cloro-5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2, 4] triazina-6-carboxilico (0.5 g, 2.22 mmol) y 2-metil-5-hidroxiindol (424 mg, 2.9 mmol) bajo argón en acetonitrilo (10.0 mL) , se le agregó trietilamina (6.65 mmol, 0.93 mL) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20-30% de acetato de etilo (gradiente) en hexanos . El solvente se removió bajo vacío para obtener el éster metílico del ácido 5-metil-4- (2-metil-lH-indol-5-iloxi) -pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-6-carboxllico como un sólido blanco (0.58 g, 85%). CL/EM; ( +H) + = 337.2.

B. ? una solución del compuesto A (575 mg, 1.71 mmol) en piridina (20 mL) , se le agregó yoduro de litio (17 mmol, 2.3 g) . La mezcla se agitó a reflujo durante 45 horas. La mezcla se permitió enfriar y la piridina se removió luego bajo vacío. El material sólido restante se purificó por CLAR preparativa. La eliminación del eluyente in vacuo proporcionó el ácido 5-metil-4- (2 -metil-lH-indol-5-iloxi) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-6-carboxílico (228 mg, 41%) como un sólido café. CL/EM; (M+H)+ = 323.1.

C. ? una solución del compuesto B (35 mg, 0.11 mmol) en dioxano (7 mL) se le agregó ca. 5 mg de mallas moleculares 4Á molidas, trietilamina (0.13 mmol, 18 µ??) , y DPPA (0.13 mmol, 28 µ?_) . La mezcla se calentó bajo argón a 50 °C durante 6 h, seguido por la adición del 3 -piperidinpropanol (1.1 mmol, 156 mg) en dioxano (2.0 mL) , se elevó la temperatura a 76°C, luego se permitió agitar durante ~ 16 horas. La mezcla de reacción se purificó sobre CLAR preparativa. El producto obtenido se disolvió luego en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con 30 mL de bicarbonato de sodio saturado acuoso, se secó, se filtró y se concentró in vacuo. El aceite se procesó luego por cromatografía usando gel de sílice eluyendo con 1% trietilamina, 10% de metanol en cloroformo. La eliminación del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título (9.2 mg, 18%) como un aceite naranja. CL/EM; (M+H)+ = 323.2.

Ejemplo 77 H 4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (morfolin-2 - ilmetoxi) -pirrólo [2,1-f] [1,2,4] riazina A. A una solución de (2S) -4-tert-butoxicarbonil-2-hidroximetilmorfolina [28.6 mg, 0.13 ramol, para la preparación ver Heterocycles (1993), 35(1), 105] y trietilamina (16 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (0.5 mL) a 0°C, se le agregó cloruro de metansulfonilo (18 mg, 0.157 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se diluyó con acetato de etilo (5 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con solución KHS0 1 M y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró para proporcionar el producto crudo, 38 mg (99%) como un aceite, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. Una mezcla del compuesto crudo (38 mg, 0.13 mmol), Ejemplo 1 (45 mg, 0.14 mmol) y K2C03 (50 mg, 0.36 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar éster tert-butílico del ácido (2S) -2-metansulfonilcximetil-morfolin-4-carboxílico (15 mg, 22.6%) como un gel . CL/EM; (M+H) + =512.

B. El compuesto A (15 mg) se disolvió en HC1 4 M en dioxano (0.1 mL) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 10 horas, y se almacenó en un refrigerador durante 72 horas. La mezcla se neutralizó con solución NaHC03 acuosa y se purificó por CLAR preparativa. La fracción que contiene el producto deseado se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y se concentró, y el residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (2 mg, 16%) como un sólido. CL/EM; (M+H)+=412.

Ejemplo 78 6- (5-Difluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -4- (4-fluoro-2- metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo- [2,1-f] [1,2,4] riazina A. Ester etílico del ácido 4-hidroxi-5-metil-pirrolo [2 , 1- f] [1 , 2 , ] triazina-6-carboxílico (1.5 mmol, 331 mg) se disolvió en una mezcla 4:1 de hidrazina en etanol y la mezcla se calentó a 90°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar la hidrazida del ácido 4- [ [2 , 4-difluoro-5- [ (metoxiamino) carbonil] fenil] amino] -5- (1-metiletil) pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] riazin-6-carboxílico (300 mg, 97%) como un sólido blanco apagado.

B. El Compuesto A (100 mg, 0.43 mmol) y ácido difluoroacético se agregaron a oxicloruro de fósforo (3 mL) y la mezcla resultante se calentó a 120°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución NaHC03 saturada. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo aceitoso resultante se disolvió luego en DMF (2 mL) y se agregaron 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (0.13 g, 0.63 mmol) y carbonato de potasio. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 5 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) , se filtró, se concentró. Purificación por CLAR preparativa proporcionó el compuesto del titulo (22 mg, 31% total) como un sólido blanco. CL/EM; (M+H) += 415.14.

Ejemplo 79 Ester etílico del ácido 5-metil-4- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin- 5-iloxi) -pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazina-6-carboxílico A 0°C, hidróxido de sodio (14 mg, 0.36 mmol , 60% en aceite) se agregó a una solución de 5-hidroxi-7-azaindol (48 mg, 0.36 mmol) en D F (1.5 mL) . El compuesto A del Ejemplo 1 (76 mg, 0.32 mmol) se agregó luego y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apagó con cloruro de amonio saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR preparativa (solvente A: 10% acetonitrilo-90% agua + 5 mM NH4OAc; solvente B: 90% acetonitrilo-10% agua + 5 mM H40Ac, con 20% B a 100% en gradiente de 7 minutos. Columna: Premisphere® C-18-HC 21 x 100 mm. Relación de flujo = 20 mL/min. Tiempo de retención = 7.12 min.) . XH RM (400 MHz, CDC13) d ppm 8.10 (1H, s) , 7.91 (1H, br. s) , 7.82 (1H, s) , 7.31 (1H, s) , 6.85 (1H, br. s) 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.79 (3H, s) , 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz) . CL/EM (solvente A: 10% acetonitrilo-90% agua + 5 mM NH0Ac; solvente B: 90% acetonitrilo-10% agua + 5 mM N¾0Ac, con 0% B a 100% B en gradiente de 2 minutos. Columna: Premisphere C18-HC 4.6 x 30 mm, a 220 nM. Relación de flujo = 4 mL/min) m/z 338 (M+H)+, 379 (M + AcCN) , tiempo de retención 1.83 min. pureza = 97.5%. CLAR (solvente A: 10% acetonitrilo-90% agua + 5 mM NH0Ac; solvente B: 90% acetonitrilo-10% agua + 5 mM H4OAc, con 0% B a 100% B en gradiente de 30 minutos. Columna YMC ODS-A C18, 6.0 X 150 mm, a 220 nM. Relación de flujo = 4 mL/min.) tiempo de retención = 27.6 min. pureza = 99.1%.

El intermediario indol se preparó como sigue .

Bajo argón en un matraz tapado con laminado de aluminio, una solución de 5-metoxi-7-azaindol (60 mg, 0.4 mmol, para la preparación ver Heterocycles 1999, 50(2), 1065-1080) en diclorometano se agregó a una solución de trxbromuro de boro (890 µ]1?, 1M) en diclorometano a 78°G. La mezcla se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Una solución al 10% de bicarbonato de sodio se agregó luego y la capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL) , se secó, se filtró y se concentró hasta producir 50 mg de un aceite el cual se usó directamente sin cualquier purificación adicional. LCMS (solvente A: 10% acetonitrilo-90% agua + 0.05% TFA; solvente B: 90% acetonitrilo-10% agua + 0.05% TFA, con 0% B hasta 100% B en gradiente de 2 minutos. Columna: Premisphere® C18-HC 4.6 x 30 mm, a 220 nM. Relación de flujo = 4 mL/min.) m/z 135 (M+H)+, tiempo de retención = 0.24 min. pureza = 85%.

Ejemplo 80 Ester etílico del ácido 5-metil-4- (2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-iloxi) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxílico El procedimiento descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 79 se aplicó usando intermediarios 5-hidroxi-2-metil-7-azaindol y el compuesto A del Ejemplo 1. XH rmn (400 Hz, CDC13) d ppm 8.87 (1H, br. s) , 8.09 (1H, S) , 8.06 (1H, br. s) , 7.82 (1H, s) , 7.60 (1H, br. s) , 6.14 (1H, br. s) , 4.31 (2H, g, J = 7.0 Hz) , 2.79 (3H, s) , 2.43 (3H, s) , 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz) . LCMS (mismo solvente como en el Ejemplo 79, Columna: XTERRA C8-HC 4.6 x 30 mm, a 220 nM. Relación de flujo = 4 mL/min) m/z 352 (M+H)+, 393 ( + AcCN) , tiempo de retención = 1.58 min. pureza = 93.8%.

El 5-hidroxi-2-metil~7-azaindol se preparó como sigue.

A una solución de 5-metoxi-7-azaindol (240 mg, 1.62 mmol) en THF (10 L) se agregó a una suspensión al 60% de hidróxido de sodio en aceite (71 mg, 1.78 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y cloruro de fenilsulfonilo (250 µ???, 1.95 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se apagó con cloruro de amonio saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (1% MeOH en diclorometano + 0.5% trietilamina) para proporcionar N-fenilsulfonil-5-metoxi-7-azaindol (325 mg, 70%) como un sólido. ¾ RMM (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.12 (3H, m) , 7.65 (1H, dd, J= 3.8), 7.54 (1H, m) , 7.45 (2H, m) , 7.28 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 6.51 (1H, d, J = 3.8 Hz) , 3.82 (3H, s) . CL/EM (igual como en el Ejemplo 79) (M+H) + := 289, tiempo de retención : = 1.75 min. pureza = 89%.

Una solución (2.7 M) de n-butil litio en hexanos (0.48 mL, 1.30 ramol) se agregó a una solución de N-fenilsulfonil-5-metoxi-7-azaindol (220 mg, 0.76 mmol) en THF (7.0 mL) a -78°C bajo argón. La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 h y se agregó yoduro de metilo (120 µL, 1.91 mmol) . La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 16 h, se apagó con cloruro de amonio saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (1% MeOH en diclorometano + 0.1% trietilamina) para proporcionar 170 mg (73%) de una mezcla (5:1) de N-fenilsulfonil-5-metoxi-2-metil-7-azaindol m/z 303 (M+H) + tiempo de retención = 1.83 min. y N-tolilsulfonil-5-metoxi-2-metil-7-azaindol m/z 317. CL/E (eluyente igual como en el Ejemplo 79), tiempo de retención = 1.97 min.

A una solución de la mezcla anterior de los compuestos en (3:1) THF-metanol (4 mL) se agregó una solución al 10% de hidróxido de sodio en agua (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 65°G durante 1 h, se enfrió bajando, se neutralizó a un pH 7 con una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (1% MeOH en diclorometano + 0.1% trietilamina) para proporcionar 5-metoxi-2-metil-7-azaindol (35 mg, 66%) : CL/EM (condiciones iguales como en el Ejemplo 79): (M+H)+= 163, tiempo de retención = 0.95 min. pureza = 88%.

El procedimiento descrito anteriormente por la preparación del hidroxiindol a partir de metoxiindol en el Ejemplo 79 se aplicó a 5-metoxi-2-metil-7-azaindol (35 mg, 0.2 mmol) para proporcionar 5-hidroxi-2-metil-7-azaindol (32 mg, 100%) el cual se usó directamente sin ninguna purificación adicional. CL/EM; (M+H) += 135 Ejemplo 81 6-Benciloxi-5-metil-4- (2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5- iloxi) -pirrólo [2,1-f] [1,2#4] riazina 5-Hidroxi-2-metil-7~azaindol se trató con el compuesto F del Ejemplo 1 por un método similar a la preparación del Ejemplo 79. XH MN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.02 (1H, br. s) , 7.85 (1H, s) , 7.83 (1H, s) , 7.70 (1H, br . s) , 7.41 (6H, m) , 6.15 (1H, br. s) , 5.12 (2H, s) , 2.92 (3H, s) , 2.42 (3H, s) . CL/EM: m/z 386 (M+H) +, 427 (M++ AcCN) , tiempo de retención = 2.04 min. pureza = 85% (condiciones CLAR iguales como en el Ejemplo 79) .

Ejemplo 82 6-Benciloxi-4 - (4-fluoro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] pirldin-5 -iloxi) -5- metil-pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazina A una solución de 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-ol (53.5 mg, 0.35 mmol) en DMF (2 mL) a -78°C, se agregó hidróxido de sodio (60% en aceite, 14 mg, 0.35 mmol) y la mezcla se entibió a 0°C. Después de 30 minutos, el matraz se enfrió a -78°C, 6-benciloxi-4-cloro-5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazina (80 mg, 0.29 mmol, ver el Ejemplo 1) se agregó y la mezcla se permitió hasta alcanzar temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de cloruro de amonio saturado se agregó, la solución se extrajo con acetato de etilo (3 X 15 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por trituración con acetonitrilo para dar el compuesto del título (90 mg, 80%) como un sólido blanco apagado. XH RM (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 12.17 (1H, s) , 8.30 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 8.00 (1H, s) , 7.94 (1H, s) , 7.61 (1H, t, J = 3.0 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 7.1 Hz) , 7.41 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 6.59 (1H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz) , 5.16 (2H, s) , 2.43 (3H, s) . CL/EM; (M+H) += m/z 390.

El 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ol se preparó como sigue.

A. Un procedimiento descrito en J". Org. Chem. , 2000, 65, 1158-1174 se siguió. Un matraz de 350-mL secado al horno cerrado con una septo de hule se evacuó y se llenó con argón. El matraz se cargó con 4-cloro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina [20 g, 131 mmol, para la preparación ver J. Org. Chem. 1980, 45(20), 4045], tert-butóxido de sodio (35.2 g, 367 mmol), Pd(OAc)2 (589 mg, 2.62 mmol), (o-bifenil) PCy2 (1.83 g, 5.24 mmol) y se evacuó y llenó con argón. 1,4-dioxano (0.25 L) y N-alilamina (29 mL, 393 mmol) se agregó y argón se burbujeó a través de la mezcla durante 20 minutos. El tapón se reemplazó con una tapa roscada de Teflon®, el matraz se selló y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (0.5 L) , se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El aceite resultante se disolvió en diclorometano (0.25 L) , se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar alil- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -amina como una goma café. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.10 (1H, br. s) , 7.78 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 7.03 (1H, s) , 6.73 (1H, t, J = 5.8 Hz) , 6.53 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 6.04 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 5.96-5.87 (1H, m) , 5.22 (1H, ddd, J = 1.8, 3.4, 17.2 Hz) , 5.11 (1H, ddd, J = 0.7, 1.8, 10.4 Hz) , 3.86 (2H, m) . CL/EM: m/z 174 (M+H)+.

B. Un procedimiento descrito en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1313-1316, se aplicó. Un matraz de 0.5 L de fondo redondo secado al horno se equipó con un condensador se evacuó y se llenó con argón. El matraz se cargó con alil- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il) -amina (22.69 g, 131 mmol) , etanol (262 mL) , 10% paladio sobre carbón (15 g) y ácido metansulfónico (8.5 mL, 131 mmol) . La mezcla se calentó a 105°C durante 72 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó por columna SCX-sílice (300 g) , primero por lavado con metanol (3 X 500 mL) y luego por elución de una solución de 2M amoniaco en metanol (3 X 500 mL) para dar 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilamina (13.15 g. 75% durante dos etapas) como un aceite amarillo brillante. ¾ R (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 11.02 (1H, br. s) , 7.69 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 6.10 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 6.07 (2H, s) . CL/EM m/z 134 (M+H) + C. IH-Pirrolo [2, 3-b]piridin-4-ilamina (10.3 g, 77 mmoles) se disolvió en una solución 48% peso de ácido tetrafluorobórico en agua (155 mL) . La mezcla se enfrio a 0°C y nitrato de sodio (5.87 g, 85.1 mmoles) en agua (15 mL) se agregó gota a gota. La mezcla se permitió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. Acetato de etilo se agregó (500 mL) , la mezcla se enfrió a 0°C, se neutralizó con carbonato ácido de sodio sólido y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) , las capas orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo. El sólido resultante se trituró con 250 mL de acetato de etilo, se filtró y el filtrado se lavó con una solución de hidróxido de sodio 1N (2 X 200 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina (4.67 g, 44%) como un sólido café. ¾ RM (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.00 (1H, br. s) , 8.20 (1H, dd, J = 5.3, 8.4 Hz) , 7.51 (1H, t, J = 3.1 Hz) , 6.94 (1H, dd, J = 5.3, 10.4 Hz) , 6.51 (1H, dd, J = 2.1, 3.6 Hz) , 6.07 (2H, s) . LCMS: m/z 134 (M+H)+.

D. 4-Fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (2 g, 14.7 mmol) se disolvió en THF (50 mL) e hidróxido de sodio (60% en aceite, 881 mg, 22.0 mmol) se agregó en porciones pequeñas. Después de 30 minutos, clorotriisopropilsilano (4.71 mL, 22.0 mmol) se agregó y se agitó a 65°C durante 16 h. Acetato de etilo se agregó (100 mL) , la mezcla se enfrió a 0°C, se neutralizó con una solución de cloruro de amonio saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 100 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (150 mL) , salmuera (150 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 1% de acetato de etilo en hexano para dar 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (2.16 g, 50%) como un aceite incoloro. ¾ RM (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.22 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz) , 7.51 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 6.98 (1H, dd, J = 4.1, 10.1 Hz) , 6.69 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 1.86 (3H, m) , 1.06 (9H, s) , 1.04 (9H, s) . CL/EM: m/z 293 (M+H)+.

E. Un procedimiento descrito en J. Med. Chem. , 1997, 40, 2674) se siguió. 4-Fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridina (213 mg, 0.73 mmol) se disolvió en THF (4.9 mL) y la mezcla se enfrió a -78 °C. Una solución de sec-Butil litio (1.10 M en THF, 1.46 mL, 1.61 mmol) se agregó gota a gota y después de 30 minutos, se agregó rápidamente (R) -camforsulfonil oxaziridina (418 mg, 1.82 mmol) en THF (2.5 mL) . Después de 25 minutos, una solución de cloruro de amonio saturado se agregó y la mezcla se permitió hasta alcanzar temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El material crudo se purifico por cromatografía instantánea eluyendo una mezcla de 5% acetato de etilo en tolueno para dar de 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lHpirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ol (113 mg, 50%) como un aceite incoloro. ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 9.47 (1H, s) , 7.95 (1H, d, J = 10.6 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 6.55 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 1.81 (3H, m) , 1.04 (9H, s) , 1.02 (9H, s) . CL/E : m/z 309 (M+H) + .

F. 4-Fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ol (207 mg , 0.67 mmol), THF (3.4 mL) y una solución de fluoruro de tetrabut ilamonio (1:0 M en THF, 1.01 mL , 1.01 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Una solución de cloruro de amonio saturado se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 15 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo una mezcla de 1% NH40H: 7% metanol : 92% diclorometano para proporcionar 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-ol (60 mg, 59%) como un sólido amarillo brillante. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.62 ,(1H, s), 9.34 (1H, s) , 7.95 (1H, d, J = 10.3 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 6.38 (1H, dd, J = 2.0, 3.2 Hz) . CL/EM: m/z 153 (M+H)+.

Ejemplo 83 4- (4-Fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5 -metil- pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triaziii-6-ol A una solución del Ejemplo 82 (84 mg, 0.22 mmol) en DMF (1.1 mL) , se agregaron 10% Pd en carbón mineral (10 mg) y formiato de amonio (68 mg, 1.08 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h luego se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El sólido resultante se disolvió en metanol y se purificó por columna de sílice SCX (18 g) por lavado con metanol (2 x 8 mL) y luego por elución una solución de 2 amoniaco en metanol (2 x 8 mL) para dar el compuesto del título (60 mg, 93%) como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.16 (1H, s) , 9.53 (1H, s) , 8.29 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.88 (1H, s) , 7.61 (1H, t, J = 3.0 Hz) , 7.55 (1H, s) , 6.59 (1H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz) , 2.40 (3H, s) . CL/EM = m/z 300 (M+H) + .

Ejemplo 84 Ester etílico del ácido 4- (7-Fluoro-2-metil-lH-indol-5- iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxílico El procedimiento descrito anteriormente por la preparación del Ejemplo 80 se siguió. Así, el compuesto A del Ejemplo 1 se trató con 7-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol . El material crudo se purificó usando CLAR preparativa (como se describe en el Ejemplo 79) y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo hasta obtener el compuesto del título (14 mg, 28%) como un sólido gris. ¾ RMN (400 Hz, DMS0-d6) d ppm 11.54 (1H, s) , 8.35 (1H, s) , 8.07 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J = 2.0 Hz) , 6.93 (2H, dd J = 2.0, 11.6 Hz) , 6.24 (1H, s) , 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 2.75 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz) . CL/EM : m/z 369 ( +H)+. EMAR calculado para: Ci9Hi7N403F (M+H)+= 368.128469; Encontrado = 368.128510.

El 7-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol se preparó como sigue.

A. El procedimiento previamente descrito por la preparación de 1- (2 , 3-difluoro-6-nitrofenil) -propan-2-ona se siguió partiendo del 1, 3 , 5-trifluoro-2 -nitro-benceno comercialmente disponible para proporcionar 1- (3 , 5-difluoro-2 -nitro-fenil) -propan-2-ona. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.99 (1H, m) , 7.26 (1H, m) , 4.22 (2H, d, J = 1.5 Hz) , 2.37 (3H, s) . CL/E : m/z 214 (M-H) " , tiempo de retención = 1.52 min. Pureza = 89%.

B. Un procedimiento publicado para cetalizar se siguió para proporcionar 1- (2 , 2-dimetoxi-propil) -3 , 5-difluoro-2-nitro-benceno a partir del compuesto A anterior. 1H RMN (400 MHz, Benceno-ds) d ppm 6.47 (1H, m) , 5.98 (1H, m) , 2.85 (6H, s) , 2.80 (2H, s) , 0.92 (3H, s) .

C. El procedimiento descrito antes para la preparación de 4-fluoro-2 -metil-lH-indol-5 -ol se siguió hasta obtener una mezcla 1:1 de orto-metoxi y derivados para-metoxi . La mezcla resultante se purificó por cromatografía instantánea eluyendo una mezcla de 15% acetato de etilo: 85% hexano. 1- (5-fluoro-3-metoxi-2-nitro-fenil) -propan-2-ona: 1H RMN (400 MHz, Benceno-ds) d ppm 6.15 (1H, dd, J = 2.5, 8.6 Hz) , 5.88 (1H, dd, J = 2.5, 10.1 Hz) , 3.00 (2H, s) , 2.76 (3H, s) , 1.60 (3H, s) . CL/EM: m/z 226 (M-H)". 1- (3-Fluoro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -propan-2-ona: ¾ RMN (400 MHz , Benceno-de) d ppm 6.07 (1H, t, J = 1.5 Hz) , 5.94 (1H, dd, J = 2.5, 10.9 Hz) , 3.16 (2H, s) , 2.89 (3H, s) , 1.68 (3H, s) . CLAR: m/z 226 (M-H)".

D. 1- (3-Fluoro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -propan-2 -ona se trató con TiCl3 como se describe en un procedimiento publicado hasta obtener 7-fluoro-5-metoxi-2 -metil-lH-indol ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.86 (1H, br s) , 6.74 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 6.51 (1H, dd, J = 2.3, 12.1 Hz) , 6.15 (1H, m) , 3.81 (3H, . s) , 2.43 (3H, s) . CL/E : m/z 180 (M+H)+.

E. Compuesto D anterior se trató con BBr3 como se describe en el Ejemplo 1 hasta obtener 7-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol . ¾ RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 10.94 (1H, br s) , 8.84 (1H, s) , 6.52 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 6.31 (1H, dd, J = 2.0, 12.6 Hz) , 5.98 (1H, m) , 2.30 (3H, s) . LCMS : m/z 166 (M+H)+.

Ejemplo 85 Ester - [2- [4- (4-fluoro-2 -metil-lH-indol-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2, 1-f] - [1,2,4] triazin- 6 - iloxi] ] -1-metiletílico del ácido [ (IR) , 2S] -2-dimetilaminopropiónico Una. mezcla del Ejemplo 15 (80 mg, 0.22 mmol) , N,N-dimetil-L-alanina (41 mg, 0.35 mmol), HATU (132 mg, 0.69 mmol) , DIPEA (91 mg, 0.69 mmol) , y DMAP (3 mg) en DMF (1.5 mi) se agitó durante 16 h. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR preparativa. La fracción deseada se colectó, se trató con HCl acuoso y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (69 mg, 63% rendimiento) como un sólido blanco CL/EM; (M+H) += 470.

Ejemplo 86 Ester [2- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] ] -1-metiletilílico del ácido [ (IR) , 2S] -2-amino-4-metilpentanoico A Una mezcla del ejemplo 15 (93 mg, 0.3 mmol), N-Cbz-L- leucina (159 mg, 0.6 mmol), HATU (228 mg. 0.6 mmol), DIPEA (154 mg, 1.2 mmol), y DMAP (5 mg) en DMF (1.5 mL) se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar éster [2- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-6-iloxi] ] -1-metiletilílico del ácido 2-benciloxicarbonilamino-4-metilpentanoico homoquiral como un sólido blanco (145 mg, 78% rendimiento) .

B El compuesto de la etapa A anterior (130 mg, 0.21 mmol) , Pd/C (10%, 26 mg) y formiato de amonio (400 mg) en DMF (4 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas . La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa. La fracción deseada se colectó, se mezcló con HCl 1 N acuoso y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (92 mg, 84% rendimiento) . EM: (M+H) + = 484.

Ejemplo 87 H Ester 2- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -1-metiletilílico del ácido [ (IR) , 2S] -2-amir.opropi6n.ico El compuesto del titulo se preparó usando el procedimiento similar a la preparación del Ejemplo 86, excepto que se usó N-Cbz-L-glicina en la etapa A. CL/EM; (M+H) +=428.

Ejemplo 88 1- [4- (4-Fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-2 -ol Un tubo sellado secado al horno se cargó con 4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1, 2 , 4] triazin-6-ol (Ejemplo 83) (7.5 mg, 0.025 mmol) , t-BuOH (250 µ??) , 0.5 M de una solución de trietilamina en t- BuOH (5 µ?_, 0.0025 mmol) y óxido de R- (+) -propileno (21 µ?,, 0.300 mmol) . El tubo se selló y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por CLAR preparativa (solvente A: 10% acetonitrilo-90% agua + 0.1% TFA; solvente B: 90% acetonitrilo-10% agua + 0.1% TFA, con 0% B hasta 100% en gradiente de 8 minutos. Columna: PREMISPHERE C-18-HC 21 x 100 mm. Relación de flujo = 20 mL/min) para dar el compuesto del título (5 mg, 56%) como un sólido blanco apagado. ¾ RMN (400 MHz , DMSO-dg) d ppm 12.17 (1H, s) , 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.95 (1H, s) , 7.93 (1H, s) , 7.61 (1H, t, J = 3.0 Hz) , 6.59 (1H, dd, J = 1.9, 3.4 Hz) , 4.91 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 4.02-3.94 (1H, m) , 3.92-3.83 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz) . CLEM: ( +H) += 358, (M-H) "= 356.

Ejemplo 89 4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -6- (3 -metansulfonil- propoxi) -5-metil-pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina A. A una solución de 4-fenoxi-5-metil-6-hidroxipirrolo- [2 , 1-f] [1, 2 , 4] riazina (1.0 g, 4.15 mmol, para preparación ver publicación de Tratado de Cooperación en Patentes WO 00/71129, la cual se incorpora en la presente para referencia), 3 -metansulfonilpropan-l-ol (1.15 g, 8.3 mmol) y PPh3 (2.17 g, 8.3 mmol) en THF (12 mL) a 0°C, se le agregó DEAD (1.42 g, 8.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . Los volátiles se removieron y el sólido obtenido se trituró con diclorometano para proporcionar la 6-(3 -metansulfonilpropoxi) -5-metil-4-fenoxipirrolo [2 , 1-f] [1, 2 ,4] triazina como un sólido blanco (1.1 g, 73% rendimiento). EM: (M+H) + = 362.

B. Preparación de: Una mezcla de 6- (3 -metansulfonil-propoxi) -5-metil-4-fenoxipirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina (1.1 g, 3.04 mmol) , HC1 (1N, 20 mL) y etanol (20 mL) se calentó a 80°C durante 3 horas. Los volátiles se removieron in vacuo. El sólido blanco se trituró con dietil éter/hexano (2:1) para proporcionar el 6- (3-metansulfonil-propoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-ol (820 mg, 95%) como un sólido blanco EM: (M+H) + = 286.

C. Una mezcla de 6- (3 -metansulfonil-propoxi) -5-metil-pirrólo [2 , 1-f ] [1 , 2 , ] triazin-4 -ol (620 mg , 2.17 mmol) y P0C13 (10 mL) se calentó a 85°C durante 3 horas. El POCI3 se removió in vacuo para dar un sólido amarillo, el cual se disolvió en diclorometano, y se lavó sucesivamente con solución de NaHC03 fria y salmuera. Los orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermediario de cloroimidato crudo (610 mg) , el cual se agregó a una solución pre-mezclada de 4 - fluoro - 2 -metil - 1H- indol - 5 -ol (664 mg, 4.02 mmol) y NaH (60% en aceite mineral, 160 mg, 4.02 mmol) en DMF a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se diluyó con diclorometano , se lavó con solución de LiCl al 10% acuosa, se secó, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, eluyendo a partir de 10% de acetato de etilo/diclorometano hasta 30% de acetato de etilo/diclorometano) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron in vacuo para dar un sólido, el cual se lavó con MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (610 mg, 65% rendimiento) . EMAR (M+H) + calculado para C2 0H21 FN4 O4 S : 432.12675. Encontrado: 433.1329. ¾ RMN (d-DMSO)s 11-36 (br, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.99 (m, 1H] , 6.24 (s, 1H) , 4.16 (t, 2H, J=6.16 Hz), 3.31 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.05 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.50 (m, 2H) . análisis calculado para C2 0H21 FN4 O4 S : 0.4 H20: C 54.58; H 4.84; N 12.56; S 7.29. Encontrado: C 54.61; H 4.92; N 12.65; S 7.33.

Ejemplo 90 N-{3- [4- (4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil- pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propil}- metansulfonamida A. Una solución de 4-fenoxi-5-metil-6-hidroxipirrolo- [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazina (1.05 g, 4.35 mmol) , 1 , 3-dibromopropano (4.0 g, 20 mmol), y K2C03 (3 g, 22 mmol) se calentó a 70°C durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, eluyendo a partir de diclorometano hasta 20% de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar el intermediario crudo (1.35 g, 86% rendimiento). Este intermediario (1.3 g, 3.59 mmol) se calentó con metansulfonamina (2.0 g, 21 mmol) y 2CO3 (4 g, 29 mmol) en DMF (15 mL) durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con solución de Na2C03 al 5%, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 20% de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar la N-[3-(5-metil-4-fenoxi-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-Siloxi) -propil] -metansulfonamina (1.1 g, 81%) como un sólido blanco. EM: (M+H)+ = 377.

B. La N- [3- (4-hidroxi-5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6iloxi) -propil] -metansulfonamina se preparó usando un procedimiento similar al que se describió por en el Ejemplo 88. (64% rendimiento). EM: (M+H) + =301.

C. Una mezcla de N- [3- (4-hidroxi-5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-6iloxi) -propil] -metansulfonamida (530 mg, 1.77 mmol) y P0C13 se calentó a 80 °C durante 1.5 . Los volátiles se removieron y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con solución NaHC03 fría y salmuera, se secó, y se concentró in vacuo para proporcionar el intermediario de cloroimidato crudo (610 mg) , el cual se calentó con 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (495 mg, 3.0 mmol) y K2C03 (3.0 g, 22 mmol) en D F (8 mL) a 80-85°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y el sólido se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/diclorometano . El producto deseado se purificó además por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 34% rendimiento) como un sólido marrón. EMAR (M+H)+ calculado para C20H22FN5O4S : 447.1376. Encontrado: 448.1476. ¾ RMN (CDCI3) d 7.75 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.03 (d, 1H, J=8.32 Hz) , 6.88 (m, 1H) , 4.04 (t, 2H, J=5.72 Hz) , 3.31 (t, 2H, J=6.16 Hz) , 2.90 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) . Análisis calculado para C20H21FN4O4S : 1.0 ¾0: 0.18 TFA: C 50.57; H 4.73; N 14.61; S 6.80. Encontrado: C 50.44; H 4.87; N 14.51; S 6.70.

Claims (20)

Lo que se Reivindica es :

1. Un compuesto de la fórmula (I) ) 0 un enantiómero, diaestereómero, o sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es seleccionado del grupo que consiste de O, S, N, OH, y Cl, con la condición que cuando Z es O u S, R41 está ausente, y cuando Z es OH o Cl, ambos R41 y R42 están ausentes, y cuando Z es N, entonces R41 es H; X e Y son independientemente un enlace directo o se seleccionan del grupo que consiste de O, OCO, S, SO, S02, CO, C02, NR10, NR1:LCO, NR12CONR13 , NR14C02, NR15S02, NR16S02NR17, S02NR18, CONR19, halógeno, nitro y ciano; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno,

CH3/ OH, OC¾, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, S02R23, S02NR24R25, C02R2S, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, NR32S02R33, NR34C0R35, NR36C02R37, NR38CONR39R40 , halógeno, nitro, y ciano; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo substituido; con la condición que cuando X es halo, nitro o ciano, 2 está ausente, y, cuando Y es halo, nitro o ciano, R3 está ausente;

Rs se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, NR7R8, OR9 y halógeno; R10, R11, R12 , R13, R14, R15, R15, R17, R18 , R19,

T-,21 D24 r,25 c26 D27 D28 >29 -p30 -r,31 p32 D34 ?35 p36 ,-,38

R39 y R40 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, o heterociclo substituido; R22, R23, R33 y R37 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heterociclo, o heterociclo substituido; R42 se selecciona del grupo que consiste de en donde n es igual a 0, 1 ó 2 y cada R43 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro y metilo; y, R44 es un alquilo con la condición adicional que : a. R2 no puede ser hidrógeno si X es SO, S02, NR13C02, o NR14S02; y b. R3 no puede ser hidrógeno si Y es SO, S02, R13C02, o NR14S02 ; 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Rs es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; y Z se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y nitrógeno. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; Y está ausente; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno o nitrógeno; R43 se selecciona del grupo que consiste de fluoro e hidrógeno; y R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o metilo. . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es oxígeno; R2 es un alquilo substituido y R43 es fluoro . 5. Una composición farmacéutica, que comprende uno o más de los compuestos de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica, que comprende uno o más de los compuestos de la reivindicación 1 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y un agente anticáncer o citotóxico formulado como una dosis fija.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, en donde el agente anti-cáncer o citotóxico se selecciona del grupo que consiste de: tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, yodoxifen, acetato de megestrol, anastrozol, letrazol, borazol , exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, luprolida, finasterida, herceptina, metotrexato, 5-fluorouracil, citosina arabinósida, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina, cisplatina, carboplatina, melfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosoureas , tiotefan, vincristina, taxol, tazotero, etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecan, topotecan y una epotilona.

8. Un método para producir un efecto antiangiogénico, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesita del mismo, una cantidad efectiva que produce un antiangiogénico de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

9. Un método para producir un efecto que reduce la permeabilidad vascular, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad efectiva que reduce la permeabilidad vascular de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

10. Un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa de los receptores del factor de crecimiento, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad efectiva para inhibir la proteina cinasa de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

11. Un método para inhibir la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad efectiva para inhibir la tirosina cinasa de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

12. Un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 5.

13. Un método para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 5.

14. Un método para el tratamiento de la inflamación, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 5.

15. Un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, que comprende administrar a una especie de mamíferos que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 5.

16. Un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 5.

17. Un método para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar a una especie de mamífero que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 5.

18. Un método para el tratamiento de una inflamación, que comprende administrar a una especie de mamíferos que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 5.

19. Un método para el. tratamiento de enfermedades autoinmunes, que comprende administrar a una especie de mamíferos que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 5.

20. Un método p ra el tratamiento de enfermedades asociadas con las trayectorias de transducción de señal que operan a través de los receptores del factor de crecimiento, que comprende administrar a una especie de sangre caliente que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.