KR20050018963A - 특정 피롤로트리아진 화합물의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 특정 피롤로트리아진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 성장 인자 수용체, 예를 들어 VEGFR-2 및 FGFR-1의 타이로신 키나제 활성을 억제하므로 항암제로서 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 성장 인자 수용체를 통해 작동하는 신호 전달 경로와 연관된 기타 질환의 치료에도 유용하다.

<화학식 I>

Description

특정 피롤로트리아진 화합물의 제조 방법 {Process for Preparing Certain Pyrrolotriazine Compounds}

본 발명은 성장 인자 수용체, 예를 들어 VEGFR-2 및 FGFR-1의 타이로신 키나제 활성을 억제하므로 항암제로서 유용한 특정 피롤로트리아진 화합물의 개선된 신규 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물은 또한 암 이외에도 성장 인자 및 항혈관형성 수용체, 예를 들어 VEGFR-2를 통해 작동하는 신호 전달 경로과 연관된 질환의 치료에도 유용하다.

정상 혈관형성은 배아 발생, 창상 치유, 비만 및 암컷 생식 기능의 몇몇 요소를 비롯한 다양한 과정에서 중요할 역할을 수행한다. 바람직하지 않은 혈관형성 또는 병리학상의 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 류마티스 관절염, 죽종, 카포시(Kaposi) 육종 및 혈관종, 천식, 암 및 전이성 질환을 비롯한 질환 상태와 연관된다 (문헌[Fan et al, 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31]). 혈관 투과성 변화는 정상 및 병리생리학적 과정 둘다에서 역할을 수행하는 것으로 여겨진다 (문헌[Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324]).

수용체 타이로신 키나제 (RTK)는 세포의 원형질 막을 가로지르는 생화학적 신호의 전달에 중요하다. 이러한 막관통 분자는 특징적으로 원형질 막 내의 구획을 통해 세포내 타이로신 키나제 도메인에 연결되는 세포외 리간드-결합 도메인으로 구성된다. 리간드가 수용체에 결합하면 수용체-연관 타이로신 키나제의 활성을 자극하고, 이는 수용체 및 다른 세포내 단백질 둘다의 타이로신 잔기 인산화를 유도하여 다양한 세포 반응을 유도한다. 현재까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 확인된 19개 이상의 별개의 RTK 서브패밀리가 확인된 바 있다. 현재, 이들 서브패밀리 중 하나는 fms-형 타이로신 키나제 수용체 (Flt 또는 Flt1 (VEGFR-1)), 키나제 삽입 도메인-함유 수용체 (KDR (Flk-1 또는 VEGFR-2로도 나타냄)) 및 다른 fms-형 타이로신 키나제 수용체 (Flt4 (VEGFR-3))를 포함한다. 관련된 이들 RTK 중 2종, Flt 및 KDR은 친화력이 높은 혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF)와 결합하는 것으로 나타난다 (문헌[De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586]). VEGF가 이종 세포에서 발현되는 이들의 수용체에 결합하는 것은 세포 단백질의 타이로신 인산화 상태 및 칼슘 유동의 변화와 연관된다. VEGF는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자 (aFGF & bFGF)와 함께 시험관내 내피 세포의 성장을 촉진하는 활성을 갖는 것으로 확인되었다. aFGF 및 bFGF가 수용체 타이로신 키나제인 FGFR-1에 결합하고 이를 활성화시킨다는 것을 주의한다. VEGF의 성장 인자 수용체의 발현이 제한되기 때문에, VEGF의 성장 인자 활성은 FGF의 성장 인자 활성과 달리 내피 세포에 대해 비교적 특이적이다. 최근 증거는 VEGF가 정상 및 병리학상 혈관형성 둘다 (문헌[Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155]) 및 혈관 투과성 (문헌[Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024])에 대한 중요한 자극제임을 나타낸다.

성인에게서, 내피 세포는 창상 치유 및 여성 생식 주기와 같은 조직 리모델링, 및 지방세포생성의 경우에서를 제외하고 낮은 증식 지수를 갖는다. 그러나, 병리학상 상태, 예를 들어 암, 유전적 혈관 질환, 자궁내막증, 건선, 관절염, 망막증 및 죽상동맥경화에서, 내피 세포는 활성적으로 증식하고 혈관내로 조직화된다. 성장 인자, 예를 들어 VEGF 및 bFGF가 혈관형성 자극에 노출됨에 따라, 내피 세포는 세포 주기에 재진입하고, 증식하고, 이동하고, 3차원 네트워크내로 조직화된다. 현재, 종양이 확장되고 전이되는 능력은 이러한 혈관 네트워크 형성에 의존적이라는 것이 광범위하게 받아들여지고 있다.

VEGF 또는 bFGF가 이들의 상응하는 수용체에 결합하여 이량체화, 타이로신 잔기 상의 자가인산화 및 효소적 활성화를 야기한다. 이러한 포스포타이로신 잔기는 특이적인 하류 신호 분자에 대한 "도킹(docking)" 부위로서 작용하고, 효소 활성화는 EC 활성화를 야기한다. 이러한 경로의 붕괴는 내피 세포 활성화를 억제할 것이다. FGFR-1 경로의 붕괴는 또한 상기 키나제가 내피 세포를 증식시키는 이외에도 많은 종양 유형에서 활성화되기 때문에 종양 세포 증식에 영향을 미칠 것이다. 최종적으로, 최근 증거는 또한 VEGF 신호의 붕괴가 내피 세포 이동, 즉 혈관 네트워크 형성에서의 주요 과정을 억제하는 것으로 제안한다.

종양-연관 맥관구조에서 VEGFR-2 및 FGFR-1의 과발현 및 활성화는 종양 혈관형성에서 이들 분자의 역할을 제안한다. 혈관형성 및 추후의 종양 성장은 VEGF 리간드 및 VEGF 수용체에 대한 직접적인 항체에 의해서 및 절단된(truncated) (막관통 서열 및 세포질 키나제 도메인의 결핍) 가용성 VEGFR-2 수용체에 의해서 억제된다. 효소 활성을 상실시키는 VEGFR-2 또는 FGFR-1 내에 도입되는 우성 돌연변이는 생체내에서 종양 성장을 억제한다. 이들 수용체 또는 이들의 동족 리간드를 표적으로 하는 안티센스도 또한 혈관형성 및 종양 성장을 억제한다. 최근 증거는 종양 성장에 있어서 이들 수용체가 일시적으로 요구되는 것을 부분적으로 설명한다. VEGF 신호는 초기 종양 성장에 중요하고, bFGF 종양 확장과 연관된 후기에 보다 중요한 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 방법으로 유익할 수 있는 화합물에는 WO 00/71129호에 개시된 화합물 뿐 아니라 그의 우선권 출원에서의 화합물이 포함되고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

<발명의 요약>

본 발명은 특정 피롤로트리아진 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 피롤로트리아진 고리에 직접 부착된 히드록시 기를 함유하는 피롤로트리아진 유도체의 유용하고 편리하고 개선된 제법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 클로로-치환된 피롤로트리아진을 옥시드 음이온과 반응시켜 에테르를 형성하는 단계; 상기 에테르를 벤질 알콜로 전환시키는 단계; 및 상기 알콜을 산화적으로 재배열하여 페놀을 형성하는 단계를 포함한다. 히드록실 화합물을 추후에 친전자제로 알킬화시켜 페녹시 치환된 화합물을 수득하고, 이를 가수분해하여 아미드를 수득한다. 우선 클로로이미데이트를 형성하고 이를 극성 용매 중 염기 존재하에서 히드록시 플루오로인돌과 같은 알킬화제와 반응시켜 최종 화합물을 수득함으로써 상기 아미드를 최종 화합물로 전환시킨다.

제2 실시양태에서, 본 발명은 대량 제조가 가능하고 고품질의 플루오로인돌 유도체를 제공하는 신규 개선된 방법을 이용하여 화합물의 플루오로인돌 부분을 제조하는 방법을 제공한다. 추가로, 본원에 기재된 방법을 이용하여 제조되는 플루오로인돌 유도체는 단리하기 쉽고 장기 안정성을 갖는 안정한 고체이며, 다른 방법을 이용하여 제조되는 플루오로인돌 유도체보다 더 고품질 생성물을 얻는다.

본 발명은 VEGFR-2와 같은 성장 인자 수용체의 타이로신 키나제 활성을 억제하는 하기 화학식 (I)의 피롤로트리아진 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 제약상 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다

상기 화학식 (I) 및 본 명세서의 전반에 걸쳐, 상기 상징은 하기와 같이 정의된다.

X 및 Y는 독립적으로 O, OCO, S, SO, SO₂, CO, CO₂, NR¹⁰, NR¹¹CO, NR¹²CONR¹³, NR¹⁴CO₂, NR¹⁵SO₂, NR¹⁶SO₂NR¹⁷ , SO₂NR¹⁸, CONR¹⁹, 할로겐, 니트로, 시아노로부터 선택되거나, X 또는 Y는 존재하지 않고;

R¹은 수소이고;

R² 및 R³은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되나; 단, X가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우, R²는 존재하지 않고, Y가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우, R³은 존재하지 않고;

R⁶은 H이고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ , R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ 및 R¹⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴²는

인데,

여기서, (R⁴³)_n에서의 n은 0, 1 또는 2이고, 각 R⁴³은 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴⁴는 메틸 또는 수소이되,

단, 추가로

a. X가 SO, SO₂, NR¹³CO₂ 또는 NR¹⁴SO₂인 경우, R²는 수소가 아닐 수 있고;

b. Y가 SO, SO₂, NR¹³CO₂ 또는 NR¹⁴SO₂인 경우, R³은 수소가 아닐 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은

a) 하기 화학식의 화합물 (1')를 페녹시드 또는 알콕시드로 처리함으로써 하기 화학식의 화합물 (1)로 전환시키는 단계,

b) 상기 화합물 (1)을 알킬화하여 하기 화학식의 화합물 (2)을 수득하는 단계,

c) 상기 화합물 (2)를 루이스 산 존재하에 퍼옥시드로 처리하여 하기 화학식의 화합물 (3)을 수득하는 단계,

d) 상기 화합물 (3)에서의 페놀기를 알킬화시켜 R²가 벤질 또는 치환된 벤질인 하기 화학식의 화합물 (4)를 수득하는 단계,

e) 상기 화합물 (4)를 가수분해하여 R²가 벤질 또는 치환된 벤질인 하기 화학식의 화합물 (5)를 수득하는 단계,

f) 상기 화합물 (5)을 먼저 클로로이미데이트로 전환시킨 후, 이 클로로이미데이트를 알킬화하여 R²가 벤질인 화합물 (6)을 수득하는 단계를 포함한다. 페놀을 촉매 존재하에 수소 공여체로 처리함으로써 탈보호하여 R²가 수소인 화합물 (6)을 수득한다.

상기 식 중,

R^d는 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R^e는 저급 알킬 또는 아릴이고;

X¹은 할로겐이다.

본 발명의 제2 실시양태에서는,

하기 화학식의 출발 화합물 (7)을 친핵체와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 (8)을 수득하고,

상기 화합물 (8)을 저온에서 알킬화제로 처리하여 하기 화학식의 화합물 (9)를 수득한다.

상기 식 중, X¹은 할로겐이다.

이어서, 상기 화합물 (9)를 루이스 산 존재하에 퍼옥시드로 처리하여 하기 화학식의 화합물 (10)을 수득한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 플루오로인돌 단편은

a) 플루오르화된 하기 화학식의 화합물 (11')을 친핵체와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 (11)을 수득하는 단계,

b) 상기 화합물 (11)을 알콕시 음이온과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 (12)를 수득하는 단계,

c) 알콕시기를 탈보호제로 처리함으로써 탈보호시켜 하기 화학식의 화합물 (13)을 수득하는 단계, 및

d) 상기 화합물 (13)을 환원 조건하에 고리화하여 하기 화합물 (14)을 수득하는 단계로 제조될 수 있다.

상기 식 중, R은 보호기이다.

바람직한 실시양태에서, 반응식 (1)의 단계 1에는 페녹시드 또는 알콕시드 음이온과 같은 친핵체로 처리함으로써 화합물 (1')을 에테르로 전환시키는 것이 포함된다. 바람직하게는, 알콕시드 음이온은 메톡시드 또는 에톡시드 음이온이다.

반응식 (1)의 단계 2에서 바람직한 알킬화제로는 약 -25℃ 내지 약 25℃의 저온에서의 알킬 마그네슘 할라이드, 즉, 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 메틸 마그네슘 클로라이드가 포함된다.

바람직하게는, 단계 3에서의 화합물 (2)를 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매 중 삼불화붕소와 같은 루이스 산 존재하에 과산화수소 또는 과붕산나트륨과 같은 퍼옥시드로 처리하여 화합물 (3)을 수득한다. 화합물 (3)을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 NaH와 같은 염기 존재하에 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드와 같은 친전자제로 알킬화한다.

화합물 (4)를 승온에서 산, 바람직하게는 수성 HCl로 처리함으로써 가수분해하여 화합물 (5)를 수득한다. 마지막으로 화합물 (5)를 클로로이미데이트를 거쳐 화합물 (6)으로 전환시키고, 이를 추후에 극성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 톨루엔, 바람직하게는 DMF 중 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에서 알킬화한다. 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 존재하에서 포름산암모늄와 같은 수소 공급원으로 처리함으로써 벤질을 탈보호시킨다.

제2 실시양태에 대한 바람직한 조건은 단계 1에서 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 플루오로인돌과 같은 친핵체를 사용하여 화합물 (7)을 처리함으로써 화합물 (8)을 수득하는 것을 포함한다. 이 반응은 DMF와 같은 극성 용매 중에 수행되는 것이 바람직하다. 단계 2는 약 -25℃ 내지 약 25℃의 저온에서 알킬화제, 예를 들어 알킬 마그네슘 할라이드, 즉, 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 메틸 마그네슘 클로라이드로 화합물 (8)을 처리하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단계 3은 약 -25℃ 내지 약 25℃의 온도에서 삼불화붕소와 같은 루이스 산 존재하에 과산화수소 또는 과붕산나트륨과 같은 퍼옥시드로 화합물 (9)를 처리하여 화합물 (10)을 수득하는 것을 포함한다.

인돌 측쇄의 제조에 있어서, 플루오르화된 출발 화합물, 이 경우 트리플루오로니트로벤젠을 친핵체, 예를 들어 에틸 아세토아세테이트 또는 tert-부틸아세토아세테이트와 반응시킬 수 있으며, 이후에 산 또는 염기, 바람직하게는 수성 산의 존재하에 에스테르 기를 탈카르복실화시킨다. 단계 2에서, 화합물 (11)을 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 벤질 알콜의 나트륨염 존재하에 알콕시 음이온, 예를 들어 나트륨 메톡시드 또는 메탄올과 반응시킴으로써 화합물 (12)를 수득한다. 이어서, 알콕시 또는 벤질옥시기를 아세트산 중 탈보호제, 예를 들어 염화피리디늄 또는 브롬화수소로 처리함으로써 탈보호하여 화합물 (13)을 수득한다. 최종 단계에서, 화합물 (13)을 환원 조건하에, 바람직하게는 수소 공급원 존재하에 환원제, 예를 들어 나트륨 디티오네이트 또는 탄소 상 팔라듐을 사용하여 고리화하여 목적하는 인돌 화합물을 수득한다.

본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 항암제 또는 세포독성제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 항암제 또는 세포독성제는 리노마이드; 인테그린 αvβ3 기능 억제제; 안지오스태틴; 라족산; 탐옥시펜; 토레미펜; 랄록시펜; 드롤록시펜; 요오독시펜; 메게스트롤 아세테이트; 아나스트로졸; 레트로졸; 보라졸; 엑스메스탄; 플루트아미드; 닐루트아미드; 비칼루트아미드; 시프로테론 아세테이트; 고세렐린 아세테이트; 류프롤리드; 피나스테리드; 메탈로프로테이나제 억제제; 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제; 성장 인자 항체; 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어 아배스틴(Avastin)^(R) (베바시주맙) 및 에르비툭스(Erbitux)^(R) (세툭시맙); 타이로신 키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제; 메토트렉세이트; 5-플루오로우라실; 퓨린; 아데노신 동족체; 사이토신 아라비노시드; 독소루비신; 다우노마이신; 에피루비신; 이다루비신; 미토마이신-C; 닥티노마이신; 미트라마이신; 시스플라틴; 카르보플라틴; 질소 머스타드; 멜팔란; 클로람부실; 부술판; 시클로포스프아미드; 이포스프아미드 니트로소우레아; 티오테파; 빈크리스틴; 탁솔(Taxol)^(R) (파클리탁셀); 탁소테르(Taxotere)^(R) (도세탁셀); 에포틸론 동족체; 디스코더몰리드 동족체; 엘레우테로빈 동족체; 에토포시드; 테니포시드; 암사크린; 토포테칸; 플라보피리돌; 생물학적 반응 개질제 및 프로테아좀 억제제, 예를 들어 벨케이드(Velcade)^(R) (보르테조밉)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 치료상 단백질 키나제 억제 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 성장 인자 수용체의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

추가로, 치료상 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 성장 인자 수용체의 타이로신 키나제 활성을 억제하는 방법을 개시한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 성장 인자 수용체는 VEGFR-2 및 FGFR-1로 이루어진 군으로부터 선택된다.

마지막으로, 치료상 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다.

하기는 본 명세서에 사용될 수 있는 용어의 정의이다. 본원에서의 기 또는 용어에 대해 제공되는 초기 정의는 달리 언급되지 않는 한 개별적으로 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서 전반의 기 또는 용어에 적용된다.

용어 "알킬"은 탄소 원자가 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소 원자가 1 내지 7개인 직쇄 또는 분지쇄 비치환 탄화수소 기를 나타낸다. 표현 "저급 알킬"은 탄소 원자가 1 내지 4개인 비치환된 알킬을 나타낸다.

용어 "치환된 알킬"은 예를 들어 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 이치환된 아민 (여기서 2개의 아미노 치환기는 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미도, 예를 들어 SO₂NH₂, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 예를 들어 CONH₂, 치환된 카르바밀, 예를 들어 CONH알킬, CONH아릴, CONH아르알킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되는 2개의 치환기가 질소 상에 존재하는 경우, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등에 의해 치환된 알킬 기를 나타낸다. 상기 치환기가 추가 치환되는 경우를 상기 언급한 경우, 이는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬로 치환될 것이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.

용어 "아릴"은 고리 부분에서 탄소 원자가 6 내지 12개인 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐 기를 나타내며, 이들 각각은 치환될 수 있다.

용어 "아르알킬"은 알킬 기를 통해 직접 결합되는 아릴 기, 예를 들어 벤질을 나타낸다.

용어 "치환된 아릴"은 예를 들어 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등으로 치환된 아릴 기를 나타낸다. 치환기는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬 또는 아르알킬로 추가 치환될 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리를 갖는, 예를 들어 4 내지 7원의 모노시클릭, 7 내지 11원의 비시클릭, 또는 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계인 임의 치환된 방향족 기, 예를 들어, 피리딘, 테트라졸, 인다졸, 인돌을 나타낸다.

용어 "알케닐"은 1 내지 4개의 이중 결합을 갖고 탄소 원자가 2 내지 20개, 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 15개, 가장 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 8개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.

용어 "치환된 알케닐"은 예를 들어 1 내지 2개의 치환기, 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로 치환된 알케닐 기를 나타낸다.

용어 "알키닐"은 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖고 탄소 원자가 2 내지 20개, 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 15개, 가장 바람직하게는 탄소 원자가 2 내지 8개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.

용어 "치환된 알키닐"은 예를 들어 치환기, 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 헤테로시클로, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로 치환된 알키닐 기를 나타낸다.

용어 "시클로알킬"은 불포화 C₃-C₇ 카르보시클릭 고리와 추가 융합될 수 있는, 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 및 고리 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 임의 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 예시적인 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 포함된다. 예시적인 치환기로는 상기 기재된 바와 같은 1개 이상의 알킬 기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기재된 바와 같은 1개 이상의 기를 나타낸다.

용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 임의 치환된 완전 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 시클릭 기를 나타내는 것으로서, 예를 들어, 4 내지 7원의 모노시클릭, 7 내지 11원의 비시클릭, 또는 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계이고, 이는 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리 중 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 또한 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.

예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐, 및 트리아졸릴 등이 포함된다.

예시적인 비시클릭 헤테로시클릭 기로는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들어 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 포함된다.

예시적인 치환기로는 상기 기재된 바와 같은 1개 이상 알킬 또는 아르알킬 기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기재된 1개 이상의 기가 포함된다. 또한, 보다 작은 헤테로사이클, 예를 들어 에폭시드 및 아지리딘이 포함된다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에서 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 무독성의 생리학상 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염들은 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리하거나 정제하는데 유용하다.

화학식 (I)의 화합물은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토 금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과 염을 형성할 수 있다. 당업자들이 공지된 바에 따라 상기 염들을 형성할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 다양한 유기 산 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 상기 염에는 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산과 함께 형성된 염, 및 다양한 다른 염 (예를 들어, 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등)이 포함된다. 당업자들이 공지된 바에 따라 상기 염들을 형성할 수 있다.

또한, 양쪽성이온 ("분자내 염")이 형성될 수 있다.

혼합형 또는 순수한 형태, 또는 실질적으로 순수한 형태의, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 예상된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 매우 구체적으로, 특이적인 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는, 예를 들어, 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법으로 분해될 수 있다. 개개의 광학 이성질체는, 예를 들어, 광학 활성 산과의 염을 형성한 후에 결정화시키는 통상의 방법으로 라세미체로부터 수득될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 프로드럭 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생활성제를 제공하는 임의의 화합물 (즉, 화학식 (I)의 화합물)이 본 발명의 범주 및 취지 내에서의 프로드럭이다.

다양한 형태의 프로드럭은 본 발명에 공지되어 있다. 상기 프로드럭 유도체의 예는 하기를 참조한다.

a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); and Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)];

b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)];

c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)]

또한, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)은 또한 본 발명의 범주인 것으로도 이해될 것이다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.

따라서, 본 발명에 따르면, 인간과 같은 포유동물에서 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 효과를 생성하기 위해 사용되는 의약 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 치료가 필요한 인간과 같은 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법이 제공된다.

본원에 기재된 화합물은 또한 HER1 및 HER2를 비롯한 기타 수용체 타이로신 키나제를 억제하므로 증식성 장애, 예를 들어 건선 및 암의 치료에 유용하다. HER1 수용체 키나제는 비소세포 폐암, 직장암 및 유방암을 비롯한 다수의 고형 종양에서 발현되고 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, HER2 수용체 키나제는 유방암, 자궁암, 폐암 및 위암에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 풍부한 HER2 수용체를 하향조절하거나 HER1 수용체에 의한 신호를 억제하는 모노클로날 항체는 전임상 연구 및 임상 연구에서 항-종양 효능을 나타낸다. 따라서, HER1 및 HER2 키나제의 억제제는 2개의 수용체 중 하나로부터의 신호에 의존적으로 종양 치료에 효능을 가질 것으로 기대된다. HER1을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 이들의 항혈관형성제로서의 용도에 부가된다. 하기 문헌 및 이에 인용된 참조문헌을 참조한다: 문헌[Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18(4), p. 904-914 (2000)].

본원에서 이전에 정의된 항증식성, 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에 1개 이상의 다른 물질 및(또는) 치료제를 포함할 수 있다. 상기 공동 치료는 치료제의 개별 구성성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방법으로 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 항암제 및 세포독성제, 및 방사선 치료를 비롯한 치료와 함께 사용될 수 있다. 고정 용량으로 제제화되는 경우, 상기 조합 생성물은 하기 기재되는 투여량 범위내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위내의 기타 제약상 활성제를 사용한다. 조합 제제가 부적절한 경우, 화학식 (I)의 화합물을 공지된 항암제 또는 세포독성제, 및 방사선 치료를 비롯한 치료와 함께 순차적으로 사용할 수 있다.

의약 종양학 분야에서, 암에 걸린 각 환자를 치료하기 위한 상이한 치료 형태의 조합을 사용하는 것이 일반적인 수행이다. 의약 종양학에서, 본원에서 상기 기재된 항증식성, 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 치료 이외의 공동 치료의 다른 요소(들)은 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 상기 화학요법은 3가지 주요 범주의 치료제를 포함한다.

(i) 본원에 상기 정의된 것들과 상이한 메카니즘으로 작용하는 항혈관형성제 (예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제, 안지오스태틴, 라족산);

(ii) 세포증식억제제, 예를 들어 항에스트로겐 (예를 들어, 탐옥시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑스메스탄), 항호르몬, 항프로게스토겐, 항안드로겐 (예를 들어, 플루트아미드, 닐루트아미드, 비칼루트아미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 아고니스트 및 길항제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제 억제제 (예를 들어, 피나스테리드), 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 항침입제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 마리마스탯 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제) 및 성장 인자 기능 억제제 (상기 성장 인자에는 예를 들어 EGF, FGF, 혈소판 유도성 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 포함되고, 상기 억제제에는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어 아배스틴^(R) (베바시주맙) 및 에르비툭스^(R) (세툭시맙)이 포함됨); 타이로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제; 및

(iii) 의약 종양학에서 사용되는 항증식성/항신생물 약물 및 그의 조합물, 예를 들어 항대사물질 (예를 들어, 메토트렉세이트와 같은 항엽산염, 5-플루오로우라실 같은 플루오로피리미딘, 퓨린 및 아데노신 동족체, 사이토신 아라비노시드); 삽입용 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예를 들어 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스프아미드, 이포스프아미드, 니트로소우레아, 티오테파; 항유사분열제 (예를 들어, 빈카(vinca) 알칼로이드, 예를 들어 빈크리스틴 및 탁소이드, 예를 들어 탁솔^(R) (파클리탁셀), 탁소테르^(R) (도세탁셀) 및 보다 새로운 미세소관제, 예를 들어 에포틸론 동족체, 디스코더몰리드 동족체 및 엘레우테로빈 동족체); 토포아이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예를 들어 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸); 세포 주기 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌); 생물학적 반응 개질제 및 프로테아좀 억제제, 예를 들어 벨케이드^(R) (보르테조밉).

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 (I) 화합물은 이들의 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 효과에 중요하다. 본 발명의 상기 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 비만, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 및 망막 혈관 증식과 연관된 안질환, 예를 들어 당뇨병성 망막증을 비롯한 다양한 범위의 질환 상태에 유용할 것으로 기대된다.

보다 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 (이에 제한되지는 않지만) 하기를 포함하는 다양한 암 치료에 유용하다.

- 편평 세포 암종을 비롯한 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 자궁, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선 및 피부 암종을 포함하는 암종;

- 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호킨스(Hodgkins) 림프종, 비-호킨스 림프종, 털 세포 림프종 및 부르켓(Burkett) 림프종을 비롯한, 림프구 계통의 조혈 종양;

- 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병을 비롯한, 골수 계통의 조혈 종양;

- 섬유육종 및 횡문근종을 비롯한, 중간엽 기원의 종양;

- 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경초종을 비롯한, 중추 및 말초 신경계의 종양; 및

- 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질 피부증, 갑상선 여포 암 및 카포시 육종을 비롯한 기타 종양.

일반적인 세포 증식의 조절에서 키나제의 주요 역할 때문에, 억제제는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 진행, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 용종증, 신경섬유종증, 죽상동맥경화, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관재생술 또는 혈관 수술 후의 재협착, 비후성 흉터 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부, 내독소 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적인 세포증식억제제로 작용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 아포프토시스를 유도하거나 억제할 수 있다. 아포프토시스성 반응은 다양한 인간 질환에서의 비정상인 반응이다. 아포프토시스 조절제로서의 화학식 (I)의 화합물은 암 (상기 언급된 유형을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 바이러스 감염 (헤르페바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바르(Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않음), HIV-감염된 개체에서의 AIDS 발생 방지, 자가면역 질환 (전신 루푸스, 홍반증, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환 및 자가면역성 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 신경퇴행성 장애 (알쯔하이머(Alzheimer)병, AIDS-관련 치매, 파킨슨(Parkinson)병, 근위축성 측삭 경화증, 망막세포상피 변성증, 척수성 근 위축증 및 소뇌 퇴행을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근 경색과 연관된 허혈 손상, 졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상동맥경화, 독성-유도성 또는 알콜 관련 간 질환, 혈액학적 질환 (만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 동통 치료에 유용할 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 타이로신 키나제 활성의 발생률이 높은 종양, 예를 들어 결장, 폐 및 췌장 종양의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물의 조성물 (또는 조합물)을 투여함으로써 포유동물 숙주에서의 종양 발생을 감소시킨다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 성장 인자 수용체, 예를 들어 VEGFR-2 및 FGFR-1을 통해 작동하는 신호 전달 경로와 연관될 수 있는 암 이외의 질환 치료에도 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 정맥내 또는 피하 투여를 위한 제약 비히클 또는 희석제와 함께 제형화될 수 있다. 제약 조성물은 바람직한 투여 모드에 적합한 고형 또는 액상 비히클, 희석제 및 첨가제를 사용함으로써 고전적인 방식으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 형태로 경구 투여될 수 있다. 상기 화합물은 또한 현탁액제로서 이 투여 모드에 적합한 담체를 사용하여 투여될 수 있다. 상기 화합물은 단일 용량으로 또는 2 내지 4회의 분할 용량으로 약 0.05 내지 300 mg/kg/일의 투여량 범위, 바람직하게는 200 mg/kg/일 미만의 투여량으로 투여될 수 있다.

<제조 방법>

화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 및 당업자의 지식에 따라 제조될 수 있다.

모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 (℃)이다. 0.1% TFA를 함유하는 90% 수성 메탄올을 완충 용액으로서 용출하고 220 nm에서 모니터링하면서, 정제용 역상 (RP) HPLC 정제를 C18 역상 (RP) 컬럼 YMC S5 ODS 컬럼 상에서 수행하였다. 분석용 HPLC에 대해서는 TFA 대신 0.2% 인산을 사용하였다. 합성된 모든 화합물을 적어도 양성자 NMR 및 LC/MS로 특징화하였다. 반응물의 후처리 동안, 달리 언급되지 않는 한, 유기 추출물을 황산 마그네슘 (MgSO₄) 상에서 건조시켰다.

하기 약어들이 통상적으로 사용된 시약에 대해 사용된다. Et₂O; 디에틸 에테르, Na₂SO₄; 황산나트륨, HCl; 염산, NaOH; 수산화나트륨, NaCl; 염화나트륨, Pd/C; 탄소 상 팔라듐, K₂HPO₄; 인산일수소칼륨, K₂CO₃; 탄산칼륨, NaHCO₃; 중탄산나트륨, LiOH; 수산화리튬, RT; 실온, TFA; 트리플루오로아세트산, h; 시간.

단계 1

PCT 공개 WO 0071129호로부터의 화합물 (화합물 (1'))을, 예를 들어 페녹시드 또는 메톡시드 또는 에톡시드 음이온으로 처리함으로써 4-위치에서 에테르로 전환시켰다 (에테르화).

단계 2

이어서, 화합물 (1)을 저온에서 알킬화제, 예를 들어 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 메틸 마그네슘 클로라이드로 처리하여 화합물 (2)를 수득할 수 있다.

단계 3

이어서, 화합물 (2)를 예를 들어 삼불화붕소와 같은 루이스 산 존재하의 저온에서 퍼옥시드, 예를 들어 과산화수소 또는 과붕산나트륨으로 처리하여 페놀 화합물 (3)을 수득할 수 있다.

단계 4

화합물 (3)에서의 페놀 기를 염기, 예를 들어 NaH 존재하의 0℃ 내지 80℃에서 친전자제, 예를 들어 벤질 브로마이드로 알킬화시켜 화합물 (4)를 수득하였다.

단계 5

승온에서 산, 예를 들어 수성 HCl로 처리함으로써 상기 반응식에서의 화합물 (4)를 가수분해하여 화합물 (5)를 수득하였다.

단계 6

상기 반응식의 화합물 (5)를 우선 상기 기재된 바와 같이 클로로이미데이트로 전환시킨 후, 생성된 클로로이미데이트를 디메틸 포름아미드와 같은 극성 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 히드록시 플루오로인돌로 알킬화시켜 화합물 (6)으로 전환시킴으로써, 보호된 화합물 (6)을 수득하였다.

단계 1

PCT 공개 번호 WO 0071129호로부터의 화합물 (여기서, X₁은 염소와 같은 할로겐임)을 디메틸 포름아미드와 같은 극성 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에서 플루오로인돌과 같은 친핵체로 처리하여 화합물 (8)을 수득할 수 있다.

단계 2

이어서, 화합물 (8)을 저온에서 알킬화제, 예를 들어 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 메틸 마그네슘 클로라이드로 처리하여 화합물 (9)를 수득할 수 있다.

단계 3

이어서, 화합물 (9)를 삼불화붕소와 같은 루이스 산 존재하의 저온에서 퍼옥시드, 예를 들어 과산화수소 또는 과붕산나트륨으로 처리하여 페놀성 화합물 (10)을 수득할 수 있다.

단계 1

플루오르화된 화합물, 예를 들어 트리플루오로 니트로벤젠을 에틸 아세토아세테이트와 같은 친핵체와 반응시킨 후에 산 또는 염기 존재하에서 에스테르 기를 탈카르복실화하여 화합물 (11)을 얻었다.

단계 2

이어서, 화합물 (11)을 알콕시 음이온, 예를 들어 나트륨 메톡시드 또는 벤질 알콜의 나트륨염과 반응시켜 화합물 (12)를 얻을 수 있다.

단계 3

이어서, 상기 반응식에서의 화합물 (12)의 알콕시 기를 아세트산 중 염화피리디늄 또는 브롬화수소와 같은 시약으로 처리함으로써 탈보호하여 화합물 (13)을 얻을 수 있다.

단계 4

이어서, 화합물 (13)을 수소 존재하의 환원 조건, 예를 들어 나트륨 디티오나이트 또는 탄소 상 팔라듐 하에서 고리화하여 화학식 (14)의 인돌 유도체를 얻을 수 있다.

화합물 (12)를 수소 공급원, 예를 들어 포름산암모늄 존재하에 탄소 상 팔라듐으로 처리함으로써 화합물 (14)로 직접 전환시킬 수 있었다.

실시예 1

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올

A. 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (800 mL) 중 4-히드록시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (60.0 g, 271.2 mmol, WO 0071129호의 제법 참조), 옥시염화인 (30.3 mL, 325.4 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (37.7 mL, 217 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 18 시간동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 회전증발기(rotovap)에서 농축하고, 그 잔류물을 디클로로메탄 (1000 mL) 및 저온 중탄산나트륨 용액 (300 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 저온 염수 (300 mL)로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조물질을 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (64.8 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.

B. 4-에톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 (0.6 L) 중 상기 실시예의 화합물 A (23 g, 96 mmol) 용액에 아르곤 하의 0℃에서 에탄올 중 나트륨 에톡시드 (21% w/w, 43 mL, 115.2 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축하고, 그 잔류물을 디클로로메탄 다음 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (23.5 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS; (M+H)⁺=250.17

C. 2-(4-에톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-프로판-2-올

0℃에서 THF 중 상기 실시예의 화합물 B의 용액 (2.5 L)에 첨가 깔대기를 사용하여 메틸 마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중 3M, 360 mL, 1.08 mol)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 그후에 4 시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시켜 목적 화합물 (78 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS; (M+H)⁺=236.1

D. 4-에톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올

과산화수소 (30%, 10.3 mL, 178.5 mmol)와 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (271.4 mL, 2.14 mol)의 혼합물을 0℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 이것을 -20℃로 냉각시키고, -15℃에서 디클로로메탄 (1.45 L) 중 상기 실시예의 화합물 C (30 g, 129.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 -3℃에 도달한 후 -40℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 아황산나트륨 포화 용액을 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 진공하에 농축하여 화합물 D (26 g, 76%)를 수득하였다. LC/MS; (M+H)⁺=194.2

E. 6-벤질옥시-4-에톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진

디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 상기 실시예의 화합물 D (1 g, 5.2 mmol), 벤질 브로마이드 (0.62 mL, 5.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.1 g, 15.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10% 염화리튬 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에 농축하여 화합물 E (1 g)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.

F. 6-벤질옥시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올

1N HCl (600 mL) 및 에탄올 (800 mL) 중 상기 실시예의 화합물 E (90 g, 조물질)를 4 시간 동안 환류 가열하였다. 여과로 수집한 침전된 고체를 혼합 용매 (물/에탄올/메탄올=4/4/2)로 세척하고 건조시켜 회백색 고체를 얻고, 이를 디클로로메탄으로 세척하여 화합물 F (65 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS; (M+H)⁺=256.2

G. 6-벤질옥시-4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진

톨루엔 (150 mL) 중 상기 실시예의 화합물 F (10 g, 39.2 mmol), 옥시염화인 (4.4 mL, 47.1 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (5.5 mL, 31.4 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 옥시염화인 (1.1 mL, 11.8 mmol)을 더 첨가하였다. 2 시간 후에, 추가 옥시염화인 (1.1 mL, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 다음 농축하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 저온 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축하였다. 상기 조물질을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물 G (9.9 g, 93%)를 황색 고체로서 수득하였다.

H. 6-벤질옥시-4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진

디메틸 포름아미드 (100 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-올 (6.47 g, 39.2 mmol, 실시예 2)의 용액을 아르곤으로 탈기시킨 다음 -20℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.57 g, 39.2 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 교반하면서 0℃로 가온시키고 -20℃로 재냉각시키고, 디메틸 포름아미드 (100 mL) 중 상기 실시예의 화합물 G 용액을 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하였다. 30 분 후에, 혼합물을 1N HCl (200 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (1.8 L)로 희석하고, 10% 염화리튬 용액 (0.4 L × 2), 1N NaOH 용액 (0.3 L × 2), 완충액 (pH=2,200 mL) 및 NaCl 용액 (0.4 L)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 진공하에 농축하여 화합물 H (15 g, 95%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS; (M+H)⁺=403.1

I. 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올

디메틸 포름아미드 (100 mL) 중 상기 실시예의 화합물 H (15 g, 37.3 mmol), 포름산암모늄 (12 g, 190 mmol) 및 Pd/C (10%, 1.5 g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트^(R)를 통해 여과하고, 그 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 염화리튬 용액 (2×), 5% 중탄산나트륨 용액 (2×) 및 염수로 연속 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에 농축시켜 밝은 갈색 고체를 얻고, 이를 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물 (7.8 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 1은 또한 하기 하기 기재된 별도 경로로도 제조될 수 있다.

A-1. 4-클로로-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르

10 L 들이 반응기에 4-히드록시-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (155.1 g, 0.7 mol) 및 톨루엔 (2.7 L)을 충전시켰다. 이어서, 옥시염화인 (128.8 g, 78 mL, 0.84 mol)을 첨가한 다음 디이소프로필에틸아민 (94.2 g, 127 mL, 0.7 mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 분동안 실온에서 교반한 후에 20 시간 동안 환류 가열하였다. HPLC 분석은 출발 물질이 완전히 사라진 것을 나타냈다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도로 저온 K₂HPO₄ 용액 (물 2.4 L 중 527 g)을 첨가하였다. 혼합물의 최종 pH는 8이었다. 이어서, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 20 분동안 교반한 후, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고 K₂HPO₄ 용액 (물 중 405 mL, 85 g) 및 물 (345 mL)로 세척한 다음 여과하고, 황색 고체가 침전되기 시작할 때까지 진공하에서 농축하였다. 디메틸 포름아미드 (1 L)를 첨가하고, 잔류 톨루엔을 진공하에 제거하였다 (조 온도=38℃, 압력=9 Torr). 농축 후에, 대략 4% 톨루엔이 HPLC로 관찰가능하였다.

J. 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르

이전 단계 A-1로부터의 잔류물을 10 L 들이 반응기에 옮기고, 디메틸 포름아미드 (1.1 L)를 첨가한 다음 K₂CO₃ (276 g, 2.1 mol) 및 4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-올 (109.5 g, 0.7 mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하는 속도로 물 (2.0 L) 및 에틸 아세테이트 (2 L)를 첨가하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 추출물을 물 (2 L), 10% 수성 LiCl (2 L) 및 물 (2 L)로 세척하였다. 이어서, 톨루엔 (1 L)을 첨가하고, 이 유기 추출물을 진공하에 농축하였다. 추가 톨루엔 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 재농축하였다.

K. 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-프로판-2-올

이전 단계 (단계 J)로부터의 잔류물을 10 L 들이 반응기로 옮기고, 충분한 톨루엔을 첨가하여 총 반응 부피 1.1 L를 제공하였다. 이어서, THF (1.1 L)를 첨가한 다음 LiCl (140 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도로 메틸 마그네슘 브로마이드 [톨루엔:THF (75:25) 중 1.4 M, 2.1 L, 2.8 mol]를 첨가하였다. 총 첨가 시간은 대략 2 시간이었다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 2 시간동안 교반한 다음, 3 시간에 걸쳐 15℃로 가온하였으며, 이 시간에는 5%의 출발 물질이 아직 HPLC로 관찰가능하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 5℃로 재냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 추가 100 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 추가 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하도록 에틸 아세테이트 (1.5 L) 및 15% NH₄Cl 용액 (3.2 L)을 첨가하였다. 이어서, 층들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출하였다. 합친 유기 층을 15% NH₄Cl (2 × 2 L) 및 물 (2 × 2 L)로 세척한 다음 진공하에 농축하여 목적 생성물을 무정형 황색 고체로서 수득하였다. 용해를 보조하는 수조 (T=37℃)를 이용하여 조 생성물을 디클로로메탄 (5 L) 중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 짧은 실리카겔 패드 (400 g)를 통해 통과시키고, 상기 패드를 디클로로메탄 (7 L) 및 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1.2 L)으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 회백색 고체를 수득하고, 여기에 에틸 아세테이트 (1.2 L)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 10 L 들이 반응기에 옮기고, 50℃에서 2 시간동안 교반한 후에 맑은 용액을 얻었다. 이어서, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 백색 고체를 침전시켰다. 이어서, 헵탄 (2.6 L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 헵탄 (1 L)으로 세척하고 감압하의 50℃에서 24 시간 동안 건조시켰다. 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-프로판-2-올을 백색 고체 (186 g, 3 단계에 걸쳐 75%)로서 얻었다. LC/MS; (M+H)⁺=355.4

I-1. 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올

0℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중 BF₃·OEt₂ (120 mL, 0.948 mol) 용액에 H₂O₂ (50% 수성 용액, 4.6 mL, 0.079 mol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30 분동안 교반하고, 그후 -20℃로 냉각하였다. 별도 플라스크에서, 이전 단계로부터의 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-프로판-2-올 (20 g, 0.0564 mol)을 간접적으로 가열하면서 디클로로메탄 (400 mL) 중에 용해시켜 완전히 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 캐뉼라를 통해 퍼옥시드 용액에 빠르게 첨가하였다 (첨가 시간 = 20 분). 첨가 동안 반응 온도는 -15℃ 내지 -25℃였다. 첨가 완료 후에, 반응 온도는 -15℃로 상승되고, 추가 40 분동안 상기 온도에서 유지하였다. Na₂SO₃ (200 mL, 20% 수성 용액) 및 에탄올아민 (33% 수성 용액, 300 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하는 속도로 두 시약을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음 분별 깔대기에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 5% 수성 시트르산 (100 mL), 10% 수성 NaHCO3 (100 mL), 물 (2 × 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 오렌지색 발포체를 수득하였다. 로딩 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하는 플로리실(Florisil)^(R) 컬럼 상에 조물질을 로딩하고, 상기 컬럼을 30% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 진공하에 농축한 다음, 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하였다. 고체를 수집하고 헵탄으로 세척하여 목적 생성물 (9.1 g, 52%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 용출액으로서 40% 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 추가 2.5 g (14%)의 목적 생성물을 수득하였다. 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올의 총 수율은 11.6 g (66%)였다.

역상 HPLC: 3.75 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 × 50 mm, 0.2% 인산을 함유한 10 내지 90% 수성 메탄올, 4 분에 걸침, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). LC/MS; (M+H)⁺=313.2

실시예 2

A. 1-(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)-프로판-2-온

10 리터 들이 반응기에 칼륨 tert-부톡시드 (570.6 g, 5.082 mol) 및 테트라히드로푸란 (2 L)을 충전시켰다. 오버헤드(Overhead) 교반을 개시하고, 생성된 현탁액을 11℃로 냉각시킨 후에, 에틸 아세토아세테이트 (668 mL, 5.082 mol)를 첨가하였다. 에틸 아세토아세테이트의 첨가는 1 시간이 소요되었으며, 발열이 관찰되었다. 첨가 속도는 반응기 내부 온도가 25℃를 초과하지 않도록 제어되었다. 생성된 혼합물은 균질해졌고 색상은 담황색이었다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 10℃ 내지 15℃로 냉각시킨 다음, 1,2,3-트리플루오로니트로벤젠 (260 mL, 600 g, 2.259 mol)을 테트라히드로푸란 (1 L) 중의 용액으로서 적가하였다. 상기 첨가는 35 분이 소요되었으며, 발열이 관찰되었다. 첨가 속도는 내부 온도가 21℃를 초과하지 않도록 제어되었다. 첨가 완료 후에, 생성된 갈색 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2.5 시간동안 교반하였으며, 이 때 LC 분석은 미량의 1,2,3-트리플루오로니트로벤젠도 잔류하지 않고 100% 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 15℃로 재냉각시키고, 1 N HCl 3 L를 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하면, 갈색 용액이 점차 맑은 황색 용액으로 되었다. 수성 상의 pH는 약 pH 4였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 1 L)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수 (1 L)로 세척하고 진공하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다.

얻어진 오일을 10 L 들이 반응기에 충전시키고, 빙초산 (1 L)에 용해시켰다. 이어서, 황산 (진한 황산, 1 L)을 첨가하면, 약간의 발열 이외에 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 기계적 교반을 개시하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간동안 교반하였고, 이 시간 후에 LC 분석은 100% 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 15℃ 내지 20℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 L)를 첨가한 다음 물 (6 L)을 첨가하였다. 눈에 보이는 경계면은 관찰되지 않았다. 7 리터의 수성 상을 분리한 다음 에틸 아세테이트 (2 × 2 L)로 추출하였다. 이 시점에서, 눈에 보이는 경계면이 관찰가능하였다. 합친 유기 추출물을 1 N NaOH (6 × 1 L) (수성 상의 pH는 6.6이었음) 및 염수 (3 × 1 L)로 세척하였다. 갈색 유기 추출물을 감압 (조 온도 35℃, 36 torr) 하에 약 10 시간 동안 농축하여 HPLC에 의해 82% AP인 목적 화합물 569 g을 갈색 조 오일로서 수득하였다.

잔류 에틸 아세테이트는 GC에 의해 3%였다. KF: 0.25%. ¹H 및 ¹³C NMR은 보고된 데이타와 일치하였다. 주요 불순물: 파라 위치이성질체.

B. 메탄올 (1 L) 중 1-(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (183 g)과 탄산칼륨 (100 g)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고 여과하고 물로 세척하였다. 분리된 수성 층을 2N HCl로 중성화하고 에틸 아세테이트 (2 × 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하여 1-(2-플루오로-3-메톡시-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (121 g, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS; (M+H)⁺=228.2.

C. 이전 단계로부터의 1-(2-플루오로-3-메톡시-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (454 mg, 21 mmol)과 염화피리디늄 (0.9 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 180℃에서 75 분동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 염수 (2×)로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축하여 1-(2-플루오로-3-히드록시-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (410 mg, 96%)을 회색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.

D. 이전 단계로부터의 1-(2-플루오로-3-히드록시-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (50 g, 0.234 mol)을 2 리터 들이 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 물 (1 L)을 첨가하고, 황색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 나트륨 디티오나이트 (225 g, 5.5 당량)를 한번에 첨가하고, HPLC 분석이 잔류 출발 물질이 없음을 나타낼 때까지 (전형적으로 1 시간 미만) 반응 혼합물을 교반하고 30℃ 미만을 유지하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황갈색 고체 생성물을 진공 여과로 수집하였다. 습윤 생성물을 하우스 진공하의 50℃ 미만에서 건조시켜 황갈색 결정질 분말로 단리되는 4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-올 (31.4 g, 81% 수율)을 수득하였다. 상기 물질은 HPLC 순도가 99.8 초과였다.

또한, 1-(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)-프로판-2-온을 하기 기재된 별도 경로에 의해 표제 화합물로 전환시킬 수 있다.

E. 1-(3-벤질옥시-2-플루오로-6-니트로-페닐)-프로판-2-온

1-(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (2.5 g, HPLC 분석에 의한 순도 82%, 9.54 mmol) 용액에 벤질 알콜 (2.5 mL) 및 LiOH·H₂O (1.07 g, 25.58 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 내지 110℃로 가열하고, HPLC 분석이 반응 완결을 나타낼 때가지 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (18 mL)으로 희석시키고 1 N HCl를 사용하여 pH 6 내지 7로 중화시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고 수집하였다. 교반하면서, 헵탄 (30 내지 25 mL)을 유기 용액에 첨가하고, 그 후에 결정화가 개시되었다. 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고 추가 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄으로 세척하였다. 황-갈색 고체를 이어서 진공하의 50℃에서 12 내지 15 시간동안 건조시켜 HPLC 분석에 의한 순도가 95%인 목적 화합물 (1.6 g)을 수득하였다. HPLC 방법: 컬럼: YMC 팩 시아노(Pack Cyano) 3 ㎛, 4.6 × 50 mm 용매 A: MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA, 용매 B: MeOH:물 (20:80) 중 0.05% TFA, 파장: 254 nm, 유속: 3 mL/분. 구배 시간: 3분. 최종 % B: 100. 초기 유지: 0.5 분. 출발 % B: 0. 전형적인 체류 시간: SM 1.2 분; 생성물 2.2 내지 2.3 분.

F. 4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-올

메탄올 중 이전 단계로부터의 화합물 E (20.00 g, 66.03.30 mmol) 용액에 질소 분위기 (300 mL)하 실온에서 빛없이 10% Pd/C (2.0 g) 및 포름산암모늄 (60.0 g, 0.95 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 셀라이트^(R)/실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 잔류물을 하기 방법 중 하나로 정제할 수 있다.

진공하에 농축한 후, 생성된 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여, 디클로로메탄/헥산으로 연화처리 후에 목적 화합물 (7.32 g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 진공하에 농축시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 디클로로메탄으로 세척하면서 실리카겔 패드를 통해 통과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (6.66 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.

상기 실시예의 화합물 E를 또한 하기 2개의 별도 방법으로 1-(2-플루오로-3-히드록시-6-니트로페닐)-프로판-2-온으로 전환시킬 수 있다.

방법 G-1: 아세트산 무수물 (5 mL) 및 아세트산 (5 mL) 중의 1-(3-벤질옥시-2-플루오로-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (3.03 g, 10 mmol) 용액에 실온에서 브롬화수소산 (48% 수성 용액, 3 mL)을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 100℃에서 30 분동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 헥산 10 mL를 교반하면서 첨가하였다. 용액을 따라내고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 염수 (3 × 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 진공하에 농축하여 1-(2-플루오로-3-히드록시-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (1.7 g, 80%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 정제없이 사용하였다. LC/MS; (M+H)⁺=213.2

방법 G-2: 1-(3-벤질옥시-2-플루오로-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (65.0 g, 0.214 mol)과 염화피리디늄 (60.74 g, 0.526 mol)의 혼합물을 180℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3N HCl (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO₄) 실리카겔 패드를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 중 차콜로 탈색시키고 여과하고 진공하에 농축하여 1-(2-플루오로-3-히드록시-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (37 g, 81%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS; (M+H)⁺=213.2

별법으로, 하기 기재된 바와 같이 1-(3-벤질옥시-2-플루오로-6-니트로페닐)-프로판-2-온을 5-벤질옥시-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌로 고리화시킬 수 있고, 이어서 이를 상기 기재된 바와 같이 탈벤질화할 수 있다.

H. 메탄올 (100 mL) 중 1-(3-벤질옥시-2-플루오로-6-니트로페닐)-프로판-2-온 (9.09 g, 30 mmol)과 레이니 니켈(Raney nickel) (약 5 g)의 혼합물을 40℃로 가열한 다음 메탄올 (15 mL) 중 히드라진 용액을 30 분의 기간에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 1 시간동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 조물질을 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카겔 패드를 통해 통과시키고 진공하에 농축하여 5-벤질옥시-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌 (6.1 g, 80%)을 황색빛 오일로서 수득하였다. LC/MS; (M+H)⁺=256.3.

Claims (16)

1. a) 하기 화학식의 화합물 (1')를 페녹시드 또는 알콕시드로 처리함으로써 하기 화학식의 화합물 (1)로 전환시키는 단계,

   b) 상기 화합물 (1)을 알킬화하여 하기 화학식의 화합물 (2)을 수득하는 단계,

   c) 상기 화합물 (2)를 루이스 산 존재하에 퍼옥시드로 처리하여 하기 화학식의 화합물 (3)을 수득하는 단계,

   d) 상기 화합물 (3)에서의 페놀기를 알킬화시켜 R²가 벤질 또는 치환된 벤질인 하기 화학식의 화합물 (4)를 수득하는 단계,

   e) 상기 화합물 (4)를 가수분해하여 R²가 벤질 또는 치환된 벤질인 하기 화학식의 화합물 (5)를 수득하는 단계,

   f) 상기 화합물 (5)을 먼저 클로로이미데이트로 전환시킨 후, 이 클로로이미데이트를 알킬화하여 R²가 벤질인 화합물 (6)을 수득하고, 촉매 존재하에 수소 공여체로 처리함으로써 페놀을 탈보호하여 R²가 수소인 화합물 (6)을 수득함으로써, 화합물 (5)를 하기 화학식의 화합물 (6)으로 전환시키는 단계를 포함하는,

   하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염, 프로드럭 또는 용매화물의 제조 방법.

   <화학식 I>

   <화학식 1'>

   <화학식 1>

   <화학식 2>

   <화학식 3>

   <화학식 4>

   <화학식 5>

   <화학식 6>

   상기 식 중,

   X 및 Y는 독립적으로 O, OCO, S, SO, SO₂, CO, CO₂, NR¹⁰, NR¹¹CO, NR¹²CONR¹³, NR¹⁴CO₂, NR¹⁵SO₂, NR¹⁶SO₂NR¹⁷ , SO₂NR¹⁸, CONR¹⁹, 할로겐, 니트로, 시아노로부터 선택되거나, X 또는 Y는 존재하지 않고;

   R¹은 수소이고;

   R² 및 R³은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되나; 단, X가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우, R²는 존재하지 않고, Y가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우, R³은 존재하지 않고;

   R⁶은 H이고;

   R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ , R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ 및 R¹⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   R⁴²는

   인데,

   여기서, (R⁴³)_n에서의 n은 0, 1 또는 2이고, 각 R⁴³은 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   R⁴⁴는 메틸 또는 수소이되,

   단, 추가로

   a. X가 SO, SO₂, NR¹³CO₂ 또는 NR¹⁴SO₂인 경우, R²는 수소가 아닐 수 있고;

   b. Y가 SO, SO₂, NR¹³CO₂ 또는 NR¹⁴SO₂인 경우, R³은 수소가 아닐 수 있고;

   R^d는 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

   R^e는 저급 알킬 또는 아릴이고;

   X¹은 할로겐이다.
2. 제1항에 있어서, 단계 c)에서 과산화수소를 루이스 산 존재하에 사용하여 벤질 알콜을 페놀로 전환시키는 방법.
3. a) 하기 화학식의 화합물 (7)을 친핵체와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 (8)을 수득하는 단계,

   b) 상기 화합물 (8)을 저온에서 알킬화제로 처리하여 하기 화학식의 화합물 (9)를 수득하는 단계, 및

   c) 상기 화합물 (9)를 루이스 산 존재하에 퍼옥시드로 처리하여 하기 화학식의 화합물 (10)을 수득하는 단계를 포함하는,

   하기 화학식의 화합물 (10)의 제조 방법.

   <화학식 7>

   <화학식 8>

   <화학식 9>

   <화학식 10>

   상기 식 중, X¹은 할로겐이다.
4. 제3항에 있어서, 단계 (b)에서의 알킬화제가 알킬 마그네슘 할라이드인 방법.
5. 제4항에 있어서, 알킬 마그네슘 할라이드가 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 메틸 마그네슘 클로라이드인 방법.
6. 제4항에 있어서, 단계 c)에서 사용되는 퍼옥시드가 과산화수소 또는 과붕산나트륨인 방법.
7. 제4항에 있어서, 단계 c)에서 사용되는 루이스 산이 삼불화붕소인 방법.
8. a) 플루오르화된 하기 화학식의 화합물 (11')을

   b) 친핵체와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 (11)을 수득하는 단계,

   c) 상기 화합물 (11)을 알콕시 음이온과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 (12)를 수득하는 단계,

   d) 알콕시기를 탈보호제로 처리함으로써 탈보호시켜 하기 화학식의 화합물 (13)을 수득하는 단계, 및

   e) 상기 화합물 (13)을 환원 조건하에 고리화하여 하기 화합물 (14)을 수득하는 단계를 포함하는,

   하기 화학식의 화합물 (14)의 제조 방법.

   <화학식 11'>

   <화학식 11>

   <화학식 12>

   <화학식 13>

   <화학식 14>

   상기 식 중, R은 보호기이다.
9. 제8항에 있어서, 단계 (e)의 환원에서 물 또는, 물과 THF와 같은 유기용매의 혼합물 중 나트륨 디티오나이트를 사용하는 방법.
10. 제8항에 있어서, 단계 (d)의 탈보호에서 염화피리디늄 또는 요오드화피리디늄 또는 브롬화수소를 사용하는 방법.
11. 제1항에 따른 1종 이상의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 1종 이상의 추가 항암제 또는 세포독성제와 함께 포함하는 제약 조성물.
12. 제1항의 방법으로 제조되는 1종 이상의 화합물의 항혈관형성 제공 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 항혈관형성 효과를 생성하는 방법.
13. 제1항의 방법으로 제조되는 1종 이상의 화합물의 혈관 투과성 감소 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법.
14. 제1항의 방법으로 제조되는 1종 이상의 화합물의 단백질 키나제 억제 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 성장 인자 수용체의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
15. 제1항의 방법으로 제조되는 1종 이상의 화합물의 타이로신 키나제 억제 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 성장 인자 수용체의 타이로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
16. 제1항의 방법으로 제조되는 1종 이상의 화합물의 치료상 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 성장 인자 수용체를 통해 작동하는 신호 전달 경로와 연관된 질환을 치료하는 방법.