KR20050019903A - 아자인돌 키나아제 억제제 - Google Patents

아자인돌 키나아제 억제제 Download PDF

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KR20050019903A
KR20050019903A KR10-2005-7000933A KR20057000933A KR20050019903A KR 20050019903 A KR20050019903 A KR 20050019903A KR 20057000933 A KR20057000933 A KR 20057000933A KR 20050019903 A KR20050019903 A KR 20050019903A
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라지브 바이드
레진 루엘
칼 티뷸트
알렉상드르 뢰레
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 VEGFR-2 및 FGFR-1과 같은 증식 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성을 억제하며, 이에 따라 항암제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 증식 인자 수용체를 통해 작동되는 신호전달 경로와 관련된 다른 질환의 치료에도 유용하다.
<화학식 I>

Description

아자인돌 키나아제 억제제 {Azaindole Kinase Inhibitors}
본 발명은 VEGFR-2 및 FGFR-1과 같은 증식 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성을 억제하며, 이에 따라 항암제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 VEGFR-2와 같은 증식 인자 및 항혈관형성 수용체를 통해 작동되는 신호전달 경로와 관련된, 암을 제외한 질환의 치료에도 유용하다.
정상적인 혈관형성은 배아 발생, 상처 치유, 비만 및 여성 생식 기능을 담당하는 몇몇 구성 과정을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 못하거나 병리학적인 혈관형성은 당뇨병 망막증, 건선, 류마티스성 관절염, 아테롬 (atheroma), 카포시 육종 및 혈관종, 천식, 암 및 전이성 질환을 비롯한 질환 상태와 관련되어 있다 (문헌 [Fan et al, 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16:57-66]; [Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31]). 혈관 투과성의 변화가 정상 및 병리생리학상 과정 둘 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각되고 있다 (문헌 [Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133:829-837]; [Senger et al, 1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324]).
수용체 티로신 키나아제 (RTK)는 세포의 원형질 막을 통해 생화학 신호를 전달하는 데 중요한 역할을 한다. 이들 막횡단 분자는 특징적으로 원형질 막의 절편을 통해 세포내 티로신 키나아제 도메인에 연결된 세포외 리간드-결합 도메인으로 구성되어 있다. 수용체에 리간드가 결합하면 수용체-결합 티로신 키나아제 활성을 자극하여 수용체 및 다른 세포내 단백질 둘 모두에서 티로신 잔기를 인산화시킴으로써 다양한 세포 반응을 유도한다. 현재까지, 19종 이상의 별개의 RTK 아족이 확인되었다 (아미노산 서열 상동성에 의해 정의됨). 이들 아족 중 하나는 현재 fms-유사 티로신 키나아제 수용체인 Flt 또는 Flt1 (VEGFR-1), 키나아제 인서트 도메인-함유 수용체인 KDR (Flk-1 또는 VEGFR-2로도 언급됨), 및 다른 fms-유사 티로신 키나아제 수용체인 Flt4 (VEGFR-3)를 포함한다. 상기 관련된 RTK 중 두 가지인 Flt 및 KDR이 혈관 내피 증식 인자 (VEGF)에 고친화성으로 결합하는 것이 밝혀졌다 (문헌 [De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991]; [Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586]). 이종 세포에서 발현되는 상기 수용체에 VEGF가 결합하는 것은 세포성 단백질의 티로신 인산화 상태 및 칼슘 흐름의 변화와 관련되어 있다. VEGF는, 산성 및 염기성 섬유아세포 증식 인자 (aFGF ＆ bFGF)와 함께 시험관내 내피 세포 증식 촉진 활성을 갖는 것으로 확인되었다. aFGF 및 bFGF는 FGFR-1로 명명된 수용체 티로신 키나아제에 결합하여 이를 활성화시키는 것을 알아야 한다. FGF의 증식 인자 활성과는 달리, VEGF의 증식 인자 활성은 그 수용체의 제한된 발현에 의하여 비교적 내피 세포에 대해 특이적이다. 최근의 증거 자료들은 VEGF가 정상 혈관형성 및 병리학적 혈관형성 모두 (문헌 [Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133:848-859]; [Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155]) 및 혈관 투과성 (문헌 [Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024])의 중요한 자극 물질이라는 것을 나타내고 있다.
성인의 경우, 내피 세포는 조직 리모델링, 예를 들면 상처 치유 및 여성 생식 주기, 및 지질형성의 경우를 제외하고는, 낮은 증식 인덱스를 갖는다. 그러나, 암, 유전성 혈관 질환, 자궁내막증, 건선, 관절염, 망막증 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 병리학적 상태에서, 내피 세포는 활발하게 증식하여 혈관을 구성한다. VEGF 및 bFGF와 같은 증식 인자에 의해 혈관형성 자극에 노출되었을 때, 내피 세포는 세포 주기에 재진입하고, 증식하고, 이동하여, 3차원 네트워크를 구성한다. 현재, 종양의 확장 및 전이 능력은 이 혈관 네트워크의 형성에 따라 달라지는 것으로 널리 받아들여지고 있다.
VEGF 또는 bFGF가 이들의 상응하는 수용체에 결합하면 이량체화 (dimerization), 티로신 잔기 상에서의 자가인산화 및 효소적 활성화가 발생한다. 이들 포스포티로신 잔기는 특이적인 하류 신호전달 분자에 대한 "도킹 (docking)" 부위로 작용하며, 효소적 활성화에 의해 EC가 활성화된다. 이러한 경로의 파괴는 내피 세포 활성화를 억제할 것이다. 또한, FGFR-1 경로의 파괴는 이 키나아제가 증식하고 있는 내피 세포 이외에도 다수의 종양 타입에서 활성화되기 때문에 종양 세포 증식에 영향을 끼칠 것이다. 마지막으로, 최근의 증거 자료는 또한 VEGF 신호전달의 파괴가 혈관 네트워크 형성에 있어 중요한 과정인 내피 세포의 이동을 억제한다고 제안하고 있다.
종양 관련 맥관 구조에서의 VEGFR-2 및 FGFR-1의 과다발현 및 활성화를 토대로, 종양 혈관형성에서 상기 분자들에 대한 역할이 제안되었다. 혈관형성 및 이후의 종양 증식은 VEGF 리간드 및 VEGF 수용체에 대해 유도된 항체, 및 말단이 절단된 (truncated) (막횡단 서열 및 세포질 키나아제 도메인이 결여되어 있음) 가용성 VEGFR-2 수용체에 의해 억제된다. 효소적 활성의 손실을 초래하는 우성 돌연변이가 VEGFR-2 또는 FGFR-1에 도입되면 생체내 종양 증식이 억제된다. 상기 수용체 또는 이들의 동족 리간드의 안티센스 표적화도 혈관형성 및 종양 증식을 억제한다. 최근의 증거 자료에서는, 종양 증식에 있어서 상기 수용체의 시간적 필요성을 부분적으로 설명하고 있다. VEGF 신호전달은 초기 종양 증식에 중요하며, bFGF는 종양 확장과 관련된 후기에 보다 중요한 것으로 나타났다.
본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머, 부분입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물은 VEGFR-2와 같은 증식 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성을 억제한다. 화학식 I 및 본원 명세서 전체에서, 상기 기호는 다음과 같이 정의된다:
Z는 O, S, N, OH 또는 Cl로부터 선택되고, 단 Z가 O 또는 S인 경우에는 R41이 부재하며 Z가 OH 또는 Cl인 경우에는 R41 및 R42 둘 모두가 부재하고;
X 및 Y는 O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR 12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18 , CONR19, 할로겐, 니트로, 시아노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X 또는 Y는 부재하고;
R1은 수소, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR 22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2 R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31 , NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO 2R37, NR38CONR39R40, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고, 단 X가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우에는 R2가 부재하며 Y가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우에는 R3이 부재하고;
R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, NR7R8, OR9 또는 할로겐이고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34 , R35, R36, R38, R39 및 R40은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R22, R23, R33 및 R37은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R42는 ((R43)n에서, n은 0, 1 또는 2이고, R43은 각각 수소, 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R44는 메틸, 또는 수소임)이고;
단
a. X가 SO, SO2, NR13CO2 또는 NR14SO2인 경우에 R2는 수소일 수 없고,
b. Y가 SO, SO2, NR13CO2 또는 NR14SO2인 경우에 R3은 수소일 수 없다.
바람직한 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R6은 수소이고, R3은 저급 알킬이며, Z는 산소 또는 질소이다.
다른 바람직한 실시양태에서, R1은 수소이고, R3은 저급 알킬이고, Y는 부재하고, X는 산소 또는 질소이고, R43은 플루오로 또는 수소이며, R44는 수소 또는 메틸이다.
다른 바람직한 실시양태에서, X는 산소이고, R2는 치환된 알킬이며, R43은 플루오로이다.
다른 바람직한 실시양태에서, X는 부재하고, R2는 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이며, Z는 질소이다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올,
(R)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올,
(S)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올,
(R)-1-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올,
(R)-2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸에틸아민,
(R)-2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸-에틸아민,
2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸아민,
(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민,
(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민,
(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민, 및
[5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민
이 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와 배합된 화학식 I 또는 II의 화합물, 및 항암제 또는 세포독성제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 항암제 또는 세포독성제는 리노미드 (linomide), 인테그린 ανβ3 기능 억제제, 안지오스타틴 (angiostatin), 라족산 (razoxane), 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene), 이오독시펜 (iodoxifene), 메게스트롤 (megestrol) 아세테이트, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (borazole), 엑세메스탄 (exemestane), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide), 비칼루타미드 (bicalutamide), 시프로테론 (cyproterone) 아세테이트, 고세렐린 (gosereline) 아세테이트, 류프롤리드 (leuprolide), 피나스테리드 (finasteride), 메탈로프로테이나제 억제제, 우로키나아제 플라스미노겐 활성화 인자 수용체 기능 억제제, 증식 인자 항체, 아바스타틴 (등록상표; Avastatin?) (베바시주멥; bevacizumab) 및 에르비툭스 (등록상표; Erbitux?) (세툭시멥; cetuximab)와 같은 증식 인자 수용체 항체, 티로신 키나아제 억제제, 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 메토트렉세이트 (methotrexate), 5-플루오로우라실, 퓨린, 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드, 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신-C (mitomycin-C), 다크티노마이신 (dactinomycin), 미트라마이신 (mithramycin), 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 질소 머스타드, 멜팔란 (melphalan), 클로르암부실 (chlorambucil), 부술판 (busulphan), 시클로포스파미드, 이포스파미드 (ifosfamide), 니트로소우레아 (nitrosourea), 티오테파, 빈크리스틴 (vincristine), 탁솔 (등록상표; Taxol?) (파클리탁셀; paclitaxel), 탁소테르 (등록상표; Taxotere?) (도세탁셀; docetaxel), 에포틸론 (epothilone) 유사체, 디스코데르몰리드 (discodermolide) 유사체, 엘레우테로빈 (eleutherobin) 유사체, 에토포시드 (etoposide), 테니포시드 (teniposide), 암사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 플라보피리돌 (flavopyridol), 생물학적 반응 조절제 및 벨카데 (등록상표; Velcade?) (보르테조밉; bortezomib)과 같은 프로테아좀 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 치료상 단백질 키나아제를 억제하는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 증식 인자 수용체의 단백질 키나아제 활성의 억제가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 증식 인자 수용체의 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 치료상 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 1종 이상의 증식 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성의 억제가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 증식 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 방법이 개시되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 증식 인자 수용체는 VEGFR-2 및 FGFR-1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
마지막으로, 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물을 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법이 개시되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다.
본원에 사용될 수 있는 용어의 정의는 다음과 같다. 본원에서 기 또는 용어에 대해 제공된 최초의 정의는, 달리 지시되지 않는 한, 본원 전체에 걸쳐서 개별적으로, 또는 다른 기의 일부로서 사용된 기 또는 용어의 정의에도 적용된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 비치환된 탄화수소기를 나타낸다. 표현 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "치환된 알킬"은 예를 들어 1 내지 4개의 치환기 (예를 들면, 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 이치환된 아민 (여기서, 2개의 아미노 치환기는 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들면, SO2NH2), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들면, CONH2), 치환된 카르바밀 (예를 들면, CONH알킬, CONH아릴, CONH아르알킬이거나, 또는 질소 상에 존재하는 2개의 치환기가 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로 (예를 들면, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등))에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다. 치환기가 추가로 치환된다고 언급된 경우, 이들 치환기는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬로 치환될 것이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기 (예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기)를 나타내며, 이들은 각각 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬"은 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴기 (예를 들면, 벤질기)를 나타낸다.
용어 "치환된 아릴"은 예를 들어 1 내지 4개의 치환기 (예를 들면, 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등)에 의해 치환된 알릴기를 나타낸다. 이 치환기는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬 또는 아르알킬에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 예를 들어 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리를 갖는 4-원 내지 7-원 모노시클릭, 7-원 내지 11-원 비시클릭 또는 10-원 내지 15-원 트리시클릭 고리계인 임의로 치환될 수 있는 방향족 기를 나타내며, 그 예로는 피리딘, 테트라졸, 인다졸, 인돌이 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 15개, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "치환된 알케닐"은 예를 들어 1 또는 2개의 치환기 (예를 들면, 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)에 의해 치환된 알케닐기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 15개, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "치환된 알키닐"은 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 헤테로시클로 (예를 들면, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)와 같은 치환기에 의해 치환된 알키닐기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 및 고리 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하며 불포화 C3-C7 카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 이들 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 있다. 치환기의 예로는 상기 기재된 1종 이상의 알킬기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기재된 하나 이상의 기가 있다.
용어 "헤테로고리", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 임의로 치환될 수 있는, 완전히 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 시클릭 기로서, 예를 들어 4-원 내지 7-원 모노시클릭, 7-원 내지 11-원 비시클릭 또는 10-원 내지 15-원 트리시클릭 고리계이며, 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 시클릭 기를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 또한 임의로 4급화 (quaternized)될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등이 있다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들면, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들면, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 있다.
치환기의 예로는 상기 기재된 1종 이상의 알킬 또는 아르알킬기, 또는 알킬 치환기로서 상기 기재된 하나 이상의 기가 있다. 또한, 보다 작은 헤테로시클로, 예를 들어 에폭시드 및 아지리딘도 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다른 염도 본 발명 화합물의 단리 또는 정제 등에 유용하지만, 제약상 허용되는 (즉, 비독성이며 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 상기 염으로는 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 다른 여러 산과 형성된 염 (예를 들면, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아르코르베이트, 살리실레이트 등)이 있다. 상기 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 형성될 수 있다.
또한, 양쪽성이온 ("내부 염")이 형성될 수도 있다.
본 발명 화합물의 모든 입체이성질체가 이들의 혼합물 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 매우 구체적으로는, 특이적인 활성을 갖는 라세미체 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미체 형태는 예를 들면 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리법과 같은 물리학적 방법에 의해 분할될 수 있다. 각각의 광학 이성질체는 라세메이트로부터 예를 들면 광학적으로 활성인 산과 염을 형성시킨 후에 결정화하는 방법과 같은 통상적인 방법으로부터 수득할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태일 수도 있다. 생체내에서 전환되어 생활성 물질을 제공하게 될 임의의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물)은 본 발명의 범위 및 취지에 포함되는 전구약물이다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다. 상기 전구약물 유도체의 예는 하기 문헌을 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard, p.113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992).
또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
용도 및 유용성
본 발명은 특정 피롤로트리아진이 단백질 키나아제의 억제제라는 발견에 기초한다. 보다 구체적으로는, 이들은 VEGF의 효과를 억제하여, 암과 같은 혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 증가와 관련된 질환 상태의 치료에 유용한 특성을 갖는다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 상기 제약 조성물은 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 증식 및 확장시에 VEGF에 상당히 의존하는 종양의 증식을 억제할 것으로 기대되고 있으며, 이러한 종양의 예로는 방광암, 편평 세포암, 두암, 직장결장암, 부인과암 (예를 들어, 난소암), 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 음문암, 피부암, 뇌암, 비뇨 생식관암, 림프계암 (예를 들어, 갑상선암), 위암, 후두암 및 폐암이 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 암이 아닌 장애, 예를 들어 당뇨병, 당뇨병 망막증, 건선, 류마티스성 관절염, 비만, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병 (증식성 사구체 신염 및 당뇨병-유도된 신장 질환 포함), 아테롬, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 염증 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안과 질환, 당뇨병 망막증, 미성숙 망막증 및 황반 변성의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 포유동물의 포배 착상 억제, 아테롬성 동맥경화증, 엑세마 (excema), 경피증, 혈관종의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다른 티로신 키나아제에 대해서는 약간의 활성을 가지면서 VEGF 수용체 티로신 키나아제에 대해 우수한 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 인간과 같은 포유동물에서 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 효과의 생성과 같은 치료가 필요한 인간과 같은 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 HER1 및 HER2를 비롯한 다른 수용체 티로신 키나아제를 억제하기 때문에 건선 및 암과 같은 증식성 장애의 치료에도 유용하다. HER1 수용체 키나아제는 비-소세포 폐암, 직장결장암 및 유방암과 같은 다수의 고형 종양에서 발현되고 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 이와 마찬가지로, HER2 수용체 키나아제는 유방암, 난소암, 폐암 및 위암에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. 과잉의 HER2 수용체를 하향 조절하거나, 또는 HER1 수용체에 의한 신호전달을 억제하는 모노클로날 항체는 전-임상 연구 및 임상 연구에서 항-종양 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, HER1 및 HER2 키나아제의 억제제가 이 두 가지 수용체 중 하나로부터의 신호전달에 의존하는 종양의 치료에 효능을 나타낼 것으로 기대되고 있다. 본 발명이 화합물이 HER1을 억제하는 능력으로 인해 이들의 항-혈관형성제로서의 용도가 추가로 부가된다. 하기 문헌 및 이들에 언급된 참고문헌을 참조한다: 문헌 [Cobleigh, M.A., Vogel, C.L., Tripathy, D., Robert, N.J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J.M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D.J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999)]; [Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M.R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18(4), p. 904-914 (2000)].
상기 정의된 항증식성, 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 치료는 단독 치료법으로, 또는 본 발명의 화합물 이외에 1종 이상의 다른 물질 및(또는) 치료법과 병용하여 적용될 수 있다. 상기 병용 치료법은 각각의 치료 성분을 동시, 순차적 또는 개별 투여하는 방법에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 항암제 및 세포독성제, 및 방사선 조사를 비롯한 치료법과 함께 사용하는 데 유용할 수 있다. 고정된 투여량으로 제제화되는 경우, 상기 조합 제제는 하기 기재된 투여량 범위의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위의 다른 제약상 활성인 물질을 사용한다. 조합 제제가 부적절한 경우에는, 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제, 및 방사선 조사를 비롯한 치료법과 순차적으로 사용할 수 있다.
종양 의학 분야에서는, 암을 앓고 있는 각 환자를 치료하기 위해 다른 형태의 치료법을 함께 병용하는 것이 정상적인 실무이다. 종양 의학에서, 상기 정의된 항증식성, 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 치료 이외에도 상기 병용 치료의 다른 성분으로서 수술, 방사선요법 또는 화학요법이 있을 수 있다. 상기 화학요법은 3 가지 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:
(i) 상기 정의된 항혈관형성제와는 다른 메카니즘에 의해 작용하는 항혈관형성제 (예를 들면, 리노미드, 인테그린 ανβ3 기능 억제제, 안지오스타틴, 라족산);
(ii) 항에스트로겐제 (예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜), 프로게스테론 제제 (예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항호르몬제, 항프로게스테론 제제, 항안드로겐제 (예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 효능제 및 길항제 (예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제 억제제 (예를 들면, 피나스테리드), 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 항-침윤제 (anti-invasion agent) (예를 들면, 마리마스타트 (marimastat)와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화 인자 수용체 기능 억제제) 및 증식 인자 기능 억제제 (상기 증식 인자로는 예를 들면, EGF, FGF, 혈소판 유래 증식 인자 및 간세포 증식 인자가 있으며, 상기 억제제로는 증식 인자 항체, 증식 인자 수용체 항체 (예를 들면, 아바스틴 (등록상표; Avastin?) (베바시주멥) 및 에르비툭스 (등록상표; Erbitux?) (세툭시멥)), 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제가 있음)와 같은 세포 증식 억제제; 및
(iii) 항대사물질 (예를 들면, 메토트렉세이트와 같은 항엽산염, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드), 개재된 항종양 항생제 (안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 다크티노마이신, 미트라마이신), 백금 유도체 (예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제 (예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파), 항유사분열제 (예를 들면, 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔 (등록상표; Taxol?) (파클리탁셀), 탁소테르 (등록상표; Taxotere?) (도세탁셀)과 같은 탁소이드, 및 에포틸론 유사체, 디스코데르몰리드 유사체 및 엘레우테로빈 유사체와 같은 보다 신규한 미세소관 제제), 토포이소머라제 억제제 (에피포도필로톡신, 예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸); 세포 주기 억제제 (예를 들면, 플라보피리돌), 생물학적 반응 조절제 및 벨카데 (등록상표; Velcade?) (보르테조밉)와 같은 프로테아좀 억제제와 같이 종양 의학에 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합 제제.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I 화합물의 항혈관형성 및(또는) 혈관 투과성 감소 효과가 관심의 대상이다. 상기 본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 비만, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 및 당뇨병 망막증과 같이 망막 혈관 증식과 관련된 안구 질환을 비롯한 광범위한 질환 상태에 유용할 것으로 기대되고 있다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기하는 암 등을 비롯한 다양한 암의 치료에 유용하다:
- 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐 (소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부 (편평 세포 암종 포함)의 암종을 비롯한 암종;
- 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아세포 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종 (Hodgkins lymphoma), 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버키트 림프종 (Burkett's lymphoma)을 비롯한 림프계의 조혈성 종양;
- 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성증후군 및 전골수세포 백혈병을 비롯한 골수계의 조혈성 종양;
- 섬유육종 및 횡문근육종 등을 비롯한 간엽 기원의 종양;
- 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종 (schwannoma)을 비롯한 중추신경계 및 말초신경계의 종양; 및
- 흑색종, 정낭피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포성 암 및 카포시 육종을 비롯한 기타 종양.
일반적으로, 세포 증식 조절에 있어서의 키나아제의 중추적인 역할 때문에, 그의 억제제는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 상태 (예를 들면, 양성 전립선 비후증, 가족성 선종 용종증, 신경섬유종증, 아테롬성 동맥경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체 신염, 혈관형성술 또는 혈관 수술에 수반되는 재발협착증, 비후성 반흔 형성증, 염증성 장 질환, 이식 거부 반응, 내독소 쇼크 및 진균 감염)의 치료에 유용할 수 있는 가역성 세포 증식 억제제로 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 아팝토시스 (apoptosis)를 유도하거나 억제할 수 있다. 다양한 인간 질환에서의 아팝토시스 반응은 비정상적이다. 아팝토시스 조절 인자로서의 화학식 I의 화합물은 암 (상기 언급한 타입의 암을 포함하나, 이들로 한정되지는 않음)의 치료, 바이러스성 감염 (허피스바이러스, 수두 바이러스, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이들로 한정되지는 않음)의 치료, HIV-감염 개체에서의 AIDS 발생 억제, 자가면역 질환 (전신성 루푸스, 홍반, 자가면역 매개된 사구체 신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역 진성 당뇨병을 포함하나, 이들로 한정되지 않음)의 치료, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 (Alzheimer's disease), AIDS-관련 치매, 파킨슨병 (Parkinson's disease), 근위축성측색경화증, 망막 세포변성, 척수 근육 위축증 및 소뇌 퇴화증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않음)의 치료, 골수이형성증후군의 치료, 재생 불량성 빈혈의 치료, 심근경색증과 관련된 허혈성 손상의 치료, 뇌졸중 및 재관류 손상의 치료, 부정맥의 치료, 아테롬성 동맥경화증의 치료, 독소-유도된 또는 알코올 관련 간 질환의 치료, 혈액학상 질환 (만성 빈혈 및 재생 불량성 빈혈을 포함하나, 이들로 한정되지는 않음)의 치료, 근골격계의 퇴화성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하나, 이들로 한정되지는 않음)의 치료, 아스피린-민감성 비강부비동염의 치료, 낭포성 섬유증의 치료, 다발성 경화증의 치료, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할 것이다.
화학식 I의 화합물은 결장, 폐 및 췌장 종양과 같이 티로신 키나아제 활성의 저하율이 높은 종양의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 (또는 조합 제제)를 투여함으로써, 포유동물 숙주에서의 종양 발생이 감소한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 VEGFR-2 및 FGFR-1과 같은 증식 인자 수용체를 통해 작동하는 신호전달 경로와 관련될 수 있는, 암이 아닌 질환의 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 정맥내 또는 피하 투여용의 제약 비히클 또는 희석제와 함께 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 원하는 투여 방식에 적절한 고체 또는 액체의 비히클, 희석제 및 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다. 경구 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 과립, 분말 등의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 현탁액제 투여 방식에 적절한 담체를 사용하여 현탁액제로 투여될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 약 0.05 내지 800 mg/kg/일, 바람직하게는 500 mg/kg/일 미만의 투여 범위로, 단일 투여되거나 2 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다.
생물학적 분석
VEGFR-2 및 FGFR-1 키나아제 분석:
시약 최종 농도
원액 VEGFR-2 FGFR-1
Tris pH 7.0 20 mM 20 mM
BSA 10mg/ml 25 ㎕/ml 25 ㎕/ml
MnCl2(1M) 1.5 mM 0.5 mM
MgCl2(1M) 0.5 mM
DTT (1M) 0.5 mM 0.5 mM
10％ 글리세롤 중 효소 원액 (1 mg/ml) 7.5 ng/rxn 30 ng/rxn
폴리 glu/tyr (10 mg/ml) 75 ㎍/ml 30 ㎍/ml
ATP (1 mM) 2.5 μM 1.0 μM
γ-ATP (10 μCi/㎕) 0.5 μCi/ml 0.5 μCi/ml
VEGFR-2 또는 FGFR-1 분석에 사용된 인큐베이션 혼합물은 합성 기질인 폴리 glu/tyr (4:1), ATP, ATP-γ-33P, 및 Mn++ 및(또는) Mg++를 함유하는 완충액, DTT, BSA 및 Tris 완충액을 함유한다. 효소를 첨가함으로써 반응을 개시하고, 60분 후에 실온에서 최종 농도 15％의 TCA가 되도록 30％ TCA를 첨가함으로써 반응을 종결시킨다. 억제제는 100％ DMSO 중에 1O mM이 되도록 한다. 분석물을 96 웰 포맷에 4배수로 준비한다. 화합물을 100％ DMSO 중에서 1:500으로 희석한 후에 물에서 1:10으로 희석하여 DMSO의 최종 농도가 10％가 되도록 한다. 이 중 10 ㎕를 10％ DMSO가 들어있는 96웰 포맷의 B 내지 H열에 첨가한다. 화합물 20 ㎕를 수행 조건보다 5배 높은 농도로 A열에 첨가한다. 이 중 10 ㎕를 각각의 열에 옮긴 후에 혼합하면서 6회 연속으로 희석하고, F열에서 10 ㎕를 폐기한다. G열은 화합물이 없는 대조군이고, H열은 화합물과 효소 모두가 없는 대조군이다. 효소 및 기질은 톰테크 쿼드라 스테이션 (Tomtec Quadra station)를 이용하여 운반한다.
플레이트를 점성이 있는 플레이트 덮개로 덮고, 27 ℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후에 얼음 상에서 TCA를 사용하여 20분 동안 산 침전시킨다. 톰테크 (Tomtec) 또는 팩커드 (Packard) 사의 필터메이트 (FilterMate) 수확기를 이용하여 침전물을 유니필터-96 (UniFilter-96), GF/C 마이크로플레이트로 옮긴다. 마이크로신트-20 (Microscint-20) 칵테일을 각각의 유니필터 마이크로 플레이트의 건조된 웰에 첨가한 후에, 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 (Packard TopCount Microplate Scintillation Counter)를 이용하여 혼입된 방사활성을 정량함으로써 활성을 측정한다.
본 발명의 화합물은 0.001 내지 10 μM 범위의 IC50 값으로 VEGFR-2 및 FGFR-1 키나아제를 억제한다. 바람직한 화합물은 VEGFR-2에 대하여 0.3 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
이러한 화합물은 VEGFR-2 및 FGFR-1 키나아제 효소에 대하여 선택적이다. 이들은 HER-2, CDK 키나아제, LCK 및 Src 키나아제에 대하여 최소의 활성을 갖는다.
제조 방법
특정 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 당업자의 지식에 따라 제조될 수 있다.
모든 온도는 달리 지시되지 않는 한 섭씨 (℃) 온도이다. 정제용 역상 (RP) HPLC 정제는 (1) 또는 (2)의 용매 시스템으로 프리미스피어 (등록상표; Premisphere?) C-18-HC 21×100 mm 컬럼 상에서 수행하였다. 용매 시스템 (1): 용매 A: 10％ 아세토니트릴-90％ 물 + 5 mM NH4OAc; 용매 B: 90％ 아세토니트릴-10％ 물 + 5mM NH4OAc. 용매 시스템 (2): 용매 A: 10％ 아세토니트릴-90％ 물 + 0.05％ TFA; 용매 B: 90％ 아세토니트릴-10％ 물 + 0.05％ TFA. 20％ B→100％ B의 구배를 사용하였다. LC/MS의 경우에는 용매 시스템 (1) 또는 (2), 0％ B→100％ B (2분)의 구배의 조건을 이용하였다 (컬럼: 프리미스피어 C18-HC 4.6×30 mm, 220 nM. 유속 = 4 mL/분). 분석용 HPLC의 경우에는 (용매 A: 10％ 아세토니트릴-90％ 물 + 5 mM NH4OAc; 용매 B: 90％ 아세토니트릴-10％ 물 + 5 mM NH4OAc, 0％ B→100％ B (30분)의 구배의 조건을 이용하였다 (컬럼 YMC ODS-A C18, 6.0×150 mm, 220 nM. 유속 = 4 mL/분). 합성된 모든 화합물은 적어도 NMR 및 LC/MS (마이크로매스 (Micromass) ZMD 2000, ESI)에 의해 특성화하였다. 반응의 후처리 과정 동안, 달리 언급되지 않는 한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시켰다.
통상적으로 사용되는 시약에 대하여 하기의 약어를 사용하였다. NMM: N-메틸모르폴린, DIBAL: 디이소부틸알루미늄 수화물, BOP 시약: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(트리메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, DCE: 디클로로에탄, K2CO3: 탄산칼륨, KOH: 수산화칼륨, DCC: 디시클로헥실 카르보디이미드, EDCI: 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, RT: 실온, HOBt: 히드록시벤조트리아졸, DCM: 디클로로메탄, CbzCl: 클로로벤조일 클로라이드, mCPBA: 메타-클로로퍼벤조산, NaHCO3: 중탄산나트륨, HCl: 염산, TFA: 트리플루오로아세트산, NH4Cl: 염화암모늄, DIPEA: 디이소프로필아민, Et3N: 트리에틸아민, Na2 SO4: 황산나트륨, DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트, DPPA: 디페닐포스포릴아지드, DMF: 디메틸 포름아미드, THF: 테트라히드로푸란, DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, RT: 실온, min: 분, h: 시간.
단계 1
이 단계는 2당량의 임의로 치환될 수 있는 알데히드 (1) (예를 들면, 이소부티르알데히드)을 DBU와 같은 약염기의 존재하에 알킬 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득함으로써 달성한다.
단계 2
반응식 1의 생성물 (3)을 KOH 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민-O-술폰산 또는 O-2,4-디니트로페닐히드록사메이트와 같은 아민화제와 반응시켜 화합물 (4)를 수득한다.
단계 3
반응식 1의 화합물 (4)를 나트륨 메톡시드와 같은 염기의 존재하에 MeOH 중에서 가열하면서 포름아미드로 처리하여 고리화시킴으로써 화합물 (5)를 수득한다.
단계 4
반응식 1의 화합물 (5)를, 예를 들면 인 옥시클로라이드를 사용하여 승온에서 할로겐화시킴으로써 화합물 (6)을 수득한다.
단계 5
화합물 (6)을 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 유기 용매 중에서 아닐린과 같은 아민, 또는 페놀과 반응시킴으로써 화합물 (7)을 수득한다.
단계 1
피롤로트리아진 에스테르를 N-히드록시아세트아미딘으로 처리함으로써 화합물 (1)을 수득할 수 있다.
단계 2
이어서, 반응식 2의 화합물 (2)를 인 옥시클로라이드와 같은 할로겐화제로 처리함으로써 중간체인 클로로이미데이트를 수득할 수 있다.
단계 3
상기 수득한 클로로이미데이트를 적절한 아닐린 또는 페놀로 추가 처리함으로써, 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응식 2의 화합물 (3)을 수득할 수 있다.
단계 1
피롤로트리아진 에스테르를 히드라진 수화물로 처리함으로써 화합물 (1)을 수득한다.
단계 2
이어서, 화합물 (1)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 화합물 (2)로 전환시킬 수 있다.
단계 1
위 단계는 4-클로로-7-아자인돌을 팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재하에 알릴 아민과 같은 아민과 반응시킨 후에 아닐린을 탈보호시켜 R이 양성자인 화합물 (1)을 수득함으로써 달성한다.
단계 2
반응식 4의 화합물 (1)을 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 수득하였으며, 이는 불소에 의해 치환되어 화합물 (2)를 형성할 수 있다.
단계 3
이어서, 반응식 4의 화합물 (2)를 예를 들면 실릴 보호기로 보호하여 반응식 4의 화합물 (3)을 수득한다.
단계 4
반응식 4의 화합물 (3)을 예를 들면 sec-부틸 리튬을 사용하여 저온에서 리튬화시킨 후에 아지드 또는 옥시란과 같은 전자친화성 물질로 처리함으로써 반응식 4의 화합물 (4)를 수득한다. 아지드를 사용하는 경우, 이 화합물은 수소의 존재하에 탄소 상 팔라듐으로 추가로 처리함으로써 아닐린을 수득할 수 있다.
단계 5
화합물 (4)를 탈보호시켜 반응식 4의 화합물 (5)를 수득한다.
단계 1
위 단계는 7-아자인돌-N-옥시드를 메탄술폰산 무수물의 존재하에 브롬화 테트라메틸암모늄과 같은 브롬화제와 반응시켜 화합물 (1)을 수득함으로써 달성한다.
단계 2
반응식 5의 화합물 (1)을 트리이소프로필 실란과 같은 보호기로 보호하여 반응식 5의 화합물 (2)를 수득한다.
단계 3
이어서, 반응식 5의 화합물 (2)를 할로겐 교환 반응에 의해 리튬화시킨 후에 N-플루오로벤젠술폰이미드와 같은 플루오르화제로 처리함으로써 반응식 5의 화합물 (3)을 수득한다.
단계 4
이어서, 반응식 5의 화합물 (3)을 반응식 4에 기재된 바와 같이 화합물 (4)로 전환시킬 수 있다.
단계 1
위 단계는 4-클로로-7-아자인돌을, 예를 들면 sec-부틸 리튬으로 저온에서 처리함으로써 5-리튬화시킨 후에 4-아지도 톨루엔과 같은 아지드로 켄칭하여 화합물 (1)을 수득함으로써 달성한다.
단계 2
반응식 6의 화합물 (1)을 팔라듐 촉매, 바람직하게는 탄소 상 팔라듐의 존재하에 수소로 환원시켜 반응식 6의 화합물 (2)을 수득함으로써 달성한다.
단계 3
이어서, 반응식 6의 화합물 (2)를 아세트산의 존재하에 아연 분진과 같은 탈할로겐화제로 추가로 환원시킴으로써 반응식 6의 화합물 (3)을 수득할 수 있다.
단계 1
4-플루오로-7-아자인돌을 페닐 술폰아미드와 같은 적절한 보호기에 의해 보보하여 반응식 7의 화합물 (1)을 수득한다.
단계 2
반응식 7의 화합물 (1)을, 예를 들면 n-부틸 리튬으로 저온에서 리튬화시킨 후에 요오도메탄과 같은 전자친화성 물질로 처리함으로써 반응식 7의 화합물 (2)를 수득한다.
단계 3
이어서, 반응식 7의 화합물 (2)를 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약으로 탈보호시켜 반응식 7의 화합물 (3)을 수득한다.
단계 4
이어서, 반응식 7의 화합물 (3)을 상기 기재된 바와 같이 전환시켜 화합물 (4)를 수득할 수 있다.
또한, 화학식 I의 다른 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 특히, 하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 추가의 방법을 제공한다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이며, 이는 본 발명의 바람직한 실시양태들이다. 이러한 실시예는 본 발명을 한정하기 보다는 설명을 위한 것이며, 본원에 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 취지 및 범위에 속하는 다른 실시양태가 존재할 할 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1
5-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르
0 ℃에서 수소화나트륨 (14 mg, 0.36 mmol, 오일 중 60％)을 DMF (1.5 mL) 중 5-히드록시-7-아자인돌 (48 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가한 후에 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (76 mg, 0.32 mmol, WO 0071129)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (보유 시간 = 7.12분)에 의해 정제하였다.
인돌 중간체인 5-히드록시-7-아자인돌을 다음과 같이 제조하였다.
아르곤하에 알루미늄 호일로 덮은 플라스크 중에서, 디클로로메탄 중 5-메톡시-7-아자인돌 (60 mg, 0.4 mmol, 제조법은 문헌 [Heterocycles 1999, 50(2), 1065-1080] 참조)의 용액을 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소 (890 ㎕, 1 M)의 용액에 78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고, 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 중탄산나트륨의 10％ 용액을 첨가하고, 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (3×25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일 50 mg을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. m/z 135 (M+H)+.
실시예 2
5-메틸-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르
중간체인 5-히드록시-2-메틸-7-아자인돌을 사용하고, 상기 실시예 1 화합물의 제조에 대해 기재된 절차를 적용하였다.
중간체인 5-히드록시-2-메틸-7-아자인돌을 다음과 같이 제조하였다.
A. THF (10 mL) 중 5-메톡시-7-아자인돌 (240 mg, 1.62 mmol)의 용액에 오일 중 수소화나트륨의 60％ 현탁액 (71 mg, 1.78 mmol)을 RT에서 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 5분 동안 교반하고, 페닐술포닐 클로라이드 (250 ㎕, 1.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1％ MeOH + 0.5％ 트리에틸아민)에 의해 정제하여 N-페닐술포닐-5-메톡시-7-아자인돌 (325 mg, 70％)을 고체로서 수득하였다.
B. 헥산 중 n-부틸리튬 (0.48 mL, 1.30 mmol)의 용액 (2.7 M)을 THF (7.0 mL) 중 N-페닐술포닐-5-메톡시-7-아자인돌 (220 mg, 0.76 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 요오드화메틸 (120 ㎕, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1％의 디클로로메탄 중 MeOH + 0.1％ 트리에틸아민)에 의해 정제하여 N-페닐술포닐-5-메톡시-2-메틸-7-아자인돌 (m/z 303 (M+H+), 분석용 HPLC 보유 시간 = 1.83분)과 N-톨릴술포닐-5-메톡시-2-메틸-7-아자인돌 (m/z 317, 보유 시간 = 1.97분)의 (5:1) 혼합물 (170 mg, 73％)을 수득하였다.
C. THF:메탄올 (3:1)의 혼합물 (4 mL) 중 상기 화합물들의 혼합물로 이루어진 용액에 물 (3 mL) 중 10％의 수산화나트륨 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1％의 디클로로메탄 중 MeOH + 0.1％ 트리에틸아민)에 의해 정제하여 5-메톡시-2-메틸-7-아자인돌 (35 mg, 66％)을 수득하였다. (M+H)+ = 163.
D. 상기 실시예 1에 기재된 메톡시인돌로부터의 히드록시인돌의 제조법을 5-메톡시-2-메틸-7-아자인돌 (35 mg, 0.2 mmol)에 적용하여 5-히드록시-2-메틸-7-아자인돌 (32 mg, 100％)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. LC/MS; (M+H)+ = 135.
실시예 3
6-벤질옥시-5-메틸-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
5-히드록시-2-메틸-7-아자인돌을 실시예 1의 제조법과 유사한 방법에 의해 6-벤질옥시-4-클로로-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (WO 0071129 참조)으로 처리하였다.
실시예 4
6-벤질옥시-4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 (53.5 mg, 0.35 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％, 14 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 가온하였다. 30분 후에, 플라스크를 -78 ℃로 냉각시키고, 6-벤질옥시-4-클로로-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (80 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐 RT에 도달하도록 방치하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 아세토니트릴로 분쇄함으로써 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 80％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체인 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올을 다음과 같이 제조하였다.
A. 문헌 [J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174]에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 고무 격막으로 캡핑된 350 mL 들이 오븐-건조된 플라스크를 탈기시키고, 아르곤으로 채웠다. 플라스크를 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20 g, 131 mmol, 제조법은 문헌 [Benoit, S.; Gingras, S. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives. 미국 가출원 60/367,401, 2003] 참조), 나트륨 tert-부톡시드 (35.2 g, 367 mmol), Pd(OAc)2 (589 mg, 2.62 mmol), (o-비페닐)PCy2 (1.83 g, 5.24 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 채웠다. 1,4-디옥산 (0.25 L) 및 N-알릴아민 (29 mL, 393 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 통해 아르곤을 20분 동안 버블링시켰다. 격막을 테플론 (등록상표; Teflon?) 스크류 (screw) 뚜껑으로 교체하고, 플라스크를 밀폐시키고, 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (0.5 L)로 희석하고, 셀라이트 (등록상표; Celite?)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (0.25 L)에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 알릴-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-아민을 갈색 고무로서 수득하였다.
B. 문헌 [Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1313-1316]에 기재된 절차를 이용하였다. 응축기가 장착된 0.5 L 들이 오븐-건조된 원형-바닥 플라스크를 탈기시키고, 아르곤으로 채웠다. 플라스크를 알릴-(IH-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-아민 (22.69 g, 131 mmol), 에탄올 (262 mL), 탄소 상 10％ 팔라듐 (15 g) 및 메탄술폰산 (8.5 mL, 131 mmol)으로 충전시켰다. 혼합물을 105 ℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 메탄올 (3×500 mL)에 이어 메탄올 중 2 M 암모니아 용액 (3×500 mL)으로 용출함으로써 SCX-실리카 컬럼 (300 g)에 의해 정제하여 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아민 (13.15 g, 2 단계에 걸쳐 75％)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
C. 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아민 (10.3 g, 77 mmol)을 물 중 테트라플루오로붕소산의 48 중량％ 용액 (155 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (15 mL) 중 아질산나트륨 (5.87 g, 85.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 RT에 도달하도록 방치하고, 22시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 고체 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하여 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 250 mL로 분쇄하고, 여과하고, 여액을 1 N 수산화나트륨 용액 (2×200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.67 g, 44％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
D. 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2 g, 14.7 mmol)을 THF (50 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60％, 881 mg, 22.0 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 30분 후에, 클로로트리이소프로필실란 (4.71 mL, 22.0 mmol)을 첨가하고, 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드의 용액으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 헥산 중 1％ 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.16 g, 50％)을 무색 오일로서 수득하였다.
E. 문헌 [J. Med. Chem., 1997, 40, 2674]에 기재된 절차를 변형시켰다. 4-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (213 mg, 0.73 mmol)을 THF (4.9 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. Sec-부틸리튬 용액 (THF 중 1.10 M, 1.46 mL, 1.61 mmol)을 적가하고, 30분 후에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 (R)-캄포르술포닐 옥사지리딘 (418 mg, 1.82 mmol)을 빠르게 첨가하였다. 25분 후에, 포화 암모늄 클로라이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에 도달하도록 방치하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 톨루엔 중 5％ 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. LC/MS: m/z 309 (M+H)+.
F. 4-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 (207 mg, 0.67 mmol), THF (3.4 mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (THF 중 1.0 M, 1.01 mL, 1.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 1％ NH4OH:7％ 메탄올:92％ 디클로로메탄의 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 (60 mg, 59％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 5
4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올
DMF (1.1 mL) 중 실시예 4의 화합물 (84 mg, 0.22 mmol)의 용액에 목탄 상 10％ Pd (10 mg) 및 암모늄 포르메이트 (68 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반한 후에 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (2×8 mL)로 세척한 후에 메탄올 중 2M 암모니아의 용액 (2×8 mL)으로 용출함으로써 SCX-실리카 컬럼 (18 g)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 93％)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
(R)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올
오븐 건조된 밀폐 튜브를 4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (실시예 5) (7.5 mg, 0.025 mmol), t-BuOH (0.25 mL), t-BuOH 중 0.5 M 트리에틸아민 용액 (5 ㎕, 0.0025 mmol) 및 R-(+)-프로필렌 옥시드 (21 ㎕, 0.300 mmol)로 충전시켰다. 튜브를 밀폐시키고, 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 56％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 7
(S)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올
A. 150 mL 튜브를 5-메틸-4-페녹시-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (5.93 g, 24.6 mmol), THF (2 mL) 및 나트륨 메탄티올 (5.17 mg, 73.7 mmol)로 충전시켰다. 튜브를 밀폐시키고, 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 1 N 수산화나트륨 수용액 (2×200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 5-메틸-4-메틸술파닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (3.2 g, 67％)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
B. 10 mL 튜브를 5-메틸-4-메틸술파닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (75 mg, 0.38 mmol), tert-부틸알코올 (2 mL), (S)-프로필렌 옥시드 (0.134 mL, 1.92 mmol) 및 트리에틸아민 (5 ㎕, 0.04 mmol)으로 충전시켰다. 튜브를 밀폐시키고, 혼합물을 80 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(5-메틸-4-메틸술파닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-프로판-2-올 (56 mg, 58％)을 백색 고체로서 수득하였다.
C. 클로로포름 (1.0 mL) 중 (S)-5-메틸-4-메틸술파닐-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (20 mg, 0.08 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아세트산 중 과아세트산의 용액 (51 ㎕, 0.24 mmol, 32 중량％ 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에 도달하도록 방치하고, 추가의 2시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 술폰을 전혀 정제하지 않고 사용하였다.
D. -78 ℃에서, 수소화나트륨 (오일 중 60％, 3.1 mg, 0.08 mmol)을 디메틸 포름아미드 (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 (13 mg, 0.09 mmol, 실시예 4 참조)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, -78 ℃로 다시 냉각시켰다. 이어서, (S)-1-(4-메탄술포닐-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-프로판-2-올 (22 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 36％)을 수득하였다.
아자인돌 중간체인 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올을 다음과 같이 제조하였다.
E. 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드 (50 g, 1 당량) 및 테트라메틸암모늄 브로마이드 (86 g, 1.5 당량)를 DMF (500 mL)에 넣었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄술폰산 무수물 (130 g, 2 당량)을 소량씩 첨가하였다. 현탁액을 23 ℃에 도달하도록 방치하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, 용액을 50％ 수산화나트륨 수용액으로 중화 (pH = 7)시켰다. 물 (2 L)을 첨가하고, 혼합물을 10 ℃로 30분 동안 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 냉수 (1 L)로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄/메탄올의 (4:1) 혼합물에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (40 g, 54％)을 수득하였다.
F. 고무 격막으로 캡핑된 500 mL 들이 오븐-건조된 플라스크를 탈기시키고, 다시 아르곤으로 채웠다. 플라스크를 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (40 g, 1 당량) 및 THF (400 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60％, 헥산으로 세척함, 8.9 g, 1 당량)을 소량씩 첨가하였다. 15분 후에, 클로로-트리이소프로필실란 (443.4 mL, 1 당량)을 첨가하고, 튜브를 밀폐시키고, 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 (50 mL)로 중화시키고, 헥산 (2×800 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 진공에서 농축하여 4-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (71.1 g, 99％)을 수득하였다.
G. 250 mL 들이 오븐-건조된 원형 바닥 플라스크를 탈기시키고, 다시 아르곤으로 채웠다. 플라스크를 4-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.4 g, 1 당량), THF (25 mL)로 충전시키고, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 4.66 mL, 2 당량)을 적가하고, 5분 후에 N-플루오로벤젠술폰이미드 (1.25 g, 1 당량)를 첨가하였다. 45분 후에, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 RT에 도달하도록 방치하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 용액을 헥산 (3×100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 100％ 헥산의 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (970 mg, 84％)을 수득하였다.
H. 이어서, 실시예 4E 및 4F에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
적절한 히드록시아자인돌 및 적절한 피롤로트리아진을 사용하고 실시예 7에 기재된 제조법과 유사한 절차를 이용하며, 이어서 단계 B를 적절하게 변형시킨 상기 기재된 3-단계 절차 (A→B→C)를 이용함으로써 하기 실시예의 화합물을 제조하였다. 화합물은 표 1에 나타내었다.
실시예 R2 R3 명칭 NC/MS(M+H)+ 수율(％)
8 (R)-MeCH(OH)CH2O Me (R)-1-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올 372 25
9 (S)-MeCH(OH)CH2O H (S)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올 388 36
10 (S)-MeCH(OH)CH2O Me (S)-1-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올 372 37
11 (R)-MeCH(OBn)CH2O H (R)-6-(2-벤질옥시-프로폭시)-4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 448 61
12 (R)-MeOCH2CH(OH)CH2O H (R)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-3-메톡시프로판-2-올 388 64
12 (R)-MeOCH2CH(OH)CH2O Me (R)-1-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-3-메톡시프로판-2-올 402 14
13 (S)-MeOCH2CH(OH)CH2O H (S)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-3-메톡시프로판-2-올 358 33
14 (S)-MeOCH2CH(OH)CH2O Me (S)-1-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-3-메톡시프로판-2-올 402 28
15 NH2SO2NH(CH2)2O H N-{2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸}-술파미드 422 48
16 Me2SO2NH(CH2)2O H N-{2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸}-메탄술폰아미드 421 40
17 Me2SO2NH(CH2)2O Me N-{2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸}-메탄술폰아미드 435 15
실시예 8, 10, 12, 14 및 17에 필요한 4-플루오로-2-메틸-5-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을, 4-플루오로-2-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 후자의 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
4-플루오로-2-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
A. THF (5 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (408 mg, 3.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％, 120 mg, 3.0 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 30분 후에, 벤젠술포닐 클로라이드 (0.42 mL, 3.3 mmol)를 첨가하고, 23 ℃에서 21시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤젠술포닐-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (683 mg, 82％)을 수득하였다.
B. THF (12.0 mL) 중 1-벤젠술포닐-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (683 mg, 2.47 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.36 M, 2.30 mL, 5.44 mmol)을 적가하였다. 90분 후에, 요오도메탄 (0.31 mL, 4.95 mmol)을 빠르게 첨가하였다. 15분 후에, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에 도달하도록 방치하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 THF (12 mL)에 넣고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 3.7 mL, 3.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (300 mg, 80％)을 수득하였다.
C. THF (6 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (300 mg, 2.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％, 84 mg, 2.1 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 30분 후에 클로로트리이소프로필실란 (0.45 mL, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-2-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (400 mg, 65％)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS; m/z 307 (M+H+).
실시예 18
(R)-2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸에틸아민
A. 문헌 [Tetrahedron Lett, 1977, 1977] 및 [JACS, 1999, 3637]에 기재된 절차를 변형시켜 이용하였다. 이와 같이, 10 mL 들이 플라스크를 1-(5-메틸-4-메틸술파닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-프로판-2-올 (249 mg, 0.98 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.91 mL)으로 충전시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (516 mg, 1.96 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (310 ㎕, 1.96 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (424 ㎕, 1.96 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 15시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(2-아지도프로폭시)-5-메틸-4-메틸술파닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (156 mg, 57％)을 백색 고체로서 수득하였다.
B. 6-(2-아지도-프로폭시)-5-메틸-4-메틸술파닐-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 및 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올을 실시예 7에 기재된 절차에 따라 함께 반응시켜 6-(2-아지도-프로폭시)-4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
C. 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중 6-(2-아지도-프로폭시)-4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액을 수소 (14 psi) 및 10％ Pd/C (10 mg)의 존재하에 12시간 동안 교반하였다. 잉여량의 수소를 제거하고, 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 54％)을 수득하였다. LCMS: m/z 357 (M+H+). 디히드로클로라이드 염:
실시예 19
(R)-2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸-에틸아민
실시예 18의 화합물 (A)를 4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올로 처리한 후에 실시예 18의 제조법에 기재된 바와 같이 아지드로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS; m/z 371 (M+H+). 디히드로클로라이드 염:
실시예 20
2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸아민
A. 25 mL 들이 플라스크를 5-메틸-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (450 mg, 1.87 mmol, WO 0071129), (2-히드록시에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (577 ㎕, 3.73 mmol), 테트라히드로푸란 (9.3 mL)으로 충전시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리페닐포스핀 (978 mg, 3.73 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (310 ㎕, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 15시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축하였다. 조 물질을, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-(5-메틸-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
B. 실시예 7의 단계 A에 기재된 절차를 적용하고 [2-(5-메틸-4-페녹시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (865 mg, 2.25 mmol)로 출발하여 [2-(5-메틸-4-메틸술파닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (652.7 mg, 86％)를 수득하였다.
C. 실시예 7에 기재된 절차를 이용하고 [2-(5-메틸-4-메틸술파닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.30 mmol)로 출발하여 {2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (42 mg, 73％)를 수득하였다.
D. 디클로로메탄 (1.4 mL) 중 {2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.068 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.14 mL)을 RT에서 첨가하였다. 160분 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 농축한 후에, 히드로클로라이드 염을 아세토니트릴 중 1 N HCl 수용액을 사용하여 제조하고, 이 염을 동결 건조시켜 2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸아민 (14.1 mg, 53％)을 백색 동결 건조물로 수득하였다.
적절한 히드록시아자인돌을 사용하고 실시예 7에 기재된 제조법과 유사한 방법을 이용하여 하기 실시예의 화합물을 제조하였다. 그러나, 하기 실시예에서는 실시예 7의 술폰을 적절한 클로로이미데이트로 교체하였다. 실시예 22에 필요한 5-이소프로필피롤로[2,1-f]-트리아진의 제조에 관한 내용은 실시예 25를 참조한다.
실시예 R1 R2 명칭 LC/MS(M+H)+ 수율(％)
21 Me COOEt 4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 356 24
22 i-Pr COOMe 4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르 370 33
실시예 23
(R)-1-[5-메틸-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올
술폰 화합물인 1-(4-메탄술포닐-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-프로판-2-올을 실시예 4에 기재된 절차에 따라 4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올과 커플링시켰다 (55％ 수율). LCMS; m/z 354 (M+H+), 디히드로클로라이드 염:
실시예 24
(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
A. THF (10 mL) 중 N-히드록시아세트아미딘 (315 mg, 4.25 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (오일 중 60％, 340 mg, 8.5 mmol)을 소량씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 5-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 가압 용기 중에서 80 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (520 mg, 95％)을 수득하였다.
B. 톨루엔 (7 mL) 중 상기 단계로부터 수득한 옥사디아졸 (300 mg, 1.08 mmol)의 용액에 인 옥시클로라이드 (122 ㎕, 1.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (150 ㎕, 0.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조질의 4-클로로-5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (280 mg, 94％)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
C. 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)을 DMF (1.0 ml) 중 4-클로로-5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (54 mg, 0.18 mmol, 실시예 25 참조) 및 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (30 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 43％)을 수득하였다. LCMS: m/z 393 (M+H)+.
모노히드로클로라이드 염:
중간체인 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민을 다음과 같이 제조하였다:
D. 100 mL 들이 오븐-건조된 원형 바닥 플라스크를 탈기시키고, 다시 아르곤으로 채웠다. 플라스크를 4-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (763 mg, 2.61 mmol), THF (17.4 mL)로 충전시키고, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. sec-부틸리튬 (THF 중 1.10 M, 5.21 mL, 5.74 mmol)의 용액을 적가하고, 30분 후에 THF (7.4 mL) 중 1-술포닐아지도-4-메틸벤젠 (1.29 g, 6.52 mmol)을 빠르게 첨가하였다. 25분 후에 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에 도달하도록 방치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 헥산 중에서 교반하여 잉여량의 1-아지도-4-메틸벤젠을 제거하고, 여액을 헥산 중 2.5％ 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-아지도-4-플루오로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (746 mg, 86％)을 무색 오일로서 수득하였다.
E. 실시예 7에 기재된 탈실릴화에 대한 절차를 적용하여 5-아지도-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다.
F. 실시예 18에 기재된 아지드기의 아민기로의 전환 과정 절차를 5-아지도-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘에 45 psi의 수소를 사용하여 적용함으로써 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (91％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 25
(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(5-메틸[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
A. 에틸 이소시아노아세테이트 (80 g, 0.71 mole)를 질소하에 무수 테트라히드로푸란 1 L에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (107.7 g, 0.71 mole)을 용액에 첨가하였다. 무수 테트라히드로푸란 1.5 L 중 이소부티르알데히드 (29.7 g, 0.41 mole)의 용액을 실온에서 3시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 농축액을 에틸 아세테이트 1.2 L와 물 0.5 L 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 0.1 N 염산 0.4 L, 포화 중탄산나트륨 용액 0.3 L 및 포화 염수 0.3 L의 순서대로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 헥산으로 습윤시킨 1600 ml 부피의 실리카겔 (~800 g) 컬럼에 첨가하였다. 생성물을 15 PSI 질소압에서 우선 헥산 4.8 L로 용출한 후에 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트 5 L로 용출하였다. TLC 분석에 의해 확인시 생성물을 함유한 용출액을 합하고, 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 농축액을 고진공하에 펌핑 건조시켜, 실온에 방치시 고체화되는 생성물 A인 3-(1-메틸에틸)피롤-2,4-디카르복실산 디에틸 에스테르 (54 g, 60％ 수율)를 황색 오일로 수득하였다. TLC 실리카겔: Rf = 0.2, 헥산/에틸 아세테이트 (4/1) uv 가시화 및 PMA 염색.
B. DMF (0.36 L) 중 NaH (13.9 g, 34 mmol, 오일 중 60％)의 현탁액에 0 ℃에서 DMF (0.4 L) 중 화합물 A (75 g, 29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후에 2,4-디니트로히드록실아민을 소량씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 10％ 염화리튬 (LiCl) 및 염수로 세척한 후에 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 정제하여 원하는 화합물인 1-아미노-3-(1-메틸에틸)-피롤-2,4-디카르복실산 디에틸 에스테르 (81 g)를 80％ 순도의 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C. 화합물 B (77.7 g, 0.29 M)를 포름아미드 (0.5 L)와 혼합하고, 160 ℃로 가열하였다. 8시간 후에, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 2일 동안 교반한 후에 물 (4 L)로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 톨루엔을 첨가하여 잔류물을 다시 농축하였다. 갈색 고체를 에테르로 분쇄하고, 고진공하에 건조시켜 5-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온-6-카르복실산 에틸 에스테르 (45 g, 62％)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS; (M+H)+ = 250.1
D. 5-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르의 현탁액을 물 (4 mL)에 현탁시키고, 히드라진 수화물 (4 mL)을 110 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 공기 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 아세틸 클로라이드 (853 ㎕, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 공기-건조시켜 5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (575 mg, 35％)을 수득하였다.
E. 실시예 24에 기재된 클로로이미데이트 형성에 대한 절차를 이용하여, 5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온을 정량 수율로 4-클로로-5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진으로 전환시키고, 이를 전혀 정제하지 않고 직접 사용하였다.
F. 실시예 24에 기재된 아닐린의 커플링 반응 절차를 이용하여 4-클로로-5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진과 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다 (41％ 수율). 모노히드로클로라이드 염:
하기 실시예의 화합물은 실시예 24에 예시된 커플링 절차를 이용함으로써 제조하였다. 실시예 26 및 27의 화합물은 각각 실시예 24 및 25에 기재된 제조법과 유사한 방법을 이용하고 적절한 5-아미노아자인돌을 사용함으로써 제조하였다. 실시예 28의 화합물은 실시예 18의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 R1 R2 R3 명칭 LC/MS (M+H)+ 수율 (％)
26 i-Pr Me (4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민 407 26
27 i-Pr Me (4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민 407 9
28 Me (R)-MeCH(NH2)CH2O H (R)-[6-(2-아미노-프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 356 86
29 Me NH2SO2NH(CH2)2O H N-{2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸}-술파미드 421 56
30 Me (R)-MeCH(OH)CH2O H (R)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올 357 20
31 i-Pr COOMe H 4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-5-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르 369 40
실시예 32
1-[5-이소프로필-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올
1-(5-이소프로필-4-메틸술파닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-프로판-2-올 (262 mg, 0.93 mmol, 실시예 25의 화합물로부터 실시예 7 단계 B의 절차를 이용하여 수득함) 및 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (290 mg, 0.93 mmol)을 클로로포름에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (60％, 535 mg, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 퍼스널 케미스트리 스미스 엔리스 옵티마이저 (상표명; Personal Chemistry Smith Enrys OptimizerTM) 마이크로파 오븐 중에서 120 ℃로 10분 동안 가열하였다. 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 THF (10 mL)에 용해시키고, TBAF (1.0 M, 0.2 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 1％)을 수득하였다.
중간체인 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민을 다음과 같이 제조하였다:
A. 4-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10 g, 32.5 mmol)을 THF (250 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 이어서, sec-부틸리튬 (54.8 mL, 시클로헥산 중 1.3 M, 71.4 mmol)을 적가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. THF (100 mL) 중 토실아지드 (16 g, 81.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (50 mL)로 켄칭하고, RT로 가온하였다. 이 혼합물을 헥산 (2×200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시켰다. 유기 상을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 100％ 헥산)에 의해 정제하여 5-아지도-4-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 출발 물질과의 혼합물로서 수득하였다 (10.2 g). 이 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
B. 5-아지도-4-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.6 g, 4.6 mmol)을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, Pd/C (10％, 100 mg)를 첨가하였다. 이 현탁액을 RT에서 1 기압의 수소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 (등록상표) 상에서의 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 95％ 헥산, 5％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (730 mg, 43.5％, 2 단계)을 수득하였다.
C. 4-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (10.2 g, 31.5 mmol)을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 아세트산 (100 mL) 중에서 희석하였다. 아연 분진 (50 g, 0.8 mol)을 소량씩 RT에서 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 서서히 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (6.38 g)을 수득하였다.
실시예 33 내지 35의 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 33의 화합물을 실시예 32의 제조법과 유사한 방법으로 합성하였다. 실시예 34 및 35의 화합물은 실시예 24의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 R1 R2 명칭 LC/MS(M+H)+ 수율(％)
33 (R)-MeOCH2CH(OH)CH2O H (R)-1-[5-이소프로필-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올 375 33
34 COOMe H 5-이소프로필-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르 351 36
35 Me [5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 389 86
실시예 36
5-이소프로필-4-[메틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 24의 제조법과 유사한 방법으로 메틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 및 4-클로로-5-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다 (25％ 수율). LCMS; m/z 365 (M+H+). 모노히드로클로라이드 염:
중간체인 메틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민을 다음과 같이 제조하였다:
A. 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (375 mg, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (271 ㎕, 1.95 mmol)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (340 mg, 1.5 mmol)로 처리하고, 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
B. 이어서, 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.6 mmol)를 DMF (2.0 mL) 중 수소화나트륨 (24 mg, 60％ 오일, 0.6 mmol) 및 요오드화메틸 (48 ㎕, 0.77 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 이어서, 잔류물 (추가로 정제하지 않고 사용함)을 디클로로메탄 (4.0 mL) 중 TFA (1.0 mL)로 처리하고, 혼합물을 RT에서 10시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 (31 mg, 33％)을 수득하였다. m/z 148 (M+H)+.
실시예 37
에틸-[5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민
상기 실시예 24에 기재된 절차를 이용하였다. 이와 같이, DMF (2.0 mL) 중 4-클로로-5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (86 mg, 0.31 mmol), 에틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 (50 mg, 0.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (162 ㎕, 0.93 mmol)을 사용한 경우, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS; m/z 403 (M+H)+. 모노히드로클로라이드 염:
중간체인 에틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민을 다음과 같이 제조하였다:
A. 아세틸 클로라이드 (75 ㎕, 1.0 mmol)를 피리딘 (1.6 mL) 중 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (230 mg, 0.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드 (30 mL)와 에틸 아세테이트 (30 mL)의 포화 용액을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (140 mg, 53％)를 오일로서 수득하였다: LCMS; m/z 332 (M+H+).
B. RT에서 아르곤하에, 보란-디메틸술피드 착제 (665 ㎕, 6.6 mmol, 10 M)의 용액을 THF (3.0 mL) 중 N-메틸-N-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아세트아미드 (110 mg, 0.33 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 6 N 염산 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 12시간 동안 격렬하게 교반하고, 냉각시키고, pH가 7에 도달할 때까지 6 N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였으며, 실리카겔-SCX 컬럼 (메탄올 및 메탄올 중 2N NH3으로 세척하고 아릴술폰산으로 용출)에 의해 정제하여 에틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민을 수득하였다. LCMS; m/z 203(M+ AcCN), 162 (M+H)+.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 에난티오머, 부분입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    Z는 O, S, N, OH 또는 Cl로부터 선택되고, 단 Z가 O 또는 S인 경우에는 R41이 부재하며 Z가 OH 또는 Cl인 경우에는 R41 및 R42 둘 모두가 부재하고;
    X 및 Y는 O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR 12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18 , CONR19, 할로겐, 니트로, 시아노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X 또는 Y는 부재하고;
    R1은 수소, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR 22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2 R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31 , NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO 2R37, NR38CONR39R40, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고, 단 X가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우에는 R2가 부재하며 Y가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우에는 R3이 부재하고;
    R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, NR7R8, OR9 또는 할로겐이고;
    R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34 , R35, R36, R38, R39 및 R40은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R22, R23, R33 및 R37은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R42는 ((R43)n에서, n은 0, 1 또는 2이고, R43은 각각 수소, 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R44는 메틸, 또는 수소임)이고;
    단
    a. X가 SO, SO2, NR13CO2 또는 NR14SO2인 경우에 R2는 수소일 수 없고,
    b. Y가 SO, SO2, NR13CO2 또는 NR14SO2인 경우에 R3은 수소일 수 없음).
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸이고, R6이 수소이고, R3이 저급 알킬이며, Z가 산소 또는 질소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R3이 저급 알킬이고, Y가 부재하고, X가 산소 또는 질소이고, R43이 플루오로 또는 수소이며, R44가 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 산소이고, R2가 치환된 알킬이며, R43이 플루오로인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 부재하고, R2가 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, Z가 질소인 화합물.
  6. 4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올,
    (R)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올,
    (S)-1-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올,
    (R)-1-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-프로판-2-올,
    (R)-2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸에틸아민,
    (R)-2-[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-1-메틸-에틸아민,
    2-[4-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시]-에틸아민,
    (4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민,
    (4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민,
    (4-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민, 및
    [5-이소프로필-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 1종 이상의 제1항의 화합물 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 하나 이상의 제6항의 화합물 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제약상 허용되는 담체와 배합된 1종 이상의 제1항의 화합물, 및 1종 이상의 추가의 항암제 또는 세포독성제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제약상 허용되는 담체와 배합된 하나 이상의 제6항의 화합물, 및 1종 이상의 추가의 항암제 또는 세포독성제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 항암제 또는 세포독성제가 리노미드 (linomide), 인테그린 ανβ3 기능 억제제, 안지오스타틴 (angiostatin), 라족산 (razoxane), 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene), 이오독시펜 (iodoxifene), 메게스트롤 (megestrol) 아세테이트, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (borazole), 엑세메스탄 (exemestane), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide), 비칼루타미드 (bicalutamide), 시프로테론 (cyproterone) 아세테이트, 고세렐린 (gosereline) 아세테이트, 류프롤리드 (leuprolide), 피나스테리드 (finasteride), 헤르셉틴 (herceptin), 메탈로프로테이나제 억제제, 우로키나아제 플라스미노겐 활성화 인자 수용체 기능 억제제, 증식 인자 항체, 증식 인자 수용체 항체, 베바시주멥 (bevacizumab), 세툭시멥 (cetuximab), 티로신 키나아제 억제제, 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 메토트렉세이트 (methotrexate), 5-플루오로우라실, 퓨린, 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드, 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신-C (mitomycin-C), 다크티노마이신 (dactinomycin), 미트라마이신 (mithramycin), 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 질소 머스타드, 멜팔란 (melphalan), 클로르암부실 (chlorambucil), 부술판 (busulphan), 시클로포스파미드, 이포스파미드 (ifosfamide), 니트로소우레아 (nitrosourea), 티오테파 (thiotepa), 빈크리스틴 (vincristine), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에포틸론 (epothilone) 유사체, 디스코데르몰리드 (discodermolide) 유사체, 엘레우테로빈 (eleutherobin) 유사체, 에토포시드 (etoposide), 테니포시드 (teniposide), 암사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 플라보피리돌 (flavopyridol), 보르테조밉 (bortezomib)을 비롯한 프로테아좀 억제제, 및 생물학적 반응 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  12. 항혈관형성 효과를 생성하는 데 유효한 양의 1종 이상의 제1항의 화합물을 항혈관형성 효과의 생성이 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 항혈관형성 효과를 생성하는 방법.
  13. 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 데 유효한 양의 1종 이상의 제1항의 화합물을 혈관 투과성 감소 효과의 생성이 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 투과성 감소 효과를 생성하는 방법.
  14. 단백질 키나아제를 억제하는 데 유효한 양의 1종 이상의 제1항의 화합물을 증식 인자 수용체의 단백질 키나아제 활성의 억제가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 증식 인자 수용체의 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  15. 티로신 키나아제를 억제하는 데 유효한 양의 1종 이상의 제1항의 화합물을 증식 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성의 억제가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 증식 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  16. 치료상 유효량의 제7항의 조성물을 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
  17. 치료상 유효량의 제7항의 조성물을 암 치료가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  18. 치료상 유효량의 제7항의 조성물을 염증 치료가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 치료 방법.
  19. 치료상 유효량의 제7항의 조성물을 자가면역 질환의 치료가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법.
  20. 치료상 유효량의 1종 이상의 제1항의 화합물을 증식 인자 수용체를 통해 작동되는 신호전달 경로와 관련된 질환의 치료가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 증식 인자 수용체를 통해 작동되는 신호전달 경로와 관련된 질환을 치료하는 방법.
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