KR20050044441A - Ｃ-5 변형된 인다졸릴피롤로트리아진 - Google Patents

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해롤드 마스탤러즈
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제임스 지. 타란트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제함으로써 항증식제로서 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로와 관련된 다른 질환의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

Ｃ-5 변형된 인다졸릴피롤로트리아진 {C-5 Modified Indazolylpyrrolotriazines}
본 발명은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제함으로써 항암제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로와 관련된 암 외의 질환의 치료에 유용하다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포의 혈장 막을 통과하는 생화학적 신호 전달에 있어 중요하다. 이들 막횡단 분자는 특징적으로 혈장 막 내의 세그먼트를 통해 세포내 티로신 키나제 영역에 연결된 세포외 리간드 결합 영역으로 구성된다.
인간 표피 성장 인자 수용체 (HER) 군은 HER1, HER2, HER3 및 HER4로 지칭되는 4종의 상이한 수용체 티로신 키나제로 구성된다. 또한, 이들 키나제는 erbB1, erbB2 등으로 지칭된다. 또한, HER1은 통상적으로 표피 성장 인자 (EGF) 수용체로서 지칭된다. HER3을 제외하고는, 이들 수용체는 인 수용체 단백질의 티로신 잔기에 대해 특이적인 내인성 단백질 키나제 활성을 갖는다. HER 키나제는 대부분의 상피 세포 뿐만 아니라 상피 기원 종양 세포에서 발현된다. 또한, 이들은 흔히 육종 또는 횡문근육종과 같은 중간엽 기원 종양 세포에서 발현된다. HER1 및 HER2와 같은 RTK는 세포 증식에 관여하고 건선 및 암과 같은 질환과 관련된다. 이들 키나제의 억제에 의한 신호 전달의 파괴는 항증식 효과 및 치료적 효과를 갖는다.
수용체 티로신 키나제의 효소적 활성은 과발현 또는 리간드 매개된 이량체화에 의해 자극받을 수 있다. HER 수용체 군에 대해 동종이량체 뿐만 아니라 이종이량체의 형성이 입증되었다. 동종이량체화의 일례는 EGF 군의 리간드 (EGF, 전환 성장 인자 알파, 베타셀룰린, 헤파린 결합 EGF 및 에피레귤린 포함) 중 하나에 의한 HER1의 이량체화이다. 4종의 HER 수용체 키나제들 사이의 이종이량체화는 헤레귤린 (또한 뉴레귤린으로 지칭됨) 군원의 리간드에 결합됨으로써 증진된다. HER2와 HER3, 또는 HER3/HER4 조합을 포함한 이러한 이종이량체화는 수용체들 중 하나 (HER3)가 효소적으로 불활성이어도 수용체 이량체의 티로신 키나제 활성의 상당한 자극을 일으킨다. HER2의 키나제 활성은 각종 세포 유형에서 수용체 단독의 과발현에 의해서도 활성화되는 것으로 나타났다. 수용체 동종이량체 및 이종이량체가 활성화됨으로써 수용체 상의 티로신 잔기 및 다른 세포내 단백질 상의 티로신 잔기가 인산화된다. 그 후, 미세관 관련 단백질 키나제 (MAP 키나제) 및 포스파티딜리노시톨 3-키나제 (PI3 키나제)가 관여하는 신호 전달 경로 등의 세포내 신호 전달 경로가 활성화된다. 이들 경로의 활성화로 인해 세포가 증식되고 아팝토시스가 억제된다. HER 키나제 신호 전달의 억제는 세포 증식 및 생존을 억제하는 것으로 나타났다.
<발명의 요약>
본 발명의 화합물은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하고, 따라서 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로에 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항증식제 및 항암제로서 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물을 포함한다.
식 중,
R은 SR2, SOR2, SO2R2, OR2 및 NR3R 4로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되며;
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R2와 R3은 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 비시클릭 7 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 제약 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물은 HER2와 같은 성장 인자 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제한다.
<화학식 I>
화학식 I 및 명세서 전체에서, 기호들은 하기와 같이 정의된다.
R은 SR2, SOR2, SO2R2, OR2, NR3R4 로부터 선택되고;
R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이며;
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이거나; 또는
R2와 R3은 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 비시클릭 7 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 발명을 기술하기 위해 사용된 각종 용어의 정의를 하기에 기재한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 부분으로서 달리 구체적 예로 제한하지 않는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 4의 비치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "치환된 알킬"은, 예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 예를 들면 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 이치환된 아민 (여기서 2개의 아미노 치환체는 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어 SO2NH2), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어 CONH2), 치환된 카르바밀 (예를 들어 CONH알킬, CONH아릴, CONH아르알킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택된 2개의 치환체가 존재하는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클로 (예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등) 및 치환된 헤테로시클로로 치환된 알킬기를 의미한다. 치환체가 더 치환된다고 언급하는 경우, 이는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬로 치환된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "아릴"은 각각 치환될 수 있는, 고리 부분 탄소수 6 내지 12의 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 의미한다.
용어 "아르알킬"은 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴 또는 치환된 아릴기, 예를 들어 벤질을 의미한다.
용어 "치환된 아릴"은, 예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 예를 들면 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등으로 치환된 아릴기를 의미한다. 치환체는 히드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬로 더 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 임의로 치환된 방향족기, 예를 들어 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계, 예를 들면 피리딘, 테트라졸, 인다졸을 의미한다.
용어 "알케닐"은 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 15, 가장 바람직하게는 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.
용어 "치환된 알케닐"은, 예를 들어 1 내지 2개의 치환체, 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로 치환된 알케닐기를 의미한다.
용어 "알키닐"은 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 15, 가장 바람직하게는 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.
용어 "치환된 알키닐"은, 예를 들어 치환체, 예를 들면 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 헤테로시클로, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로 치환된 알키닐기를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 1 내지 3개의 고리를 함유하고 고리당 탄소수가 3 내지 7인, 불포화 C3 내지 C7 카르보시클릭 고리로 더 접합될 수 있는 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 포함된다. 치환체의 예로는, 상기에 기재된 1개 이상의 알킬기, 또는 알킬 치환체로서 상기에 기재된 1개 이상의 기가 포함된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 임의로 치환된 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭기, 예를 들어 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계이다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 또한 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 또한 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는, 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 호모피페라지닐, 2- 옥소호모피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로시클릭기의 예로는, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 포함된다.
치환체의 예로는, 상기에 기재된 1개 이상의 알킬 또는 아르알킬기, 또는 상기에 알킬 치환체로서 기재된 1개 이상의 기가 포함된다. 또한, 보다 작은 헤테로시클로, 예를 들어 에폭시드 및 아지리딘이 포함된다.
용어 "카르보시클릭 고리"는 탄소수 3 내지 7의 안정한 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다. 본원에서 "카르보시클릭 고리"에 대해 언급되는 용어 "임의로 치환된"은 카르보시클릭 고리가 1개 이상의 치환가능한 고리 위치에서 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시), 및 임의로 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시기로 치환된 아릴 (바람직하게는 페닐)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있고, 이것도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 제약학적으로 허용되는 (즉 비독성이고, 생리적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염도 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데에 있어서 유용하다.
화학식 I의 화합물은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토 금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민, 트리부틸아민 및 피리딘, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 각종 유기산 및 무기산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로는, 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산과의 염 및 각종 다른 염 (예를 들어, 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등)이 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 제조할 수 있다.
또한, 양쪽성이온 ("내부 염")을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려되며, 이는 혼합물로, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 라세미 형태 및 특이적 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는, 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법으로 분리할 수 있다. 개개의 광학 이성질체는, 예를 들어 광학 활성 산과의 염 형성 및 그 후의 결정화와 같은 통상적 방법에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 프로드럭 형태를 가질 수 있다. 생체내 전환되어 생활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 형성하는 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 사상 내의 프로드럭이다.
각종 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드럭 유도체의 예는 하기 문헌을 참조한다.
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)]; 및
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)].
또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어 수화물)이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것임을 이해하여야 한다. 용매화 방법은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물을 포함한다.
식 중, R은 상기에 정의한 바와 같다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물을 포함한다.
식 중, R은 상기에 정의한 바와 같다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물을 포함한다.
식 중, R은 상기에 정의한 바와 같다.
용도 및 유용성
본 발명은 특정 피롤로트리아진이 단백질 키나제의 억제제임을 발견한 것에 기초한다. 보다 구체적으로, 본 발명에 기재된 바와 같은 피롤로트리아진은 HER 군원의 수용체의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제한다. 이들 억제제는 1종 이상의 이들 수용체에 의한 신호 전달에 의존하는 증식성 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환으로는 건선, 류마티스성 관절염, 및 폐, 두부 및 목부, 유방, 결장, 난소 및 전립선의 충실성 종양이 포함된다. 본 발명은 포유류의 과도증식성 장애의 치료에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 상기 제약 조성물은 HER1 (EGF 수용체) 및 HER2와 관련된 원발성 및 재발성 충실성 종양, 특히 성장 및 확산이 HER1 또는 HER2에 상당히 의존하는 종양, 예를 들어 방광암, 편평세포암, 두부암, 직장결장암, 식도암, 부인과암 (예를 들어 난소암), 췌장암, 유방암, 전립선암, 음문암, 피부암, 뇌암, 비뇨생식관암, 림프계암 (예를 들어 갑상선암), 위암, 후두암 및 폐암의 성장을 억제할 것으로 기대된다. 또다른 실시양태에서, 또한 본 발명의 화합물은 비-암성 질환, 예를 들어 건선 및 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또다른 면에 따라, 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염의 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 있어 항증식성 효과 발생에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 면에 따라, 항증식성 효과 발생을 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 본원에서 상기에 정의한 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 온혈 동물, 예를 들어 인간의 항증식성 효과 발생 방법이 제공된다.
HER1, HER2 및 HER4 키나제를 억제하는 능력에 의해, 본 발명의 화합물은 건선 및 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 사용할 수 있다. HER1 수용체 키나제는 두부 및 목부암, 전립선암, 비-소형 세포 폐암, 직장결장암 및 유방암을 비롯한 많은 충실성 종양에서 발현되고 활성화되는 것으로 나타났다. 유사하게, HER2 수용체 키나제는 유방암, 난소암, 폐암 및 위암에서 과발현되는 것으로 나타났다. 과다한 HER2 수용체를 하향조절하거나 또는 HER1 수용체에 의한 신호 전달을 억제하는 단일클론 항체는 전임상 및 임상 연구에서 항종양 효능을 나타내었다. 따라서, HER1 및 HER2 키나제의 억제제는 상기 2종의 수용체 중 하나로부터의 신호 전달에 의존하는 종양 치료에 효능을 나타낼 것으로 기대된다. 또한, 이들 화합물은 HER 수용체 이종이량체 신호 전달에 의존하는 종양 억제에 효능을 나타낼 것이다. 이들 화합물은 단일 제제 또는 다른 화학요법제, 예를 들어 탁솔 (Taxol), 아드리아마이신 및 시스플라틴과의 조합물로서 효과를 나타낼 것으로 기대된다. HER1 및 HER2 신호 전달은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 인터루킨 8 (IL8)과 같은 혈관형성 인자의 발현을 조절하는 것으로 나타났기 때문에, 상기 화합물은 종양 세포 증식 및 생존을 억제하는 것에 더하여 혈관형성을 억제함으로써 항종양 효능을 가질 것으로 기대된다. HER2 수용체는 류마티스성 관절염의 윤활 세포의 과도증식에 관여하는 것으로 나타나, 염증성 질환 상태의 혈관형성 성분에 기여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 기재된 억제제는 류마티스성 관절염 치료에 효능이 있을 것으로 기대된다. 또한, 상기 화합물은 HER1를 억제하는 능력을 가짐으로써 항혈관형성제로서의 그의 용도가 더 추가된다. 문헌 [Schlessinger J., "Cell signaling by receptor tyrosine kinase", Cell 103 (2), p. 211- 225 (2000)]; [Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999)]; [Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18 (4), p. 904-914 (2000)]; 및 [Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyama, Y., Homma, M. K., and Homma Y., "Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth", Arthritis Rheum. 44(2), p. 260-265 (2001)]와 그에 인용된 참고 문헌을 참조한다.
본원에서 상기에 정의한 항증식성 치료는 단독 치료요법으로서 적용할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 추가로 1종 이상의 다른 물질 및(또는) 치료를 포함할 수 있다. 이러한 합동 치료는 개개의 치료 성분의 동시 투여, 순차적 투여 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제 및 세포독성 제제 및 치료 (방사능 포함)와의 조합에도 유용할 수 있다. 고정 투여량으로서 제제화되는 경우, 이러한 조합물에는 하기에 기재되는 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 인가된 투여량 범위 내의 다른 제약학적 활성 제제가 사용된다. 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성 제제 및 치료 (조합 제제가 부적절한 경우 방사능 포함)와 함께 순차적으로 사용할 수 있다.
의학 종양학 분야에서는, 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하여 각각의 암 환자를 치료하는 것이 통상적 관례이다. 의학 종양학에서, 본원에서 상기에 기재한 항증식성 치료에 추가되는 상기 합동 치료의 다른 성분(들)은, 외과치료, 방사선치료 및 화학요법일 수 있다. 이러한 화학요법은,
(i) 상기에 정의한 것과 상이한 기전에 의해 작용하는 항혈관형성제 (예를 들어, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능 억제제, 안지오스테틴, 라족신);
(ii) 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스테론제 (예를 들어, 메게스톨 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항종양 호르몬제, 항프로게스테론제, 항안드로겐제 (예를 들어, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제 (예를 들어, 피나스테라이드), 파네실트란스퍼라제 억제제, 항침입제 (예를 들어, 마리마스테트 등의 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제) 및 기타 성장 인자 기능 억제제 (여기서, 성장 인자로는 예를 들어 FGF, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 포함되며, 억제제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제가 포함됨) 등의 세포증식 억제제; 및
(iii) 항증식성/항종양성 약물, 및 의학 종양학에서 사용되는 그의 조합물, 예를 들어 항대사제 (예를 들어, 메토트렉세이트 등의 엽산길항제 (antifolate), 5-플루오로우라실 등의 플루오로피리미딘, 퓨린 및 아데노신 유사체, 사이토신 아라비노시드); 삽입 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라사이클린, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테판); 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드, 및 탁솔, 탁소테레 등의 탁소이드 및 에포틸론 유사체, 디스코데르몰리데 유사체 및 엘루테로빈 유사체 등의 새로운 미생물관 제제); 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드 등의 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸); 세포 순환 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌); 및 생물학적 반응 조절제
의 3개의 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 그의 항증식성 효과로 인해 흥미롭다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 건선 및 류마티스성 관절염을 비롯한 폭넓은 범위의 질환 상태에 유용할 것으로 기대된다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기의 암을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 각종 암 치료에 유용하다.
- 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암 (소형 세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암 (편평세포 암종 포함)등의 암종
- 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원 종양
- 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 비롯한 중추 및 말초 신경계 종양; 및
- 흑색종, 생식세포종, 기형암종 및 골육종을 비롯한 기타 종양.
일반적으로 세포 증식 조절에서 키나제의 핵심적 역할로 인해, 억제제는 비정상적 세포 증식, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족샘종 폴립증, 신경섬유종증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 외과술에 따른 혈관재협착증, 비대 흉터 형성 및 염증성 장 질환을 특징으로 하는 임의의 질환 진행의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식 억제제로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 티로신 키나제 활성의 높은 발생 빈도를 갖는 종양, 예를 들어 결장, 폐 및 췌장 종양 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물의 조성물 (또는 조합물)을 투여함으로써 포유류 숙주의 종양 발육이 저하된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 암 외에도 HER1 (EGF 수용체), HER2 또는 HER4와 같은 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로에 관련될 수 있는 다른 질환 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구, 정맥내 또는 피하 투여를 위해 제약학적 비히클 또는 희석제를 사용하여 제제화할 수 있다. 제약 조성물은 목적한 투여 방식에 적절한 고체 또는 액체 비히클, 희석제 및 첨가제를 사용하여 전형적인 방식으로 제제화할 수 있다. 경구로는, 화합물을 정제, 캡슐, 과립, 분말 등의 형태로 투여할 수 있다. 화합물은 약 0.05 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 100 mg/kg/일 미만의 투여량 범위로, 단일 투여 또는 2 내지 4회 분할 투여로 투여할 수 있다.
생물학적 분석
HER1, HER2 또는 HER4 키나제 분석:
관심있는 화합물을 20 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 10 mM MnCl2, 0.5 mM 디티오트레톨, 소혈청 알부민 0.1 mg/mL, 폴리(glu/tyr, 4:1) 0.1 mg/mL, 1 μM ATP 및 4 μCi/mL [γ-33P]ATP를 함유하는 키나제 완충액 중에서 분석하였다. 폴리(glu/tyr, 4:1)은 인 수용체로서 작용하는 합성 중합체로, 시그마 케미칼즈 (Sigma Chemicals)로부터 구입하였다. 효소를 가하여 키나제 반응을 개시하고, 반응 혼합물을 26 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. EDTA를 50 mM까지 첨가하여 반응을 종결시키고, 트리클로로아세트산을 5 ％까지 가하여 단백질을 침전시켰다. 침전된 단백질을 패커드 유니필터 (Packard Unifilter) 플레이트 상에서 여과 회수하고, 혼입된 방사능의 양을 탑카운트 (Topcount) 섬광 카운터로 측정하였다.
재조합 HER1 및 HER4를 제조하기 위해, 수용체의 세포질 서열을 GST 접합 단백질로서 곤충 세포에서 발현시키고, 친화 크로마토그래피로 정제하였다. HER2의 세포질 서열을 바큘로바이러스 발현 벡터 pBlueBac4 (인비트로겐)로 서브클로닝하고, 비-태깅 (untagged) 단백질로서 곤충 세포에서 발현시켰다. 재조합 단백질을 이온교환 크로마토그래피로 부분 정제하였다.
본 발명의 화합물은 0.001 내지 25 μM의 IC5O 값으로 HER1, HER2 및 HER4 키나제를 억제하였다. 바람직한 화합물의 IC50 값은 0.001 내지 5.0 μM이다. 보다 바람직한 화합물의 IC50 값은 0.001 내지 1.0 μM이다. 가장 바람직한 화합물의 IC50 값은 0.001 내지 0.1 μM이다.
HERG 칼륨 채널 분석을 사용하여 HERG 활성에 대해 화합물을 스크리닝할 수 있다 (문헌 [Caballero R, et al., Direct Effects of Candesartan and Eprosartan on Human Cloned Potassium Channels Involved in Cardiac Repolarization, Molecular Pharmacology, Vol.59, No.4, pp. 825-36, 2001] 참조). 따라서, 바람직한 화합물은 보다 낮은 HERG 분석 활성을 갖는다.
제조 방법
일반적으로 화학식 I의 특정 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있고, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 추가의 제법 정보는 본원에 참고로서 인용된 공동 계류 중인 2000년 5월 18일자 미국 특허 출원 제09/573,829호 및 PCT 국제 출원 공개된 국제 공개 WO 00/71129호에서 찾아볼 수 있다.
단계 1
반응식 1의 제1 단계는 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 에스테르 i (문헌 [T. D. Lash et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1671] 참조)를 무수 용매, 예를 들어 THF 또는 DMF 중의 칼륨 t-부톡시드 또는 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 후, 아민화 시약, 예를 들어 O-(2,4-디니트로-페닐)-히드록실아민 (문헌 [T. Sheradsky, J. Heterocyclic Chem., 1967, 4, 413] 참조) 또는 클로라민 (문헌 [I. P. Sword, J. Chem. Soc. C, 1971, 820] 참조)으로 처리하여 피롤릴아민 ii를 수득함으로써 달성된다.
단계 2
피롤릴아민 ii를 과량의 포름아미드와 가열하여 피롤로트리아지논 iii을 수득한다.
단계 3
화합물 iii을 적절한 산할로겐화인과 가열하여 4-할로-피롤로트리아진 iv로 전환시킨다. 예를 들어, 화합물 iii을 산염화인과 가열하여 4-클로로-피롤로트리아진을 수득한다.
단계 4
화합물 iv의 5-메틸기를 할로겐화제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드 또는 염화황으로 처리하여 할로겐화시킨다. 이 반응은 불활성 분위기, 예를 들어 N2 하에서 촉매, 예를 들어 디벤조일 퍼옥시드 또는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴의 존재 하에 또는 방사선조사 하에 수행하며, 4-할로-5-할로메틸-피롤로트리아진 v를 수득한다.
단계 5
화합물 v를 아세토니트릴과 같은 용매 중의 NaHCO3 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 티올, 티오카르복실산, 물, 알콜, 카르복실산, 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 반응식 1의 중간체 vi을 수득한다.
단계 6
화합물 vi를 아세토니트릴과 같은 용매 중의 NaHCO3 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 실온에서 5-아미노-인다졸 유도체로 처리하여 최종 생성물 vii을 수득한다. 또한, 염기의 부재 하에 화합물 vi을 5-아미노-인다졸 유도체와 가열하여 화합물 vii을 수득한다.
단계 1
반응식 1의 화합물 vii (R=SR2)을 적절한 양의 산화제, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산으로 처리하여 반응식 2의 술폭시드 i (n=1) 또는 술폰 i (n=2)로 산화시킬 수 있다.
단계 2
5-아미노메틸 유도체 ii는 과량의 알콜 또는 1급 또는 2급 아민의 존재 하에 술폭시드 i (n=1) 또는 술폰 (n=2)를 가열하여 수득할 수 있다.
단계 1
반응식 1의 화합물 vii (R=OH)의 알콜기를 반응식 3의 화합물 i에서와 같이 이탈기로 전환시킬 수 있다. 각종 이탈기가 도입될 수 있으며, 예를 들어 염화티오닐로 처리하면 염화물 i (L=Cl)이 얻어지고, 메탄술폰산 무수물 및 디이소프로필에틸아민으로 처리하면 메탄술포네이트 i (L=OSO2Me)이 얻어지며, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 아세트산 무수물로 에스테르화시키면 아세테이트 i (L=OAc)가 얻어진다.
단계 2
매우 반응성인 이탈기, 예를 들어 염화물 또는 술포네이트에 있어서는, 화합물 i를 단리하지 않고 화합물 i를 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 알콜 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜, 직접 반응식 3의 화합물 ii로 전환시킨다. 보다 덜 반응성인 이탈기, 예를 들어 카르복실레이트에 있어서는, 화합물 i를 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 알콜 또는 1급 또는 2급 아민과 가열하여 화합물 ii를 수득한다.
단계 1
5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에스테르 i (본원에 참고로서 인용된 WO 00/71129호 참조)를 LiOH 수용액과 같은 염기로 처리하여 비누화시킨 후, HCl과 같은 산으로 처리하여 산성화시켜, 반응식 4의 카르복실산 ii를 수득할 수 있다.
단계 2
카르복실산 ii를 탈카르복실화시켜 6H-피롤로트리아진-4-온 iii을 수득한다. 이 반응은 다양한 조건 하에, 예를 들어 110 ℃에서 85 ％ H3PO4 중의 화합물 ii의 혼합물을 가열함으로써 달성할 수 있다.
단계 3
에스테르 i는, 예를 들어 110 ℃에서 85 ％ H3PO4 중의 화합물 i의 혼합물을 가열함으로써 직접 iii으로 전환시킬 수 있다.
단계 4
반응식 1에 나타낸 바와 같이 6H-피롤로트리아진-4-온 iii을 화합물 iv로 전환시킬 수 있다.
단계 1
4-할로-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에스테르 i (본원에 참고로서 인용된 WO 00/71129호 참조)의 5-메틸기를 할로겐화제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드 또는 염화황으로 처리하여 할로겐화시킬 수 있다. 이 반응은 불활성 분위기, 예를 들어 N2 하에서 촉매, 예를 들어 디벤조일 퍼옥시드 또는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴의 존재 하에 또는 방사선조사 하에 수행하며, 반응식 5의 4-할로-5-할로메틸-피롤로트리아진 ii를 수득한다.
단계 2
화합물 ii를 아세토니트릴과 같은 용매 중의 NaHCO3 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 티올, 알콜, 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 중간체 iii을 수득한다.
단계 3
화합물 iii을 아세토니트릴과 같은 용매 중의 NaHCO3 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 치환된 5-아미노-인다졸 유도체로 처리하여 화합물 iv를 수득한다.
단계 4
에스테르 iv를 LiOH 수용액과 같은 염기로 처리하여 비누화시킨 후, HCl과 같은 산으로 처리하여 산성화시켜, 반응식 5의 카르복실산 v를 수득할 수 있다.
단계 5
반응식 5의 카르복실산 v를 가열하여 탈카르복실화시켜 최종 생성물 vi을 수득한다.
또한, 당업자에게 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 특히, 하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 추가의 방법을 제공한다.
이하에서, 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 실시예에 의해 본 발명을 더 설명한다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다. "HPLC 체류 시간"은, 소정 조건, 즉 컬럼 유형 및 길이, 구배 시간 [달리 나타내지 않는 한, 모든 구배는 100 ％ 용매 A (10 ％ MeOH, 90 ％ H2O, 0.1 ％ TFA)로 시작하고, 100 ％ 용매 B (90 ％ MeOH, 10 ％ H2O, 0.1 ％ TFA)로 끝남], 유속 (mL/분) 하에 얻어진 것이다. UV 검출은 항상 220 nM로 수행하였다. 이들 실시예는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것이며, 본원에 첨부된 청구의 범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 다른 실시양태도 가능하다는 것을 이해하여야 한다.
<실시예 1>
(5-벤젠술피닐메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민
A. 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산의 제조
물 (416 mL) 중의 LiOH (25 gm, 10 당량) 용액을 THF (1.2 L)와 MeOH (0.4 L) 혼합물 중의 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르 (23.0 gm, 0.104 mol) 용액에 가하였다. 이것을 65 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 약 200 mL로 진공 농축시켰다. 물 (400 mL)을 가하고 진한 수성 HCl을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 침전물을 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 산 (18.2 gm, 90 ％)을 수득하였다. 1H NMR (MeOH-D4) δ2.67 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H). HPLC 체류 시간: 0.97 분 (YMC C18 S5, 4.6 x 50 mm 컬럼, 3 분 구배, 4 mL/분).
B. 5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온의 제조
절차 I : 85 ％ 수성 H3PO4 (250 mL) 중의 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (18.1 gm, 93.7 mmol)의 현탁액을 110 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 빙수 (500 mL)를 가하고 침전물을 수거하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물 5.8 gm을 갈색 고형물로서 수득하였다. DCM (4 x 500 mL)과의 여액 추출, 건조 (Na2SO4) 및 용매 제거하여 추가로 생성물 4.1 gm을 수득하였다 (총 9.9 gm, 71 ％).
HPLC 체류 시간: 1.17 분 (YMC C18 S5, 4.6 x 50 mm 컬럼, 3 분 구배, 4 mL/분).
절차 II : 85 ％ 수성 H3PO4 (60 mL) 중의 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 메틸 에스테르 (5.81 gm, 0.028 mol)의 현탁액을 110 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아이스 (120 gm)를 가하고 침전물을 수거하고, 물로 세척하고 건조시켜 생성물을 수득하였다 (3.47 gm, 83 ％).
절차 III: 건조 DMF (100 mL) 중의 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.59 gm, 33 mmol) 용액을 건조 DMF (300 mL) 중의 NaH (1.72 gm, 오일 중 60 ％ 분산액, 1.3 당량)의 빙냉 현탁액에 서서히 가하였다. 30 분 후, O-(2,4-디니트로-페닐)-히드록실아민 (1.53 gm, 1.1 당량)을 일부분으로 가하고, 반응물을 빙조 내에서 1 시간 동안 교반하며 방치하였다. 0.5 시간 후, 이것을 빙조에서 제거하고 염수로 희석시켰다. 이것을 EtOAc로 (3 회) 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 (5 내지 20 ％ EtOAc를 함유하는 헥산으로 구배 용출) 1-아미노-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고형물 (2.96 gm, 58 ％)로서 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 0.97 분 (YMC Exterra ODS S7 3.0 x 50 mm, 2 분 구배, 5 mL/분).
포름아미드 (30 mL) 중의 상기 1-아미노-피롤 (2.96 gm, 19.2 mmol)의 혼합물을 165 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 저온수로 희석시키고 침전물을 수거하고, 저온수로 세척한 후, Et2O와 헥산 (6:4) 혼합물로 세척하였다. 5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온을 갈색 고형물 (1.83 gm, 64 ％)로서 수득하였다.
C. 4-클로로-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진의 제조
POCl3 (28 mL) 중의 5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (2.57 gm, 17.2 mmol)의 현탁액을 100 ℃에서 40 분 동안 가열하였다. 과량의 시약을 진공 제거하고 잔사를 DCM (300 mL) 중에 용해시켰다. 이것을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 제거하였다. DCM을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 생성물을 황색 고형물 (2.38 gm, 82 ％)로서 수득하였다.
D. 5-브로모메틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진의 제조
CCl4 (140 mL) 중의 4-클로로-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (2.32 gm, 14.0 mmol) 용액을 20 분 동안 N2로 일소시켰다. N-브로모숙신이미드 (2.60 gm, 1.05 당량) 및 벤조일 퍼옥시드 (60 mg)를 가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 숙신이미드를 여과제거하였다. 여액으로부터 용매를 제거하고, 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM을 용출제로서 사용하여 빠르게 크로마토그래피하였다. 5-브로모메틸 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다 (2.49 gm, 74 ％).
E. 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민의 제조
건조 DMF (75 mL) 중의 5-니트로-1H-인다졸 (8.15 gm, 50 mmol), m-플루오로-벤질 클로라이드 (7.95 gm, 1.1 당량), K2CO3 (7.59 gm, 1.1 당량) 및 KI (8.47 gm, 1.02 당량)의 혼합물을 밤새 70 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 mL)을 서서히 가하여, 이성질체의 약 1 대 1 혼합물로 구성된 침전물을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 1.92 (1-치환된 이성질체) 대 2.03 (2-치환된 이성질체), YMC C18 S5, 4.6 x 50 mm, 3 분 구배, 4 mL/분. 이를 여과 수거하고 물로 세척하였다. 고형물을 아세톤/물로부터 2회 결정화하여, 목적한 1-(3-플루오로-벤질)-5-니트로-1H-인다졸 (4.47 gm, 33 ％)을 수득하였다. EtOH (21 mL) 중의 상기 물질 (3.00 gm, 11.1) 및 10 ％ Pd/C (3.00 gm)의 현탁액을 H2 분위기 (풍선) 하에 24 시간 동안 유지하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 증발시켜 생성물을 고형물 (2.4 gm, 90 ％)로서 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.03 분 (YMC Xterra ODS S7, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
F. (5-벤젠술피닐메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민의 제조
DCM (30 mL) 중의 5-브로모메틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (850 mg, 3.46 mmol)의 용액을 0.5 시간 동안 N2로 일소시킨 후, -20 ℃ 조에 배치하였다. 티오페놀 (384 ㎕, 1.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (605 ㎕, 1.0 당량)을 가하고, 반응물을 -20 ℃에서 3 시간 동안 유지시켰다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 제거하였다. 1,2-디클로로에탄 (10 mL), n-부탄올 (1O mL) 및 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민 (750 mg, 0.9 당량)을 잔사에 가하고, 이 혼합물을 85 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 DCM 중에서 수거하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거한 후, 0 내지 2 ％ MeOH를 함유하는 DCM을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-(5-페닐술파닐메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-아민을 포움 (957 mg, 58 ％)로서 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.87 분 (YMC S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
이것을 클로로포름 (25 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, m-클로로-퍼벤조산 (500 mg, 57 내지 80 ％, 1 당량)을 소 부분으로 15 분에 걸쳐 가하였다. 1 시간 후, 반응물을 10 ％ NaHSO3 수용액, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고 (3 회), 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하고, 생성물을 포움 (957 mg, 95 ％)으로서 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.67 분 (YMC S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 2>
(5-[1,4]디아제판-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민
밀봉된 튜브 내의 (5-벤젠술피닐메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (50 mg, 0.101 mmol)과 호모피페라진 (300 mg, 30 당량)의 혼합물을 밤새 135 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 중에서 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피하여 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 5 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 용출) 표제 화합물을 포움 (39 mg, 82 ％)으로서 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.09 분 (YMC Xterra ODS S7, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 3 내지 73>
실시예 2와 동일한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다.
달리 나타내지 않는 한, HPLC 체류 시간은 구배 시간 2 분 및 유속 5 mL/분으로 YMC Xterra ODS S7 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였다. "*"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 2 분 및 유속 5 mL/분으로 YMC S7 C18 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였고, "**"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 2 분 및 유속 5 mL/분으로 YMC ODS-A S7 C18 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였고, "***"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 4 분 및 유속 4 mL/분으로 YMC ODS-A C18 S5 4.6 x 33 mm 컬럼을 사용하여 측정하였다.
<실시예 74>
1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피롤리딘-3-온
테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (3.2 mg, 0.1 당량)를 1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-(3R)-피롤리딘-3-올 (42 mg, 0.092 mmol), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (16 mg, 1.5 당량)의 교반된 현탁액에 가하고, N2 하에 무수 DCM 중에서 분말 4A 분자체 (100 mg)으로 건조시켰다. 0.75 시간 후, 암녹색 현탁액을 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 짧은 실리카 겔 패드로 여과하였다. 생성물을 함유한 분획물로부터 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피하여 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 30 내지 50 ％ EtOAc를 함유하는 헥산 혼합물로 구배 용출), 표제 화합물을 오일 (26 mg, 61 ％)로서 수득하였다. MS: 456 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.28 분 (YMC Xterra ODS S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 75>
1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-온
THF (1 mL)와, 진한 HCl 16 방울을 함유하는 1 N 수성 HCl (1 mL)의 혼합물 중의 [5-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (54 mg, 0.105 mmol) 용액을 실온에서 7 일 동안 교반하며 방치하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 중성화시켰다. 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 제거하여 표제 화합물을 오일 (19 mg, 39 ％)로서 수득하였다. MS: 488 (M+H2O+H)+; HPLC 체류 시간: 2.35 분 (YMC Xterra ODS S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 5 분 구배 (성분 B를 20 내지 60 ％로 변화시킴), 5 mL/분).
<실시예 76>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
클로로포름 (2 mL) 중 [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(티오모르폴린-4-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민 (46 mg, 0.096 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, m-클로로퍼벤조산 (26 mg, 65 ％, 1 당량)을 12 분에 걸쳐 부분적으로 가하였다. 1 시간 후, 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 6 ％ NaHSO3 수용액, 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 5 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (13 mg, 27 ％)을 수득하였다. MS: 490 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.62 분 (YMC S5 C18, 4.60 x 50 mm 컬럼, 3 분 구배, 4 mL/분).
<실시예 77>
(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-(+)-[1,4]디아제판-6-올
밀봉된 튜브 내 무수 DMSO (1.5 mL) 중 (5-벤젠술포닐메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (397 mg, 0.8 mmol) 및 [1,4]디아제판-6-올 (417 mg, 4.5 당량, 문헌 [Saari et al., J. Org. Chem., 1971, 36, 1711])의 혼합물을 140 ℃에서 11 시간 동안 가열하였다. 이것을 DCM (150 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (4 mm 실리카 겔 플레이트; MeOH 중 0 내지 3 ％의 2N NH3 용액을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 고형물로서 표제 화합물 (242 mg, 62 ％)을 수득하였다. MS: 487 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 0.96 분 (Xterra S7 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
키랄팩 (Chiralpak) AD 4.6 x 250 mm 컬럼 상에서 25 분 동안 0.7 mL/분의 유속으로 EtOH 중 0.05 ％ 디에틸아민으로 용출하여 라세미 물질을 분리할 수 있었다. S 및 R 거울상이성질체의 체류 시간은 각각 16.20 분 및 18.90 분이었다. R 거울상이성질체를 하기와 같이 합성하였다.
<실시예 78>
1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-(6R)-[1,4]디아제판-6-올
A. N-(2-아미노-에틸)-2-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
DCM (200 mL) 중 o-니트로벤젠 술포닐 클로라이드 (44.4 gm, 0.2 ㏖)의 빙냉 용액에 1 시간에 걸쳐 DCM (400 mL) 중 에틸렌 디아민 (268 mL, 20 당량)의 용액을 가하였다. 회전 증발기로 농축하여 오일을 얻고, DCM과 포화 Na2C03 수용액 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM으로 역추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (0, 5, 10, 20, 30 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 단계 구배 용출)로 오일로서 표제 화합물 (37.2 gm, 76 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 0.39 분 (YMC Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 3 분 구배, 4 mL/분).
B. N-[2-({2S}-3-클로로-2-히드록시-프로필아미노)-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드의 제조
실온에서 무수 MeOH (38 mL) 중 N-(2-아미노-에틸)-2-니트로-벤젠술폰아미드 (37.2 gm, 0.152 ㏖) 및 MgS04 (9.1 gm, 0.5 당량)의 현탁액에 S-(+)-에피클로로히드린 (5.92 mL, 0.5 당량)을 가하였다. 8 시간 후, 고형물을 여과로 제거하였다. 여액을 농축하고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0, 1, 1.5, 2, 2.5, 3 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 단계 구배 용출)로 오일로서 표제 화합물 (20.73 gm, 81 ％)를 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 0.67 분 (YMC Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 3 분 구배, 4 mL/분).
C. 1-(2-니트로-벤젠술포닐)-(6S)-[1,4]디아제판-6-올의 제조
N2 분위기 하에 무수 아세토니트릴 (600 mL) 중 N-[2-({2S}-3-클로로-2-히드록시-프로필아미노)-에틸]-2-니트로-벤젠술폰아미드 (20.73 gm, 61.4 mmol) 및 Cs2C03 (73 gm, 3 당량)의 현탁액을 60 ℃에서 6.5 시간 동안 가열하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 그 후 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔사를 DCM (400 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0, 1, 2, 3, 4 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 단계 구배 용출)로 오일로서 표제 화합물 (5.68 gm, 31 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 0.56 분 (YMC Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 3 분 구배, 4 mL/분).
D. 아세트산 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸에스테르의 제조
N2 분위기 하에 빙조에서 EtOAc (300 mL) 중 조 5-브로모메틸-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (15.3 gm, 0.062 ㏖)의 용액을 냉각시키고, 아세트산 (17.8 mL, 5 당량)을 가한 후, 디이소프로필에틸아민 (54.3 mL, 5 당량)을 가하였다. 반응 용기를 빙조에서 제거하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 생성된 여액을 헥산 (250 mL)으로 희석하였다. 이것을 물 (2 x 125 mL), 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하여 점성의 갈색 오일을 수득하고, 방치시 고형화되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30 ％ EtOAc로 구배 용출)로 황색 결정 고형물로서 순수한 아세트산 4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸 에스테르의 샘플을 수득하였다.
그 후, 조 아세트산 4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸 에스테르를 아세토니트릴 (300 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (26.2 gm, 5 당량) 및 (18.1 gm, 1.2 당량)으로 처리하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하고, DCM (500 mL) 중에 용해시켰다. 이것을 100 mL 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 암색의 고형물을 수득하였다. 이것을 아세토니트릴로부터 결정화하여 10 g의 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 70 ％ 헥산/EtOAc로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 추가의 8 mg의 순수 물질 (전체 수율, 67 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간= 2.59 분 (YMC Xterra 4.5 x 50 mm S7 C18 컬럼, 3 분 구배, 4 mL/분).
E. 1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-4-(2-니트로-벤젠술포닐)-(6S)-[1,4]디아제판-6-올의 제조
가압 용기 내 무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 아세트산 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸 에스테르 (860 mg, 2 mmol), 1-(2-니트로-벤젠술포닐)-[1,4]디아제판-6R-올 (602 mg, 2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.522 mL, 3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 102 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM으로 수거하고, 물로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH 중 0 내지 2 ％ 2M NH3를 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 고형물로서 표제 화합물 (1.14 g, 85 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.37 분 (구배 시간 = 2 분, 유속 = 5 mL/분, Xterra C18 S7, 3.0 x 50 mm C18 S7 컬럼).
F. 1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-(6R)-[1,4]디아제판-6-올의 제조
질소 하에 2.5 mL 의 무수 DMF 중 1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-4-(2-니트로-벤젠술포닐)-(6S)-[1,4]디아제판-6-올 (164 mg, 0.244 mmol) 및 K2C03 (168 mg, 1.22 mmol, 5 당량)의 현탁액에 벤젠티올 (54 mg, 2 당량)을 가하였다. 실온에서 50 분 동안 교반한 후, 고형물을 여과로 제거하였다. 여액을 농축하고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, MeOH 중 0 내지 5 ％ 2M NH3으로 구배 용출)로 고형물로서 표제 화합물 (109 mg, 92 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 18.86 분 (키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 컬럼, 25 분 동안 0.7 mL/분의 유속으로 EtOH 중 0.05 ％ 디에틸아민으로 용출).
<실시예 79>
시클로프로판술폰산(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미드
0 ℃에서 MeOH (0.2 mL) 및 THF (0.2 mL)의 혼합물 중 1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (352 mg, 0.686 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2.1 mL, 1.0 N)을 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 수성 HCl (2.1 nN)을 적가하고, 반응물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 고형물로서 1-[4-[1-(3-플루오로)-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 (329 mg, LCMS에 의한 순도 84 ％)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다. THF (2 mL) 중 조 산 (100 mg, 0.168 mmol) 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (33 mg, 0.2 mmol) 용액에 적가하고, 이것을 환류 하에 30 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 시클로프로필술폰아미드 (82 mg, 0.67 mmol, 4 당량)을 가하고, 이어서 THF (0.2 mL) 중 DBU (50 ㎕, 0.336 mmol, 2 당량) 용액을 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하고, EtOAc (120 mL)로 희석하고, pH 4.0 완충 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, MeOH를 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 고형물로서 표제 화합물 (58 mg, 57 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.21 분 (구배 시간 = 2 분, 유속 = 5 mL/분, Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼)
<실시예 80>
(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸]-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일-메탄온
무수 DCM (1 mL) 중 조 1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 (75 mg, 0.15 mmol), EDC (72 mg, 0.376 mmol), DMAP (37 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 피페라진 (104 mg, 1.2 mmol)을 가하고, 64 시간 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (1 mm 실리카 겔 플레이트, 1 내지 5 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 고형물로서 표제 화합물 (11 mg, 13 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.03 분 (구배 시간 = 2 분, 유속 = 5 mL/분, Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼).
<실시예 81>
3-(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-일아미노)-프로피온니트릴
실온에서 MeOH (3 mL) 중 [5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.1 mmol) 용액에 아크릴로니트릴 (0.2 mL, 30 당량)을 가하였다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (1 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 2 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 고형물로서 40 mg (76 ％)의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 524 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 0.99 분 (Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 82>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-{5-[4-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일메틸]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-아민
실온에서 MeOH (3 mL) 중 [5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.1 mmol) 용액에 메틸 비닐 술폰 (0.011 mL, 0.1 mmol)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 표제 화합물 (54 mg, 94 ％)을 여과로 수거하고, MeOH로 세척하고, 건조시켰다. MS: 577 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 0.98 분 (Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 83>
N-(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-일)-아세트아미드
0 ℃에서 질소 하에 MeOH (3 mL) 중 [5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물 (25 ㎕, 2.3 당량)을 가하였다. 1 시간 후, 반응물을 빙조에서 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 DCM으로 수거하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 3 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 구배 용출 )로 고형물로서 표제 화합물 (41 mg, 80 ％)을 수득하였다. MS: 513 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.12 분 (Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 84>
N-(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-일)-2-히드록시-아세트아미드
0 ℃에서 질소 하에 무수 DCM (3 mL) 중 [5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.1 mmol) (80 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (71 ㎕, 3 당량)의 용액에 아세톡시아세틸 클로라이드 (46 mg, 2 당량)를 적가하였다. 0 ℃에서 3 시간 동안, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 2 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 고형물로서 아세트산 (1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-일카르바모일)-메틸 에스테르 (73 mg, 75 ％)를 수득하였다. THF (0.4 mL) 중 상기 에스테르 용액을 수성 NaOH (1N, 0.38 mL, 3 당량)으로 처리하였다. 실온에서 2 시간 후, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 3 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 고형물로서 표제 화합물 (47 mg, 70 ％)을 수득하였다. MS: 529 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.37 분 (YMC Xterra ODS S7 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 85>
2-(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-일아미노)-에탄올
밀봉된 튜브 내 [5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (188 mg, 0.4 mmol) 및 [1,3]디옥솔란-2-온 (352 mg, 10 당량)의 혼합물을 100 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 3 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 단리하여 고형물로서 표제 화합물 (43 mg, 21 ％)을 수득하였다. MS: 515 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.29 분 (YMC Xterra ODS S7 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 86>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
바이알 중 (5-벤젠술피닐메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일-아민 (200 mg, 0.4 mmol) 및 4-아미노-피페리딘 (1.2 g, 30 당량)의 혼합물을 마이크로파 반응기 (퍼스날 케미스트리스 스미스 크리에이터 (Personal Chemistry's Smith Creator))에 넣고, 150 ℃에서 20 분 동안 조사하였다. 에틸 포르메이트 (3 mL)를 상기 혼합물에 가하고, 135 ℃에서 30 분 동안 계속 조사하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 분취용 HPLC 정제로 N-(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-일)-포름아미드 (71 mg, 36 ％)을 수득하였다. 이것을 무수 THF (0.3 mL) 중에 용해시키고, LiAlH4 (에테르 중 1M, 0.57 mL, 4 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 20 시간 후, 물 (0.5 mL)을 서서히 가하고, 표제 화합물 (16 mg, 23 ％)을 분취용 HPLC 정제로 단리하였다. MS: 485 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.02 분 (Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 87>
[5-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민
0 ℃에서 DCM (0.3 mL) 중 [5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (20 mg, 0.042 mmol), 아세트산 (3 ㎕), 및 37 ％ 포름알데히드 (7 ㎕, 2 당량 )의 용액에 소듐 시아노보로히드리드 (5 mg, 2 당량)을 가하였다. 0.5 시간 후, 반응물을 빙조에서 제거하고, 추가 4 시간 후, DCM으로 희석하고, 포화 NaC03 용액으로 알카리성으로 만들었다. 유기층을 Na2S04로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 표제 화합물 (4 mg, 8 ％)을 분취용 HPLC로 단리하였다. MS: 499 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.04 분 (YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 88>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-{5-[(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-메틸]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-아민
유사하게, 4-({4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-({4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-메틸아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환시키고, 0 ℃에서 1 시간 동안 TFA로 처리하여 고형물로서 표제 화합물 (전체 수율 37 ％)을 수득하였다. MS: 485 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 0.95 분 (YMC 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 89>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-{5-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일메틸]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-아민
밀봉된 바이알 내 DMF (0.6 mL) 중 1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-카르보니트릴 (145 mg, 0.3 mmol), 소듐 아지드 (59 mg, 3 당량) 및 염화암모늄 (48 mg, 3 당량)의 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 2 내지 7 ％ 2 M NH3를 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 고형물로서 표제 화합물 (38 mg, 24 ％)을 수득하였다. MS: 524 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.13 분 (Xterra 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 90>
[5-(6,6-디플루오로-[1,4]디아제판-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민
A. 6,6-디플루오로-[1,4]디아제판의 제조
1,4-비스-(톨루엔-4-술포닐)-[1,4]디아제판-6-올 (13 gm, 30.7 mmols, 문헌 [Saari et al., J. Org. Chem., 1971, 36, 1711]), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (5.38 gm, 1.5 당량) 및 무수 DCM (100 mL) 중 분쇄된 4 A 분자 체 (20 mg)의 교반된 현탁액에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.75 gm, 0.05 당량)을 가하였다. 1.5 시간 후, 이것을 실리카 겔의 짧은 컬럼 상에 붓고, DCM 중 10 ％ EtOAc의 혼합물로 용출하여 백색 고형물로서 1,4-비스-(톨루엔-4-술포닐)-[1,4]디아제판-6-온 (8.9 gm, 60 ％)을 수득하였다.
무수 DCM 중 상기 케톤 (8.9 gm, 21.1 mmol) 용액을 아세톤/무수 빙조에서 냉각시키고, DAST (8.4 mL, 3 당량)를 5 분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 20 시간 후, 그것을 빙조에서 냉각시키고, 물을 적가하여 과량의 시약을 분해시켰다. NaOH 수용액으로 수성상의 pH를 10으로 조정하고, 추가의 DCM (300 mL)을 가하였다. 유기상을 분리하고, Na2S04로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 아세톤/물로부터 결정화하여 솜털같은 (fluffy) 백색 결정으로서 6,6-디플루오로-1,4-비스-(톨루엔-4-술포닐)-[1,4]디아제판 (6.47 gm, 69 ％)을 수득하였다.
HOAc (50 mL) 중 30 ％ HBr 용액 중 디플루오라이드 (3.41 gm, 7.75 mmol) 및 페놀 (2.9 gm, 4 당량)의 용액을 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 잔사를 에탄올에 현탁하여 황갈색 고형물로서 6,6-디플루오로-[1,4]디아제판의 비스-HBr 염 (1.82 gm, 79 ％)을 침전시켰다. 이 염 (600 mg, 2.04 mmol)을 MeOH (10 mL)에 현탁하고, 수성 NaOH (0.41 mL, 10 N, 2 당량)을 교반하면서 가하였다. 생성된 용액을 바리안 메가 본드 엘루트 SCX (Varian Mega Bond Elut SCX) 카트리지를 통해 이어서 10 mL의 MeOH로 용출하였다. 6,6-디플루오로-[1,4]디아제판을 SCX 카트리지를 통해 MeOH 중 NH3의 2 N 용액 50 mL로 용출 제거하였다. 용매를 제거한 후, 오일로서 표제 화합물 (211 mg, 76 ％)을 수득하였다.
B.[5-(6,6-디플루오로-[1,4]디아제판-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민의 제조
0 ℃에서 질소 하에 무수 DCM (1.4 mL) 중 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-메탄올 (78 mg, 2 mmol)의 용액에 DCM (0.6 mL) 중 메탄술폰산 무수물 (114 mg, 3.2 당량)의 용액을 가한 후, 트리에틸아민 (0.140 mL, 5 당량)을 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 6,6-디플루오로-[1,4]디아제판 (82 mg, 3 당량) 및 1,2 디클로로에탄 (2 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 (퍼스날 케미스트리스 스미스 크리에이터)로 옮기고, 65 ℃에서 50 분 동안 조사하였다. 용매를 제거한 후, 분취용 HPLC로 고형물로서 표제 화합물 (29 mg, 29 ％)을 수득하였다. MS: 507 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.47 분 (YMC Xterra ODS S7 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 91>
(+)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(6-플루오로-[1,4]디아제판-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
6-플루오로-[1,4]디아제판 (문헌 [Ziegler et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 142])을 사용하여 상기 커플링 방법으로 고형물로서 표제 화합물 (수율 26 ％)을 수득하였다. MS: 489 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.33 분 (YMC Xterra ODS S7 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 92>
1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-[1,4]디아제판-6-온
4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-6-히드록시-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 상기 실시예 74와 같이 산화시켜 4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-6-옥소-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, TFA로 탈보호화하여 고형물로서 표제 화합물 (전체 수율 61 ％)을 수득하였다. MS: 485 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.01 분 (Xterra S7 3.0 x 50 mm S7 C18 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 93>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(피페리딘-4-일옥시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
N2 하에 무수 CH3CN (0.5 mL) 중 5-브로모메틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (61 mg, 0.25 mmol), 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 10 당량) 및 NaHCO3 (42 mg, 2 당량)의 현탁액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민 (54 mg, 0.9 당량) 및 추가의 NaHC03 (42 mg, 2 당량)를 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 3 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 포움으로서 4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메톡시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (47 mg, 33 ％)를 수득하였다. 이것을 DCM (1.5 mL) 및 TFA (1 mL)의 혼합물로 40 분 동안 처리한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM으로 수거하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 5 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 오일로서 순수한 아민 (11 mg, 29 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.35 분 (YMC S7 C18, 3.0 x 50 mm, 2 분 구배, 5 mL/분.
<실시예 94 내지 116>
하기 에테르 유사체를 실시예 93에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 출발 알코올이 Boc 보호기를 갖지 않는 경우, 탈보호화 단계는 생략하였다. 우선 1차 또는 2차 아미노기를 갖는 알코올을 일반적인 문헌 방법 (문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition])에 따라 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 그의 N-Boc 유도체로 전환시켰다.
달리 나타내지 않는 한, HPLC 체류 시간은 구배 시간 2 분 및 유속 5 mL/분으로 YMC Xterra ODS S7 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였다. "*"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 2 분 및 유속 5 mL/분으로 YMC C18 SF 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였고, "**"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 3 분 및 유속 4 mL/분으로 YMC C18 SF 4.6 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였고, "***"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 3 분 및 유속 4 mL/분으로 YMC Xterra C18 S5 4.6 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였고, "****"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 3 분 및 유속 4 mL/분으로 YMC Xterra C18 S5 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였다.
<실시예 117>
([1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-({2S}-모르폴린-2-일메톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
A. {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-메탄올의 제조
아세토니트릴 (50 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 조 5-브로모메틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (3.69 gm, 0.015 ㏖ 및 NaHC03 (2.51 gm, 2 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 3 일 동안 교반하였다. 이것을 Na2S04으로, 그 후 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아민 (3.24 gm, 0.90 당량) 및 NaHCO3 (1 gm)로 처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 필터 케익을 DCM (100 mL)으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 30％ EtOAc로 용출)하여 황갈색 고형물로서 표제 화합물 (3.78 gm, 65 ％ 수율)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 2.38 분 (YMC C18 S5, 3.0 x 50 mm, 4 분 구배, 4 mL/분).
B.([1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-({2S}-모르폴린-2-일메톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민의 제조
실온에서 무수 DCM (4 mL) 중 {4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}-메탄올 (80 mg, 0.205 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (18 ㎕, 1.1 당량)을 가하였다. 12 분 후, (2S)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (65.3 mg, 1.5 당량, 문헌 [H. Yanagisawa et al., Heterocycles, 1993, 35, 105])을 가한 후, DIPEA (39.5 ㎕, 1.1 당량)을 가하였다. 실온에서 72 시간 후, 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50 ％의 EtOAc로 구배 용출)하여 2-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메톡시메틸}-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 50 ％ 수율)을 수득하였다. MS: 588 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 2.69 분 (Xterra C18 S5, 3.0 x 50 mm, 3 분 구배, 4 mL/분). DCM (2 mL) 중 상기 물질의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 90 분 후, 용매를 제거하고, 잔사를 DCM 중에 용해시켰다. 이것을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC로 정제한 후, DCM 중 방사상 크로마토그래피 (1 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 3 ％ NH3 (MeOH 중 2N)으로 구배 용출)로 표제 화합물 (30 mg, 60 ％ 수율)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.65 분 (Xterra C18 S5, 3.0 x 50 mm, 3 분 구배, 4 mL/분).
<실시예 118>
[트란스-5-(4-아미노-시클로헥실옥시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민
유사한 방식으로 표제 화합물을 (트란스-4-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS: 486 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 2.13 분 (Xterra C18 S5, 4.6 x 50 mm, 3 분 구배, 4 mL/분).
<실시예 119>
[5-(2-아미노-2-메틸-프로폭시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민
바이알 내 무수 아세토니트릴 (0.2 mL) 중 아세트산 4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸에스테르 (100 mg, 0.24 mmol), (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (156 mg, 3 당량) 및 DIPEA (62 ㎕, 1.5 당량)의 혼합물을 마이크로파 반응기 (퍼스날 케미스트리스 스미스 크리에이터)에 넣고, 10 분 동안 109 ℃에서 조사하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 무수 DCM (3 mL) 중에 수거하고, 0 ℃까지 냉각시켰다. TFA (3 mL)를 가하고, 1.5 시간 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM과 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 방사상 크로마토그래피 (1 mm 실리카 겔 플레이트, DCM 중 0 내지 5 ％ MeOH으로 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 12 ％ 수율)을 수득하였다. MS: 460 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.34 분, YMC Xterra ODS S7 3.0 x 50 mm, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 120>
(1-벤질-1H-인다졸-5-일)-[5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
N2 하에 2-메톡시에탄올 (1.0 mL) 중 5-브로모메틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (50 mg, 0.202 mmol) 및 NaHCO3 (75 mg, 4.4 당량)의 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일로서 4-클로로-5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (41 mg, 84 ％)을 수득하였다.
무수 CH3CN (0.5 mL) 중 4-클로로-5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (5 mg, 0.020 mmol), NaHCO3 (3 mg, 2 당량) 및 1-벤질-1H-인다졸-5-일아민 (4.5 mg, 1 당량, 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민과 유사한 방식으로 제조하지만, 벤질 클로라이드를 사용함)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (1 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 1 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 오일로서 생성물 (1.8 mg, 21 ％)을 제조하였다.
HPLC 체류 시간: 2.58 분 (YMC C18 S5, 4.6 x 50 mm, 3 분 구배 (0 ％의 용매 B로 시작하고, 70 ％의 용매 B로 끝남), 4 mL/분).
<실시예 121>
[5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일)-아민
무수 CH3CN (1 mL) 중 4-클로로-5-(2-메톡시-에톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (24 mg, 0.099 mmol), NaHCO3 (42 mg, 5 당량) 및 1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일아민 (22 mg, 1 당량, 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민과 유사한 방식으로 제조하지만, 2-피콜릴 클로라이드를 사용함)의 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (1 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 1 ％ MeOH를 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 오일로서 생성물 (4.8 mg, 11 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.30 분 (YMC ODS-A C18 S7, 3.0 x 50 mm, 2 분 구배 (0 ％의 용매 B로 시작하고, 70 ％의 용매 B로 끝남), 5 mL/분).
<실시예 122>
{5-[(3R)-3-아미노-피롤리딘-1-일메틸]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민
밀페된 튜브 내 (5-벤젠술피닐메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (100 mg, 0.20 mmol) 및 (3R)-3-(N-tert- 부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (380 mg, 10 당량)의 혼합물을 130 ℃에서 35 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 수거하고, 물로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 DCM (1.5 mL)으로 수거하고, TFA (1 mL)를 가하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 1 내지 5 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 오일로서 표제 화합물 (13 mg, 14 ％)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간: 1.15 분 (YMC Xterra ODS S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 123 내지 127>
실시예 122와 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다.
달리 나타내지 않는 한, HPLC 체류 시간은 구배 시간 2 분 및 유속 5 mL/분으로 YMC S7 C18 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였다. "*"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 2 분 및 유속 5 mL/분으로 YMC S7 C18 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였고, "**"로 표시된 HPLC 체류 시간은 구배 시간 3 분 및 유속 4 mL/분으로 YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하여 측정하였다.
<실시예 128>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(4-시아노메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
DCM (3 mL) 중 5-[1,4]디아제판-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (0.055 mL, 4 당량)의 빙냉 용액에 브로모아세토니트릴 (0.028 mL, 4 당량)을 가하였다. 이것을 1 시간 동안 교반한 후, 빙조로부터 제거하였다. 밤새 방치한 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 1 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 오일로서 표제 화합물 (49 mg, 95 ％)을 수득하였다. MS: 510 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.17 분 (YMC S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 129>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-{5-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-아민
DCM (3 mL) 중 5-[1,4]디아제판-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.10 mmol)의 용액에 메틸 비닐 술폰 (0.042 mL, 4 당량)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 1 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (54 mg, 93 ％)을 수득하였다. MS: 577 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.08 분 (YMC S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 130>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-{5-[4-(2-시아노-에틸)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-아민
실온에서 DCM (3 mL) 중 5-[1,4]디아제판-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.10 mmol)의 용액에 2 일에 걸쳐 3 회 분할하여 아크릴로니트릴 (0.302 mL, 45 당량)을 가하였다. 용매를 제거하고, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 1 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (34 mg, 64 ％)을 수득하였다. MS: 524 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.08 분 (YMC S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 131>
2-(4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-[1,4]디아제판-1-일)-에탄올
CH3CN (2.5 mL) 중 5-[1,4]디아제판-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.10 mmol), 2-브로모에탄올 (0.019 mL, 1.5 당량) 및 K2C03 (35 mg, 2.5 당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 5 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (21 mg, 41 ％)을 수득하였다. MS: 515 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.15 분 (YMC Xterra ODS S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 132>
[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(4-메탄술포닐-[1,4]디아제판-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민
DCM (2.5 mL) 중 5-[1,4]디아제판-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (35 mg, 0.074 mmol) 및 TEA (0.041 mL, 4 당량)의 빙냉 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.034 mL, 4 당량)을 가하였다. 이것을 1 시간 동안 교반한 후 빙조에서 제거하였다. 밤새 방치한 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 2 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)로 오일로서 표제 화합물 (22 mg, 54 ％)을 수득하였다. MS: 549 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.26 분 (YMC Xterra ODS S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).
<실시예 133>
1-(4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-[1,4]디아제판-1-일}-프로판-1,2-디온
EtOAc (3 mL) 중 피루브산 (0.008 mL, 1 당량) 및 5-[1,4]디아제판-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민 (47 mg, 0.10 mmol) 용액을 -16 ℃까지 냉각시키고, EtOAc (0.5 mL) 중 디시클로헥실카르보디이미드 (22 mg, 1.1 당량)을 가하였다. 이것을 실온까지 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔사를 방사상 크로마토그래피 (2 mm 실리카 겔 플레이트, 0 내지 2 ％ MeOH을 함유하는 DCM으로 구배 용출)하여 오일로서 표제 화합물 (8 mg, 14 ％)을 수득하였다. MS: 541 (M+H)+; HPLC 체류 시간: 1.27 분 (YMC Xterra ODS S7 C18, 3.0 x 50 mm 컬럼, 2 분 구배, 5 mL/분).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    R은 SR2, SOR2, SO2R2, OR2 및 NR3R 4로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되며;
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R2와 R3은 함께 임의로 치환된 모노시클릭 4 내지 8원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 비시클릭 7 내지 12원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 벤젠, 플루오로 치환된 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 플루오로 치환된 벤젠인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 에테르인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (5-[1,4]디아제판-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-(5-이미다졸-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-아민;
    1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-3-카르복실산 아미드;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    2-(4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올;
    1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-(3R)-피롤리딘-3-올;
    (1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-일)-메탄올;
    1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-올;
    (2R)-3-({4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-아미노)-프로판-1,2-디올;
    2-({4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-아미노)-에탄올;
    1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-(3S)-피롤리딘-3-올;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(4-시아노메틸-시클로헥실메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    [5-(3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-((3S)-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페라진-2-카르복실산 아미드;
    4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페라진-2-온;
    2-({4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-아미노)-2-메틸-프로판-1,3-디올;
    2-({4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-아미노)-프로판-1,3-디올;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸]-5-일]-(5-피페라진-1-일메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아민;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-{5-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-피페리딘-1-일메틸]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-아민;
    1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-[1,4]디아제판-5-온;
    [5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    (+)-[5-(시스-4-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    (+)-[5-(트란스-4-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-온;
    (1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-(+)-[1,4]디아제판-6-올;
    1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-(6R)-[1,4]디아제판-6-올;
    2-(1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-피페리딘-4-일아미노)-에탄올;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    [5-(6,6-디플루오로-[1,4]디아제판-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    (+)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(6-플루오로-[1,4]디아제판-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    1-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-[1,4]디아제판-6-온;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(피페리딘-4-일옥시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    2-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메톡시}-에탄올;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(피페리딘-3-일메톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    3-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메톡시}-프로판-1,2-디올;
    [5-(4-아미노-부톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    [5-(4-아미노-프로폭시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    ([1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-({2S}-모르폴린-2-일메톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    [트란스-5-(4-아미노-시클로헥실옥시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    [5-(2-아미노-에톡시메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    3-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메톡시}-프로판-1-올;
    {5-[(3R)-3-아미노-피롤리딘-1-일메틸]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일}-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    [5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    [1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(피페리딘-4-일아미노메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    (+)-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-[5-(피페리딘-3-일아미노메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-아민;
    [5-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일메틸)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일]-아민;
    2-(4-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸}-[1,4]디아제판-1-일)-에탄올
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체 및 고정 투여량으로서 제제화된 1종 이상의 다른 항암제 또는 세포독성 제제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항암제 또는 세포독성 제제가 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 메게스톨 아세테이트, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드, 피나스테라이드, 헤르셉틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노시드, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테판, 빈크리스틴, 탁솔, 탁소테레, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 에포틸론으로 구성된 군에서 선택되는 제약 조성물.
  9. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 증식성 질환이 암, 건선 및 류마티스성 관절염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 1종 이상의 다른 항암제 또는 세포독성 제제와 조합하여 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항암제 또는 세포독성 제제가 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 메게스톨 아세테이트, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드, 피나스테라이드, 헤르셉틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노시드, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테판, 빈크리스틴, 탁솔, 탁소테레, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 에포틸론으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  14. 유효량의 제1항의 화합물을 수용체 티로신 키나제 활성 조절을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 수용체 티로신 키나제 활성 조절 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 수용체 티로신 키나제가 HER1, HER2 및 HER4로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로와 관련된 질환의 치료 방법.
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