KR20080079262A - 피롤로트리아진 키나제 억제제 - Google Patents

피롤로트리아진 키나제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 Trk 수용체, 예컨대 TrkA, TrkB, TrkC 또는 Flt-3의 티로신 키나제 활성을 억제하므로, 이들이 항증식성 제제로 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112008043242535-PCT00110
피롤로트리아진 키나제 억제제, Trk 수용체, 티로신 키나제 활성, 항증식성 제제

Description

피롤로트리아진 키나제 억제제{PYRROLOTRIAZINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 항암제로 유용한 신규한 피롤로트리아진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
트로포마이소신 관련 키나제 (Trk)는 3 가지 패밀리 구성원인 TrkA, TrkB 및 TrkC로 이루어진 수용체 티로신 키나제 패밀리이다. Trk는 원형 구성원이 신경 성장 인자 (NGF), 뇌-유래의 신경영양 인자 (BDNF) 및 뉴로트로핀-3, -4 및 -5 (NT-3, NT-4 및 NT-5)인 리간드의 뉴로트로핀 패밀리에 고친화성으로 결합하여 이에 의해 유도되는 신호 변환을 매개한다. 또한, 효소 활성이 결여된 보조-수용체 p75는 모든 뉴로트로핀 (NT)에 저친화성으로 결합하여 뉴로트로핀 신호전달을 조절하는 것으로 확인되었다. 중추 및 말초 신경계의 발생과정 동안 Trk 및 이들의 리간드의 중요한 역할은 마우스에서의 유전자 파괴 연구를 통해 확립되었다. 특히, TrkA-NGF 상호작용은 통증 신호전달을 매개하는데 관여하는 특정 말초 뉴런 집단의 생존을 위해 필요한 것으로 밝혀졌다. 이러한 Trk 신호전달의 발생 결과 이외에, 특정 악성 종양에서의 상기 수용체 및 그의 신호전달 경로의 파괴에 대해서도 보고되어 있다. 특히 주목할만한 것은 NGF 및 TrkA 수용체 키나제의 비정상적인 발현 이 인간 전립선 암종 및 췌관 선암종의 발병 및 진행, 및 급성 골수성 백혈병 (AML), 갑상선 및 유방 암에서의 Trk의 염색체 재배열의 활성화, 및 결장 종양에서 구조적으로 활성화될 것으로 예상되는 수용체 점 돌연변이와 관련이 있다는 보고이다. 이들 활성화 메카니즘 이외에도, 상승된 Trk 수용체 및 리간드는 또한 다발성 골수종, 흑색종, 신경아세포종, 난소 및 췌장 암종을 비롯한 다양한 종양 유형에서 보고되었다. 뉴로트로핀 및 이들의 상응하는 Trk 수용체 서브타입은 향상된 종양 침투성 및 주화성, 아팝토시스의 활성화, 클론 성장의 자극, 및 변형된 세포 형태를 비롯하여, 악성 세포에 대해 다양한 다면발현성 반응을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이들 효과는 전립선, 유방, 갑상선, 결장의 암종, 악성 흑색종, 폐 암종, 아교모세포종, 췌장 암양종 및 매우 다양한 소아 및 신경외배엽-유래의 종양, 예컨대 빌름(Wilm) 종양, 신경아세포종 및 수교모세포종에서 관찰되었다. 뉴로트로핀 및 이들의 수용체 서브타입은 암종 세포 및 주변 실질 조직 및 기질 조직과 관련된 자가분비(autocrine) 또는 측분비(paracrine) 메카니즘을 통해 상기 암과 관련된다. 또한, 전립선 암 전이에 의해 유발되는 매우 또는 상당히 약화된 뼈 통증의 감소는 최근 항-NGF 항체를 사용하여 달성되었다. 전반적으로, 여러 종양 유형에서 Trk 신호전달의 종양발생 특성은 Trk 수용체 신호전달의 조절을 상이한 악성 종양에서 잠재적으로 흥미로운 치료적 개입점이 되도록 한다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포의 원형질막을 통한 생화학적 신호의 전달에 중요하다. 이들 막횡단 분자는 특징적으로 원형질막에서 절편을 통해 세포내 티로신 키나제 도메인에 연결된 세포외 리간드-결합 도메인으로 구성된다. 일반적 으로, RTK는 리간드-유도된 올리고머화(oligomerization), 및 특정 세포내 기질, 예컨대 PLCγ, PI3 키나제, ras, 및 raf./MEK/Erk1의 티로신 자가인산화에 의해 활성화된다. 티로신 키나제 활성은 상기 클래스의 수용체를 통한 신호 변환에 절대적으로 요구된다.
RTK의 Trk 패밀리는 폐, 유방, 췌장 및 전립선 암 뿐만 아니라 특정 유형의 급성 골수성 백혈병 및 선천성 섬유육종에서 빈번하게 발현된다. Trk의 티로신 키나제 활성은 세포 증식 절차의 비조절된 활성화를 촉진하는 것으로 여겨진다. TrkA, TrkB 또는 TrkC 키나제의 억제제는 개별적으로 또는 함께 가장 통상적인 암, 예컨대 뇌, 흑색종, 다발성 골수종, 편형상피 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 식도, 전립선, 결장직장, 폐, 신장, 난소, 부인과, 갑상선 암, 및 특정 유형의 혈액 악성 종양 중 일부에 대해 유용성을 갖는 것으로 여겨진다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 사용하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 개시되어 있다.
Figure 112008043242535-PCT00001
상기 식에서, 기호들은 다음과 같은 의미를 가지며, 각각의 경우에 독립적으로 선택되는데, 즉
X는 직접 결합, -C=O- 또는 -CH-OH이고;
Y는 C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-원 내지 13-원 헤테로방향족 고리, C3-C8 알킬 또는 4-원 내지 8-원 헤테로알킬 고리이고, 상기 Y 기는 각각 할로겐, -OH, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -NH2, -CONHR3, -OCONHR3, -CONHSO2R3, -NHCONHR3, -CH2OR3, -CH2CH2OH, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, -CF3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 이들 중 2개의 기는 동일한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 화학적으로 안정하고;
Z는 -(CH2)p- (여기서, p는 0 내지 5의 정수임), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4-, -NR4SO2-, -NR4C(=O)-, -NR4C(=O)NR5-, -NR4C(=NH)NR5-, -NR4C(=N-CN)NR5-, -NR4C(=N-OR6)NR5-, -NR4S(=O)NR5-, -NR4SO2NR5-, -NR4SO2CHR5-, -CHR4SO2NR5-, -NR4SO2-, -NR4C(=O)O-, -OC(=O)NR-, -CHR4C(=O)NR5-, -NR4C(=O)CHR5-, -CHR4NR5C(=O)-, -C(=O)NR4CHR5-, -CHR4NSO2-, -CHR4C(=N-OR)-, -CHR4C(=N-OR6)NR5-, -CHR4SO2NR5-, -C(=O)NR4C(=O)-, -CHR4C(=O)NR5C(=O)-, -NR4C(=O)NR5C(=O)-이고, R4, R5 및 R6 기는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 아실, C6-방향족 기 및 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R4, R5 및 R6 기는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 아릴알킬, C3-C8 시클로알킬, C9-C14 바이시클로알킬, C6-C10 아릴, C5-C13 헤테로아릴, C4-C12 헤테로시클릴 및 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 상기 기는 각각 할로겐, -OH, -OR7, -C(=O)OR7-, -S(=O)NHR7, -SO2NHR7, -SO2R7, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -NHR7, -CONHR7, -OCONHR7, -CONHSO2R7, -NHCONHR7, -CH2OR7, -CH2CH2OH, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
R7은 수소 또는 C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, -CF3 및 -OCF3이고, 이들 중 2개의 기는 동일한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 화학적으로 안정하고;
R2는 H, 할로겐, -NR8R9, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴알킬 또는 C4-C8 헤테로시클릴 (고리 상에 질소 또는 산소 원자로부터 선택된 하나 이상의 원자를 가짐)이고, 상기 R2 기는 각각 -OH, OR8, -NH2, -NR8R9, -CONHR8, -OCONHR8, -CONHSO2R8, -NHCONHR8, -SR8, -S(=O)R8, -SO2R8, -SO2NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R8은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기 상의 치환기는 하나 이상의 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴옥시 및 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
Figure 112008043242535-PCT00002
상기 식에서,
W는 -CR9- 또는 -N-이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 아릴알킬, C3-C8 시클로알킬, C9-C14 바이시클로알킬, C6-C10 아릴, C5-C13 헤테로아릴, C4-C12 헤테로시클릴 및 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 상기 기는 각각 할로겐, -OH, -OR7, -C(=O)OR7-, -S(=O)NHR7, -SO2NHR7, -SO2R7, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -NHR7, -CONHR7, -OCONHR7, -CONHSO2R7, -NHCONHR7, -CH2OR7, -CH2CH2OH, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 수소 또는 C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, -CF3 및 -OCF3이고, 이들 중 2개의 기는 동일한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 화학적으로 안정하고;
R2는 H, 할로겐, -NR8R9, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴알킬 또는 C4-C8 헤테로시클릴 (고리 상에 질소 또는 산소 원자로부터 선택된 하나 이상의 원자를 가짐)이고, 상기 R2 기는 각각 -OH, OR8, -NH2, -NR8R9, -CONHR8, -OCONHR8, -CONHSO2R8, -NHCONHR8, -SR8, -S(=O)R8, -SO2R8, -SO2NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R8은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기 상의 치환기는 하나 이상의 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴옥시 및 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시이거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
Figure 112008043242535-PCT00003
상기 식에서,
W는 -CR9- 또는 -N-이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, 아릴알킬, C3-C8 시클로알킬, C9-C14 바이시클로알킬, C6-C10 아릴, C5-C13 헤테로아릴, C4-C12 헤테로시클릴 및 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 상기 기는 각각 할로겐, -OH, -OR7, -C(=O)OR7-, -S(=O)NHR7, -SO2NHR7, -SO2R7, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -NHR7, -CONHR7, -OCONHR7, -CONHSO2R7, -NHCONHR7, -CH2OR7, -CH2CH2OH, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
R7은 수소 또는 C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, -CF3 및 -OCF3이고, 이들 중 2개의 기는 동일한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 화학적으로 안정하다.
바람직한 본 발명의 화합물은
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]우레아;
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2,4-디플루오로페닐)우레아;
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아;
1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아;
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(4-클로로페닐)우레아;
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2-시아노페닐)우레아;
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보 닐}-3-피리디닐)-3-[1-메틸-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
1-[5-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)-3-피리디닐]-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
1-(3-(4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(4-브로모페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-{3-시클로프로필-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-5-일}우레아;
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보 닐}-3-피리디닐)-3-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
1-[3-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)페닐]-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-페닐우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2-메톡시페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-메톡시페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-메틸페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(4-플루오로페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(4-페녹시페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보 닐]페닐}-3-(2,4-디메틸페닐)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(1-나프틸)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-[4-(벤질옥시)페닐]우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2-나프틸)우레아;
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-바이페닐-2-일우레아;
또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
하기에 본 명세서에 사용될 수 있는 용어를 정의하였다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공된 최초의 정의는 달리 지시되지 않는 한 개별적으로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서의 전반에 있는 기 또는 용어에 적용된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 비치환된 탄화수소 기를 나타낸다. 표현 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "치환된 알킬"은 예를 들면 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 이치환된 아민 (여기서, 2개의 아미노 치환기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택됨); 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술폰아미도, 예를 들면 SO2NH2, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 예를 들면 CONH2, 치환된 카르바밀 (예를 들면, CONH알킬, CONH아릴, CONH아릴알킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 2개의 치환기가 존재하는 것); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클릴, 예를 들면 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등, 및 치환된 헤테로시클릴과 같은 치환기들 중 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 알킬을 나타낸다. 상기에서 치환기가 추가로 치환된다고 언급된 경우, 이는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴알킬로 치환될 것이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또 는 바이시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 디페닐 기를 나타내며, 이들은 각각 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 알킬기, 예컨대 벤질을 통해 직접 결합된 아릴 또는 치환된 아릴기를 나타낸다.
용어 "아릴옥시"는 알콕시기, 예컨대 메톡시 또는 에톡시를 통해 직접 결합된 아릴 또는 치환된 아릴기를 나타낸다.
용어 "치환된 아릴"은 예를 들면 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등에 의해 치환된 아릴기를 나타낸다. 이들 치환기는 히드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리를 갖는 임의로 치환된 방향족 기, 예를 들면 4-원 내지 7-원 모노시클릭, 7-원 내지 11-원 바이시클릭 또는 10-원 내지 15-원 트리시클릭 고리계, 예컨대 피리딘, 테트라졸, 인다졸을 나타낸다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄 소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "치환된 알케닐"은 예를 들면 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등과 같은 치환기들 중 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 알케닐기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "치환된 알키닐"은 예를 들면 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 헤테로시클릴, 예를 들면 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등과 같은 치환기에 의해 치환된 알키닐기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 불포화된 C3-C7 카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는 1 내지 3개의 고리 및 이 고리 하나 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 상기 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 있다. 상기 치환기의 예로는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 알킬기, 또는 상기 알킬 치환기로 기재된 하나 이상의 기가 있다.
용어 "헤테로고리", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 완전히 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 시클릭 기, 예를 들면 4-원 내지 7-원 모노시클릭, 7-원 내지 11-원 바이시클릭 또는 10-원 내지 15-원 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 고리는 각각 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 또한 임의로 4급화(quaternize)될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 호모피페라지닐, 2-옥소호모피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등이 있다.
바이시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 있다.
치환기의 예로는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 알킬 또는 아릴알킬 기 또는 상기 알킬 치환기로 기재된 하나 이상의 기가 있다.
또한, 보다 작은 헤테로시클릴, 예컨대, 에폭시드 및 아지리딘이 포함된다.
용어 "카르보시클릭 고리" 또는 "카르보시클릴"은 3 내지 12개의 원자를 함 유하는 안정한 포화, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 모노 또는 바이시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 특히, 이는 5 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭 고리를 포함한다. 적합한 것은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 디히드로인데닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 용어 "임의로 치환된"은 본원에서 "카르보시클릭 고리" 또는 "카르보시클릴"에 대해 언급된 경우 카르보시클릭 고리가 하나 이상의 치환가능한 고리 부분에서 알킬 (바람직하게는, 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는, 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는, 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는, 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는, 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는, 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는, 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는, 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는, 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴 (바람직하게는, 페닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있음을 나타내고, 여기서 상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이들은 또한 본 발명의 범위에 속한다. 제약상 허용되는 (즉, 비독성, 생리학상 허용되는) 염이 바람직하나, 다른 염도 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예컨대 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 다수의 기타 (예를 들면, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등)와 형성된 것을 포함한다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성할 수 있다.
또한, 양쪽성 이온 ("내부 염")이 형성될 수 있다.
혼합된 형태 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 매우 특히, 특정 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예를 들면, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리에 의해 분할될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예를 들면 광학적으로 활성인 산과 염을 형성한 후에 결정화시키는 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 전구약물 형태를 가질 수 있다. 시험관내에서 전 환되어 생물학적 활성 제제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지에 속하는 전구약물이다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 이러한 전구약물 유도체는 하기 문헌을 참조한다.
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); 및
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들면, 수화물)도 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
유용성
본 발명은 특정 피롤로트리아진이 단백질 키나제의 억제제라는 발견에 기초한다. 보다 구체적으로, 피롤로트리아진, 예컨대 본 발명에 기재된 것은 수용체의 TRK 패밀리 구성원의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제한다. 이들 억제제는 하나 이상의 상기 수용체에 의한 신호전달에 의존하는 증식성 질환의 치료에 유용할 것이다. 이러한 질환은 췌장, 전립선, 폐, 두부 및 경부, 유방, 결장, 난소의 충실 성 종양 뿐만 아니라, 다발성 골수종, 흑색종, 신경아세포종, 아교모세포종 및 급성 골수성 백혈병을 비롯한 다른 종양 유형을 포함한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 상기 제약 조성물은 TrkA, TrkB, TrkC, Flt-3 (Fms-유사 키나제-3) 및 Tie-2와 연관된 원발성 및 재발성 충실성 종양, 특히 성장 및 확산을 위해 TrkA, TrkB, TrkC, Flt-3, Tie-2에 상당히 의존하는 종양, 예를 들면 갑상선, 유방, 결장, 췌장의 암, 또는 다발성 골수종, 흑색종, 신경아세포종 및 아교모세포종을 비롯한 다양한 종양 유형의 성장 및/또는 전이를 억제할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식성 효과를 생성하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 항증식성 효과를 생성하는 것과 같은 처치를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식성 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 TrkA, TrkB, TrkC, Flt-3 및 Tie-2 키나제를 억제하는 능력 때문에 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. TrkA, TrkB 및 TrkC 수용체 키나제는 갑상선, 유방, 결장을 비롯한 종양에서 발현 및 활성화되는 것으로 밝혀졌으며, 상승된 Trk 수용체 및 상응하는 리간드가 또한 다발성 골수종, 흑색종, 췌장 암종, 신경아세포종 및 아교모세포종을 비롯한 다양한 종양 유형에서 보고되어 있다. 따라서, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제의 억제제가 두 가지 수용체 중 어느 하나 또는 둘 모두로부터의 신호전달에 의존하는 종양의 치료에 효능을 나타낼 것으로 기대된다. 이들 화합물은 단일 제제로서, 또는 다른 화학요법제, 예컨대 탁솔(Taxol; 등록상표), 아드리아마이신 및 시스플라틴과의 (동시 또는 순차적) 조합 제제로서 효능을 나타낼 것으로 기대된다.
상기 본원에 정의된 항증식성 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 치료는 치료 개별 성분의 동시, 순차적 또는 개별 투여 방식으로 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 항암제 및 세포독성제, 및 치료 (방사선 조사 포함)와 함께 사용하기에 유용할 수 있다. 고정된 투여량으로 제제화된 경우, 이러한 조합물은 아래 기재된 투여 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용하고, 허용되는 투여 범위 내에서 다른 제약상 활성 제제를 사용한다. 화학식 I의 화합물은 조합 제제가 부적절한 경우에는 공지된 항암제 및 세포독성제, 및 치료 (방사선 조사 포함)와 순차적으로 사용될 수 있다.
용어 "항암" 제제는 암 치료에 유용한 임의의 공지된 제제를 포함하며, 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게 스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스(Zoladex); 기질 메탈로프로테이나제 억제제; VEGF 억제제, 예컨대 항-VEGF 항체 (아바스틴(Avastin;등록상표)) 및 소분자, 예컨대 ZD6474 및 SU6668; 바탈라닙(Vatalanib), BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 및 CEP-7055; HER1 및 HER2 억제제, 예컨대 항-HER2 항체 (헤르셉틴(Herceptin)); EGFR 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 및 세툭시맵; Eg5 억제제, 예컨대 SB-715992, SB-743921 및 MKI-833; pan Her 억제제, 예컨대 카네르티닙, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4 및 GW-572016; Src 억제제, 예를 들면 글리벡(Gleevec;등록상표) 및 스프리셀(Sprycel; 등록상표) (다사티닙); 카소덱스(등록상표) (비칼루타미드, 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), 타목시펜; MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제; PDGF 억제제, 예컨대 이마티닙; 항-혈관신생 및 항혈관 제제 (충실성 종양을 향하는 혈류를 방해하여 영양공급을 중단시킴으로써 암 세포를 정지시킴); 카스트레이션(castration) (안드로겐 의존성 암종이 비-증식성이 되도록 함); 비-수용체 및 수용체 티로신 키나제의 억제제; 인테그린 신호전달의 억제제; 튜불린 작용제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11- 디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17 옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (이사베필론), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사바이시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온, 및 이들의 유도체; CDK 억제제, 항증식성 세포 주기 억제제, 에피도필로톡신, 에토포시드, VM-26; 항신생물성 효소, 예를 들면 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신, 토포테칸, SN-38; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위결합 착체, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생물학적 반응 변형제; 성장 억제제; 항호르몬 요법제; 류코보린; 테가푸르; 항대사물, 예컨대 퓨린 길항제 (예를 들면, 6-티오구아닌 및 6-머캅토퓨린); 글루타민 길항제, 예를 들면 DON (AT-125; d-옥소-노르류신); 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; mTOR 억제제; 및 조혈 성장 인자를 포함한다.
추가의 세포독성제로는 시클로포스파미드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 비칼루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨이 있다.
의학적 종양연구 분야에서, 각각의 암 환자를 치료하기 위한 다른 형태의 치료의 조합을 사용하는 것이 보통의 방식이다. 의학적 종양연구에서, 상기 본원에 정의된 항증식성 치료 이외의 상기 치료의 다른 성분(들)은 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 상기 화학요법은 요법제의 3 가지 주요 카테고리를 포괄할 수 있다:
(i) 상기 정의된 메카니즘과 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 항혈관신생 제제 (예를 들면, 리노미드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제, 안지오스타틴, 라족산);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 황체호르몬 (예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항호르몬, 항황체호르몬, 항안드로겐 (예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 효능제 및 길항제 (예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제 억제제 (예를 들면, 피나스테라이드), 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 항-침투제 (예를 들면, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능의 억제제 (상기 성장 인자는 예를 들면, EGF, FGF, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고, 상기 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예컨대 아바스틴(Avastin; 등록상표) (베바시주맵) 및 에르비툭스(Erbitux; 등록상표) (세툭시맵); 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제); 및
(iii) 의학적 종양연구에 사용되는 것과 같은 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합, 예컨대 항대사물질 (예를 들면, 안티폴레이트, 예컨대 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토 신 아라비노시드); 인터칼레이팅(Intercalating) 항종양성 항생제 (예를 들면, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체 (예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제 (예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드 니트로소우레아, 티오테파; 항유사분열 제제 (예를 들면, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 빈풀루닌) 및 탁소이드, 예컨대 탁솔(등록상표) (파클리탁셀), 탁소테레(Taxotere; 등록상표) (도세탁셀) 및 보다 새로운 미세소관 제제, 예컨대 에포틸론 유사체 (이사베필론), 디스코데르몰리드 유사체, 및 엘레우테로빈 유사체; 토포이소머라제 억제제 (예를 들면, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸); 세포 주기 억제제 (예를 들면, 플라보피리돌); 생물학적 반응 변형제 및 프로테아좀 억제제, 예컨대 벨카드(Velcade; 등록상표) (보르테조밉).
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 항증식성 효과가 관심의 대상이다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 건선 및 류마티스성 관절염을 비롯한 광범위한 질환 상태에 유용할 것으로 기대된다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 아래 기재된 것 등을 비롯하여 다양한 암의 치료에 유용하다:
- 암종, 예컨대 전립선, 췌관 선암종, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장 및 갑상선의 암종;
- 중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 신경아세포종, 아교모세포종 및 수모세포종; 및
- 다른 종양, 예컨대 흑색종 및 다발성 골수종.
일반적으로 세포 증식의 조절에서의 키나제의 중요한 역할 때문에, 억제제는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들면 양성 전립선 과형성증, 가족성 선종성 용종증, 신경섬유종증, 폐섬유종증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관조형술 또는 혈관 수술에 수반되는 재협착, 비대성 상흔 형성 및 염증성 장 질환의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식억제제로 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 티로신 키나제 활성의 발생률이 높은 종양, 예컨대 전립선, 결장, 뇌, 갑상선 및 췌장 종양의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 조성물 (또는 조합물)을 투여하면 포유동물 숙주에서의 종양 발생이 감소한다.
화학식 I의 화합물은 또한 키나제, 예컨대 Flt-3 (Fme-유사 키나제-3, 야생형 또는 임의의 돌연변이 유형 포함, 예컨대 Flt-3(ITD)), Tie-2, CDK2, VEGFR, FGFR 및 IGFR 키나제를 통해 작용하는 신호 변환 경로와 연관될 수 있는 다른 암 질환 (예컨대, 급성 골수성 백혈병)의 치료에 유용할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들면 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.
본 발명에 따른 화합물이 인간 대상체에게 투여되는 경우, 일일 투여량은 보통 처방 담당의에 의해 결정될 것이며, 상기 투여량은 일반적으로 개별 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응 뿐만 아니라 환자 징후의 중증도에 따라 달라진다.
고정된 투여량으로 제제화된 경우, 이러한 조합물은 상기 기재된 투여 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용하고, 승인된 투여 범위 내에서 다른 제약상 활성 제제 또는 치료를 사용한다. 화학식 I의 화합물은 조합 제제가 부적절한 경우에 공지된 항암제 또는 세포독성제와 순차적으로 투여될 수도 있다. 본 발명에서는 투여 순서에 제한이 없으며, 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제(들)의 투여 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
화합물은 약 0.05 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 100 mg/kg/일 미만의 투여량으로 단일 투여 또는 2 내지 4회 분할 투여될 수 있다.
생물학적 분석
TrkA
본 발명의 화합물이 TrkA의 티로신 키나제 활성을 억제하는 능력은 외생 기질인 폴리GluTyr (PGT, 4:1)의 인산화를 억제하는 화합물을 능력을 측정하는 분석에서 재조합 효소를 사용하여 측정할 수 있다. 인간 TrkA 수용체의 키나제 도메인은 배큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 히스티딘 (His)-융합 단백질로서 Sf9 곤충 세포에서 발현된다. 단백질은 Ni-NTA 친화성 컬럼을 사용하여 상기 세포의 용해물로부터 정제한다. 재조합 효소를 정제한 후에, 이는 차가운 ATP와 함께 인큐베이션하여 활성화시킨다. 96-웰 플레이트에서 효소 분석을 수행한다. 우선 시 험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시킨 후에, 96-웰 플레이트에서 연속 희석시킨다. 연속 희석된 화합물을 효소 분석시에 DMSO의 최종 농도가 1.64%가 되도록 96-웰 분석 플레이트로 옮긴다. 모든 분석 성분을 인산화 완충액 (20 mm MOPS, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.015% Brij-35, 0.1 mg/ml BSA, 0.0025% β-머캅토에탄올)으로 희석시킨다. 재조합 효소를 시험 화합물을 함유하는 분석 플레이트에 첨가하고, 최종 농도 0.1 mg/ml PGT, 30 uM ATP 및 0.008 mCi/ml 33P-γATP (3000 Ci/mmol)를 함유하는 기질 용액으로 반응을 개시시킨다. 30 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후에, 10% TCA로 반응을 종결시키고, 4 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. 반응물을 0.1M Na피로포스페이트에 미리 침지시킨 유니필터(Unifilter; 등록상표) GF/C(상표명) 여과 플레이트 상에서 여과한다. 이어서, 마이크로신트-20을 건조된 여과 플레이트에 첨가하고, 포획된 33P-인산화된 PGT를 마이크로섬광 플레이트 계수기 (탑카운트(TopCount)ㆍNXT(상표명)) 상에서 정량화한다. 시험 화합물에 의한 키나제 효소 활성의 억제는 섬광 감소에 의해 검출하고, 신호를 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 시험 화합물의 IC50 값으로 기록한다.
TrkB
본 발명의 화합물이 TrkB의 티로신 키나제 활성을 억제하는 능력은 외생 기질인 폴리GluTyr (PGT, 4:1)의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 분석 에서 재조합 효소를 사용하여 측정할 수 있다. 인간 TrkB 수용체의 키나제 도메인 (아미노산 526-838)은 히스티딘 (His)-융합 단백질로서 곤충 세포에서 발현되고, 인비트로젠(Invitrogen; 상표명)으로부터 시판된다. 효소 분석을 96-웰 플레이트에서 수행한다. 우선 시험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시킨 후에, 96-웰 플레이트에서 연속 희석시킨다. 연속 희석된 화합물을 효소 분석시에 DMSO의 최종 농도가 1.64%가 되도록 96-웰 분석 플레이트로 옮긴다. 모든 분석 성분은 인산화 완충액 (20 mm MOPS, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.015% Brij-35, 0.1 mg/ml BSA, 0.0025% β-머캅토에탄올)으로 희석시킨다. 재조합 효소를 시험 화합물을 함유하는 분석 플레이트에 첨가하고, 최종 농도 0.1 mg/ml PGT, 30 uM ATP, 및 0.008 mCi/ml 33P-γATP (3000 Ci/mmol)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer;상표명))를 함유하는 기질 용액으로 반응을 개시시킨다. 30 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후에, 10% TCA로 반응을 종결시키고, 4 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. 반응물을 0.1M Na피로포스페이트에 미리 침지시킨 유니필터(등록상표) GF/C(상표명) 여과 플레이트 상에서 여과한다. 이어서, 마이크로신트-20을 건조된 여과 플레이트에 첨가하고, 포획된 33P-인산화된 PGT를 마이크로섬광 플레이트 계수기 (탑카운트ㆍNXT(상표명)) 상에서 정량화한다. 시험 화합물에 의한 키나제 효소 활성의 억제는 섬광 감소에 의해 검출하고, 신호를 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 시험 화합물의 IC50 값으로 기록한다.
본 발명의 화합물은 0.001 내지 10 μM의 IC50 값에서 TrkA 및 TrkB를 억제한다. 바람직한 화합물은 0.001 내지 2.5 μM의 IC50 값을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 0.001 내지 0.5 μM의 IC50 값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 0.001 내지 0.1 μM의 IC50 값을 갖는다. 대표적인 화합물이 표에 열거되어 있다.
Figure 112008043242535-PCT00004
제조 방법
특정 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및 당업자의 지식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008043242535-PCT00005
화합물 (ii)는 공지된 문헌 절차에 따라 시판되는 화합물 (i)로부터 제조한다 (단계 1, US 2004/0220186A1 참조). 화합물 (ii)를 촉매량의 로듐 카르보닐 착체 Rh4(CO)12의 존재하에 에틸 이소시아노아세테이트로 처리하여 화합물 (iii)을 수득한다 (단계 2, 문헌 [Shun-Ichi Murahashi et al., Org. Lett., 2001, 3 (3), 421-424] 참조). 화합물 (iii)의 화합물 (iv)로의 전환은 화합물 (iii)을 염기, 예컨대 NaH의 존재하에 클로로아민과 반응시켜 수행한다 (단계 3). 화합물 (iv)를 포름아미딘과 반응시켜 화합물 (v)를 수득한다 (단계 4). 화합물 (v)를 염기, 예컨대 LiOH 또는 NaOH로 처리한 후에 염소화제, 예컨대 염화티오닐로 처리하여 화합 물 (vii)을 수득한다 (단계 5 및 6). 화합물 (vii)을 N-메틸-N-메톡시아민과 반응시켜 화합물 (viii)을 수득하고 (단계 7), 암모니아로 처리하여 화합물 (ix)를 수득한다 (단계 8). 화합물 (ix)를 보호된 아닐린의 음이온과 반응시킨 후에 탈보호시켜 화합물 (x)을 수득한다 (단계 9). 마지막으로, 화합물 (x)를 적합하게 치환된 아릴 이소시아네이트와 반응시켜 화합물 I (여기서, X=C=O)을 수득한다 (단계 10, 반응식 1).
별법으로, 화합물 I을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 화합물 (xi) 및 (xii)는 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다 (단계 1, USSN 09/573829). 화합물 (xii)의 화합물 (xiii)로의 전환은 화합물 (xii)를 라디칼 개시제, 예컨대 AIBN 또는 BzO2의 존재하에 NBS로 처리한 후에 수성 NaHCO3 또는 물로 처리하여 수행할 수 있다 (단계 2). 화합물 (xiii)의 화합물 (xiv)로의 산화는 아염소산나트륨을 사용하여 수행할 수 있다 (단계 3). 화합물 (xiv)의 화합물 (xv)로의 변형은 화합물 (xiv)를 디아조메탄 (단계 4)으로 처리하여 수행할 수 있다. 화합물 (xv)의 화합물 (xvi)로의 전환은 암모니아로 처리하여 수행할 수 있다 (단계 5). 최적의 수율을 위해 단계 4와 단계 5의 순서를 바꿀 수 있다. 화합물 (xvi)의 화합물 (xvii)로의 전환은 반응식 1의 단계 9와 유사하다. 화합물 (xvii)의 화합물 (xviii)로의 전환은 팔라듐 촉매의 존재하에서의 아세틸렌과의 커플링 또는 팔라듐 촉매의 존재하에서의 치환된 보론산과의 커플링에 의해 수행할 수 있다 (단계 7). 마지막으로, 화합물 (xviii)는 반응식 1에 설명된 바와 유사한 순서에 따라 화합물 I로 추 가로 변형시킬 수 있다.
Figure 112008043242535-PCT00006
또한, 다른 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 특히, 하기 실시예는 추가의 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이제 본 발명을 본 발명의 바람직한 실시양태들인 하기 실시예(들)로 추가 설명할 것이다. 모든 온도는 달리 지시되지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다. "HPLC 체류 시간"은 하기 조건하에서 수득한 HPLC 체류 시간이다: 컬럼 유형 및 길이, 구배 시간 [달리 지시되지 않는 한, 모든 구배는 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA)로 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)로 종결됨], 유속 (mL/분). UV 검출은 220 nM 또는 254 nM에서 수행하였다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하기 보다는 설명을 위해 제공된 것으로, 본원에 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 취지 및 범위에 속하는 다른 실시양태가 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00007
1A. 디에틸 에틸 5-메틸-2,4-디옥소헥사노에이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00008
작은 조각의 나트륨 (3.39 g, 148 mmol)을 실온에서 N2하에 EtOH (100 ml)에 용해시키고, 모든 나트륨 금속이 용해될 때까지 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 3-메틸-2-부타논 (18.9 ml, 177 mmol) 중 디에틸옥살레이트 (20 ml. 147 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOH (100 ml)로 희석시키고, 75 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉 각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙냉 2N HCl (200 ml)에 붓고, 에테르 (200 ml)로 추출하고, 이어서 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 감압하에 증류시켜 화합물 (1A) (22.7 g, 83%)를 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008043242535-PCT00009
1B. 디에틸 5-이소프로필-1H-피롤-2,3-디카르복실레이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00010
톨루엔 (50 ml) 중 에틸 이소시아노아세테이트 (18.5 g, 163.7 mmol), 화합물 (1A) (22.1 g, 119 mmol) 및 Rh4(CO)12 (594 mg, 0.795 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 이어서 80 ℃에서 N2하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 갈색 유성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2-20%)에 의해 정제하여 화합물 (1B) (15.8 g, 52%)를 밝은 황색 오일로 수득하였다. 화합물 (1B)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.875 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드(Chromolith SpeedROD) 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 254+.
1C. 디에틸 1-아미노-5-이소프로필-1H-피롤-2,3-디카르복실레이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00011
Et2O (220 ml) 중 NH4Cl (6.0 g, 109.9 mmol)의 혼합물에 -10 ℃에서 NH4OH (28-30%, 9.4 ml)를 첨가한 후에, 클로록스(Clorox) (144 ml)를 -10 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하고, CaCl2 상에서 건조시켰다. 여과된 클로르아민 에테르 용액을 하기 반응에 직접 사용하였다.
무수 DMF (40 ml) 중 화합물 (1B) (2.53 g, 10 mmol)의 용액에 NaH (60%, 550 mg, 13.75 mmol)를 한 번에 첨가하였다. H2 발생이 진정된 후에, 에테르 중 NH2Cl (85 ml)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하고 (×3), 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 (1C) (2.50 g, 93%)을 오일로 수득하였다. 화합물 (1C)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.893 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 269+.
1D. 에틸 4-히드록시-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00012
에탄올 (150 ml) 중 화합물 (1C) (13 g, 48.5 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (30 g, 0.288 mol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 물을 따뜻한 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 (1D) (10.5 g, 87%)를 수득하였다. 화합물 (1D)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.756 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 250+.
1E. 4-히드록시-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산의 제조
Figure 112008043242535-PCT00013
THF-MeOH-H2O (50 ml:50 ml:25 ml)의 혼합물 중 화합물 (1D) (9.49 g, 38.1 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (4.8 g, 114.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 약 30 ml의 부피로 농축시키고, 2N HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 화합물 (1E) (8.12 g, 96%)를 수득하였다. 화합물 (1E)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.13 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 222+.
1F. 4-클로로-7-이소프로필-N-메톡시-N-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드의 제조
Figure 112008043242535-PCT00014
염화티오닐 (60 ml) 중 화합물 (1E) (8.12 g, 36.74 mmol)의 혼합물에 DMF 5 방울을 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 무수 CH2Cl2로 2회 공비 증발시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 CH2Cl2 (100 ml)에 용해시키고, N-메틸-N-메톡시아민 히드로클로라이드 (3.58 g, 36.74 mmol) 및 Et3N (15.4 ml, 110.2 mmol)을 이어서 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 차가운 10% 시트르산, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공하에서 여과 및 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 헥산/EtOAc 5-100%)에 의해 정제하여 화합물 (1F) (7.5 g, 72%)를 오일로 수득하였다. 화합물 (1F)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.375 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 283+.
1G. 4-아미노-7-이소프로필-N-메톡시-N-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드의 제조
Figure 112008043242535-PCT00015
디옥산 (60 ml) 중 화합물 (1F) (5.2 g, 18.4 mmol), NH4OH (60 ml)의 용액을 55℃에서 30 분 동안 밀폐된 반응 용기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 보다 작은 부피로 농축시키고, 밝은 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 화합물 (1G) (4.46 g, 92%)를 수득하였다. 화합물 (1G)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.185 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 264+.
1H. (4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-아미노페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00016
THF (30 ml) 중 화합물 (1G) (1.05 g, 4 mmol)의 용액에 3-[바스(트리메틸실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0M, 49 ml, 49 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 물을 첨가하여 고체를 용해시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAC (×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하고, 진공하에 건조시켜 화합물 (1H)를 수득하였다 (1.16 g, 98%). 화합물 (1H)의 분석용 HPLC 체류 시간은 1.963 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 296+.
1I. 1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00017
화합물 (1H) (1.12 g, 3.80 mmol)를 TFA (10 방울)를 함유하는 MeOH (30 ml) 에 용해시키고, 5 분 동안 간단히 교반하고, 농축시키고, 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을 무수 아세토니트릴 (40 ml)에 용해시키고, 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트 (714 mg, 3.80 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 고체를 소량의 CH2Cl2-MeOH로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고, 보다 많은 MeOH로 세정한 후에 헥산으로 세정하고, 고진공하에 건조시켜 화합물 (1I) (1.31 g, 72%)를 고체로 수득하였다. 화합물 (1I)의 분석용 HPLC 체류 시간은 3.956 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 483+.
실시예 2 내지 63
실시예 2 내지 63의 화합물을 상기 화합물 (1I)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 (1H) 및 상응하는 아릴 이소시아네이트로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분쇄, 재결정화 또는 정제용 HPLC (C18 역상, YMC ODS S5, 5 ㎛, 20×100 mm, 용출액으로 H2O-MeOH-0.1% TFA를 사용함)에 의해 정제하였다.
Figure 112008043242535-PCT00018
Figure 112008043242535-PCT00019
Figure 112008043242535-PCT00020
Figure 112008043242535-PCT00021
Figure 112008043242535-PCT00022
Figure 112008043242535-PCT00023
Figure 112008043242535-PCT00024
HPLC 및 LC-MS 분석 조건:
a방법 A: 크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 5 ㎛ 컬럼;
b방법 B: 페노메넥스 루나 C18 (2), 4.6×50 mm, 5 ㎛ 컬럼;
c방법 C: 워터스 선파이어 C18, 4.6×50 mm, 5 ㎛ 컬럼.
실시예 64
p-톨릴 3-(4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐) 페닐카르바메이트
Figure 112008043242535-PCT00025
실시예 64를 상기 화합물 (1I)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 (1H) 및 4-메틸페닐 클로로-포르메이트로부터 트리에틸 아민의 존재하에 제조하였다. 최종 생성물을 정제용 HPLC (C18 역상, YMC ODS S5, 5 ㎛, 20×100 mm, 용출액으로 H2O-MeOH-0.1% TFA를 사용함)에 의해 정제하였다. 화합물 64의 분석용 HPLC 체류 시간은 3.571 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 430+.
실시예 65
1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-피페리딘-4-일우레아
Figure 112008043242535-PCT00026
65A 화합물 (65A)의 제조
Figure 112008043242535-PCT00027
화합물 65A를 화합물 (1H) (30 mg, 0.0733 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(4-이소시아네이토피페리딘-1-일)에타논 (16.3 mg, 0.0733 mmol)으로부터 상기 화합물 (1I)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였으며, 분석용 HPLC 체류 시간은 3.160 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 518+.
Figure 112008043242535-PCT00028
MeOH (1 ml) 중 화합물 (65A)의 용액에 1N NaOH (0.2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (65B)의 TFA 염 (8.2 mg, 2 단계에서 27%)을 고체로 수득하였다. 그의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.420 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 422+.
실시예 66
1-(3-(4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00029
66A. 7-브로모-4-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르브알데히드의 제조
Figure 112008043242535-PCT00030
CCl4 (5 ml) 중 4-클로로-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (168 mg, 1 mmol)의 용액에 NBS (0.82 g, 5 mmol) 및 AIBN (18 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 이어서 N2하에 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 및 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동 안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 실리카 겔 컬럼 (EtOAc-헥산 0-30%)에 의해 정제하여 화합물 (66A) (85 mg, 33%)를 고체로 수득하였다. 화합물 66A의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.003 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 256+.
66B. 7-브로모-4-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산의 제조
Figure 112008043242535-PCT00031
디옥산 (5 ml) 중 화합물 (66A) (69 mg, 0.226 mmol)의 혼합물에 물 (1 ml) 및 H2NSO3H (33 mg, 0.339 mmol) 중 NaH2PO4ㆍH2O (125 mg, 0.904 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (1 ml) 중 NaClO2의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, Na2S2O3 (34 mg, 0.271 mmol)을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시켜 화합물 (66B) (60 mg, 96%)를 고체로 수득하였다. 화합물 (66B)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.022 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 276+.
66C. 메틸 7-브로모-4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00032
DCM/MeOH (8 ml/8 ml) 중 화합물 (66B) (576 mg, 2.08 mmol)의 용액에 헥산 (6.24 mmol, 3.12 mmol) 중 2M TMSCHN2의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM (5 ml)에 용해시키고, 2N NH3/MeOH의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 고체를 소량의 DCM으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 (66C) (372 mg, 66%)를 고체로 수득하였다. 화합물 (66C)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.262 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 271+.
66D. (4-아미노-7-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-아미노-페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00033
THF (10 ml) 중 화합물 (66C) (350 mg, 1.29 mmol) 및 N-메틸-N-메톡시아민 히드로클로라이드 (189 mg, 1.935 mmol)의 혼합물에 -10 ℃에서 3-[비스(트리메틸 실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0M, 21 ml, 21 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 물을 첨가하여 고체를 용해시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAC (×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하고, 진공하에 건조시켜 화합물 (66D) (92.8 mg, 22%)를 수득하였다. 화합물 (66D)의 분석용 HPLC 체류 시간은 1.663 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 332+.
66E. (4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)피롤로[1,2-f]-[1,2,4]트리아진-5-일)(3-아미노페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00034
THF (0.6 m) 중 화합물 (66D) (10 mg, 0.03 mmol), 프로파르길아민 (3.3 mg, 0.06 mmol), pd(dppf)2Cl2ㆍCH2Cl2 (3 mg, 0.004 mmol), CuI (2 mg, 0.01 mmol) 및 Et3N (0.1 ml)의 혼합물을 N2에서의 버블링에 의해 탈기시키고, 이어서 70 ℃에서 1 시간 동안 바이알에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (C18 역상, YMC ODS S5, 5 ㎛, 20×100 mm, 용출액으로 H2O-MeOH-0.1% TFA를 사용함)에 의해 정제하여 화합물 (66E)를 TFA 염으로 수득하였으며, 이를 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 화합물 (66E)의 분석용 HPLC 체류 시간은 1.135 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 335+.
66F. 1-(3-(4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00035
CH3CN (1 ml) 중 화합물 (66E)의 TFA 염의 용액에 디클로로페닐 이소시아네이트 (3.1 mg, 0.0164 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 정제용 HPLC (C18 역상, YMC ODS S5, 5 ㎛, 20×100 mm, 용출액으로 H2O-MeOH-0.1% TFA를 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (66) (3.4 mg, 화합물 (66D)로부터 2 단계에서 18%)을 TFA 염으로 수득하였다. 화합물 (66F)의 분석용 HPLC 체류 시간은 3.026 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1 % TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 522+.
실시예 67
1-[3-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)페닐]-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00036
EtOAc (4 mL) 중 화합물 (66) (11 mg, 0.02 mmol) 및 10% Pd/C (5 mg)의 현탁액을 질소 (2×)로 퍼징하고, H2 대기하에 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하고, 원하는 화합물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 고체 (1.7 mg)를 TFA 염으로 수득하였다. 화합물 (67)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.853 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 526+.
실시예 68
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00037
68A. tert-부틸-5-브로모피리딘-3-일카르바메이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00038
1,4-디옥산 (70 mL) 중 5-브로모 니코틴산 (10.0 g, 49.5 mmol)의 용액을 디페닐포스포릴 아지드 (12.8 mL, 59 mmol) 및 트리에틸아민 (8 mL, 59 mmol)으로 상온에서 처리하였다. 용액을 30 분 동안 교반하였다. t-부틸 알코올 (23 mL)을 첨가하고, 반응물을 75 ℃로 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (100 mL)로 세척한 후에 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 1N HCl (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 브로마이드를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-25% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (4.0 g, 30%)로 수득하였다.
Figure 112008043242535-PCT00039
HPLC t R = 3.65 분 (YMC S5 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H+] = 273.17.
68B. (4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(5-아미노피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00040
THF (5 mL) 중 화합물 (68A) (250 mg, 0.92 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. MgBu2의 용액 (헵탄 중 1.0M, 0.92 mL, 0.92 mmol)을 반응 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 -78 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi의 용액 (헥산 중 1.6M, 0.58 mL, 0.92 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 가온하고, 30 분 동안 교반한 후에 화합물 (1G)의 용액 (121 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NaCl 수용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 이어서 여과하고 농축시켰다. 생성된 오일을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, TFA (2 mL)로 처리하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조 아민을 역상 정제용 HPLC (YMC ODS-A 30×250 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 30 분 구배, 220 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건 조시켜 표제 화합물을 분말 (67 mg, 40%)로 수득하였다. HPLC t R = 2.08 분 (YMC S5 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H+] = 297.28.
68C. 1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00041
피리딘 (10 mL) 중 화합물 (68B) (197 mg, 0.49 mmol)의 용액을 2,4-디클로로이소시아네이트 (93 mg, 0.49 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 현탁시키고, 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (220 mg, 93%)을 수득하였다. HPLC tR = 3.756 분 (크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H+] = 484.12.
실시예 69 내지 82
실시예 69 내지 82의 화합물을 화합물 (68B) 및 상응하는 아릴 이소시아네이트로부터 상기 화합물 68에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 최종 생성물을 분쇄, 재결정화 또는 정제용 HPLC (C18 역상, YMC ODS S5, 5 ㎛, 20 ×100 mm, 용출액으로 H2O-MeOH-0.1%TFA를 사용함)에 의해 정제하였다.
Figure 112008043242535-PCT00042
Figure 112008043242535-PCT00043
Figure 112008043242535-PCT00044
HPLC 및 LC-MS 분석 조건:
a방법 A: 크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 5 ㎛ 컬럼;
실시예 83
1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure 112008043242535-PCT00045
CH2Cl2 (1 mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (21 mg, 0.13 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (1 mL) 중 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (16 g, 0.12 mmol)의 용액으로 15 분 동안 적가하면서 처리하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 화합물 (1H) (35 mg, 0.12 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (YMC ODS-A 20×100 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 30 분 구배, 220 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획을 동결 건조시켰다 (15 mg, 28%). HPLC tR = 3.96 분 (YMC S5 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H+] = 459.24
아미노-피라졸의 제조
A. 2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)에탄올의 제조
Figure 112008043242535-PCT00046
EtOH 중 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (125 mg, 1.0 mmol) 및 2-히드록시에틸 히드라진 (75 mg, 1.0 mmol)의 용액을 100 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1% NH4OH/CH2Cl2를 함유하는 0%-10% MeOH)에 의해 정제하여 원하는 아미노-피라졸을 수득하였다.
B. 3-시클로프로필-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-아민의 제조
Figure 112008043242535-PCT00047
무수 DMF (10 mL) 중 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 (250 mg, 2.0 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 HCl 염 (372 mg, 2.0 mmol) 및 탄산칼륨 (829 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2×15 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 ISCO (CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 100:0:0-90:10:1)에 의해 정제하여 원하는 아미노-피라졸을 수득하였다.
실시예 84 내지 92
실시예 84 내지 92의 화합물을 상기 화합물 83에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 (1H) 및 상응하는 아미노-피라졸로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분쇄, 재결정화 또는 정제용 HPLC (C18 역상, YMC ODS S5, 5 ㎛, 20×100 mm, 용출액으로 H2O-MeOH-0.1% TFA를 사용함)에 의해 정제하였다.
Figure 112008043242535-PCT00048
Figure 112008043242535-PCT00049
Figure 112008043242535-PCT00050
HPLC 및 LC-MS 분석 조건:
a방법 A: 크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 5 ㎛ 컬럼;
실시예 93 내지 94
실시예 93 및 94의 화합물을 상기 화합물 83에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 (68B) 및 상응하는 아미노-피라졸로부터 제조하였다. 최종 생성물을 분쇄, 재결정화 또는 정제용 HPLC (C18 역상, YMC ODS S5, 5 ㎛, 20×100 mm, 용출액으로 H2O-MeOH-0.1% TFA를 사용함)에 의해 정제하였다.
Figure 112008043242535-PCT00051
Figure 112008043242535-PCT00052
HPLC 및 LC-MS 분석 조건:
a방법 A: 크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 5 ㎛ 컬럼;
실시예 95
1-[3-({4-아미노-7-[3-(1-피페리디닐)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)페닐]-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00053
95A. 에틸 7-브로모-4-히드록시피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00054
CH2Cl2 중 에틸 4-히드록시피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (1.08 g, 5.23 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.90 g, 5.49 mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 처리하고, 다시 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여 표제 화합물 (1.3 g, 87%)을 수득하였다. 화합물 (95A)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.203 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 286+.
95B. 7-브로모-4-히드록시피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산의 제조
Figure 112008043242535-PCT00055
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 화합물 (95A) (1.1 g, 3.85 mmol)의 용액을 물 (5 mL) 중 LiOH 수화물 (0.5 g, 11.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, 백색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다 (1.02 g, 100%). 화합물 (95B)의 분석용 HPLC 체류 시간은 1.408 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 258+.
95C. 7-브로모-4-클로로-N-메톡시-N-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드의 제조
Figure 112008043242535-PCT00056
SOCl2 (20 mL) 중 화합물 (95B) (1.0 g, 3.88 mmol)의 현탁액을 DMF (5 방울)로 처리하고, 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, CH2Cl2에 용해시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 고진공하에 24 시간 동안 건조시키고, 이어서 CH2Cl2 (20 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (340 mg, 3.49 mmol)로 처리하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.61 mL, 11.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고, 차가운 10% 시트르산으로 세척한 후에 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 클로라이드를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.99g, 83%)로 수득하였다. HPLC tR = 1.707 분 (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링). [M+H+] = 319.
95D. 4-아미노-7-브로모-N-메톡시-N-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드의 제조
Figure 112008043242535-PCT00057
1,4-디옥산 (10 mL) 중 화합물 (95C) (0.97 g, 3.0 mmol)의 용액을 NH4OH (10 mL)로 처리하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체 잔류물을 물로 처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.83 g, 93%)을 수득하였다. 화합물 (95D)의 분석용 HPLC 체류 시간은 1.725 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 300+.
95E. (4-아미노-7-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-[비스(트리메틸실릴)-아미노]페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00058
THF (10 mL) 중 화합물 (95D) (250 mg, 0.67 mmol)의 용액에 0 ℃에서 3-[비스(트리메틸실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0M, 6.7 mL, 6.7 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 20 분 동안 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 3-[비스(트리메틸실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0M, 1.2 mL)를 더 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매의 절반을 감압하에 제거하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 헥산 (20 mL)으로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 원하는 화합물 (200 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure 112008043242535-PCT00059
95F. (4-아미노-7-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-아미노페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00060
CH3OH (30 mL) 중 화합물 (95E) (640 mg, 1.35 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)으로 실온에서 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 (95F) (445 mg, 100%)를 수득하였다. HPLC tR = 1.95 분 (YMC S5 콤비스크린(Combiscreen) 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H+] = 332.14.
95G. 1-{3-[(4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보 닐]페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00061
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 (95E) (100 mg, 0.21 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 실온에서 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 2,4-디클로로이소시아네이트 (39 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 고체 생성물을 차가운 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 (95G) (85 mg, 79%)를 수득하였다. 화합물 (95G)의 분석용 HPLC 체류 시간은 3.878 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 518.8+.
95H. 1-[3-({4-아미노-7-[3-(1-피페리디닐)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)페닐]-3-(2,4-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00062
피페리딘 (2 mL) 및 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80 중량%, 0.02 mL, 0.19 mmol)의 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하였다. 용액을 화합물 (95G) (20 mg, 0.04 mmol), CuI (1 mg, 0.008 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (3 mg, 0.004 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃로 가열하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 원하는 화합물 (13 mg, 62%)을 수득하였다. HPLC tR = 3.17 분 (크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 254 nm에서 모니터링함). [M+H+] = 562.27.
실시예 96
1-[3-({4-아미노-7-[3-(4-모르폴리닐)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)페닐]-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00063
실시예 96의 화합물을 피페리딘 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 95와 유사한 방식으로 제조하였다. HPLC tR = 3.07 분 (크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 254 nm에서 모니터링함). [M+H+] = 564.22.
실시예 97
1-[5-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)-3-피리디닐]-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00064
97A. 4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-N-메톡시-N-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드의 제조
Figure 112008043242535-PCT00065
트리에틸아민 (6 mL) 및 DMF (3 mL)의 용액을 아르곤으로 30 분 동안 퍼징하고, 화합물 (95D) (300 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (0.5 mL, 5.0 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol) 및 PdCl2 (PPh3)2 (70 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 3 시간 동안 가온하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 화합물 (97A)를 고체 (335 mg, 100%)로 수득하였다. HPLC tR = 1.08 분 (YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함).
97B. tert-부틸 3-(4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐카르바메이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00066
THF (15 mL) 중 화합물 (97A) (900 mg, 3.3 mmol)의 용액을 -15 ℃로 냉각시키고, Bu2Mg (헥산 중 1.0M, 1.65 mL, 1.65 mmol)를 20 분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 -15 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 -78 ℃로 냉각시켰다. nBuLi의 용액 (헵탄 중 1.6M, 2.0 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0 ℃로 30 분 동안 가온하였다. 이 현탁액에 화합물 (97B) (335 mg, 1.1 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응물을 실온으로 18 시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 22%)을 수득하였다. HPLC tR = 2.43 분 (크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 436.3.
97C. (4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-아미노페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00067
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 (97B) (105 mg, 0.24 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 박막으로 농축시켰으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
97D. 1-[5-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)-3-피리디닐]-3-(2,4-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00068
피리딘 (3 mL) 중 화합물 (97C) (0.12 mmol)의 용액을 2,4-디클로로이소시아네이트 (25 mg, 0.13 mmol)로 실온에서 처리하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (YMC ODS-A 20×100 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 20 분 구배, 220 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 원하는 화합물 (33 mg)을 수득하였다. HPLC tR = 2.91 (YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 254 nm에서 모니터링함) [M+H+] = 523.14.
실시예 98
1-[5-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)-3-피리디닐]-3-[2-(메틸옥시)페닐]우레아
Figure 112008043242535-PCT00069
실시예 98의 화합물을 화합물 (97C) 및 2-메톡시이소시아네이트로부터 실시예 97과 유사한 방식으로 제조하였다. HPLC tR = 2.43 (YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 254 nm에서 모니터링함) [M+H+] = 485.24.
실시예 99
1-{3-[(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure 112008043242535-PCT00070
99A. 1-{3-[(4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00071
CH2Cl2 (1 mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (27 mg, 0.17 mmol) 및 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (21 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 화합물 (95F) (50 mg, 0.15 mmol)로 한 번에 처리하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (7.7 mg)을 수득하였다. 화합물 (99A)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.986 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 495+. EtOAc 층을 농축시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
99B. 1-{3-[(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00072
상기 조 화합물 (99A)를 EtOAc (20 mL) 및 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 4.5 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세정하고, 건조시켜 원하는 생성물 (23 mg)을 수득하였다. 화합물 (99B)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.433 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 417+.
실시예 100
1-[3-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)페닐]-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure 112008043242535-PCT00073
실시예 100의 화합물을 화합물 (97C) (23 mg, 0.07 mmol) 및 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (13 mg, 0.097 mmol)으로부터 실시예 99와 유사한 방식으로 제조하였다. 용액을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 원하는 화합물 (9.3 mg)을 수득하였다. 화합물 (100)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.220 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 498+.
실시예 101
1-{3-[(4-아미노-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아
Figure 112008043242535-PCT00074
101A. (4-아미노-7-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-아미노페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00075
DMF (0.5 mL) 중 화합물 (95F) (50 mg, 0.15 mmol)의 용액을 테트라메틸주석 (81 mg, 0.45 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.015 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.015 mmol)를 더 첨가하고, 반응물을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 고체 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 10% 수성 LiCl로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (YMC S5 ODS 20×100 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 10 분, 20 ml/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 TFA 염 (6 mg)으로 수득하였다. 화합물 (101A)의 분석용 HPLC 체류 시간은 1.293 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 268+.
101B. 1-{3-[(4-아미노-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00076
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (12 mg, 0.09 mmol) 및 1,1'-카르보닐이미다졸 (14 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 화합물 (101A) (6.0 mg, 0.016 mmol) 및 트리에틸아민 (2 방울)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20×100 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 10 분, 20 ml/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.6 mg)을 수득하였다. 화합물 (101B)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.600 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 431+.
실시예 102
1-(3-{[4-아미노-7-(4-피페리디닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00077
디메틸아세트아미드 (0.5 mL) 중 Zn 분진 (42 mg)의 혼합물을 클로로트리메틸실란/1,2-디브로모에탄의 혼합물 (7/5 부피/부피, 0.020 mL)로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 50 ℃로 가열하고, 이어서 서서히 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 (1 mL) 중 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (165 mg, 0.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디메틸아세트아미드 (1.2 mL) 중 화합물 (95G) (22 mg), PdCl2(dppf)2 (3 mg), CuI (6 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 질소 대기하에 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 층을 분리하였다. 유기층을 고체 물질과 합하고, 농 축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20×100 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 10 분, 20 ml/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 SCX 카트리지를 통해 통과시키고, 농축시켜 원하는 화합물 (1.8 mg)을 수득하였다. 화합물 (102)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.900 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 524+.
실시예 103
(2S)-2-아미노-3-(4-아미노-5-{[3-({[(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]카르보닐}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)프로판산
Figure 112008043242535-PCT00078
디메틸아세트아미드 (DMA) (0.3 mL) 중 아연 분진 (300 mg)의 혼합물을 50 ℃에서 클로로트리메틸실란/1,2-디브로모에탄의 용액 (7/5 부피/부피, 0.04 mL)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMA (1 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-요오도프로파노에이트 (247 mg, 0.75 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응물을 40 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DMA (0.8 mL) 중 화합물 (95G) (35 mg), PdCl2(dppf)2 (7 mg) 및 CuI (10 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 고체 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 33% HBr/AcOH로 처리하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 THF/MeOH 및 물에 용해시키고, LiOH로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 중화시키고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 (1.7 mg)을 수득하였다. 화합물 (103)의 분석용 HPLC 체류 시간은 2.906 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 528+.
실시예 104
1-(3-{1-[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]-1-히드록시에틸}페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00079
THF (2.5 mL) 중 화합물 (1) (23 mg, 0.048 mmol)의 용액을 0 ℃에서 CH3MgBr (Et2O 중 3.0M, 0.1 mL, 0.3 mmol)로 처리하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하고, CH3MgBr (Et2O 중 3.0M, 0.2 mL, 0.6 mmol)을 더 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 더 교반하고, 보다 많은 CH3MgBr (Et2O 중 3.0M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 정제용 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20×100 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 10 분, 20 ml/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 농축시키고, 유리 염기를 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 수득하여 원하는 화합물 (12.6 mg)을 수득하였다. 화합물 (104)의 분석용 HPLC 체류 시간은 3.415 분이었다. (크로모리쓰 스피드로드 컬럼 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링) 및 LC/MS M++1 = 499+.
실시예 105
1-{3-[(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00080
105A 4-아미노-N-메톡시-N-메틸-7-((트리메틸실릴)에티닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르복사미드의 제조
Figure 112008043242535-PCT00081
DMA (2 mL) 중 화합물 (95D) (50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하고, PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 착체 (13 mg, 0.017 mmol), CuI (6 mg, 0.032 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (0.45 mL, 3.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하고, 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (10 mL)에 붓고, 포화 수성 LiCl 용액 (3×10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다 (12 mg, 24%). HPLC tR = 3.34 분 (YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 318.24.
105B. (4-아미노-7-((트리메틸실릴)에티닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-(비스-트리메틸실릴아미노)페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00082
THF (5 mL) 중 화합물 (105A) (12 mg, 0.038 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 3-[비스(트리메틸실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드의 용액 (THF 중 1.0M, 0.38 mL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 보다 많은 3-[비스(트리메틸실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0M, 0.38 mL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (12 mg, 63%)을 수득하였다. HPLC tR = 3.12 분 (페노메넥스 5u C18 4.6×50 mm 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배. 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 350.24.
105C. (4-아미노-7-에티닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-아미노페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00083
MeOH (1 mL) 중 화합물 (105B) (12 mg, 0.024 mmol)의 용액을 0 ℃에서 MeOH 중 5% KOH (1 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 1 시 간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0%-2% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 원하는 화합물 (4 mg, 60%)을 수득하였다. HPLC tR = 1.81 분 (YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 278.32.
105D. (4-아미노-7-에틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3-아미노페닐)메타논의 제조
Figure 112008043242535-PCT00084
MeOH (1 mL) 중 화합물 (105C) (4 mg, 0.014 mmol)의 용액을 2,6-루티딘 (0.015 mL) 및 린들러(Lindlar) 촉매 (1 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 2 시간 동안 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (4 mg)을 수득하였다. HPLC tR = 1.77 분 (YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 282.35.
105E. 1-{3-[(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐] 페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00085
아세토니트릴 (2 mL) 중 화합물 (105D) (4 mg, 0.014 mmol)의 용액을 2,4-디클로로이소시아네이트 (2.6 mg, 0.014 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 보다 많은 2,4-디클로로이소시아네이트 (1 mg)를 첨가하였다. 용액을 18 시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 고체 잔류물을 차가운 아세토니트릴 (0.5 mL)에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (3 mL), 물 (1 mL) 및 MeOH (2 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 원하는 화합물 (4 mg, 62%)을 수득하였다. HPLC tR = 4.04 분 (YMC S5 콤비스크린 ODS 4.6×50 mm, 0.2% H3PO4를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 469.17.
실시예 106
1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-[4-(4-모르폴리닐)-2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]옥시}페닐]우레아
Figure 112008043242535-PCT00086
106A. 2-(2-브로모에톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠의 제조
Figure 112008043242535-PCT00087
아세토니트릴 (100 mL) 중 5-플루오로-2-니트로페놀 (1.5 g, 9.55 mmole)의 용액을 질소 대기하에 탄산칼륨 (4.5 g, 32.6 mmole) 및 1,2-디브로모에탄 (16.0 mL, 186 mmole)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 40 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(2-브로모에톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (2.5 g, 98%)을 수득하였다.
Figure 112008043242535-PCT00088
106B. 4-(2-(5-모르폴리노-2-니트로페녹시)에틸)모르폴린의 제조
Figure 112008043242535-PCT00089
아세토니트릴 20 mL 중 2-(2-브로모에톡시)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (160 mg, 0.6 mmol)의 용액을 질소 대기하에 탄산칼륨 (360 mg, 2.6 mmol) 및 모르폴린 (0.3 mL, 3.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃로 가열하고, 이어서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-(2-(5-모르폴리노-2-니트로페녹시)에틸)모르폴린 (50 mg, 25%)을 수득하였다.
Figure 112008043242535-PCT00090
106C. 4-모르폴리노-2-(2-모르폴리노에톡시)아닐린의 제조
Figure 112008043242535-PCT00091
MeOH (10 mL) 중 화합물 (106B) (50 mg, 0.15 mmol)의 용액을 10 분 동안 탈기시키고, 이어서 활성화된 탄소 상 10% Pd (15 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 4-모르폴리노-2-(2-모르폴리노에톡시)아닐린 (35 mg, 82%)을 수득하였다.
106D. 1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-[4-(4-모르폴리닐)-2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]옥시}페닐]우레아
Figure 112008043242535-PCT00092
CH2Cl2 (10 mL) 중 4-모르폴리노-2-(2-모르폴리노에톡시)아닐린 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5 mg, 0.08 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 (4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)(5-아미노피리딘-3-일)메타논 (5 mg, 0.016 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC (YMC ODS-A 20×100 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 20 분 구배, 220 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 1-(5-(4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)피리딘-3-일)-3-(4-모르폴리노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐)우레아 (2 mg, 20%)를 수득하였다.
Figure 112008043242535-PCT00093
HPLC Rt = 2.58 분. (크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm 또는 254 nm에서 모니터링함). m/z = 630.43 (M+H+).
실시예 107
1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-(4-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]옥시}페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00094
107A. 메틸 4-(3-브로모프로폭시)벤조에이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00095
무수 CH3CN 100 mL 중 메틸 4-히드록시벤조에이트 (1.52 g, 10 mmol), 1,3-디브로모-프로판 (20.3 mL, 200 mmol) 및 탄산칼륨 (4.2 g, 30 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 5.0 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH3CN으로 세정하였다. 합한 여액을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 ISCO (헥산-에틸 아세테이트: 80:20-0:100)에 의해 정제하여 화합물 (107A) (2.44 g, 89%)를 오일로 수득하였다.
107B. 4-(3-브로모프로폭시)벤조산의 제조
Figure 112008043242535-PCT00096
THF-H2O-MeOH (15:7:7, 29 mL) 중 화합물 (107A) (2.44 g, 8.9 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (750 mg, 17.9 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 진공하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트-에테르의 1:1 혼합물로 세척하고, 수성층을 2.0N HCl을 사용하여 pH 5.0로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 고진공하에 건조시켜 화합물 (107B)를 결정질 고체 (1.64 g, 71%)로 수득하였다.
107C. 1-(3-(4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐)-3-(4-(3-브로모프로폭시)페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00097
무수 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 화합물 (107B) (31 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (0.02 mL, 0.144 mmol)을 첨가한 후에 디페닐포스포릴 아지드 (0.03 mL, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 80 ℃에서 2.0 시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
화합물 (1H) (30 mg, 0.1 mmol)를 TFA (2 방울)를 함유하는 MeOH (1 ml)에 용해시키고, 5 분 동안 잠시 교반하고, 농축시키고, 고진공하에 30 분 동안 건조시켰다. 잔류물을 무수 CH3CN (2 ml)에 용해시키고, 무수 CH3CN 1.0 mL 중 상기 제조된 조 이소시아네이트 (약 0.12 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축 건조시켰다. 역상 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 (107C) 34.5 mg을 고체로 수득하였다.
107D. 1-(3-(4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐)-3-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00098
무수 DMF 1.0 mL 중 화합물 (107C) (34.3 mg, 0.062 mmol), 모르폴린 (0.0081 mL, 0.093 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.022 mL, 0.124 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2.0 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 직접 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (107D) 18 mg을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008043242535-PCT00099
HPLC Rt = 2.716 분. (크로모리쓰 스피드로드 4.6×50 mm, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배, 254 nm에서 모니터링함). m/z = 558.22 (M+H+).
실시예 108
N-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-카르복사미드
Figure 112008043242535-PCT00100
108A. 1-(3-(4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐)-3-(2-히드록시페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00101
CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 (14) (130 mg, 0.29 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 BBr3 (CH2Cl2 중 1.0M, 0.59 mL, 0.59 mmol)으로 적가하면서 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 30 분 동안 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, THF로 희석하였다. 물을 용액에 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 5% MeOH/CH3Cl)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (91 mg, 72%).
108B. 2-클로로에틸 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure 112008043242535-PCT00102
CCl4 (10 mL) 중 트리플산 무수물 (2.0 mL, 11.9 mmol)의 용액을 0 ℃에서 CCl4 (6.0 mL) 중 2-클로로에탄올 (0.8 mL, 11.9 mmol) 및 피리딘 (0.96 mL, 11.9 mmol)의 용액 (0 ℃로 미리 냉각시킴)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 이어서 Na2SO4의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다.
108C. 1-(3-(4-아미노-7-이소프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐)-3-(2-(2-클로로에톡시)페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00103
1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 화합물 (108A) (91 mg, 0.21 mmol)의 용액을 1,2-디클로로에탄 (2.0 mL) 중 화합물 (108B) (59 mg, 0.28 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (0.11 mL, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65 ℃로 30 분 동안 가열한 후에 65 ℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 5% MeOH/CH3Cl)에 의해 정제하여 원하는 화합물 (70 mg, 67%)을 수득하였다. HPLC tR = 3.75 분 (워터스 선파이어 C18 4.6×50 mm 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 4 분 구배. 220 nm에서 모니터링함).
108D. 1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-(2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]옥시}페닐)우레아의 제조
Figure 112008043242535-PCT00104
모르폴린 (1.0 mL) 중 화합물 (108C) (16 mg, 0.03 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 3 시간 동안 50 ℃로 올리고, 이어서 반응물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 화합물 (10 mg)을 수득하였다. HPLC tR = 1.67 분 (페노메넥스 루나 Su C18 4.6×30 mm 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 2 분 구배. 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 544.31.
실시예 109
N-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-카르복사미드
Figure 112008043242535-PCT00105
DMF (1.0 mL) 중 화합물 (108C) (23 mg, 0.05 mmol)의 용액을 K2CO3 (77 mg, 0.56 mmol) 및 모르폴린 (0.04 mL, 0.47 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응물을 20 시간 동안 교반한 후에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 3% MeOH/CH3Cl)에 의해 정제하여 원하는 화합물 (12 mg)을 수득하였다. HPLC tR = 1.92 분 (페노메넥스 루나 Su C18 4.6×30 mm 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 2 분 구배. 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 457.25.
실시예 110
1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-(2-{[2-(1-피페라지닐)에틸]옥시}페닐)우레아
Figure 112008043242535-PCT00106
피페라진으로 포화시킨 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 화합물 (108C) (5 mg, 0.01 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 온도를 2 시간 동안 60 ℃로 올린 후에 반응물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 화합물 (3 mg)을 수득하였다. HPLC tR = 1.65 분 (페노메넥스 루나 Su C18 4.6×30 mm 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 10-90% 수성 메탄올, 2 분 구배. 220 nm에서 모니터링함). [M+H]+ = 543.29.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112008043242535-PCT00107
    상기 식에서, 기호들은 다음과 같은 의미를 가지며, 각각의 경우에 독립적으로 선택되는데, 즉
    X는 직접 결합, -C=O- 또는 -CH-OH이고;
    Y는 C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-원 내지 13-원 헤테로방향족 고리, C3-C8 알킬 또는 4-원 내지 8-원 헤테로알킬 고리이고, 상기 Y 기는 각각 할로겐, -OH, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -NH2, -CONHR3, -OCONHR3, -CONHSO2R3, -NHCONHR3, -CH2OR3, -CH2CH2OH, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, -CF3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 이들 중 2개의 기는 동일한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 화학적으로 안정하고;
    Z는 -(CH2)p- (여기서, p는 0 내지 5의 정수임), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4-, -NR4SO2-, -NR4C(=O)-, -NR4C(=O)NR5-, -NR4C(=NH)NR5-, -NR4C(=N-CN)NR5-, -NR4C(=N-OR6)NR5-, -NR4S(=O)NR5-, -NR4SO2NR5-, -NR4SO2CHR5-, -CHR4SO2NR5-, -NR4SO2-, -NR4C(=O)O-, -OC(=O)NR-, -CHR4C(=O)NR5-, -NR4C(=O)CHR5-, -CHR4NR5C(=O)-, -C(=O)NR4CHR5-, -CHR4NSO2-, -CHR4C(=N-OR)-, -CHR4C(=N-OR6)NR5-, -CHR4SO2NR5-, -C(=O)NR4C(=O)-, -CHR4C(=O)NR5C(=O)-, -NR4C(=O)NR5C(=O)-이고, R4, R5 및 R6 기는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 아실, C6-방향족 기 및 5-원 또는 6-원 헤테로방향족 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R4, R5 및 R6 기는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 알콕시로 임의로 치환되고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 아릴알킬, C3-C8 시클로알킬, C9-C14 바이시클로알킬, C6-C10 아릴, C5-C13 헤테로아릴, C4-C12 헤테로시클릴 및 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 상기 기는 각각 할로겐, -OH, -OR7, -C(=O)OR7-, -S(=O)NHR7, -SO2NHR7, -SO2R7, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -NHR7, -CONHR7, -OCONHR7, -CONHSO2R7, -NHCONHR7, -CH2OR7, -CH2CH2OH, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
    R7은 수소 또는 C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, -CF3 및 -OCF3이고, 이들 중 2개의 기는 동일한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 화학적으로 안정하고;
    R2는 H, 할로겐, -NR8R9, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴알킬 또는 C4-C8 헤테로시클릴 (고리 상에 질소 또는 산소 원자로부터 선택된 하나 이상의 원자를 가짐)이고, 상기 R2 기는 각각 -OH, OR8, -NH2, -NR8R9, -CONHR8, -OCONHR8, -CONHSO2R8, -NHCONHR8, -SR8, -S(=O)R8, -SO2R8, -SO2NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R8은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기 상의 치환기는 하나 이상의 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴옥시 및 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    <화학식 II>
    Figure 112008043242535-PCT00108
    상기 식에서,
    W는 -CR9- 또는 -N-이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 아릴알킬, C3-C8 시클로알킬, C9-C14 바이시클로알킬, C6-C10 아릴, C5-C13 헤테로아릴, C4-C12 헤테로시클릴 및 3-원 내지 8-원 헤테로시클로알킬이고, 상기 기는 각각 할로겐, -OH, -OR7, -C(=O)OR7-, -S(=O)NHR7, -SO2NHR7, -SO2R7, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -NHR7, -CONHR7, -OCONHR7, -CONHSO2R7, -NHCONHR7, -CH2OR7, -CH2CH2OH, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R7은 수소 또는 C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, -CF3 및 -OCF3이고, 이들 중 2개의 기는 동일한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 화학적으로 안정하고;
    R2는 H, 할로겐, -NR8R9, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴알킬 또는 C4-C8 헤테로시클릴 (고리 상에 질소 또는 산소 원자로부터 선택된 하나 이상의 원자를 가짐)이고, 상기 R2 기는 각각 -OH, OR8, -NH2, -NR8R9, -CONHR8, -OCONHR8, -CONHSO2R8, -NHCONHR8, -SR8, -S(=O)R8, -SO2R8, -SO2NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R8은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기 상의 치환기는 하나 이상의 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴옥시 및 치환된 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시이거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    <화학식 III>
    Figure 112008043242535-PCT00109
    상기 식에서,
    W는 -CR9- 또는 -N-이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 아릴알킬, C3-C8 시클로알킬, C9-C14 바이시클로알킬, C6-C10 아릴, C5-C13 헤테로아릴, C4-C12 헤테로시클릴 및 3-원 내지 8-원 헤테로시클로 알킬이고, 상기 기는 각각 할로겐, -OH, -OR7, -C(=O)OR7-, -S(=O)NHR7, -SO2NHR7, -SO2R7, 알킬, 치환된 알킬, -CN, -NHR7, -CONHR7, -OCONHR7, -CONHSO2R7, -NHCONHR7, -CH2OR7, -CH2CH2OH, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
    R7은 수소 또는 C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, -CF3 및 -OCF3이고, 이들 중 2개의 기는 동일한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 화학적으로 안정하다.
  4. 1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
    1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2,4-디플루오로페닐)우레아;
    1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아;
    1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(4-클로로페닐)우레아;
    1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-(2-시아노페닐)우레아;
    1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-[1-메틸-3-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[5-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)-3-피리디닐]-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
    1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    1-(3-(4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보닐)페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(4-브로모페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
    1-(3-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}페닐)-3-{3-시클로프로필-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-5-일}우레아;
    1-(5-{[4-아미노-7-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르보닐}-3-피리디닐)-3-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
    1-[3-({4-아미노-7-[3-(디메틸아미노)-1-프로핀-1-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}카르보닐)페닐]-3-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2,4-디클로로페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-페닐우레아
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2-메톡시페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-메톡시페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(3-메틸페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(4-플루오로페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(4-페녹시페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2,4-디메틸페닐)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(1-나프틸)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-[4-(벤질옥시)페닐]우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-(2-나프틸)우레아;
    1-{3-[(4-아미노-7-이소프로필-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)카르보닐]페닐}-3-바이페닐-2-일우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  5. 하나 이상의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  6. 하나 이상의 제2항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 하나 이상의 제3항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 하나 이상의 제4항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 하나 이상의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 하나 이상의 다른 항암제 또는 세포독성제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물 종에게 치료상 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 증식성 질환이 암, 건선 및 류마티스성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 암이 전립선, 췌관 선암종, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장 및 갑상선의 암종, 신경아세포종, 아교모세포종, 수교모세포종 및 흑색종, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 치료상 유효량의 하나 이상의 다른 항암제 또는 세포독성제를 하나 이상의 제1항에 따른 화합물과 함께 이를 필요로 하는 온혈동물 종에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 수용체 티로신 키나제 활성의 조절을 필요로 하는 포유동물 종에게 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 수용체 티로신 키나제 활성의 조절 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 수용체 티로신 키나제가 하나 이상의 TrkA, TrkB, TrkC 또는 Flt-3인 방법.
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