TWI272271B

TWI272271B - Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds

Info

Publication number: TWI272271B
Application number: TW092119890A
Authority: TW
Inventors: Rajeev S Bhide; Junying Fan; Luca Parlanti; Stephanie Barbosa; Ligang Qian
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-18
Publication date: 2007-02-01
Also published as: WO2004009542A3; PL375316A1; WO2004009542A2; EP1554281A2; CN1665817A; CA2492861A1; AU2003256645A1; EP1554281A4; US6933386B2; US20040077858A1; BR0312648A; MXPA05000344A; JP2006502120A; IL165985A0; TW200409776A

Description

1272271 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於製備某些吡咯並三啡化合物之新穎、改良方法，該等化合物可抑制生長因子受體，如 VEGFR-2 及FGFR-1的酪氨酸激酶活性，藉此而製成有效用之抗癌藥。該等依本發明方法所製備之化合物也可用來治療，和透過生長因子及抗血管生成受體，如 VEGFR-2所操作之訊息轉導路徑有關的非癌症疾病。【先前技術】正常的血管生成在各種過程中，包括胚胎發育、創傷癒合、肥胖及女性生殖功能的數個組份上扮演著重要角色。不想要的或病理上的血管生成常和疾病狀態相關聯，包括有糖尿病性視網膜病、牛皮癬、風濕性關節炎、動脈粥樣化、卡波西氏肉瘤及血管瘤、氣喘、癌症以及轉移性疾病（Fan 等人於 1995 年之 Trend Pharmacol，Sci，16 期： 57-66 頁；Folk man 於 1995 年之 Nature Medicine 1 期： 2 7 - 3 1頁）。經認爲，血管滲透性的改變在正常及病理過程上扮演了一個任務（Cullinan-Bove等人於 1 9 93 年之 Endocrinology 133 期：829- 8 3 7 頁；Senger 等人於 1993 年之 Cancer and Metastasis Reviews，12 期：303-324 頁）〇受體酪氨酸激酶（RTKs)在橫跨細胞之血漿膜的生物化學訊息傳導上是很重要的。特別地，這些橫跨膜分子的組 -5- 1272271 (2) 成是透過血漿膜內之片段將細胞外配位基鍵結之區域結構連接到細胞之酪氨酸激酶區域結構。配位基與受體之鍵結將刺激與受體相關之酪氨酸激酶的活性，而引起酪氨酸殘留物在受體及其他細胞內蛋白質上的磷酸化作用，進而產生各種細胞回應。迄今，目前至少有1 9種不同的RTK亞族（其係由氨基酸序列之同系性來界定）已鑑別出。目前這些亞族之一包括似fms之酪氨酸激酶受體，Fit或Fit-1 (VEGFR-1)、含有激酶嵌入區域結構之受體（也稱爲Flk-1 或 VEGFR-2)、以及另一似fms之酪氨酸激酶受體，Flt4 (VEGFR-3)。這些與RTKs相關之亞族中的兩個，Fit及 KDR，在與血管內皮之生長因子（VEGF)鍵結時，已展現了高親和力（De Vries等人於1992年之Science 225期： 9 8 9 - 9 9 1 頁；T e 1· m a n t 等人於 1 9 9 2 年之 B i ό c h e m . B i 〇 p h y s， res, Co m m. 1992 年，187 期：1579-1586 頁）。 VEGF 與這些表現在不同細胞之受體的結合將與細胞蛋白質之酪氨酸磷酸化狀態的變化及鈣流出量有關。目前已鑑別出， VEGF，連同酸性及鹼性纖維原細胞生長因子（aFGF & bFGF)具有活體外內皮細胞之生長促進活性。需注意的是，aFGF及 bFGF鍵結至受體酪氨酸激酶並使之活化時，可稱之爲FGFR-1。由於VEGF受體的有限度表現，其生長因子之活性，相較於F G F s時是相當特定於內皮細胞。新近的跡象顯示VEGF在正常及病理之血管生成（Jakenian 等人於 1 993 年之 Endocrinology, 133 期：84 8 - 8 5 9 頁； Κ ο Ic h 等人於 1 9 9 5 年之 B r e a s t Cancer Research and 1272271 (3)

Treatment，36期：]39-]55頁）及血管滲透性（C〇nn〇l】y等人於 1 9 8 9 年之 J. Biol· Chem. 264 期：2 00 1 7-20024 頁）上係一重要刺激物。在成人中，.內皮細胞除了在組織重新塑造，如創傷癒合及女性生殖循環以及脂肪生成的情況外，都具有很低的增生指數。然而，在病理狀態中，如癌症、遺傳性血管疾病、子宮內膜異位、牛皮癬、關節炎、視網膜病及動脈粥瘤硬化症中，內皮細胞會很活躍地增生並組織成脈管。一旦內皮細胞與生長因子如VEGF及bFGF —起曝露於血管生成之刺激中，其將再度進入細胞周期、增生、移植並組織成三度空間網絡。目前，已可廣泛接受的是，腫瘤的擴展及轉移能力是依視其脈管網絡之形成而定。 VEGF或bFGF與彼等相對應之受體結合時，會在酪氨酸殘留物上產生二聚作用、自動磷酸化作用，以及酵素活化作用。這些磷酸酪氨酸殘留物將充做爲特定之下游發訊息分子的”入塢”位置，而酵素活化作用將導致E C活化。破壞這些路徑應可抑制內皮細胞的活化。同時，破壞 FGFR- 1路徑應該也可影響腫瘤細胞之增生，因爲此激酶除了可使內皮細胞增生外，也會在許多腫瘤形態中活化。最後，近來的證據也暗示破壞VEGF發訊息便可抑制內皮細胞之轉移、及脈管網絡形成中的臨界過程。在與腫瘤有關之脈管分布中，VEGFR-2及FGFR-1的過度表現及活化已爲這些分子在腫瘤血管生成中提供了一個任務。血管生成及隨後之腫瘤生長可藉由直接對抗 1272271 (4) VEGF配位基及VEGF受體的抗體，及被切去頂端（缺少了橫跨膜序列及細胞質激酶之區域結構）的可溶性V E G F R - 2 受體而受到抑制。在活體內，導入V E G F R - 2或F G F R ·] 內的顯性突變可使酵素活性喪失，進而抑制腫瘤生長。以這些受體或彼等之同源物爲抗感覺目標也可抑制血管生成及腫瘤生長。近來之證據也有部份闡明，這些受體在腫瘤生長中的短暫需求。其顯示出，V E G F發訊息時在早期腫瘤生長時是有臨界的，而bF GF在與腫瘤擴展有關聯的後期則更爲重要。可從本發明方法獲得利益之化合物包括那些在先前申請案中之化合物以及揭示於國際公告申請案 W 0 0 0 / 7 1 1 2 9案號（其全部內容將倂入本文供參考）之化合物。【發明內容】發明摘述本發明係提供一種供製備某些吡咯並三畊化合物之方法。本發明方法係提供製備吡咯並三哄衍生物的有效、方便及改良之製備方法，其中之羥基是直接接連到吡咯並三畊環上。在具體實施例之一中，本發明方法包括步驟爲，使氯基取代之吡咯並三畊與一氧化物陰離子反應以形成醚；將該醚轉化成苄醇，並以氧化方式使該醇再排列以便形成酚。隨後，使用親電子劑使該羥基化合物烷基化，如此即可提供一水解後會形成醯胺之經苯氧基取代的化合物。然後冬 (5) 1272271 ’先藉由先形成氯基亞醯胺化物，再於極性溶劑中並於鹼存在下與一烷基化劑如羥基氟吲哚反應，以便轉化爲最終產物。在第二個具體實施例中，本發明係提供一藉使用新穎及改良方法以製備該等化合物的氟吲哚部份，其中該方法係可大規模製備並可提供高品質的氟吲哚衍生物。再者，藉使用如本文所述之方法製備之氟吲哚衍生物係一可輕鬆分離之穩定固體，並具有長時間安定性，且其產物比使用另外方法所製得之氟吲哚衍生物更具有高品質。發明之詳細說明本發明係提供一種供製備某些如下化學式之吡咯並三畊化合物

彼等之對映異構物、非對映異構物、及藥學上可接受鹽類、前驅藥和溶劑化物的方法，該等化合物可抑制生長因子受體如VEGFR-2的酪氨酸激酶活性。在化學式Ϊ及整個專利說明書，上述之符號乃如下所列： (8) 1272271

2 c)在路易士酸存在下以過氧化物處理化合物2，以便提供如下式之化合物3

3 d)使化合物3之酚基烷基化，以提供如下式之化合物4

4

其中R2表示苄基或經取代苄基， e)使化合物4水解，以提供如下式之化合物5 > 12 - (9) 1272271

其中R2表示苄基或經取代苄基，以及 f)使化合物5轉化爲如下式之化合物6，

其首先是藉使化合物5轉化爲氯基亞醯胺化物，隨後再使該氯基亞醯胺化物烷基化，即可提供其中R2表示苄基之化合物6。酚之脫保護反應可藉在一觸媒存在下以氫給予體處理而達成，如此即可提供其中R2表示氫之化合物6 在本發明之第二個具體實施例中’如下式之起始物質

-13- 7 (10) 1272271 其中X !表示鹵素；將與一親核試劑反應以提供如下式之成化合物8 Η

8

彼將在低溫下以烷基化劑處理，如此即可提供如下式之成化合物9 Η

Me 9

然後，在路易士酸存在下以過氧化物處理化合物9，便可提供如下式之成化合物1 〇 -14 - (12) 1272271

其中R表示保護基， c)藉用去保護試劑處理使烷氧基去保護，以提供下式之化合物1 3

，以及 d)在還原條件下使化合物1 3環化，即可提供下式之化合物1 4

在較佳具體實施例中，流程1之步驟1牽涉到藉由以親核試劑如酚鹽或醇鹽陰離子處理，以便將化合物轉化爲 -16 - (13) 1272271 醚類。較佳地，此醇鹽陰離子是甲醇鹽或乙醇鹽陰離子。在流程1之步驟2中，較佳的烷基化劑包括鹵化烷基鎂，亦即在約-2 5 °C至約2 5 t低溫下的溴化甲基鎂或氯化甲基鎂。較佳地，步驟3之化合物2可在有機溶劑如二氯甲烷 (D CM)中並於路易士酸如三氟化硼存在下以過氧化物如過氧化氫或過硼酸鈉處理，以便提供化合物3。化合物3可在約〇°C至約l〇〇°C溫度及鹼如NaH存在下以親核試劑如苄基溴或苄基氯烷基化。化合物4可在高溫下以酸，較佳地是水性HCI處理而水解形成化合物5。最後，化合物5將在極性溶劑如二甲基甲醯胺（DMF)或甲苯（較佳地是DMF)中，於鹼如碳酸鉀或氫化鈉存在下，經由一隨後可與羥基氟吲哚進行烷基化反應之氯基亞醯胺化物，而轉化爲化合物6。苄基去保護作用可藉在觸媒如披碳鈀存在下，以氫來源如甲酸銨處理而達成。第二個具體實施例的較佳條件包括，在步驟1中，於鹼如碳酸鉀或氫化鈉存在下使用親核試劑如氟吲哚來處理化合物7，以便提供化合物8。較佳地，此一反應係在極性溶劑如DMF中進行。步驟2則包括在約-25 °C至約25 °C 之低溫下以烷基化劑，如鹵化烷基鎂，亦即溴化甲基鎂或氯化甲基鎂來處理化合物8。在一較佳具體實施例中’步驟3包括在約-2 5 °C至約2 5 C溫度下並於路易士酸如二氟/ 化硼存在下以過氧化物如過氧化氫或過硼酸鈉來處理化合 -17- (16) 1272271 最終，本發明係揭示一種治療增生性疾病的.方法，彼包括投藥予有需求之哺乳類物種一治療上有效量之化學式 ί之化合物。在較佳具體實施例中，該增生性疾病是癌症〇本專利說明書所用之術語將定義如下。除非有所指示，否則對本文中之基或術語所下的最初定義是可各別地或以另一基的部分而應用到遍及本專利說明書的基或術語。 “烷基”一詞係表示具有1至2 0個碳原子，較佳地是 1至7個碳原子之直鏈或支鏈未取代烴基。”低級烷基，，則表示具有1至4個碳原子之未取代烷基。 “經取代烷基”一詞係表示可經]至4個取代基取代之烷基，舉例之，這些取代基有鹵基、羥基、烷氧基、氧代、烷醯基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳烷胺基、經二取代之胺（其中2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳烷基）、烷醯胺基、芳醯胺基、芳烷醯胺基、經取代烷醯胺基、經取代芳醯胺基、經取代芳烷醯胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷硫逐、芳硫逐、芳院硫逐、烷磺醯基、芳磺醯基、芳院磺醯基、磺醯胺基 (如S 02 Ν Η2 )、經取代磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基（如CONH2)、經取代胺甲醯基（如c〇NH烷基、 CONH芳基、CONH芳烷基或是在氮原子上有兩個選自烷基、芳基或芳院之取代基的情形）、院氧鑛基、芳基、經取代方基、脈基及雜5哀基’如D引卩朵基、味D坐基、p夫喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯院基、吡啶基、P密D定基及其類似物 -20- (17) 1272271 如上所遝，右取代基需進一步被取代時，那些取爲烷基 '烷氧基、芳基或芳烷基。 — 2素或’鹵基” 一詞係表示氟、氯、溴及碘。 “方—基’、詞係表示在環部份具有6至12個碳單環或二環狀芳族烴基，例如苯基、察基、聯苯基基，其中每〜個都可經取代。方烷基’’一詞係表示直接鍵結到烷基之芳基，〇 “經取代芳基，，一詞係表示可經}至4個取代基芳基’舉例之，這些取代基有烷基、經取代烷基、三氟：氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、基、胺基、烷胺基、芳烷胺基、二烷胺基、烷醯胺醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、磺磺醯基、磺醯胺基、芳氧基及其類似物。該取代基步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、經取代芳基、經基或芳烷基取代。 “雜芳基”一詞係表示可視需要被取代之具有員環單環狀、7至1〗員環二環狀、或丨〇至丨5 _ 狀之環系統芳族基，彼等含有至少一個雜原子及至含碳原子之環，舉例之有，吡啶、四唑、剛D坐、卩引[ “烯基”一詞係表示具有2至20個碳原子，較 2至1 5個碳原子，最佳地2至8個碳原子且具有個雙鍵之直鏈或支鏈烴基。代基可原子之及二苯如苄基取代之幽基、烷醯氧基、硫胺甲醯酸、烷可進一取代烷 4至 7 環三環少一個佳地是 1至4 >21 ^ (18) 1272271 取代基取代之院氧基、烷醯院醯胺基、硫 '硝基、氰基 “經取代細基一係表示可經i至；2個烯基，舉例之’這些取代基有鹵基、羥基、基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醇、烷硫基、烷硫逐、烷磺醯基、磺醯胺基、羧基、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯院基、吡啶基、嘧啶基及其類似物。

“炔基”一詞係表示具有2至20個碳原子，較佳地是 2至1 5個碳原子’最佳地2至8個碳原子且具有丨至4 個三鍵之直鏈或支鏈烴基。 “經取代炔基”一詞係表示可經1個取代基取代之炔基，舉例之，這些取代基有基、羥基、院氧基、院醯基、院醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、院硫基、烷硫逐、烷磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、翔基、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、胍基及雜環基，如咪唑基

、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基及其類似物。 “環院基”一詞係表示較佳地含有〗至3個環及每環有 3至7個碳原子且視需要可經取代的飽和環狀烴環系統，其可進一步和不飽和之C 3 - C 7碳環稠合。實例性之基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、及金剛烷基。實例性取代基包括一或多個如上所述之烷基、或一或多個如上所述之烷基取代基 -22- (19) 1272271 “雜環”、”雜環系”及”雜環基”、至7員環單環狀、7至1 1員環二單5」環三環狀之環系統且視需要可經取代芳族或非芳族環狀基’其中在含有至可具有至少一個雜原子。含有雜原子具有1、2或3個選自氮原子、氧原，其中該氮及硫雜原子可選擇地被氧可選擇地被季銨化。此雜環基可接連子上。單環狀雜環基之實例包括吡咯烷、環氧丙烷基、吡唑啉基、咪唑基、、噁唑基、噁唑烷基、異螺唑烷基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異四氫呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、哌代喊曉基、2 -氧代峨U定基、2 -氧代口比因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡口定、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡啉基、噻嗎啉基亞颯、噻嗎啉基颯、 1，1 -二噁噻嗯基、二噁烷基、異噻 (thietanyl)、硫雜丙環、三嗪基、及：〇實例性之二環狀雜環基包括有：吲哚基、苯駢噻唑基、苯駢噁唑基、

基、D奎啉基、_啉基化氧、四氫J ”一詞係表示具有 4 咳狀、或10至】5員的全飽和或不飽和、少一個碳原子的環內之雜ΪΜ基的每一環可子及硫原子之雜原子化，同時該氮雜原子在任一雜原子或碳原基、吡咯基、吡唑基咪唑啉基、咪唑烷基異噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、呋喃基、啶基、哌嗪基、2 -氧咯烷基、2-氧代吖庚基、N -氧代-吡啶基喃基、嗎啉基、噻嗎 1，3 -二噁茂烷及四氫-唑烷基、噻丙環基三唑基、及其類似物 2,3-二氛-2-氧代-11·!- 苯駢噻嗯基、奎寧環 I- □奎啉基、異D|啉基 -23- (20) 1272271 、苯駢咪唑基、苯駢吡喃基、吲D朵曝基、苯酮基、香豆素基、噌啉基、· D|噁啉基、D引唑 Π定基、肤喃餅卩比D定基（如咲喃駢[2 5 3 - c ] 口比 [3514]吡啶基或呋喃駢[2;3-13]吡啶基）、二二氫喹嗤啉基（如3,4-二氫·4-氧代-哨哗啉g D坐基、苯駢異H惡哇基、苯駢二嗪基、苯駢咪咱、苯駢噻[]比喃基、苯駢三D坐基、苯駢卩比口坐肤喃基、二氫苯餅噻嗯基、二氫苯駢噻卩比喃噻吡喃基颯、二氫苯駢吡喃基、吲D朵滿基、滿基、異吲哚啉基、萘D定基、酞嗪基、胡椒批D定餅啦D定基、_ D坐啉基、四氨喹啉基、噻噻嗯駢毗啶基、噻嗯駢噻嗯基、及其類似物實例性之取代基包括一或多個如上所述基，或是一或多個如上所述之烷基取代基。 “雜原子”一詞應涵蓋氧、硫及氮。化學式I之化合物可形成鹽類，而彼等範圍內。雖然在分離或純化本發明之化合物也是有效用的，但藥學上可接受（也就是說生理上可接受）之鹽還是較佳的。化學式I之化合物可與鹼金屬如鈉、鉀屬如鈣及鎂，有機鹼如二環己胺、三丁胺、如精氨酸、賴氨酸及其類似物，形成鹽類。諳此藝者已知之方式形成。化學式I之化合物也可與各種有機及無駢呋喃基、色基、吡咯駢吡啶基、呋喃駢氫異吲哚基、 S )、苯駢異噻唑基、苯駢呋基、二氫苯駢基、二氫苯駢吲哚基、異色基、嘌呤基、嗯駢呋喃基、〇之烷基或芳烷也是在本發明時，其他鹽類，無毒性，且及鋰，鹼土金吡啶及氨基酸此類鹽可依熟機酸形成鹽類 - 24- (21) 1272271 。此類鹽包括那些與鹽酸、溴酸、甲擴酸、硫酸、醋二氟醋酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成之及各種其他鹽類（亦即’硝酸鹽、隣酸鹽、酸鹽、酸鹽 '檸酸鹽、號拍酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽楊酸鹽）。此類鹽可依熟諳此藝考已知之方式形成。除此之外，也可形成兩性離子（“內鹽”）。本發明之化合物的所有立體異構物，不管是混合純淨形式或幾乎完全純淨形式都涵蓋在內。根據本發化合物的定義包含所有可能之立體異構物及其混合物特別包含了消旋形式及具有特定活性之已分離光學異。消旋形式可藉由物理方法解析，舉例之有，非對映物衍生物之分步結晶、分離或結晶怍用，或藉由對掌型色層分析法之分離。各別的光學異構物可依習知之而從消旋物中獲得，例如，先與光學活性之酸形成鹽結晶。化學式I之化合物也可爲前驅藥形式。任何在活可轉化成生物活性試劑之化合物（亦即化學式I之化η 在本發明之範圍及精神內皆屬於前驅藥。各種形式之前驅藥都爲此藝中所熟知。關於此類藥衍生物的實例，可參考如下： a) Η· bundgaard 編著之 D e s i g η o f P i. 〇 d r u (Elsevier公司出版，1 9 8 5年）及K. Widder等人編

Methods in Enzymology，42 卷，309-396 頁（Acar

Press公司出版，1 9 8 5年）；酸、鹽，酒石、水物或明之。彼構物異構性柱方法，再體內含物） BU驅 gs ，著之 1 e d i c -25- (22) 1272271 b ) Krosgaard-Larsen 及 Η . B υ n g a a r d 編著之 A Textbook of Drug Design and Development，第 5 章， ’’Design and A p p 1 i c a t i on of prodrugs, 113-191 頁（1991 年） c) H. Bungaard 之 Ad va need Drug Delivery Reviews，第 8 期，1-38 頁（ 1 992 年）；應進一步明瞭的是，化學式I之化合物的溶劑化物（即水合物）也係在本發明之範圍內。通常，溶劑化方法在此藝中也是眾所周知。因此，根據本發明之另一方向係提供化學式I之化合物、或彼之藥學上可接受鹽以製造藥劑，以便在哺乳動物如人類中產生抗血管生成效果及/或血管滲透性減緩之效果。根據本發明之另一特性係提供一種可在需要此治療之哺乳動物，如人類中產生抗血管生成效果及/或血管滲透性減緩效果的方法，彼包括投藥予該動物一有效量之如前文所定義的化學式I之化合物或彼之藥學上可接受鹽。同時，如本文所揭示之化合物也可抑制其他包括 HER1及HER2之受體酪氨酸激酶，因此也可有效地治療增生性病症如牛皮癬和癌症。經顯示，HER 1受體激酶在很多固體腫瘤如非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、及乳癌中會表現出來。同樣地，HER2受體激酶也會過度表現在乳癌、卵巢癌、肺癌及胃癌上。在臨床前及臨床中的硏究發現，可使HER2受體數量向下調整或抑制HER1受體發出 -26- (23) 1272271 訊息的單細胞系抗體具有抗腫瘤效果。所以，可預期的是 ,HER1及HER2激酶的抑制劑在治療依賴此兩種受體中之任一個發訊息的腫瘤時會很有功效。這些化合物抑制 HER 1的能力可進一步補充做爲抗血管生成試劑。可參閱本文以下所列舉之文獻及參考文：Cobleigh，Μ. A.， Vogel, C. L.? Tripathy, D.5 Robert, N. J.? Scholl，S. ? Fehrenbi. acher，L·，W o 11 e r ? J . M . ? P a t ο n . V . ? Shake, S . 5 Lieberman, G·，以及 SUmon，D. J.，之 5’人類性抗 HER2 單細胞系抗體在患有HER2-過度表現之轉移性乳癌（其經轉移性疾病之化學療法後已有進展）婦女上的功效及安全性之跨國性硏究 ”（”Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-over expressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease”）， J. of Clin. Oncol. ，17 期（9 月份 )，2639-2648 頁（1999 年）；Baselga，J.5 Pfister，D·， Cooper. M. R. ? Cohen， R.， Burtness， B·， Bos， M·， D’Andrea, G . ? Seidman， A . 5 Norton, L·， G u η n e 115 K·， Falcey, J.5 Anderson, V.? Waksal. H.?以及 Mendelsohn， J·，之”抗表皮生長因子受體之空想性抗體C225單獨時及與順氯氨鉑組合時的I期硏究”（”Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C 2 2 5 alone and in combination with c i s p 1 a t i n ’’）， J · Clin. Oncol. ]8 期（4 月份），904_9]4 頁（2000 年）。 >27- (24) 1272271 前文所述之抗增生、抗血管生成及/或血管滲透性減緩的治療可應用爲單獨性治療，或者可在本發明之化合物外再包含一或多個其他物質而來治療。此一結合性治療可藉由同時地、依序地或分開地投服各個治療組份而達成。本發明之化合物也可與已知之抗癌藥和細胞毒素試劑以及其他治療法如放射線療法一起組合使用。若是調製成固定劑量時，此類組合型產品可使用如下所述之劑量範圍的本發明化合物及在許可劑量範圍的其他藥學上活性劑。當組合型調製物不適用時，化學式I之化合物也可與已知之抗癌藥或細胞毒素試劑以及其他治療法依序地使用。在醫藥腫瘤學領域中，使用不同形式之治療組合來治療患有癌症的病患是常例。在醫藥腫瘤學中，除了本文前文所述之抗增生性、抗血管生成及/或血管滲透性減緩之治療外，此一結合性治療的其他組份可爲外科手術、放射療法或化學療法。而此化學療法可涵蓋三個主要種類的治療試劑： (i) 作用上和本文前文所述者有不同機轉的抗血管生成試劑（例如，利諾麥（linomide);整聯蛋白ανβ3功能抑制劑；安吉司迪亭（a n g i 〇 s t a t i η );曉二酮丙院）； (ii) 抑制細胞生長試劑，如抗雌激素（例如，三苯氧胺、托落邁芬（t 〇 r e m i f e n e)、瑞羅絲芬（r a 1 ο X i f e n e)、卓洛絲芬（droloxifene)、艾爾大絲芬（iodoxifene))，孕激素（例如，甲地孕酮醋酸鹽），芳香酶抑制劑（例如，安史唑若 (a n a s t r ο ζ ο 1 e)、墨哗若（1 e t r ο ζ ο 1 e)、硼吖嗪、艾斯美絲亭 - 28» (25) 1272271 (exemestane))，抗激素，抗孕激素，抗雄激素物質（例如，氟他米特、尼魯米特、拜克羅米特（bicalutamide) '去乙醯環丙氯地孕酮醋酸鹽），LHRH興奮劑及拮抗劑（例如 ’哥賽寧（g 〇 s e 1· e 1 i n e ) 醋酸鹽、剌普賴（1 e u p r ο 1 i d e))，睾九激素5 ct-二氫還原酶之抑制劑（例如，費納斯特賴 (finasteride))，金合歡基轉移酶抑制劑、抗侵入試劑（例如’金屬蛋白酶抑制劑如默里絲特（marimastat)及尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑），及生長因子功能之抑制劑（此類生長因子包括有EGF、FGF、血小板衍生之生長因子和肝細胞生長因子，此顧抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體如 Avas tin®(貝發西沙美 06、’&(：丨2111113]3))和£1*1)411\©(塞土西美（〇6{1^丨]1^1)));酪氨酸激酶抑制劑及絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑）；以及 (iii)抗增生性/抗腫瘤藥物及彼等如醫藥腫瘤學中所用之組合物，如抗代謝物（例如，似抗葉酸物質之氨甲喋呤、似氟嘧啶之5 -氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷類似物、胞嘧啶阿拉伯糖苷）；添入式抗腫瘤抗體（例如，蒽環類 a n t h 1· a c y c 1 i n e如阿黴素、道諾黴素、表柔比星、黃膽素、絲裂黴素-C、更生黴素、光神黴素）；鉑衍生物（例如，順氯氨鉑、卡波鉑）；烷基化劑（例如，氮芥、左旋苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、環磷醯胺、異環磷醯胺、亞硝基、三胺硫膦）；抗有絲分裂試劑（例如，長春花生物碱如長春新碱，及類毒素如Taxol®(沛利特柔（paclitaxel)) 、丁 a X 〇 t e r e ® (多星特柔（d 〇 c e t a X e))，以及更新穎之微管試 -29- (26) 1272271 劑，如艾波西隆（epothilone)類似物、狄絲德默賴 (discodermolide)類似物、和伊流莎平（eleutherobin)類似物）；托波異構酶（topoisomerase)抑制劑（例如，^表鬼臼毒素如鬼臼乙叉甙和表鬼B毒噻吩糖苷、安吖啶；托波得康 (topotecan));細胞週期抑制劑（例如，費派瑞多 (flavopyridol);生物回應改質劑及普洛替松（proteasome) 抑制劑如Velcade® (博特渣米（bo;rtezomib))。如上所述，本發明之化學式I化合物乃對其抗血管生成及/或血管滲透性減緩之效果有興趣。可預期地，本發明之此類化合物將可用在寬廣範圍的疾病狀態中，其包括有癌症、糖尿病、牛皮癬、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤及血管瘤、肥胖症、急性及慢性腎病、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性炎症及和視網膜導管增生有關之眼疾如糖尿病性視網膜病。更特定言之，化學式I之化合物可用於治療各種癌症，其包括如下： -癌，包括了膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包含小細胞肺癌）、食道癌、膽汁膀胱癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺、前列腺癌、及皮膚癌 (包括麟狀細胞癌）； -淋巴系統之造血性腫瘤，包括有白血病、急性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛細胞淋巴瘤及伯奇氏淋巴瘤； -30- (27) 1272271 -骨髓系統之造血性腫瘤，包括有急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良徵候群及前骨髓細胞白血病； -間葉細胞組成之起源性腫瘤，包括有纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； -中樞及周圍神經系統之腫瘤，包括有星細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；以及 -其他腫瘤，包括有黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性乾皮症、keratoctanthoma病症、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。由於激酶在一般性細胞增生的調節上具有關鍵角色，所以抑制劑就可作用爲可逆的抑制細胞生長試劑，以便用於治療任一具有不正常細胞增生特性之疾病過程，例如，良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神經纖維瘤病、動脈硬化症、肺部纖維化、關節炎、牛皮癬、血管球性腎炎、血管成形術或血管手術後之再狹窄、肥厚性疤痕生成、炎性腸疾病、移植排斥反應、內毒素性休克、及真菌感染。化學式I之化合物可誘發或抑制細胞凋亡。在各種人類疾病中此一凋亡回應是屬異常的。化學式I之化合物若做爲凋亡調節劑時，將可用於治療癌症（包括但不限制爲那些上文所提之形式），病毒感染（包括但不限制爲泡疹病毒、痘病毒、艾波斯坦-巴爾病毒、辛德比病毒及腺病毒），感染HIV個體中AIDS發展之預防，自體免疫疾病（包括但不限制爲全身性狼瘡、紅斑症、自體免疫調介之血管 - 31 - (28) 1272271 球性腎炎'•風濕性關節炎、牛皮癬、炎性腸疾病、及自體免疫糖尿病），神經退化病症（包括但不限制爲阿滋海默氏病、AIDS-相關之癡呆、帕金森氏症、肌肉萎縮性側邊硬化症 '色素性視網膜炎、脊柱性肌肉萎縮及小腦退化），骨髓發育不良徵候群，發育不全貧血症，心肌梗塞有關之缺血性傷害，中風和多次灌注傷害，心律不整，動脈硬化症’毒素誘發或酒精相關之肝病，血液學疾病（包括但不限制爲慢性貧血症及發育不全貧血症），肌骨骼系統之退化性疾病（包括但不限制爲骨質疏鬆症及關節炎），阿斯匹靈·敏感性鼻竇炎，腎病以及癌症疼痛。化學式I之化合物乃特別可用於治療具有高發生率之酪氨酸激酶活性的腫瘤，例如結腸、肺、及胰腺等腫瘤。經由投服本發明化合物之組成物（或組合物），便可減低哺乳類宿主的腫瘤發展。化學式I之化合物也可有效用於非癌症疾病（和透過生長因子受體如VEGFR-2及FGFR-1所操作之訊息轉導路徑有關）之治療。本發明之化合物可調製成藥學賦形劑或稀釋劑而用於口服方式、經靜脈內或經皮下方式投藥。該藥學組成物可依傳統方法藉使用固體或液體賦形劑、稀釋劑及添加劑來調製，以適用於所需之投藥模式。若爲口服方式時，該等化合物可以藥錠、膠囊、顆粒、散劑及其類似物等形式投楽。該等化合物也可藉使用適於懸浮液模式之載劑而依此方式來投藥。該等化合物係以約〇 · 〇 5至3 0 0毫克/公斤/曰 -32 - (29) 1272271 ，較佳地小於2 0 0毫克/公斤/曰之劑量規定範圍’並以單一劑量或2至4次分開劑里來投樂。製備方法化學式I之某些化合物可根據下列流程及熟諳此藝者之技巧而製備。

除非有所指示，所以溫度都表不攝氏度數（°C )。製備性反相（R P) Η P LC純化法係在c〗8反相（R P )柱Y M C S 5 〇 D S柱上操作，並以9 0 %之含有0 · 1 % T F Α的甲醇水溶液做爲緩衝液來洗提，然後在220nm下監測。對分析性 Η P L C而言，則使用〇 · 2。/。磷酸以替代T F A。所有合成之化合物將以至少一種質子NMR及LC/MS來表現特徵。在反應逐漸完成期間，除非有所指示’否則有機萃取物是用硫酸鎂（M g S 0 4)乾燥。

下列縮寫常是用來表示常用之試劑。Et2〇 ;乙醚， Na2S04 ;硫酸鈉，HC1 ;鹽酸，NaOH ;氫氧化鈉，NaC1 •，氯化鈉，Pd/C ;披碳鈀，K2HP〇4 ;磷酸一氫鈉，k2co3 •，碳酸鉀，NaHC03 ;碳酸氫鈉，UOH ;氫氧化鋰，rt ; 室溫，TFA ;三氟醋酸，h ;小時。 -33- (34) 1272271 如此可得到化合物1 3。步驟4 然後，在還原條件下，如使用連二亞硫酸或於氫氣存在下之披碳鈀，使化合物1 3環化，以獲得化學式1 4之口引哚衍生物。

化合物1 2也可藉由在氫來源存在下（如甲酸錢）以披碳金巴處理而直接轉化爲化合物1 4。【實施方式】實施例1

4-(4 -氟基-2 -甲基-1H -吲哚-5 -基氧）-5 -甲基吡咯並 [2，l-fni，2,4]三 I]井 _6·醇 Α· 4-氟基-5-甲基吡咯並[2，14][1，2,4]三哄-6-羧酸乙酯在氬氣下，將一含有 4 -羥基-5 -甲基吡咯並[2 51 - f] [1;2-4]三哄-6-羧酸乙酯（6〇〇公克，27]·2毫莫耳，其製備可參閱申請案W〇 0071129案號）、三氯氧化磷（30.3毫升’325.4毫莫耳）及二異丙基乙基胺（37.7毫升，2]7毫 -38- (35) 1272271 莫耳）之溶於甲苯（8 Ο 0毫升）的混合物加熱至回流達1 8小時，然後冷卻至室溫。在R0T0VAP上濃縮此混合物，並用二氯甲院（]0 0 0毫升）及冷的碳酸氫鈉溶液（3 0 0毫升）稀釋殘留物。在室溫下攪拌此混合物 10分鐘。用冷鹽水 (3 0 0毫升）淸洗分離之有機層，乾燥，並於真空中濃縮。藉在矽膠上層析並以二氯甲烷洗提以純化此粗物質，即可提供黃色固體之所需化合物（64.8公克，99%)。 B. 4-乙氧基-5-甲基吡咯並[2，14][1，2,4]三哄-6-羧酸乙酯在氬氣及〇°C下，將溶於乙醇之乙醇鈉（21 %重量比， 4 3毫升，1 1 5 · 2毫莫耳）逐滴地加入於此實施例之化合物 A(23公克，96毫莫耳）於四氫呋喃（0.6公升）的溶液中。在〇 °C下攪拌此反應1小時，再用醋酸乙酯稀釋，然後以氯化錢溶液及鹽水淸洗。乾燥有機層並濃縮，藉在矽膠上層析並以二氯甲院洗提，接著再以5 0 %醋酸乙酯於己烷之溶液洗提以純化此殘留物，如此即可提供白色固體之所需化合物（23.5 公克 ’ 98%)。lc/MS; (M + H) + = 250.17。 C· 2-(4-乙氧基-5-甲基吡咯並[2，1，£][1，2,4]三畊-6_基）丙-2 -醇在〇 C下’錯由添加漏斗將溴化甲基鎂（3M於Et2〇中 ’。6〇笔升’ 1 .08旲耳）緩慢地加入於此實施例之化合物b 於THF (2.5公升）的溶液中。讓此混合物加溫至室溫，並 -39 - (36) 1272271 持續攪拌4小時。以氯化銨溶液中止此反應，並以醋酸乙酯萃取。用氯化鈉溶液淸洗有機層並乾燥之，即可獲得黃色固體之所需化合物（78 公克，100%)。LC/MS ; (M + H) + = 2 3 6.1。 D· 4-乙氧基-5-甲基吡咯並[2，l;f][l，2,4]三畊-6-醇

在〇°C下攪拌過氧化氫（30%，10·3毫升，178.5毫莫耳）與三氟化硼乙醚絡合物（271 .4毫升5 2.14毫莫耳）之混合物30分鐘。然後冷卻至-20 °C，再於-15 °C下加入此實施例之化合物C於二氯甲烷的溶液。反應混合物將達成°C，燃燒使之冷卻至-40 °C。邊攪拌地將亞硫酸鈉飽和溶液加入於此混合物中。以醋酸乙酯萃取該所得之混合物，乾燥之，並於真空中濃縮以提供化合物D (2 6公克， 7 6%)。LC/MS ; (M + H) + = l 94.2。

E. 6-苄氧基-4-乙氧基-5-甲基吡咯並[2，l，fni，2,4]三畊在室溫下，攪拌一含有此實施例之化合物D ( 1公克，5.2毫莫耳）、苄基溴（〇·62毫升，5.2毫莫耳）與碳酸鉀 (2.1公克，15.5毫莫耳）於二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物達1 2小時。以醋酸乙酯稀釋反應，並以水、1 〇 %氯化鋰溶液及鹽水淸洗之。乾燥有機層（Na2S04)並於真空下濃縮’即可得到黃色固體之化合物E ( 1公克），彼無需進一步純化即可供下一步驟用。 - 40- (37) 1272271 6 -苄氧基-5 -甲基吡咯並[2 5 1，f] [ 1 · 2，4 ]三哄-4 -醇將溶於1 N H C 1 ( .6 0 0毫升）之此實施例之化合物e (9 〇公克’粗糙）及乙醇（8 0 0毫升）加熱至回流達4小時。經由過濾收集一沉澱之固體，用混合型溶劑（水/乙醇/甲醇 = 4/4/2)淸洗，並乾燥之，以獲得灰白色固體，再用二氯甲烷淸洗以提供白色固體之化合物F (65公克）。LC/MS ; (Μ + Η) + = 25 6.2 〇 G· 6-苄氧基-4-氯基-5-甲基吡咯並[251，门[152,4]三哄在8 5 °C下，攪拌一含有此實施例之化合物F ( 1 〇公克，392毫莫耳）、三氯氧化磷（4.4毫升，47.1毫莫耳）與二異丙基乙基胺（5.5公克，31.4毫莫耳）於甲苯（150毫升）之混合物達2小時，然後再加入更多之三氯氧化憐 (1 · 1毫升，1 1 . 8毫莫耳）。2小時後，添加額外之三氯氧化磷（1 · 1毫升，1 1 . 8毫莫耳）。在 8 5 °C下連續攪拌此反應混合物1小時，然後使之濃縮。將殘留物溶解於二氯甲烷中，以冷的碳酸氫鈉溶液淸洗，乾燥、並在真空中濃縮。藉在矽膠上層析並以二氯甲烷洗提以純化粗物質’便可提供黃色固體之化合物G (9.9公克，93%)。 H. 6-苄氧基-4(-4-氟基-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）甲基吡咯並[2，1，〖][1,2,4]三畊以氬氣使4-氟基-2-甲基-1H-吲哚-5-醇（6.47公克， 3 9.2毫莫耳，實施例2)於二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）之溶液 -41 - (38) 1272271 脫氣，然後冷卻至-20 °C。以一整部份方式加入氫化鈉 (6 0 %於油中，1 ·57公克，39.2毫莫耳）。邊攪拌地讓反應混合物加溫至〇°C達30多分鐘，再回冷至-20°C。然後，以一整部份方式加入此實施例之化合物G於二甲基甲醯胺（1 0 〇毫升）之溶液。將反應加溫至室溫。3 0分鐘後，用 1 N之H C 1 ( 2 0 0毫升）使此混合物酸化，並以醋酸乙酯（1 . 8 公升）稀釋，再用1 〇%氯化鋰溶液（0.4公升 X 2)、1Ν之 NaOH溶液（0.3公升 X 2)、緩衝液（PH = 2，200毫升）、及 NaCl溶液（〇.4公升）淸洗。乾燥有機層，並於真空中濃縮，即可提供茶色固體之化合物Η (15公克，95%)。 LC/MS ; (Μ + Η) + = 403·1。 I . 4 - ( 4 -氟基-2 -甲基-1 Η - D弓丨哚-5 -基氧）-5 -甲基吡咯並 [25l;f][l，254 ]三畊-6-醇在室溫下，攪拌一含有此實施例之化合物H( 1 5公克，37.3毫莫耳）、甲酸銨（12毫升，190毫莫耳）與Pd/C (1〇%，1.5公克）於二甲基甲醯胺（100毫升）之混合物達2 小時。經由C-鹽®過濾此混合物，並以醋酸乙酯稀釋濾出液，再用10%氯化鋰溶液（2X)、5%碳酸氫鈉溶液（2X)及鹽水連續地淸洗。乾燥有機層（Na2S04)，並於真空中濃縮，即可獲得淡棕色固體，再以二氯甲烷淸洗之，便可提供灰白色固體之該標題化合物（7.8公克，64%)。MS.: [M + Η ]+ = 3 1 3.2。]HNMR (CDC]3) : δ 2.24 (s，3H)、

2.51(s，3H) ' 6.31(s，]H)、6.95(dd，1H)、7.07( d，1H -42- (39) 1272271 ，J = 8.8Hz)、7.38(s，]H)、7.78(s，1H)。實施例 1也可藉由如下所述之另一路徑來製備。 A-1 . 4-氯基-5-甲基-吡咯並[2，1八][1，254]三卩井-6-羧酯將4-羥基-5甲基-吡咯並[2,1-f] [1,2-4]三哄-6-殘酯（155.1公克，0.7莫耳）及甲苯（2.7公升）放入一 1〇反應器中。然後，加入三氯氧化磷（128.8公克，78 ，〇·8 4莫耳），接著加入二異丙基乙胺（94.2，127毫〇 · 7莫耳。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，然後加回流達20小時。HPLC分析顯示出起始物質已完全。然後，讓反應冷卻至0 °C，並以能使反應混合物內度維持在5°C以下之速率添加冷的K2HP〇4溶液（527 ，溶於2.4公升水中）。此混合物之最終pH是8。然在〇 °C至5 °C之間攪拌此混合物2 0分鐘，接著，在室攪拌]小時。分離有機層，再以K2HP〇4溶液（85公溶於4 0 5毫升水中）及水（3 4 5毫升）淸洗，並過濾之，，於真空中濃縮直到黃色固體開始沉澱。。加入二甲醯胺（1公升），並於真空中除去殘留之甲苯（浴溫 = ，壓力 =9 T 〇 r r)。濃縮後，經由Η P L C可觀察到約；之甲苯。 J . 4 - (4 -氟基-2 -甲基-1 Η · D弓丨哚-5 -基氧）-5 -甲基吡 [2，]J][h2,4]三畊-6-羧酸乙酯酸乙酸乙公升毫升升，熱至消失部溫公克後，溫下克，然後基甲 3 8〇C 3 4 % 咯並 -43- (40) 1272271 將先前步驟A - 1之殘留物轉移到1 0公升反應器中，並力〇入二甲基甲醯胺（1.1公升），接著加入K2C03(2 76公克，2.1莫耳）及4-氟基-2-甲基-11^吲哚-5-醇（1〇9.5公克，〇. 7莫耳）。在常溫下攪拌此反應混合物達1 6小時，然後冷卻至0 °C。以一能維持內部溫度在2 0 °C以下之速率添加水（2.0公升）及醋酸乙酯（2公升），然後，分離各層，並以醋酸乙酯（2公升）萃取水層。接著，將有機萃取液組合一起，再用水（2公升）、〗〇°/〇水性LiCl (2公升）及水（2公升）淸洗。然後，加入甲苯（〗公升）並於真空中濃縮此混合物。接著，再加入額外之苯（5〇〇毫升）並於真空中濃縮此混合物。LC/MS : [Μ + Η] + = 3 6 9·4。】HNMR (CDC13) : δ j 41 (t，3Η，J = 7.；15 Hz)、2 · 4 5 ( s，3 H )、2 · 8 7 ( s，3 H )、 4 3 9 (q ? 2H，J = 7.15 Hz)、6.34(s，1H)、6.98(dd，1H)、 7 〇g( d ^ 1H，J = 8.25Hz)、7.9 0(s，1H)、8.15(s，1H)。 K. 2-[4-(4-氟基-2-甲基-1H-D弓丨哚-5-基氧）-5-甲基吡咯並[2,13][1，254 ]三哄-6 —基]-丙烷-2-醇將先前步驟（步驟J)之殘留物轉移到1 〇公升反應器中，並加入足夠量之甲苯以使反應總量爲1 . 1公升。加入 THF(1.1公升），然後加入LiCl (140公克），並將反應混合物冷卻至〇 °C。然後，以一能維持內部溫度在5 °C以下之速率添加溴化甲基鎂混合物另外2小時，然後使之加溫至 1 5 °C達3小時多，在此時，仍可經由HP LC觀察到5%的起始物質。接著，將反應混合物再冷卻至5 °C，再加入額 -44 - (41) 1272271 外之1 00毫升溴化甲基鎂，並攪拌此混合物達額外的].5 h 。然後，加入醋酸乙酯（].5公升）及15% NH4C1溶液（3.2 公升），添加期間需維持內部溫度在5 t以下。接著，分離各層，並以醋酸乙酯（2公升）萃取水層。以15% NHUC1 溶液（2 x2公升）及水（2 x2公升）淸洗該組合起來之有機層，並於真空中濃縮，即可獲得無定形之黃色固體的所需產物。爲了促進溶解作用，可藉使用水浴（T = 3 7 °C )將此粗產物溶解於二氯甲烷（5公升）。然後，將此溶液通過一裝塡矽膠（4 00公克）之短小塡墊，並以二氯甲烷（7公升）及5% 之醋酸乙酯/二氯甲烷（1 . 2公升）淸洗該塡墊。蒸發濾出液至生成灰白色固體，再將醋酸乙酯（1.2公升）加入。將所得之淤漿轉移到1 0公升反應器中，待於5 0 °C下攪拌2小時後，即可獲得澄淸溶液。然後，讓溶液冷卻至室溫，會有一白色固體沉澱。接著，添加庚烷（2.6公升），並在室溫下攪拌此混合物20小時。過濾所得之固體，以庚烷（1 公升）淸洗，並在5 0 °C及減壓下乾燥2 4 h，便可獲得白色固體之2-[4-(4-氟基-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧）-5-甲基吡咯並[2,1-f] [1,2-4]三哄-6-基]-丙烷-2-醇（186公克，通過3 個步驟後爲 75%)。LC/MS : [Μ + Η] + = 3 5 5·4。 1 - 1 · 4 - ( 4 -氟基-2 -甲基-1 Η -吲哚-5 -基氧）-5 -甲基吡咯並[2，1，f][l，2,4]三畊-6-醇在0°C下，將H2O2(50%水性溶液，4.6毫升，0·079 莫耳）加入於BF3.〇Et2 (]20毫升，0.948莫耳）之二氯甲 -45 - (42) 1272271 烷溶液中。在0 °C下攪伴此反應混合物3 0分鐘’然後冷卻至-2 0 °C。在一分開的燒瓶中’藉由直接加熱將先前步驟之2 - [ 4 - ( 4 -氟基-2 -甲基-1 Η -吲哚-5 -基氧）-5 -甲基毗咯並 [2，l-f] [1，2-4]三畊-6-基]-丙醇（20 公克，0.05 64 莫耳）溶解於二氯甲烷（4 〇〇毫升）中以達成完全的溶解。然後，經由套管快速地（添加時間=20分鐘）將此溶液加入於過氧化物溶液中。添加期間的反應溫度是在-1 5 °C與-25 °C之間。待添加完成’將反應溫度提高至· 1 5 °C ’並維持在此一溫度達另外的40分鐘。藉由加入Na2S〇3 (300毫升，20% 水性溶液）及乙醇胺（3 3 %水性溶液’ 3 0 0毫升）以中止反應混合物。此二個試劑是以能維持內部溫度在〇 °C以下之速率添加。除去冷卻浴’再攪拌反應混合物2 h ’然後將之倒入分液漏斗。分離各層’並以醋酸乙酯（1 〇〇毫升）萃取水層。以 5% 水性之檸檬酸溶液（100毫升）、10%水性 NaHC03 ( 1 00毫升）、水（2 x 1 0 0毫升）、及鹽水（1 0 0毫升 )淸洗該組合起來的有機層，接著乾燥之，過濾並於真空中濃縮，即可獲得一有機泡沬。藉使用四氫呋喃做爲裝塡溶劑將該粗物質塡裝到Florisil®柱，並以30%醋酸乙酯/ 庚烷洗提該柱。收集含有所需產物之部份，並於於真空中濃縮，然後從醋酸乙酯/庚烷中再結晶析出。收集此固體，以庚烷淸洗，將可獲得（9.1公克，5 2 % )灰白色固體之所需產物。濾出液則於於真空’中濃縮並使用40%醋酸乙酯/ 庚烷做爲洗提液在矽膠上純化，如此即可提供額外之2.5 公克（14%)的所需產物。4-(4-氟基-2-甲基-1HM]引哚·5-基 -46- (45) 1272271 加熱3 h。然後’冷卻反應混合物並於真空中濃縮以除去大部份的甲醇。以醋酸乙酯（】公升）稀釋殘留物，過濾並用水淸洗。用2N之H C1中和該分離之水層並以醋酸乙酯 (2 X 5 0 0毫升）萃取。以鹽水淸洗組合好之有機層，乾燥 (N a S04)並於真空中濃縮，即可獲得棕色固體。用乙醚碾製此固體並過濾之，就可提供黃色固體之1-(2-氟基-3-甲氧基-6 -硝苯基）-丙-2 -酮（121公克，71%)。LC/MS; (M>H) + = 228.2 〇 C· 在18〇°C下攪拌一含有先前步驟之1-(2-氟基-3 -甲氧基-6-硝本基）-丙-2-酮（454毫克，21毫莫耳）與氯化吡啶鑰（〇·9公克，7.8毫莫耳）的混合物達75分鐘。冷卻此反應至室溫，用1 N之H C1 (3毫升）及醋酸乙酯（1 〇毫升）稀釋並過濾。以鹽水（2χ)淸洗過濾液，.乾燥並於真空中濃縮，便可獲得灰色固體之1-(2-氟基-3-羥基-6-硝苯基 )-丙-2-酮（410毫克，96%)，彼無需進一步純化即可用於下一步驟。LC/MS ; (M + H) + = 214。】HNMR (CDC13) : δ 2.37 (s，3H)、4.22(s，2H)、6.95(dd，1H)、7.95( d，1H ，J = 9.35Hz)。 D* 將先前步驟之1-(2-氟基-3-羥基-6-硝苯基）-丙-2-酮（50公克，0.2 3 4莫耳）加入於2公升圓底瓶中。加入水（1公升），並在室溫下攪拌此黃色懸浮液。以一整部 ία方式加入連一亞硫酸鈉（2 2 5公克，5 .5當量），攪拌此反 -49 - (46) 1272271 應混合物並維持在< 30°C直到HPLC分析顯示了沒有任何起始物質殘留爲止（典型地是小於1小時）。一旦完成，即將反應混合物冷卻至〇 °C，再藉由真空過濾收集茶色之固體產物。在< 5 0 °C及罩套真空下於乾燥此潮溼之產物，即可獲得以茶色結晶粉末分離出之4 -氣基-2 -甲基-1 Η - D引[]朵_ 5 -醇（3 1 · 4公克，8 1 %產量）。此物質的Η P L C純度 >99.8 。】H NMR (CDC13，400ΜΗζ) δ 7.8 (s，1Η)' 6.9-6.7(m， 2Η)、6.2(s，1H)、4.7(s，1H)、2.4(s，3H)〇 I3C NMR (CDC13， 100MHz) 5145.7、 143.4、137.5、 136.7、 134.4 、120.1、112.7、106.8、95.4、13.3。同樣地，l-(2,3-二氟基-6-硝苯基）-丙-2_酮也可藉由如下所述之另一路徑而轉化爲標題化合物。 E. 1-(3-苄氧基-2-氟基-6-硝苯基）-丙-2-酮將苄醇（2.5毫升）及LiOH，H2O(1.07公克，2 5.5 8毫莫耳）加入於1-(2,3-二氟基-6-硝苯基）-丙-2-酮（2.5公克，經HPLC分析之純度爲82%)，9.54毫莫耳）之溶液中。然後，使反應混合物加熱至100-1 10 °C並攪拌4小時，直到 HPLC分析顯示了完成反應爲止。冷卻至室溫後，用二氯甲烷（18毫升）稀釋此反應混合物並以1N之HC1 .中和至 pH 6 - 7。分離各層再以鹽水淸洗有機層，然後收集之。邊攪拌地，將庚烷（30-25毫升）加入於有機層中，此時開始有結晶析出。將所得之淤漿冷卻至0-5 °C並再額外地攪拌 1 h。然後，過濾該淤漿，並用庚烷淸洗濾餅。接著，於 -50- (47) 1272271 5 〇 °C之真空中乾燥此黃棕色固體1 2 - i 5 h，即可提供經 HPLC分析有95%純度之所需化合物（16公克）。HpLC方法：柱：YMC Pack Cyano 3 μηι，4·6 X 50mm，溶劑 A: 0 · 0 5 % T F A 溶於 M e 〇 Η :水（2 0 : 8 0 )中，溶劑 B : 0 · 0 5 % TFA 溶於 MeOH ·•水（20 : 8 0)中，波長：2 5 4nm，流速：3 毫升/分鐘。梯度時間：3分鐘。最終％ b :〗〇〇，起初之保持：〇 · 5分鐘，開始％ B : 0。典型的逗留時間：s Μ，1 .2 分鐘；產物2.2 - 2.3分鐘。 F. 4-氟基-2-甲基-1Η-吲哚-5-醇在室溫及氮氣氛（3 0 0毫升）下，並且在沒有光線下將 10 °/〇 Pd/C (2.0公克）及甲酸銨（60.0公克，0.95莫耳）加入於先前步驟之化合物Ε(20·00公克，60.03.3 0毫莫耳）於甲醇之溶液中。攪拌混合物3 .5 h，然後以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，並透過C鹽⑧/矽膠襯墊過濾。接著，可藉由下列方法中任一個來純化殘留物：於真空中濃縮後，藉由層析法並使用3 0%醋酸乙酯/ 庚烷洗提以純化所得之殘留物，在使用以二氯甲烷即/庚烷碾製後，可得到白色固體之所需化合物（7.3 2公克， 6 7%)。於真空中濃縮後，將殘留物溶解於二氯甲烷中，並通過以二氯甲烷淸洗之矽膠塡墊。將濾出液於真空中濃縮，便可獲得白色固體之標題化合物（6.6 6公克，6 1 %)。此實施例之化合物E也可藉由下列兩個替代方法而轉化爲1-(2-氟基-3-羥基-6-硝苯基）-丙-2-酮。 - 51 -

Claims

1272271

拾、申請專利範圍附件二A:第92119890號修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本民國95年8月22日呈 1·一種製備（I)化合物之方法，

其中 X及Y係獨立地選自〇或S，或者X或Y不存在； R1表示氫； R2及R3係獨立地表示氫、C!.?烷基、經取代Cw烷基、芳基、經取代芳基、C6_12芳基Cb7烷基或經取代 C6_12芳基Cb7烷基； R6表示Η ; R42表示 1272271 (2)

1 (R43)n中的η等於Ο、1或2，且每一 R43係獨立地選自氫、氟、氯及甲基；以及 R44係表示甲基、或氫，或彼之對映異構物、非對映異構物、或藥學上可接受鹽類，該方法包括步驟爲 a)藉由以酚鹽或醇鹽處理而將如下式之化合物 Re〇〇C

其中Re表示G-4烷基或芳基且X1表示鹵素，轉化爲如下式之化合物1 ReO〇C

N 1272271 (3) 其中Rd表示Cb4烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基， b)使化合物1烷基化以提供如下式之化合物2

〇在路易士酸存在下以過氧化物處理化合物2，以便提供如下式之化合物3

3 d)使化合物3之酚基烷基化，以提供如下式之化合物4

4 其中R2表示苄基或經取代苄基， e)使化合物4水解，以提供如下式之化合物5 1272271

5 其中R2表示苄基或經取代节基，以及 f)使化合物5轉化爲如下式之化合物6，

其首先是藉使化合物5轉化爲氯基亞醯胺化物，隨後再使該氯基亞醯胺化物烷基化，以獲得其中R2表示苄基之化合物6，並於一觸媒存在下以氫給予體處理而使酚去保護，以提供其中R2表示氫之化合物6。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟c)中， 0 過氧化氫係於路易士酸存在下用於使化合物2轉化爲化合物3。 3 . —種製備如下式之化合物之方法， 1272271 (5) Η

Me 10

彼包括步驟爲 (a)將如下化合物 Y1

其中X!表示鹵素；與一親核試劑反應以提供如下式之化合物8 Η · N w

(b)在從-25 t至25 °C之溫度以烷基化劑處理化合物 8，以提供如下式之化合物9 -5- 1272271 (6) Η

(c)在路易士酸存在下以過氧化物處理化合物9，以獲得如下式之化合物1 〇 Η

4·如申請專利範圍第3項之方法，其中在步驟（b)中之烷基化劑係鹵化烷基鎂。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中該_化烷基鎂係溴化烷基鎂或氯化烷基鎂。 6·如申請專利範圍第4項之方法，其中在步驟（c)中所用之過氧化物係過氧化氫或過硼酸鈉。 7 ·如申g靑專利範圍第4項之方法，其中在步驟（c)中所用之路易士酸係三氟化硼。 -6 - 1272271 (7) 8 . —種製備如下式之化合物之方法 Η

彼包括步驟爲 a)使如下之氟化化合物

b)與一親核試劑反應以提供如下式之化合物1 1

11

C)使化合物1 1與一烷氧基陰離子反應，以獲得如下式之化合物1 2

其中R表示保護基， d)藉由去保護試劑處理以使該烷氧基去保護，以得 &J如下式之化合物1 3

13 ，以及

e)在還原條件下使化合物1 3環化，以獲得如下式2 化合物1 4。

Me 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中步驟（e)中之還原反應係利用溶於水中或水與有機溶劑之混合物的連二亞 -8- 1272271 (9) 硫酸鈉（sodium dithionite)。 10.如申請專利範圍第8項之方法，其中步驟（d)中之還原反應係利用氯化毗啶鑰或碘化吡啶鎩或氫溴酸。