TWI272271B - Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds - Google Patents
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Description
1272271 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備某些吡咯並三啡化合物之新穎、改 良方法,該等化合物可抑制生長因子受體,如 VEGFR-2 及FGFR-1的酪氨酸激酶活性,藉此而製成有效用之抗癌 藥。該等依本發明方法所製備之化合物也可用來治療,和 透過生長因子及抗血管生成受體,如 VEGFR-2所操作之 訊息轉導路徑有關的非癌症疾病。 【先前技術】 正常的血管生成在各種過程中,包括胚胎發育、創傷 癒合、肥胖及女性生殖功能的數個組份上扮演著重要角色 。不想要的或病理上的血管生成常和疾病狀態相關聯,包 括有糖尿病性視網膜病、牛皮癬、風濕性關節炎、動脈粥 樣化、卡波西氏肉瘤及血管瘤、氣喘、癌症以及轉移性疾 病(Fan 等人於 1995 年之 Trend Pharmacol,Sci,16 期: 57-66 頁;Folk man 於 1995 年之 Nature Medicine 1 期: 2 7 - 3 1頁)。經認爲,血管滲透性的改變在正常及病理過程 上扮演了一個任務 (Cullinan-Bove等人於 1 9 93 年之 Endocrinology 133 期:829- 8 3 7 頁;Senger 等人於 1993 年之 Cancer and Metastasis Reviews,12 期:303-324 頁) 〇 受體酪氨酸激酶(RTKs)在橫跨細胞之血漿膜的生物化 學訊息傳導上是很重要的。特別地,這些橫跨膜分子的組 -5- 1272271 (2) 成是透過血漿膜內之片段將細胞外配位基鍵結之區域結構 連接到細胞之酪氨酸激酶區域結構。配位基與受體之鍵結 將刺激與受體相關之酪氨酸激酶的活性,而引起酪氨酸殘 留物在受體及其他細胞內蛋白質上的磷酸化作用,進而產 生各種細胞回應。迄今,目前至少有1 9種不同的RTK亞 族(其係由氨基酸序列之同系性來界定)已鑑別出。目前這 些亞族之一包括似fms之酪氨酸激酶受體,Fit或Fit-1 (VEGFR-1)、含有激酶嵌入區域結構之受體(也稱爲Flk-1 或 VEGFR-2)、以及另一似fms之酪氨酸激酶受體,Flt4 (VEGFR-3)。這些與RTKs相關之亞族中的兩個,Fit及 KDR,在與血管內皮之生長因子(VEGF)鍵結時,已展現了 高親和力 (De Vries等人於1992年之Science 225期: 9 8 9 - 9 9 1 頁;T e 1· m a n t 等人於 1 9 9 2 年之 B i ό c h e m . B i 〇 p h y s, res, Co m m. 1992 年,187 期:1579-1586 頁)。 VEGF 與 這些表現在不同細胞之受體的結合將與細胞蛋白質之酪氨 酸磷酸化狀態的變化及鈣流出量有關。目前已鑑別出, VEGF,連同酸性及鹼性纖維原細胞生長因子(aFGF & bFGF)具有活體外內皮細胞之生長促進活性。需注意的是 ,aFGF及 bFGF鍵結至受體酪氨酸激酶並使之活化時, 可稱之爲FGFR-1。由於VEGF受體的有限度表現,其生 長因子之活性,相較於F G F s時是相當特定於內皮細胞。 新近的跡象顯示VEGF在正常及病理之血管生成(Jakenian 等人於 1 993 年之 Endocrinology, 133 期:84 8 - 8 5 9 頁; Κ ο Ic h 等人於 1 9 9 5 年之 B r e a s t Cancer Research and 1272271 (3)
Treatment,36期:]39-]55頁)及血管滲透性(C〇nn〇l】y等 人於 1 9 8 9 年之 J. Biol· Chem. 264 期:2 00 1 7-20024 頁)上 係一重要刺激物。 在成人中,.內皮細胞除了在組織重新塑造,如創傷癒 合及女性生殖循環以及脂肪生成的情況外,都具有很低的 增生指數。然而,在病理狀態中,如癌症、遺傳性血管疾 病、子宮內膜異位、牛皮癬、關節炎、視網膜病及動脈粥 瘤硬化症中,內皮細胞會很活躍地增生並組織成脈管。一 旦內皮細胞與生長因子如VEGF及bFGF —起曝露於血管 生成之刺激中,其將再度進入細胞周期、增生、移植並組 織成三度空間網絡。目前,已可廣泛接受的是,腫瘤的擴 展及轉移能力是依視其脈管網絡之形成而定。 VEGF或bFGF與彼等相對應之受體結合時,會在酪 氨酸殘留物上產生二聚作用、自動磷酸化作用,以及酵素 活化作用。這些磷酸酪氨酸殘留物將充做爲特定之下游發 訊息分子的”入塢”位置,而酵素活化作用將導致E C活化 。破壞這些路徑應可抑制內皮細胞的活化。同時,破壞 FGFR- 1路徑應該也可影響腫瘤細胞之增生,因爲此激酶 除了可使內皮細胞增生外,也會在許多腫瘤形態中活化。 最後,近來的證據也暗示破壞VEGF發訊息便可抑制內皮 細胞之轉移、及脈管網絡形成中的臨界過程。 在與腫瘤有關之脈管分布中,VEGFR-2及FGFR-1的 過度表現及活化已爲這些分子在腫瘤血管生成中提供了一 個任務。血管生成及隨後之腫瘤生長可藉由直接對抗 1272271 (4) VEGF配位基及VEGF受體的抗體,及被切去頂端(缺少了 橫跨膜序列及細胞質激酶之區域結構)的可溶性V E G F R - 2 受體而受到抑制。在活體內,導入V E G F R - 2或F G F R ·] 內的顯性突變可使酵素活性喪失,進而抑制腫瘤生長。以 這些受體或彼等之同源物爲抗感覺目標也可抑制血管生成 及腫瘤生長。近來之證據也有部份闡明,這些受體在腫瘤 生長中的短暫需求。其顯示出,V E G F發訊息時在早期腫 瘤生長時是有臨界的,而bF GF在與腫瘤擴展有關聯的後 期則更爲重要。 可從本發明方法獲得利益之化合物包括那些在先前申請案 中之化合物以及揭示於國際公告申請案 W 0 0 0 / 7 1 1 2 9案 號(其全部內容將倂入本文供參考)之化合物。 【發明內容】 發明摘述 本發明係提供一種供製備某些吡咯並三畊化合物之方 法。本發明方法係提供製備吡咯並三哄衍生物的有效、方 便及改良之製備方法,其中之羥基是直接接連到吡咯並三 畊環上。 在具體實施例之一中,本發明方法包括步驟爲,使氯 基取代之吡咯並三畊與一氧化物陰離子反應以形成醚;將 該醚轉化成苄醇,並以氧化方式使該醇再排列以便形成酚 。隨後,使用親電子劑使該羥基化合物烷基化,如此即可 提供一水解後會形成醯胺之經苯氧基取代的化合物。然後 冬 (5) 1272271 ’先藉由先形成氯基亞醯胺化物,再於極性溶劑中並於鹼 存在下與一烷基化劑如羥基氟吲哚反應,以便轉化爲最終 產物。 在第二個具體實施例中,本發明係提供一藉使用新穎 及改良方法以製備該等化合物的氟吲哚部份,其中該方法 係可大規模製備並可提供高品質的氟吲哚衍生物。再者, 藉使用如本文所述之方法製備之氟吲哚衍生物係一可輕鬆 分離之穩定固體,並具有長時間安定性,且其產物比使用 另外方法所製得之氟吲哚衍生物更具有高品質。 發明之詳細說明 本發明係提供一種供製備某些如下化學式之吡咯並三 畊化合物
彼等之對映異構物、非對映異構物、及藥學上可接受 鹽類、前驅藥和溶劑化物的方法,該等化合物可抑制生長 因子受體如VEGFR-2的酪氨酸激酶活性。在化學式Ϊ及 整個專利說明書,上述之符號乃如下所列: (8) 1272271
2 c)在路易士酸存在下以過氧化物處理化合物2,以 便提供如下式之化合物3
3 d)使化合物3之酚基烷基化,以提供如下式之化合 物4
4
其中R2表示苄基或經取代苄基, e)使化合物4水解,以提供如下式之化合物5 > 12 - (9) 1272271
其中R2表示苄基或經取代苄基,以及 f)使化合物5轉化爲如下式之化合物6,
其首先是藉使化合物5轉化爲氯基亞醯胺化物,隨後再使 該氯基亞醯胺化物烷基化,即可提供其中R2表示苄基之 化合物6。酚之脫保護反應可藉在一觸媒存在下以氫給予 體處理而達成,如此即可提供其中R2表示氫之化合物6 在本發明之第二個具體實施例中’如下式之起始物質
-13- 7 (10) 1272271 其中X !表示鹵素; 將與一親核試劑反應以提供如下式之成化合物8 Η
8
彼將在低溫下以烷基化劑處理,如此即可提供如下式 之成化合物9 Η
Me 9
然後,在路易士酸存在下以過氧化物處理化合物9, 便可提供如下式之成化合物1 〇 -14 - (12) 1272271
其中R表示保護基, c)藉用去保護試劑處理使烷氧基去保護,以提供下 式之化合物1 3
,以及 d)在還原條件下使化合物1 3環化,即可提供下式之 化合物1 4
在較佳具體實施例中,流程1之步驟1牽涉到藉由以 親核試劑如酚鹽或醇鹽陰離子處理,以便將化合物轉化爲 -16 - (13) 1272271 醚類。較佳地,此醇鹽陰離子是甲醇鹽或乙醇鹽陰離子。 在流程1之步驟2中,較佳的烷基化劑包括鹵化烷基 鎂,亦即在約-2 5 °C至約2 5 t低溫下的溴化甲基鎂或氯化 甲基鎂。 較佳地,步驟3之化合物2可在有機溶劑如二氯甲烷 (D CM)中並於路易士酸如三氟化硼存在下以過氧化物如過 氧化氫或過硼酸鈉處理,以便提供化合物3。化合物3可 在約〇°C至約l〇〇°C溫度及鹼如NaH存在下以親核試劑如 苄基溴或苄基氯烷基化。 化合物4可在高溫下以酸,較佳地是水性HCI處理而 水解形成化合物5。最後,化合物5將在極性溶劑如二甲 基甲醯胺(DMF)或甲苯(較佳地是DMF)中,於鹼如碳酸鉀 或氫化鈉存在下,經由一隨後可與羥基氟吲哚進行烷基化 反應之氯基亞醯胺化物,而轉化爲化合物6。苄基去保護 作用可藉在觸媒如披碳鈀存在下,以氫來源如甲酸銨處理 而達成。 第二個具體實施例的較佳條件包括,在步驟1中,於 鹼如碳酸鉀或氫化鈉存在下使用親核試劑如氟吲哚來處理 化合物7,以便提供化合物8。較佳地,此一反應係在極 性溶劑如DMF中進行。步驟2則包括在約-25 °C至約25 °C 之低溫下以烷基化劑,如鹵化烷基鎂,亦即溴化甲基鎂或 氯化甲基鎂來處理化合物8。在一較佳具體實施例中’步 驟3包括在約-2 5 °C至約2 5 C溫度下並於路易士酸如二氟/ 化硼存在下以過氧化物如過氧化氫或過硼酸鈉來處理化合 -17- (16) 1272271 最終,本發明係揭示一種治療增生性疾病的.方法,彼 包括投藥予有需求之哺乳類物種一治療上有效量之化學式 ί之化合物。在較佳具體實施例中,該增生性疾病是癌症 〇 本專利說明書所用之術語將定義如下。除非有所指示 ,否則對本文中之基或術語所下的最初定義是可各別地或 以另一基的部分而應用到遍及本專利說明書的基或術語。 “烷基”一詞係表示具有1至2 0個碳原子,較佳地是 1至7個碳原子之直鏈或支鏈未取代烴基。”低級烷基,, 則表示具有1至4個碳原子之未取代烷基。 “經取代烷基”一詞係表示可經]至4個取代基取代之 烷基,舉例之,這些取代基有鹵基、羥基、烷氧基、氧代 、烷醯基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、 芳烷胺基、經二取代之胺(其中2個胺基取代基係選自烷 基、芳基或芳烷基)、烷醯胺基、芳醯胺基、芳烷醯胺基 、經取代烷醯胺基、經取代芳醯胺基、經取代芳烷醯胺基 、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷硫逐、芳硫逐、 芳院硫逐、烷磺醯基、芳磺醯基、芳院磺醯基、磺醯胺基 (如S 02 Ν Η2 )、經取代磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺 甲醯基(如CONH2)、經取代胺甲醯基(如c〇NH烷基、 CONH芳基、CONH芳烷基或是在氮原子上有兩個選自烷 基、芳基或芳院之取代基的情形)、院氧鑛基、芳基、經 取代方基、脈基及雜5哀基’如D引卩朵基、味D坐基、p夫喃基、 噻嗯基、噻唑基、吡咯院基、吡啶基、P密D定基及其類似物 -20- (17) 1272271 如上所遝,右取代基需進一步被取代時,那些取 爲烷基 '烷氧基、芳基或芳烷基。 — 2素或’鹵基” 一詞係表示氟、氯、溴及碘。 “方—基’、詞係表示在環部份具有6至12個碳 單環或二環狀芳族烴基,例如苯基、察基、聯苯基 基,其中每〜個都可經取代。 方烷基’’一詞係表示直接鍵結到烷基之芳基, 〇 “經取代芳基,,一詞係表示可經}至4個取代基 芳基’舉例之,這些取代基有烷基、經取代烷基、 三氟:氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、 基、胺基、烷胺基、芳烷胺基、二烷胺基、烷醯胺 醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、 基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、磺 磺醯基、磺醯胺基、芳氧基及其類似物。該取代基 步被羥基、烷基、烷氧基、芳基、經取代芳基、經 基或芳烷基取代。 “雜芳基”一詞係表示可視需要被取代之具有 員環單環狀、7至1〗員環二環狀、或丨〇至丨5 _ 狀之環系統芳族基,彼等含有至少一個雜原子及至 含碳原子之環,舉例之有,吡啶、四唑、剛D坐、卩引[ “烯基”一詞係表示具有2至20個碳原子,較 2至1 5個碳原子,最佳地2至8個碳原子且具有 個雙鍵之直鏈或支鏈烴基。 代基可 原子之 及二苯 如苄基 取代之 幽基、 烷醯氧 基、硫 胺甲醯 酸、烷 可進一 取代烷 4至 7 環三環 少一個 佳地是 1至4 >21 ^ (18) 1272271 取代基取代之 院氧基、烷醯 院醯胺基、硫 '硝基、氰基 “經取代細基一 係表示可經i至;2個 烯基,舉例之’這些取代基有鹵基、羥基、 基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 醇、烷硫基、烷硫逐、烷磺醯基、磺醯胺基 、羧基、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、胍基、吲哚基、咪 唑基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯院基、吡啶基、嘧 啶基及其類似物。
“炔基”一詞係表示具有2至20個碳原子,較佳地是 2至1 5個碳原子’最佳地2至8個碳原子且具有丨至4 個三鍵之直鏈或支鏈烴基。 “經取代炔基”一詞係表示可經1個取代基取代之炔基 ,舉例之,這些取代基有基、羥基、院氧基、院醯基、院 醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、院 硫基、烷硫逐、烷磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、翔基 、胺甲醯基、經取代胺甲醯基、胍基及雜環基,如咪唑基
、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基 及其類似物。 “環院基”一詞係表示較佳地含有〗至3個環及每環有 3至7個碳原子且視需要可經取代的飽和環狀烴環系統, 其可進一步和不飽和之C 3 - C 7碳環稠合。實例性之基包括 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環 癸基、環十二烷基、及金剛烷基。實例性取代基包括一或 多個如上所述之烷基、或一或多個如上所述之烷基取代基 -22- (19) 1272271 “雜環”、”雜環系”及”雜環基”、 至7員環單環狀、7至1 1員環二單5」 環三環狀之環系統且視需要可經取代 芳族或非芳族環狀基’其中在含有至 可具有至少一個雜原子。含有雜原子 具有1、2或3個選自氮原子、氧原 ,其中該氮及硫雜原子可選擇地被氧 可選擇地被季銨化。此雜環基可接連 子上。 單環狀雜環基之實例包括吡咯烷 、環氧丙烷基、吡唑啉基、咪唑基、 、噁唑基、噁唑烷基、異螺唑烷基、 噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異 四氫呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、哌 代喊曉基、2 -氧代峨U定基、2 -氧代口比 因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡口定 、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡 啉基、噻嗎啉基亞颯、噻嗎啉基颯、 1,1 -二噁噻嗯基、二噁烷基、異噻 (thietanyl)、硫雜丙環、三嗪基、及: 〇 實例性之二環狀雜環基包括有: 吲哚基、苯駢噻唑基、苯駢噁唑基、
基、D奎啉基、_啉基化氧、四氫J ”一詞係表示具有 4 咳狀、或10至】5員 的全飽和或不飽和、 少一個碳原子的環內 之雜ΪΜ基的每一環可 子及硫原子之雜原子 化,同時該氮雜原子 在任一雜原子或碳原 基、吡咯基、吡唑基 咪唑啉基、咪唑烷基 異噁唑基、噻唑基、 噻唑烷基、呋喃基、 啶基、哌嗪基、2 -氧 咯烷基、2-氧代吖庚 基、N -氧代-吡啶基 喃基、嗎啉基、噻嗎 1,3 -二噁茂烷及四氫-唑烷基、噻丙環基 三唑基、及其類似物 2,3-二氛-2-氧代-11·!- 苯駢噻嗯基、奎寧環 I- □奎啉基、異D|啉基 -23- (20) 1272271 、苯駢咪唑基、苯駢吡喃基、吲D朵曝基、苯 酮基、香豆素基、噌啉基、· D|噁啉基、D引唑 Π定基、肤喃餅卩比D定基(如咲喃駢[2 5 3 - c ] 口比 [3514]吡啶基或呋喃駢[2;3-13]吡啶基)、二 二氫喹嗤啉基(如3,4-二氫·4-氧代-哨哗啉g D坐基、苯駢異H惡哇基、苯駢二嗪基、苯駢咪 咱、苯駢噻[]比喃基、苯駢三D坐基、苯駢卩比口坐 肤喃基、二氫苯餅噻嗯基、二氫苯駢噻卩比喃 噻吡喃基颯、二氫苯駢吡喃基、吲D朵滿基、 滿基、異吲哚啉基、萘D定基、酞嗪基、胡椒 批D定餅啦D定基、_ D坐啉基、四氨喹啉基、噻 噻嗯駢毗啶基、噻嗯駢噻嗯基、及其類似物 實例性之取代基包括一或多個如上所述 基,或是一或多個如上所述之烷基取代基。 “雜原子”一詞應涵蓋氧、硫及氮。 化學式I之化合物可形成鹽類,而彼等 範圍內。雖然在分離或純化本發明之化合物 也是有效用的,但藥學上可接受(也就是說 生理上可接受)之鹽還是較佳的。 化學式I之化合物可與鹼金屬如鈉、鉀 屬如鈣及鎂,有機鹼如二環己胺、三丁胺、 如精氨酸、賴氨酸及其類似物,形成鹽類。 諳此藝者已知之方式形成。 化學式I之化合物也可與各種有機及無 駢呋喃基、色 基、吡咯駢吡 啶基、呋喃駢 氫異吲哚基、 S )、苯駢異噻 唑基、苯駢呋 基、二氫苯駢 基、二氫苯駢 吲哚基、異色 基、嘌呤基、 嗯駢呋喃基、 〇 之烷基或芳烷 也是在本發明 時,其他鹽類 ,無毒性,且 及鋰,鹼土金 吡啶及氨基酸 此類鹽可依熟 機酸形成鹽類 - 24- (21) 1272271 。此類鹽包括那些與鹽酸、溴酸、甲擴酸、硫酸、醋 二氟醋酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成之 及各種其他鹽類(亦即’硝酸鹽、隣酸鹽、酸鹽、 酸鹽 '檸酸鹽、號拍酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽 楊酸鹽)。此類鹽可依熟諳此藝考已知之方式形成。 除此之外,也可形成兩性離子(“內鹽”)。 本發明之化合物的所有立體異構物,不管是混合 純淨形式或幾乎完全純淨形式都涵蓋在內。根據本發 化合物的定義包含所有可能之立體異構物及其混合物 特別包含了消旋形式及具有特定活性之已分離光學異 。消旋形式可藉由物理方法解析,舉例之有,非對映 物衍生物之分步結晶、分離或結晶怍用,或藉由對掌 型色層分析法之分離。各別的光學異構物可依習知之 而從消旋物中獲得,例如,先與光學活性之酸形成鹽 結晶。 化學式I之化合物也可爲前驅藥形式。任何在活 可轉化成生物活性試劑之化合物(亦即化學式I之化η 在本發明之範圍及精神內皆屬於前驅藥。 各種形式之前驅藥都爲此藝中所熟知。關於此類 藥衍生物的實例,可參考如下: a) Η· bundgaard 編著之 D e s i g η o f P i. 〇 d r u (Elsevier公司出版,1 9 8 5年)及K. Widder等人編
Methods in Enzymology,42 卷,309-396 頁(Acar
Press公司出版,1 9 8 5年); 酸、 鹽, 酒石 、水 物或 明之 。彼 構物 異構 性柱 方法 ,再 體內 含物) BU驅 gs , 著之 1 e d i c -25- (22) 1272271 b ) Krosgaard-Larsen 及 Η . B υ n g a a r d 編著之 A Textbook of Drug Design and Development,第 5 章, ’’Design and A p p 1 i c a t i on of prodrugs, 113-191 頁(1991 年) c) H. Bungaard 之 Ad va need Drug Delivery Reviews, 第 8 期,1-38 頁( 1 992 年); 應進一步明瞭的是,化學式I之化合物的溶劑化物( 即水合物)也係在本發明之範圍內。通常,溶劑化方法在 此藝中也是眾所周知。 因此,根據本發明之另一方向係提供化學式I之化合 物、或彼之藥學上可接受鹽以製造藥劑,以便在哺乳動物 如人類中產生抗血管生成效果及/或血管滲透性減緩之效 果。 根據本發明之另一特性係提供一種可在需要此治療之 哺乳動物,如人類中產生抗血管生成效果及/或血管滲透 性減緩效果的方法,彼包括投藥予該動物一有效量之如前 文所定義的化學式I之化合物或彼之藥學上可接受鹽。 同時,如本文所揭示之化合物也可抑制其他包括 HER1及HER2之受體酪氨酸激酶,因此也可有效地治療 增生性病症如牛皮癬和癌症。經顯示,HER 1受體激酶在 很多固體腫瘤如非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、及乳癌中 會表現出來。同樣地,HER2受體激酶也會過度表現在乳 癌、卵巢癌、肺癌及胃癌上。在臨床前及臨床中的硏究發 現,可使HER2受體數量向下調整或抑制HER1受體發出 -26- (23) 1272271 訊息的單細胞系抗體具有抗腫瘤效果。所以,可預期的是 ,HER1及HER2激酶的抑制劑在治療依賴此兩種受體中 之任一個發訊息的腫瘤時會很有功效。這些化合物抑制 HER 1的能力可進一步補充做爲抗血管生成試劑。可參閱 本文以下所列舉之文獻及參考文:Cobleigh,Μ. A., Vogel, C. L.? Tripathy, D.5 Robert, N. J.? Scholl,S. ? Fehrenbi. acher,L·,W o 11 e r ? J . M . ? P a t ο n . V . ? Shake, S . 5 Lieberman, G·,以及 SUmon,D. J.,之 5’人類性抗 HER2 單 細胞系抗體在患有HER2-過度表現之轉移性乳癌(其經轉 移性疾病之化學療法後已有進展)婦女上的功效及安全性 之跨國性硏究 ”(”Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-over expressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease”), J. of Clin. Oncol. ,17 期(9 月份 ),2639-2648 頁(1999 年);Baselga,J.5 Pfister,D·, Cooper. M. R. ? Cohen, R., Burtness, B·, Bos, M·, D’Andrea, G . ? Seidman, A . 5 Norton, L·, G u η n e 115 K·, Falcey, J.5 Anderson, V.? Waksal. H.?以及 Mendelsohn, J·,之”抗表皮生長因子受體之空想性抗體C225單獨時及 與順氯氨鉑組合時的I期硏究”(”Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C 2 2 5 alone and in combination with c i s p 1 a t i n ’’), J · Clin. Oncol. ]8 期(4 月份),904_9]4 頁(2000 年)。 >27- (24) 1272271 前文所述之抗增生、抗血管生成及/或血管滲透性減 緩的治療可應用爲單獨性治療,或者可在本發明之化合物 外再包含一或多個其他物質而來治療。此一結合性治療可 藉由同時地、依序地或分開地投服各個治療組份而達成。 本發明之化合物也可與已知之抗癌藥和細胞毒素試劑以及 其他治療法如放射線療法一起組合使用。若是調製成固定 劑量時,此類組合型產品可使用如下所述之劑量範圍的本 發明化合物及在許可劑量範圍的其他藥學上活性劑。當組 合型調製物不適用時,化學式I之化合物也可與已知之抗 癌藥或細胞毒素試劑以及其他治療法依序地使用。 在醫藥腫瘤學領域中,使用不同形式之治療組合來治 療患有癌症的病患是常例。在醫藥腫瘤學中,除了本文前 文所述之抗增生性、抗血管生成及/或血管滲透性減緩之 治療外,此一結合性治療的其他組份可爲外科手術、放射 療法或化學療法。而此化學療法可涵蓋三個主要種類的治 療試劑: (i) 作用上和本文前文所述者有不同機轉的抗血管生 成試劑(例如,利諾麥(linomide);整聯蛋白ανβ3功能抑 制劑;安吉司迪亭(a n g i 〇 s t a t i η );曉二酮丙院); (ii) 抑制細胞生長試劑,如抗雌激素(例如,三苯氧 胺、托落邁芬(t 〇 r e m i f e n e)、瑞羅絲芬(r a 1 ο X i f e n e)、卓洛 絲芬(droloxifene)、艾爾大絲芬(iodoxifene)),孕激素(例 如,甲地孕酮醋酸鹽),芳香酶抑制劑(例如,安史唑若 (a n a s t r ο ζ ο 1 e)、墨哗若(1 e t r ο ζ ο 1 e)、硼吖嗪、艾斯美絲亭 - 28» (25) 1272271 (exemestane)),抗激素,抗孕激素,抗雄激素物質(例如 ,氟他米特、尼魯米特、拜克羅米特(bicalutamide) '去 乙醯環丙氯地孕酮醋酸鹽),LHRH興奮劑及拮抗劑(例如 ’哥賽寧(g 〇 s e 1· e 1 i n e ) 醋酸鹽、剌普賴(1 e u p r ο 1 i d e)),睾 九激素5 ct-二氫還原酶之抑制劑(例如,費納斯特賴 (finasteride)),金合歡基轉移酶抑制劑、抗侵入試劑(例 如’金屬蛋白酶抑制劑如默里絲特(marimastat)及尿激酶 血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑),及生長因 子功能之抑制劑(此類生長因子包括有EGF、FGF、血小 板衍生之生長因子和肝細胞生長因子,此顧抑制劑包括生 長因子抗體、生長因子受體抗體如 Avas tin®(貝發西沙美 06、’&(:丨2111113]3))和£1*1)411\©(塞土西美(〇6{1^丨]1^1)));酪氨 酸激酶抑制劑及絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑);以及 (iii)抗增生性/抗腫瘤藥物及彼等如醫藥腫瘤學中所 用之組合物,如抗代謝物(例如,似抗葉酸物質之氨甲喋 呤、似氟嘧啶之5 -氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷類似物、胞嘧 啶阿拉伯糖苷);添入式抗腫瘤抗體(例如,蒽環類 a n t h 1· a c y c 1 i n e如阿黴素、道諾黴素、表柔比星、黃膽素、 絲裂黴素-C、更生黴素、光神黴素);鉑衍生物(例如,順 氯氨鉑、卡波鉑);烷基化劑(例如,氮芥、左旋苯丙氨酸 氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、環磷醯胺、異環磷醯胺、亞 硝基 、三胺硫膦);抗有絲分裂試劑(例如,長春花生物 碱如長春新碱,及類毒素如Taxol®(沛利特柔(paclitaxel)) 、丁 a X 〇 t e r e ® (多星特柔(d 〇 c e t a X e)),以及更新穎之微管試 -29- (26) 1272271 劑,如艾波西隆(epothilone)類似物、狄絲德默賴 (discodermolide)類似物、和伊流莎平(eleutherobin)類似 物);托波異構酶(topoisomerase)抑制劑(例如,^表鬼臼毒 素如鬼臼乙叉甙和表鬼B毒噻吩糖苷、安吖啶;托波得康 (topotecan));細胞週期抑制劑(例如,費派瑞多 (flavopyridol);生物回應改質劑及普洛替松(proteasome) 抑制劑如Velcade® (博特渣米(bo;rtezomib))。 如上所述,本發明之化學式I化合物乃對其抗血管生 成及/或血管滲透性減緩之效果有興趣。可預期地,本發 明之此類化合物將可用在寬廣範圍的疾病狀態中,其包括 有癌症、糖尿病、牛皮癬、風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤 及血管瘤、肥胖症、急性及慢性腎病、動脈粥樣化、動脈 再狹窄、自體免疫疾病、急性炎症及和視網膜導管增生有 關之眼疾如糖尿病性視網膜病。 更特定言之,化學式I之化合物可用於治療各種癌症 ,其包括如下: -癌,包括了膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、 肺癌(包含小細胞肺癌)、食道癌、膽汁膀胱癌、卵巢癌、 胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺、前列腺癌、及皮膚癌 (包括麟狀細胞癌); -淋巴系統之造血性腫瘤,包括有白血病、急性淋巴 細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛細胞 淋巴瘤及伯奇氏淋巴瘤; -30- (27) 1272271 -骨髓系統之造血性腫瘤,包括有急性及慢性骨髓性 白血病、骨髓發育不良徵候群及前骨髓細胞白血病; -間葉細胞組成之起源性腫瘤,包括有纖維肉瘤及橫 紋肌肉瘤; -中樞及周圍神經系統之腫瘤,包括有星細胞瘤、成 神經細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤;以及 -其他腫瘤,包括有黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、 骨肉瘤、著色性乾皮症、keratoctanthoma病症、甲狀腺 濾泡癌及卡波西氏肉瘤。 由於激酶在一般性細胞增生的調節上具有關鍵角色, 所以抑制劑就可作用爲可逆的抑制細胞生長試劑,以便用 於治療任一具有不正常細胞增生特性之疾病過程,例如, 良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神經纖維瘤病、 動脈硬化症、肺部纖維化、關節炎、牛皮癬、血管球性腎 炎、血管成形術或血管手術後之再狹窄、肥厚性疤痕生成 、炎性腸疾病、移植排斥反應、內毒素性休克、及真菌感 染。 化學式I之化合物可誘發或抑制細胞凋亡。在各種人 類疾病中此一凋亡回應是屬異常的。化學式I之化合物若 做爲凋亡調節劑時,將可用於治療癌症(包括但不限制爲 那些上文所提之形式),病毒感染(包括但不限制爲泡疹病 毒、痘病毒、艾波斯坦-巴爾病毒、辛德比病毒及腺病毒) ,感染HIV個體中AIDS發展之預防,自體免疫疾病(包 括但不限制爲全身性狼瘡、紅斑症、自體免疫調介之血管 - 31 - (28) 1272271 球性腎炎'•風濕性關節炎、牛皮癬、炎性腸疾病、及自體 免疫糖尿病),神經退化病症(包括但不限制爲阿滋海默氏 病、AIDS-相關之癡呆、帕金森氏症、肌肉萎縮性側邊硬 化症 '色素性視網膜炎、脊柱性肌肉萎縮及小腦退化), 骨髓發育不良徵候群,發育不全貧血症,心肌梗塞有關之 缺血性傷害,中風和多次灌注傷害,心律不整,動脈硬化 症’毒素誘發或酒精相關之肝病,血液學疾病(包括但不 限制爲慢性貧血症及發育不全貧血症),肌骨骼系統之退 化性疾病(包括但不限制爲骨質疏鬆症及關節炎),阿斯匹 靈·敏感性鼻竇炎,腎病以及癌症疼痛。 化學式I之化合物乃特別可用於治療具有高發生率之 酪氨酸激酶活性的腫瘤,例如結腸、肺、及胰腺等腫瘤。 經由投服本發明化合物之組成物(或組合物),便可減低哺 乳類宿主的腫瘤發展。 化學式I之化合物也可有效用於非癌症疾病(和透過 生長因子受體如VEGFR-2及FGFR-1所操作之訊息轉導 路徑有關)之治療。 本發明之化合物可調製成藥學賦形劑或稀釋劑而用於 口服方式、經靜脈內或經皮下方式投藥。該藥學組成物可 依傳統方法藉使用固體或液體賦形劑、稀釋劑及添加劑來 調製,以適用於所需之投藥模式。若爲口服方式時,該等 化合物可以藥錠、膠囊、顆粒、散劑及其類似物等形式投 楽。該等化合物也可藉使用適於懸浮液模式之載劑而依此 方式來投藥。該等化合物係以約〇 · 〇 5至3 0 0毫克/公斤/曰 -32 - (29) 1272271 ,較佳地小於2 0 0毫克/公斤/曰之劑量規定範圍’並以單 一劑量或2至4次分開劑里來投樂。 製備方法 化學式I之某些化合物可根據下列流程及熟諳此藝者 之技巧而製備。
除非有所指示,所以溫度都表不攝氏度數(°C )。製備 性反相(R P) Η P LC純化法係在c〗8反相(R P )柱Y M C S 5 〇 D S柱上操作,並以9 0 %之含有0 · 1 % T F Α的甲醇水溶液 做爲緩衝液來洗提,然後在220nm下監測。對分析性 Η P L C而言,則使用〇 · 2。/。磷酸以替代T F A。所有合成之化 合物將以至少一種質子NMR及LC/MS來表現特徵。在反 應逐漸完成期間,除非有所指示’否則有機萃取物是用硫 酸鎂(M g S 0 4)乾燥。
下列縮寫常是用來表示常用之試劑。Et2〇 ;乙醚, Na2S04 ;硫酸鈉,HC1 ;鹽酸,NaOH ;氫氧化鈉,NaC1 •,氯化鈉,Pd/C ;披碳鈀,K2HP〇4 ;磷酸一氫鈉,k2co3 •,碳酸鉀,NaHC03 ;碳酸氫鈉,UOH ;氫氧化鋰,rt ; 室溫,TFA ;三氟醋酸,h ;小時。 -33- (34) 1272271 如此可得到化合物1 3。 步驟4 然後,在還原條件下,如使用連二亞硫酸或於氫氣存 在下之披碳鈀,使化合物1 3環化,以獲得化學式1 4之口引 哚衍生物。
化合物1 2也可藉由在氫來源存在下(如甲酸錢)以披碳金巴 處理而直接轉化爲化合物1 4。 【實施方式】 實施例1
4-(4 -氟基-2 -甲基-1H -吲哚-5 -基氧)-5 -甲基吡咯並 [2,l-fni,2,4]三 I]井 _6·醇 Α· 4-氟基-5-甲基吡咯並[2,14][1,2,4]三哄-6-羧酸 乙酯 在氬氣下,將一含有 4 -羥基-5 -甲基吡咯並[2 51 - f] [1;2-4]三哄-6-羧酸乙酯(6〇〇公克,27]·2毫莫耳,其製 備可參閱申請案W〇 0071129案號)、三氯氧化磷(30.3毫 升’325.4毫莫耳)及二異丙基乙基胺(37.7毫升,2]7毫 -38- (35) 1272271 莫耳)之溶於甲苯(8 Ο 0毫升)的混合物加熱至回流達1 8小 時,然後冷卻至室溫。在R0T0VAP上濃縮此混合物,並 用二氯甲院(]0 0 0毫升)及冷的碳酸氫鈉溶液(3 0 0毫升)稀 釋殘留物。在室溫下攪拌此混合物 10分鐘。用冷鹽水 (3 0 0毫升)淸洗分離之有機層,乾燥,並於真空中濃縮。 藉在矽膠上層析並以二氯甲烷洗提以純化此粗物質,即可 提供黃色固體之所需化合物(64.8公克,99%)。 B. 4-乙氧基-5-甲基吡咯並[2,14][1,2,4]三哄-6-羧酸乙 酯 在氬氣及〇°C下,將溶於乙醇之乙醇鈉(21 %重量比, 4 3毫升,1 1 5 · 2毫莫耳)逐滴地加入於此實施例之化合物 A(23公克,96毫莫耳)於四氫呋喃(0.6公升)的溶液中。 在〇 °C下攪拌此反應1小時,再用醋酸乙酯稀釋,然後以 氯化錢溶液及鹽水淸洗。乾燥有機層並濃縮,藉在矽膠上 層析並以二氯甲院洗提,接著再以5 0 %醋酸乙酯於己烷之 溶液洗提以純化此殘留物,如此即可提供白色固體之所需 化合物(23.5 公克 ’ 98%)。lc/MS; (M + H) + = 250.17。 C· 2-(4-乙氧基-5-甲基吡咯並[2,1,£][1,2,4]三畊-6_基) 丙-2 -醇 在〇 C下’錯由添加漏斗將溴化甲基鎂(3M於Et2〇中 ’。6〇笔升’ 1 .08旲耳)緩慢地加入於此實施例之化合物b 於THF (2.5公升)的溶液中。讓此混合物加溫至室溫,並 -39 - (36) 1272271 持續攪拌4小時。以氯化銨溶液中止此反應,並以醋酸乙 酯萃取。用氯化鈉溶液淸洗有機層並乾燥之,即可獲得黃 色固體之所需化合物(78 公克,100%)。LC/MS ; (M + H) + = 2 3 6.1。 D· 4-乙氧基-5-甲基吡咯並[2,l;f][l,2,4]三畊-6-醇
在〇°C下攪拌過氧化氫(30%,10·3毫升,178.5毫莫 耳)與三氟化硼乙醚絡合物 (271 .4毫升5 2.14毫莫耳)之 混合物30分鐘。然後冷卻至-20 °C,再於-15 °C下加入此 實施例之化合物C於二氯甲烷的溶液。反應混合物將達 成°C,燃燒使之冷卻至-40 °C。邊攪拌地將亞硫酸鈉飽 和溶液加入於此混合物中。以醋酸乙酯萃取該所得之混合 物,乾燥之,並於真空中濃縮以提供化合物D (2 6公克, 7 6%)。LC/MS ; (M + H) + = l 94.2。
E. 6-苄氧基-4-乙氧基-5-甲基吡咯並[2,l,fni,2,4]三畊 在室溫下,攪拌一含有此實施例之化合物D ( 1公克 ,5.2毫莫耳)、苄基溴(〇·62毫升,5.2毫莫耳)與碳酸鉀 (2.1公克,15.5毫莫耳)於二甲基甲醯胺(10毫升)之混合 物達1 2小時。以醋酸乙酯稀釋反應,並以水、1 〇 %氯化 鋰溶液及鹽水淸洗之。乾燥有機層(Na2S04)並於真空下濃 縮’即可得到黃色固體之化合物E ( 1公克),彼無需進一 步純化即可供下一步驟用。 - 40- (37) 1272271 6 -苄氧基-5 -甲基吡咯並[2 5 1,f] [ 1 · 2,4 ]三哄-4 -醇 將溶於1 N H C 1 ( .6 0 0毫升)之此實施例之化合物e (9 〇 公克’粗糙)及乙醇(8 0 0毫升)加熱至回流達4小時。經由 過濾收集一沉澱之固體,用混合型溶劑(水/乙醇/甲醇 = 4/4/2)淸洗,並乾燥之,以獲得灰白色固體,再用二氯 甲烷淸洗以提供白色固體之化合物F (65公克)。LC/MS ; (Μ + Η) + = 25 6.2 〇 G· 6-苄氧基-4-氯基-5-甲基吡咯並[251,门[152,4]三哄 在8 5 °C下,攪拌一含有此實施例之化合物F ( 1 〇公克 ,392毫莫耳)、三氯氧化磷(4.4毫升,47.1毫莫耳)與 二異丙基乙基胺 (5.5公克,31.4毫莫耳)於甲苯(150毫 升)之混合物達2小時,然後再加入更多之三氯氧化憐 (1 · 1毫升,1 1 . 8毫莫耳)。2小時後,添加額外之三氯氧 化磷 (1 · 1毫升,1 1 . 8毫莫耳)。在 8 5 °C下連續攪拌此反 應混合物1小時,然後使之濃縮。將殘留物溶解於二氯甲 烷中,以冷的碳酸氫鈉溶液淸洗,乾燥、並在真空中濃縮 。藉在矽膠上層析並以二氯甲烷洗提以純化粗物質’便可 提供黃色固體之化合物G (9.9公克,93%)。 H. 6-苄氧基-4(-4-氟基-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧)甲 基吡咯並[2,1,〖][1,2,4]三畊 以氬氣使4-氟基-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(6.47公克, 3 9.2毫莫耳,實施例2)於二甲基甲醯胺(1〇〇毫升)之溶液 -41 - (38) 1272271 脫氣,然後冷卻至-20 °C。以一整部份方式加入氫化鈉 (6 0 %於油中,1 ·57公克,39.2毫莫耳)。邊攪拌地讓反應 混合物加溫至〇°C達30多分鐘,再回冷至-20°C。然後, 以一整部份方式加入此實施例之化合物G於二甲基甲醯 胺(1 0 〇毫升)之溶液。將反應加溫至室溫。3 0分鐘後,用 1 N之H C 1 ( 2 0 0毫升)使此混合物酸化,並以醋酸乙酯(1 . 8 公升)稀釋,再用1 〇%氯化鋰溶液(0.4公升 X 2)、1Ν之 NaOH溶液(0.3公升 X 2)、緩衝液(PH = 2,200毫升)、及 NaCl溶液 (〇.4公升)淸洗。乾燥有機層,並於真空中濃 縮,即可提供茶色固體之化合物Η (15公克,95%)。 LC/MS ; (Μ + Η) + = 403·1。 I . 4 - ( 4 -氟基-2 -甲基-1 Η - D弓丨哚-5 -基氧)-5 -甲基吡咯並 [25l;f][l,254 ]三畊-6-醇 在室溫下,攪拌一含有此實施例之化合物H( 1 5公克 ,37.3毫莫耳)、甲酸銨 (12毫升,190毫莫耳)與Pd/C (1〇%,1.5公克)於二甲基甲醯胺(100毫升)之混合物達2 小時。經由C-鹽®過濾此混合物,並以醋酸乙酯稀釋濾出 液,再用10%氯化鋰溶液(2X)、5%碳酸氫鈉溶液(2X)及鹽 水連續地淸洗。乾燥有機層(Na2S04),並於真空中濃縮, 即可獲得淡棕色固體,再以二氯甲烷淸洗之,便可提供灰 白色固體之該標題化合物(7.8公克,64%)。MS.: [M + Η ]+ = 3 1 3.2。]HNMR (CDC]3) : δ 2.24 (s,3H)、
2.51(s,3H) ' 6.31(s,]H)、6.95(dd,1H)、7.07( d,1H -42- (39) 1272271 ,J = 8.8Hz)、7.38(s,]H)、7.78(s,1H)。 實施例 1也可藉由如下所述之另一路徑來製備。 A-1 . 4-氯基-5-甲基-吡咯並[2,1八][1,254]三卩井-6-羧 酯 將4-羥基-5甲基-吡咯並[2,1-f] [1,2-4]三哄-6-殘 酯(155.1公克,0.7莫耳)及甲苯(2.7公升)放入一 1〇 反應器中。然後,加入三氯氧化磷(128.8公克,78 ,〇·8 4莫耳),接著加入二異丙基乙胺(94.2,127毫 〇 · 7莫耳。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘,然後加 回流達20小時。HPLC分析顯示出起始物質已完全 。然後,讓反應冷卻至0 °C,並以能使反應混合物內 度維持在5°C以下之速率添加冷的K2HP〇4溶液(527 ,溶於2.4公升水中)。此混合物之最終pH是8。然 在〇 °C至5 °C之間攪拌此混合物2 0分鐘,接著,在室 攪拌]小時。分離有機層,再以K2HP〇4溶液(85公 溶於4 0 5毫升水中)及水(3 4 5毫升)淸洗,並過濾之, ,於真空中濃縮直到黃色固體開始沉澱。。加入二甲 醯胺(1公升),並於真空中除去殘留之甲苯(浴溫 = ,壓力 =9 T 〇 r r)。濃縮後,經由Η P L C可觀察到約; 之甲苯。 J . 4 - (4 -氟基-2 -甲基-1 Η · D弓丨哚-5 -基氧)-5 -甲基吡 [2,]J][h2,4]三畊-6-羧酸乙酯 酸乙 酸乙 公升 毫升 升, 熱至 消失 部溫 公克 後, 溫下 克, 然後 基甲 3 8〇C 3 4 % 咯並 -43- (40) 1272271 將先前步驟A - 1之殘留物轉移到1 0公升反應器中, 並力〇入二甲基甲醯胺(1.1公升),接著加入K2C03(2 76公 克,2.1莫耳)及4-氟基-2-甲基-11^吲哚-5-醇(1〇9.5公克 ,〇. 7莫耳)。在常溫下攪拌此反應混合物達1 6小時,然 後冷卻至0 °C。以一能維持內部溫度在2 0 °C以下之速率添 加水(2.0公升)及醋酸乙酯(2公升),然後,分離各層,並 以醋酸乙酯(2公升)萃取水層。接著,將有機萃取液組合 一起,再用水(2公升)、〗〇°/〇水性LiCl (2公升)及水(2公 升)淸洗。然後,加入甲苯(〗公升)並於真空中濃縮此混合 物。接著,再加入額外之苯(5〇〇毫升)並於真空中濃縮此 混合物。LC/MS : [Μ + Η] + = 3 6 9·4。】HNMR (CDC13) : δ j 41 (t,3Η,J = 7.;15 Hz)、2 · 4 5 ( s,3 H )、2 · 8 7 ( s,3 H )、 4 3 9 (q ? 2H,J = 7.15 Hz)、6.34(s,1H)、6.98(dd,1H)、 7 〇g( d ^ 1H,J = 8.25Hz)、7.9 0(s,1H)、8.15(s,1H)。 K. 2-[4-(4-氟基-2-甲基-1H-D弓丨哚-5-基氧)-5-甲基吡咯 並[2,13][1,254 ]三哄-6 —基]-丙烷-2-醇 將先前步驟(步驟J)之殘留物轉移到1 〇公升反應器中 ,並加入足夠量之甲苯以使反應總量爲1 . 1公升。加入 THF(1.1公升),然後加入LiCl (140公克),並將反應混合 物冷卻至〇 °C。然後,以一能維持內部溫度在5 °C以下之 速率添加溴化甲基鎂混合物另外2小時,然後使之加溫至 1 5 °C達3小時多,在此時,仍可經由HP LC觀察到5%的 起始物質。接著,將反應混合物再冷卻至5 °C,再加入額 -44 - (41) 1272271 外之1 00毫升溴化甲基鎂,並攪拌此混合物達額外的].5 h 。然後,加入醋酸乙酯(].5公升)及15% NH4C1溶液(3.2 公升),添加期間需維持內部溫度在5 t以下。接著,分 離各層,並以醋酸乙酯(2公升)萃取水層。以15% NHUC1 溶液(2 x2公升)及水(2 x2公升)淸洗該組合起來之有機層 ,並於真空中濃縮,即可獲得無定形之黃色固體的所需產 物。爲了促進溶解作用,可藉使用水浴(T = 3 7 °C )將此粗產 物溶解於二氯甲烷(5公升)。然後,將此溶液通過一裝塡 矽膠(4 00公克)之短小塡墊,並以二氯甲烷(7公升)及5% 之醋酸乙酯/二氯甲烷(1 . 2公升)淸洗該塡墊。蒸發濾出液 至生成灰白色固體,再將醋酸乙酯(1.2公升)加入。將所 得之淤漿轉移到1 0公升反應器中,待於5 0 °C下攪拌2小 時後,即可獲得澄淸溶液。然後,讓溶液冷卻至室溫,會 有一白色固體沉澱。接著,添加庚烷(2.6公升),並在室 溫下攪拌此混合物20小時。過濾所得之固體,以庚烷(1 公升)淸洗,並在5 0 °C及減壓下乾燥2 4 h,便可獲得白色 固體之2-[4-(4-氟基-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧)-5-甲基吡咯 並[2,1-f] [1,2-4]三哄-6-基]-丙烷-2-醇(186公克,通過3 個步驟後爲 75%)。LC/MS : [Μ + Η] + = 3 5 5·4。 1 - 1 · 4 - ( 4 -氟基-2 -甲基-1 Η -吲哚-5 -基氧)-5 -甲基吡咯 並[2,1,f][l,2,4]三畊-6-醇 在0°C下,將H2O2(50%水性溶液,4.6毫升,0·079 莫耳)加入於BF3.〇Et2 (]20毫升,0.948莫耳)之二氯甲 -45 - (42) 1272271 烷溶液中。在0 °C下攪伴此反應混合物3 0分鐘’然後冷 卻至-2 0 °C。在一分開的燒瓶中’藉由直接加熱將先前步 驟之2 - [ 4 - ( 4 -氟基-2 -甲基-1 Η -吲哚-5 -基氧)-5 -甲基毗咯並 [2,l-f] [1,2-4]三畊-6-基]-丙 醇(20 公克,0.05 64 莫耳) 溶解於二氯甲烷(4 〇〇毫升)中以達成完全的溶解。然後, 經由套管快速地(添加時間=20分鐘)將此溶液加入於過氧 化物溶液中。添加期間的反應溫度是在-1 5 °C與-25 °C之間 。待添加完成’將反應溫度提高至· 1 5 °C ’並維持在此一 溫度達另外的40分鐘。藉由加入Na2S〇3 (300毫升,20% 水性溶液)及乙醇胺(3 3 %水性溶液’ 3 0 0毫升)以中止反應 混合物。此二個試劑是以能維持內部溫度在〇 °C以下之速 率添加。除去冷卻浴’再攪拌反應混合物2 h ’然後將之 倒入分液漏斗。分離各層’並以醋酸乙酯(1 〇 〇毫升)萃取 水層。以 5% 水性之檸檬酸溶液(100毫升)、10%水性 NaHC03 ( 1 00毫升)、水 (2 x 1 0 0毫升)、及鹽水(1 0 0毫升 )淸洗該組合起來的有機層,接著乾燥之,過濾並於真空 中濃縮,即可獲得一有機泡沬。藉使用四氫呋喃做爲裝塡 溶劑將該粗物質塡裝到Florisil®柱,並以30%醋酸乙酯/ 庚烷洗提該柱。收集含有所需產物之部份,並於於真空中 濃縮,然後從醋酸乙酯/庚烷中再結晶析出。收集此固體 ,以庚烷淸洗,將可獲得(9.1公克,5 2 % )灰白色固體之所 需產物。濾出液則於於真空’中濃縮並使用40%醋酸乙酯/ 庚烷做爲洗提液在矽膠上純化,如此即可提供額外之2.5 公克(14%)的所需產物。4-(4-氟基-2-甲基-1HM]引哚·5-基 -46- (45) 1272271 加熱3 h。然後’冷卻反應混合物並於真空中濃縮以除去 大部份的甲醇。以醋酸乙酯(】公升)稀釋殘留物,過濾並 用水淸洗。用2N之H C1中和該分離之水層並以醋酸乙酯 (2 X 5 0 0毫升)萃取。以鹽水淸洗組合好之有機層,乾燥 (N a S04)並於真空中濃縮,即可獲得棕色固體。用乙醚碾 製此固體並過濾之,就可提供黃色固體之1-(2-氟基-3-甲 氧基-6 -硝苯基)-丙-2 -酮 (121公克,71%)。LC/MS; (M>H) + = 228.2 〇 C· 在18〇°C下攪拌一含有先前步驟之1-(2-氟基-3 -甲氧基-6-硝本基)-丙-2-酮 (454毫克,21毫莫耳)與氯 化吡啶鑰(〇·9公克,7.8毫莫耳)的混合物達75分鐘。冷 卻此反應至室溫,用1 N之H C1 (3毫升)及醋酸乙酯(1 〇毫 升)稀釋並過濾。以鹽水(2χ)淸洗過濾液,.乾燥並於真空 中濃縮,便可獲得灰色固體之1-(2-氟基-3-羥基-6-硝苯基 )-丙-2-酮 (410毫克,96%),彼無需進一步純化即可用於 下一步驟。LC/MS ; (M + H) + = 214。】HNMR (CDC13) : δ 2.37 (s,3H)、4.22(s,2H)、6.95(dd,1H)、7.95( d,1H ,J = 9.35Hz)。 D* 將先前步驟之1-(2-氟基-3-羥基-6-硝苯基)-丙-2-酮(50公克,0.2 3 4莫耳)加入於2公升圓底瓶中。加 入水(1公升),並在室溫下攪拌此黃色懸浮液。以一整部 ία方式加入連一亞硫酸鈉(2 2 5公克,5 .5當量),攪拌此反 -49 - (46) 1272271 應混合物並維持在< 30°C直到HPLC分析顯示了沒有任何 起始物質殘留爲止(典型地是小於1小時)。一旦完成,即 將反應混合物冷卻至〇 °C,再藉由真空過濾收集茶色之固 體產物。在< 5 0 °C及罩套真空下於乾燥此潮溼之產物,即 可獲得以茶色結晶粉末分離出之4 -氣基-2 -甲基-1 Η - D引[]朵_ 5 -醇(3 1 · 4公克,8 1 %產量)。此物質的Η P L C純度 >99.8 。】H NMR (CDC13,400ΜΗζ) δ 7.8 (s,1Η)' 6.9-6.7(m, 2Η)、6.2(s,1H)、4.7(s,1H)、2.4(s,3H)〇 I3C NMR (CDC13, 100MHz) 5145.7、 143.4、137.5、 136.7、 134.4 、120.1、112.7、106.8、95.4、13.3。 同樣地,l-(2,3-二氟基-6-硝苯基)-丙-2_酮也可藉由 如下所述之另一路徑而轉化爲標題化合物。 E. 1-(3-苄氧基-2-氟基-6-硝苯基)-丙-2-酮 將苄醇(2.5毫升)及LiOH,H2O(1.07公克,2 5.5 8毫 莫耳)加入於1-(2,3-二氟基-6-硝苯基)-丙-2-酮(2.5公克, 經HPLC分析之純度爲82%),9.54毫莫耳)之溶液中。然 後,使反應混合物加熱至100-1 10 °C並攪拌4小時,直到 HPLC分析顯示了完成反應爲止。冷卻至室溫後,用二氯 甲烷(18毫升)稀釋此反應混合物並以1N之HC1 .中和至 pH 6 - 7。分離各層再以鹽水淸洗有機層,然後收集之。邊 攪拌地,將庚烷(30-25毫升)加入於有機層中,此時開始 有結晶析出。將所得之淤漿冷卻至0-5 °C並再額外地攪拌 1 h。然後,過濾該淤漿,並用庚烷淸洗濾餅。接著,於 -50- (47) 1272271 5 〇 °C之真空中乾燥此黃棕色固體1 2 - i 5 h,即可提供經 HPLC分析有95%純度之所需化合物(16公克)。HpLC方 法:柱:YMC Pack Cyano 3 μηι,4·6 X 50mm,溶劑 A: 0 · 0 5 % T F A 溶於 M e 〇 Η :水(2 0 : 8 0 )中,溶劑 B : 0 · 0 5 % TFA 溶於 MeOH ·•水(20 : 8 0)中,波長:2 5 4nm,流速:3 毫升/分鐘。梯度時間:3分鐘。最終% b :〗〇 〇,起初之保 持:〇 · 5分鐘,開始% B : 0。典型的逗留時間:s Μ,1 .2 分鐘;產物2.2 - 2.3分鐘。 F. 4-氟基-2-甲基-1Η-吲哚-5-醇 在室溫及氮氣氛(3 0 0毫升)下,並且在沒有光線下將 10 °/〇 Pd/C (2.0公克)及甲酸銨(60.0公克,0.95莫耳)加入 於先前步驟之化合物Ε(20·00公克,60.03.3 0毫莫耳)於甲 醇之溶液中。攪拌混合物3 .5 h,然後以醋酸乙酯(200毫 升)稀釋,並透過C鹽⑧/矽膠襯墊過濾。接著,可藉由下 列方法中任一個來純化殘留物: 於真空中濃縮後,藉由層析法並使用3 0%醋酸乙酯/ 庚烷洗提以純化所得之殘留物,在使用以二氯甲烷即/庚 烷碾製後,可得到白色固體之所需化合物(7.3 2公克, 6 7%)。於真空中濃縮後,將殘留物溶解於二氯甲烷中,並 通過以二氯甲烷淸洗之矽膠塡墊。將濾出液於真空中濃縮 ,便可獲得白色固體之標題化合物(6.6 6公克,6 1 %)。 此實施例之化合物E也可藉由下列兩個替代方法而轉 化爲1-(2-氟基-3-羥基-6-硝苯基)-丙-2-酮。 - 51 -
Claims (1)
1272271
拾、申請專利範圍 附件二A:第92119890號修正後無劃線之 中文申請專利範圍替換本民國95年8月22日呈 1·一種製備(I)化合物之方法,
其中 X及Y係獨立地選自〇或S,或者X或Y不存在; R1表示氫; R2及R3係獨立地表示氫、C!.?烷基、經取代Cw烷 基、芳基、經取代芳基、C6_12芳基Cb7烷基或經取代 C6_12芳基Cb7烷基; R6表示Η ; R42表示 1272271 (2)
1 (R43)n中的η等於Ο、1或2,且每一 R43係獨立地選 自氫、氟、氯及甲基;以及 R44係表示甲基、或氫, 或彼之對映異構物、非對映異構物、或藥學上可接受 鹽類, 該方法包括步驟爲 a)藉由以酚鹽或醇鹽處理而將如下式之化合物 Re〇〇C
其中Re表示G-4烷基或芳基且X1表示鹵素,轉化爲如下 式之化合物1 ReO〇C
N 1272271 (3) 其中Rd表示Cb4烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基或經 取代雜芳基, b)使化合物1烷基化以提供如下式之化合物2
〇在路易士酸存在下以過氧化物處理化合物2,以 便提供如下式之化合物3
3 d)使化合物3之酚基烷基化,以提供如下式之化合 物4
4 其中R2表示苄基或經取代苄基, e)使化合物4水解,以提供如下式之化合物5 1272271
5 其中R2表示苄基或經取代节基,以及 f)使化合物5轉化爲如下式之化合物6,
其首先是藉使化合物5轉化爲氯基亞醯胺化物,隨後 再使該氯基亞醯胺化物烷基化,以獲得其中R2表示苄基 之化合物6,並於一觸媒存在下以氫給予體處理而使酚去 保護,以提供其中R2表示氫之化合物6。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中在步驟c)中, 0 過氧化氫係於路易士酸存在下用於使化合物2轉化爲化合 物3。 3 . —種製備如下式之化合物之方法, 1272271 (5) Η
Me 10
彼包括步驟爲 (a)將如下化合物 Y1
其中X!表示鹵素; 與一親核試劑反應以提供如下式之化合物8 Η · N w
(b)在從-25 t至25 °C之溫度以烷基化劑處理化合物 8,以提供如下式之化合物9 -5- 1272271 (6) Η
(c)在路易士酸存在下以過氧化物處理化合物9,以 獲得如下式之化合物1 〇 Η
4·如申請專利範圍第3項之方法,其中在步驟(b)中之 烷基化劑係鹵化烷基鎂。 5·如申請專利範圍第4項之方法,其中該_化烷基鎂 係溴化烷基鎂或氯化烷基鎂。 6·如申請專利範圍第4項之方法,其中在步驟(c)中所 用之過氧化物係過氧化氫或過硼酸鈉。 7 ·如申g靑專利範圍第4項之方法,其中在步驟(c)中所 用之路易士酸係三氟化硼。 -6 - 1272271 (7) 8 . —種製備如下式之化合物之方法 Η
彼包括步驟爲 a)使如下之氟化化合物
b)與一親核試劑反應以提供如下式之化合物1 1
11
C)使化合物1 1與一烷氧基陰離子反應,以獲得如下 式之化合物1 2
其中R表示保護基, d)藉由去保護試劑處理以使該烷氧基去保護,以得 &J如下式之化合物1 3
13 ,以及
e)在還原條件下使化合物1 3環化,以獲得如下式2 化合物1 4。
Me 9·如申請專利範圍第8項之方法,其中步驟(e)中之還 原反應係利用溶於水中或水與有機溶劑之混合物的連二亞 -8- 1272271 (9) 硫酸鈉(sodium dithionite)。 10.如申請專利範圍第8項之方法,其中步驟(d)中之 還原反應係利用氯化毗啶鑰或碘化吡啶鎩或氫溴酸。
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