TW202315623A - Ret激酶抑制劑 - Google Patents

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史蒂文 Ｗ 安德斯
克里斯多夫 皮爾 艾伯特 珍 博得倫
凱文 Ｒ 康卓司其
湯瑪士 Ｃ 艾文
嘉貝麗 Ｒ 科拉科斯基
曼諾吉 庫瑪
伊莉莎白 Ａ 麥菲汀
梅根 Ｌ 麥肯尼
強那森 愛力克森得 麥克林
蒂費納 穆雷
麥可 Ｊ 曼雀禾夫
湯姆士 皮爾 迪若 潘卡迪
米克薩 麥可 亞歷山大 皮爾金頓
瑪塔 賓投
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Abstract

本文揭示式I化合物：

Description

RET激酶抑制劑
轉染重排(Rearranged during transfection；RET)激酶為屬於酪胺酸激酶超家族之單程跨膜受體，為若干組織及細胞類型之正常發育、成熟及維持所需的。RET激酶之細胞外部分含有涉及配位體結合之四個鈣依賴性鈣黏素樣重複及RET胞外域正確摺疊所需之近膜富半胱胺酸區域，而該受體之細胞質部分包括兩個酪胺酸激酶子域。
RET信號傳導係由膠細胞株衍生之神經營養因子(GDNF)家族配位體(GFL)中之一組35種可溶性蛋白質的結合來介導，該膠細胞株衍生之神經營養因子家族配位體亦包括神經營養素(neurturin) (NTRN)、青蒿素(artemin) (ARTN)及珀瑟芬2(persephin2) (PSPN)。不同於其他受體酪胺酸激酶，RET並不直接結合於GFL且需要另一種輔受體，其可為四個藉由糖基化磷脂醯肌醇鍵繫留至細胞表面之GDNF家族受體-α (GFRα)家族成員之一。GFL及GFRα家族成員形成二元複合物，該等複合物又結合於RET且將其募集至富含膽固醇之膜子域中，在該等膜子域中發生RET信號傳導。
在配位體-共-受體複合物結合後，細胞內酪胺酸殘基上之RET二聚化及自體磷酸化募集接附子及信號傳導蛋白質以刺激多個下游路徑。轉接蛋白結合於此等對接位點引起Ras-MAPK及PI3K-Akt/mTOR信號傳導路徑之活化，或引起泛素連接酶之CBL家族之募集，該等連接酶在RET介導之功能之RET下調中起作用。
由於來源於RET激酶中之基因改變(包括蛋白質-基因融合物及活化點突變)之異常RET表現所致的正常RET活性中斷引起過度活化RET信號傳導及不可控細胞生長，例如各種癌症類型及某些腸胃障礙，諸如大腸急躁症(irritable bowel syndrome；IBS)。抑制患有癌症或與過度活化RET信號傳導相關之其他病症的患者中之異常RET活性的能力將具有極大益處。另外，一些RET激酶基因改變正在改變RET激酶之構形結構，以至於給定RET激酶抑制劑可能不太有效(或無效)。在此類情況下，對於經改變之RET激酶有效的新型RET激酶抑制劑將極大地有益於患者。
本文揭示式I化合物：
Figure 02_image006
其中 A為C 6-C 10芳基或C 5-C 6雜芳基； 各R 1獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(C 1-C 4烷基)(C 5-C 6雜烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4雜烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環雜烷基)、-(C 0-C 4雜烷基)(C 3-C 7環雜烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雙環基)、-(C 0-C 4烷基)(C 5-C 6芳基)、-(C 0-C 4烷基)(C 5-C 6雜芳基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雜雙環基)、C 5-C 12螺烷基、C 5-C 12雜螺烷基、二甲基磷醯基、金剛烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 4烷基)-SO 2-(C 1-C 4烷基)、二氟甲基硫基或五氟硫基，其中各R 1未經取代或當其能夠經取代時，其經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺、單鹵基甲氧基、二鹵基甲氧基或三鹵基甲氧基、單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基及C 0-C 3烷基-吡咯啶基，其中該吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或3個獨立選擇之鹵素原子取代，且其中兩個R 1基團可稠合以形成包括A部分且視情況為芳族之環結構，且n為1、2、3、4、5或6； X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地為N、CH、C-CH 3、C-CH 2-OH、C-OCH 3、C-CH 2-OCH 3或C-鹵素；以及 R 2為C 1-C 6烷基、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 7雜環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雙環)，各自視情況經以下中之一或多者取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、環丙基或單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本文進一步揭示使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物治療癌症，特定言之，用於治療具有異常RET表現之癌症(例如RET相關癌症，如甲狀腺髓質癌或RET融合肺癌)之方法。該等方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供用於療法中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文進一步提供式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症，特定言之，用於治療具有異常RET表現之癌症(例如RET相關癌症，如甲狀腺髓質癌或RET融合肺癌)。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥劑中的用途，特定言之，用於治療具有異常RET表現之癌症(例如RET相關癌症，如髓樣甲狀腺癌或RET融合肺癌)的用途。
本專利申請根據 35 U.S.C. § 119(e)規定主張2020年11月6日提交的美國臨時申請第63/110,643號的權利；其公開內容以引用之方式併入本文中。
本文描述新穎RET激酶抑制劑化合物。此等新型化合物可解決對與異常RET活性相關之病症(例如IBS或癌症，尤其過度活化RET信號傳導引起之癌症(亦即RET相關癌症))的強力、有效治療的需要。更特定言之，此等新型化合物可解決對RET相關癌症的強力、有效治療的需要，該等RET相關癌症諸如肺癌(例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如，乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、甲狀腺腺瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌(breast cancer)、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺癌瘤(mammary carcinoma)、乳腺贅瘤、大腸直腸癌(例如，轉移性大腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤或子宮頸癌。
本文提供式I化合物：
Figure 02_image008
其中 A為C 6-C 10芳基或C 5-C 6雜芳基； 各R 1獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(C 1-C 4烷基)(C 5-C 6雜烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4雜烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環雜烷基)、-(C 0-C 4雜烷基)(C 3-C 7環雜烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雙環基)、-(C 0-C 4烷基)(C 5-C 6芳基)、-(C 0-C 4烷基)(C 5-C 6雜芳基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雜雙環基)、C 5-C 12螺烷基、C 5-C 12雜螺烷基、二甲基磷醯基、金剛烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 4烷基)-SO 2-(C 1-C 4烷基)、二氟甲基硫基或五氟硫基，其中各R 1未經取代或當其能夠經取代時，其經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺、單鹵基甲氧基、二鹵基甲氧基或三鹵基甲氧基、單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基及C 0-C 3烷基-吡咯啶基，其中該吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或3個獨立選擇之鹵素原子取代，且其中兩個R 1基團可稠合以形成包括A部分且視情況為芳族之環結構，且n為1、2、3、4、5或6； X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地為N、CH、C-CH 3、C-CH 2-OH、C-OCH 3、C-CH 2-OCH 3或C-鹵素；以及 R 2為C 1-C 6烷基、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 7雜環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雙環)，各自視情況經以下中之一或多者取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、環丙基或單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，在式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者為CH。有時，X 1、X 2、X 3及X 4各自為CH。替代地，X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者為N。在一實施例中，X 1為N且X 2、X 3及X 4中之每一者為CH。在另一實施例中，X 2為N且X 1、X 3及X 4中之每一者為CH。在一些化合物中，X 1及X 2中之至少一者為C-Cl或C-F。在其他化合物中，X 1及X 2獨立地選自由以下組成之群：C-Cl及C-F。在又其他化合物中，X 1及X 2獨立地選自由C-Cl及C-F組成之群，且X 3及X 4均為CH。替代地，X 1及X 3獨立地選自由C-Cl及C-F組成之群。在一些化合物中，X 2為C-OCH 3或C-CH 2-OH。
在一些式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，X 2及X 3均為N。在其他化合物中，X 2及X 3均為N且X 1及X 4獨立地選自CH、C-Cl、C-F、C-OCH 3及C-CH 2-OH。在又其他化合物中，X 2及X 3均為N且X 1及X 4均為CH。在其他化合物中，X 2及X 3均為N且X 1及X 4獨立地為CH、C-Cl或C-F。在一些化合物中，X 1及X 4均為N。在其他化合物中，X 1及X 4均為N且X 2及X 3獨立地選自CH、C-Cl、C-F、C-OCH 3及C-CH 2-OH。在又其他化合物中，X 1及X 4均為N且X 2及X 3均為CH。在又其他化合物中，X 1及X 4均為N且X 2及X 3獨立地為CH、C-Cl或C-F。
在一些式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，X 1及X 3均為N且X 2及X 4獨立地選自CH、C-Cl、C-F、C-OCH 3及C-CH 2-OH。在其他化合物中，X 1及X 3均為N且X 2及X 4均為CH。在其他化合物中，X 1及X 3均為N且X 2及X 4獨立地為CH、C-Cl或C-F。
在式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之鹽中，A-(R 1) n為
Figure 02_image010
Figure 02_image012
， 其中波浪線指示至主鏈之連接且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
在一個態樣中，在式I之化合物及鹽中，A-(R 1) n為
Figure 02_image014
， 且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
在一態樣中，在式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，A-(R 1) n為：
Figure 02_image016
， 且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
在另一態樣中，在式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，A-(R 1) n為
Figure 02_image018
。
在一個實施例中，n不超過5。在又一實施例中，n為1-3或1-2。在又一實施例中，當n為三時，各R 1基團獨立地為鹵素、甲基或甲氧基。在另一實施例中，當n為2時，至少一個R 1為鹵素，而另一R 1為甲基或甲氧基。在另一實施例中，n為2且一個R 1為CF 3。在再另一實施例中，n為2，一個R 1為CF 3且另一R 1基團為-CH 2-哌𠯤基，其中哌𠯤基視情況經C 1-C 4烷基，諸如甲基或乙基取代。
在一些態樣中，在式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，A-(R 1) n為
Figure 02_image020
， 且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
在一些態樣中，在式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，A-(R 1) n為
Figure 02_image022
， 且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽涵蓋式Ia、Ib、Ic及Id之化合物及醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image024
。
在式Ia、Ib、Ic及Id之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，式I之X 1、X 2、X 3及X 4為CH。
式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽亦涵蓋式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image026
。
式Ie至Il之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之一者為N，而其他為CH。
式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽亦涵蓋式Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image028
Figure 02_image030
。
式Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is及It之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 2及X 3均為N，而X 1及X 4均為CH或X 2及X 3均為CH，而X 1及X 4均為N。
式I化合物亦涵蓋式Iu、Iv、Iw及Ix化合物：
Figure 02_image032
。
式Iu、Iv、Iw及Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 1及X 3均為N，而X 2及X 4均為CH。
在式I及Ia至Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 2為C 1-C 6烷基、-C 1-C 4烷基-四氫呋喃基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵基烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 2烷基、-C 3-C 6環烷基、四氫呋喃基、哌喃基、-C 1-C 4烷基-四氫哌喃基、-C 1-C 4烷基-C 3-C 6環烷基及氮雜環丁基，其中各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、環丙基或單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基。在一實施例中，-C 1-C 6烷基為乙基。
在一態樣中，在式I及式Ia至Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 2為三級丁基、-CH(CH 3)-環丙基、-2-四氫呋喃基、-3-四氫呋喃基、-3-哌喃基、-4-哌喃基、-CH(CH 3)CH 2OH、-C(CH 3) 2CH 2OH、-CH 2-(2-四氫呋喃基)、-CH 2-(3-四氫呋喃基)、-(CH 2) 3OH、-C(CH 3) 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH 2CF 3、-C(CH 3) 2CH 2OCH 3、環戊基、
Figure 02_image034
Figure 02_image036
。
在另一態樣中，在式I及式Ia至Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 2為
Figure 02_image038
。
在一個態樣中，在式I及式Ia至Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 2為
Figure 02_image040
。
在另一態樣中，在式I及式Ia至Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 2為
Figure 02_image042
。
在又另一態樣中，在式I及式Ia至Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 2為
Figure 02_image044
。
在又另一態樣中，在式I及式Ia至Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 2為
Figure 02_image046
。
在又另一態樣中，在式I及式Ia至Ix之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 2為
Figure 02_image048
。
在一態樣中，式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽涵蓋式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image050
。
式IIa、IIb、IIc及IId之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 1、X 2、X 3及X 4為CH且R 2為異丙基。
式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽亦涵蓋式IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image052
。
式IIe至IIl之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之一者為N，而其他為CH且R 2為異丙基。
式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽亦涵蓋式IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs、IIt之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image054
。
式IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs及IIt之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 2及X 3均為N，而X 1及X 4均為CH或X 2及X 3均為CH，而X 1及X 4均為N且R 2為異丙基。
式I化合物亦涵蓋式IIu、IIv、IIw及IIx化合物：
Figure 02_image056
。
式IIu、IIv、IIw及IIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 1及X 3均為N，而X 2及X 4均為CH，且R 2為異丙基。式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽涵蓋式IIIa、IIIb、IIIc及IIId之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image058
。
式IIIa、IIIb、IIIc及IIId之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 1、X 2、X 3及X 4為CH，且R 2為
Figure 02_image060
。
式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽亦涵蓋式IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、IIIk、IIIl之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image062
。
式IIIe至IIIl之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之一者為N，而其他為CH，且R 2為
Figure 02_image064
。
式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽亦涵蓋式IIIm、IIIn、IIIo、IIIp、IIIq、IIIr、IIIs、IIIt之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image066
。
式IIIm、IIIn、IIIo、IIIp、IIIq、IIIr、IIIs及IIIt之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 2及X 3均為N，而X 1及X 4均為CH或X 2及X 3均為CH，而X 1及X 4均為N且R 2為
Figure 02_image068
。
式I化合物亦涵蓋式IIIu、IIIv、IIIw及IIIx化合物：
Figure 02_image070
。
式IIIu、IIIv、IIIw及IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽對應於式I化合物，其中X 1及X 3均為N，而X 2及X 4均為CH或X 2及X 4均為N，而X 1及X 3均為CH，且R 2為
Figure 02_image072
。
在一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 4-C 8橋連雙環烷基、C 5-C 12螺烷，其中各R 1視情況經以下中之一或多者取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺或單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基。
在另一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為2-氯-4-甲基-苯基、2,4-二氯-3-氟-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-4-氯-苯基、2,2-二甲基丙基；2-氯-4-氟-苯基；2,4-二氯苯基；1,1-二甲基-2,2,2-三氟乙基；1,1-二甲基乙基；1,1-二甲基丙基；三氟甲基；1,1-二甲基-2,2-二氟丙基；1,1-二甲基-3,3,3-三氟丙基；1-甲基環丙基；(1-甲基環丙基)甲基；3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基；3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基；或(3,3-二甲基環丁基)甲基。
在另一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為未經取代或經1或2個獨立地選自由C 1-C 4烷基、CF 3、鹵基及CN組成之群的基團取代之C 4-C 8橋連雙環烷基。
在另一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代之C 4-C 8橋連雙環烷基：甲基、乙基、CF 3、鹵基及CN。
在一些態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為橋連C 4-C 8雙環烷基，亦即
Figure 02_image074
Figure 02_image076
。
在其他態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為C未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代之C 5-C 12螺烷：=O、-OH、C 1-C 4烷基、-CF 3及鹵基，各R 1獨立地為未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代之C 5-C 12雜螺烷：=O、-OH、C 1-C 4烷基、-CF 3及鹵基。C 5-C 12螺烷或C 5-C 12雜螺烷之實例包括
Figure 02_image078
Figure 02_image080
。
在一個態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，n為1且R 1為未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代之C 5-C 12螺烷：=O、-OH、甲基、乙基、CF 3及鹵基。
在又另一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(苯基)、-(C 1-C 4烷基)(C 5-C 6雜烷基)、-(C 0-C 4雜烷基(C 3-C 7環雜烷基)或-(C 0-C 4烷基)(C 5-C 6雜芳基)，其中各R 1視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺及單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基。
在一個態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1未經取代。在一替代態樣中，各R 1經不超過四個基團、或不超過三個基團或不超過兩個基團或僅一個基團取代。
在另一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為-CH 2C(CH 3) 3、-CH(CH 2CH 3) 2、-CF 2CH 3、-CH 2CH 2CF 3、-C(CH 3) 2F、-C(CH 3) 2CF 3、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-N-𠰌啉基、-CH 2-吡咯啶基、苯基、萘基、哌喃-4-基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、2,4-二甲基苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、-C(CH 3) 2SO 2CH 3、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3-氯苯基、甲基、乙基三級丁基、異丙基、三氟甲基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2,4,6-三氟甲基苯基、3-四氫呋喃基、-C(CH 3) 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 2OH、3,3-二甲基環丁-1-基、2,3-二氯苯甲基、3,3-二氟甲基環丁基、2,2-二甲基環丙-1-基、2,2-二氟環丙基、N-甲基咪唑基、2-甲基-4-氯苯基、2,4-二氯-3-氟苯基、-CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CF 2C(CH 3) 3、-CH(CH 3)環丙基、2,6-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氯吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、3,5-二氯吡啶-2-基、3,3-二氟環戊基、氟基、氯基、溴基、2-甲氧基-4-氯-苯基、2-氟-4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、苯甲基、哌啶基、4-甲基-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、N-甲基吡唑-3-基、-C(O)-哌啶基、-OCHF 2、
Figure 02_image082
Figure 02_image084
Figure 02_image086
。
在一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 1為2,2-二甲基丙基或
Figure 02_image088
。
在另一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 1為2,2-二甲基丙基。
在又另一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 1為
Figure 02_image090
。
在另一態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，各R 1獨立地為
Figure 02_image092
。
在一不同態樣中，在式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及式IIIa至IIIx之化合物及醫藥學上可接受之鹽中，R 1為C 1-C 6烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺及單鹵基甲基、二鹵基甲基及三鹵基甲基。
在又另一態樣中，式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image098
。
在再又另一態樣中，式I之化合物及醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
。 定義
本文所使用之特定化學命名定則意欲為熟習化學技術者所熟悉的。為更加清晰，特定地定義一些術語。
如本文所用，術語烷基意謂具有一至六個原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基，例如「C 1-C 6烷基」。在指示零之情況，例如C 0-C 4烷基或C 0-C 3烷基，取代基之此組分可不存在，因此，若C 5雜環烷基取代基在式(I)中之R 2位置處，則C 5雜環烷基取代基可由如針對R 2所描述之-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7雜環烷基)取代基描述(亦即，取代基將為-(C 0)(C 5雜環烷基)。實例包括(但不限於)：甲基、乙基、丙基、1-丙基、異丙基及丁基。類似地，如本文所用，術語雜烷基意謂如本文所定義之飽和直鏈或分支鏈單價烷基分子，其含有一或多個在烷基鏈中置換一或多個碳的雜原子。通常，雜烷基中存在不超過四個雜原子或不超過三個雜原子。
如本文所用，術語芳基係指衍生自芳環的官能基或取代基，該芳環含有六至十個碳原子，例如C 6-C 10芳基，或五至六個碳原子，例如C 5-C 6芳基，且無雜原子。芳基之實例包括苯基及萘基。如本文所用，術語雜芳基係指作為芳環之一部分的衍生自含有碳原子及一或多個雜原子(例如氮、氧或硫)之芳環的官能基或取代基。實例包括具有五個或六個原子之環，該五個或六個原子中之至少一者為雜原子。雜芳基之實例包括(但不限於)：吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基及噻唑基。
如本文所用，術語C 3-C 7環烷基意謂含有三至七個碳原子之環烷基分子。C 3-C 7環烷基之實例包括(但不限於)：環丙基、環丁基及環戊基。類似地，如本文所用，術語雜環烷基及環雜烷基意謂如本文所定義之含有三至七個總原子，該三至七個總原子中之至少一者為雜原子的環烷基分子。雜環烷基或環雜烷基可與其他基團稠合，諸如苯基。舉例而言，與苯基稠合之哌啶可形成四氫異喹啉或四氫喹啉。
如本文所用，術語雙環、雙環基及雙環烷基係指具有兩個或更多個稠合或橋連環之基團。C 4-C 10雙環、C 4-C 10雙環基及C 4-C 10雙環烷基含有四至十個碳原子。當雙環基團稠合時，兩個環共用兩個相鄰原子。當雙環基團為橋連的(亦稱為橋連雙環烷基)時，兩個環共用三個或更多個原子。橋連雙環烷基可具有四至十個碳原子或四至八個碳原子。此類基團可分別稱為「C 4-C 10橋連雙環烷基」或「C 4-C 8橋連雙環烷基」。雙環分子可為所有脂族、所有芳族或經混合之芳族及脂族。術語C 4-C 10雜雙環係指如所定義之亦包括一或多個雜原子之C 4-C 10雙環基團。適用於式(I)化合物之橋連雙環烷基之實例包括(但不限於)：
Figure 02_image106
Figure 02_image108
。
C 4-C 10雜雙環之實例包括(但不限於)：
Figure 02_image110
。
如本文所用，術語C 5-C 12螺烷基或螺烷或螺烷類係指螺環系統。C 5-C 12螺烷基、C 5-C 12螺烷及C 5-C 12螺烷類係指具有5至12個環碳之螺環系統。螺環系統含有至少兩個及至多四個環，該等環中之至少兩者必須經由螺附接連接。C 5-C 12螺環類可未經取代或如本文所描述經取代。
C 5-C 12雜螺烷基係指具有5至12個環原子之螺環系統，該等環原子中之至少一者為雜原子，亦即，非碳原子。雜螺烷基環系統含有兩至四個環，該等環中之至少兩者必須經由螺附接連接。C 5-C 12雜螺烷類可未經取代或如本文所描述經取代。經取代及未經取代之C 5-C 12螺烷類及C 5-C 12雜螺烷類之實例包括(但不限於)：
Figure 02_image112
Figure 02_image114
。
如本文所用，術語鹵素或鹵基意謂氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用，術語側氧基意謂雙鍵結至碳原子之氧，其可表示為=O。
式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物可在一或多個位置處氘化或氚化，且此類氘化或氚化形式為本發明之一部分。氘修飾涉及用氘原子置換藥物之一或多個氫原子，以試圖減緩藥物之CYP介導之代謝或減少非所需代謝物之形成。氚修飾使分子具有放射性且允許研究者確定藥物沈積於體內何處及其代謝方式。
本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物可形成醫藥學上可接受之鹽。意欲包括式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx化合物之此類醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽及製備其之常見方法為此項技術中所熟知的(參見例如P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection and Use, 第2修訂版(Wiley-VCH, 2011)；S.M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977年1月, 第66卷, 第1期)。
本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物總體上在較寬劑量範圍內有效。舉例而言，每日之劑量處於約0.01 mg/kg至約200 mg/kg範圍內。此外如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物可以例如以下之量投與：約0.05 mg/kg至約150、約0.1 mg/kg至約150、約0.5 mg/kg至約150 mg/kg、約1 mg/kg至約150 mg/kg、約5 mg/kg至約150 mg/kg、約5 mg/kg至約100 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約25 mg/kg至約35 mg/kg、約50 mg/kg至約70 mg/kg、約55 mg/kg至約65 mg/kg、約90 mg/kg至約110 mg/kg、約95 mg/kg至約105 mg/kg或約50 mg/kg至約150 mg/kg。
替代地，如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物可以例如以下之量投與：約0.1 mg/kg至約15 mg/kg、或約0.5 mg/kg至約10 mg/kg、或1 mg/kg至約9 mg/kg、或約2 mg/kg至約8 mg/kg、或約3 mg/kg至7 mg/kg。另外，如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物可以例如以下之量投與：約1 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、 2 mg/kg、2.1 mg/kg、2.2 mg/kg、2.3 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.6 mg/kg、2.7 mg/kg、2.8 mg/kg、2.9 mg/kg、3 mg/kg、3.1 mg/kg、3.2 mg/kg、3.3 mg/kg、3.4 mg/kg、3.5 mg/kg、3.6 mg/kg、3.7 mg/kg、3.8 mg/kg、3.9 mg/kg、4、mg/kg、4.1 mg/kg、4.2 mg/kg、4.3 mg/kg、4.4 mg/kg、4.5 mg/kg、4.6 mg/kg、4.7 mg/kg、4.8 mg/kg、4.9 mg/kg、5 mg/kg、5.1 mg/kg、5.2 mg/kg、5.3 mg/kg、5.4 mg/kg、5.5 mg/kg、5.6 mg/kg、5.7 mg/kg、5.8 mg/kg、5.9 mg/kg、6 mg/kg、6.1 mg/kg、6.2 mg/kg、6.3 mg/kg、6.4 mg/kg、6.5 mg/kg、6.6 mg/kg、6.7 mg/kg、6.8 mg/kg、6.9 mg/kg、7 mg/kg、7.1 mg/kg、7.2 mg/kg、7.3 mg/kg、7.4 mg/kg、7.5 mg/kg、7.6 mg/kg、7.7 mg/kg、7.8 mg/kg、7.9 mg/kg、8 mg/kg、8.1 mg/kg、8.2 mg/kg、8.3 mg/kg、8.4 mg/kg、8.5 mg/kg、8.6 mg/kg、8.7 mg/kg、8.8 mg/kg、8.9 mg/kg、9 mg/kg、9.1 mg/kg、9.2 mg/kg、9.3 mg/kg、9.4 mg/kg、9.5 mg/kg、9.6 mg/kg、9.7 mg/kg、9.8 mg/kg、9.9 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg、約150 mg/kg、約155 mg/kg、約160 mg/kg、約165 mg/kg、約170 mg/kg、約175 mg/kg、約180 mg/kg、約185 mg/kg、約190 mg/kg、約195 mg/kg或約200 mg/kg。每日投與可為每日一次或呈多次劑量形式，例如每日兩次(BID)投與。對於體重＞50 kg之患者可每日兩次經口給藥160 mg或對於體重＜50kg之患者可每日兩次經口給藥120 mg。應理解，實際投與之化合物之量將由醫師根據相關情況來確定，包括待治療之病狀；所選投與途徑；所投與之實際一或多種化合物；個別患者之年齡、體重及反應；以及患者症狀之嚴重程度。通常亦考慮可能CNS參與/對增加CNS暴露之需求。
如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物可調配為可藉由多種途徑投與之醫藥組合物。此類醫藥組合物及其製備方法為此項技術中所熟知的(參見例如 Remington： The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro等人編, 第21版, Mack出版公司, 2005))。特定言之，如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合。更特定言之，本文由式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx所描述之化合物可調配為醫藥組合物。此外，如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他治療劑組合。舉例而言，如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為醫藥組合物中用於與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合及視情況與一或多種額外治療劑組合來治療癌症的組分。在伴隨療法中，當患者偵測到多種驅動突變/變化時(諸如當偵測到EGFR突變及臨床上顯著的RET變化時)，式I、Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物可與第二治療劑組合投與。組合之實例包括(但不限於)式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物及奧希替尼(osimertinib)。組合之其他實例包括式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物與鉑基化學治療劑及/或非鉑基化學治療劑中之一或多者組合。含有如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可用於本文所描述之方法中。
如本文所使用之術語「治療(treating)」(或「治療(treat/treatment)」)係指限制、減緩、阻止或逆轉現存症狀、病狀或病症之進展或嚴重程度。
如本文所用，術語「大腸急躁症」或「IBS」意謂腸胃障礙，包括(但不限於)：腹瀉型、便秘型或交替型糞便模式、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉、非特異性功能性腸病症、功能性腹痛症候群、慢性特發性便秘、功能性食道病症、功能性胃十二指腸病症、功能性肛門直腸疼痛及發炎性腸病。
如本文所用，術語「癌症」及「癌性」係指或描述患者中典型地藉由不受調控細胞增生表徵之生理病狀。包括於此定義中的為良性及惡性癌症。藉由「早期癌症」或「早期腫瘤」意謂不為晚期或轉移性或經分類為0、I、或II期癌症之癌症。癌症之實例包括(但不限於)：肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、甲狀腺腺瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、乳腺癌、乳腺癌瘤、乳腺贅瘤、大腸直腸癌(例如，轉移性大腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤及子宮頸癌。
如本文所用，術語「RET相關疾病或病症」係指與RET基因、RET激酶(本文亦稱為RET激酶蛋白質)或其任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如本文所描述之RET基因、RET激酶、RET激酶域或其任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。
如本文所用，術語「RET相關癌症」係指與RET基因、RET激酶(本文亦稱為RET激酶蛋白質)或其任一者之表現或活性或含量之調節異常相關或具有該調節異常的癌症。RET相關癌症之非限制性實例描述於本文中。
片語「RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調」係指基因突變或改變。此類引起RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調之基因突變的實例包括(但不限於)：引起融合蛋白表現之RET基因易位；與野生型RET蛋白質相比，引起包括至少一個胺基酸缺失之RET蛋白質表現的RET基因中之缺失；引起具有一或多個點突變之RET蛋白質表現的RET基因中之突變；或RET mRNA之替代剪接形式，其產生的RET蛋白質在該RET蛋白質中與野生型RET蛋白質相比，具有至少一個胺基酸缺失；或RET基因擴增，該RET基因擴增引起RET蛋白質過度表現或自分泌活性，該自分泌活性來源於RET基因在細胞中之過度表現，從而使RET蛋白質之激酶域(例如RET蛋白質之組成型活性激酶域)在細胞中的活性出現病原性增強。RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼RET蛋白質之RET基因中之突變，該RET蛋白質具有組成型活性或與由不包括突變之RET基因編碼的蛋白質相比具有增加之活性。舉例而言，RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之失調可為導致融合蛋白表現的基因或染色體易位之結果，該融合蛋白含有RET之第2半/部分及並非RET之某一其他基因之第1半。在一些實例中，RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之失調可為一種RET基因與另一種非RET基因之基因易位的結果。
提供使用如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物治療RET相關疾病或病症，尤其用於治療IBS或具有異常RET表現之癌症之方法。具有異常RET表現之癌症之實例包括由RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調引起之癌症。一種治療RET相關疾病或病症(諸如IBS或癌症)之此類方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。治療RET相關疾病或病症(諸如IBS或癌症)之另一方法包括a)偵測來自患者之樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或醫藥學上可接受之鹽。
RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調可為一或多種染色體易位或倒位之結果，從而產生RET基因融合物(亦即，基因易位產生所表現之蛋白質，該所表現之蛋白質為含有來自非RET搭配物蛋白質之殘基且包括最小的功能性RET激酶域之融合蛋白)。RET融合搭配物及其相關癌症之非限制性實例包括ACBD5 (乳頭狀甲狀腺癌)；AFAP1 (NSCLC)；AFAP1L2 (乳頭狀甲狀腺癌)；AKAP13 (乳頭狀甲狀腺癌)；BCR (慢性骨髓單核球性白血病)；C10orf118 (乳頭狀甲狀腺癌)；CCDC6 (亦稱為PTC1、D10S170或H4) (NSCLC、大腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、腺癌、肺腺癌、轉移性大腸直腸癌、腺鱗癌瘤、乳癌)；CCDC88C (NSCLC)；CCDC186-RET、CEP55 (彌散性胃癌)；CGNL1 (胰臟癌)；CLIP1 (腺癌)；CUX1 (肺腺癌)；DLG5 (非退行性甲狀腺癌)；DOCK1 (NSCLC)；EML4 (乳頭狀甲狀腺癌)；ERC1 (亦稱為ELKS) (乳頭狀甲狀腺癌、乳癌)；ETV6 (唾液癌)；FGFR1OP (CMML，繼發性急性骨髓白血病之原發性骨髓纖維化)；FKBP15 (乳頭狀甲狀腺癌)；FOXP4 (肺腺癌)；FRMD4A (NSCLC)；GOLGA5 (亦稱為PTC5) (乳頭狀甲狀腺癌、類施皮茨贅瘤)；H4L (不同的)；HOOK3 (乳頭狀甲狀腺癌)；HRH4-RET (甲狀腺癌及/或乳頭狀甲狀腺癌)；HTIF1 (不同的)；KIAA1217 (亦稱為SKT) (乳頭狀甲狀腺癌、肺腺癌、NSCLC)；KIAA1468 (亦稱為PTC9及RFG9) (乳頭狀甲狀腺癌、肺腺癌)；KIF13A (NSCLC)；KIF5B (NSCLC、卵巢癌、類施皮茨贅瘤、肺腺癌、腺鱗癌瘤)；KTN1 (亦稱為PTC8) (乳頭狀甲狀腺癌)；MBD1 (亦稱為PCM1) (乳頭狀甲狀腺癌)；MPRIP (NSCLC)；MYH10 (嬰兒肌纖維瘤病)；MYH13 (甲狀腺髓質癌)；NCOA4 (亦稱為PTC3、ELE1及RFG) (乳頭狀甲狀腺癌、NSCLC、大腸癌、唾液腺癌、轉移性大腸直腸癌、肺腺癌、乳頭狀甲狀腺癌之腺鱗癌瘤彌散性硬化性變體、乳癌、腺泡細胞癌、乳腺類似分泌癌)；OLFM4 (小腸癌)；PARD3 (NSCLC)；PCM1 (乳頭狀甲狀腺癌)；PIBF1 (細支氣管肺細胞癌)；PICALM (NSCLC)；PPFIBP2 (乳頭狀甲狀腺癌)；PRKAR1A (亦稱為PTC2) (乳頭狀甲狀腺癌)；PTC1ex9 (新穎CCDC6重排) (轉移性乳頭狀甲狀腺癌)；PTC4 (新穎NCO4/ELE1重排) (乳頭狀甲狀腺癌)；RAB61P2 (乳頭狀甲狀腺癌)；RASAL2 (肉瘤)；RASGEF1A (乳癌)；RBPMS (NSCLC) ；RFG8 (乳頭狀甲狀腺癌)；RRBP1 (大腸癌)；RUFY1 (大腸直腸癌)；RUFY2 (NSCLC；乳頭狀甲狀腺癌)；RUFY3 (乳頭狀甲狀腺癌)；SLC12A2 (NSCLC)；SORBS2 (乳頭狀甲狀腺癌)；SPECC1L (乳頭狀甲狀腺癌；甲狀腺癌)；SQSTM1 (乳頭狀甲狀腺癌)；TAF3 (胰臟癌)；TBL1XR1 (乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺癌)；TFG (胰臟癌)；TIF1G (不同的)；TRIM24 (亦稱為PTC6) (乳頭狀甲狀腺癌)；TRIM27 (亦稱為RFP) (乳頭狀甲狀腺癌)；AKAP13 (乳頭狀甲狀腺癌)；TRIM33 (亦稱為PTC7及RFG7) (NSCLC，乳頭狀甲狀腺癌)；以及UEVLD (乳頭狀甲狀腺癌)。融合蛋白可為例如KIF5B-RET。在單一腫瘤中鑑別之融合物包括 CCDC186 - RET、 ERC1 - RET、 KTN1 - RET及 RUFY3 - RET。再其他RET融合蛋白可不包括於本文中之清單中或尚未知；然而，預期如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物及其使用方法為有效抑制劑。
RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調可由RET基因中之一或多個點突變、插入或缺失(與野生型RET相比)引起。為了參考，本文提供成熟人類RET蛋白之序列(SEQ ID NO: 1)：
Figure 02_image116
相比於野生型RET激酶，潛在活化RET激酶蛋白質點突變、插入或缺失之非限制性實例可在以下胺基酸位置處出現：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32 (例如S32L)、34 (例如D34S)、40 (例如L40P)、56 (例如L56M)、64 (例如P64L)、67 (例如R67H)、114 (例如R114H) 、136 (例如麩胺酸至終止密碼子)、145 (例如V145G)、180 (例如精胺酸至終止密碼子)、200、292 (例如V292M)、294、321 (例如G321R)、330 (例如R330Q)、338 (例如T338I)、360 (例如R360W)、373 (例如丙胺酸至纈胺酸(p.A373V)閱讀框轉移)、D378-G385delinsE、393 (例如F393L)、423 (例如G423R)、432、446 (例如G446R)、505-506 (在外顯子7中之6-鹼基對框內缺失)、510 (例如A510V)、511 (例如E511K)、513 (例如G513D)、515 (例如C515R、C515S、C515W)、525 (例如R525W)、531 (例如C531R或9鹼基對複製)、532 (例如複製)、533 (例如G533C、G533S)、550 (例如G550E)、591 (例如V591I)、593 (例如G593E)、595 (例如E595D及E595A)、600 (例如R600Q)、602 (例如I602V)、603 (例如K603Q、K603E)、606 (例如Y606C)、609 (例如C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609C)、611 (例如C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W)、616 (例如E616Q)、618 (例如C618S、C618Y、C618R、C618T、C618G、C618F、C618W)、620 (例如C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F)、623 (例如E623K)、624 (例如D624N)、630 (例如C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、C630G)、631 (例如D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E)、632 (例如E632K、E632G)、632-633 (外顯子11中之6-鹼基對框內生殖系缺失)、633 (例如9鹼基對複製)、634 (例如C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A或C634T，或插入ELCR，或12鹼基對複製，或合併有A640G、A641A或A641T) (例如引起MTC)、634/852 (例如C634R/I852M)、635 (例如R635G)、636 (例如T636P、T636M)、648 (例如V648I)、649 (例如S649L)、664 (例如A664D)、665 (例如H665Q)、666 (例如K666E、K666M、K666N、K666R)、675 (T675T，沉默核苷酸變化)、686 (例如S686N)、689 (例如S689T)、691 (例如G691S)、694 (例如R694Q)、700 (例如M700L)、706 (例如V706M、V706A)、713剪接變體(例如E713K)、732 (例如E732K)、736 (例如G736R)、748 (例如G748C)、765(例如S765P)、766 (例如P766S、P766M6)、768 (例如E768Q、E768D)、769 (例如L769L)、770 (例如R770Q)、771 (例如D771N)、777 (例如N777S)、778 (例如V778I)、781 (例如Q781R)、788 (例如I788I)、790 (例如L790F、L790T)、791 (例如Y791F、Y791N)、791/852 (例如Y791F/I852M)、802、804 (例如V804L、V804M、V804E、V804G、V804S) (例如引起MTC)、804/918 (例如V804M/M918T、V804L/M918T)、805 (例如E805K)、804/805 (例如V804M/E805K)、806 (例如Y806F、Y806C、Y806H、Y806Y)、810 (例如G810R、G810S、G810A、G810C、G810V)、818 (例如E818K)、819 (例如S819I)、823 (例如G823E)、826 (例如Y826M、Y826S)、833 (例如R833C)、841 (例如P841L、P841P)、843 (例如E843D)、844 (例如R844W、R844Q、R844L)、848 (例如M848T)、852 (例如I852M)、865 (例如L865V)、870 (例如L870F)、873 (例如R873W)、876 (例如A876V)、881 (例如L881V)、882、883 (例如A883F、A883P、A883S、A883T、A883Y)、884 (例如E884K)、886 (例如R886W)、891 (例如S891A)、897 (例如R897Q)、898 (例如D898V)、900 (例如Y900F)、901 (例如E901K)、904 (例如S904F、S904C)、905 (例如Y905F)、907 (例如K907E、K907M)、908 (例如R908K)、911 (例如G911D)、912 (例如R912P、R912Q)、918 (例如M918T、M918V、M918L、M918R) (例如引起MTC)、919 (例如A919V)、921 (例如E921K)、922 (例如S922P、S922Y)、930 (例如T930M)、961 (例如F961L)、972 (例如R972G)、981 (例如Y981F)、982 (例如R982C)、1009 (例如M1009V)、1015 (例如Y1015F)、1017 (例如D1017N)、1041 (例如V1041G)、1064 (例如M1064T)、1096 (例如Y1096F)、外顯子6及11中之框內缺失、外顯子15中之3bp框內缺失、核苷酸位置2136+2 (例如2136+2T＞G)、del632-636 ins6及RET-胞外半胱胺酸突變(其定義為包括以下半胱胺酸殘基中之至少一者之突變：609、611、618、620、630或634)。其他突變包括D631-liter633delinsE、E632-liter633del、A883F、D631-liter633delinsV、L790F、D898-E901del、D898_E901del + D903_S904delinsEP、K666 N、T636-V637insCRT及D378-G385delinsE。其他突變包括D631-liter633delinsE、E632-liter633del、A883F、D631-liter633delinsV、L790F、D898-E901del、D898_E901del + D903 _S904delinsEP、K666 N、T636-V637insCRT及D378-G385delinsE。RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失可為例如M918T、M918V、C634W、V804L或V804M。其他RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失可不包括於本文中之清單中或尚未知；然而，預期如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物及其使用方法為有效抑制劑。
RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調亦可包括RET mRNA中之剪接變異，該剪接變異引起所表現之蛋白質，其為具有至少一個殘基缺失(與野生型RET激酶相比)的RET之替代剪接變體，從而產生RET激酶域之組成型活性。
如本文所定義之「RET激酶抑制劑」係指使用諸如下文實例中所描述之生物分析的量測抑制RET活性之化合物。
在一些情況下，與野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶相比，含有突變、插入或缺失之RET激酶更耐受一或多種第一RET激酶抑制劑對其磷酸轉移酶活性之抑制。此類突變可不降低具有RET激酶之癌細胞或腫瘤對如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物之治療的敏感性(例如與不包括特定RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤相比)。在此等情況下，與野生型RET激酶或在相同第一RET激酶抑制劑存在下不具有相同突變之RET激酶相比，當在第一RET激酶抑制劑存在下時，RET抑制劑抗性突變可以產生具有以下中之一或多者的RET激酶：對於ATP而言，具有增加之V max、減小之K m，且對於第一RET激酶抑制劑而言，具有增加之K D。
在其他情況下，與野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶相比，含有突變、插入或缺失之RET激酶對如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物具有增強之抗性。在此類情況下，與野生型RET激酶或在如本文所描述之相同式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物存在下不具有相同突變之RET激酶相比，RET抑制劑抗性突變可產生在如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物存在下具有增加之V max、降低之K m及降低之K D中之一或多者的RET激酶。
RET抑制劑抗性突變之實例可包括RET激酶之三級結構中之ATP結合位點中及附近的點突變、插入或缺失，包括(但不限於)：守門基因殘基、P環殘基、DFG模體中或附近之殘基，及ATP裂隙溶劑前沿胺基酸殘基。此等類型之突變之其他實例包括可影響酶活性及/或藥物結合之殘基變化，包括(但不限於)：活化環中之殘基、活化環附近或與活化環相互作用之殘基、導致活性或無活性酶構形之殘基、C螺旋之前之環中及C螺旋中包括突變、缺失及插入之變化。已知突變產生RET抑制劑抗性之特定殘基或殘基區包括(但不限於)以下胺基酸(基於人類野生型RET蛋白質序列(SEQ ID NO: 1))：732 (例如E732K)；788 (例如I788N)；804 (例如V804M、V804L、V804E)；804/805 (例如V804M/E805K)；806 (例如Y806C、Y806E、Y806S、Y806H、Y806N)；810 (例如G810A、G810C、G810R、G810S、G810V)；及865 (例如L865V)。RET抑制劑抗性突變位置之其他實例包括(但不限於)以下胺基酸(基於人類野生型RET蛋白質序列(SEQ ID NO: 1))：L730P、G731V、E732K、G733V、E734K、L760M、K761E、E762K、N763D、A764V、S765N、P766A、S767C、E768K、L779M、I788M、M868R、K869E、L870Q、V871M、H872R、R873P、D874Y、L881R、L895M、S896N、R897C、D898Y、V899G、Y900D、E901K、E902K、D903Y、S904C、Y905D、V906M、K907E、R908P、S909C、Q910R、G911C及R912P。認為此等突變(其亦可包括該等序列內或側接該等序列之單個或多個胺基酸變化、插入，及該等序列內或側接該等序列之缺失)誘導改變抑制劑結合特徵之位阻及/或活性構形作用。
如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物可適用於治療罹患具有某些RET抑制劑抗性突變之癌症的患者。舉例而言，引起對RET抑制劑之抗性增加的抗性突變，如胺基酸位置804 (例如V804M、V804L或V804E)處之取代，及/或一或多種其他RET抑制劑抗性突變，如上文所描述之突變，可藉由以組合形式或以先前藥物治療之後續療法形式給藥來治療。舉例而言，若患者用第一RET激酶抑制劑治療且患者產生RET抑制劑抗性突變，則可隨後用如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(假定如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物為所存在之特定RET激酶抑制劑突變之適合的抑制劑)後續治療患者。作為另一實例，若已知患者具有特定RET激酶抑制劑突變(或多個突變)，則患者可同時用多種RET激酶抑制劑治療，該等RET激酶抑制劑包括如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之一或多種化合物或其對存在之一或多個RET激酶抑制劑突變有效之醫藥學上可接受之鹽。當前已知之RET激酶抑制劑之實例包括帕佐泮尼(pazopanib)、斯特替尼(sitravatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、莫替沙尼(motesanib)、RXDX-105、阿來替尼(alectinib)、BLU6864、卡博替尼(cabozantinib)、多韋替尼(dovitinib)、弗雷替尼(foretinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、普納替尼(ponatinib)、普拉替尼(pralsetinib)、塞爾帕替尼(selpercatinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及凡德他尼(vandetanib)。
可使用式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id之化合物及其醫藥學上可接受之鹽治療的癌症之類型包括血液癌或實體腫瘤癌。可使用如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物治療之癌症類型的實例包括肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如退行性甲狀腺癌、何氏細胞甲狀腺癌(Hurthle cell thyroid cancer)、濾泡甲狀腺癌、低分化型甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、甲狀腺腺瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌(breast cancer)、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺癌瘤(mammary carcinoma)、乳腺贅瘤、大腸直腸癌(例如，轉移性大腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤或子宮頸癌。特定言之，癌症類型可為肺癌或甲狀腺癌。更特定言之，癌症可為非小細胞肺癌或甲狀腺髓質癌。可使用如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物及方法治療之癌症類型的其他實例包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、青少年癌症、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌腫瘤、未知原發性癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性腫瘤、部位贅瘤、贅瘤、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、膽管癌、乳腺管原位癌、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤(ependymoma)、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、骨纖維性組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、腸胃、類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養層病、神經膠質瘤、毛狀細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、胸腔贅瘤、頭頸部贅瘤、CNS腫瘤、原發性CNS腫瘤、心臟癌、肝細胞癌、組織細胞增多病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、下咽癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、部位贅瘤、贅瘤、骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性腫瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、肺贅瘤、肺癌、肺贅瘤、肺癌肉瘤、呼吸道贅瘤、支氣管癌、支氣管贅瘤、口部癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、垂體癌、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠及乳癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、大腸癌、結腸贅瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及尿管移行細胞癌、未知原發性癌瘤、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms'  tumor)。
可使用如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物及方法治療的血液癌類型之實例包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏疾病(亦稱為霍奇金氏淋巴瘤)，及骨髓瘤，例如急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、AML伴三系骨髓發育不良(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生病(MPD)及多發性骨髓瘤(MM)。血液癌之其他實例包括骨髓增生病(MPD)，諸如真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板減少症(ET)及特發性原發骨髓纖維化(IMF/IPF/PMF)。在一個實施例中，血液癌(例如作為RET相關癌症之血液癌)為AML或CMML。
可使用如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物際方法治療的實體腫瘤癌症類型之實例包括甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌)、肺癌(例如肺腺癌、小細胞肺癌)、胰臟癌、胰管癌、黃色肉芽腫瘤、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、直腸神經內分泌癌、前列腺癌、腎細胞癌、頭頸腫瘤、神經母細胞瘤及黑素瘤。
本文亦提供如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療RET相關疾病或病症，諸如IBS或癌症。可使用式I、Ia、Ib、Ic及/或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之癌症描述於上文中。RET相關疾病或病症之治療亦可包括以下步驟：使用來自患者之生物樣本進行活體外分析；確定RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調；及若存在RET基因、RET激酶或表現或活性或含量之失調，則向患者投與治療有效量之如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物。在此等用途中，生物樣本可為腫瘤樣本且腫瘤樣本可使用熟習此項技術者已知之方法(諸如基因體/DNA定序)來分析。另外，在此等用途中，樣本可在第一投與如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物之前自患者獲得。在如本文中所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物在療法中之此等用途中可基於患者，該患者經選擇以藉由具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之至少一種失調來進行治療。此外，在此等治療用途中，如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg/kg至200 mg/kg (有效劑量子範圍在上文提及)之劑量向患者投與。
為清楚起見，在以下流程中，未指定某些立體化學中心且已去除某些取代基，且並不意欲以任何方式限制流程之教示。此外，個別異構體、對映異構體或非對映異構體可由一般熟習此項技術者在合成本發明之化合物中之任何適宜點處藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析之方法來分離或分解(參見例如J. Jacques, 等人, 「 Enantiomers , Racemates , and Resolutions」, John Wiley and Sons公司, 1981, 及E.L. Eliel及S.H. Wilen,「 Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience, 1994)。名稱「異構體1」及「異構體2」分別係指在本文所描述之條件下自對掌性層析第一次及第二次溶離之化合物，且若在合成早期開始對掌性層析，則將相同名稱應用於後續中間物及實例。另外，以下流程中所描述之中間物可含有多個氮或氧保護基。不同保護基在每次出現時視特定反應條件及待進行之特定轉化而定可相同或不同。保護及去除保護條件已為熟習此項技術者所熟知且描述於文獻中(參見例如「 Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis」, 第四版,  由Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene編,  John Wiley and Sons公司. 2007)。
某些縮寫定義如下：「ACN」係指乙腈；「ATP」係指三磷酸腺苷；「雙(頻哪醇根基)二硼(bis(pinacolato)diboron)」係指4,4,4',4',5,5, 5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolane)；「Boc」係指三級丁氧基羰基；「Boc 2O」係指二-二碳酸三級丁酯；「BSA」係指牛血清白蛋白；「BTFFH」係指氟- N , N , N ' , N '-雙(伸丁基)六氟磷酸甲脒鎓；「Bu」係指丁基；「COMU ®」係指(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基伸乙基胺氧基)二甲胺基-N-𠰌啉基-碳正離子六氟磷酸鹽；「DCM」係指二氯甲烷(dichloromethane/methylene chloride)；「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺或N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺；「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「ee」係指對映異構過量；「Et 2O」係指乙醚；「EtOH」係指乙醇(ethanol/ethyl alcohol)；「FA」係指甲酸；「GST」係指麩胱甘肽S-轉移酶；「HATU」係指1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽；「HEK」係指人類胚胎腎；「hr」或「hrs」係指一或多個小時；「HOAc」係指乙酸；「HTRF」係指均相時差式螢光；「IgG」係指免疫球蛋白G；「IPA」係指異丙醇(isopropyl alcohol/isopropanol)；「IPAm」係指異丙胺；「iPr 2O」係指異丙基醚；「[Ir(OMe)(1,5-cod)] 2」係指二-μ-甲醇基二銥(Ir-Ir)-環辛-1,5-二烯或(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體或雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)；「KOAc」係指乙酸鉀；「LDA」係指二異丙胺基鋰；「MeI」係指碘代甲烷或碘甲烷；「MeOH」係指甲醇(methanol/methyl alcohol)；「MeTHF」係指2-甲基四氫呋喃；「min」係指一或多分鐘；「Mn(dpm) 3」係指參[(3Z)-2,2,6,6-四甲基-5-側氧基-3-庚-3-酸]錳(3+)、Mn(TMHD) 3、Shenvi氫化催化劑或參(二特戊醯基甲烷酸)錳；「NaOAc」係指醋酸鈉；「NaOMe」係指甲醇鈉；「NMI」係指1-甲基咪唑或N-甲基咪唑；「帕金斯催化劑(Parkins catalyst)」係指氫化(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根-kP)]鉑(II)且為CAS # 173416-05-2；「PBS-T」係指磷酸鹽緩衝鹽水+Tween®20；「Pd(dppf)Cl 2)」係指[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，伴隨有DCM；「PE」係指石油醚；「PhSiH 3」係指苯基矽烷；「RT」係指室溫；「SFC」係指超臨界流體層析；「 tert - BuOH」係指三級丁醇；「TBTU」係指 O -(苯并三唑-1-基)- N , N , N ' , N '-四甲基四氟硼酸脲鎓或 N , N , N ' , N '-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸金尿；「TCFH」係指N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽；「TEA」係指三乙胺；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃；「T3P ®」係指丙烷磷酸酸酐、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物或PPACA；「t ( R )」係指滯留時間且「WT」係指野生型。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據以下製劑及實例，藉由此項技術中熟知及瞭解之方法來製備。用於此等製劑及實例之步驟的適合反應條件為此項技術中所熟知的且溶劑及輔試劑之合適替代在此項技術之技術內。同樣，熟習此項技術者亦應瞭解，藉由熟知技術視需要或期望可分離及/或純化合成中間物(且此舉頻繁)，在後續合成步驟中直接使用具有少量或不純化之各種中間物將係有可能的。作為說明，該等製劑及實例之化合物可例如藉由矽膠純化分離、直接藉由過濾或結晶作用分離。此外，熟習此項技術者應瞭解在一些情況下引入部分之次序並非關鍵。如熟練的化學家所充分理解，生產本發明化合物所必需之具體步驟次序取決於所合成之特定化合物、起始化合物及經取代部分的相對不利條件。除非另外規定，否則所有取代物皆如先前所定義且所有反應劑均為此項技術中所熟知及瞭解的。
在以下流程中，除非另外指示，否則所有取代基均如先前所定義。試劑及起始物質一般為一般熟習此項技術者容易獲得的。其他物質可藉由有機及雜環化學物質之標準技術(其類似於已知的結構上類似化合物之合成)及隨後之包括任何新穎程序之製劑及實例中所描述的程序來製備。適用於合成由式(I)所描述之化合物的中間物及方法意欲包括於本說明書中。 流程1
Figure 02_image118
流程1描繪式(12)之化合物之製備。一般熟習此項技術者應認識到，在典型的宮浦(Miyaura)反應條件下芳基溴(1)之硼基化可提供
Figure 111149771-A0304-1
酸酯(boronic ester) (2)。在鈴木偶合(Suzuki coupling)條件下用合適的溴吡唑(3)及金屬催化劑處理
Figure 111149771-A0304-1
酸酯(2)可得到胺基吡唑(9)。
替代地，用一氧化碳及苯甲醇對芳基溴(1)進行鈀催化之羰基化可提供羧酸苯甲酯(4)。羧酸苯甲酯(4)與氫氣之鈀催化之脫苯甲基化可提供羧酸(5)。酸(5)之醯氯之製備及在鹼性條件下與丙二腈之後續反應可得到丙二腈(6)。可利用硫酸二甲酯達成乙烯醇(6)之甲基化以提供甲氧基(7)。使適當取代之肼(8)與二腈邁克爾(Michael)受體(7)反應亦可得到胺基吡唑(9)。
在鈴木偶合條件下用合適的溴吡唑(10)及金屬催化劑處理
Figure 111149771-A0304-1
酸酯(2)可得到胺基吡唑(11)。羧酸(12)可藉由用適當親核鹼使酯(11)皂化來獲得。
替代地，羧酸(12)亦可自酯(9)在使用過氧化物及鹼氧化及皂化之雙步一鍋反應中獲得。 流程2
Figure 02_image120
流程2描繪如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物的製備。酯(1)之皂化可以與流程1中針對羧酸(12)所描述基本上相同之方式提供羧酸(14)。熟習此項技術者應認識到，羧酸(14)及一級胺(13)可藉由在適合於醯胺鍵形成之條件下利用適當醯胺偶合劑聯合，以得到醯胺(15)。在典型的宮浦反應條件下芳基溴(15)之硼基化作用，接著在鈴木偶合條件下用溴吡唑(10)及金屬催化劑處理原位
Figure 111149771-A0304-1
酸酯，可得到式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物。
替代地，羧酸(12)與一級胺(13)之醯胺偶合可以針對上文醯胺(15)所描述基本上相同之方式提供式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物。 流程3
Figure 02_image122
流程3描繪如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物的其他製備。用適當保護基保護一級胺(16)可提供經單保護或雙保護之胺基吡唑(17)。吡唑(17)之銥-催化之C-H硼基化作用，接著在鈴木偶合條件下用芳基溴(1)及金屬催化劑處理原位
Figure 111149771-A0304-1
酸酯可得到聯芳基(18)。酯(18)之皂化可以與流程1中針對羧酸(12)所描述基本上相同之方式提供羧酸(19)。羧酸(19)與一級胺(13)之醯胺偶合可以與流程2中針對醯胺(12)所描述基本上相同之方式提供醯胺(20)。胺基吡唑(20)之腈部分可在多種條件，諸如金屬催化之水合、酸性水解及氧化下轉化成甲醯胺(21)。自經保護之胺基吡唑(21)移除保護基可提供如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之其他化合物。 流程4
Figure 02_image124
流程4描繪如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物的替代製備。使經適當取代之肼(8)與二腈邁克爾受體(22)反應可以與流程1中針對胺基吡唑(9)所描述基本上相同之方式得到胺基吡唑(23)。在根岸(Negishi)偶合條件下用適當烷基鹵化鋅及金屬催化劑處理芳基溴(23)可得到三級丁酯(24)。三級丁酯(24)之酸性脫除保護基可提供羧酸(25)。
替代地，酯(9)之皂化可以與流程1中針對羧酸(12)所描述基本上相同之方式提供羧酸(25)。羧酸(25)與一級胺(13)之醯胺偶合可以與流程2中針對醯胺(12)所描述基本上相同之方式提供醯胺(31)。
替代地，羧酸(26)與一級胺(13)之醯胺偶合可以與流程2中針對醯胺(12)所描述基本上相同之方式提供醯胺(27)。酯(27)之皂化可以與流程1中針對羧酸(12)所描述基本上相同之方式提供羧酸(28)。酸(28)之醯氯之製備及在鹼性條件下與丙二腈之後續反應可得到丙二腈(29)。可利用硫酸二甲酯達成乙烯醇(29)之甲基化以提供甲氧基(30)。使經適當取代之肼(8)與二腈邁克爾受體(30)反應可以與流程1中針對胺基吡唑(9)所描述基本上相同之方式得到胺基吡唑(31)。
胺基吡唑(31)之腈部分可在多種條件，諸如金屬催化之水合、酸性水解及氧化下轉化成如本文所描述之式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之其他化合物。
在視情況存在之步驟中，式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由使式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之適當游離鹼在標準條件下與適當醫藥學上可接受之酸在適合溶劑中反應來形成。另外，此類鹽之形成可與氮保護基之去保護同時發生。此類鹽之形成為此項技術中所熟知及瞭解的。參見例如，Gould, P.L., 「Salt selection for basic drugs」, International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)； Bastin, R.J., 等人, 「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities」, Organic Process Research and Development, 4 :427-435 (2000)；及Berge, S.M., 等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)。「Salt selection for basic drugs」, International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)。一般熟習此項技術者應瞭解式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物容易轉化為醫藥學上可接受之鹽且可分離為醫藥學上可接受之鹽。 製劑及實例 製劑1 N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-碘-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image126
在室溫下在N 2下攪拌5-碘-4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(16.0 g，66.7 mmol)、Boc 2O (32.0 g，146 mmol)及DMAP (0.81 g，6.63 mmol)於THF (200 mL)中之混合物2小時。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析，用12:1至5:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(20.0 g，68%)。ES/MS (m/z) 441.0 (M+H)。 製劑2 5-(2,2-二甲基丙基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-胺
Figure 02_image128
在0℃下將氯化鋅(5.84 mL，4.09 mmol，0.7 M於THF中)添加至溴(2,2-二甲基丙基)鎂(6.50 mL，3.25 mmol，0.5 M於THF中)之溶液中且在0℃下在N 2下攪拌混合物30 min。在室溫下歷經1 min向此混合物中逐份添加N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-碘-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺甲酸三級丁酯(1.20 g，2.73 mmol)及Pd(t-Bu 3P) 2(0.28 g，0.55 mmol)。在100℃下在N 2下再攪拌混合物2小時。在室溫下藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用45%至52% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，16%)。ES/MS (m/z) 185.1 (M+H)。 製劑3 2-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image130
在室溫下在N 2下向2-(4-溴-3-甲基-苯基)乙酸甲酯(5.50 g，22.6 mmol)於CCl 4(200 mL)中之攪拌溶液依次添加1-溴吡咯啶酮-2,5-二酮(4.23 g，23.8 mmol)及2-[(E)-(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮基]-2-甲基-丙腈(1.30 g，7.92 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5小時。將混合物傾入NaHCO 3溶液中且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。物質係藉由矽膠層析，用2%至10%於環己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(1.69 g，23%)。ES/MS (m/z) 342 (M+Na)。 製劑4 2-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image132
在5℃下在N 2下向2-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(0.60 g，1.86 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaOMe (0.41 mL，2.19 mmol，30 wt%於MeOH中)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，向殘餘物中添加H 2O且用EtOAc (2×)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.42 g，83%)。ES/MS (m/z) 274 (M+H)。 製劑5 2-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image134
在0℃下在N 2下向含2-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)乙酸(0.50 g，1.78 mmol)之MeOH (15 mL)中逐滴添加亞硫醯氯(0.39 mL，5.33 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物且在真空下乾燥。物質係藉由矽膠層析，用25%至100%於庚烷中之DCM之梯度溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(0.50 g，100%)。
表1中之以下化合物基本上如針對2-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙酸甲酯所描述使用適當酸來製備，調節反應時間以確定反應完成，且視需要純化層析，且若需要用EtOH替代MeOH以製備乙酯。 表1
製劑編號 化學名稱 結構
6 3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image136
製劑7 2-[4-溴-3-(三級丁氧基甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image138
在室溫下在N 2下，向Ag-三氟甲烷磺酸鹽(0.44 g，1.71 mmol)於無水三級BuOH (10 mL)及無水DCM (20 mL)中之懸浮液中添加2-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(0.50 g，1.55 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時，隨後傾入飽和NaHCO 3水溶液中。用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀之標題化合物(0.51 g，95%)。 1H NMR(d 6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)。 製劑8 2-[(三級丁氧基羰基)[(三級丁氧基羰基)胺基]胺基]-2-甲基丙-1-醇
Figure 02_image140
在0℃下在N 2下向Mn(dpm) 3(0.42 g，0.69 mmol)於IPA (150 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲基烯丙醇(5.00 g，69.3 mmol)、偶氮二甲酸二三級丁酯(24.0 g，103 mmol)及PhSiH 3(7.50 g，69.3 mmol)。在0℃下在N 2下攪拌混合物1小時且在室溫下在N 2下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析，用10:1至4:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(15.0 g，71%)。 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 4.30-4.02 (m, 2H), 3.42-3.19 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 24H)。 製劑9 2-肼基-2-甲基丙-1-醇2HCl
Figure 02_image142
在室溫下向2-[(三級丁氧基羰基)[(三級丁氧基羰基)胺基]胺基]-2-甲基丙-1-醇(15.0 g，49.3 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加HCl (50 mL，4 N於1,4-二㗁烷中)且在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應物。粗產物用Et 2O (30 mL)濕磨，以得到呈白色固體狀之標題化合物(4.4 g，63%)。 1H NMR (d 6-DMSO, 300 MHz) δ 6.41 (s, 5H), 3.40 (s, 2H), 1.14 (s, 6H)。 製劑10 N-(1-甲基環丙基)-N-亞硝基-胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image144
在室溫下在N 2下向N-(1-甲基環丙基)胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，11.7 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加亞硝酸三級丁酯(2.40 g，23.3 mmol)且在室溫下在N 2下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠層析，用25:1至20:1 PE:EtOAc溶離來純化，以得到呈棕色液體狀之標題化合物(1.30 g，55%)。 1H NMR (d 6-DMSO) δ 1.59 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 0.86-0.84 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)。 製劑11 (1-甲基環丙基)鹽酸肼
Figure 02_image146
在0℃下在N 2下向N-(1-甲基環丙基)-N-亞硝基-胺基甲酸三級丁酯(1.20 g，5.99 mmol)於HCl (8 mL，4 N於1,4-二㗁烷中)中之攪拌溶液中逐份添加Zn (0.78 g，11.9 mmol)且在室溫下在N 2下攪拌混合物12小時。過濾混合物，濾餅用H 2O (3×10 mL)洗滌，且在減壓下濃縮濾液，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接使用。 1H NMR (d 6-DMSO) δ 1.30 (s, 3H), 0.77-0.73 (m, 2H), 0.54-0.50 (m, 2H)。 製劑12 螺[2.2]戊烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image148
在0℃下向螺[2.2]戊烷-1-甲酸(95%，1.25 g，10.6 mmol)於Et 2O (37.5 mL)及MeOH (7.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2 M於己烷(6.9 mL，13.8 mmol)中之重氮甲基(三甲基)矽烷。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除Et 2O且反應混合物用戊烷(125 mL)稀釋。用飽和NaHCO 3水溶液(2×)、H 2O (3×)及鹽水洗滌溶液，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.53 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接使用。 製劑13 2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯氯
Figure 02_image150
將2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(1.02 g，4.90 mmol)懸浮於DCM (40 mL)及DMF (0.10 mL)中。將漿料冷卻至0℃且添加乙二醯氯(3.0 mL，6.00 mmol，2 M於DCM中)。獎反應物在0℃下攪拌5 min，隨後升溫至室溫且攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，以得到黃色殘餘物。殘餘物不經進一步純化即使用。
表2中之以下化合物基本上如針對2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯氯所描述使用在0-50 mL範圍內之適當酸、乙二醯氯(1-1.5當量)及溶劑(DCM、DMF)且調整反應時間以確定反應完成來製備。反應溫度可在0℃-25℃範圍內。 表2
製劑編號 化學名稱 結構
14 4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯氯
Figure 02_image152
15 2-(1-甲基環丙基)乙醯氯
Figure 02_image154
16 4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁醯氯
Figure 02_image156
製劑17 2,2-二甲基環丁烷甲酸苯甲酯
Figure 02_image158
在0℃下在N 2下向2,2-二甲基環丁烷-1-甲酸(1.50 g，11.7 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氯(1.0 mL，11.7 mmol)，接著添加DMF (30 µL)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌5小時。在0℃下逐滴添加苯甲醇(1.4 mL，13.5 mmol)且使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌20小時。將混合物傾入飽和NaHCO 3水溶液中。用戊烷(2×)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質係藉由矽膠層析，用5%至50%於戊烷中之DCM之梯度溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(2.6 g，100%)。ES/MS (m/z) 219 (M+H)。 製劑18 2-[2-(3,3-二甲基環丁基)-1,3-二氧環戊-2-基]乙腈
Figure 02_image160
在25℃下在N 2下向3-(3,3-二甲基環丁基)-3-側氧基-丙腈(0.60 g，4.00 mmol)於DCM (8 mL)中之攪拌溶液中添加乙-1,2-二醇(0.67 mL，12.0 mmol)及氯(三甲基)矽烷(1.5 mL，12.0 mmol)。在回流下攪拌反應混合物12小時且冷卻至室溫。添加NaHCO 3(水溶液)。水層用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下乾燥。殘餘物係藉由矽膠層析，用10%至30%於環己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(0.56 g，72%)。 1H NMR (d 6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 4.09-3.98 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.79-1.57 (m, 6H), 1.41 (s, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。 製劑19 4-(1-甲基環丙基)-3-側氧基-丁腈
Figure 02_image162
在N 2下將ACN (0.36 mL，6.89 mmol)及2-(1-甲基環丙基)乙酸苯甲酯(1.27 g，6.22 mmol)併入THF (15 mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加LDA (11.0 mL，22.0 mmol，2 M於THF中)且在-78℃下攪拌反應物10 min。使反應物歷經1小時升溫至21℃。用濃HCl將反應物酸化至pH 1且用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到呈橙色油狀之標題化合物(1.4 g，粗物質)。物質未經進一步純化即使用。 製劑20 3-側氧基-3-[2-(三氟甲基)螺[3.3]庚-2-基]丙腈
Figure 02_image164
在N 2下將ACN (0.28 mL，5.36 mmol)及2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(1.40 g，4.69 mmol)併入THF (15 mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加LDA (2.82 mL，5.64 mmol，2 M於THF中)且在-78℃下攪拌反應物10 min。使反應物歷經1小時升溫至21℃。用濃HCl將反應物酸化至pH 1且用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到呈橙色油狀之標題化合物(1.05 g，97%)。此物質未經進一步純化即使用。
表3中之以下化合物基本上如針對3-側氧基-3-[2-(三氟甲基)螺[3.3]庚-2-基]丙腈所描述使用1.2-4.2當量之適當鹼(LDA或nBuLi/己烷或THF)且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表3
製劑編號 化學名稱 結構
21 3-側氧基-4-[1-(三氟甲基)環丙基]丁腈
Figure 02_image166
22 3-側氧基-3-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)丙腈
Figure 02_image168
123 3-(4-氟雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-側氧基丙腈
Figure 02_image170
24 3-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-3-側氧基-丙腈
Figure 02_image172
1使用nBuLi替代LDA。 製劑25 3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-3-側氧基丙腈
Figure 02_image174
在0℃下在N 2下向THF (5 mL)中添加nBuLi (1.71 mL，4.28 mmol，2.5 M於THF中)。在-78℃下在N 2下，歷經5 min向混合物中逐滴添加於THF (5 mL)中之ACN (0.24 mL，4.59 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時。在-78℃下在N 2下向混合物中逐滴添加於THF (5 mL)中之3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.40 g，2.85 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在0℃下藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應。混合物用1 N HCl水溶液酸化至pH 4且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色液體狀之標題化合物(0.36 g，85%)。粗產物不經進一步純化即使用。 製劑26 3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-側氧基丙腈
Figure 02_image176
在-78℃下在N 2下，向n-BuLi (2.0 mL，2.5 M於正己烷中，5.00 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加ACN (0.28 mL，5.36 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。在-78℃攪拌混合物30分鐘。在-78℃下歷經10 min向混合物中逐滴添加3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.48 g，3.33 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且再攪拌3小時。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應，用2 N HCl水溶液酸化至pH 4且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀之標題化合物(0.50 g，粗物質)。粗產物不經進一步純化即使用。 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 3.57 (s, 2H), 2.50 (d, 6H)。 製劑27 3-側氧基-3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]丙腈
Figure 02_image178
在0℃下在N 2下將n-BuLi (0.83 mL，2.08 mmol，2.5 M於己烷中)添加至THF (10 mL)中。在-78℃下在N 2下將於THF (2 mL)中之ACN (0.12 mL，2.30 mmol)逐滴添加2 min且在-78℃下攪拌反應物1小時。在-78℃下將於THF (2 mL)中之3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.27 g，1.39 mmol)逐滴添加至反應混合物中且在室溫下攪拌反應物12小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應，用濃HCl酸化至pH 4且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(0.29 g，粗物質)。粗產物不經進一步純化即使用。 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 3.54 (s, 2H), 2.39 (s, 6H)。
表4中之以下化合物基本上如針對3-側氧基-3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]丙腈所描述，調整反應時間以確定反應完成及視需要之純化條件來製備。在添加甲酸酯之後，可使反應物升溫至室溫。n-BuLi可在己烷或THF中。 表4
製劑編號 化學名稱 結構
28 3-(2-氰乙醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈
Figure 02_image180
29 3-側氧基-3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]丙腈
Figure 02_image182
30 3-(3-氯吡啶-2-基)-3-側氧基丙腈
Figure 02_image184
31 3-(2,2-二甲基環丙基)-3-側氧基-丙腈
Figure 02_image186
32 4-(1-甲基環丁基)-3-側氧基-丁腈
Figure 02_image188
33 3-側氧基-3-螺[2.2]戊-2-基-丙腈
Figure 02_image190
34 4-(2,2-二氟環丙基)-3-側氧基-丁腈
Figure 02_image192
35 3-側氧基-3-螺[2.3]己-2-基-丙腈
Figure 02_image194
36 3-(2,2-二甲基環丁基)-3-側氧基-丙腈
Figure 02_image196
37 3-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-3-側氧基-丙腈
Figure 02_image198
38 4,4-二氟-5,5-二甲基-3-側氧基-己腈
Figure 02_image200
製劑39 5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑
Figure 02_image202
在100℃下在N 2下攪拌3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺(0.50 g，2.59 mmol)、己-2,5-二酮(0.91 mL，7.76 mmol)及HOAc (0.015 mL，0.26 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液2小時。在減壓下濃縮混合物。殘餘物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用30%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.61 g，87%)。ES/MS (m/z) 272.1 (M+H)。 製劑40 3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑
Figure 02_image204
在80℃下在N 2下攪拌5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑(0.50g，1.84mmol)、MeI (0.46 mL，7.39 mmol)及K 2CO 3(0.51 g，3.69 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液4小時。在減壓下濃縮混合物。殘餘物係藉由製備型TLC，用5:1 PE:EtOAc溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(95 mg，18%)。ES/MS (m/z) 286.2 (M+H)。 製劑41 1-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-胺
Figure 02_image206
將KOH (53 mg，0.94 mmol)於EtOH (1 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加至羥胺HCl (0.13 g，1.87 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中。添加3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑(90 mg，0.32 mmol)且在100℃下在N 2下攪拌混合物4小時。在減壓下濃縮混合物。殘餘物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用10%至30% ACN/H 2O(0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，68%)。ES/MS (m/z) 208.1 (M+H)。 製劑42 3-[(1-甲基環丙基)甲基]異㗁唑-5-胺
Figure 02_image208
將4-(1-甲基環丙基)-3-側氧基-丁腈(1.40 g，10.2 mmol)溶解於H 2O (15 mL)中。添加NaOH (0.45 g，11.3 mmol)，接著添加羥胺硫酸鹽(1.84 g，11.2 mmol)。藉由2 M NaOH水溶液(5.0 mL，10.0 mmol)將pH調節至約10。將混合物加熱至100℃持續1.5小時。添加濃HCl (1 mL)且攪拌混合物15 min。混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水NH 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用10%至70% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，以得到標題化合物(0.54 g，35%)。ES/MS (m/z) 153.0 (M+H)。 製劑43 3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image210
在0℃下在N 2下，向3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-側氧基丙腈(0.50 g，3.26 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加羥胺HCl (0.68 g，9.79 mmol)及KOAc (0.96 g，9.78 mmol)。在室溫下在N 2下，攪拌混合物5小時。將混合物傾入H 2O (50 mL)中且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用25%至45% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.22 g，40%)。ES/MS (m/z) 169.1 (M+H)。 製劑44 3-(雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image212
在0℃下在N 2下，向3-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-側氧基丙腈(0.87 g，6.44 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加羥胺HCl (1.34 g，19.3 mmol)及KOAc (1.89 g，19.3 mmol)。在室溫下在N 2下，攪拌混合物5小時。將混合物傾入H 2O (50 mL)中且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用己烷(2×5 mL)洗滌，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.73 g，75%)。ES/MS (m/z) 151.3 (M+H)。 製劑45 3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image214
在室溫下在N 2下，向3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-3-側氧基丙腈(0.35 g，2.35 mmol)及羥胺HCl (0.18 g，2.59 mmol)於H 2O (8 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaOH (0.19 g，4.75 mmol)。在100℃下在N 2下，攪拌混合物1小時。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體且用H 2O (3×20 mL)洗滌，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.30 g，78%)。ES/MS (m/z) 165.1 (M+H)。 製劑46 3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image216
在室溫下在N 2下，向3-側氧基-3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]丙腈(0.28 g，1.38 mmol)、羥胺HCl (0.11 g，1.58 mmol)及H 2O (10 mL)之混合物中逐份添加NaOH (0.11 g，2.75 mmol)。將混合物加熱至100℃持續1小時。使混合物冷卻至室溫且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得固體用Et 2O (10 mL)濕磨。藉由過濾收集固體且用Et 2O洗滌，以得到標題化合物(0.22 g，73%)。ES/MS (m/z) 219.2 (M+H)。
表5中之以下化合物基本上如針對3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-胺所描述使用於適合溶劑(EtOH、MeOH、H 2O或1,4-二㗁烷)中之適當試劑(羥胺硫酸鹽或羥胺HCl)約1-6當量、鹼(NaOH、NaOAc或KOAc)約1-6當量，調整反應條件以確定反應完成且使用適合的層析出現條件或沈澱進行純化來製備。反應溫度可在0至100℃範圍內，且適當時，反應混合物可在處理中酸化。試劑可在0℃下逐份或一次全部添加在一起。 表5
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
47 3-螺[3.3]庚-2-基異㗁唑-5-胺
Figure 02_image218
 179.1
48 3-[2-(三氟甲基)螺[3.3]庚-2-基]異㗁唑-5-胺
Figure 02_image220
 247.1
49 3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基]異㗁唑-5-胺
Figure 02_image222
 207.1
50 3-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image224
 247.1
51 3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image226
 209.0
52 3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image228
 167.1
53 3-(4-氟雙環[2.2.2]辛-1-基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image230
 211.2
54 3-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image232
 215.1
55 3-(3,3-二氟環丁基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image234
 175.1
56 3-螺[2.3]己-5-基異㗁唑-5-胺
Figure 02_image236
 165.1
57 3-(3-雙環[1.1.1]戊甲基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image238
 165.1
58 3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-胺
Figure 02_image240
 230
59 3-(3-氯吡啶-2-基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image242
 195.0
60 3-(4-甲基吡啶-3-基)-1,2-㗁唑-5-胺
Figure 02_image244
 176.1
161 3-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2-㗁唑-5-胺 1
Figure 02_image246
   
62 3-(2,2-二甲基環丙基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image248
 152
63 3-螺[2.2]戊-2-基異㗁唑-5-胺
Figure 02_image250
 151
64 3-[(2,2-二氟環丙基)甲基]異㗁唑-5-胺
Figure 02_image252
 175
65 3-螺[2.3]己-2-基異㗁唑-5-胺
Figure 02_image254
 165.3
66 5-螺[2.3]己-2-基異㗁唑-3-胺
Figure 02_image256
 165.3
67 3-(2,2-二甲基環丁基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image258
 167
68 5-(2,2-二甲基環丁基)異㗁唑-3-胺
Figure 02_image260
 167
269 3-[(1-甲基環丁基)甲基]異㗁唑-5-胺
Figure 02_image262
 166
270 3-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image264
 189
271 3-(1,1-二氟-2,2-二甲基-丙基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image266
 191
72 3-(5-胺基-1,2-㗁唑-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈
Figure 02_image268
 176.3
73 3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-胺
Figure 02_image270
 247.2
1不使用鹼，且在處理之後，產物不經進一步純化即使用， 2在70-100℃下加熱2小時後，添加濃HCl (0.9當量)且將混合物在60-100℃下加熱30分鐘至24小時。將混合物冷卻至0℃且用30% NaOH水溶液或NaHCO 3將pH調節至9-11，且如上所描述處理。 製劑74 3-(3,3-二甲基環丁基)-4-氟-異㗁唑-5-胺
Figure 02_image272
向於密封小瓶中之1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；二四氟硼酸(0.46 g，1.30 mmol)及3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-胺(0.20 g，1.20 mmol)中添加ACN (12 mL)。在100℃下在微波條件下照射混合物20 min。冷卻反應物至室溫且在減壓下濃縮。粗物質係藉由逆相層析(C18Aq管柱)，用0%至100% ACN/H 2O (0.1% HOAc)之梯度溶離來純化。合併所需溶離份且濃縮以移除ACN。向剩餘水溶液中添加飽和NaHCO 3水溶液直至達至pH 9為止。用DCM (2×10 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，添加矽藻土，且在真空下濃縮混合物。物質係藉由矽膠層析，用5%至40%於環己烷中之EtOAc之梯度溶離來進一步純化，以得到標題化合物(48 mg，22%)。ES/MS (m/z) 185.3 (M+H)。
表6中之以下化合物基本上如針對3-(3,3-二甲基環丁基)-4-氟-異㗁唑-5-胺所描述使用適當調整反應時間以確定反應完成及視需要之純化條件來製備。 表6
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
75 3-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-異㗁唑-5-胺
Figure 02_image274
 173.3
76 4-氟-3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image276
 183
製劑77 5-(2-甲基丁-2-基)-1,2-㗁唑-3-胺
Figure 02_image278
在室溫在N 2下向4,4-二甲基-3-側氧基己腈(3.00 g，21.6 mmol)及羥胺硫酸鹽(3.89 g，23.7 mmol)於MeOH (5 mL)及H 2O (45 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaHCO 3(4.53 g，53.9 mmol)。在65℃在N 2下，攪拌混合物5小時。使混合物冷卻至室溫。用濃HCl將混合物酸化至pH 1且在回流在N 2下攪拌20 min。使混合物冷卻至室溫且用NaOH將pH調節至8。用DCM (3×200 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2×200 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用30%至40% ACN於H 2O (0.1% NH 4HCO 3)中之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.20 g，36%)。 1H NMR (CDCl 3) δ 5.53 (s, 1H), 1.66 (q, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.82 (t, 3H)。 製劑78 5-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-3-胺
Figure 02_image280
向密封小瓶中添加含羥胺HCl (0.79 g，11.4 mmol)之MeOH (0.5 mL)及含7 M NH 3之MeOH (2.0 mL，14.0 mmol)。在25℃攪拌懸浮液30 min。添加2-[2-(3,3-二甲基環丁基)-1,3-二氧環戊-2-基]乙腈(0.56 g，2.87 mmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液及喹啉-8-醇(42 mg，0.29 mmol)，且在65℃攪拌混合物12小時且冷卻至室溫。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液，且自甲苯再濃縮(3×)，得到呈黃色固體之中間物2-[2-(3,3-二甲基環丁基)-1,3-二氧環戊-2-基]-N'-羥基-乙脒，其不經進一步純化即使用。在密封小瓶中，將2-[2-(3,3-二甲基環丁基)-1,3-二氧環戊-2-基]-N'-羥基-乙脒溶解於EtOH (2 mL)中且用濃HCl酸化至pH 1。在80℃攪拌反應混合物12小時。在減壓下濃縮混合物且用DCM稀釋殘餘物。添加飽和NaHCO 3水溶液直至溶液為鹼性(pH 11)為止。分離有機層且用DCM萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質係藉由矽膠層析，用0%至5% MeOH於DCM中之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(30 mg，6.3%)。ES/MS (m/z) 167 (M+H)。 製劑79 2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image282
將2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(0.15 g，0.579 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.18 g，0.709 mmol)、KOAc (95%，0.18 g，1.74 mmol)、Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2 )(95%，22 mg，0.029 mmol)及1,4-二㗁烷(2.7 mL)添加在一起。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。用H 2O淬滅反應物且添加DCM。分離兩個層，且用DCM (3×10 mL)萃取水相。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮以獲得呈棕色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即以粗製形式使用。ES/MS (m/z) 307.2 (M+H)。
表7中之以下化合物基本上如針對2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯所描述使用適當試劑，調整反應時間以確定反應完成且視需要藉由層析純化來製備。反應溫度可在約80-100℃範圍內，經由滑石粉末過濾且視需要純化。 表7
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
80 2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image284
 313
製劑81 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)-3-氯苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image286
在120℃下在N 2下攪拌2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.00 g，3.22 mmol)、5-胺基-3-溴基-1-異丙基吡唑-4-甲腈(0.73 g，3.22 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.47 g，0.64 mmol)及K 3PO 4(2.05 g，9.66 mmol)於1,4-二㗁烷:H 2O (12 mL，5:1)中之溶液2小時且冷卻至室溫。溶液經由矽藻土過濾且用EtOAc (200 mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用10%至50% ACN/H 2O之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.30 g，28%)。ES/MS (m/z) 333.1 (M+H)。
表8中之以下化合物基本上如針對2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)-3-氯苯基]乙酸甲酯所描述調整反應時間以確定反應完成且視需要藉由滴定或層析純化來製備。反應溫度可在室溫至120℃範圍內。 表8
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
82 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]乙酸乙酯
Figure 02_image288
 331.1
製劑83 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)-2,3-二氟苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image290
在室溫下向2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酸甲酯(5.00 g，18.9 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(5.75 g，22.6 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之攪拌混合物中添加KOAc (3.70 g，37.7 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(1.54 g，1.88 mmol)。在80℃下在N 2下攪拌混合物1小時，過濾，且用1,4-二㗁烷(5 mL)洗滌濾餅。在室溫下向濾液中添加5-胺基-3-溴基-1-異丙基吡唑-4-甲腈(4.75 g，20.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(1.54 g，1.88 mmol)、K 2CO 3(5.21 g，37.7 mmol)及H 2O (7 mL)。在80℃下攪拌混合物1小時。使混合物冷卻至室溫且殘餘物係藉由矽膠層析，用3:1至2:1 PE:EtOAc溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.90 g，78%)。ES/MS (m/z) 335.1 (M+H)。 製劑84 2-氟-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸苯甲酯
Figure 02_image292
在壓力槽中，向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(5.45 g，22.1 mmol)、TEA (9.2 mL，66.0 mmol)及苯甲醇(2.5 mL，24.0 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(0.32 g，0.44 mmol)。用N 2吹掃混合物1 min且隨後用CO加壓至30 atm。在CO氛圍下在115℃下攪拌混合物24小時。使混合物冷卻至室溫，過濾，且用EtOAc (2×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且殘餘物係藉由矽膠層析，用10:1至3:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(2.63 g，39%)。ES/MS (m/z) 320.05 (M+NH 3+H)。 製劑85 2-氟-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸
Figure 02_image294
在室溫下在N 2下向2-氟-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸苯甲酯(2.63 g，8.70 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，0.90 g，0.85 mmol)。在室溫下在H 2下攪拌混合物2小時。過濾混合物，用MeOH (2×10 mL)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮濾液，以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.51 g，82%)，其不經進一步純化即使用。 製劑86 2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image296
在0℃下，向4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸(40.0 g，206 mmol)及幾滴DMF於DCM (300 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氯(21.2 mL，247 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，以得到中間物2-(4-(氯甲醯基)苯基)乙酸甲酯。在另一容器中，在0-10℃下在N 2下將丙二腈(13.6 g，206 mmol)於THF (100 mL)中之溶液逐滴添加至NaH (16.5 g，412 mmol，60%於礦物油中)於THF (100 mL)中之攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌混合物20 min。在0-10℃下，向此混合物中逐滴添加含2-(4-(氯甲醯基)苯基)乙酸甲酯之THF (200 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加硫酸二甲酯(23.4 mL，247 mmol)且在80℃下在N 2下使混合物回流隔夜。添加H 2O (300 mL)且用EtOAc (3×200 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用4:1至1:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(42.0 g，80%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 2H)。 製劑87 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image298
在室溫下在N 2下攪拌2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯(2.50 g，9.76 mmol)及異丙基肼HCl (1.29 g，11.7 mmol)及TEA (4.1 mL，29.4 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液1小時。在減壓下濃縮混合物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由用Et 2O ( 50 mL )濕磨來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.00 g，69%)。ES/MS (m/z) 299.0 (M+H)。 製劑88 2-[4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-甲氧基-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image300
將2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯(67%，0.21 g，0.460 mmol)、5-胺基-3-溴基-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺(0.14 g，0.567 mmol)、K 2CO 3(0.13 g，0.941 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(19 mg，0.0231 mmol)一起添加至1,4-二㗁烷(3.7 mL)及H 2O (0.73 mL)之混合物中。在微波照射下在140℃下加熱反應物1小時。經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc洗滌且蒸發至乾燥。粗物質係藉由矽膠層析，用0%至8% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，以得到標題化合物(0.17 g，定量產率)。ES/MS (m/z) 347.2 (M+H)。
表9中之以下化合物基本上如針對2-[4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-甲氧基-苯基]乙酸甲酯所描述調整反應時間以確定反應完成且視需要純化來製備。 表9
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
89 2-[4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2,6-二氟-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image302
 353
製劑90 N-三級丁氧基羰基-N-(4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image304
製劑91 N-(4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image306
向5-胺基-1-異丙基-吡唑-4-甲腈(4.80 g，32.0 mmol)於THF (205 mL)中之攪拌溶液中依次添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.38 g，3.11 mmol)、TEA (13 mL，93.3 mmol)及碳酸三級丁氧基羰基三級丁酯(14.7 g，67.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NH 4Cl (15 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用2%至30% EtOAc/環己烷之梯度溶離來純化，以得到呈灰白色固體狀之N-三級丁氧基羰基-N-(4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基)胺基甲酸三級丁酯(7.67 g，68%)，ES/MS (m/z) 373 (M+Na)及呈灰白色固體狀之N-(4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.12 g，14%)，ES/MS (m/z) 251 (M+H)。 製劑92 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2,3-二氟-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image308
在N 2下將THF (4.8 mL)添加至N-三級丁氧基羰基-N-(4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.79 g，2.25 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.46 g，1.81 mmol)、[Ir(OMe)(1,5-cod)] 2(31 mg，0.047 mmol)及4-三級丁-2-(4-三級丁-2-吡啶基)吡啶(26 mg，0.093 mmol)。將混合物在回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於4:1 DCM:EtOAc (20 mL)之混合物中且此溶液穿過矽膠墊(2 g)。用3:1 DCM:EtOAc (2×10 mL)洗滌該墊。將濾液合併，在減壓下濃縮，且在真空下乾燥，以得到粗殘餘物。在N 2下向殘餘物中添加含Cs 2CO 3(2.14 g，6.57 mmol)及2-(4-溴-2,3-二氟-苯基)乙酸甲酯(0.50 g，1.89 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)中。隨後在Ar下添加Pd(dppf)Cl 2) .CH 2Cl 2(0.10 g，0.123 mmol)及4Å分子篩。將混合物加熱至90℃隔夜。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。用H 2O稀釋濾液且用EtOAc (2×)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質係藉由矽膠層析，用2%至80% DCM/EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈米色固體狀之標題化合物(0.64 g，94%純度，73%)。ES/MS (m/z) 435 (M+H)。 製劑93 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image310
在N 2下向N-三級丁氧基羰基-N-(4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基)胺基甲酸三級丁酯(4.50 g，12.8 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.61 g，10.3 mmol)、[Ir(Ome)(1,5-cod)] 2(0.18 g，0.267 mmol)及4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶(0.15 g，0.535 mmol)中添加THF (25 mL)。將混合物在回流下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於4:1 DCM:EtOAc (20 mL)之混合物中且溶液穿過矽膠墊且用3:1 DCM:EtOAc (2×10 mL)洗滌。將濾液合併，在減壓下濃縮，且在真空下乾燥，以得到粗殘餘物。在N 2下向殘餘物中添加於1,4-二㗁烷(50 mL)中之Cs 2CO 3(10.5 g，32.2 mmol)及(4-溴苯基)乙酸甲酯(2.50 g，10.9 mmol)。隨後在Ar下添加Pd(dppf)Cl 2) .CH 2Cl 2(0.53 g，0.642 mmol)及4Å分子篩。將混合物加熱至90℃後維持12小時，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土過濾。向濾液中添加H 2O且水層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗褐色油狀物藉由矽膠層析，用2%至80% DCM/EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.80 g，87%)。ES/MS (m/z) 399 (M+H)。
表10中之以下化合物基本上如針對2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯所描述使用適當試劑，調整反應時間以確定反應完成且視需要藉由層析純化來製備。可將K 2CO 3替代Cs 2CO 3。對於第二偶合反應，溫度可在約50℃-90℃範圍內。單三級丁氧基羰基胺基化合物及雙三級丁氧基羰基胺基化合物可在後續步驟分離且繼續以得到常見產物。 表10
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
94 2-[4-[5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-氟-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image312
 517.4
95 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2-氯-3-氟-苯基]乙酸乙酯
Figure 02_image314
 465
96 2-[4-[5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2-氯-3-氟-苯基]乙酸乙酯
Figure 02_image316
 565
97 2-[4-[5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-氯-2-氟-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image318
 551
98 2-[4-[5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-甲基-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image320
 512
99 2-[4-[5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-氯-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image322
 533
100 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-氯-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image324
 433
101 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸乙酯
Figure 02_image326
 449
102 2-[4-[5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image328
 557 M+Na
製劑103 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸
Figure 02_image330
向2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(3.80 g，9.54 mmol)於MeOH (40 mL)中之攪拌溶液中添加2 M NaOH (14 mL，28 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。濃縮有機層。添加H 2O且逐滴添加含KHSO 4(3.92 g，28.8 mmol)之H 2O。過濾所形成沈澱物，用H 2O洗滌，且在真空下乾燥，以得到標題化合物(2.88 g，79%)，其不經進一步純化即使用。ES/MS (m/z) 385 (M+H)。
表11中之以下化合物基本上如針對2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸所描述且調整反應時間以確定反應完成來製備。可將1,4-二㗁烷替代MeOH，可將NH 4Cl替代KHSO 4且適當時可自H 2O萃取產物。單三級丁氧基羰基胺基化合物及雙三級丁氧基羰基胺基化合物可在後續步驟分離且繼續以得到常見產物。 表11
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
104 2-[4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-甲氧基-苯基]乙酸
Figure 02_image332
 333.1
105 2-[4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2,6-二氟-苯基]乙酸
Figure 02_image334
 339
106 2-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]乙酸
Figure 02_image336
 283 M+Na
107 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-氟基-苯基]乙酸
Figure 02_image338
 403.4
108 2-[4-[5-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-氟基-苯基]乙酸
Figure 02_image340
 503
109 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-甲基-苯基]乙酸
Figure 02_image342
 399
110 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-氯-苯基]乙酸
Figure 02_image344
 418
111 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]乙酸
Figure 02_image346
 421
製劑112 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2,3-二氟-苯基]乙酸
Figure 02_image348
向於1,4-二㗁烷(6.5 mL)及H 2O (2 mL)中之2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2,3-二氟-苯基]乙酸甲酯(0.64 g，1.47 mmol)中添加1 M LiOH水合物(4.4 mL，4.40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且傾入H 2O中且用EtOAc洗滌。用1 M KHSO 4水溶液將水層酸化至pH 2-3隨後用EtOAc (3×)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈米色固體狀之標題化合物(0.54 g，94%純度，82%)。ES/MS (m/z) 421 (M+1)。 製劑113 4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image350
在0℃下向[4-(甲氧羰基)苯基]乙酸(20.0 g，103 mmol)及3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-胺(17.5 g，113 mmol)及DIPEA (89.5 mL，514 mmol)於DMF (200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加T3P ®(328 g，515 mmol，50%於DMF中)。在50℃下攪拌混合物2小時。向混合物中添加EtOAc (1 L)。用H 2O (3×300 mL)洗滌混合物。分離有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用8:1至4:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(31.0 g，91%)。ES/MS (m/z) 331.2 (M+H)。
表12中之以下化合物基本上如針對4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸甲酯所描述使用適當試劑，調整反應時間以確定反應完成且使用適當層析條件來純化或不經進一步純化即使用來製備。反應溫度可在室溫至100℃範圍內。可在DCM而非DMF中添加T3P ®。 表12
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
114 4-([[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image352
 389.2
115 4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image354
 423.1
116 4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image356
 341.3
製劑117 4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸
Figure 02_image358
在室溫下向4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸甲酯(31.0 g，93.8 mmol)於THF (240 mL)及H 2O (80 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiOH (11.2 g，468 mmol)。將混合物攪拌隔夜。將混合物用2 N HCl酸化至pH 5且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物(28.5 g，96%)。ES/MS (m/z) 317.2 (M+1)。
表13中之以下化合物基本上如針對4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸所描述使用適合酯，調整反應時間以確定反應完成，在完成後將pH調節至1-5，且視需要藉由萃取或沈澱來收集而製備。若溶解需要，可使用1,4-二㗁烷/H 2O或MeOH/H 2O之溶劑混合物且溫度可在約室溫至50℃範圍內。可將1 M NaOH替代LiOH且檸檬酸或可將KHSO 4替代HCl。 表13
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
118 4-([[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸
Figure 02_image360
 375.1
119 4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯甲酸
Figure 02_image362
 409.1
120 2-[4-溴-3-(三級丁氧基甲基)苯基]乙酸
Figure 02_image364
 323.1 M+Na
121 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2-氯-3-氟-苯基]乙酸
Figure 02_image366
 437
122 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-3-氯-2-氟-苯基]乙酸
Figure 02_image368
 437
123 2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸
Figure 02_image370
 421
124 4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯甲酸
Figure 02_image372
 327.1
表14中之以下化合物基本上如針對4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸甲酯所描述使用適當試劑，調整反應時間以確定反應完成且使用適當層析條件來純化或不經進一步純化即使用來製備。反應溫度可在室溫至100℃範圍內。可在DCM或EtOAc而非DMF中添加T3P ®。 表14
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
125 2-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image374
 407
126 2-[4-溴-2-(甲氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image376
 408
127 2-[4-溴-2-(三級丁氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image378
 449
128 2-[4-溴-3-(三級丁氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image380
 449.2
製劑129 2-[4-溴-2-(羥甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image382
在N 2下向TFA (16.6 mL)、(2,2,2-三氟乙醯基)2,2,2-三氟乙酸酯(5.42 g，25.8 mmol)及三乙基矽烷(1.0 mL，6.26 mmol)中添加於DCM (8.29 mL)中之2-[4-溴-2-(三級丁氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺(0.29 g，0.645 mmol)。攪拌反應物4小時。在減壓下濃縮反應混合物且在真空下乾燥。將物質溶解於THF (9 mL)及H 2O (4.5 mL)中。添加飽和NaHCO 3水溶液(4 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。在真空下移除THF。用DCM (10 mL)稀釋混合物且分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用1%至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，以得到標題化合物(0.20 g，79%)。ES/MS (m/z) 394 (M+H)。 製劑130 5-胺基-3-[2-(三級丁氧基甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image384
在N 2下向雙(頻哪醇根基)二硼(93 mg，0.366 mmol)、2-[4-溴-3-(三級丁氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺(0.15 g，0.334 mmol)、KOAc (0.11 g，1.12 mmol)及Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(28 mg，0.033 mmol)中添加無水THF (4 mL)。反應混合物用Ar脫氣15 min且隨後加熱至50℃。反應物在50℃下攪拌隔夜，在65℃下攪拌第二夜且隨後在80℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫。5-添加含胺基-3-溴基-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺(0.11 g，0.445 mmol)之THF (1.3 mL)及含K 3PO 4(0.22 g，1.04 mmol)之H 2O (1.3 mL)。反應混合物用Ar脫氣且添加XantPhos Pd G3 (17 mg，0.0167 mmol)。將混合物加熱至50℃隔夜。混合物經由滑石粉末墊過濾；向濾液中添加H 2O且用EtOAc (2×)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用1%至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，以得到呈棕色粉末狀之標題化合物(67 mg，37%)。ES/MS (m/z) 537 (M+H)。 製劑131 2-[4-(2,2-二氰基-1-羥基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image386
在0℃下向4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲酸(32.0 g，101 mmol)及DMF (0.16 mL，2.14 mmol)於DCM (350 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氯(10.6 mL，124 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，以得到粗4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲醯氯。在0℃下向丙二腈(6.31 g，95.5 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加NaH 7.65 g，191 mmol，60%於礦物油中)。攪拌混合物15 min。將於THF (150 mL))中之4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯甲醯氯(32.0 g，95.6 mmol)逐滴添加至0℃溶液中且攪拌混合物2小時且升溫至室溫。混合物用H 2O (300 mL)稀釋，用2 N HCl酸化至pH 5，且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(30.0 g，82%)。粗產物不經進一步純化即直接使用。ES/MS (m/z) 365.1 (M+H)。
表15中之以下化合物基本上如針對2-[4-(2,2-二氰基-1-羥基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺所描述地在N 2下且調整反應時間以確定反應完成來製備。於THF及NaH中之丙二酸腈可在0℃至室溫下攪拌15-30 min。反應物可酸化或濃縮至乾燥且視需要藉由層析純化。 表15
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
132 N-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]-2-[4-(2,2-二氰基-1-羥基乙-1-烯-1-基)苯基]乙醯胺
Figure 02_image388
 423.1
133 2-[4-(2,2-二氰基-1-羥基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image390
 457
134 2-(4-(2,2-二氰基-1-羥基乙烯基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image392
   
135 2-[4-(2,2-二氰基-1-羥基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image394
 375.3
製劑136 2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image396
在室溫下在N 2下向2-[4-(2,2-二氰基-1-羥基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺(25.0 g，68.6 mmol)及TEA (28.7 mL，206 mmol)於ACN (240 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(39.0 mL，411 mmol)。在50℃下在N 2下攪拌混合物14小時。將混合物用EtOAc (500 mL)稀釋，用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用8:1至2:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(9.0 g，35%)。ES/MS (m/z) 379.1 (M+H)。
表16中之以下化合物基本上如針對2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺所描述，調整反應時間以確定反應及視需要純化完成來製備。溫度可在約50℃至80℃範圍內。 表16
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
137 N-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]-2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]乙醯胺
Figure 02_image398
 437.1
138 2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image400
 471.2
139 2-(4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙烯基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image402
 292.2，M+NH 3+H
140 2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image404
 389.1
製劑141 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image406
在室溫下在N 2下，向(1-甲基環丙基)肼HCl (粗產物，2.00 g，16.3 mmol)及TEA (1.6 mL，11.5 mmol)於EtOH (20 mL)中之攪拌混合物中逐份添加2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯(0.48 g，1.87 mmol)。在50℃下在N 2下攪拌混合物2小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用30%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.50 g，86%)。ES/MS (m/z) 311.3 (M+H)。
表17中之以下化合物基本上如針對2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯所描述使用適當試劑，調整反應時間以測定反應完成且適當時藉由層析純化來製備。反應溫度可在室溫至80℃範圍內，適當時溶劑可為THF，且鹼可為DIPEA或TEA。 表17
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
142 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image408
 367.2
143 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image410
 343.3
144 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image412
 353.2
145 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image414
 339.1
146 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-環丁基吡唑-3-基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image416
 311.2
147 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image418
 447.3
148 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image420
 461.2
149 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image422
 367.1
150 2-[4-(5-胺基-1-三級丁基-4-氰基吡唑-3-基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image424
 313.2
151 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-環戊基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸酯
Figure 02_image426
 325
152 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image428
 375.1 M+Na
153 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image430
 299
154 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image432
 329.1
製劑155 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image434
將2-肼基-2-甲基丙-1-醇HCl (43 mg，0.306 mmol)、EtOH(1.5 mL)、TEA (0.12 mL，0.861 mmol)及2-(4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙烯基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺(0.11 g，0.291 mmol)添加在一起且在45℃下攪拌18小時。混合物用H 2O (1 mL)稀釋且用EtOAc (3×3 mL)萃取。在減壓下濃縮有機萃取物。殘餘物係藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(39 mg，30%)。ES/MS (m/z) 451.3 (M+H)。
表18中之以下化合物基本上如針對2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺所描述，使用適當1-3當量之肼，調整反應時間以確定反應完成且視需要確定純化條件來製備。反應溫度可在室溫至45℃範圍內，且THF可基於溶解性替代溶劑。 表18
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
156 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image436
 447.2
157 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image438
 449.2
158 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-環戊基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image440
 447.2
159 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image442
 463.2
160 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image444
 463.2
161 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-((1R,3R)-3-乙氧基環丁基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image446
 477.2
162 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(3-羥丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image448
 437.2
163 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image450
 463.2
164 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image452
 437.2
165 2-(4-(5-胺基-1-(三級丁基)-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image454
 435.2
166 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-環丙基-吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image456
 419.2
167 2-(4-(5-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image458
 445.2
168 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image460
 461.1
169 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image462
 495.1
170 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image464
 509.3
171 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image466
 529.1
172 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image468
 543.4
製劑173 2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure 02_image470
在室溫下向2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]乙酸甲酯(7.40 g，24.8 mmol)、NaOH (5.96 g，149 mmol)、H 2O (24 mL)、DMSO (12 mL)及EtOH (60 mL)之混合物中添加H 2O 2(38.0 mL，372 mmol，30%於H 2O中)。將混合物加熱至40℃且攪拌6小時。混合物用飽和Na 2S 2O 3水溶液淬滅且用稀HCl水溶液調節至pH 4。用EtOAc (3×200 mL)萃取混合物。在減壓下濃縮合併之有機萃取物且用EtOAc (20 mL)濕磨所得固體。藉由過濾收集所沈澱之固體，用水(3×60 mL)洗滌，且在減壓下乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.30 g，57%)。ES/MS (m/z) 303.1 (M+H)。 製劑174 2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure 02_image472
在室溫下在N 2下向2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.50 g，1.61 mmol)及NaOH (0.32 g，8.00 mmol)於EtOH/H 2O/DMSO (5 mL/2 mL/1 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加H 2O 2(2.43 mL，23.8 mmol，30%於H 2O中)。在50℃下攪拌混合物隔夜。用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)淬滅反應物.  殘餘物用1 N HCl水溶液調節至pH 4且用EtOAc (5×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。用EtOAc (10 mL)濕磨所得固體且藉由過濾收集所沈澱之固體且用EtOAc (3×5 mL)洗滌，以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.20 g，40%)。ES/MS (m/z) 315.2 (M+H)。
表19中之以下化合物基本上如針對2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸所描述，調整反應時間以確定反應完成且適當時藉由滴定或層析純化來製備。反應溫度可在約室溫至50℃範圍內，且可使用約15-30當量之H 2O 2。試劑亦可在約0℃下添加在一起。 表19
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
175 [4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基吡唑-3-基)-3-氯苯基]乙酸
Figure 02_image474
 337.1
176 [4-(5-胺基-1-三級丁基-4-胺甲醯基吡唑-3-基)苯基]乙酸
Figure 02_image476
 317.1
177 2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-環戊基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure 02_image478
 329
178 2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure 02_image480
 357.1
179 [4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基吡唑-3-基)-2-氟苯基]乙酸
Figure 02_image482
 321.1
製劑180 2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸，異構體1
Figure 02_image484
製劑181 2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸，異構體2
藉由具有以下條件之對掌性-HPLC分離2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.500 g，1.40 mmol)：管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 µm；流動相A：己烷(0.1% TFA)、流動相B：具有20 mL/min之流動速率之IPA，用25% B在12.5 min內溶離；以得到呈淡黃色固體狀之異構體1之標題化合物，t ( R )6.7 min，(0.240 g，48%)，ES/MS (m/z) 357.1 (M+H), [α] D 25= -15.789 (C=0.304, MeOH)及呈淡黃色固體狀之異構體2，t ( R )9.5 min (0.210 g，42%)，ES/MS (m/z) 357.1 (M+H), [α] D 25= 17.197 (C=0.314, MeOH)。 製劑182 2-[4-(1-異丙基-6,6-二甲基-4-側氧基-5,7-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙酸
Figure 02_image486
向於丙酮(5 mL)中之2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.100 g，0.331 mmol)中添加TFA (0.005 mL)。將混合物在50℃下攪拌2小時，在減壓下濃縮，且在真空下乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.113 g，100%)，其不經進一步純化即使用。ES/MS (m/z) 343.2 (M+H)。
表20中之以下化合物基本上如針對2-[4-(1-異丙基-6,6-二甲基-4-側氧基-5,7-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙酸所描述且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表20
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
183 2-[4-(1-異丙基-6,6-二甲基-4-側氧基-5,7-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]乙酸；½ TFA
Figure 02_image488
 373.2
1184 2-[2,6-二氟-4-(1-異丙基-6,6-二甲基-4-側氧基-5,7-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙酸
Figure 02_image490
 379
1用乙氧基乙烷HCl替代TFA且在室溫下攪拌混合物30 min。 製劑185 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure 02_image492
在室溫下在N 2下攪拌2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(4.30 g，13.9 mmol)及LiOH (1.66 g，69.3 mmol)於THF (40 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液3小時。在減壓下濃縮混合物，用H 2O (10 mL)稀釋且用1 N HCl水溶液酸化至pH 3。藉由過濾收集所沈澱之固體且用H 2O (3×30 mL)洗滌，以得到呈白色固體狀之標題化合物(4.00 g，97%)。ES/MS (m/z) 297.3 (M+H)。
表21中之以下化合物基本上如針對2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸所描述使用適當酯，調整反應時間以確定反應完成，在完成後將pH值調節至1-5，且視需要藉由萃取或沈澱來收集而製備。若溶解需要，可使用1,4-二㗁烷/H 2O或MeOH/H 2O之溶劑混合物且溫度可在約室溫至50℃範圍內。可將1 M NaOH替代LiOH且檸檬酸或可將KHSO 4替代HCl。 表21
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
186 [4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]乙酸：
Figure 02_image494
 353.1
187 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸
Figure 02_image496
 329.2
188 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸
Figure 02_image498
 339.2 M+Na
189 [4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸
Figure 02_image500
 325.1
190 [4-(5-胺基-4-氰基-1-環丁基吡唑-3-基)苯基]乙酸
Figure 02_image502
 297.2
191 4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]乙酸
Figure 02_image504
 353.2
192 [4-(5-胺基-1-三級丁基-4-氰基吡唑-3-基)苯基]乙酸
Figure 02_image506
 299.2
193 [4-(5-胺基-1-三級丁基-4-氰基吡唑-3-基)苯基]乙酸
Figure 02_image508
 299.2
194 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-環戊基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure 02_image510
 311
195 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure 02_image512
 339.2
196 [4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)-2-氟苯基]乙酸
Figure 02_image514
 303.2
197 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯基)乙酸
Figure 02_image516
 315.2
198 [4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)-2,3-二氟苯基]乙酸
Figure 02_image518
 321.1
199 [4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]乙酸
Figure 02_image520
 285.1
製劑200 2-[(4-溴-2,3-二氟苯基)(甲氧基)亞甲基]丙二腈
Figure 02_image522
在0℃下將NaH (1.67 g，41.8 mmol，60%於礦物油中)及丙二腈(1.37 g，20.7 mmol)添加至THF (50 mL)中。在0℃下在N 2下攪拌混合物30 min。在0℃下，向此混合物中逐滴添加含4-溴-2,3-二氟苯甲醯氯(5.30 g，20.7 mmol)之THF (10 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。2-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)-羥基-亞甲基]丙二腈之中間混合物未經進一步純化即直接使用。ES/MS (m/z) ( 79Br/ 81Br) 282.9/284.9 (M-H)。將硫酸二甲酯(2.4 mL，25.3 mmol)添加至2-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)-羥基-亞甲基]丙二腈(理論5.90 g，20.7 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中。在回流下在N 2下攪拌混合物隔夜。將溶液冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於EtOAc (200 mL)中且用H 2O (200 mL)稀釋且用EtOAc (3×300 mL)萃取。有機萃取物用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠層析，用3:1至2:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.00 g，48%)。 製劑201 5-胺基-3-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲腈
Figure 02_image524
在室溫下在N 2下攪拌2-[(4-溴-2,3-二氟苯基)(甲氧基)亞甲基]丙二腈(2.50 g，8.36 mmol)、(1-甲基環丙基)肼HCl (3.07 g，25.0 mmol)及TEA (5.8 mL，41.6 mmol)於THF (30 mL)中之溶液1小時。在減壓下濃縮反應物且殘餘物係藉由矽膠層析，用3:1至2:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.50 g，85%)。ES/MS (m/z) ( 79Br/ 81Br) 353.1/355.1 (M+H)。 製劑202 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟苯基]乙酸三級丁酯
Figure 02_image526
在80℃下在N 2下攪拌5-胺基-3-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲腈(1.80 g，5.10 mmol)、2-(溴鋅)乙酸三級丁酯(3.98 g，15.3 mmol)及Pd(t-Bu 3P) 2(0.26 g，0.509 mmol)於THF (20 mL)中之溶液1小時且使其冷卻至室溫。在減壓下濃縮溶液且殘餘物係藉由矽膠層析，用2:1至1:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.50 g，25%)。ES/MS (m/z) 389.2 (M+H)。 製劑203 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟-苯基]乙酸
Figure 02_image528
在室溫下在N 2下攪拌2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟苯基]乙酸三級丁酯(0.49 g，1.26 mmol)及TFA (5 mL)於DCM (10 mL)中之溶液2小時且在減壓下濃縮。用Et 2O (20 mL)稀釋混合物且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.40 g，96%)。ES/MS (m/z) 333.1 (M+H)。 製劑204 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟苯基]-N-(3-[3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image530
在50℃下在N 2下攪拌2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟-苯基]乙酸(80 mg，0.241 mmol)、3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-胺(49 mg，0.291 mmol)、DIPEA (0.25 mL，1.44 mmol)及T3P ®(0.46 g，0.723 mmol，50%於EtOAc中)於DCM (3.00 mL)中之溶液1小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析法(C18管柱)，用40%至60% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，52%)。ES/MS (m/z) 483.1 (M+H)。 製劑205 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image532
向2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟-苯基]乙酸(80 mg，0.241 mmol)、3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-胺(47 mg，0.286 mmol)及DIPEA (0.13 mL，0.746 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加T3P ®(0.46 g，0.723 mmol，50%於EtOAc中)。將反應物在密封管中在50℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用40%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，61%)。ES/MS (m/z) 479.1 (M+H)。 製劑206 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(2-氯-4-氟苯基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image534
將2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(60 mg，0.202 mmol)溶解於DCM (0.41 mL)中且在0℃下用3-(2-氯-4-氟-苯基)異㗁唑-5-胺(47 mg，0.221 mmol)、T3P ®(0.77 g，1.21 mmol，50%於EtOAc中)及DIPEA (0.21 mL，1.18 mmol)處理。攪拌混合物約20 min，蒸發至乾燥，且不經進一步純化即使用。ES/MS (m/z) 491.1 (M+H)。 製劑207 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image536
向[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]乙酸(0.100 g，0.352 mmol)及3-(吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-胺(62 mg，0.385 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加T3P ®(0.337 g，0.530 mmol，50%於EtOAc中)及DIPEA (0.31 mL，1.78 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用10%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(70 mg，47%)。ES/MS (m/z) 428.2 (M+H)。
表22中之以下化合物基本上如針對2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺所描述使用適當胺及羧酸與偶合劑(約1-6當量)、鹼(約1-4當量)及溶劑(約0.3-6 mL)，調整反應時間以確定反應完成且視需要之純化條件來製備。反應溫度可在-20℃至50℃範圍內，可在50% EtOAc、50% DMF或50% MeTHF中添加T3P ®。可逐份添加TCFH，且反應可在N 2下及密封管中進行。 *偶合劑：1 T3P ®、2 TCFH、3 BTFFH、4 COMU ®、5 TBTU、6 TFFH、7 HATU、8 EDCI/HOBT 鹼：a NMI、b 吡啶、c DIPEA 溶劑：I EtOAc、II ACN、III DMF、IV DCM、V MeTHF 表22
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) *
208 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image538
 474.9 1、b、I
209 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(4-氟雙環[2.2.2]辛-1-基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image540
 477.2 1、b、I
210 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-環丁基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image542
 433.2 1、c、III
211 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image544
 461.1 1、c、III
212 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-苯甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image546
 441.1 1、c、III
213 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(雙環[1.1.1]戊-1-基甲基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image548
 431.2 1、b、I & III
214 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image550
 433.2 1、c、III
215 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[5-(2-甲基丁-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image552
 421.2 1、c、IV
216 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image554
 496.1 1、c、IV
217 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2-噻唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image556
 437.1 2、a、II
219 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺
Figure 02_image558
 437.1 1、c、IV
219 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[5-(2,2-二甲基丙基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺
Figure 02_image560
 451.1 2、a、II
220 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image562
 489.3 1、c、IV
221 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-(3,3-二甲基環丁基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image564
 445.4 1、c、IV
222 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(5-新戊基異㗁唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image566
 433.2 1、c、IV
223 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image568
 487.2 M+Na 1、c、IV
224 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image570
 497.3 1、c、IV
225 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image572
 539.2 1、c、IV
226 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image574
 525.2 1、c、IV
227 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-環丁基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image576
 497.2 1、c、IV
228 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image578
 499.2 1、c、IV
229 2-[4-(5-胺基-1-三級丁基-4-氰基吡唑-3-基)苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image580
 445.3 1、c、IV
230 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image582
 525.2 1、c、IV
231 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image584
 581.1 1、c、IV
232 2-[4-(5-胺基-1-三級丁基-4-氰基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image586
 527.3 1、c、IV
233 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯基)-N-(3-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image588
 461.1 1、c、IV
234 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯基)-N-(3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image590
 515.1 1、c、IV
235 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟苯基]-N-[3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image592
 533.2 1、c、IV
236 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image594
 561.1 1、c、IV
237 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯基)-N-(3-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image596
 543.1 1、c、IV
238 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)-2,3-二氟苯基]-N-[3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image598
 549.3 1、c、IV
239 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)-2,3-二氟苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image600
 467.2 1、c、IV
240 2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image602
 443.2 1、c、IV
241 2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image604
 415.2 1、c、IV
242 2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image606
 421.1 1、c、IV
243 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基環丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image608
 518 1、b、V
244 N-[4-氰基-2-異丙基-5-[4-[2-側氧基-2-[(3-螺[2.2]戊-2-基異㗁唑-5-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image610
 517 1、b、V
245 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-[(2,2-二氟環丙基)甲基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image612
 541 1、b、V
246 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二氟環戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image614
 555 1、b、V
247 N-[4-氰基-2-異丙基-5-[4-[2-側氧基-2-[(3-螺[2.3]己-2-基異㗁唑-5-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image616
 531.5 1、b、V
248 N-[4-氰基-2-異丙基-5-[4-[2-側氧基-2-[(5-螺[2.3]己-2-基異㗁唑-3-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image618
 531 1、b、V
249 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[5-(2,2-二甲基環丁基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image620
 533 1、b、V
250 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image622
 533.5 1、b、V
251 2-[4-(1-異丙基-6,6-二甲基-4-側氧基-5,7-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image624
 517.4 1、c、III
252 2-[4-(1-異丙基-6,6-二甲基-4-側氧基-5,7-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image626
 520 1、c、III
253 2-[2,6-二氟-4-(1-異丙基-6,6-二甲基-4-側氧基-5,7-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-基]乙醯胺
Figure 02_image628
 555 1、c、III
254 N-[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]-2-[4-(1-異丙基-6,6-二甲基-4-側氧基-5,7-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]乙醯胺
Figure 02_image630
 583 1、c、III
255 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image632
 539 1、b、V
256 N-[5-[3-氯-4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image634
 573.4 1、b、V
257 N-[5-[2-氯-4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-氟基-苯基]-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image636
 573.4 1、b、V
258 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-甲基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image638
 535.5 1、c、III
259 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(環丁基甲基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image640
 519.4 1、c、III
260 N-[5-[2-氯-4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image642
 555.4 1、c、III
261 N-[4-氰基-2-異丙基-5-[4-[2-[[3-[(1-甲基環丁基)甲基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image644
 533.5 1、b、V
262 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image646
 555 1、b、V
263 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image648
 551.5 1、b、V
264 N-[5-[2-氯-4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image650
 567.4 1、b、V
265 N-[5-[2-氯-4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-氟基-苯基]-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image652
 585.4 1、b、V
266 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(1,1-二氟-2,2-二甲基-丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image654
 557.4 1、b、V
267 N-[4-氰基-5-[2-氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image656
 549.5 1、b、V
268 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,3-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image658
 569.4 1、b、V
269 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,5-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image660
 557 1、b、V
270 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[5-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image662
 533 1、b、V
271 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3,5-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image664
 557 1、b、V
272 N-[5-[2-氯-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image666
 565 1、b、V
273 N-[5-[2-氯-3-氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image668
 583 1、b、V
274 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)-4-氟-異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image670
 551.4 1、b、V
275 N-[4-氰基-5-[3,5-二氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image672
 567 1、b、V
276 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image674
 539 1、b、V
277 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[4-氟-3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image676
 549 1、b、V
製劑278 N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,3-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image678
在N 2下將3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-胺(58 mg，0.376 mmol)、2-[4-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]-2,3-二氟-苯基]乙酸(0.100 g，0.238 mmol)及DIPEA (98 µL，0.563 mmol)一起添加至DMF (0.69 mL)中。添加T3P ®(0.454 g，0.713 mmol，50%於MeTHF中)且在室溫下攪拌反應物隔夜。混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc (3×)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用10%至50% EtOAc/環己烷之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，95%純度，32%)。ES/MS (m/z) 557 (M+H)。 製劑279 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,3-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image680
在N 2下向N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,3-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯(75 mg，0.135 mmol)及帕金斯催化劑(5.8 mg，0.0135 mmol)中添加 t -BuOH (1.8 mL)及H 2O (0.9 mL)之混合物。將混合物加熱至65℃維持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質係藉由矽膠層析，用1%至10% DCM/MeOH之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(48 mg，62%)。ES/MS (m/z) 597 (M+Na)。 製劑280 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基環丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image682
在N 2下向N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基環丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯(0.365 g，0.704 mmol)於 t -BuOH(10 mL)及H 2O (5 mL)中之攪拌溶液中添加帕金斯催化劑(15 mg，0.0352 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅。用EtOAc (3×)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。物質係藉由矽膠層析，用30%至80% EtOAc/環己烷之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.363 g，96%)。ES/MS (m/z) 559.4 (M+Na)。
表23中之以下化合物基本上如針對N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基環丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯所描述，調整反應時間以確定反應完成，使用t-BuOH或4:1 EtOH:H 2O為溶劑且使用適當層析條件以純化來製備。溫度可在約60℃-70℃範圍內。 表23
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
281 N-[4-胺甲醯基-2-異丙基-5-[4-[2-側氧基-2-[(3-螺[2.2]戊-2-基異㗁唑-5-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image684
 535
282 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-[(2,2-二氟環丙基)甲基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image686
 581 M+Na
283 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二氟環戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image688
 595.4 M+Na
284 N-[4-胺甲醯基-2-異丙基-5-[4-[2-側氧基-2-[(3-螺[2.3]己-2-基異㗁唑-5-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image690
 549.4
285 N-[4-胺甲醯基-2-異丙基-5-[4-[2-側氧基-2-[(5-螺[2.3]己-2-基異㗁唑-3-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image692
 549
286 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[5-(2,2-二甲基環丁基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image694
 551
287 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image696
 551.4
288 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image698
 557.5
289 N-[4-胺甲醯基-5-[3-氯-4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image700
 613.4 M+Na
290 N-[4-胺甲醯基-5-[2-氯-4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-氟基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image702
 613.4 M+Na
291 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-甲基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image704
 575.4 M+Na
292 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(環丁基甲基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image706
 559.4 M+Na
293 N-[4-胺甲醯基-2-異丙基-5-[4-[2-[[3-[(1-甲基環丁基)甲基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image708
 573，M+Na
294 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image710
 591.4 M+Na
295 N-[4-胺甲醯基-5-[2-氯-4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image712
 607.4 M+Na
296 N-[4-胺甲醯基-5-[2-氯-4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-氟基-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image714
 625.4 M+Na
297 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(1,1-二氟-2,2-二甲基-丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image716
 575.4
298 N-[4-胺甲醯基-5-[2-氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image718
 589.4 M+Na
299 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,3-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image720
 609.4，M+Na
300 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,5-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image722
 575
301 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[5-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image724
 551
302 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3,5-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image726
 597 M+Na
303 N-[4-胺甲醯基-5-[2-氯-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image728
 605 M+Na
304 N-[4-胺甲醯基-5-[2-氯-3-氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image730
 623 M+Na
305 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)-4-氟-異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image732
 569.5
306 N-[4-胺甲醯基-5-[3,5-二氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image734
 607 M+Na
307 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image736
 557
308 N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[4-氟-3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image738
 589 M+Na
309  (4-胺甲醯基-3-(2,3-二氟-4-(2-((3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image740
 589.4
310  (4-胺甲醯基-3-(2,3-二氟-4-(2-側氧基-2-((3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image742
 639.4
311  N-[4-胺甲醯基-5-[3-氯-4-[2-[[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image744
 649.1
312  3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image746
 552.3
313  N-三級丁氧基羰基-N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-[2,4-二氯-5-[(二甲胺基)甲基]苯基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image748
 771.7
製劑314 3-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-3-側氧基-丙腈
Figure 02_image750
在-78℃下在N 2下，向LDA (1.35 mL，2.69 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加ACN (0.13 mL，2.47 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加2,4-二氯-3-氟苯甲酸甲酯於THF中之溶液。一旦添加完成，在室溫下攪拌反應物2小時。反應物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅。用HCl (1 N)將pH值調節至pH 5，隨後用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到標題化合物(0.83 g)。此粗物質不經進一步純化即用於製備3-(2,4-二氯-3-氟-苯基)異㗁唑-5-胺。 製劑315 3-(2,4-二氯-3-氟-苯基)異㗁唑-5-胺
Figure 02_image752
用羥胺HCl (0.40 g，5.74 mmol)及KOAc (0.68 g，6.89 mmol)處理3-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-3-側氧基-丙腈(0.27 g，1.15 mmol)於EtOH (3.7 mL)及H 2O (3.7 mL)中之溶液。在60℃下攪拌混合物1小時。用EtOAc萃取反應物且在真空中濃縮有機層。殘餘物係藉由正相矽膠層析，用0%至100% EtOAc/己烷溶離，接著用0%至20% MeOH/EtOAc溶離來純化，以得到標題化合物(0.18 g，65%)。ES/MS (m/z) 247.0 (M+H)。 製劑316 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-乙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸酯
Figure 02_image754
將5-胺基-3-溴基-1-乙基-吡唑-4-甲腈(233.58 mg，1.09 mmol)、K 2CO 3(299.78 mg，2.17 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(79.48 mg，0.11 mmol)及2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(301 mg，1.09 mmol)於具有1,4-二㗁烷(9.05 mL)及H 2O (1.81 mL)之反應小瓶中之混合物藉由氮氣吹掃且加熱至80℃維持90 min。將反應物分配於DCM與H 2O之間且經由相分離器用DCM (3×)萃取。合併有機層且在真空中濃縮。殘餘物係藉由二氧化矽層析，用0%至100% EtOAc/己烷溶離來純化，以得到標題化合物(172 mg，55.5%)。ES/MS (m/z) 286.1 (M+H)。 製劑317 2-[6-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸甲酯
Figure 02_image756
在N 2下將2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.00 g，10.78 mmol)、六正丁基二錫烷(9.38 g，16.16 mmol)及Pd(PPh 3) 4(7.47 g，6.46 mmol)併入1,4-二㗁烷(40 mL)中且在65℃下攪拌反應物三天。
5-在N 2下將胺基-3-溴基-1-異丙基吡唑-4-甲腈(0.75 g，3.30 mmol)添加至上文反應混合物之一部分(25%)中且在75℃下攪拌反應物12小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由矽膠層析，用2:1至1:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到粗產物。產物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用20%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來進一步純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.12 g，15%)。ES/MS (m/z) 300.2 (M+H)。 製劑318 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯
Figure 02_image758
將2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.00 g，4.35 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.33 g，5.22 mmol)、KOAc (0.85 g，8.70 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.32 g，0.43 mmol)及1,4-二㗁烷(30 mL)添加在一起。在100℃下在N 2下攪拌反應混合物2小時。過濾反應物，且在真空下濃縮濾液，以得到中間物殘餘物。
將殘餘物5-胺基-3-溴基-1-異丙基吡唑-4-甲腈(0.99 g，4.33 mmol)、碳酸鉀(1.19 g，8.60 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.32 g，0.43 mmol)、1,4-二㗁烷(30 mL)及H 2O (7 mL)添加在一起。在100℃下在N 2下攪拌反應混合物2小時。反應物用H 2O (50 mL)稀釋，且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用6:1至2:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.65 g，50%)。ES/MS (m/z) 300.1 (M+H)。
表24中之以下化合物基本上如針對2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯所描述，且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表24
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
319 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯
Figure 02_image760
 315.2
320 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-乙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯
Figure 02_image762
 286.1
製劑321 2-[6-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸
Figure 02_image764
向含2-[6-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸甲酯(0.10 g，0.33 mmol)之甲醇(2 mL)及H 2O (2 mL)中添加LiOH (0.024 g，1.00 mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。用1 M HCl水溶液將反應混合物酸化至pH 5，隨後用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用5%至60% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.080 g，80%)。ES/MS (m/z) 286.4 (M+H)。
表25中之以下化合物基本上如針對2-[6-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸所描述且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表25
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
322 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸
Figure 02_image766
 286.1
323 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)嘧啶-2-基]乙酸
Figure 02_image768
 287.1
製劑324 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸鋰
Figure 02_image770
向含2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(2.40 g，8.00 mmol)之THF (20 mL)及H 2O (4 mL)中添加LiOH (0.17 g，7.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，隨後用EtOAc (3×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮水層，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.50 g，65%)。ES/MS (m/z) 286.1 (M+H)。
表26中之以下化合物基本上如針對2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸鋰所描述，且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表26
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
325 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)嘧啶-2-基]乙酸鋰
Figure 02_image772
 287.1
326 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-乙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸鋰
Figure 02_image774
 272.0
製劑327 5-胺基-3-(5-氯吡𠯤-2-基)-1-異丙基-吡唑-4-甲腈
Figure 02_image776
在室溫下在N 2下，向5-氯吡𠯤-2-甲醛(0.30 g，2.11 mmol)及異丙基肼鹽酸鹽(0.26 g，2.32 mmol)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DIPEA (0.30 g，2.32 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫。歷經5 min向混合物中逐份添加N-溴代丁二醯亞胺(0.41 g，2.32 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。
同時，在0℃下在N 2下向丙烯腈(0.15 g，2.32 mmol)於EtOH (2 mL)中之攪拌溶液中添加乙醇鈉(0.39 g，5.80 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。
在0℃下在N 2下，歷經30 min向第二混合物中逐滴添加第一混合物。在80℃下攪拌反應物2小時。混合物用EtOAc稀釋且用H 2O洗滌。在真空下濃縮有機層。殘餘物係藉由矽膠層析，用3:1至2:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.26 g，47%)。 1H NMR(d 6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm) 8.88 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 1.37 (d, 6H)。
表27中之以下化合物基本上如針對5-胺基-3-(5-氯吡𠯤-2-基)-1-異丙基-吡唑-4-甲腈所描述且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表27
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
328 5-胺基-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-異丙基-吡唑-4-甲腈
Figure 02_image778
 307.1 309.1
製劑329 N-[5-(5-溴嘧啶-2-基)-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image780
在室溫下攪拌5-胺基-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-異丙基-吡唑-4-甲腈(0.35 g，1.14 mmol)、二-二碳酸三級丁酯(0.50 g，2.28 mmol)及DMAP (0.029 g，0.23 mmol)於THF (10 mL)中之混合物4小時。在減壓下濃縮混合物。殘餘物係藉由矽膠層析，用10:1至1:1 PE:EtOAc之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.40 g，69%)。ES/MS (m/z) 507.0,509.1 (M+H)。 製劑330 2-[2-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]嘧啶-5-基]乙酸三級丁酯
Figure 02_image782
在80℃下在N 2下攪拌N-[5-(5-溴嘧啶-2-基)-4-氰基-2-異丙基-吡唑-3-基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸三級丁酯(0.39 g，0.77 mmol)、2-(溴鋅)乙酸三級丁酯(0.40 g，1.54 mmol)及Pd(t-Bu 3P) 2(0.079 g，0.15 mmol)於THF (20 mL)中之溶液4小時且使其冷卻至室溫。在減壓下濃縮溶液且殘餘物係藉由矽膠層析，用EtOAc溶離來純化，以得到粗產物。產物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用30%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來進一步純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.24 g，71%)。ES/MS (m/z) 443.2 (M+H)。
表28中之以下化合物基本上如針對2-[2-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]嘧啶-5-基]乙酸三級丁酯所描述且調整反應時間以確定反應完成來製備。 表28
製劑編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
331 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)吡𠯤-2-基]乙酸三級丁酯
Figure 02_image784
 343.3
製劑332 2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)吡𠯤-2-基]乙酸
Figure 02_image786
向2-[5-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)吡𠯤-2-基]乙酸三級丁酯(0.26 g，0.76 mmol)中添加TFA (10 mL)。在室溫下攪拌混合物30 min且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.20 g，91%)，其不經進一步純化即使用。 製劑333 2-[2-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)嘧啶-5-基]乙酸
Figure 02_image788
向2-[2-[5-(三級丁氧基羰胺基)-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基]嘧啶-5-基]乙酸三級丁酯(0.22 g，0.50 mmol)中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(10 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時且在減壓下濃縮。反應物用NaHCO 3飽和水溶液調節至pH 6，隨後用EtOAc (3×50 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機萃取物。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用30%至40% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.075 g，53%)。ES/MS (m/z) 287.1 (M+H)。 實例1 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-((1-甲基環丙基)甲基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image790
將3-[(1-甲基環丙基)甲基]異㗁唑-5-胺(62 mg，0.407 mmol)及2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.10 g，0.331 mmol)併入EtOAc (0.38 mL)、吡啶(0.64 mL)及ACN (0.64 mL)中。攪拌混合物5 min且觀測到混濁懸浮液。將混合物冷卻至-20℃且逐滴添加T3P ®(0.58 mL，0.99 mmol，50%於DMF中)。在-20℃下攪拌溶液45 min。混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用10%至100% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，以得到標題化合物(28 g，19%)。ES/MS (m/z) 437.2 (M+H)。 實例2 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image792
將5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-胺(0.394 g，2.03 mmol)及2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.500 g，1.65 mmol)併入ACN (20 mL)、EtOAc (16 mL)及吡啶(2 mL)中。攪拌混合物2 min直至產生透明且無色的溶液。將溶液冷卻至-20℃且逐滴添加T3P ®(1.89 mL，3.23 mmol，50%於DMF中)。在-20℃攪拌溶液30 min。反應物用H 2O (8 mL)稀釋且用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc於己烷中之梯度，接著用0%至10% MeOH (具有0.1% NH 4OH)於EtOAc中之梯度溶離來純化，得到標題化合物(0.363 g，46%)。ES/MS (m/z) 478.8 (M+H)。 實例3 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(1-甲基環戊基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image794
向2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(20 mg，0.066 mmol)、3-(1-甲基環戊基)異㗁唑-5-胺(11 mg，0.066 mmol)及[[(E)-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基-伸乙基)胺基]氧基-N-𠰌啉基-亞甲基]-二甲基-六氟磷酸銨(34 mg，0.079 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.034 mL，0.195 mmol)且在室溫攪拌混合物6小時。混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc於己烷中之梯度溶離來純化，得到標題化合物(3.4 g，11%)。ES/MS (m/z) 451.2 (M+H)。 實例4 5-胺基-3-(4-(2-((3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image796
將2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.100 g，0.331 mmol)、3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-胺(61 mg，0.363 mmol)、T3P ®(0.28 mL，0.470 mmol，50%於EtOAc中)及DIPEA (0.17 mL，0.976 mmol)一起添加至於密封管中之DCM (5 mL)中且在室溫下在N 2下攪拌10小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用20%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(67 mg，45%)。ES/MS (m/z) 453.1 (M+H)。 實例5 5-胺基-3-(4-[[(3-[雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image798
將2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.100 g，0.331 mmol)、3-[雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-胺(60 mg，0.400 mmol)及DIPEA (0.17 mL，0.976 mmol)一起添加至DCM (10 mL)中。添加T3P ®(0.30 mL，0.504 mmol，50%於EtOAc中)且在室溫下在N 2下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮溶液且再溶解於ACN (5 mL)中。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用20%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(24 mg，17%)。ES/MS (m/z) 435.3 (M+H)。 實例6 5-胺基-1-(1-甲基環丙基)-3-[4-([[5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image800
在室溫下在N 2下向2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(70 mg，0.223 mmol)及NMI (55 mg，0.670 mmol)於ACN (5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-3-胺(65 mg，0.335 mmol)及TCFH (94 mg，0.335 mmol)。在50℃下在N 2下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮為殘餘物。殘餘物係藉由製備型TLC，用100% EtOAc溶離來純化且藉由逆相層析(C18管柱)，用40%至50% ACN/H 2O之梯度溶離來進一步純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，18%)。ES/MS (m/z) 491.2 (M+H)。 實例7 5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[3-(1-甲基環丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image802
在室溫下在N 2下向2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.300 g，0.992 mmol)及3-(1-甲基環丙基)-1,2-㗁唑-5-胺(0.151 g，1.09 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加DIPEA (0.26 mL，1.49 mmol)及T3P ®(0.71 mL，1.19 mmol，50%於EtOAc中)。在室溫下在N 2下攪拌混合物3小時且濃縮至乾燥。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用30%至40% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(69 mg，16%)。ES/MS (m/z) 423.3 (M+H)。 實例8 5-胺基-3-[4-([[1-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image804
在室溫下在N 2下攪拌1-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-胺(35 mg，0.169 mmol)、2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(56 mg，0.185 mmol)、HATU (96 mg，0.252 mmol)及DIPEA (0.088 mL，0.505 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液2小時。混合物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用50%至70% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(28 mg，34%)。ES/MS (m/z) 492.3 (M+H)。 實例9 5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image806
在室溫下在N 2下攪拌2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.150 g，0.496 mmol)、3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-5-胺(0.106 g，0.546 mmol)、DIPEA (0.35 mL，2.01 mmol)及T3P ®(0.59 mL，0.991 mmol，50%於EtOAc中)於DCM (5 mL)中之溶液2小時。濃縮混合物且殘餘物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用30%至50% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化。產物係藉由逆相製備型HPLC (Phenomenex Gemini C6-苯基管柱)，用37%至45% ACN/H 2O (0.05% FA)之梯度溶離來進一步純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(81 mg，34%)。ES/MS (m/z) 479.3 (M+H)。 實例10 5-胺基-3-(4-(2-((5-(三級丁基)異噻唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image808
將5-三級丁基異噻唑-3-胺(47 mg，0.301 mmol)及2-[4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-吡唑-3-基)苯基]乙酸(60 mg，0.198 mmol)併入ACN (1.05 mL)、EtOAc (0.65 mL)及吡啶(0.31 mL)中。攪拌混合物2 min直至產生透明且無色的溶液。將溶液冷卻至-20℃且逐滴添加T3P ®(0.26 mL，0.437 mmol，50%於EtOAc中)。在-20℃下攪拌溶液30 min。用H 2O (8 mL)稀釋反應物且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc/己烷之梯度溶離，接著用0%至20% MeOH (具有1% NH 4OH)/EtOAc溶離來純化，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(21 mg，24%)。ES/MS (m/z) 441.2 (M+H)。 實例11 5-胺基-1-異丙基-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image810
在室溫下向2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.300 g，0.992 mmol)及3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-胺(0.163 g，0.993 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌混合物中添加DIPEA (0.52 mL，2.99 mmol)及T3P ®(0.89 mL，1.50 mmol，50%於EtOAc中)。在50℃下在N 2下將混合物在密封管中攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(C18管柱)，用30%至40% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，20%)。ES/MS (m/z) 449.2 (M+H)。 實例12 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(2-(三氟甲基)苯基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image812
用吡啶(0.14 mL)及T3P ®(0.28 mL，0.470 mmol，50%於EtOAc中)處理於EtOAc (0.14 mL)及ACN (0.14 mL)中之2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(75 mg，0.248 mmol)及3-[2-(三氟甲基)苯基]異㗁唑-5-胺(53 mg，0.232 mmol)。在0℃下在N 2下攪拌混合物20 min，隨後分配於H 2O與EtOAc之間。濃縮有機層且藉由逆相製備型HPLC，用5%至95% ACN/H 2O (0.2% TFA)之梯度溶離來純化，以得到標題化合物(4.1 mg，3.4%)。ES/MS (m/z) 513.1 (M+H)。
表29中之以下化合物基本上如針對5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(2-(三氟甲基)苯基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺所描述，使用適當胺及羧酸與偶合劑(約1-6當量)、鹼(約1-4當量)及溶劑(約0.3-20 mL)，調整反應時間以確定反應完成且視需要之純化條件來製備。反應溫度可在-20℃至50℃範圍內，T3P ®可添加於50% EtOAc、50% DMF中且TCFH可逐份添加。 *偶合劑：1 T3P ®、2 TCFH、3 BTFFH、4 COMU ®、5 TBTU、6 TFFH、7 HATU、8 EDCI/HOBT 鹼：a NMI、b 吡啶、c DIPEA 溶劑：I EtOAc、II ACN、III DMF、IV DCM、V THF 表29
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) *
13 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((5-(1-甲基環己基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image814
 465 3、a、II
14 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2-氯苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image816
 479.2 1、b、II
15 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2-氟丙-2-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image818
 429.1 2、a、III
16 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image820
 558.3 2、a、III
17 5-胺基-3-(4-(2-((3-環己基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-氟苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image822
 469.2 4、c、III
18 5-胺基-3-(4-(2-((3-環己基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image824
 450.8 2、a、III
19 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image826
 447.2 3、a、I & II
20 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image828
 447.2 3、a、I & II
21 5-胺基-3-(4-(2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image830
 513.7 2、a、III
22 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((4-異丙基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image832
 488.2 6、a、I & II
23 5-胺基-3-(4-(2-((4-(二甲基磷醯基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image834
 454.2 5、c、IV
24 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(螺[3.3]庚-2-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image836
 463.2 2、a、I & II
25 5-胺基-3-(4-(2-((5-(4-氯-2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image838
 514.2 2、a、I & II
26 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((4-(五氟-λ 6-硫(基))苯基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image840
 504.2 5、c、IV
27 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(螺[2.3]己-5-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image842
 449.2 2、a、I & II
28 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(2-甲基環丙基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image844
 423.8 2、a、III
29 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(2-甲氧基苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image846
 475.2 1、b、I & II
30 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2-氯-4-氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image848
 497.1 2、a、III
31 5-胺基-3-(4-(2-((5-(雙環[2.2.1]庚-2-基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image850
 463.2 2、a、III
32 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((4-(吡咯啶-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image852
 529.2 2、a、I & II
33 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((5-新戊基異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image854
 439.3 3、a、I & II
34 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image856
 559.2 6、a、I & II
35 5-胺基-3-(4-(2-((5-(環戊基甲基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image858
 451.2 6、a、III
36 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image860
 485.2 2、a、III
37 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(1-甲基環己基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image862
 465.2 2、a、III
38 5-胺基-3-(4-(2-((3-(雙環[2.2.1]庚-2-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image864
 462.8 2、a、III
39 5-胺基-3-(4-(2-((5-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image866
 462.2 1、b、I & II
40 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image868
 474.8 2、a、III
41 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(四氫-2H-哌喃-4-基)異㗁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image870
 452.8 2、a、III
42 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((5-新戊基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image872
 455.8 2、a、III
43 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image874
 488.2 5、c、IV
44 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((1,1,3,3-四甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image876
 474.2 5、c、IV
45 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(對甲苯基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image878
 459.2 1、b、I & II
46 5-胺基-3-(4-(2-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image880
 418.2 5、c、IV
47 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(4-甲氧基苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image882
 474.2 1、b、I & II
48 5-胺基-3-(4-(2-((4-環丙基-3-甲基苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image884
 432.2 5、c、IV
49 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(2-(三氟甲基)螺[3.3]庚-2-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image886
 531.2 2、a、I & II
50 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image888
 503.2 5、c、IV
51 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2-氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image890
 463.2 1、b、I & II
52 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image892
 530.2 2、a、I & II
53 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-異丙基-4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image894
 488.2 5、c、IV
54 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2,2-二氟環丙基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image896
 453.2 5、c、IV
55 5-胺基-3-(4-(2-((5-環丙基異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image898
 409.2 1、b、I & II
56 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2,4-二甲基苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image900
 473.2 1、b、I & II
57 5-胺基-3-(4-(2-((3-(4-氯苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image902
 479.1 1、b、I & II
58 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(鄰甲苯基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image904
 459.2 1、b、I & II
59 5-胺基-3-(4-(2-((3-(3-氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image906
 463.2 1、b、I & II
60 5-胺基-3-(4-(2-((3-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image908
 477.2 1、b、I & II
61 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-苯基異㗁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image910
 445.1 1、b、I & II
62 5-胺基-3-(4-(2-((3-(4-(二氟甲氧基)苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image912
 511.1 1、b、I & II
63 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(2-(甲磺醯基)丙-2-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image914
 489.2 1、b、I & II
64 5-胺基-3-(4-(2-((3-(4-氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image916
 463.1 1、b、I & II
65 5-胺基-3-(4-(2-((5-環庚基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image918
 464.1 1、b、I & II
66 5-胺基-3-(4-(2-((5-(2,4-二氟苯基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image920
 481.1 1、b、I & II
67 5-胺基-3-(4-(2-((5-(3-氯苯基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image922
 479.1 4、c、III
68 5-胺基-3-(4-(2-((5-環丁基異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image924
 423.2 1、b、I & II
69 5-胺基-3-(4-(2-((5-(3-氟苯基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image926
 463.1 1、b、I & II
70 5-胺基-1-異丙基-3-(3-甲基-4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image928
 493.2 1、b、I & II
71 5-胺基-3-(4-(2-((1-(三級丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image930
 438.2 1、b、I & II
72 5-胺基-3-(4-(2-((5-(2-氟苯基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image932
 463.1 1、b、I & II
73 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(3-甲氧苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image934
 475.1 1、b、I & II
74 5-胺基-3-(4-(2-((3-(3-溴苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image936
 525.1 1、b、I & II
75 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(2-甲基四氫呋喃-2-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image938
 453.2 1、b、I & II
76 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(2,4,6-三氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image940
 499.1 1、b、I & II
77 5-胺基-3-(4-(2-((3-(雙環[3.1.0]己-3-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image942
 449.2 1、b、I & II
78 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(四氫呋喃-3-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image944
 438.8 1、b、I & II
79 5-胺基-3-(4-(2-((3-環丁基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image946
 423.1 1、b、I & II
80 5-胺基-3-(4-(2-((3-環丙基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image948
 408.5 1、b、I & II
81 5-胺基-3-(4-(2-((3-環丙基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image950
 396.8 1、b、I & II
82 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image952
 491.2 1、b、I & II
83 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(三級戊基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image954
 438.8 1、b、I & II
84 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image956
 531.2 1、c、III
85 5-胺基-3-(3-氯-4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image958
 513.1 1、b、I & II
86 5-胺基-3-(4-(2-((3-(環丙基甲基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image960
 423.1 1、b、I & II
87 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-苯基異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image962
 445.2 1、b、I & II
88 5-胺基-3-(4-(2-((3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image964
 451.2 2、a、III
89 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image966
 513.2 1、b、I & II
90 5-胺基-3-(4-(2-((5-(三級丁基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image968
 425.2 1、b、I & II
91 5-胺基-3-(4-(2-((3-((二氟甲基)硫基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image970
 459.2 5、c、IV
92 5-胺基-3-(4-(2-((5-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image972
 514.2 2、a、I & II
93 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image974
 512.2 2、a、I & II
94 5-胺基-3-(4-(2-((5-(2,3-二氯苯甲基)噻唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image976
 543.2 2、a、I & II
95 5-胺基-3-(4-(2-((3-(三級丁基)異噻唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image978
 441.2 1、b、I & II
96 5-胺基-3-(4-(2-((3,4-二乙基苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image980
 434.2 5、c、IV
97 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((4-((N-𠰌啉基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image982
 545.2 5、c、IV
98 5-胺基-3-(4-(2-((3-(三級丁基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image984
 434.2 5、c、IV
99 5-胺基-3-(4-(2-((3-乙基-4-甲基苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image986
 420.2 5、c、IV
100 5-胺基-3-(4-(2-((3-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image988
 499.2 2、a、I & II
101 5-胺基-3-(4-(2-((4-乙基-3-甲基苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image990
 420.2 5、c、IV
102 5-胺基-3-(4-(2-((3-(3,3-二氟環丁基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image992
 459.2 2、a、I & II
103 5-胺基-3-(4-(2-((5-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image994
 514.2 2、a、II & III
104 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-(1-甲基環丙基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image996
 432.2 3、a、III
105 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image998
 468.1 2、a、II
106 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1000
 460.2 2、a、III
107 5-胺基-3-(4-(2-((3-(環己基甲基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1002
 465.2 2、a、II
108 5-胺基-3-(4-(2-((3-(3-氯苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1004
 479.1 1、b、I
109 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1006
 460.7 2、a、III
110 5-胺基-3-(4-(2-((5-(1,1-二氟乙基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1008
 433.1 3、a、III
111 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1010
 451.2 4、c、III
112 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1012
 447.3 3、a、III
113 5-胺基-3-(4-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1014
 464.7 2、a、III
114 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((5-異丙基異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1016
 410.8 2、a、I & II
115 5-胺基-3-(4-(2-((3-(1-環丙基乙基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1018
 437.2 2、a、II
116 5-胺基-3-(4-(2-((3-環戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1020
 437.1 6、a、II
117 5-胺基-3-(4-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1022
 463.7 2、a、III
118 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1024
 481.1 2、a、I & II
119 5-胺基-3-(4-(2-((3-(4-溴苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1026
 524.6 2、a、I & II
120 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1028
 481.2 2、a、II
121 5-胺基-1-(丙-2-基)-3-[4-([[3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1030
 446.3 7、c、III
122 5-胺基-1-(丙-2-基)-3-[4-([[3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1032
 478.2 7、c、III
123 5-胺基-1-(丙-2-基)-3-[4-([[7-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1034
 503.1 8、V
124 5-胺基-1-三級丁基-3-[4-([[5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1036
 493.3 7、c、III
125 5-胺基-1-環戊基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1038
. 		505.2 1、c、III
126 5-胺基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1040
 533.1 1、c、III
127 5-胺基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異㗁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1042
 533.1 1、c、III
128 5-胺基-3-[3-氟-4-([[3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1044
 464.1 7、c、III
129 5-胺基-3-[3-氟-4-([[5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1046
 497.3 1、c、III
130 5-胺基-3-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1048
 496.2 1、c、125
131 5-胺基-3-[3-氟-4-([[1-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1050
 510.3 7、c、III
132 5-胺基-3-[3-氟-4-([[3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1052
 497.3 1、c、IV
133 5-胺基-3-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1054
 521.2 8、V
134 5-胺基-1-環戊基-3-(4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1056
 504.2 1、c、III
135 5-胺基-1-環戊基-3-(4-(2-(1-甲基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1058
 518.3 7、c、III
136 5-胺基-1-環戊基-3-[4-([[3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1060
 505.2 1、c、III
137 5-胺基-1-環戊基-3-(4-(2-側氧基-2-((7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1062
 529.3 8、V
138 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-((5-(1-甲基環丙基)異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1064
 423.3 1、c、III
139 5-胺基-3-(3-氟-4-[[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺甲醯基]甲基]苯基)-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1066
 462.2 1、c、III
140 5-胺基-3-(3-氟-4-[[(1-甲基-5-苯基吡唑-3-基)胺甲醯基]甲基]苯基)-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1068
 476.2 7、c、III
141 5-胺基-3-[2-氯-4-([[5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1070
 513.3 1、c、III
142 5-胺基-3-(4-(2-((3-(3-氯吡啶-2-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1072
 480.2 1、c、IV
143 5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[3-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1074
 230.6 (M+2H)/2 1、c、IV
144 5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[3-(4-甲基吡啶-3-基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1076
 460.1 1、c、IV
145 5-胺基-3-[4-([[3-(2,4-二氯苯基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)-3-氟苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1078
 531.1 1、c、IV
146 5-胺基-3-(4-[[(3-[3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1080
 460.2 1、c、IV
147 5-胺基-3-[3-氟-4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1082
 521.2 1、c、IV
148 5-胺基-3-(3-氟-4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1084
 467.3 1、c、IV
149 5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[5-(吡啶-3-基)-1,2-㗁唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1086
 446.2 1、c、IV
150 5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[5-(吡啶-4-基)-1,2-㗁唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1088
 446.3 1、c、IV
151 5-胺基-3-[4-([[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1090
 436.2 1、c、IV
152 5-胺基-1-異丙基-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1092
 449.2 1、c IV
實例153 5-胺基-1-異丙基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1094
將2-(4-(5-胺基-4-胺甲醯基-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(196 mg，0.65 mmol)及3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-胺(140.00 mg，0.65 mmol)併入DCM中。在室溫下及在N 2下逐滴添加DIPEA (251.36 mg，1.95 mmol)及T3P ®(536.32 mg，0.84 mmol，50 wt%於EtOAc中)且在50℃下將反應物在密封管中攪拌1小時。在減壓下反應物且殘餘物係藉由逆相急驟層析(C18管柱)，用40%至50% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到標題化合物(120 mg)。物質用己烷(3 mL)濕磨。藉由過濾收集所沈澱固體且用己烷(3×3 mL)洗滌，以得到呈白色固體狀之標題產物(85.1 mg，34%)，ES/MS (m/z) 503.2 (M+H)。 實例154 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,3-二氟-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1096
在室溫下向含N-[4-胺甲醯基-5-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,3-二氟-苯基]-2-異丙基-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁酯(45 mg，0.078 mmol)之DCM (0.55 mL)中添加TFA (0.23 mL，3.12 mmol)。攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和NaHCO 3水溶液使殘餘物之pH呈鹼性且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析，用1%至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，以得到白色固體。在室溫下，在iPr 2O中濕磨此固體，過濾，用iPr 2O洗滌且在80℃下真空下乾燥隔夜，以得到呈白色固體狀之標題化合物(26 mg，70%)。ES/MS (m/z) 475 (M+H)。 實例155 5-胺基-3-(2,3-二氟-4-(2-((3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1098
向含(4-胺甲醯基-3-(2,3-二氟-4-(2-((3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(30 mg，0.051 mmol)之DCM (2 ml)中添加TFA (0.39 mL，5.10 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用冷飽和NaHCO 3水溶液淬滅且用EtOAc萃取水層。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質係藉由矽膠層析，用10%至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，以得到標題化合物(10 mg，40%)。ES/MS (m/z) 489.4 (M+H)。
表30中之以下化合物基本上如針對5-胺基-3-(2,3-二氟-4-(2-((3-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺所描述，調整反應時間以確定反應完成，使用適當層析條件進行純化及/或若需要在適當溶劑中濕磨來製備。亦可向反應物中逐滴添加TFA。適當時，針對溶解性，可將THF替代DCM。 表30
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
156 5-胺基-3-(2,3-二氟-4-(2-側氧基-2-((3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1100
 539.4
157 5-胺基-3-[3-氯-4-[2-[[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1102
 547.1
158 5-胺基-3-[4-[2-[[3-[2,4-二氯-5-[(二甲胺基)甲基]苯基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1104
 570.8
159 5-胺基-1-(氮雜環丁-3-基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1106
 452.2
160 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基環丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1108
 437
161 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[(3-螺[2.2]戊-2-基異㗁唑-5-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1110
 435.1
162 5-胺基-3-[4-[2-[[3-[(2,2-二氟環丙基)甲基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1112
 459
163 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(3,3-二氟環戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1114
 473
164 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[(3-螺[2.3]己-2-基異㗁唑-5-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1116
 449.3
165 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[(5-螺[2.3]己-2-基異㗁唑-3-基)胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1118
 449
166 5-胺基-3-[4-[2-[[5-(2,2-二甲基環丁基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1120
 451.1
167 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1122
 451.1
168 5-胺基-1-異丙基-3-[3-甲氧基-4-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1124
 481
169 5-胺基-3-[3,5-二氟-4-[2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1126
 515.4
170 5-胺基-3-[2-(羥甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1128
 481
171 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-甲氧基-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1130
 543.2
172 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1132
 457.2
173 5-胺基-3-[3-氯-4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1134
 491.1
174 5-胺基-3-[2-氯-4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-氟基-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1136
 491.1
175 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-甲基-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1138
 453.1
176 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(環丁基甲基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1140
 437
177 5-胺基-3-[2-氯-4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1142
 473
178 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-[[3-[(1-甲基環丁基)甲基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1144
 451.2
179 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1146
 473.1
180 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-氟基-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1148
 469.2
181 5-胺基-3-[2-氯-4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1150
 485.1
182 5-胺基-3-[2-氯-4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-氟基-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1152
 503.1
183 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(1,1-二氟-2,2-二甲基-丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1154
 475
184 5-胺基-3-[2-氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1156
 467
185 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,3-二氟-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1158
 487
186 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2,5-二氟-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1160
 475.1
187 5-胺基-3-[4-[2-[[5-(3,3-二甲基環丁基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1162
 451
188 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3,5-二氟-苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1164
 475.1
189 5-胺基-3-[2-氯-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1166
 483.1
190 5-胺基-3-[2-氯-3-氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1168
 501
191 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(3,3-二甲基環丁基)-4-氟-異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1170
 469.1
192 5-胺基-3-[3,5-二氟-4-[2-[[3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1172
 485
193 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1174
 457.1
194 5-胺基-3-[4-[2-[[4-氟-3-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1176
 467
195 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異㗁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1178
 477.4
實例196 5-胺基-1-異丙基-3-[2-(甲氧基甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1180
向含2-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]乙醯胺(0.130 g，0.319 mmol)之THF (3 mL)中添加雙(頻哪醇根基)二硼(89 mg，0.350 mmol)及KOAc (95 mg，0.968 mmol)。反應混合物用Ar脫氣10 min，添加Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(27 mg，0.032 mmol)，在50℃下攪拌混合物隔夜且冷卻至室溫。添加含5-胺基-3-溴-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺(95 mg，0.384 mmol)之THF (1.2 mL)，接著添加含K 3PO 4(0.206 g，0.970 mmol)之H 2O (1.2 mL)。混合物用Ar脫氣10 min且添加XantPhos Pd G3 (95%，16 mg，0.016 mmol)。將混合物加熱至50℃維持20小時，冷卻至室溫，且經由滑石粉末過濾。用EtOAc/H 2O稀釋濾液且用EtOAc (2×)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質係藉由矽膠層析，用1%至10% MeOH/DCM之梯度溶離，接著進行第二層析，用90%至100% EtOAc/DCM之梯度溶離，且藉由逆相層析(C18Aq管柱)，用0%至100% ACN (0.1% HOAc)/H 2O之梯度溶離來純化，以得到標題化合物。將殘餘物溶解於DCM中且逐滴添加至戊烷。在室溫下攪拌懸浮液2小時且過濾。在38℃下在真空下乾燥固體3天以得到標題化合物(35 mg，22%)。ES/MS (m/z) 495 (M+H)。
表31中之以下化合物基本上如針對5-胺基-1-異丙基-3-[2-(甲氧基甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺所描述，調整反應時間以確定反應完成且使用適當層析條件進行純化來製備。反應溫度可在約50-55℃範圍內。 表31
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
197 5-胺基-1-異丙基-3-[3-(甲氧基甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1182
 495
198 5-胺基-3-[3-(羥甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1184
 481
實例199 5-胺基-3-(4-(2-((3-(2-氯-4-氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1186
在60℃下將2-(4-(5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(2-氯-4-氟苯基)異㗁唑-5-基)乙醯胺(66 mg，0.134 mmol)及帕金斯催化劑(69.2 mg，0.161 mmol)在EtOH (1.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中攪拌4小時，隨後在50℃下攪拌4小時且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc萃取且用H 2O (3×)洗。濃縮合併之有機萃取物且藉由矽膠層析，用0%至100% EtOAc於己烷中之梯度，接著用0%至20% MeOH (具有1% NH 4OH)於EtOAc中之梯度溶離來純化，得到標題化合物(35 mg，51%)。ES/MS (m/z) 509.1
表32中之以下化合物基本上如針對5-胺基-3-(4-(2-((3-(2-氯-4-氟苯基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺所描述，調整反應時間以確定反應完成且使用適當層析條件進行純化來製備。 表32
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
200 5-胺基-1-(1-環丙基乙基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1188
 465.2
201 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，
Figure 02_image1190
 467.2
202 5-胺基-1-環戊基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1192
 465.2
203 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，
Figure 02_image1194
 481.4
204 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1196
 525.1
205 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1198
 481.2
206 5-胺基-1-(3-乙氧基環丁基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1200
 495.2
207 5-胺基-1-(1-羥基丙-2-基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，
Figure 02_image1202
 455.2
208 5-胺基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1204
 469.2
209 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙基)異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1206
 492.2
210 5-胺基-3-(4-(2-((3-(4-氟雙環[2.2.2]辛-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1208
 495.4
211 5-胺基-1-環丁基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1210
 451.2
212 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1212
 479.2
213 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1214
 481.4
214 5-胺基-1-(三級丁基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1216
 453.2
215 5-胺基-1-環丙基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1218
 437.2
216 5-胺基-3-[4-[2-[(3-苯甲基異㗁唑-5-基)胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1220
 459.2
217 5-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1222
 463.2
218 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(3-雙環[1.1.1]戊基甲基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1224
 449.2
219 5-胺基-3-[4-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1226
 451.2
220 5-胺基-1-(3-羥丙基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1228
 455.2
實例221 5-胺基-3-[2,3-二氟-4-[2-[[3-(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1230
將於EtOH:DMSO (6 mL，5:1)及H 2O 2(0.38 mL，3.72 mmol，30%於H 2O中)中之2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟苯基]-N-(3-[3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺(60 mg，0.124 mmol)、NaOH (25 mg，0.625 mmol)添加在一起且在50℃下攪拌1小時。使溶液冷卻至室溫，用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析法(C18管柱)，用40%至60% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到標題化合物(45 mg，73%)。ES/MS (m/z) 501.2 (M+H)。 實例222 5-胺基-3-(2,3-二氟-4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1232
向2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(1-甲基環丙基)吡唑-3-基]-2,3-二氟苯基]-N-(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)乙醯胺(70 mg，0.146 mmol)及NaOH (29 mg，0.725 mmol)於EtOH (3 mL)及DMSO (0.60 mL)中之溶液中添加H 2O 2(0.22 mL，2.15 mmol，30%於H 2O中)  在50℃下攪拌反應物1小時。使混合物冷卻至室溫且在0℃下用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)淬滅。用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18管柱)，用40%至60% ACN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，50%)。ES/MS (m/z) 497.3 (M+H)。 實例223 5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[3-(吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1234
在室溫下2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]乙醯胺(60 mg，0.140 mmol)及NaOH (28 mg，0.700 mmol)於EtOH (1.5 mL)、DMSO (0.30 mL)及H 2O (0.60 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(0.22 mL，2.15 mmol，30%於H 2O中)。在40℃下攪拌混合物3小時。用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析，用10%至30% ACN/H 2O (0.1% NH 3H 2O)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(26 mg，40%)。ES/MS (m/z) 446.2 (M+H)。
表33中之以下化合物基本上如針對5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[3-(吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺、0.3甲酸所描述，使用適當試劑，調整反應時間以確定反應完成且使用適當層析條件進行純化來製備。鹽形成視純化條件而定。可逐滴或逐份添加H 2O 2(約15-30當量)，必要時可添加H 2O，且溫度可在約室溫至50℃範圍內。 表33
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
224 5-胺基-1-異丙基-3-[4-([[5-(2-甲基丁-2-基)-1,2-㗁唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1236
 439.4
225 5-胺基-3-[4-([[3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1238
 514.1
226 5-胺基-3-[4-([[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2-噻唑-3-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1240
 455.3
227 5-胺基-3-[4-([[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3-噻唑-2-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1242
 455.4
228 5-胺基-3-[4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1244
 507.3
229 5-胺基-3-[4-([[3-(3,3-二甲基環丁基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1246
 485.4 M+Na
230 5-胺基-1-(1-甲基環丙基)-3-(4-(2-((5-新戊基異㗁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1248
 451.4
231 5-胺基-3-[4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1250
 483.2
232 5-胺基-1-(1-甲基環丙基)-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1252
 515.5
233 5-胺基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1254
 557.2
234 5-胺基-3-(4-(2-側氧基-2-((3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1256
 543.3
235 5-胺基-1-環丁基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1258
 515.3
236 5-胺基-1-[1-羥基丙-2-基]-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1260
 465.2
237 5-胺基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1262
 479.2
238 5-胺基-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1264
 517.3
239 5-胺基-1-三級丁基-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1266
 463.3
240 5-胺基-3-[4-([[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-(1-羥基丙-2-基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1268
 513.1
241 5-胺基-3-[4-([[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1270
 527.2
242 5-胺基-1-(1-羥基丙-2-基)-3-[4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1272
 547.3
243 5-胺基-1-(1-甲基環丙基)-3-[4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1274
 543.2
244 5-胺基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-[4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1276
 599.1
245 5-胺基-1-三級丁基-3-[4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1278
 545.0
246 5-胺基-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-[4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1280
 561.1
247 5-胺基-3-(2-氟-4-(2-((3-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1282
 479.1
248 5-胺基-3-(2-氟-4-(2-側氧基-2-((3-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1284
 533
249 5-胺基-3-[2,3-二氟-4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1286
 551.1
250 5-胺基-3-[2,3-二氟-4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1288
 579.2
251 5-胺基-3-(2-氟-4-(2-側氧基-2-((3-(4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)異㗁唑-5-基)胺基)乙基)苯基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1290
 561.2
252 5-胺基-3-[2,3-二氟-4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1292
 567.3
253 5-胺基-3-[2,3-二氟-4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1294
 485.2
254 5-胺基-3-(4-(2-((3-(1,1-二氟乙基)異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1296
 433.5
255 5-胺基-3-[4-([[5-(2,2-二甲基丙基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1298
 491.4 M+Na
256 5-胺基-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)-1-(1-甲基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1300
 461.2
257 5-胺基-3-[4-([[3-(2,2-二甲基丙基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-異丙基吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1302
 439.4
實例258 5-胺基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1304
實例259 5-胺基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
5-胺基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-4-甲醯胺(70 mg)係藉由具有以下條件之製備型對掌性-HPLC純化：管柱：Lux 5 µ Cellulose-4，經AXIA包裝，2.12×25 cm，5 µm，用80%己烷(0.1%TFA)及20% IPA溶離；在37 min內流動速率20 mL/min 205/250 nm，以得到呈淡褐色固體狀之異構體1之標題化合物，t ( R )18.6 min (15.4 mg，22.0%，ee=100%)，ES/MS (m/z) 557.2 (M+H)及呈淡褐色固體狀之異構體2之標題化合物，t ( R )29.8 min (14.9 mg，21.2%，ee=99.5%)，ES/MS (m/z) 557.2 (M+H)。
表34中之以下化合物基本上如針對5-胺基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1及異構體2所描述，且視需要調節純化系統來製備。 表34
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H) t (R)min
1260 5-胺基-1-[1-羥基丙-2-基]-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1306
 465.1 5.25
1261 5-胺基-1-[1-羥基丙-2-基]-3-(4-[[(3-[3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-㗁唑-5-基)胺甲醯基]甲基]苯基)吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1308
 465.1 11.5
1262 5-胺基-3-[4-([[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-(1-羥基丙-2-基)吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1310
    8.12
1263 5-胺基-3-[4-([[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基]甲基)苯基]-1-(1-羥基丙-2-基)吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1312
    16.3
2264 5-胺基-1-[1-羥基丙-2-基]-3-[4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1314
 547.2 11.43
2265 5-胺基-1-[1-羥基丙-2-基]-3-[4-[([3-[4-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基]-1,2-㗁唑-5-基]胺甲醯基)甲基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1316
 547.3 18.05
3266 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[2,2-二甲基環丙基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1318
 437 8.70
3267 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[2,2-二甲基環丙基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1320
 437 12.8
4268 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[螺[2.2]戊-2-基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1322
 435.1 8.29
4269 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[螺[2.2]戊-2-基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1324
 435.1 10.15
5270 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[[2,2-二氟環丙基]甲基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1326
 459 5.35
5271 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[[2,2-二氟環丙基]甲基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1328
 459.1 6.35
272 5-胺基-3-[4-[2-[[3-[3,3-二氟環戊基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1330
 473 28.5
273 5-胺基-3-[4-[2-[[3-[3,3-二氟環戊基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1332
 473 32.84
4274 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[螺[2.3]己-2-基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1334
 449 10.6
4275 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[螺[2.3]己-2-基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1336
 449 13.54
6276 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[5-[螺[2.3]己-2-基]異㗁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1338
 449.1 2.22
277 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[5-[螺[2.3]己-2-基]異㗁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1340
 449.1 3.79
278 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[5-[2,2-二甲基環丁基]異㗁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1342
 451.1 20.95
279 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[5-[2,2-二甲基環丁基]異㗁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1344
 451 21.94
280 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[2,2-二甲基環丁基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1346
 451.1 5.27
7281 5-胺基-1-異丙基-3-[4-[2-側氧基-2-[[3-[2,2-二甲基環丁基]異㗁唑-5-基]胺基]乙基]苯基]吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1348
 451.4 5.76
8282 5-胺基-1-(1-環丙基乙基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1350
 465.2 2.37
8283 5-胺基-1-(1-環丙基乙基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1352
 465.2 2.96
9284 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1354
 467.2 1.7
9285 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1356
 467.2 2.2
286 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1358
 481.4 4.9
287 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1360
 481.4 7.1
10288 5-胺基-1-(1-羥基丙-2-基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1362
 455.2 1.11
10289 5-胺基-1-(1-羥基丙-2-基)-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1364
 455.2 1.46
11290 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體1
Figure 02_image1366
 481.4 1.71
11291 5-胺基-3-(4-(2-((3-新戊基異㗁唑-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，異構體2
Figure 02_image1368
 481.4 2.38
1CHIRAL ART Amylose-SA，2×25 cm，5 µm，70%己烷(10 mM NH 3於MeOH中)及30% EtOH。 2CHIRALPAK IA 2×25 cm，5 µm，70%己烷(10 mM NH 3於MeOH中)及30% EtOH。 3CHIRALPAK AD 250 mm×4.6，5 µm，70%至30% CO 2/EtOH (0.5%IPAm)。 4Waters製備型SFC200 Chiralpak AD-H 5 μm，250×30 mm 70 30 CO 2/EtOH (0.5% IPAm)。 5CHIRALPAK AD-H 5 µm，250×30 mm，78% CO 2/MeOH (0.5% IPAm)。 6Chiralcel OD 500×76.5 mm，20 µm，100% ACN (0.05% IPA)。 7Waters製備型SFC80 (Pirkle (R,R) Whelk-01 5 μm，250×21.1 mm，70% CO 2/MeOH (0.5% IPAm)。 8ChiralPak IC，4.6×150 mm，30% MeOH/CO 2。 9ChiralPak AD-H，4.6×150 mm，35% EtOH/CO 2。 10ChiralCel OJ-H，4.6×150 mm，15% MeOH/CO 2。 11ChiralPak IA，4.6×150 mm，30% EtOH/CO 2。 實例292 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1370
向2-[6-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸(0.070 g，0.24 mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.047 g，0.29 mmol)及DIPEA (0.16 g，1.22 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加T3P ®(0.46 g，0.73 mmol，50%於DMF中)。在室溫下在N 2下攪拌混合物2小時，隨後在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用40%至60% ACN/H 2O (0.1% FA)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之2-[6-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(0.050 g，45%)。ES/MS (m/z) 429.1 (M+H)。
在0℃下，向2-[6-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(0.050 g，0.11 mmol)及NaOH (0.13 g，0.58 mmol)於EtOH:DMSO (1.2 mL，5:1)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(0.13 g，1.16 mmol，30%於H 2O中)。在40℃下攪拌混合物4小時。將溶液冷卻至0℃，用飽和Na 2SO 3水溶液淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析(C18凝膠管柱)，用35%至45% ACN/H 2O (0.1% NH 3H 2O)之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.021 g，40%)。ES/MS (m/z) 447.1 (M+H)。
表35中之化合物基本上如針對5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺所描述使用適當胺及羧酸(或鋰鹽)且按需要調整反應時間以完成反應來製備。 表35
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS m/z (M+H)
293 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-基]胺基]乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1372
 480.2
294 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-[[3-(1-甲基環戊基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1374
 452
295 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1376
 452.2
296 5-胺基-3-[5-[2-[[3-(2-氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1378
 480
297 5-胺基-3-[5-[2-[(5-三級丁基異㗁唑-3-基)胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1380
 426
298 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-側氧基-2-[(5-苯基異㗁唑-3-基)胺基]乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1382
 446
299 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-側氧基-2-[(3-苯基異㗁唑-5-基)胺基]乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1384
 446
300 5-胺基-3-[5-[2-[[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1386
 514.1
301 5-胺基-3-[5-[2-[(3-環己基異㗁唑-5-基)胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1388
 452.4
302 5-胺基-3-[5-[2-[[3-(2-氯-4-氟-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1390
 498
303 5-胺基-3-[5-[2-[[3-(1,1-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1392
 440
304 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-[[3-(1-甲基環丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1394
 424
305 5-胺基-3-[5-[2-[(5-三級丁基異噻唑-3-基)胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1396
 442
306 5-胺基-3-[5-[2-[[3-(1,1-二氟乙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-2-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1398
 434
307 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-基]胺基]乙基]吡𠯤-2-基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1400
 481.1
308 5-胺基-3-[5-[2-[[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]吡𠯤-2-基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1402
 515.1
309 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]吡𠯤-2-基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1404
 453.2
310 5-胺基-3-[5-[2-[[3-(1,1-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]吡𠯤-2-基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1406
 441.3
311 5-胺基-3-[5-[2-[(5-三級丁基異㗁唑-3-基)胺基]-2-側氧基-乙基]吡𠯤-2-基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1408
 425.3 (M-H)
312 5-胺基-1-異丙基-3-[6-[2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-基]胺基]乙基]-3-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1410
 480.3
313 5-胺基-1-異丙基-3-[6-[2-側氧基-2-[(3-苯基異㗁唑-5-基)胺基]乙基]-3-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1412
 446
314 5-胺基-1-異丙基-3-[6-[2-[[5-(1-甲基環戊基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1414
 452
315 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(1,1-二氟乙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1416
 434
316 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1418
 514
317 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(2-氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1420
 480.2
318 5-胺基-3-[6-[2-[(5-三級丁基異㗁唑-3-基)胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1422
 426.4
319 5-胺基-1-異丙基-3-[6-[2-[[3-(1-甲基環丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1424
 424
320 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(4-氯-3-氟-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1426
 498.2
321 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(4-氯-2-氟-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1428
 498.2
322 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1430
 510.2
323 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(2-氯-4-氟-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1432
 498
324 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(2-氯-4-甲基-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1434
 494.2
325 5-胺基-3-[6-[2-[[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1436
 548.1
326 5-胺基-3-[6-[2-[[5-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1438
 513.2
327 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(1,1-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1440
 440.4
328 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(3,5-二氯-2-吡啶基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1442
 515.0
329 5-胺基-1-異丙基-3-[6-[2-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1444
 559.3
330 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(2,4-二氯-3-氟-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1446
 532.1
331 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(4-氯-2-甲基-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1448
 494.1
332 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1450
 440.2
333 5-胺基-3-[6-[2-[[5-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-吡唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1452
 527.1
334 5-胺基-3-[6-[2-[[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1454
 510.1
335 5-胺基-1-異丙基-3-[6-[2-側氧基-2-[[5-(3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)異㗁唑-3-基]胺基]乙基]-3-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1456
 494.2
336 5-胺基-3-[6-[2-[[5-(2,2-二甲基丙基)異㗁唑-3-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1458
 440.1
337 5-胺基-1-乙基-3-[6-[2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-基]胺基]乙基]-3-吡啶基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1460
 466.1
338 5-胺基-1-異丙基-3-[2-[2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-基]胺基]乙基]嘧啶-5-基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1462
 481.3
339 5-胺基-3-[2-[2-[[3-(2,4-二氯苯基)異㗁唑-5-基]胺基]-2-側氧基-乙基]嘧啶-5-基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1464
 515.1
340 5-胺基-1-異丙基-3-[5-[2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異㗁唑-3-基]胺基]乙基]嘧啶-2-基]吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image1466
 481.1
生物分析
以下分析證明本文所描述之化合物為RET激酶抑制劑 分析 A ： RET 酶分析
使用CisBio之HTRF® KinEASE™-TK分析技術，篩選式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物抑制野生型、V804M及G810S突變型RET激酶之能力。將來自Eurofins之N端GST標記之重組人類RET細胞質域(aa 658-末端) (1.25 nM RET；目錄號14-570M)或來自Millipore之N端GST標記之重組人類V804M突變型RET細胞質域(aa 658-末端) (1.25 nM酶；目錄號14-760)或N端GST標記之重組人類G810S (aa-658-末端) (1.25 nM酶；在昆蟲細胞中產生)與62.5 nM TK基質生物素(CisBio，部分目錄號62TK0PEC)及1 mM ATP以及測試化合物(分析中之0.4%最終DMSO)一起在1倍Cisbio酶緩衝液中培育，該緩衝液由1 nM DTT、5 mM MgCl 2、0.04% BSA及0.05% Tween20組成，體積為10 µL。化合物通常在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析中，以得到適當最終濃度。在22℃下培育40-60 min (對於V804M為40 min，對於WT及G810S為60 min)之後，藉由在HTRF偵測緩衝液(全部來自CisBio，部分目錄號62TK0PEC)中添加含有7.8 nM抗生蛋白鏈菌素(Streptavidine)-XL665及0.5× TK-ab-穴狀合物(Cryptate)之淬滅溶液(10 µL)來淬滅反應物。在22℃下培育60-80 min (對於WT為60分鐘，對於V804M及G810S為80分鐘)之後，使用PHERastar盤式讀取器經由激發/發射337/665 nm下之HTRF偵測來測定反應程度。計算抑制百分比，其中0%抑制係指不含化合物之對照條件(僅0.4% DMSO)，而100%抑制由不含酶之條件表示。抑制%值擬合至4參數邏輯曲線(logistic curve)上，且所測定之IC 50值定義為在擬合曲線之拐折點處的抑制劑之估計濃度。在此等分析中，實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、153、154、199、221、222、292、293、294、299、300、301、302、303、306、308、310、311、316、317、318、321、324、329、330及335之化合物在野生型、V804M及G810S突變型RET激酶中之至少一者中均展現小於150 nM之IC 50值。此資料證實此等化合物為RET抑制劑，如同本文所揭示之其他化合物一樣。 分析 B ： RET 細胞分析
篩選式I、式Ia至Ix、式IIa至IIx及/或式IIIa至IIIx之化合物抑制酪胺酸1062處之RET之胞內自體磷酸化的能力，如藉由細胞內西方墨點偵測。以25,000個細胞/孔將含有用於誘導KIF5B-RET WT及RET突變型形式V804M及G810S表現之多西環素(doxycycline)誘導性質體的HEK293細胞接種至黑色聚D-離胺酸預塗之384孔盤(Corning，目錄號356697)。KIF5B-RET之表現以1 µg/mL之多西環素誘導且將細胞在37℃下培育隔夜。在添加至細胞(0.1%最終DMSO濃度)之前，在DMSO中以三倍連續稀釋度製備化合物，隨後在培養基中進一步稀釋1:100。將化合物處理在37℃下進行1小時，接著在室溫下用4%甲醛固定細胞20 min且在室溫下用冰冷MeOH進行細胞透化10 min。將細胞與Intercept®阻斷緩衝液(Li-COR，目錄號927-70010)一起在室溫下培育1小時。與針對人類磷酸基-RET (Y1062) (R&D，目錄號AF5009，1/250稀釋)及人類甘油醛-3-磷酸脫氫酶(純系6C5，Merck，目錄號MAB374，1/1000稀釋)之初級抗體一起培育在4℃下隔夜進行。與二級抗體IRDye® 800CW山羊抗兔IgG (Li-COR，目錄號926-32211，1/1000稀釋)及IRDye® 680CW山羊抗小鼠IgG (Li-COR，目錄號926-68070，1/1000稀釋)一起培育在室溫下進行1小時。所有抗體稀釋均在含有0.05% Tween20之Intercept®阻斷緩衝液中進行。在用PBS-T (Cell Signaling technology，目錄號9809)洗滌細胞之後，在700 nm及800 nm下在Li-COR Odyssey LCx上獲取影像。計算DMSO對照之百分比，其中100%信號係指不含化合物之對照條件(僅0.4% DMSO)，而0%信號由含有對照化合物之條件表示。DMSO對照%值擬合至4參數邏輯曲線上，且所測定之EC 50值定義為在擬合曲線之拐折點處的抑制劑之估算濃度。實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、153、154、199、221、222、292、293、294、299、300、301、302、303、306、308、310、311、316、317、318、321、324、329、330及335之化合物在野生型、V804M及G810S RET突變型細胞分析中之至少一者中均抑制EC 50小於150 nM之酪胺酸1062處之RET的胞內自體磷酸化。此資料證實此等化合物為RET抑制劑，如同本文所揭示之其他化合物一樣。 
<![CDATA[<110>  美商美國禮來大藥廠(Eli Lilly and Company)]]>
          <![CDATA[<120>  RET激酶抑制劑]]>
          <![CDATA[<130>  TW110141379]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/110,643]]>
          <![CDATA[<151>  2020-11-06]]>
          <![CDATA[<160>  1     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  1114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr 
                  35                  40                  45              
          Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg 
                      100                 105                 110         
          Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile 
                          165                 170                 175     
          Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro 
                      180                 185                 190         
          Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu 
                  195                 200                 205             
          Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser 
              210                 215                 220                 
          Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val 
                          245                 250                 255     
          Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys 
                  275                 280                 285             
          Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val 
              290                 295                 300                 
          Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn 
                          325                 330                 335     
          Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His 
                      340                 345                 350         
          Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg 
                  355                 360                 365             
          Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro 
              370                 375                 380                 
          Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala 
                      420                 425                 430         
          Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn 
                  435                 440                 445             
          Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile 
              450                 455                 460                 
          Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala 
                          485                 490                 495     
          Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg 
              530                 535                 540                 
          Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln 
                          565                 570                 575     
          Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr 
                  595                 600                 605             
          Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp 
              610                 615                 620                 
          Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys 
                          645                 650                 655     
          Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala 
                      660                 665                 670         
          Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser 
                  675                 680                 685             
          Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val 
              690                 695                 700                 
          Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly 
                          725                 730                 735     
          Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr 
                      740                 745                 750         
          Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu 
                  755                 760                 765             
          Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His 
              770                 775                 780                 
          Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu 
                          805                 810                 815     
          Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser 
                      820                 825                 830         
          Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met 
                  835                 840                 845             
          Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr 
              850                 855                 860                 
          Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser 
                          885                 890                 895     
          Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg 
                      900                 905                 910         
          Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr 
                  915                 920                 925             
          Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile 
              930                 935                 940                 
          Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu 
          945                 950                 955                 960 
          Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys 
                          965                 970                 975     
          Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro 
                      980                 985                 990         
          Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp  Ile Ser Lys Asp Leu  Glu Lys Met 
                  995                 1000                 1005             
          Met Val  Lys Arg Arg Asp Tyr  Leu Asp Leu Ala Ala  Ser Thr Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ser Asp  Ser Leu Ile Tyr Asp  Asp Gly Leu Ser Glu  Glu Glu Thr 
              1025                 1030                 1035             
          Pro Leu  Val Asp Cys Asn Asn  Ala Pro Leu Pro Arg  Ala Leu Pro 
              1040                 1045                 1050             
          Ser Thr  Trp Ile Glu Asn Lys  Leu Tyr Gly Met Ser  Asp Pro Asn 
              1055                 1060                 1065             
          Trp Pro  Gly Glu Ser Pro Val  Pro Leu Thr Arg Ala  Asp Gly Thr 
              1070                 1075                 1080             
          Asn Thr  Gly Phe Pro Arg Tyr  Pro Asn Asp Ser Val  Tyr Ala Asn 
              1085                 1090                 1095             
          Trp Met  Leu Ser Pro Ser Ala  Ala Lys Leu Met Asp  Thr Phe Asp 
              1100                 1105                 1110             
          Ser
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 111149771-A0101-11-0002-3

Claims (37)

  1. 一種下式之化合物：
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A為C 6-C 10芳基或C 5-C 6雜芳基； 各R 1獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、-(C 1-C 4烷基)(C 5-C 6雜烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4雜烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環雜烷基)、-(C 0-C 4雜烷基)(C 3-C 7環雜烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雙環基)、-(C 0-C 4烷基)(C 5-C 6芳基)、-(C 0-C 4烷基)(C 5-C 6雜芳基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雜雙環基)、C 5-C 12螺烷基、C 5-C 12雜螺烷基、二甲基磷醯基、金剛烷基、C 1-C 6烷氧基、-(C 1-C 4烷基)-SO 2-(C 1-C 4烷基)、二氟甲基硫基(sulfanyl)或五氟硫基，其中各R 1未經取代或當其能夠經取代時，其經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基(oxo)、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺、單鹵基甲氧基、二鹵基甲氧基，或三鹵基甲氧基、單鹵基甲基、二鹵基甲基，或三鹵基甲基，及C 0-C 3烷基-吡咯啶基，其中該吡咯啶基未經取代或經一個、兩個或3個獨立選擇之鹵素原子取代，且其中兩個R 1基團能夠稠合形成包括A部分且視情況為芳族之環結構，且n為1、2、3、4、5或6； X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地為N、CH、C-CH 3、C-CH 2-OH、C-OCH 3、C-CH 2-OCH 3或C-鹵素；以及 R 2為C 1-C 6烷基、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 7雜環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(C 4-C 10雙環)，各自視情況經以下中之一或多者取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、環丙基，或單鹵基甲基、二鹵基甲基，或三鹵基甲基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者為CH。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2、X 3及X 4各自為CH。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之至少一者為N。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為N，且X 2、X 3及X 4各為CH。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2為N，且X 1、X 3及X 4各為CH。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A-(R 1) n為
    Figure 03_image1469
    Figure 03_image1471
    Figure 03_image1473
    ， 其中波浪線指示連接至主鏈，且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A-(R 1) n為
    Figure 03_image1475
    ， 且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A-(R 1) n為
    Figure 03_image1477
    ， 且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A-(R 1) n為
    Figure 03_image1479
    。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A-(R 1) n為
    Figure 03_image1481
    ， 且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A-(R 1) n為
    Figure 03_image1483
    ， 且n之最大值取決於A-環上之可取代位置之數目。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1485
    Figure 03_image1487
    Figure 03_image1489
    。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、C 4-C 10雙環基及C 5-C 12螺烷基，其中該C 4-C 10雙環基為C 4-C 8橋連雙環烷基，且其中各R 1視情況經鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺或單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基中之一或多者取代。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地為2,2-二甲基丙基；2-氯-4-氟-苯基；2,4-二氯苯基；1,1-二甲基-2,2,2-三氟乙基；1,1-二甲基乙基；1,1-二甲基丙基；三氟甲基；1,1-二甲基-2,2-二氟丙基；1,1-二甲基-3,3,3-三氟丙基；1-甲基環丙基；(1-甲基環丙基)甲基；3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基；3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基；或(3,3-二甲基環丁基)甲基。
  16. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1為C 4-C 8橋連雙環烷基，其未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：甲基、乙基、CF 3、鹵基及CN。
  17. 如請求項1至13或請求項16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地為
    Figure 03_image1491
    Figure 03_image1493
    。
  18. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1，且R 1為C 5-C 12螺烷，其未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：=O、-OH、甲基、乙基、CF 3及鹵基。
  19. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地為
    Figure 03_image1495
    Figure 03_image1497
    Figure 03_image1499
    。
  20. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、-(C 0-C 4烷基)(C 3-C 7環烷基)、-(C 0-C 4烷基)(苯基)、-(C 1-C 4烷基)(C 5-C 6雜烷基)、-(C 0-C 4雜烷基)(C 3-C 7環雜烷基)或-(C 0-C 4烷基)(C 5-C 6雜芳基)，其中各R 1視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺，及單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基。
  21. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地為-CH 2C(CH 3) 3、-CH(CH 2CH 3) 2、-CF 2CH 3、-CH 2CH 2CF 3、-C(CH 3) 2F、-C(CH 3) 2CF 3、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-N-𠰌啉基、-CH 2-吡咯啶基、苯基、萘基、哌喃-4-基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、2,4-二甲基苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、-C(CH 3) 2SO 2CH 3、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、3-氯苯基、甲基、乙基、三級丁基、異丙基、三氟甲基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2,4,6-三氟甲基苯基、3-四氫呋喃基、-C(CH 3) 2CH 2CH 3、-C(CH 3) 2OH、3,3-二甲基環丁-1-基、2,3-二氯苯甲基、3,3-二氟甲基環丁基、2,2-二甲基環丙-1-基、2,2-二氟環丙基、N-甲基咪唑基、2-甲基-4-氯苯基、2,4-二氯-3-氟苯基、-CH 2OCH 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CF 2C(CH 3) 3、-CH(CH 3)環丙基、2,6-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氯吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、3,5-二氯吡啶-2-基、3,3-二氟環戊基、氟基、氯基、溴基、2-甲氧基-4-氯-苯基、2-氟-4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、苯甲基、哌啶基、4-甲基-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、N-甲基吡唑-3-基、-C(O)-哌啶基、-OCHF 2、
    Figure 03_image1501
    Figure 03_image1503
    。
  22. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1且R 1為2,2-二甲基丙基或
    Figure 03_image1505
    。
  23. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1獨立地為
    Figure 03_image1507
    。
  24. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為C 1-C 6烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、甲胺、N,N-二甲基甲胺，及單鹵基甲基、二鹵基甲基及三鹵基甲基，且n為1或2。
  25. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-C 1-C 6烷基、-C 1-C 4烷基-四氫呋喃基、C 3-C 6環烷基、四氫呋喃基、哌喃基、-C 1-C 4烷基-四氫哌喃基、-C 1-C 4烷基-C 3-C 6環烷基及氮雜環丁基，其中各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵素、氰基、羥基、側氧基、甲基、甲氧基、羥甲基、乙基、乙氧基、羥乙基、環丙基，或單鹵基甲基、二鹵基甲基或三鹵基甲基。
  26. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為三級丁基、-CH(CH 3)-環丙基、-2-四氫呋喃基、-3-四氫呋喃基、-3-哌喃基、-4-哌喃基、-CH(CH 3)CH 2OH、-C(CH 3) 2CH 2OH、-CH 2-(2-四氫呋喃基)、-CH 2-(3-四氫呋喃基)、-(CH 2) 3OH、-C(CH 3) 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH 2CF 3、-C(CH 3) 2CH 2OCH 3、環戊基、
    Figure 03_image1509
    Figure 03_image1511
    。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
    Figure 03_image1513
    。
  28. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
    Figure 03_image1515
    。
  29. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
    Figure 03_image1517
    。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 03_image1519
    Figure 03_image1521
    Figure 03_image1523
    。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1525
    Figure 03_image1527
    。
  32. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該癌症為RET相關癌症。
  34. 如請求項32或33之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化型甲狀腺癌、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、副甲狀腺增生、乳癌、大腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病及子宮頸癌。
  35. 如請求項34之用途，其中該癌症為甲狀腺髓質癌。
  36. 如請求項34之用途，其中該肺癌為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細支氣管肺細胞癌、RET融合肺癌或肺腺癌。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
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