CN116438179A - 作为ret激酶抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中定义。这些化合物可用于治疗RET相关的癌症。还公开了含有式I的化合物的制剂和制备式I的化合物的方法。

Description

作为RET激酶抑制剂的吡唑衍生物
背景
在转染期间重排的(RET)激酶是属于酪氨酸激酶超家族的单次跨膜受体，其是几种组织和细胞类型的正常发育、成熟和维持所需要的。RET激酶的细胞外部分含有四个参与配体结合的钙依赖性钙粘着蛋白样重复以及RET细胞外结构域的正确折叠所必需的近膜富含半胱氨酸区域，而受体的细胞质部分包括两个酪氨酸激酶亚结构域。
RET信号传递由神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一组35种可溶性蛋白的结合介导，其还包括神经生长因子抗体(neurturin(NTRN))、神经鞘胚素(artemin(ARTN))和persephin2(PSPN)。不同于其它受体酪氨酸激酶，RET不直接结合GFL，并且需要另外的共受体，其可以是通过糖基磷脂酰肌醇键连接到细胞表面的四种GDNF家族受体-α(GFRα)家族成员之一。GFL和GFRα家族成员形成二元复合物，其再结合RET并将它募集到发生RET信号传递的富含胆固醇的膜亚结构域中。
在配体-共受体复合物结合后，在细胞内酪氨酸残基上的RET二聚化和自磷酸化募集衔接蛋白和信号传递蛋白以刺激多种下游途径。衔接蛋白与这些停泊位点的结合导致Ras-MAPK和PI3K-Akt/mTOR信号传递途径的活化，或导致泛素连接酶的CBL家族的募集，这在RET介导的功能的RET下调中发挥作用。
由归因于RET激酶中的遗传改变(包括蛋白-基因融合和活化点突变)的异常RET表达引起的正常RET活性的扰乱导致过度活跃的RET信号传递和不受控制的细胞生长，例如各种癌症类型和某些胃肠道障碍诸如肠易激综合征(IBS)。对具有癌症或与过度活跃的RET信号传递相关的其它障碍的患者中的异常RET活性进行抑制的能力将会大有裨益。另外，某些RET激酶遗传改变正在改变RET激酶的构象结构以致已知的RET激酶抑制剂可能不太有效(或无效)。在这样的情况下，对经修改的RET激酶有效的新型RET激酶抑制剂将使患者受益匪浅。
发明内容
本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000021
其中
A是C6-C10芳基或C5-C6杂芳基；
每个R1独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-(C1-C4烷基)(C5-C6杂烷基)、-(C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4杂烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4烷基)(C3-C7环杂烷基)、-(C0-C4杂烷基)(C3-C7环杂烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10二环基)、-(C0-C4烷基)(C5-C6芳基)、-(C0-C4烷基)(C5-C6杂芳基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10杂二环基)、C5-C12螺烷基、C5-C12杂螺烷基、二甲基磷酰基、金刚烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、二氟甲基硫烷基或五氟硫烷基，其中每个R1是未被取代的或当它能够被取代时，它被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺、单-、二-或三-卤代甲氧基、单-、二-或三-卤代甲基和C0-C3烷基-吡咯烷基，其中所述吡咯烷基基团是未被取代的或被一、二或三个独立地选择的卤素原子取代，且其中两个R1基团可以稠合以形成包括A的一部分且任选地是芳族的环结构，且n是1、2、3、4、5或6；
X1、X2、X3和X4各自独立地是N、CH、C-CH3、C-CH2-OH、C-OCH3、C-CH2-OCH3或C-卤素；且
R2是C1-C6烷基、-(C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C7杂环烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10二环)，每个任选地被卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、环丙基或单-、二-或三-卤代甲基中的一个或多个取代。
本文进一步公开了使用式I的化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物治疗癌症的方法，特别是也提供了用于治疗具有异常的RET表达的癌症(例如，RET相关的癌症如髓样甲状腺癌或RET融合肺癌)的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了用在疗法中的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本文进一步提供了用于治疗癌症、尤其是用于治疗具有异常的RET表达的癌症(例如，RET相关的癌症如髓样甲状腺癌或RET融合肺癌)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、尤其是用于治疗具有异常的RET表达的癌症(例如，RET相关的癌症如髓样甲状腺癌或RET融合肺癌)。
描述
本文描述了新型RET激酶抑制剂化合物。这些新化合物可以满足对与异常的RET活性相关的障碍例如IBS或癌症、特别是由过度活跃的RET信号传递引起的癌症(即，RET相关的癌症)进行强效的有效治疗的需求。更具体地，这些新化合物可以满足对RET相关的癌症进行强效的有效治疗的需求，所述RET相关的癌症诸如肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如，乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治性分化型甲状腺癌)、甲状腺腺瘤、内分泌腺赘生物、肺腺癌、细支气管肺细胞癌、2A或2B型多发性内分泌腺瘤病(分别是MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌(breast cancer)、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳腺赘生物(mammary neoplasm)、结肠直肠癌(例如，转移性结肠直肠癌)、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病、炎症性肌纤维母细胞瘤或宫颈癌。
本文提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000031
其中
A是C6-C10芳基或C5-C6杂芳基；
每个R1独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-(C1-C4烷基)(C5-C6杂烷基)、-(C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4杂烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4烷基)(C3-C7环杂烷基)、-(C0-C4杂烷基)(C3-C7环杂烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10二环基)、-(C0-C4烷基)(C5-C6芳基)、-(C0-C4烷基)(C5-C6杂芳基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10杂二环基)、C5-C12螺烷基、C5-C12杂螺烷基、二甲基磷酰基、金刚烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、二氟甲基硫烷基或五氟硫烷基，其中每个R1是未被取代的或当它能够被取代时，它被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺，单-、二-或三-卤代甲氧基、单-、二-或三-卤代甲基和C0-C3烷基-吡咯烷基，其中所述吡咯烷基基团是未被取代的或被一、二或三个独立地选择的卤素原子取代，且其中两个R1基团可以稠合以形成包括A的一部分且任选地是芳族的环结构，且n是1、2、3、4、5或6；
X1、X2、X3和X4各自独立地是N、CH、C-CH3、C-CH2-OH、C-OCH3、C-CH2-OCH3或C-卤素；且
R2是C1-C6烷基、-(C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C7杂环烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10二环)，每个任选地被卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、环丙基或单-、二-或三-卤代甲基中的一个或多个取代。
在某些方面，在式I的化合物和药学上可接受的盐中，X1、X2、X3和X4中的至少一个是CH。有时，X1、X2、X3和X4各自是CH。可替换地，X1、X2、X3和X4中的至少一个是N。在一个实施方案中，X1是N且X2、X3和X4中的每个是CH。在另一个实施方案中，X2是N且X1、X3和X4中的每个是CH。在某些化合物中，X1和X2中的至少一个是C-Cl或C-F。在其它化合物中，X1和X2独立地选自下组：C-Cl和C-F。在再其它化合物中，X1和X2独立地选自下组：C-Cl和C-F，且X3和X4均为CH。可替换地，X1和X3独立地选自下组：C-Cl和C-F。在某些化合物中，X2是C-OCH3或C-CH2-OH。
在式I的某些化合物和药学上可接受的盐中，X2和X3均为N。在其它化合物中，X2和X3均为N且X1和X4独立地选自CH、C-Cl、C-F、C-OCH3和C-CH2-OH。在再其它化合物中，X2和X3均为N且X1和X4均为CH。在再其它化合物中，X2和X3均为N且X1和X4独立地为CH、C-Cl或C-F。在某些化合物中，X1和X4均为N。在其它化合物中，X1和X4均为N且X2和X3独立地选自CH、C-Cl、C-F、C-OCH3和C-CH2-OH。在再其它化合物中，X1和X4均为N且X2和X3均为CH。在再其它化合物中，X1和X4均为N且X2和X3独立地为CH、C-Cl或C-F。
在式I的某些化合物和药学上可接受的盐中，X1和X3均为N且X2和X4独立地选自CH、C-Cl、C-F、C-OCH3和C-CH2-OH。在其它化合物中，X1和X3均为N且X2和X4均为CH。在其它化合物中，X1和X3均为N且X2和X4独立地为CH、C-Cl或C-F。
在式I的化合物和药学上可接受的盐中，或其药学上可接受的盐，A-(R1)n是
Figure BDA0004206209800000051
其中波浪线指示与主链的连接，且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
在一个方面，在式I的化合物和盐中，A-(R1)n是
Figure BDA0004206209800000052
且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
在一个方面，在式I的化合物和药学上可接受的盐中，A-(R1)n是：
Figure BDA0004206209800000061
且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
在另一个方面，在式I的化合物和药学上可接受的盐中，A-(R1)n是
Figure BDA0004206209800000062
在一个实施方案中，n不超过5。在另一个实施方案中，n是1-3或1-2。在另一个实施方案中，当n是3时，每个R1基团独立地是卤素、甲基或甲氧基。在另一个实施方案中，当n是2时，至少一个R1是卤素，而另一个R1是甲基或甲氧基。在另一个实施方案中，n是2且一个R1是CF3。在再另一个实施方案中，n是2，一个R1是CF3且另一个R1基团是-CH2-哌嗪基，其中所述哌嗪基任选地被C1-C4烷基基团诸如甲基或乙基取代。
在某些方面，在式I的化合物和药学上可接受的盐中，A-(R1)n是
Figure BDA0004206209800000063
且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
在某些方面，在式I的化合物和药学上可接受的盐中，A-(R1)n是
Figure BDA0004206209800000064
且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
式I的化合物和药学上可接受的盐涵盖式Ia、Ib、Ic和Id的化合物和药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000065
Figure BDA0004206209800000071
在式Ia、Ib、Ic和Id的化合物和药学上可接受的盐中，式I的X1、X2、X3和X4是CH。
式I的化合物和药学上可接受的盐也涵盖式Ie、Tf、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000072
式Ie至Il的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I，其中X1、X2、X3和X4中的一个是N，而其它是CH。
式I的化合物和药学上可接受的盐也涵盖式Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000081
式Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is和It的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X2和X3均为N，而X1和X4均为CH，或者X2和X3均为CH，而X1和X4均为N。
式I的化合物也涵盖式Iu、Iv、Iw和Ix的化合物：
Figure BDA0004206209800000082
式Iu、Iv、Iw和Ix的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X1和X3均为N，而X2和X4均为CH。
在式I和Ia至Ix的化合物和药学上可接受的盐中，R2是-C1-C6烷基、-C1-C4烷基-四氢呋喃基、-C1-C6羟基烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基-O-C1-C2烷基、-C3-C6环烷基、四氢呋喃基、吡喃基、-C1-C4烷基-四氢吡喃基、-C1-C4烷基-C3-C6环烷基和氮杂环丁基，其中每个是未被取代的或被一或二个独立地选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、环丙基或单-、二-或三-卤代甲基。在一个实施方案中，所述-C1-C6烷基是乙基基团。
在一个方面，在式I和Ia至Ix的化合物和药学上可接受的盐中，R2是叔丁基、-CH(CH3)-环丙基、-2-四氢呋喃基、-3-四氢呋喃基、-3-吡喃基、-4-吡喃基、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2-(2-四氢呋喃基)、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-(CH2)3OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CH2OCH3、环戊基、
Figure BDA0004206209800000091
在另一个方面，在式I和Ia至Ix的化合物和药学上可接受的盐中，R2是
Figure BDA0004206209800000092
在一个方面，在式I和Ia至Ix的化合物和药学上可接受的盐中，R2是
Figure BDA0004206209800000093
在另一个方面，在式I和Ia至Ix的化合物和药学上可接受的盐中，R2是
Figure BDA0004206209800000094
在又另一个方面，在式I和Ia至Ix的化合物和药学上可接受的盐中，R2是
Figure BDA0004206209800000095
在再另一个方面，在式I和Ia至Ix的化合物和药学上可接受的盐中，R2是
Figure BDA0004206209800000101
在再另一个方面，在式I和Ia至Ix的化合物和药学上可接受的盐中，R2是
Figure BDA0004206209800000102
在一个方面，式I的化合物和药学上可接受的盐涵盖式IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000103
式IIa、IIb、IIc和IId的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4是CH，且R2是异丙基。
式I的化合物和药学上可接受的盐也涵盖式IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、I小IIk、IIl的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000104
Figure BDA0004206209800000111
式IIe至IIl的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的一个是N，而其它是CH，且R2是异丙基。
式I的化合物和药学上可接受的盐也涵盖式IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs、IIt的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000112
式IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs和IIt的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X2和X3均为N，而X1和X4均为CH，或者X2和X3均为CH，而X1和X4均为N，且R2是异丙基。
式I的化合物也涵盖式IIu、IIv、IIw和IIX的化合物：
Figure BDA0004206209800000121
式IIu、IIv、IIw和IIx的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X1和X3均为N，而X2和X4均为CH，且R2是异丙基。式I的化合物和药学上可接受的盐涵盖式IIIa、IIIb、IIIc和IIId的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000122
式IIIa、IIIb、IIIc和IIId的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4是CH，且R2是
Figure BDA0004206209800000123
式I的化合物和药学上可接受的盐也涵盖式IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、IIIk、IIIl的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000131
/>
式IIIe至IIIl的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的一个是N，而其它是CH，且R2是
Figure BDA0004206209800000132
式I的化合物和药学上可接受的盐也涵盖式IIIm、IIIn、IIIo、IIIp、IIIq、IIIr、IIIs、IIIt的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004206209800000133
Figure BDA0004206209800000141
式IIIm、IIIn、IIIo、IIIp、IIIq、IIIr、IIIs和IIIt的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X2和X3均为N，而X1和X4均为CH，或者X2和X3均为CH，而X1和X4均为N，且R2是
Figure BDA0004206209800000142
式I的化合物也涵盖式IIIu、IIIv、IIIw和IIIx的化合物：
Figure BDA0004206209800000143
式IIIu、IIIv、IIIw和IIIx的化合物和药学上可接受的盐对应于这样的式I的化合物，其中X1和X3均为N，而X2和X4均为CH，或者X2和X4均为N，而X1和X3均为CH，且R2是
Figure BDA0004206209800000144
在一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是氢、C1-C6烷基、C4-C8桥连的二环烷基、C5-C12螺烷，其中每个R1任选地被卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺或单-、二-或三-卤代甲基中的一个或多个取代。
在另一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是2-氯-4-甲基-苯基、2，4-二氯-3-氟-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-4-氯-苯基、2，2-二甲基丙基；2-氯-4-氟-苯基；2，4-二氯苯基；1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基；1，1-二甲基乙基；1，1-二甲基丙基；三氟甲基；1，1-二甲基-2，2-二氟丙基；1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基；1-甲基环丙基；(1-甲基环丙基)甲基；3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基；3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基；或(3，3-二甲基环丁基)甲基。
在另一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是C4-C8桥连的二环烷基，该基团是未被取代的或被1或2个独立地选自下组的基团取代：C1-C4烷基、CF3、卤素和CN。
在另一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是C4-C8桥连的二环烷基，该基团是未被取代的或被1或2个独立地选自下组的基团取代：甲基、乙基、CF3、卤素和CN。
在某些方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是桥连的C4-C8二环烷基，该基团是
Figure BDA0004206209800000151
在其它方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是C5-C12螺烷，它是未被取代的或被1或2个独立地选自下组的基团取代：＝O、-OH、C1-C4烷基、-CF3和卤素，每个R1独立地是C5-C12杂螺烷，它是未被取代的或被1或2个独立地选自下组的基团取代：＝O、-OH、C1-C4烷基、-CF3和卤素。C5-C12螺烷或C5-C12杂螺烷的例子包括
Figure BDA0004206209800000152
Figure BDA0004206209800000161
在一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，n是1且R1是C5-C12螺烷，它是未被取代的或被1或2个独立地选自下组的基团取代：＝O、-OH、甲基、乙基、CF3和卤素。
在又另一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是卤素、C1-C6烷基、-(C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4烷基)(苯基)、-(C1-C4烷基)(C5-C6杂烷基)、-(C0-C4杂烷基)(C3-C7环杂烷基)或-(C0-C4烷基)(C5-C6杂芳基)，其中每个R1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺、和单-、二-或三-卤代甲基。
在一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1是未被取代的。在一个替代方面，每个R1被不超过四个基团、或不超过三个基团、或不超过两个基团、或仅一个基团取代。
在另一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-C(CH3)2F、-C(CH3)2CF3、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-吗啉基、-CH2-吡咯烷基、苯基、萘基、吡喃-4-基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2，4-二甲基苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、-C(CH3)2SO2CH3、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3-氯苯基、甲基、乙基、叔丁基、异丙基、三氟甲基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，4，6-三氟甲基苯基、3-四氢呋喃基、-C(CH3)2CH2CH3、-C(CH3)2OH、3，3-二甲基环丁-1-基、2，3-二氯苄基、3，3-二氟甲基环丁基、2，2-二甲基环丙-1-基、2，2-二氟环丙基、N-甲基咪唑基、2-甲基-4-氯苯基、2，4-二氯-3-氟苯基、-CH2OCH3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CF2C(CH3)3、-CH(CH3)环丙基、2，6-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氯吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、3，5-二氯吡啶-2-基、3，3-二氟环戊基、氟、氯、溴、2-甲氧基-4-氯-苯基、2-氟-4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、苄基、哌啶基、4-甲基-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、N-甲基吡唑-3-基、-C(O)-哌啶基、-OCHF2、
Figure BDA0004206209800000171
在一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，R1是2，2-二甲基丙基或
Figure BDA0004206209800000172
在另一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，R1是2，2-二甲基丙基。
在再另一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，R1是
Figure BDA0004206209800000173
在另一个方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，每个R1独立地是
Figure BDA0004206209800000181
在一个不同的方面，在式I、Ia至Ix、IIa至IIx和IIIa至IIIx的化合物和药学上可接受的盐中，R1是C1-C6烷基，该基团是未被取代的或被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺、以及单-、二-和三-卤代甲基。
在又另一个方面，式I的化合物和药学上可接受的盐是：
Figure BDA0004206209800000182
/>
Figure BDA0004206209800000191
在再又另一个方面，式I的化合物和药学上可接受的盐是：
Figure BDA0004206209800000192
/>
Figure BDA0004206209800000201
定义
本文使用的具体化学命名规则旨在为化学领域的技术人员所熟悉。某些术语是专门为更加清楚而定义的。
本文中使用的术语烷基是指具有一至六个原子的饱和直链或支链单价烃基，例如，“C1-C6烷基”。在指示零的情况下，例如，C0-C4烷基或C0-C3烷基，取代基的该组分可以不存在，因此，如果C5杂环烷基取代基是在式(I)中的R2位置，则C5杂环烷基取代基可以由关于R2描述的-(C0-C4烷基)(C3-C7杂环烷基)取代基来描述(即，所述取代基将是-(C0)(C5杂环烷基))。例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、1-丙基、异丙基和丁基。类似地，本文中使用的术语杂烷基是指在烷基链中含有一个或多个替换碳的杂原子的如本文中定义的饱和直链或支链单价烷基分子。通常，在杂烷基基团中存在不超过四个杂原子或不超过三个杂原子。
本文中使用的术语芳基表示衍生自含有六至十个碳原子(例如，C6-C10芳基)或五至六个碳原子(例如，C5-C6芳基)且不含有杂原子的芳族环的官能团或取代基。芳基基团的例子包括苯基和萘基。本文中使用的术语杂芳基表示衍生自含有碳原子和一个或多个杂原子(例如，氮、氧或硫)作为芳族环的部分的芳族环的官能团或取代基。例子包括具有五或六个原子的环，其中至少一个原子为杂原子。杂芳基基团的例子包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基。
本文中使用的术语C3-C7环烷基是指含有三至七个碳原子的环烷基分子。C3-C7环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。类似地，本文中使用的术语杂环烷基和环杂烷基是指共含有三至七个原子的如本文中定义的环烷基分子，其中至少一个原子为杂原子。杂环烷基或环杂烷基基团可以稠合至其它基团，诸如苯基基团。例如，与苯基稠合的哌啶可以形成四氢异喹啉或四氢喹啉。
本文中使用的术语二环、二环基和二环烷基表示具有两个或更多个稠合的或桥连的环的基团。C4-C10二环、C4-C10二环基和C4-C10二环烷基含有四至十个碳原子。当二环基团稠合时，两个环共享两个相邻的原子。当二环基团桥连时(也被称作桥连的二环烷基)，两个环共享三个或更多个原子。桥连的二环烷基基团可以具有四至十个碳原子或四至八个碳原子。这样的基团可以分别被称作“C4-C10桥连的二环烷基”或“C4-C8桥连的二环烷基”。二环分子可以是全脂族的、全芳族的、或者混合的芳族的和脂族的。术语C4-C10杂二环表示还包括一个或多个杂原子的如所定义的C4-C10二环基团。可用于式(I)的化合物的桥连的二环烷基基团的例子包括但不限于：
Figure BDA0004206209800000211
C4-C10杂二环的例子包括但不限于：
Figure BDA0004206209800000212
本文中使用的术语C5-C12螺烷基或螺烷或螺烷表示螺环环系统。C5-C12螺烷基、C5-C12螺烷和C5-C12螺烷表示具有5至12个环碳的螺环环系统。所述螺环环系统含有至少两个且至多四个环，其中至少两个环必须通过螺连接而连接。如本文描述的，C5-C12螺烷可以是未被取代的或被取代的。
C5-C12杂螺烷基表示具有5至12个环原子的螺环环系统，其中至少一个环原子是杂原子，即不是碳。所述杂螺烷基环系统含有二至四个环，其中至少两个环必须通过螺连接而连接。如本文描述的，C5-C12杂螺烷可以是未被取代的或被取代的。被取代的和未被取代的C5-C12螺烷和C5-C12杂螺烷的例子包括但不限于：
Figure BDA0004206209800000221
本文中使用的术语卤素(halogen或halo)是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文中使用的术语氧代是指与碳原子双键结合的氧，其可以表示为＝O。
式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物可以在一个或多个位置处被氘代或氚代(triturated)，并且这样的氘代或氚代形式是本发明的一部分。氘修饰涉及用氘原子替换药物的一个或多个氢原子，以试图减慢CYP介导的药物代谢或减少不希望的代谢物的形成。氚修饰使分子具有放射性，并允许研究人员确定药物在体内的沉积位置及其代谢方式。
本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物可以形成药学上可接受的盐。意图包括式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物的这样的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域众所周知的(参见，例如，P.Stahl，等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，第2次修订版(Wiley-VCH，2011)；S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts，”Journal ofPharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月)。
如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIX的化合物通常在宽剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量位于约0.01mg/kg至约200mg/kg的范围内。进一步，可以例如以约0.05mg/kg至约150、约0.1mg/kg至约150、约0.5mg/kg至约150mg/kg、约1mg/kg至约150mg/kg、约5mg/kg至约150mg/kg、约5mg/kg至约100mg/kg、约20mg/kg至约40mg/kg、约25mg/kg至约35mg/kg、约50mg/kg至约70mg/kg、约55mg/kg至约65mg/kg、约90mg/kg至约110mg/kg、约95mg/kg至约105mg/kg、或约50mg/kg至约150mg/kg的量施用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物。
可替换地，可以例如以约0.1mg/kg至约15mg/kg、或约0.5mg/kg至约10mg/kg、或1mg/kg至约9mg/kg、或约2mg/至约8mg/kg、或约3mg/kg至7mg/kg的量施用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物。另外，可以例如以约1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4、mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5mg/kg、5.1mg/kg、5.2mg/kg、5.3mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg、5.6mg/kg、5.7mg/kg、5.8mg/kg、5.9mg/kg、6mg/kg、6.1mg/kg、6.2mg/kg、6.3mg/kg、6.4mg/kg、6.5mg/kg、6.6mg/kg、6.7mg/kg、6.8mg/kg、6.9mg/kg、7mg/kg、7.1mg/kg、7.2mg/kg、7.3mg/kg、7.4mg/kg、7.5mg/kg、7.6mg/kg、7.7mg/kg、7.8mg/kg、7.9mg/kg、8mg/kg、8.1mg/kg、8.2mg/kg、8.3mg/kg、8.4mg/kg、8.5mg/kg、8.6mg/kg、8.7mg/kg、8.8mg/kg、8.9mg/kg、9mg/kg、9.1mg/kg、9.2mg/kg、9.3mg/kg、9.4mg/kg、9.5mg/kg、9.6mg/kg、9.7mg/kg、9.8mg/kg、9.9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、约150mg/kg、约155mg/kg、约160mg/kg、约165mg/kg、约170mg/kg、约175mg/kg、约180mg/kg、约185mg/kg、约190mg/kg、约195mg/kg或约200mg/kg的量施用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物。每日施用可以是每日一次或多个剂量，例如，每日两次(BID)施用。对于体重＞50kg的患者，给药可以是每日两次口服160mg，或者对于体重＜50kg的患者，给药可以是每日两次口服120mg。应当理解，实际施用的化合物的量将由医师根据有关情况确定，所述有关情况包括要治疗的病症、所选择的施用途径、施用的一种或多种实际化合物、个体患者的年龄、重量和应答、以及患者的症状的严重程度。通常还考虑可能的中枢神经系统累及/对增加的中枢神经系统暴露的需要。
如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物可以配制为可通过多种途径施用的药物组合物。这样的药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的(参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro，等人，编，第21版，Mack Publishing Co.，2005))。具体地，如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合。更具体地，本文通过式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx描述的化合物可以配制为药物组合物。进一步，如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其它治疗剂组合。例如，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂并任选地与一种或多种另外的治疗剂组合，如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐可以是用于治疗癌症的药物组合物中的组分。在伴随疗法中，当患者被检测到具有多个驱动突变/改变时--诸如当被检测到EGFR突变和临床上显著的RET改变时，式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物可以与第二治疗剂联合施用。组合的例子包括但不限于式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物和奥希替尼(Osimertinib)。组合的其它例子包括与一种或多种铂基化学治疗酸和/或非铂基化学治疗剂组合的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物。含有如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用在本文描述的方法中。
本文中使用的术语“治疗(treating)”(或“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”)表示抑制、减慢、终止或逆转现有症状、病症或障碍的进展或严重程度。
本文中使用的术语“肠易激综合征”或“IBS”是指胃肠道障碍，包括但不限于腹泻为主的、便秘为主的或交替排便模式(alternating stool pattern)、功能性腹胀、功能性便秘、功能性腹泻、未明确的功能性肠障碍、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管障碍、功能性胃十二指肠障碍、功能性肛门直肠疼痛和炎性肠病。
本文中使用的术语“癌症”和“癌性的”表示或描述通常以失调的细胞增殖为特征的患者中的生理状况。在该定义中包括良性的和恶性的癌症。“早期阶段癌症”或“早期阶段肿瘤”是指非晚期或非转移性的或被归类为0期、I期或II期癌症的癌症。癌症的例子包括、但不限于肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如，乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治性分化型甲状腺癌)、甲状腺腺瘤、内分泌腺赘生物、肺腺癌、细支气管肺细胞癌、2A或2B型多发性内分泌腺瘤病(分别是MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌(breast cancer)、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳腺赘生物(mammary neoplasm)、结肠直肠癌(例如，转移性结肠直肠癌)、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病、炎症性肌纤维母细胞瘤和宫颈癌。
本文中使用的术语“RET相关的疾病或障碍”表示与以下调节异常相关或具有以下调节异常的疾病或障碍：RET基因、RET激酶(在本文中也被称作RET激酶蛋白)或其中任一种(例如，一种或多种)的表达或活性或水平的调节异常(例如，RET基因、RET激酶、RET激酶结构域或本文描述的其中任一种的表达或活性或水平的任何类型的调节异常)。
本文中使用的术语“RET相关的癌症”表示与以下调节异常相关或具有以下调节异常的癌症：RET基因、RET激酶(在本文中也被称作RET激酶蛋白)或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常。在本文中描述了RET相关的癌症的非限制性例子。
短语“RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常”表示基因突变或改变。造成RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常的这样的基因突变的例子包括但不限于：RET基因易位，其导致融合蛋白的表达；RET基因中的缺失，其导致与野生型RET蛋白相比包括至少一个氨基酸缺失的RET蛋白的表达；RET基因中的突变，其导致具有一个或多个点突变的RET蛋白的表达；或RET mRNA的替代性剪接版本，其导致与野生型RET蛋白相比在RET蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的RET蛋白；或RET基因扩增，其导致RET蛋白的过表达；或由细胞中RET基因的过表达引起的自分泌活性，其导致细胞中RET蛋白的激酶结构域(例如，RET蛋白的组成活性激酶结构域)的活性的致病性增加。RET基因、RET蛋白或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常可以是RET基因中的突变，其编码的RET蛋白具有组成活性或与由不包括所述突变的RET基因编码的蛋白相比具有增加的活性。例如，RET基因、RET蛋白或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常可以是基因或染色体易位的结果，其导致融合蛋白的表达，所述融合蛋白含有RET的第2个一半/部分、以及某些非RET的其它基因的第一半。在某些实施例中，RET基因、RET蛋白或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常可以是一个RET基因与另一个非RET基因的基因易位的结果。
提供了使用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物治疗RET相关的疾病或障碍、尤其是治疗IBS或具有异常的RET表达的癌症的方法。具有异常的RET表达的癌症的例子包括由RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常造成的癌症。一种这样的治疗RET相关的疾病或障碍诸如IBS或癌症的方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐。另一种治疗RET相关的疾病或障碍诸如IBS或癌症的方法包括：a)在来自患者的样品中检测RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常；和b)施用治疗有效量的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或药学上可接受的盐。
RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常可以是一个或多个染色体易位或倒位的结果，所述染色体易位或倒位导致RET基因融合(即，所述基因易位导致表达的蛋白是含有来自非RET伴侣蛋白的残基并包括最小量的功能性RET激酶结构域的融合蛋白)。RET融合伴侣和它们的相关癌症的非限制性例子包括：ACBD5(乳头状甲状腺癌)；AFAP1(NSCLC)；AFAP1L2(乳头状甲状腺癌)；AKAP13(乳头状甲状腺癌)；BCR(慢性粒单核细胞性白血病)；C10orf118(乳头状甲状腺癌)；CCDC6(也称为PTC1、D10S170或H4)(NSCLC、结肠癌、乳头状甲状腺癌、腺癌、肺腺癌、转移性结肠直肠癌、腺鳞状癌、乳腺癌)；CCDC88C(NSCLC)；CCDC186-RET、CEP55(弥散性胃癌)；CGNL1(胰腺癌)；CLIP1(腺癌)；CUX1(肺腺癌)；DLG5(非间变性甲状腺癌)；DOCK1(NSCLC)；EML4(乳头状甲状腺癌)；ERC1(也称为ELKS)(乳头状甲状腺癌、乳腺癌)；ETV6(唾液腺癌)；FGFR1OP(CMML、原发性骨髓纤维化伴继发性急性髓性白血病)；FKBP15(乳头状甲状腺癌)；FOXP4(肺腺癌)；FRMD4A(NSCLC)；GOLGA5(也称为PTC5)(乳头状甲状腺癌、spitzoid赘生物)；H4L(各种)；HOOK3(乳头状甲状腺癌)；HRH4-RET(甲状腺癌和/或乳头状甲状腺癌)；HTIF1(各种)；KIAA1217(也称为SKT)(乳头状甲状腺癌、肺腺癌、NSCLC)；KIAA1468(也称为PTC9和RFG9)(乳头状甲状腺癌、肺腺癌)；KIF13A(NSCLC)；KIF5B(NSCLC、卵巢癌、spitzoid赘生物、肺腺癌、腺鳞状癌)；KTN1(也称为PTC8)(乳头状甲状腺癌)；MBD1(也已知为PCM1)(乳头状甲状腺癌)；MPRIP(NSCLC)；MYH10(婴儿肌纤维瘤病)；MYH13(髓样甲状腺癌)；NCOA4(也称为PTC3、ELE1和RFG)(乳头状甲状腺癌、NSCLC、结肠癌、唾液腺癌、转移性结肠直肠癌、肺腺癌、乳头状甲状腺癌的腺鳞状癌弥散性硬化性变体、乳腺癌、腺泡细胞癌、乳腺样分泌性癌)；OLFM4(小肠癌)；PARD3(NSCLC)；PCM1(乳头状甲状腺癌)；PIBF1(细支气管肺细胞癌)；PICALM(NSCLC)；PPFIBP2(乳头状甲状腺癌)；PRKAR1A(也称为PTC2)(乳头状甲状腺癌)；PTC1ex9(一种新型CCDC6重排)(转移性乳头状甲状腺癌)；PTC4(一种新型NCO4/ELE1重排)(乳头状甲状腺癌)；RAB6 1P2(乳头状甲状腺癌)；RASAL2(肉瘤)；RASGEF1A(乳腺癌)；RBPMS(NSCLC)；RFG8(乳头状甲状腺癌)；RRBP1(结肠癌)；RUFY1(结肠直肠癌)；RUFY2(NSCLC；乳头状甲状腺癌)；RUFY3(乳头状甲状腺癌)；SLC12A2(NSCLC)；SORBS2(乳头状甲状腺癌)；SPECC1L(乳头状甲状腺癌；甲状腺癌症)；SQSTM1(乳头状甲状腺癌)；TAF3(胰腺癌)；TBL1XR1(乳头状甲状腺癌、甲状腺癌症)；TFG(胰腺癌)；TIF1G(各种)；TRIM24(也称为PTC6)(乳头状甲状腺癌)；TRIM27(也称为RFP)(乳头状甲状腺癌)；AKAP13(乳头状甲状腺癌)；TRIM33(也称为PTC7和RFG7)(NSCLC、乳头状甲状腺癌)；和UEVLD(乳头状甲状腺癌)。融合蛋白可以是例如KIF5B-RET。在单个肿瘤中鉴定的融合包括CCDC186-RET、ERC1-RET、(TN1-RET和RUFY3-RET。还有其它RET融合蛋白可以未包含在本文列表中或尚不为人所知；但是，如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物及其使用方法预期是有效的抑制剂。
RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常可以由RET基因中的一个或多个点突变、插入或缺失(与野生型RET相比)造成。作为参考，此处提供了成熟人RET蛋白的序列(SEQ ID NO：1)：
Figure BDA0004206209800000281
与野生型RET激酶相比的潜在活化RET激酶蛋白点突变、插入或缺失的非限制性例子可以发生在以下氨基酸位置：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32(例如，S32L)、34(例如，D34S)、40(例如，L40P)、56(例如，L56M)、64(例如，P64L)、67(例如，R67H)、114(例如，R114H)、136(例如，谷氨酸至终止密码子)、145(例如，V145G)、180(例如，精氨酸至终止密码子)、200、292(例如，V292M)、294、321(例如，G321R)、330(例如，R330Q)、338(例如，T338I)、360(例如，R360W)、373(例如，丙氨酸至缬氨酸(p.A373V)移码)、D378-G385delinsE、393(例如，F393L)、423(例如，G423R)、432、446(例如，G446R)、505-506(外显子7中的6-碱基对框架内种系缺失)、510(例如，A510V)、511(例如，E511K)、513(例如，G513D)、515(例如，C515R、C515S、C515W)、525(例如，R525W)、531(例如，C531R或9碱基对复制)、532(例如，复制)、533(例如，G533C、G533S)、550(例如，G550E)、591(例如，V591I)、593(例如，G593E)、595(例如，E595D和E595A)、600(例如，R600Q)、602(例如，I602V)、603(例如，K603Q、K603E)、606(例如，Y606C)、609(例如，C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609C)、611(例如，C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W)、616(例如，E616Q)、618(例如，C618S、C618Y、C618R、C618T、C618G、C618F、C618W)、620(例如，C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F)、623(例如，E623K)、624(例如，D624N)、630(例如，C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、C630G)、631(例如，D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E)、632(例如，E632K、E632G)、632-633(外显子11中的6-碱基对框架内种系缺失)、633(例如，9碱基对复制)、634(例如，C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、或C634T、或插入ELCR、或12碱基对复制，或与A640G、A641A或A641T组合)(例如，造成MTC)、634/852(例如，C634R/I852M)、635(例如，R635G)、636(例如，T636P、T636M)、648(例如，V648I)、649(例如，S649L)、664(例如，A664D)、665(例如，H665Q)、666(例如，K666E、K666M、K666N、K666R)、675(T675T，沉默的核苷酸变化)、686(例如，S686N)、689(例如，S689T)、691(例如，G691S)、694(例如，R694Q)、700(例如，M700L)、706(例如，V706M、V706A)、713剪接变体(例如，E713K)、732(例如，E732K)、736(例如，G736R)、748(例如，G748C)、765(例如，S765P)、766(例如，P766S、P766M6)、768(例如，E768Q、E768D)、769(例如，L769L)、770(例如，R770Q)、771(例如，D771N)、777(例如，N777S)、778(例如，V778I)、781(例如，Q781R)、788(例如，I788I)、790(例如，L790F、L790T)、791(例如，Y791F、Y791N)、791/852(例如，Y791F/I852M)、802、804(例如，V804L、V804M、V804E、V804G、V804S)(例如，造成MTC)、804/918(例如，V804M/M918T、V804L/M918T)、805(例如，E805K)、804/805(例如，V804M/E805K)、806(例如，Y806F、Y806C、Y806H、Y806Y)、810(例如，G810R、G810S、G810A、G810C、G810V)、818(例如，E818K)、819(例如，S819I)、823(例如，G823E)、826(例如，Y826M、Y826S)、833(例如，R833C)、841(例如，P841L、P841P)、843(例如，E843D)、844(例如，R844W、R844Q、R844L)、848(例如，M848T)、852(例如，I852M)、865(例如，L865V)、870(例如，L870F)、873(例如，R873W)、876(例如，A876V)、881(例如，L881V)、882、883(例如，A883F、A883P、A883S、A883T、A883Y)、884(例如，E884K)、886(例如，R886W)、891(例如，S891A)、897(例如，R897Q)、898(例如，D898V)、900(例如，Y900F)、901(例如，E901K)、904(例如，S904F、S904C)、905(例如，Y905F)、907(例如，K907E、K907M)、908(例如，R908K)、911(例如，G911D)、912(例如，R912P、R912Q)、918(例如，M918T、M918V、M918L、M918R)(例如，造成MTC)、919(例如，A919V)、921(例如，E921K)、922(例如，S922P、S922Y)、930(例如，T930M)、961(例如，F961L)、972(例如，R972G)、981(例如，Y981F)、982(例如，R982C)、1009(例如，M1009V)、1015(例如，Y1015F)、1017(例如，D1017N)、1041(例如，V1041G)、1064(例如，M1064T)、1096(例如，Y1096F)、在外显子6和11中的框架内缺失、在外显子15中的3bp框架内缺失、核苷酸位置2136+2(例如，2136+2T＞G)、del632-636ins6和RET-细胞外半胱氨酸突变(其定义为包括下述半胱氨酸残基中的至少一个的突变：609、611、618、620、630或634)。其它突变包括D631-liter633delinsE、E632-liter633del、A883F、D631-liter633delinsV、L790F、D898-E901del、D898_E901del+D903_S904delinsEP、K666 N、T636-V637insCRT和D378-G385delinsE。再其它突变包括D631-liter633delinsE、E632-liter633del、A883F、D631-liter633delinsV、L790F、D898-E901del、D898_E901del+D903S904delinsEP、K666 N、T636-V637insCRT和D378-G385delinsE。所述RET激酶蛋白点突变/插入/缺失可以是例如M918T、M918V、C634W、V804L或V804M。其它RET激酶蛋白点突变/插入/缺失可以未被包括在本文列表中或尚不为人所知；但是，如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物及其使用方法预期是有效的抑制剂。
RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常还可以包括RETmRNA中的剪接变异，其导致表达的蛋白是RET的交替剪接变体，该变体具有至少一个残基缺失(与野生型RET激酶相比)，所述缺失导致RET激酶结构域的组成活性。
如本文中定义的“RET激酶抑制剂”表示，使用测量诸如下文实施例中描述的生物学测定，抑制RET活性的化合物。
在某些情况下，与野生型RET激酶或不包括相同突变的RET激酶相比，含有突变、插入或缺失的RET激酶更能抵抗一种或多种第一RET激酶抑制剂对其磷酸转移酶活性的抑制。这样的突变可能不降低具有RET激酶的癌细胞或肿瘤对如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物的治疗的敏感性(例如，与不包括特定RET抑制剂抗性突变的癌细胞或肿瘤相比)。在这些情况下，当在第一RET激酶抑制剂存在下时，与在相同第一RET激酶抑制剂存在下的野生型RET激酶或不具有相同突变的RET激酶相比，RET抑制剂抗性突变可以导致具有增加的Vmax、降低的Km(对于ATP)和增加的KD(对于第一RET激酶抑制剂)中的一种或多种的RET激酶。
在其它情况下，与野生型RET激酶或不包括相同突变的RET激酶相比，含有突变、插入或缺失的RET激酶具有增加的对如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物的抗性。在这样的情况下，在如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物存在下，与在相同的如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物存在下的野生型RET激酶或不具有相同突变的RET激酶相比，RET抑制剂抗性突变可以导致具有增加的Vmax、降低的Km和降低的KD中的一种或多种的RET激酶。
RET抑制剂抗性突变的例子可以包括在RET激酶的三级结构中在ATP结合位点中及其附近的点突变、插入或缺失，包括但不限于看门人残基、P-环残基、在DFG基序中或其附近的残基、以及ATP裂缝溶剂前沿氨基酸残基。这些类型的突变的另外例子包括可能影响酶活性和/或药物结合的残基中的变化，包括但不限于激活环中的残基、在激活环附近或与激活环相互作用的残基、促成活性或无活性酶构象的残基、在C-螺旋之前的环中和在C-螺旋中的包括突变、缺失和插入的变化。已知在该处的突变产生RET抑制剂抗性的特定残基或残基区域包括但不限于以下氨基酸(基于人野生型RET蛋白序列(SEQ ID NO：1))：732(例如，E732K)；788(例如，I788N)；804(例如，V804M、V804L、V804E)；804/805(例如，V804M/E805K)；806(例如，Y806C、Y806E、Y806S、Y806H、Y806N)；810(例如，G810A、G810C、G810R、G810S、G810V)；和865(例如，L865V)。RET抑制剂抗性突变位置的其它例子包括但不限于以下氨基酸(基于人野生型RET蛋白序列(SEQ ID NO：1))：L730P、G731V、E732K、G733V、E734K、L760M、K761E、E762K、N763D、A764V、S765N、P766A、S767C、E768K、L779M、I788M、M868R、K869E、L870Q、V871M、H872R、R873P、D874Y、L881R、L895M、S896N、R897C、D898Y、V899G、Y900D、E901K、E902K、D903Y、S904C、Y905D、V906M、K907E、R908P、S909C、Q910R、G911C和R912P。这些突变(其也可能包括单个或多个氨基酸变化，在序列内或在序列侧面的插入，以及在序列内或在序列侧面的缺失)被认为诱导空间位阻和/或活性构象效应，其改变抑制剂结合特征。
如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物可以用于治疗产生具有某些RET抑制剂抗性突变的癌症的患者。例如，导致增加的对RET抑制剂的抗性的抗性突变，如在氨基酸位置804处的置换(例如，V804M、V804L或V804E)，和/或一种或多种其它RET抑制剂抗性突变，如上文讨论的那些，可以通过联合给药或作为对现有药物治疗的后续治疗进行治疗。例如，如果用第一RET激酶抑制剂治疗患者且该患者产生RET抑制剂抗性突变，则可以随后用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐治疗该患者(假设如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物是存在的特定RET激酶抑制剂突变的合适抑制剂)。作为另一个例子，如果已知患者具有特定RET激酶抑制剂突变(或多种突变)，则可以同时用多种RET激酶抑制剂治疗该患者，所述RET激酶抑制剂包括如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐，它们对存在的一种或多种RET激酶抑制剂突变是有效的。目前已知的RET激酶抑制剂的例子包括帕唑帕尼、sitravatinib、瑞戈非尼、莫替沙尼、RXDX-105、阿来替尼、BLU6864、卡博替尼、多维替尼、弗雷替尼、乐伐替尼、普纳替尼、普拉替尼、塞尔帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼和凡他尼布。
使用式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id的化合物及其药学上可接受的盐可以治疗的癌症的类型包括血液学癌症或实体瘤癌症。使用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物可以治疗的癌症的类型的例子包括肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如，间变性甲状腺癌、Hurthle细胞甲状腺癌、滤泡甲状腺癌、低分化型甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治性分化型甲状腺癌)、甲状腺腺瘤、内分泌腺赘生物、肺腺癌、细支气管肺细胞癌、2A或2B型多发性内分泌腺瘤病(分别是MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌(breastcancer)、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳腺赘生物(mammaryneoplasm)、结肠直肠癌(例如，转移性结肠直肠癌)、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病、炎症性肌纤维母细胞瘤和宫颈癌。具体地，癌症的类型可以是肺癌或甲状腺癌。更具体地、癌症可以是非小细胞肺癌或髓样甲状腺癌。使用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物和方法可以治疗的癌症的类型的其它例子包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、青少年中的癌症、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、不明原发灶的癌、心脏肿瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性赘生物、按部位划分的赘生物、赘生物、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胆管癌、原位导管癌、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤因肉瘤、颅外胚细胞瘤、性腺外胚细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、骨的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、妊娠性滋养层细胞病、神经胶质瘤、毛细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、胸部肿瘤、头和颈赘生物、CNS肿瘤、原发性CNS肿瘤、心脏癌症、肝细胞癌、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇与口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、中线束癌(midline tract carcinoma)、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性赘生物、按部位划分的赘生物、赘生物、髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性赘生物、鼻腔与鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺赘生物、肺癌症、肺赘生物、肺癌肉瘤、呼吸道赘生物、支气管原癌、支气管赘生物、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞赘生物、胸膜肺胚细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、结肠癌、结肠赘生物、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、不明原发灶的癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
使用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物和方法可以治疗的血液学癌症的类型的例子包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如，急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞性白血病(CMML)、慢性嗜中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、青少年骨髓单核细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓三系病态造血(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生性障碍(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。血液学癌症的另外例子包括骨髓增生性障碍(MPD)诸如真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板减少症(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF)。在一个实施方案中，所述血液学癌症(例如，作为RET相关的癌症的血液学癌症)是AML或CMML。
使用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物和方法可以治疗的实体瘤癌症的类型的例子包括甲状腺癌(例如，乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌)、肺癌(例如，肺腺癌、小细胞肺癌)、胰腺癌、胰腺导管癌、黄色肉芽肿肿瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠神经内分泌癌、前列腺癌、肾细胞癌、头和颈肿瘤、神经母细胞瘤和黑素瘤。
本文还提供了用于治疗RET相关的疾病或障碍诸如IBS或癌症的如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐。上文描述了使用式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的化合物或其药学上可接受的盐可以治疗的癌症。治疗RET相关的疾病或障碍还可以包括以下步骤：使用来自患者的生物样品执行体外测定，确定RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常的存在，和如果RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的调节异常存在，则给所述患者施用治疗有效量的如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物。在这些用途中，所述生物样品可以是肿瘤样品，并且可以使用本领域技术人员已知的方法诸如基因组/DNA测序来分析所述肿瘤样品。另外，在这些用途中，可以在第一次施用如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物之前从所述患者得到所述样品。如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物在治疗中的这些用途可以是基于患者，所述患者通过具有RET基因、RET激酶或其中任一种的表达或活性或水平的至少一种调节异常而被选择进行治疗。并且，在这些治疗用途中，可以将如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物或其药学上可接受的盐以约1mg/kg至200mg/kg(有效剂量子范围如上所述)的剂量施用给所述患者。
为了清楚起见，在以下方案中留下某些立体化学中心未具体指明并且消除了某些取代基，但无意以任何方式限制所述方案的教导。此外，通过诸如选择性结晶技术或手性色谱等方法，本领域普通技术人员在本发明的化合物的合成中的任何方便点可以分离或拆分单独的异构体、对映异构体和非对映异构体(参见例如，J.Jacques，等人，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981，以及E.L.Eliel和S.H.Wileh，”Stereochemistry of Organic Compounds”，Wiley-Interscience，1994)。
命名“异构体1”和“异构体2”分别表示在本文描述的条件下首先和第二从手性色谱洗脱的化合物，且如果在合成中首先开始手性色谱，相同的命名适用于随后的中间体和实施例。另外，在下述方案中描述的中间体可以含有许多氮或氧保护基团。所述可变保护基团在每次出现时可以相同或不同，取决于特定反应条件和要进行的特定转化。保护和去保护条件是技术人员众所周知的，并且描述于文献中(参见例如“Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第四版，Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene，JohnWiley and Sons，Inc.2007)。
某些缩写定义如下：“ACN”表示乙腈；“ATP”表示腺苷三磷酸；“双戊酰二硼”表示4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷；“Boc”表示叔丁氧基羰基；“Boc2O”表示二碳酸二叔丁酯；“BSA”表示牛血清白蛋白；“BTFFH”表示氟-N，N，N′，N′-双(四亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐；“Bu”表示丁基；
Figure BDA0004206209800000361
表示(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐；“DCM”表示二氯甲烷；“DIPEA”表示N，N-二异丙基乙胺或N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺；“DMAP”表示4-二甲基氨基吡啶；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”表示二甲亚砜；“DTT”表示二硫苏糖醇；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“ee”表示对映异构体过量；“Et2O”表示乙醚；“EtOH”表示乙醇；“FA”表示甲酸；“GST”表示谷胱甘肽S-转移酶；“HATU”表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，；“HEK”表示人胚胎肾；“hr”或“hrs”表示小时；“HOAc”表示乙酸；“HTRF”表示均相时间分辨荧光；“IgG”表示免疫球蛋白G；“IPA”表示异丙醇；“IPAm”表示异丙胺；“iPr2O”表示异丙基醚；“[Ir(OMe)(1，5-cod)]2”表示二-μ-甲醇根合铱(Ir-Ir)-环辛-1，5-二烯或(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体或双(1，5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)；“KOAc”表示乙酸钾；“LDA”表示二异丙基氨基锂；“MeI”表示碘代甲烷或碘甲烷；“MeOH”表示甲醇；“MeTHF”表示2-甲基四氢呋喃；“min”表示分钟；“Mn(dpm)3”表示锰(3+)三[(3Z)-2，2，6，6-四甲基-5-氧代-3-庚烯-3-醇化物]，Mn(TMHD)3，Shenvi氢化催化剂，或三(二新戊酰基甲烷根合)锰；“NaOAc”表示醋酸钠；“NaOMe”表示甲醇钠；“NMI”表示1-甲基咪唑或N-甲基咪唑；“Parkins催化剂”表示氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基三价膦酸根合-kP)]铂(II)并且是CAS#173416-05-2；“PBS-T”表示磷酸盐缓冲盐水+/>
Figure BDA0004206209800000372
20；“Pd(dppf)Cl2)”表示[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；“Pd(dppf)Cl2)CH2Cl2”表示与DCM偶联的[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；“PE”表示石油醚；“PhSiH3”表示苯基硅烷；“RT”表示室温；“SFC”表示超临界流体色谱；“叔-BuOH”表示叔丁醇；“TBTU”表示O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐或N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐；“TCFH”表示N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐；“TEA”表示三乙胺；“TFA”表示三氟乙酸；“THF”表示四氢呋喃；/>
Figure BDA0004206209800000371
表示丙烷膦酸酸酐，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物，或PPACA；“t(R)”表示保留时间，且“WT”表示野生型。/>
通过本领域熟知和理解的方法，根据以下制备和实施例可以制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。这些制备和实施例的步骤的合适反应条件是本领域众所周知的，并且溶剂和辅助试剂的适当替代是在本领域技术范围内。同样，本领域技术人员将理解，合成中间体可以根据需要或期望通过各种众所周知的技术分离和/或纯化，并且经常可能在随后的合成步骤中直接使用各种中间体而无需纯化或稍微纯化。作为举例说明，可以将制备和实施例的化合物例如通过硅胶纯化进行分离，通过过滤或结晶直接分离。此外，熟练的技术人员会明白，在某些情况下，引入部分的顺序并不重要。生产本发明的化合物所需的步骤的特定顺序取决于所合成的特定化合物、起始化合物和被取代部分的相对倾向性，这是熟练的化学家所熟知的。除非另外指出，否则所有取代基如前面所定义，并且所有试剂都是本领域熟知和理解的。
在以下方案中，除非另外说明，否则所有取代基如前面所定义。试剂和起始材料通常是本领域普通技术人员容易得到的。其它可以通过有机化学和杂环化学的标准技术来制备，所述标准技术类似于已知的结构上类似的化合物的合成以及在随后的制备和实施例中描述的程序，包括任何新程序。意图在本说明书中包括可用于合成由式(I)描述的化合物的中间体和方法。
方案1
Figure BDA0004206209800000381
方案1描绘了化合物(12)的制备。本领域普通技术人员将认识到，在典型Miyaura反应条件下芳基溴(1)的硼基化可以提供硼酸酯(2)。在Suzuki偶联条件下，用合适的溴代吡唑(3)和金属催化剂处理硼酸酯(2)，可以提供氨基吡唑(9)。
可替换地，钯催化的用一氧化碳和苯甲醇对芳基溴(1)的羰基化可以提供羧酸苄基酯(4)。钯催化的用氢对羧酸苄基酯(4)的脱苄基化可以提供羧酸(5)。酸(5)的酰氯的制备以及与丙二腈在碱性条件下的随后的反应可以提供丙二腈(6)。可以用硫酸二甲酯实现乙烯醇(6)的甲基化以提供甲氧基(7)。使适当取代的肼(8)与二腈迈克尔受体(7)反应也可以提供氨基吡唑(9)。
在Suzuki偶联条件下，用适当的溴代吡唑(10)和金属催化剂处理硼酸酯(2)，可以提供氨基吡唑(11)。通过用合适的亲核碱对酯(11)的皂化可以获得羧酸(12)。
可替换地，在使用过氧化物和碱的氧化和皂化的两步一锅反应中，羧酸(12)也可以从酯(9)获得。
方案2
Figure BDA0004206209800000391
方案2描绘了如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物的制备。酯(1)的皂化可以以与方案1中关于羧酸(12)所述基本相同的方式提供羧酸(14)。熟练的技术人员将认识到，羧酸(14)和伯胺(13)可以在适合形成酰胺键的条件下通过使用适当的酰胺偶联剂进行连接以提供酰胺(15)。在典型Miyaura反应条件下进行芳基溴(15)的硼基化，随后在Suzuki偶联条件下用溴代吡唑(10)和金属催化剂原位处理硼酸酯，可以提供式I、Ia至IX、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物。
可替换地，羧酸(12)和伯胺(13)的酰胺偶联可以以与上面关于酰胺(15)所述基本相同的方式提供式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物。
方案3
Figure BDA0004206209800000401
方案3描绘了如本文描述的式I、Ia至I、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物的另外的制备。用适当的保护基团保护伯胺(16)可以提供单-或二-保护的氨基吡唑(17)。进行铱催化的吡唑(17)的C-H硼基化，随后在Suzuki偶联条件下用芳基溴(1)和金属催化剂原位处理硼酸酯，可以提供联芳(18)。酯(18)的皂化可以以与方案1中关于羧酸(12)所述基本相同的方式提供羧酸(19)。羧酸(19)和伯胺(13)的酰胺偶联可以以与方案2中关于酰胺(12)所述基本相同的方式提供酰胺(20)。在多种条件诸如金属催化的水合、酸性水解和氧化下，氨基吡唑(20)的腈部分可以转化为酰胺(21)。从被保护的氨基吡唑(21)除去保护基团可以提供如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的另外的化合物。
方案4
Figure BDA0004206209800000411
方案4描绘了如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物的替代制备。使适当取代的肼(8)与二腈迈克尔受体(22)反应，可以以与方案1中关于氨基吡唑(9)所述基本相同的方式提供氨基吡唑(23)。在Negishi偶联条件下，用适当的烷基卤化锌和金属催化剂处理芳基溴(23)，可以提供叔丁酯(24)。叔丁酯(24)的酸去保护可以提供羧酸(25)。
可替换地，酯(9)的皂化可以以与方案1中关于羧酸(12)所述基本相同的方式提供羧酸(25)。羧酸(25)和伯胺(13)的酰胺偶联可以以与方案2中关于酰胺(12)所述基本相同的方式提供酰胺(31)。
可替换地，羧酸(26)和伯胺(13)的酰胺偶联可以以与方案2中关于酰胺(12)所述基本相同的方式提供酰胺(27)。酯(27)的皂化可以以与方案1中关于羧酸(12)所述基本相同的方式提供羧酸(28)。酸(28)的酰氯的制备和随后在碱性条件下与丙二腈的反应可以提供丙二腈(29)。可以用硫酸二甲酯实现乙烯醇(29)的甲基化以提供甲氧基(30)。使适当取代的肼(8)与二腈迈克尔受体(30)反应，可以以与方案1中关于氨基吡唑(9)所述基本相同的方式提供氨基吡唑(31)。
在多种条件诸如金属催化的水合、酸性水解和氧化下，氨基吡唑(31)的腈部分可以转化为如本文描述的式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的另外的化合物。
在一个任选的步骤中，通过在合适的溶剂中在标准条件下使式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的适当游离碱与适当的药学上可接受的酸反应，可以形成式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物的药学上可接受的盐。另外，这样的盐的形成可以在氮保护基团的去保护时同时发生。这样的盐的形成是本领域熟知和理解的。参见，例如，Gould，P.L.，“Salt selection for basic drugs，”International Journal ofPharmaceutics，33：201-217(1986)；Bastin，R.J.，等人，“Salt Selection andOptimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities，”OrganicProcess Research and Development，4：427-435(2000)；和Berge，S.M.，等人，“Pharmaceutical Salts，”Journal of Pharmaceutical Sciences，66：1-19，(1977).“Salt selection for basic drugs，”International Journal of Pharmaceutics，33：201-217(1986)。本领域普通技术人员将理解，式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物被容易地转化为药学上可接受的盐并且可以作为药学上可接受的盐被分离。
制备和实施例
制备1
N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800000431
将5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(16.0g，66.7mmol)、Boc2O(32.0g，146mmol)和DMAP(0.81g，6.63mmol)在THF(200mL)中的混合物在室温在N2下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用12：1至5：1PE：EtOAc的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(20.0g，68％)。ES/MS(m/z)441.0(M+H)。
制备2
5-(2，2-二甲基丙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-胺
Figure BDA0004206209800000432
在0℃将氯化锌(5.84mL，4.09mmol，0.7M在THF中)加入溴(2，2-二甲基丙基)镁的溶液(6.50mL，3.25mmol，0.5M在THF中)中，并将混合物在N2下在0℃搅拌30min。在室温历时1min向该混合物中逐份加入N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.73mmol)和Pd(t-Bu3P)2(0.28g，0.55mmol)。将混合物在N2下在100℃搅拌另外2小时。通过在室温加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)来淬灭反应。将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用45％至52％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(80mg，16％)。ES/MS(m/z)185.1(M+H)。
制备3
2-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000433
在N2下在室温向2-(4-溴-3-甲基-苯基)乙酸甲酯(5.50g，22.6mmol)在CCl4(200mL)中的搅拌溶液中相继加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(4.23g，23.8mmol)和2-[(E)-(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮基]-2-甲基-丙腈(1.30g，7.92mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5小时。将混合物倒入NaHCO3溶液中并将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将物质通过硅胶色谱纯化，用2％至10％的在环己烷中的EtOAc的梯度洗脱以产生作为无色油的标题化合物(1.69g，23％)。ES/MS(m/z)342(M+Na)。
制备4
2-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000441
在5℃在N2下向2-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(0.60g，1.86mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入NaOMe(0.41mL，2.19mmol，30重量％在MeOH中)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将H2O加入残余物中，并将混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经NaSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生作为淡黄色油的标题化合物(0.42g，83％)。ES/MS(m/z)274(M+H)。
制备5
2-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000442
在0℃在N2下向在MeOH(15mL)中的2-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)乙酸(0.50g，1.78mmol)中逐滴加入亚硫酰氯(0.39mL，5.33mmol)。使混合物温热至室温并搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩并在真空下干燥。将物质通过硅胶色谱纯化，用25％至100％的在庚烷中的DCM的梯度洗脱以产生作为无色油的标题化合物(0.50g，100％)。
使用适当的酸基本上如关于2-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)乙酸甲酯所述制备在表1中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时通过色谱纯化，和如果需要的话用EtOH替换MeOH以制备乙酯。
表1
Figure BDA0004206209800000451
制备7
2-[4-溴-3-(叔丁氧基甲基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000452
在室温在N2下避免可见光向三氟甲磺酸银(0.44g，1.71mmol)在干燥的叔-BuOH(10mL)和干燥的DCM(20mL)中的悬浮液中加入2-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(0.50g，1.55mmol)在干燥的DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后倒入饱和NaHCO3水溶液中。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生作为无色油的标题化合物(0.51g，95％)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ(ppm)7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.70(s，2H)，3.62(s，3H)，1.25(s，9H)。
制备8
2-[(叔丁氧基羰基)[(叔丁氧基羰基)氨基]氨基]-2-甲基丙烷-1-醇
Figure BDA0004206209800000453
在0℃在N2下向Mn(dpm)3(0.42g，0.69mmol)在IPA(150mL)中的搅拌溶液中逐滴加入甲代烯丙醇(5.00g，69.3mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(24.0g，103mmol)和PhSiH3(7.50g，69.3mmol)。将混合物在0℃在N2下搅拌1小时并在室温在N2下搅拌12小时。在减压下除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用10∶1至4∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(15.0g，71％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.30-4.02(m，2H)，3.42-3.19(m，1H)，1.59-1.42(m，24H)。
制备9
2-肼基-2-甲基丙烷-1-醇2HCl
Figure BDA0004206209800000461
向2-[(叔丁氧基羰基)[(叔丁氧基羰基)氨基]氨基]-2-甲基丙烷-1-醇(15.0g，49.3mmol)在1，4-二氧杂环己烷(100mL)中的溶液中，加入HCl(50mL，4N在1，4-二氧杂环己烷中)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应物在减压下浓缩。将粗产物与Et2O(30mL)一起研磨以产生作为白色固体的标题化合物(4.4g，63％)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ6.41(s，5H)，3.40(s，2H)，1.14(s，6H)。
制备10
N-(1-甲基环丙基)-N-亚硝基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800000462
在室温在N2下向N-(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，11.7mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐份加入亚硝酸叔丁酯(2.40g，23.3mmol)，并将混合物在室温在N2下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用25∶1至20∶1PE∶EtOAc洗脱以产生作为棕色液体的标题化合物(1.30g，55％)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.59(s，9H)，1.10(s，3H)，0.86-0.84(m，2H)，0.70-0.65(m，2H)。
制备11
(1-甲基环丙基)肼盐酸盐
Figure BDA0004206209800000463
在0℃在N2下向N-(1-甲基环丙基)-N-亚硝基-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，5.99mmol)在HCl(8mL，4N在1，4-二氧杂环己烷中)中的搅拌溶液中逐份加入Zn(0.78g，11.9mmol)，并将混合物在室温在N2下搅拌12小时。将混合物过滤，将滤饼用H2O(3x10mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为灰白色固体的标题化合物(2.0g，粗制物)，将其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(d6-DMSO)δ1.30(s，3H)，0.77-0.73(m，2H)，0.54-0.50(m，2H)。
制备12
螺[2.2]戊烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004206209800000471
在0℃向螺[2.2]戊烷-1-甲酸(95％，1.25g，10.6mmol)在Et2O(37.5mL)和MeOH(7.5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入2M的在己烷类中的重氮基甲基(三甲基)硅烷(6.9mL，13.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将Et2O在减压下除去并将反应混合物用戊烷(125mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(2x)、H2O(3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生作为黄色油的标题化合物(1.53g，粗制物)，将其不经进一步纯化直接使用。
制备13
2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-碳酰氯
Figure BDA0004206209800000472
将2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(1.02g，4.90mmol)悬浮于DCM(40mL)和DMF(0.10mL)中。将浆液冷却至0℃并加入草酰氯(3.0mL，6.00mmol，2M在DCM中)。将反应物在0℃搅拌5min，然后使其温热至室温并搅拌1小时。在减压下除去溶剂以产生黄色残余物。将残余物不经进一步纯化地使用。
使用适当的酸、草酰氯(1-1.5当量)和在0-50mL范围内的溶剂(DCM、DMF)，基本上如关于2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-碳酰氯所述制备在表2中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。反应温度可以在0℃-25℃的范围内。
表2
Figure BDA0004206209800000481
制备17
2，2-二甲基环丁烷甲酸苄酯
Figure BDA0004206209800000482
在0℃在N2下向2，2-二甲基环丁烷-1-甲酸(1.50g，11.7mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(1.0mL，11.7mmol)，随后加入DMF(30μL)。使混合物缓慢地温热至室温并搅拌5小时。在0℃逐滴加入苯甲醇(1.4mL，13.5mmol)，并使反应混合物缓慢地温热至室温并搅拌20小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中。将水层用戊烷(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱纯化，用5％至50％的在戊烷中的DCM的梯度洗脱以产生作为无色油的标题化合物(2.6g，100％)。ES/MS(m/z)219(M+H)。
制备18
2-[2-(3，3-二甲基环丁基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]乙腈
Figure BDA0004206209800000483
在25℃在N2下向3-(3，3-二甲基环丁基)-3-氧代-丙腈(0.60g，4.00mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中加入乙烷-1，2-二醇(0.67mL，12.0mmol)和氯(三甲基)硅烷(1.5mL，12.0mmol)。将反应混合物回流搅拌12小时并冷却至室温。加入NaHCO3(水溶液)。将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下干燥。将残余物通过硅胶色谱纯化，用10％至30％的在环己烷中的EtOAc的梯度洗脱以产生作为无色油的标题化合物(0.56g，72％)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ(ppm)4.09-3.98(m，2H)，4.01-3.90(m，2H)，2.79(s，2H)，2.61(s，2H)，1.79-1.57(m，6H)，1.41(s，2H)，1.12(s，3H)，1.01(s，3H)。
制备19
4-(1-甲基环丙基)-3-氧代-丁腈
Figure BDA0004206209800000491
在N2下在THF(15mL)中组合ACN(0.36mL，6.89mmol)和2-(1-甲基环丙基)乙酸苄酯(1.27g，6.22mmol)并冷却至-78℃。逐滴加入LDA(11.0mL，22.0mmol，2M在THF中)并将反应物在-78℃搅拌10min。使反应物历时1小时温热至21℃。将反应物用浓HCl酸化至pH 1，并将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为橙色油的标题化合物(1.4g，粗制物)。将物质不经进一步纯化地使用。
制备20
3-氧代-3-[2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]丙腈
Figure BDA0004206209800000492
在N2下在THF(15mL)中组合ACN(0.28mL，5.36mmol)和2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯(1.40g，4.69mmol)，并冷却至-78℃。逐滴加入LDA(2.82mL，5.64mmol，2M在THF中)并将反应物在-78℃搅拌10分钟。使反应物历时1小时温热至21℃。将反应物用浓HCl酸化至pH 1，并将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为橙色油的标题化合物(1.05g，97％)。将该物质不经进一步纯化直接使用。
使用1.2-4.2当量的适当碱(在己烷类或THF中的LDA或nBuLi)基本上如关于3-氧代-3-[2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]丙腈所述制备在表3中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。
表3
Figure BDA0004206209800000501
1nBuLi用于替代LDA。
制备25
3-[3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基]-3-氧代丙腈
Figure BDA0004206209800000502
在0℃在N2下向THF(5mL)中加入n-BuLi(1.71mL，4.28mmol，2.5M在THF中)。在-78℃在N2下历时5min向混合物中逐滴加入在THF(5mL)中的ACN(0.24mL，4.59mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃在N2下向混合物中逐滴加入在THF(5mL)中的3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.40g，2.85mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。通过在0℃加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)来淬灭反应。将混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 4，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生作为棕色液体的标题化合物(0.36g，85％)。将粗产物不经进一步纯化地使用。
制备26
3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA0004206209800000503
在-78℃在N2下向n-BuLi(2.0mL，2.5M在正己烷类中，5.00mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入ACN(0.28mL，5.36mmol)在THF(4mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30min。在-78℃历时10min向混合物中逐滴加入3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.48g，3.33mmol)在THF(4mL)中的溶液。使混合物温热至室温并搅拌另外3小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用2N HCl水溶液酸化至pH 4，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生作为棕色油的标题化合物(0.50g，粗制物)。将粗产物不经进一步纯化地使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.57(s，2H)，2.50(d，6H)。
制备27
3-氧代-3-[3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]丙腈
Figure BDA0004206209800000511
在0℃在N2下将n-BuLi(0.83mL，2.08mmol，2.5M在己烷类中的溶液)加入THF(10mL)中。在-78℃在N2下历时2min逐滴加入在THF(2mL)中的ACN(0.12mL，2.30mmol)，并将反应物在-78℃搅拌1小时。在-78℃将在THF(2mL)中的3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.27g，1.39mmol)逐滴加入反应混合物中，并将反应物在室温搅拌12小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应，用浓HCl酸化至pH 4，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生标题化合物(0.29g，粗制物)。将粗产物不经进一步纯化地使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.54(s，2H)，2.39(s，6H)。
基本上如关于3-氧代-3-[3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]丙腈所述制备在表4中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化条件。在加入羧酸酯以后，可以使反应物温热至室温。n-BuLi可以是在己烷类或THF中。
表4
Figure BDA0004206209800000521
制备39
5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0004206209800000531
将3-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺(0.50g，2.59mmol)、己烷-2，5-二酮(0.91mL，7.76mmol)和HOAc(0.015mL，0.26mmo1)在甲苯(10mL)中的溶液在100℃在N2下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18凝胶柱)纯化，用30％至50％的在H２O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(0.61g，87％)。ES/MS(m/z)272.1(M+H)。
制备40
3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0004206209800000532
将5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑(0.50g，1.84mmol)、MeI(0.46mL，7.39mmol)和K2CO3(0.51g，3.69mmol)在ACN(10mL)中的溶液在80℃在N2下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，用5∶1PE∶EtOAc洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(95mg，18％)。ES/MS(m/z)286.2(M+H)。
制备41
1-甲基-5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0004206209800000533
将KOH(53mg，0.94mmol)在EtOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液加入盐酸羟胺(0.13g，1.87mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中。加入3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑(90mg，0.32mmol)，并将混合物在100℃在N2下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18凝胶柱)纯化，用10％至30％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(45mg，68％)。ES/MS(m/z)208.1(M+H)。
制备42
3-[(1-甲基环丙基)甲基]异噁唑-5-胺
Figure BDA0004206209800000541
将4-(1-甲基环丙基)-3-氧代-丁腈(1.40g，10.2mmol)溶解在H2O(15mL)中。加入NaOH(0.45g，11.3mmol)，随后加入硫酸羟胺(1.84g，11.2mmol)。用2M NaOH水溶液(5.0mL，10.0mmol)将pH调至～10。将混合物加热至100℃保持1.5小时。加入浓HCl(1mL)并将混合物搅拌15min。将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水NH2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用10％至70％的在己烷类中的EtOAc的梯度洗脱以产生标题化合物(0.54g，35％)。ES/MS(m/z)153.0(M+H)。
制备43
3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-胺
Figure BDA0004206209800000542
在0℃在N2下向3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代丙腈(0.50g，3.26mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入盐酸羟胺(0.68g，9.79mmol)和KOAc(0.96g，9.78mmol)。将混合物在室温在N2下搅拌5小时。将混合物倒入H2O(50mL)中，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用25％至45％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生作为浅黄色固体的标题化合物(0.22g，40％)。ES/MS(m/z)169.1(M+H)。
制备44
3-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-胺
Figure BDA0004206209800000543
在0℃在N2下向3-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代丙腈(0.87g，6.44mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入盐酸羟胺(1.34g，19.3mmol)和KOAc(1.89g，19.3mmol)。将混合物在室温在N2下搅拌5小时。将混合物倒入H2O(50mL)中，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用己烷类(2x5mL)洗涤以产生作为浅黄色固体的标题化合物(0.73g，75％)。ES/MS(m/z)151.3(M+H)。
制备45
3-(3-甲基-1-二环[1.1.1]戊烷基)异噁唑-5-胺
Figure BDA0004206209800000551
在室温在N2下向3-[3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基]-3-氧代丙腈(0.35g，2.35mmol)和盐酸羟胺(0.18g，2.59mmol)在H2O(8mL)中的搅拌混合物中逐份加入NaOH(0.19g，4.75mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌1小时。使混合物冷却至室温。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用H2O(3x20mL)洗涤以产生作为浅黄色固体的标题化合物(0.30g，78％)。ES/MS(m/z)165.1(M+H)。
制备46
3-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-胺
Figure BDA0004206209800000552
在室温在N2下向3-氧代-3-[3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]丙腈(0.28g，1.38mmol)、盐酸羟胺(0.11g，1.58mmol)和H2O(10mL)的混合物中逐份加入NaOH(0.11g，2.75mmol)。将混合物加热至100℃保持1小时。使混合物冷却至室温并且用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的固体与Et2O(10mL)一起研磨。将固体通过过滤进行收集并用Et2O洗涤以产生标题化合物(0.22g，73％)。ES/MS(m/z)219.2(M+H)。
使用约1-6当量的适当试剂(硫酸羟胺或盐酸羟胺)、约1-6当量的碱(NaOH、NaOAc或KOAc)，在适当的溶剂(EtOH、MeOH、H2O或1，4-二氧杂环己烷)中，基本上如关于3-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-胺所述制备在表5中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并使用适当的色谱条件或沉淀进行纯化。反应温度可以在0-100℃的范围内，并且如果合适的话可以在后处理中将反应混合物酸化。可以将试剂逐份或一次性在0℃一起加入。
表5
Figure BDA0004206209800000561
/>
Figure BDA0004206209800000571
/>
Figure BDA0004206209800000581
1不使用碱，并且在后处理以后，将产物不经进一步纯化地使用。
2在70-100℃加热2小时以后，加入浓HCl(c HCl)(0.9当量)，并将混合物在60-100℃加热30min-24小时。将混合物冷却至0℃并将pH用30％NaOH或NaHCO3水溶液调至9-11并如上后处理。
制备74
3-(3，3-二甲基环丁基)-4-氟-异嗯唑-5-胺
Figure BDA0004206209800000582
在密封管形瓶中向1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；二(四氟硼酸盐)(0.46g，1.30mmol)和3-(3，3-二甲基环丁基)异噁唑-5-胺(0.20g，1.20mmol)中加入ACN(12mL)。将混合物在100℃在微波条件下照射20min。将反应物冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗制物质通过反相色谱(C18Aq柱)纯化，用0％至100％的在H2O(0.1％HOAc)中的ACN的梯度洗脱。将期望的级分合并并浓缩以除去ACN。向剩余的水溶液中加入饱和NaHCO3水溶液直到达到9的pH。将混合物用DCM(2x10mL)萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，加入硅藻土，并将混合物在真空下浓缩。将物质通过硅胶色谱进一步纯化，用5％至40％的在环己烷中的EtOAc的梯度洗脱以产生标题化合物(48mg，22％)。ES/MS(m/z)185.3(M+H)。
使用适当的试剂基本上如关于3-(3，3-二甲基环丁基)-4-氟-异嗯唑-5-胺所述制备在表6中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化条件。
表6
Figure BDA0004206209800000591
制备77
5-(2-甲基丁烷-2-基)-1，2-嗯唑-3-胺
Figure BDA0004206209800000592
在室温在N2下向4，4-二甲基-3-氧代己腈(3.00g，21.6mmol)和硫酸羟胺(3.89g，23.7mmol)在MeOH(5mL)和H2O(45mL)中的搅拌混合物中逐份加入NaHCO3(4.53g，53.9mmol)。将混合物在65℃在N2下搅拌5小时。使混合物冷却至室温。将混合物用浓HCl酸化至pH 1并在N2下回流搅拌20min。使混合物冷却至室温并将pH用NaOH调至8。将混合物用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用30％至40％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱，以产生作为浅黄色固体的标题化合物(1.20g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ5.53(s，1H)，1.66(q，2H)，1.27(s，6H)，0.82(t，3H)。
制备78
5-(3，3-二甲基环丁基)异噁唑-3-胺
Figure BDA0004206209800000593
向密封管形瓶中加入在MeOH(0.5mL)中的盐酸羟胺(0.79g，11.4mmol)和7M的在MeOH中的NH3(2.0mL，14.0mmol)。将悬浮液在25℃搅拌30min。加入2-[2-(3，3-二甲基环丁基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]乙腈(0.56g，2.87mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液和喹啉-8-醇(42mg，0.29mmol)，并将混合物在65℃搅拌12小时并冷却至室温。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，并从甲苯(3x)中重新浓缩以产生作为黄色固体的中间体2-[2-(3，3-二甲基环丁基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]-N′-羟基-乙脒，将其不经进一步纯化地使用。在密封管形瓶中，将2-[2-(3，3-二甲基环丁基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]-N′-羟基-乙脒溶解在EtOH(2mL)中并用浓HCl酸化至pH 1。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液直到溶液呈碱性(pH 11)。将有机层分离并将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱纯化，用0％至5％的在DCM中的MeOH的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(30mg，6.3％)。ES/MS(m/z)167(M+H)。
制备79
2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000601
将2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(0.15g，0.579mmol)、双戊酰二硼(0.18g，0.709mmol)、KOAc(95％，0.18g，1.74mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(95％，22mg，0.029mmol)和1，4-二氧杂环己烷(2.7mL)一起加入。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应用H2O淬灭并加入DCM。将两个层分离并将水相用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以产生作为棕色油的标题化合物，将其不经进一步纯化作为粗制物使用。ES/MS(m/z)307.2(M+H)。
使用适当的试剂基本上如关于2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯所述制备在表7中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并在适当时通过色谱纯化。反应温度可以在约80-100℃的范围内，穿过滑石粉过滤，并在适当时纯化。
表7
Figure BDA0004206209800000611
制备81
2-[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)-3-氯苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000612
将2-(3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.00g，3.22mmol)、5-氨基-3-溴-1-异丙基吡唑-4-甲腈(0.73g，3.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.47g，0.64mmol)和K3PO4(2.05g，9.66mmol)在1，4-二氧杂环己烷：H2O(12mL，5∶1)中的溶液在120℃在N2下搅拌2小时并冷却至室温。将溶液穿过硅藻土过滤，并用EtOAc(200mL)洗涤，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用10％至50％的在H2O中的ACN的梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(0.30g，28％)。ES/MS(m/z)333.1(M+H)。
基本上如关于2-[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)-3-氯苯基]乙酸甲酯所述制备在表8中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并在适当时通过滴定或色谱纯化。反应温度可以在从室温至120℃的范围。
表8
Figure BDA0004206209800000613
制备83
2-[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)-2，3-二氟苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000621
在室温向2-(4-溴-2，3-二氟苯基)乙酸甲酯(5.00g，18.9mmol)和双戊酰二硼(5.75g，22.6mmol)在1，4-二氧杂环己烷(30mL)中的搅拌混合物中加入KOAc(3.70g，37.7mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.54g，1.88mmol)。将混合物在80℃在N2下搅拌1小时，过滤，并将滤饼用1，4-二氧杂环己烷(5mL)洗涤。在室温向滤液中加入5-氨基-3-溴-1-异丙基吡唑-4-甲腈(4.75g，20.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.54g，1.88mmol)、K2CO3(5.21g，37.7mmol)和H2O(7mL)。将混合物在80℃搅拌1小时。使混合物冷却至室温并将残余物通过硅胶色谱纯化，用3∶1至2∶1的PE∶EtOAc洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(4.90g，78％)。ES/MS(m/z)335.1(M+H)。
制备84
2-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸苄酯
Figure BDA0004206209800000622
在压力罐中向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(5.45g，22.1mmol)、TEA(9.2mL，66.0mmol)和苯甲醇(2.5mL，24.0mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.32g，0.44mmol)。将混合物用N2净化1min，并然后用CO增压至30个大气压。将混合物在115℃在CO气氛下搅拌24小时。使混合物冷却至室温，过滤，并将滤饼用EtOAc(2x50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用10∶1至3∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为无色油的标题化合物(2.63g，39％)。ES/MS(m/z)320.05(M+NH3+H)。
制备85
2-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸
Figure BDA0004206209800000631
在室温在N2下向2-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸苄酯(2.63g，8.70mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，0.90g，0.85mmol)。将混合物在H2下在室温搅拌2小时。将混合物过滤，将滤饼用MeOH(2x10mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩以产生作为白色固体的标题化合物(1.51g，82％)，将其不经进一步纯化地使用。
制备86
2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000632
在0℃向4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(40.0g，206mmol)和几滴DMF在DCM(300mL)中的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(21.2mL，247mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以产生中间体2-(4-(氯羰基)苯基)乙酸甲酯。在另一个容器中，在0-10℃在N2下将丙二腈(13.6g，206mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入NaH(16.5g，412mmol，60％在矿物油中)在THF(100mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温搅拌20min。在0-10℃向该混合物中逐滴加入在THF(200mL)中的2-(4-(氯羰基)苯基)乙酸甲酯。将混合物在室温搅拌1小时。加入硫酸二甲酯(23.4mL，247mmol)，并将混合物在80℃在N2下回流过夜。加入H2O(300mL)，并将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用4∶1至1∶1PE：EtOAc的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(42.0g，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51-7.40(m，4H)，3.96(s，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，2H)。
制备87
2-[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000641
将2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯(2.50g，9.76mmol)和异丙基肼HCl(1.29g，11.7mmol)和TEA(4.1mL，29.4mmol)在EtOH(40mL)中的溶液在N2下在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过与Et2O(50mL)一起研磨进行纯化以产生作为黄色固体的标题化合物(2.00g，69％)。ES/MS(m/z)299.0(M+H)。
制备88
2-[4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-2-甲氧基-苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000642
将2-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(67％，0.21g，0.460mmol)、5-氨基-3-溴-1-异丙基-吡唑-4-甲酰胺(0.14g，0.567mmol)、K2CO3(0.13g，0.941mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(19mg，0.0231mmol)一起加入1，4-二氧杂环己烷(3.7mL)和H2O(0.73mL)的混合物中。将反应物在微波辐射下在140℃加热1小时。将反应混合物穿过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，并蒸发至干燥。将粗制物质通过硅胶色谱纯化，用0％至8％的在DCM中的MeOH的梯度洗脱以产生标题化合物(0.17g，定量收率)。ES/MS(m/z)347.2(M+H)。
基本上如关于2-[4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-2-甲氧基-苯基]乙酸甲酯所述制备在表9中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并在适当时纯化。
表9
Figure BDA0004206209800000651
制备90
N-叔丁氧基羰基-N-(4-氰基-2-异丙基-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800000652
制备91
N-(4-氰基-2-异丙基-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800000653
向5-氨基-1-异丙基-吡唑-4-甲腈(4.80g，32.0mmol)在THF(205mL)中的搅拌溶液中相继加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.38g，3.11mmol)、TEA(13mL，93.3mmol)和碳酸叔丁氧基羰基叔丁基酯(14.7g，67.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用2％至30％的在环己烷中的EtOAc的梯度洗脱以产生作为灰白色固体的N-叔丁氧基羰基-N-(4-氰基-2-异丙基-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.67g，68％)，ES/MS(m/z)373(M+Na)和作为灰白色固体的N-(4-氰基-2-异丙基-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g，14％)，ES/MS(m/z)251(M+H)。
制备92
2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]-2，3-二氟-苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000661
在N2下将THF(4.8mL)加入N-叔丁氧基羰基-N-(4-氰基-2-异丙基-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.79g，2.25mmol)、双戊酰二硼(0.46g，1.81mmol)、[Ir(OMe)(1，5-cod)]2(31mg，0.047mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(26mg，0.093mmol)中。将混合物回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解在4∶1DCM∶EtOAc的混合物(20mL)中，并将该溶液穿过硅胶垫(2g)。将垫用3∶1DCM∶EtOAc(2x10mL)洗涤。将滤液合并，在减压下浓缩，并在真空下干燥以产生粗残余物。在N2下向残余物中加入在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中的Cs2CO3(2.14g，6.57mmol)和2-(4-溴-2，3-二氟-苯基)乙酸甲酯(0.50g，1.89mmol)。然后在Ar下加入Pd(dppf)Cl2)·CH2Cl2(0.10g，0.123mmol)和
Figure BDA0004206209800000663
分子筛。将混合物加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并穿过硅藻土过滤。将滤液用H2O稀释并将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱纯化，用2％至80％的在EtOAc中的DCM的梯度洗脱以产生作为米色固体的标题化合物(0.64g，94％纯度，73％)。ES/MS(m/z)435(M+H)。
制备93
2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000662
在N2下向N-叔丁氧基羰基-N-(4-氰基-2-异丙基-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.50g，12.8mmol)、双戊酰二硼(2.61g，10.3mmol)、[Ir(Ome)(1，5-cod)]2(0.18g，0.267mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(0.15g，0.535mmol)中加入THF(25mL)。将混合物回流搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解在4∶1DCM∶EtOAc的混合物(20mL)中并将溶液穿过硅胶垫，并用3∶1DCM∶EtOAc(2x10mL)洗涤。将滤液合并，在减压下浓缩，并在真空下干燥以产生粗残余物。在N2下向残余物中加入在1，4-二氧杂环己烷(50mL)中的Cs2CO3(10.5g，32.2mmol)和(4-溴苯基)乙酸甲酯(2.50g，10.9mmol)。然后在Ar下加入Pd(dppf)Cl2)·CH2Cl2(0.53g，0.642mmol)和
Figure BDA0004206209800000672
分子筛。将混合物加热至90℃保持12小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并穿过硅藻土过滤。向滤液中加入H2O并将水层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制的棕色油通过硅胶色谱纯化，用2％至80％的在EtOAc中的DCM的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(3.80g，87％)。ES/MS(m/z)399(M+H)。
使用适当的试剂基本上如关于2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯所述制备在表10中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并在适当时通过色谱纯化。K2CO3可以替换Cs2CO3。对于第二个偶联反应，温度可以在约50-90℃的范围内。可以将单叔丁氧基羰基氨基化合物和二叔丁氧基羰基氨基化合物分离并继续使用二者以在随后的步骤中得到共同的产物。
表10
Figure BDA0004206209800000671
/>
Figure BDA0004206209800000681
Figure BDA0004206209800000691
制备103
2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸
Figure BDA0004206209800000692
向2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(3.80g，9.54mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入2M NaOH(14mL，28mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。将有机层浓缩。加入H2O并逐滴加入在H2O中的KHSO4(3.92g，28.8mmol)。将形成的沉淀物过滤，用H2O洗涤，并在真空下干燥以产生标题化合物(2.88g，79％)，将其不经进一步纯化地使用。ES/MS(m/z)385(M+H)。
基本上如关于2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]苯基]乙酸所述制备在表11中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。1，4-二氧杂环己烷可以替换MeOH，NH4Cl可以替换KHSO4，并如果合适的话将产物从H2O中萃取。可以将单叔丁氧基羰基氨基化合物和二叔丁氧基羰基氨基化合物分离并继续使用二者以在随后的步骤中得到共同的产物。
表11
Figure BDA0004206209800000701
/>
Figure BDA0004206209800000711
制备112
2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]-2，3-二氟-苯基]乙酸
Figure BDA0004206209800000712
向在1，4-二氧杂环己烷(6.5mL)和H2O(2mL)中的2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]-2，3-二氟-苯基]乙酸甲酯(0.64g，1.47mmol)中加入1MLiOH水合物(4.4mL，4.40mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并倒入H2O中，并用EtOAc洗涤。将水层用1M KHSO4水溶液酸化至pH 2-3，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生作为米色固体的标题化合物(0.54g，94％纯度，82％)。ES/MS(m/z)421(M+1)。
制备113
4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004206209800000713
在0℃向[4-(甲氧基羰基)苯基]乙酸(20.0g，103mmol)和3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-胺(17.5g，113mmol)和DIPEA(89.5mL，514mmol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液中逐份加入
Figure BDA0004206209800000714
(328g，515mmol，50％在DMF中)。将混合物在50℃搅拌2小时。向混合物中加入EtOAc(1L)。将混合物用H2O(3x300mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用8∶1至4∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为浅黄色固体的标题化合物(31.0g，91％)。ES/MS(m/z)331.2(M+H)。
使用适当的试剂基本上如关于4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酸甲酯所述制备在表12中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并使用适当的色谱条件进行纯化或不经进一步纯化地使用。反应温度可以在从室温至100℃的范围内。可以将
Figure BDA0004206209800000723
加入DCM而不是DMF中。
表12
Figure BDA0004206209800000721
制备117
4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酸
Figure BDA0004206209800000722
在室温向4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酸甲酯(31.0g，93.8mmol)在THF(240mL)和H2O(80mL)中的搅拌溶液中逐份加入LiOH(11.2g，468mmol)。将混合物搅拌过夜。将混合物用2N HCl酸化至pH 5，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生作为白色固体的标题化合物(28.5g，96％)。ES/MS(m/z)317.2(M+1)。
使用适当的酯基本上如关于4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酸所述制备在表13中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，结束以后调整pH至1-5，并在适当时通过萃取或沉淀进行收集。如果溶解度需要，可以使用1，4-二氧杂环己烷/H2O或MeOH/H2O的溶剂混合物，并且温度可以在约室温至50℃的范围内。1MNaOH可以替换LiOH，并且柠檬酸或KHSO4可以替换HCl。
表13
Figure BDA0004206209800000731
使用适当的试剂基本上如关于4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酸甲酯所述制备在表14中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并使用适当的色谱条件进行纯化或不经进一步纯化地使用。反应温度可以在从室温至100℃的范围内。可以将
Figure BDA0004206209800000743
加入DCM或EtOAc而不是DMF中。
表14
Figure BDA0004206209800000741
制备129
2-[4-溴-2-(羟甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-基]乙酰胺
Figure BDA0004206209800000742
在N2下向TFA(16.6mL)、2,2,2-三氟乙酸(2，2，2-三氟乙酰基)酯(5.42g，25.8mmol)和三乙基硅烷(1.0mL，6.26mmol)中加入在DCM(8.29mL)中的2-[4-溴-2-(叔丁氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-基]乙酰胺(0.29g，0.645mmol)。将反应物搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩并在真空下干燥。将物质溶解在THF(9mL)和H2O(4.5mL)中。加入饱和NaHCO3水溶液(4mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。在真空下除去THF。将混合物用DCM(10mL)稀释并将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用1％至10％的在DCM中的MeOH的梯度洗脱以产生标题化合物(0.20g，79％)。ES/MS(m/z)394(M+H)。
制备130
5-氨基-3-[2-(叔丁氧基甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]苯基]-1-异丙基-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800000751
在N2下向双戊酰二硼(93mg，0.366mmol)、2-[4-溴-3-(叔丁氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-基]乙酰胺(0.15g，0.334mmol)、KOAc(0.11g，1.12mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(28mg，0.033mmol)中加入干燥的THF(4mL)。将反应混合物用Ar脱气15min并然后加热至50℃。将反应物在50℃搅拌过夜，在65℃搅拌第二夜，并然后在80℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。加入在THF(1.3mL)中的5-氨基-3-溴-1-异丙基-吡唑-4-甲酰胺(0.11g，0.445mmol)和在H2O(1.3mL)中的K3PO4(0.22g，1.04mmol)。将反应混合物用Ar脱气并加入XantPhos Pd G3(17mg，0.0167mmol)。将混合物加热至50℃过夜。将混合物穿过滑石粉垫过滤；将H2O加入滤液中，并将混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用1％至10％的在DCM中的MeOH的梯度洗脱以产生作为棕色粉末的标题化合物(67mg，37％)。ES/MS(m/z)537(M+H)。
制备131
2-[4-(2，2-二氰基-1-羟基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0004206209800000752
在0℃向4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酸(32.0g，101mmol)和DMF(0.16mL，2.14mmol)在DCM(350mL)中的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(10.6mL，124mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以产生粗制的4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酰氯。在0℃向丙二腈(6.31g，95.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入NaH(7.65g，191mmol，60％在矿物油中)。将混合物搅拌15min。将在THF(150mL)中的4-([[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯甲酰氯(32.0g，95.6mmol)逐滴加入0℃溶液中，并将混合物搅拌2小时并使温热至室温。将混合物用H2O(300mL)稀释，用2N HCl酸化至pH 5，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生标题化合物(30.0g，82％)。将粗产物不经进一步纯化直接使用。ES/MS(m/z)365.1(M+H)。
基本上如关于2-[4-(2，2-二氰基-1-羟基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]乙酰胺所述制备在表15中的下述化合物，如果需要的话在N2下并调整反应时间以确定反应结束。可以将丙二腈在THF中的溶液和NaH在0℃至室温搅拌15-30min。可以将反应物酸化或浓缩至干燥并在适当时通过色谱纯化。
表15
Figure BDA0004206209800000761
Figure BDA0004206209800000771
制备136
2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0004206209800000772
在室温在N2下向2-[4-(2，2-二氰基-1-羟基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]乙酰胺(25.0g，68.6mmol)和TEA(28.7mL，206mmol)在ACN(240mL)中的搅拌溶液中逐滴加入硫酸二甲酯(39.0mL，411mmol)。将混合物在50℃在N2下搅拌14小时。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用8∶1至2∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为浅黄色固体的标题化合物(9.0g，35％)。ES/MS(m/z)379.1(M+H)。
基本上如关于2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]-N-[3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-基]乙酰胺所述制备在表16中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并在适当时纯化。温度可以在约50℃至80℃的范围内。
表16
Figure BDA0004206209800000773
Figure BDA0004206209800000781
制备141
2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800000782
在室温在N2下向(1-甲基环丙基)肼HCl(粗制物，2.00g，16.3mmol)和TEA(1.6mL，11.5mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌混合物中逐份加入2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]乙酸甲酯(0.48g，1.87mmol)。将混合物在50℃在N2下搅拌2小时。使混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用30％至50％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(0.50g，86％)。ES/MS(m/z)311.3(M+H)。
使用适当的试剂基本上如关于2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯所述制备在表17中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并在适当时通过色谱纯化。反应温度可以在从室温至80℃的范围内，如果合适的话溶剂可以是THF，并且碱可以是DIPEA或TEA。
表17
Figure BDA0004206209800000783
/>
Figure BDA0004206209800000791
/>
Figure BDA0004206209800000801
制备155
2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基异噁唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0004206209800000802
将2-肼基-2-甲基丙烷-1-醇HCl(43mg，0.306mmol)、EtOH(1.5mL)、TEA(0.12mL，0.861mmol)和2-(4-(2，2-二氰基-1-甲氧基乙烯基)苯基)-N-(3-新戊基异噁唑-5-基)乙酰胺(0.11g，0.291mmol)一起加入并在45℃搅拌18小时。将混合物用H2O(1mL)稀释，并用EtOAc(3×3mL)萃取。将有机萃取物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在己烷类中的EtOAc的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(39mg，30％)。ES/MS(m/z)451.3(M+H)。
使用1-3当量的适当肼基本上如关于2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-新戊基异噁唑-5-基)乙酰胺所述制备在表18中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化条件。反应温度可以在从室温至45℃的范围内，并且可以基于溶解度将THF替换溶剂。
表18
Figure BDA0004206209800000803
/>
Figure BDA0004206209800000811
/>
Figure BDA0004206209800000821
制备173
2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure BDA0004206209800000831
在室温向2-[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)苯基]乙酸甲酯(7.40g，24.8mmol)、NaOH(5.96g，149mmol)、H2O(24mL)、DMSO(12mL)和EtOH(60mL)的混合物中加入H2O2(38.0mL，372mmol，30％在H2O中)。将混合物加热至40℃并搅拌6小时。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭并用稀HCl水溶液调至pH 4。将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩并将得到的固体与EtOAc(20mL)一起研磨。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水(3x60mL)洗涤，并在减压下干燥以产生作为黄色固体的标题化合物(4.30g，57％)。ES/MS(m/z)303.1(M+H)。
制备174
2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure BDA0004206209800000832
在室温在N2下向2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(0.50g，1.61mmol)和NaOH(0.32g，8.00mmol)在EtOH/H2O/DMSO(5mL/2mL/1mL)中的搅拌混合物中逐滴加入H2O2(2.43mL，23.8mmol，30％在H2O中)。将混合物在50℃搅拌过夜。在室温将反应用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭。将残余物用1N HCl水溶液调至pH 4，并用EtOAc(5x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的固体与EtOAc(10mL)一起研磨，并将沉淀的固体通过过滤进行收集并用EtOAc(3x5mL)洗涤以产生作为白色固体的标题化合物(0.20g，40％)。ES/MS(m/z)315.2(M+H)。
基本上如关于2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸所述制备在表19中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并在适当时通过滴定或色谱纯化。反应温度可以在约室温至50℃的范围内，并可以使用约15-30当量的H2O2。还可以在约0℃一起加入试剂。
表19
Figure BDA0004206209800000841
制备180
2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸，异构体1
Figure BDA0004206209800000851
制备181
2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸，异构体2
用下述条件通过Chiral-HPLC分离2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.500g，1.40mmol)：柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：己烷类(0.1％TFA)，流动相B：IPA，流速为20mL/min，在12.5min内用25％B洗脱；以产生作为浅黄色固体的异构体1的标题化合物，t(R)6.7min，(0.240g，48％)，ES/MS(m/z)357.1(M+H)，[α]D 25＝-15.789(C＝0.304，MeOH)，和作为浅黄色固体的异构体2的标题化合物，t(R)9.5min(0.210g，42％)，ES/MS(m/z)357.1(M+H)，[α]D 25＝17.197(C＝0.314，MeOH)。
制备182
2-[4-(1-异丙基-6，6-二甲基-4-氧代-5，7-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙酸
Figure BDA0004206209800000852
向在丙酮(5mL)中的2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.100g，0.331mm01)中加入TFA(0.005mL)。将混合物在50℃搅拌2小时，在减压下浓缩，并在真空下干燥以产生作为黄色固体的标题化合物(0.113g，100％)，将其不经进一步纯化地使用。ES/MS(m/z)343.2(M+H)。
基本上如关于2-[4-(1-异丙基-6，6-二甲基-4-氧代-5，7-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙酸所述制备在表20中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。
表20
Figure BDA0004206209800000861
1用乙氧基乙烷HCl替换TFA，并将混合物在室温搅拌30min。
制备185
2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸
Figure BDA0004206209800000862
/>
将2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(4.30g，13.9mmol)和LiOH(1.66g，69.3mmol)在THF(40mL)和H2O(10mL)中的溶液在室温在N2下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，用H2O(10mL)稀释并用1N HCl水溶液酸化至pH 3。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用H2O(3x30mL)洗涤以产生作为白色固体的标题化合物(4.00g，97％)。ES/MS(m/z)297.3(M+H)。
使用适当的酯基本上如关于2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸所述制备在表21中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，结束以后调整pH至1-5，并在适当时通过萃取或沉淀进行收集。如果溶解度需要可以使用1，4-二氧杂环己烷/H2O或MeOH/H2O的溶剂混合物，并且温度可以在约室温至50℃的范围内。1M NaOH可以替换LiOH，且柠檬酸或KHSO4可以替换HCl。
表21
Figure BDA0004206209800000871
/>
Figure BDA0004206209800000881
制备200
2-[(4-溴-2，3-二氟苯基)(甲氧基)亚甲基]丙二腈
Figure BDA0004206209800000882
在0℃将NaH(1.67g，41.8mmol，60％在矿物油中)和丙二腈(1.37g，20.7mmol)加入THF(50mL)中。将混合物在N2下在0℃搅拌30min。在0℃向该混合物中逐滴加入在THF(10mL)中的4-溴-2，3-二氟苯甲酰氯(5.30g，20.7mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将2-[(4-溴-2，3-二氟-苯基)-羟基-亚甲基]丙二腈的中间体混合物不经进一步纯化直接使用。ES/MS(m/z)(79Br/81Br)282.9/284.9(M-H)。将硫酸二甲酯(2.4mL，25.3mmol)加入2-[(4-溴-2，3-二氟-苯基)-羟基-亚甲基]丙二腈(理论5.90g，20.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中。将混合物在N2下回流搅拌过夜。将溶液冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗产物溶解在EtOAc(200mL)中并用H2O(200mL)稀释，并用EtOAc(3x300mL)萃取。将有机萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用3∶1至2∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(3.00g，48％)。
制备201
5-氨基-3-(4-溴-2，3-二氟苯基)-1-(1-甲基环丙基)吡唑-4-甲腈
Figure BDA0004206209800000891
将2-[(4-溴-2，3-二氟苯基)(甲氧基)亚甲基]丙二腈(2.50g，8.36mmol)、(1-甲基环丙基)肼HCl(3.07g，25.0mmol)和TEA(5.8mL，41.6mmol)在THF(30mL)中的溶液在N2下在室温搅拌1小时。将反应物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用3∶1至2∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为浅黄色固体的标题化合物(2.50g，85％)。ES/MS(m/z)(79Br/81Br)353.1/355.1(M+H)。
制备202
2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟苯基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800000892
将5-氨基-3-(4-溴-2，3-二氟苯基)-1-(1-甲基环丙基)吡唑-4-甲腈(1.80g，5.10mmol)、2-(溴化锌基(bromozincio))乙酸叔丁酯(3.98g，15.3mmol)和Pd(t-Bu3P)2(0.26g，0.509mmol)在THF(20mL)中的溶液在80℃在N2下搅拌1小时，并使其冷却至室温。将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用2∶1至1∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(0.50g，25％)。ES/MS(m/z)389.2(M+H)。
制备203
2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟-苯基]乙酸
Figure BDA0004206209800000901
将2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟苯基]乙酸叔丁酯(0.49g，1.26mmol)和TFA(5mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温在N2下搅拌2小时并在减压下浓缩。将混合物用Et2O(20mL)稀释并在减压下浓缩以产生作为黄色固体的标题化合物(0.40g，96％)。ES/MS(m/z)333.1(M+H)。
制备204
2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟苯基]-N-(3-[3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0004206209800000902
将2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟-苯基]乙酸(80mg，0.241mmol)、3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-胺(49mg，0.291mmol)、DIPEA(0.25mL，1.44mmol)和
Figure BDA0004206209800000903
(0.46g，0.723mmol，50％在EtOAc中)在DCM(3.00mL)中的溶液在50℃在N2下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用40％至60％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(60mg，52％)。ES/MS(m/z)483.1(M+H)。
制备205
2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟苯基]-N-(3-[3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-嗯唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0004206209800000911
向2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟-苯基]乙酸(80mg，0.241mmol)、3-[3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-胺(47mg，0.286mmol)和DIPEA(0.13mL，0.746mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入
Figure BDA0004206209800000913
(0.46g，0.723mmol，50％在EtOAc中)。将反应物在密闭试管中在50℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用40％至60％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(70mg，61％)。ES/MS(m/z)479.1(M+H)。
制备206
2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(2-氯-4-氟苯基)异嗯唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0004206209800000912
在0℃将2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(60mg，0.202mmol)溶解在DCM(0.41mL)中并用3-(2-氯-4-氟-苯基)异噁唑-5-胺(47mg，0.221mmol)、
Figure BDA0004206209800000914
(0.77g，1.21mmol，50％在EtOAc中)和DIPEA(0.21mL，1.18mmol)处理。将混合物搅拌约20min，蒸发至干燥，并不经进一步纯化地使用。ES/MS(m/z)491.1(M+H)。
制备207
2-[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑-5-基]乙酰胺
Figure BDA0004206209800000921
向[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)苯基]乙酸(0.100g，0.352mmol)和3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑-5-胺(62mg，0.385mmol)在DCM(3mL)中的搅拌混合物中加入
Figure BDA0004206209800000923
(0.337g，0.530mmol，50％在EtOAc中)和DIPEA(0.31mL，1.78mmol)。将混合物在室温搅拌2小时并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用10％至50％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为浅黄色固体的标题化合物(70mg，47％)。ES/MS(m/z)428.2(M+H)。
使用适当的胺和羧酸，用约1-6当量的偶联剂、约1-4当量的碱和约0.3-6mL溶剂，基本上如关于2-[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑-5-基]乙酰胺所述制备在表22中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化条件。反应温度可以在-20℃至50℃的范围内，可以将
Figure BDA0004206209800000924
加入50％EtOAc、50％DMF或50％MeTHF中。可以逐份加入TCFH，并可以在N2下和在密闭试管中完成反应。
*偶联剂：1
Figure BDA0004206209800000925
2TCFH，3BTFFH，4/>
Figure BDA0004206209800000926
5TBTU，6TFFH，7HATU 8EDCI/HOBT
碱：a NMI，b吡啶，c DIPEA
溶剂：I EtOAc，II ACN，III DMF，IV DCM，V MeTHF
表22
Figure BDA0004206209800000922
/>
Figure BDA0004206209800000931
/>
Figure BDA0004206209800000941
/>
Figure BDA0004206209800000951
/>
Figure BDA0004206209800000961
/>
Figure BDA0004206209800000971
/>
Figure BDA0004206209800000981
/>
Figure BDA0004206209800000991
/>
Figure BDA0004206209800001001
/>
Figure BDA0004206209800001011
/>
Figure BDA0004206209800001021
制备278
N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2，2-二甲基丙基)异噁唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2，3-二氟-苯基]-2-异丙基-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800001022
在N2下将3-(2，2-二甲基丙基)-1，2-噁唑-5-胺(58mg，0.376mmol)、2-[4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]-2，3-二氟-苯基]乙酸(0.100g，0.238mmol)和DIPEA(98μL，0.563mmol)一起加入DMF(0.69mL)中。加入
Figure BDA0004206209800001023
(0.454g，0.713mmol，50％在MeTHF中)并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用10％至50％的在环己烷中的EtOAc的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(45mg，95％纯度，32％)。ES/MS(m/z)557(M+H)。
制备279
N-[4-氨甲酰基-5-[4-[2-[[3-(2，2-二甲基丙基)异噁唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2，3-二氟-苯基]-2-异丙基-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800001031
在N2下向N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2，2-二甲基丙基)异噁唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2，3-二氟-苯基]-2-异丙基-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.135mmol)和Parkins催化剂(5.8mg，0.0135mmol)中加入叔-BuOH(1.8mL)和H2O(0.9mL)的混合物。将混合物加热至65℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱纯化，用1％至10％的在MeOH中的DCM的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(48mg，62％)。ES/MS(m/z)597(M+Na)。
制备280
N-[4-氨甲酰基-5-[4-[2-[[3-(2，2-二甲基环丙基)异噁唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]苯基]-2-异丙基-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800001032
在N2下向N-[4-氰基-5-[4-[2-[[3-(2，2-二甲基环丙基)异噁唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]苯基]-2-异丙基-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.365g，0.704mmol)在叔-BuOH(10mL)和H2O(5mL)中的搅拌溶液中加入Parkins催化剂(15mg，0.0352mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将物质通过硅胶色谱纯化，用30％至80％的在环己烷中的EtOAc的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(0.363g，96％)。ES/MS(m/z)559.4(M+Na)。
基本上如关于N-[4-氨甲酰基-5-[4-[2-[[3-(2，2-二甲基环丙基)异噁唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]苯基]-2-异丙基-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯所述制备在表23中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，使用t-BuOH或4：1EtOH：H2O作为溶剂，并使用适当的色谱条件进行纯化。温度可以在约60-70℃的范围内。
表23
Figure BDA0004206209800001041
/>
Figure BDA0004206209800001051
/>
Figure BDA0004206209800001061
/>
Figure BDA0004206209800001071
制备314
3-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈
Figure BDA0004206209800001081
在-78℃在N2下向LDA(1.35mL，2.69mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中逐滴加入ACN(0.13mL，2.47mmol)。将反应物在-78℃搅拌1小时，然后逐滴加入2，4-二氯-3-氟苯甲酸甲酯在THF中的溶液。一旦加入结束，将反应物在室温搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用HCl(1N)将pH调至pH 5，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供标题化合物(0.83g)。将该粗制物质不经进一步纯化地用于制备3-(2，4-二氯-3-氟-苯基)异噁唑-5-胺。
制备315
3-(2，4-二氯-3-氟-苯基)异噁唑-5-胺
Figure BDA0004206209800001082
将3-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈(0.27g，1.15mmol)在EtOH(3.7mL)和H2O(3.7mL)中的溶液用盐酸羟胺(0.40g，5.74mmol)和KOAc(0.68g，6.89mmol)处理。将混合物在60℃搅拌1小时。将反应物用EtOAc萃取并将有机层在真空中浓缩。将残余物通过正相硅胶色谱纯化，用0％至100％的在己烷类中的EtOAc洗脱，随后用0％至20％的在EtOAc中的MeOH洗脱，以提供标题化合物(0.18g，65％)。ES/MS(m/z)247.0(M+H)。
制备316
2-[5-(5-氨基-4-氰基-1-乙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸酯
Figure BDA0004206209800001083
将具有1，4-二氧杂环己烷(9.05mL)和H2O(1.81mL)的反应瓶中的5-氨基-3-溴-1-乙基-吡唑-4-甲腈(233.58mg，1.09mmol)、K2CO3(299.78mg，2.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(79.48mg，0.11mmol)和2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(301mg，1.09mmol)的混合物用氮气鼓泡并加热至80℃保持90min。将反应物在DCM和H2O之间分配并穿过分相器用DCM(3x)萃取。将有机相合并并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在己烷类中的EtOAc洗脱以产生标题化合物(172mg，55.5％)。ES/MS(m/z)286.1(M+H)。
制备317
2-[6-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800001091
在N2下在1，4-二氧杂环己烷(40mL)中组合2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.00g，10.78mmol)、六正丁基二锡(9.38g，16.16mmol)和Pd(PPh3)4(7.47g，6.46mmol)，并将反应物在65℃搅拌三天。
在N2下将5-氨基-3-溴-1-异丙基吡唑-4-甲腈(0.75g，3.30mmol)加入上述反应混合物的一部分(25％)中，并将反应物在75℃搅拌12小时。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化，用2∶1至1∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以提供粗产物。将产物通过反相色谱(C18凝胶柱)进一步纯化，用20％至50％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(0.12g，15％)。ES/MS(m/z)300.2(M+H)。
制备318
2-[5-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯
Figure BDA0004206209800001092
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.00g，4.35mmol)、双戊酰二硼(1.33g，5.22mmol)、KOAc(0.85g，8.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.32g，0.43mmol)和1，4-二氧杂环己烷(30mL)一起加入。将反应混合物在N2下在100℃搅拌2小时。将反应物过滤，并将滤液在真空下浓缩以产生中间体残余物。
将残余物、5-氨基-3-溴-1-异丙基吡唑-4-甲腈(0.99g，4.33mmol)、碳酸钾(1.19g，8.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.32g，0.43mmol)、1，4-二氧杂环己烷(30mL)和H2O(7mL)一起加入。将反应混合物在N2下在100℃搅拌2小时。将反应物用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用6∶1至2∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(0.65g，50％)。ES/MS(m/z)300.1(M+H)。
基本上如关于2-[5-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯所述制备在表24中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。
表24
Figure BDA0004206209800001101
制备321
2-[6-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸
Figure BDA0004206209800001102
向在甲醇(2mL)和H2O(2mL)中的2-[6-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸甲酯(0.10g，0.33mmol)中加入LiOH(0.024g，1.00mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化至pH 5，然后用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18凝胶柱)纯化，用5％至60％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(0.080g，80％)。ES/MS(m/z)286.4(M+H)。
基本上如关于2-[6-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸所述制备在表25中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。
表25
Figure BDA0004206209800001111
制备324
2-[5-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸锂
Figure BDA0004206209800001112
向在THF(20mL)和H2O(4mL)中的2-[5-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(2.40g，8.00mmol)中加入LiOH(0.17g，7.20mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，然后用EtOAc(3x50mL)洗涤。将水层在减压下浓缩以产生作为黄色固体的标题化合物(1.50g，65％)。ES/MS(m/z)286.1(M+H)。
基本上如关于2-[5-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-2-吡啶基]乙酸锂所述制备在表26中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。
表26
Figure BDA0004206209800001121
制备327
5-氨基-3-(5-氯吡嗪-2-基)-1-异丙基-吡唑-4-甲腈
Figure BDA0004206209800001122
在室温在N2下向5-氯吡嗪-2-甲醛(0.30g，2.11mmol)和异丙基肼盐酸盐(0.26g，2.32mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中逐份加入DIPEA(0.30g，2.32mmol)。将混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。历时5min向混合物中逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.41g，2.32mmol)在DMF(4mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时。
与此同时，在0℃在N2下向丙二腈(0.15g，2.32mmol)在EtOH(2mL)中的搅拌溶液中加入乙醇钠(0.39g，5.80mmol)。将混合物在室温搅拌30min。
在0℃在N2下历时30min向第二混合物中逐滴加入第一混合物。将反应物在80℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。将有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用3∶1至2∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(0.26g，47％)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)8.88(d，1H)，8.82(d，1H)，6.80(s，2H)，4.56(m，1H)，1.37(d，6H)。
基本上如关于5-氨基-3-(5-氯吡嗪-2-基)-1-异丙基-吡唑-4-甲腈所述制备在表27中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。
表27
Figure BDA0004206209800001131
/>
制备329
N-[5-(5-溴嘧啶-2-基)-4-氰基-2-异丙基-吡唑-3-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800001132
将5-氨基-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-异丙基-吡唑-4-甲腈(0.35g，1.14mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.50g，2.28mmol)和DMAP(0.029g，0.23mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用10∶1至1∶1PE∶EtOAc的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(0.40g，69％)。ES/MS(m/z)507.0，509.1(M+H)。
制备330
2-[2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]嘧啶-5-基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0004206209800001133
将N-[5-(5-溴嘧啶-2-基)-4-氰基-2-异丙基-吡唑-3-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(0.39g，0.77mmol)、2-(溴化锌基)乙酸叔丁酯(0.40g，1.54mmol)和Pd(t-Bu3P)2(0.079g，0.15mmol)在THF(20mL)中的溶液在80℃在N2下搅拌4小时，并使其冷却至室温。将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc洗脱以提供粗产物。将产物通过反相色谱(C18柱)进一步纯化，用30％至50％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(0.24g，71％)。ES/MS(m/z)443.2(M+H)。
基本上如关于2-[2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]嘧啶-5-基]乙酸叔丁酯所述制备在表28中的下述化合物，并调整反应时间以确定反应结束。
表28
Figure BDA0004206209800001141
制备332
2-[5-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)吡嗪-2-基]乙酸
Figure BDA0004206209800001142
向2-[5-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)吡嗪-2-基]乙酸叔丁酯(0.26g，0.76mmol)中加入TFA(10mL)。将混合物在室温搅拌30min并在减压下浓缩以产生作为黄色固体的标题化合物(0.20g，91％)，将其不经进一步纯化地使用。
制备333
2-[2-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)嘧啶-5-基]乙酸
Figure BDA0004206209800001151
向2-[2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基]嘧啶-5-基]乙酸叔丁酯(0.22g，0.50mmol)中加入在1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl(10mL)。将混合物在室温搅拌1小时并在减压下浓缩。将反应物用饱和NaHCO3水溶液调至pH 6，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用30％至40％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为黄色固体的标题化合物(0.075g，53％)。ES/MS(m/z)287.1(M+H)。
实施例1
5-氨基-1-异丙基-3-(4-(2-((3-((1-甲基环丙基)甲基)异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001152
将3-[(1-甲基环丙基)甲基]异噁唑-5-胺(62mg，0.407mmol)和2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.10g，0.331mmo1)合并在EtOAc(0.38mL)、吡啶(0.64mL)和ACN(0.64mL)中。将混合物搅拌5min并观察到混浊的悬浮液。将混合物冷却至-20℃并逐滴加入
Figure BDA0004206209800001153
(0.58mL，0.99mmol，50％在DMF中)。将溶液在-20℃搅拌45min。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用10％至100％的在己烷类中的EtOAc的梯度洗脱以产生标题化合物(28mg，19％)。ES/MS(m/z)437.2(M+H)。
实施例2
5-氨基-1-异丙基-3-(4-(2-氧代-2-((5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)氨基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001161
将5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)异嗯唑-3-胺(0.394g，2.03mmol))和2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.500g，1.65mmol)合并在ACN(20mL)、EtOAc(16mL)和吡啶(2mL)中。将混合物搅拌2min直到产生澄清且无色的溶液。将溶液冷却至-20℃并逐滴加入
Figure BDA0004206209800001163
(1.89mL，3.23mmol，50％在DMF中)。将溶液在-20℃搅拌30min。将反应物用H2O(8mL)稀释，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在己烷类中的EtOAc梯度洗脱，随后用0％至10％的在EtOAc中的MeOH(含0.1％NH4OH)的梯度洗脱，以产生标题化合物(0.363g，46％)。ES/MS(m/z)478.8(M+H)。
实施例3
5-氨基-1-异丙基-3-(4-(2-((3-(1-甲基环戊基)异嗯唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001162
向2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(20mg，0.066mmol)、3-(1-甲基环戊基)异噁唑-5-胺(11mg，0.066mmol)和[[(E)-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)氨基]氧基-吗啉代-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(34mg，0.079mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(0.034mL，0.195mmol)，并将混合物在室温搅拌6小时。将混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在己烷类中的EtOAc的梯度洗脱以产生标题化合物(3.4mg，11％)。ES/MS(m/z)451.2(M+H)。
实施例4
5-氨基-3-(4-(2-((3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001171
在密闭试管中将2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.100g，0.331mmol)、3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-胺(61mg，0.363mmol)、
Figure BDA0004206209800001173
(0.28mL，0.470mmol，50％在EtOAc中)和DIPEA(0.17mL，0.976mmol)一起加入DCM(5mL)中，并在室温在N2下搅拌10小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用20％至50％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱，以产生作为白色固体的标题化合物(67mg，45％)。ES/MS(m/z)453.1(M+H)。
实施例5
5-氨基-3-(4-[[(3-[二环[1.1.1]戊烷-1-基]_1，2-噁唑-5-基)氨甲酰基]甲基]苯基)-1-异丙基吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001172
将2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.100g，0.331mmol)、3-[二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-胺(60mg，0.400mmol)和DIPEA(0.17mL，0.976mmol)一起加入DCM(10mL)中。加入
Figure BDA0004206209800001174
(0.30mL，0.504mmol，50％在EtOAc中)并将混合物在室温在N2下搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩并再溶解在ACN(5mL)中。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用20％至60％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(24mg，17％)。ES/MS(m/z)435.3(M+H)。
实施例6
5-氨基-1-(1-甲基环丙基)-3-[4-([[5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1，2-噁唑-3-基]氨甲酰基]甲基)苯基]吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001181
在室温在N2下向2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(70mg，0.223mmol)和NMI(55mg，0.670mmol)在ACN(5mL)中的搅拌混合物中逐份加入5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1，2-噁唑-3-胺(65mg，0.335mmol)和TCFH(94mg，0.335mmol)。将混合物在N2下在50℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩成残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，用100％EtOAc洗脱并通过反相色谱(C18柱)进一步纯化，用40％至50％的在H2O中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(20mg，18％)。ES/MS(m/z)491.2(M+H)。
实施例7
5-氨基-1-异丙基-3-[4-([[3-(1-甲基环丙基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯基]吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001182
在室温在N2下向2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.300g，0.992mmol)和3-(1-甲基环丙基)-1，2-噁唑-5-胺(0.151g，1.09mmol)在DCM(10mL)中的搅拌混合物中逐份加入DIPEA(0.26mL，1.49mmol)和
Figure BDA0004206209800001183
(0.71mL，1.19mmol，50％在EtOAc中)。将混合物在室温在N2下搅拌3小时并浓缩至干燥。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用30％至40％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(69mg，16％)。ES/MS(m/z)423.3(M+H)。
实施例8
5-氨基-3-[4-([[1-甲基-5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]氨甲酰基]甲基)苯基]-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001191
将1-甲基-5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-胺(35mg，0.169mmol)、2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(56mg，0.185mmol)、HATU(96mg，0.252mmol)和DIPEA(0.088mL，0.505mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温在N2下搅拌2小时。将混合物通过反相色谱(C18凝胶柱)纯化，用50％至70％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(28mg，34％)。ES/MS(m/z)492.3(M+H)。
实施例9
5-氨基-1-异丙基-3-[4-([[3-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯基]吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001192
将2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.150g，0.496mmol)、3-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1，2-噁唑-5-胺(0.106g，0.546mmol)、DIPEA(0.35mL，2.01mmol)和
Figure BDA0004206209800001193
(0.59mL，0.991mmol，50％在EtOAc中)在DCM(5mL)中的溶液在室温在N2下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱(C18凝胶柱)纯化，用30％至50％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱。将产物通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C6-Phenyl柱)进一步纯化，用37％至45％的在H2O(0.05％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(81mg，34％)。ES/MS(m/z)479.3(M+H)。/>
实施例10
5-氨基-3-(4-(2-((5-(叔丁基)异噻唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001201
将5-叔丁基异噻唑-3-胺(47mg，0.301mmol))和2-[4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-吡唑-3-基)苯基]乙酸(60mg，0.198mmol)合并在ACN(1.05mL)、EtOAc(0.65mL)和吡啶(0.31mL)中。将混合物搅拌2min直到产生澄清且无色的溶液。将溶液冷却至-20℃并逐滴加入
Figure BDA0004206209800001203
(0.26mL，0.437mmol，50％在EtOAc中)。将溶液在-20℃搅拌30分钟。将反应物用H2O(8mL)稀释，并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在己烷类中的EtOAc的梯度洗脱，随后用0％至20％的在EtOAc中的MeOH(含1％NH4OH)的梯度洗脱，以产生作为淡黄色固体的标题化合物(21mg，24％)。ES/MS(m/z)441.2(M+H)。
实施例11
5-氨基-1-异丙基-3-(4-[[(3-[3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-基)氨甲酰基]甲基]苯基)吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001202
在室温向2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(0.300g，0.992mmol)和3-[3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-胺(0.163g，0.993mmol)在DCM(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(0.52mL，2.99mmol)和
Figure BDA0004206209800001204
(0.89mL，1.50mmol，50％在EtOAc中)。将混合物在密闭试管中在50℃在N2下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并通过反相色谱(C18柱)纯化，用30％至40％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(90mg，20％)。ES/MS(m/z)449.2(M+H)。
实施例12
5-氨基-1-异丙基-3-(4-(2-氧代-2-((3-(2-(三氟甲基)苯基)异嗯唑-5-基)氨基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001211
将在EtOAc(0.14mL)和ACN(0.14mL)中的2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(75mg，0.248mmol)和3-[2-(三氟甲基)苯基]异噁唑-5-胺(53mg，0.232mmol)用吡啶(0.14mL)和
Figure BDA0004206209800001213
(0.28mL，0.470mmol，50％在EtOAc中)处理。将混合物在N2下在0℃搅拌20min，然后在H2O和EtOAc之间分配。将有机层浓缩并通过反相制备型HPLC纯化，用5％至95％的在H2O(0.2％TFA)中的ACN的梯度洗脱以产生标题化合物(4.1mg，3.4％)。ES/MS(m/z)513.1(M+H)。
使用适当的胺和羧酸，用约1-6当量的偶联剂、约1-4当量的碱和约0.3-20mL的溶剂，基本上如关于5-氨基-1-异丙基-3-(4-(2-氧代-2-((3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)氨基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述制备在表29中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，并在适当时调整纯化条件。反应温度可以在-20℃至50℃的范围内，可以将
Figure BDA0004206209800001214
加入50％EtOAc、50％DMF中，并可以逐份加入TCFH。
*偶联剂：1
Figure BDA0004206209800001215
2TCFH，3BTFFH，4/>
Figure BDA0004206209800001216
5TBTU，6TFFH，7HATU，8EDCI/HOBT
碱：a NMI，b吡啶，c DIPEA
溶剂：I EtOAc，II ACN，III DMF，IV DCM，V THF
表29
Figure BDA0004206209800001212
/>
Figure BDA0004206209800001221
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Figure BDA0004206209800001231
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Figure BDA0004206209800001241
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Figure BDA0004206209800001251
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Figure BDA0004206209800001261
/>
Figure BDA0004206209800001271
/>
Figure BDA0004206209800001281
/>
Figure BDA0004206209800001291
/>
Figure BDA0004206209800001301
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Figure BDA0004206209800001311
/>
Figure BDA0004206209800001321
/>
Figure BDA0004206209800001331
/>
Figure BDA0004206209800001341
/>
Figure BDA0004206209800001351
/>
Figure BDA0004206209800001361
/>
Figure BDA0004206209800001371
/>
Figure BDA0004206209800001381
/>
Figure BDA0004206209800001391
/>
Figure BDA0004206209800001401
/>
Figure BDA0004206209800001411
实施例153
5-氨基-1-异丙基-3-(4-(2-氧代-2-((3-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-基)氨基)乙基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001421
将2-(4-(5-氨基-4-氨甲酰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酸(196mg，0.65mmol)和3-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)异嗯唑-5-胺(140.00mg，0.65mmol)合并在DCM中。在室温和在N2下逐滴加入DIPEA(251.36mg，1.95mmol)和
Figure BDA0004206209800001423
(536.32mg.0.84mmol，50重量％在EtOAc中)，并将反应物在密闭试管中在50℃搅拌1小时。将反应物在减压下浓缩并将残余物通过反相快速色谱(C18柱)纯化，用40％至50％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生标题化合物(120mg)。将物质与己烷类(3mL)一起研磨。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用己烷类(3x3mL)洗涤以产生作为白色固体的标题产物(85.1mg，34％)。ES/MS(m/z)503.2(M+H)。
实施例154
5-氨基-3-[4-[2-[[3-(2，2-二甲基丙基)异嗯唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2，3-二氟-苯基]-1-异丙基-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001422
在室温向在DCM(0.55mL)中的N-[4-氨甲酰基-5-[4-[2-[[3-(2，2-二甲基丙基)异噁唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]-2，3-二氟-苯基]-2-异丙基-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.078mmol)中加入TFA(0.23mL，3.12mmol)。将混合物搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3水溶液使残余物的pH呈碱性，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用1％至10％的在DCM中的MeOH的梯度洗脱以产生白色固体。将该固体在室温在iPr2O中研磨，过滤，用iPr2O洗涤，并在真空下在80℃干燥过夜以产生作为白色固体的标题化合物(26mg，70％)。ES/MS(m/z)475(M+H)。
实施例155
5-氨基-3-(2，3-二氟-4-(2-((3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001431
向在DCM(2mL)中的(4-氨甲酰基-3-(2，3-二氟-4-(2-((3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.051mmol)中加入TFA(0.39mL，5.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用冷的饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱纯化，用10％至100％的在庚烷中的EtOAc的梯度洗脱以产生标题化合物(10mg，40％)。ES/MS(m/z)489.4(M+H)。
基本上如关于5-氨基-3-(2，3-二氟-4-(2-((3-(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)异嗯唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺所述制备在表30中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束，使用适当的色谱条件进行纯化，和/或如果需要的话在适当的溶剂中研磨。还可以将TFA逐滴加入反应物中。如果为了溶解度合适的话，THF可以替换DCM。
表30
Figure BDA0004206209800001432
/>
Figure BDA0004206209800001441
/>
Figure BDA0004206209800001451
/>
Figure BDA0004206209800001461
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Figure BDA0004206209800001471
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Figure BDA0004206209800001481
/>
Figure BDA0004206209800001491
实施例196
5-氨基-1-异丙基-3-[2-(甲氧基甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]苯基]吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001492
向在THF(3mL)中的2-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-N-[5-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-基]乙酰胺(0.130g，0.319mmol)中加入双戊酰二硼(89mg，0.350mmol)和KOAc(95mg，0.968mmol)。将反应混合物用Ar脱气10min，加入Pd(dpPf)Cl2·CH2Cl2(27mg，0.032mmol)，将混合物在50℃搅拌过夜，并冷却至室温。加入在THF(1.2mL)中的5-氨基-3-溴-1-异丙基-吡唑-4-甲酰胺(95mg，0.384mmol)，随后加入在H2O(1.2mL)中的K3PO4(0.206g，0.970mmol)。将混合物用Ar脱气10min并加入XantPhos Pd G3(95％，16mg，0.016mmol)。将混合物加热至50℃保持20小时，冷却至室温，并穿过滑石粉过滤。将滤液用EtOAc/H2O稀释并将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱纯化，用1％至10％的在DCM中的MeOH的梯度洗脱，随后进行第二色谱，用90％至100％的在DCM中的EtOAc的梯度洗脱，并进行反相色谱(C18Aq柱)，用0％至100％的在H2O中的ACN(0.1％HOAc)的梯度洗脱，以产生标题化合物。将残余物溶解在DCM中并逐滴加入戊烷中。将悬浮液在室温搅拌2小时并过滤。将固体在真空下在38℃干燥3天以产生标题化合物(35mg，22％)。ES/MS(m/z)495(M+H)。
基本上如关于5-氨基-1-异丙基-3-[2-(甲氧基甲基)-4-[2-[[5-(1-甲基环戊基)异噁唑-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]苯基]吡唑-4-甲酰胺所述制备在表31中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并使用适当的色谱条件进行纯化。反应温度可以在约50-55℃的范围内。
表31
Figure BDA0004206209800001501
实施例199
5-氨基-3-(4-(2-((3-(2-氯-4-氟苯基)异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001502
将2-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(3-(2-氯-4-氟苯基)异嗯唑-5-基)乙酰胺(66mg，0.134mmol)和Parkins催化剂(69.2mg，0.161mmol)在EtOH(1.0mL)和H2O(1.0mL)中在60℃搅拌4小时，然后在50℃搅拌4小时并在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc萃取，并用H2O(3x)洗涤。将合并的有机萃取物浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用0％至100％的在己烷类中的EtOAc的梯度洗脱，随后用0％至20％的在EtOAc中的MeOH(含1％NH4OH)梯度洗脱，以产生标题化合物(35mg，51％)。ES/MS(m/z)509.1
基本上如关于5-氨基-3-(4-(2-((3-(2-氯-4-氟苯基)异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺所述制备在表32中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并使用适当的色谱条件进行纯化。
表32
Figure BDA0004206209800001511
/>
Figure BDA0004206209800001521
/>
Figure BDA0004206209800001531
/>
Figure BDA0004206209800001541
实施例221
5-氨基-3-[2，3-二氟-4-[2-[[3-(3-氟-1-二环[1.1.1]戊烷基)异噁唑-5-基]氨基]-2-氧代-乙基]苯基]-1-(1-甲基环丙基)吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001542
将在EtOH：DMSO(6mL，5∶1)中的2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟苯基]-N-(3-[3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-基)乙酰胺(60mg，0.124mmol)、NaOH(25mg，0.625mmol)和H2O2(0.38mL，3.72mmol，30％在H2O中)添加在一起并在50℃搅拌1小时。使溶液冷却至室温，用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用40％至60％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生标题化合物(45mg，73％)。ES/MS(m/z)501.2(M+H)。
实施例222
5-氨基-3-(2，3-二氟-4-[[(3-[3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基]_1，2-噁唑-5-基)氨甲酰基]甲基]苯基)-1-(1-甲基环丙基)吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001543
向2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(1-甲基环丙基)吡唑-3-基]-2，3-二氟苯基]-N-(3-[3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-基)乙酰胺(70mg，0.146mmol)和NaOH(29mg，0.725mmol)在EtOH(3mL)和DMSO(0.60mL)中的溶液中加入H2O2(0.22mL，2.15mmol，30％在H2O中)。将反应物在50℃搅拌1小时。使混合物冷却至室温并用0℃的饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭。将水层用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18柱)纯化，用40％至60％的在H2O(0.1％NH4HCO3)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(36mg，50％)。ES/MS(m/z)497.3(M+H)。
实施例223
5-氨基-1-异丙基-3-[4-([[3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯基]吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001551
在室温向2-[4-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑-5-基]乙酰胺(60mg，0.140mmol)和NaOH(28mg，0.700mmol)在EtOH(1.5mL)、DMSO(0.30mL)和H2O(0.60mL)中的搅拌溶液中加入H2O2(0.22mL，2.15mmol，30％在H2O中)。将混合物在40℃搅拌3小时。将反应用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化，用10％至30％的在H2O(0.1％NH3H2O)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(26mg，40％)。ES/MS(m/z)446.2(M+H)。
使用适当的试剂基本上如关于5-氨基-1-异丙基-3-[4-([[3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基]甲基)苯基]吡唑-4-甲酰胺，0.3甲酸所述制备在表33中的下述化合物，调整反应时间以确定反应结束并使用适当的色谱条件进行纯化。盐形成取决于纯化条件。可以逐滴或逐份加入H2O2(约15-30当量)，如果必要的话可以加入H2O，且温度可以在约室温至50℃的范围内。
表33
Figure BDA0004206209800001561
/>
Figure BDA0004206209800001571
/>
Figure BDA0004206209800001581
/>
Figure BDA0004206209800001591
/>
Figure BDA0004206209800001601
实施例258
5-氨基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基)甲基]苯基]-1-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]吡唑-4-甲酰胺，异构体1
Figure BDA0004206209800001611
实施例259
5-氨基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基)甲基]苯基]-1_[1，1，1-三氟丙烷-2-基]吡唑-4-甲酰胺，异构体2用下述条件通过制备型手性HPLC(Prep-CHIRAL-HPLC)纯化5-氨基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基)甲基]苯基]-1-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]吡唑-4-甲酰胺(70mg)：柱：Lux 5μCellulose-4，AXIA Packed，2.12*25cm，5μm，用80％己烷类(0.1％TFA)和20％IPA洗脱；流速20mL/min，在37min内，205/250nm，以产生作为浅棕色固体的异构体1的标题化合物t(R)18.6min(15.4mg，22.0％，ee＝100％)，ES/MS(m/z)557.2(M+H)，和作为浅棕色固体的异构体2的标题化合物t(R)29.8min(14.9mg，21.2％，ee＝99.5％)，ES/MS(m/z)557.2(M+H)。
基本上如关于5-氨基-3-[4-[([3-[3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基]-1，2-噁唑-5-基]氨甲酰基)甲基]苯基]_1-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]吡唑-4-甲酰胺异构体1和异构体2所述制备在表34中的下述化合物，并在适当时调整纯化系统。
表34
Figure BDA0004206209800001612
/>
Figure BDA0004206209800001621
/>
Figure BDA0004206209800001631
/>
Figure BDA0004206209800001641
/>
Figure BDA0004206209800001651
/>
Figure BDA0004206209800001661
1CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm，70％己烷类(10mM的在MeOH中的NH3)和30％EtOH。
2CHIRALPAK IA 2*25cm，5μm，70％己烷类(10mM的在MeOH中的NH3)和30％EtOH。
3CHIRALPAK AD 250mm x 4.6，5μm，具有EtOH(0.5％IPAm)的70％至30％CO2。
4Waters Prep SFC200 Chiralpak AD-H 5μm，250x30mm 70 30CO2/EtOH(0.5％IPAm)。
5CHIRALPAK AD-H 5μm，250x30mm，78％CO2/MeOH(0.5％IPAm)。
6Chiralcel OD 500x76.5mm，20μm，100％ACN(0.05％IPA)。
7Waters Prep SFC80(Pirkle(R，R)Whelk-015μm，250x21.1mm，70％CO2/MeOH(0.5％IPAm)。
8ChiralPak IC，4.6x150mm，30％MeOH/CO2。
9ChiralPak AD-H，4.6x150mm，35％EtOH/CO2。
10ChiralCel OJ-H，4.6x150mm，15％MeOH/CO2。
11ChiralPak IA，4.6x150mm，30％EtOH/CO2。
实施例292
5-氨基-1-异丙基-3-[5-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004206209800001671
向2-[6-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]乙酸(0.070g，0.24mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(0.047g，0.29mmol)和DIPEA(0.16g，1.22mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入
Figure BDA0004206209800001673
(0.46g，0.73mmol，50％在DMF中)。将混合物在室温在N2下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18凝胶柱)纯化，用40％至60％的在H2O(0.1％FA)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的2-[6-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.050g，45％)。ES/MS(m/z)429.1(M+H)。
在0℃向2-[6-(5-氨基-4-氰基-1-异丙基-吡唑-3-基)-3-吡啶基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.050g，0.11mmol)和NaOH(0.13g，0.58mmol)在EtOH：DMSO(1.2mL，5∶1)中的搅拌溶液中加入H2O2(0.13g，1.16mmol，30％在H2O中)。将混合物在40℃搅拌4小时。将溶液冷却至0℃，用饱和Na2SO3水溶液淬灭，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱(C18凝胶柱)纯化，用35％至45％的在H2O(0.1％NH3H2O)中的ACN的梯度洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(0.021g，40％)。ES/MS(m/z)447.1(M+H)。
使用适当的胺和羧酸(或锂盐)基本上如关于5-氨基-1-异丙基-3-[5-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]乙基]-2-吡啶基]吡唑-4-甲酰胺所述制备在表35中的化合物，并根据需要调整反应时间以完成反应。
表35
Figure BDA0004206209800001672
/>
Figure BDA0004206209800001681
/>
Figure BDA0004206209800001691
/>
Figure BDA0004206209800001701
/>
Figure BDA0004206209800001711
/>
Figure BDA0004206209800001721
/>
Figure BDA0004206209800001731
/>
Figure BDA0004206209800001741
生物学测定
下述测定证实，本文描述的化合物是RET激酶抑制剂。
测定A：RET酶测定
使用CisBio的
Figure BDA0004206209800001742
KinEASETM-TK测定技术筛选式I、Ia至IX、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物抑制野生型、V804M和G810S突变体RET激酶的能力。将来自Eurofins的N-端GST标记的重组人RET细胞质结构域(aa 658-末端)(1.25nM RET；目录号14-570M)或来自Millipore的N-端GST标记的重组人V804M突变体RET细胞质结构域(氨基酸658-末端)(1.25nM酶；目录号14-760)或N-端GST-标记的重组人G810S(aa-658-末端)(1.25nM酶；在昆虫细胞中产生)与62.5nM TK-底物生物素(CisBio，目录号62TK0PEC的一部分)和1mM ATP以及与受试化合物(在该测定中0.4％最终DMSO)一起在1X Cisbio酶缓冲液(包含1nM DTT、5mM MgCl2、0.04％BSA和0.05％吐温20)中温育，体积为10μL。通常在DMSO中以三倍连续稀释制备化合物，并添加到该测定中以产生适当的终浓度。在22℃温育40-60分钟(对于V804M为40分钟，对于WT和G810S为60分钟)以后，通过在HTRF检测缓冲液中加入含有7.8nM链酶亲和素-XL665和0.5X TK-ab-Cryptate的淬灭溶液(10μL)(都来自CisBio，目录号62TK0PEC的一部分)而淬灭反应。在22℃温育60-80分钟(对于WT为60分钟，对于V804M和G810S为80分钟)以后，使用PHERastar酶标仪通过在激发/发射337/665nm的HTRF检测来测定反应程度。计算抑制百分比，其中0％抑制是指不含化合物的对照条件(仅0.4％DMSO)，100％抑制表示不含酶的条件。将％抑制值拟合到4参数逻辑曲线，且测定的IC50值被定义为在拟合曲线的拐点处的抑制剂的估计浓度。实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、153、154、199、221、222、292、293、294、299、300、301、302、303、306、308、310、311、316、317、318、321、324、329、330和335的化合物在这些测定中都表现出对于野生型、V804M和G810S突变体RET激酶中的至少一种的小于150nM的IC50值。该数据证实这些化合物是RET抑制剂，本文中公开的其它化合物也是。
测定B：RET细胞测定
如通过In-Cell Western所检测的，对式I、Ia至Ix、IIa至IIx和/或IIIa至IIIx的化合物在酪氨酸1062处抑制RET的细胞内自磷酸化的能力进行筛选。将含有强力霉素诱导型质粒(用于KIF5B-RET WT以及RET突变体形式V804M和G810S的可诱导表达)的HEK293细胞以25,000个细胞/孔接种到黑色聚-D-赖氨酸预涂覆的384-孔板(Corning，目录号356697)中。用1μg/mL的强力霉素诱导KIF5B-RET的表达，并将细胞在37℃温育过夜。在DMSO中以三倍连续稀释制备化合物，然后在培养基中进一步1∶100稀释，然后添加至细胞(0.1％最终DMSO浓度)。在37℃进行化合物处理1小时，随后用4％甲醛在室温固定细胞20分钟，并将细胞用冰冷的MeOH在室温透化10分钟。将细胞与
Figure BDA0004206209800001751
封闭缓冲液(Li-COR，目录号927-70010)一起在室温温育1小时。与针对人磷酸化-RET(Y1062)的一级抗体(R&D，目录号AF5009，1/250稀释)和人甘油醛-3-磷酸脱氢酶(克隆6C5，Merck，目录号MAB374，1/1000稀释)一起在4℃温育过夜。与二级抗体/>
Figure BDA0004206209800001752
800CW山羊抗-兔IgG(Li-COR，目录号926-32211，1/1000稀释)和/>
Figure BDA0004206209800001753
680CW山羊抗-小鼠IgG(Li-COR，目录号926-68070，1/1000稀释)一起在室温温育1小时。在含有0.05％吐温20的/>
Figure BDA0004206209800001754
封闭缓冲液中进行所有抗体稀释。在用PBS-T(Cell Signaling technology，目录号9809)洗涤细胞后，在Li-COROdyssey LCx上在700和800nm获取图像。计算DMSO对照的百分比，其中100％信号是指不含化合物的对照条件(仅0.4％DMSO)，且0％信号表示含有对照化合物的条件。将DMSO对照的％值拟合到4参数逻辑曲线，且测定的EC50值被定义为在拟合曲线的拐点处的抑制剂的估计浓度。实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、153、154、199、221、222、292、293、294、299、300、301、302、303、306、308、310、311、316、317、318、321、324、329、330和335的化合物都在野生型、V804M和G810S RET突变细胞测定中的至少一个中在酪氨酸1062处抑制RET的细胞内自磷酸化，具有小于150nM的EC50值。该数据证实这些化合物是RET抑制剂，本文中公开的其它化合物也是。/>
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> RET激酶抑制剂
<130> X22787
<150> 63/110,643
<151> 2020-11-06
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 1114
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser
20 25 30
Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro
50 55 60
Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu
65 70 75 80
His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr
85 90 95
Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg
100 105 110
Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser
115 120 125
Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg
130 135 140
Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu
145 150 155 160
Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile
165 170 175
Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro
180 185 190
Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu
195 200 205
Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser
210 215 220
Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val
225 230 235 240
Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val
245 250 255
Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe
260 265 270
Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys
275 280 285
Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val
290 295 300
Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro
305 310 315 320
Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn
325 330 335
Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His
340 345 350
Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg
355 360 365
Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro
370 375 380
Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val
385 390 395 400
Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala
405 410 415
Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala
420 425 430
Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn
435 440 445
Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile
450 455 460
Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu
465 470 475 480
Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala
485 490 495
Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu
500 505 510
Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys
515 520 525
Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg
530 535 540
Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro
545 550 555 560
Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln
565 570 575
Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly
580 585 590
Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr
595 600 605
Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp
610 615 620
Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala
625 630 635 640
Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys
645 650 655
Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala
660 665 670
Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser
675 680 685
Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val
690 695 700
Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro
705 710 715 720
Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly
725 730 735
Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr
740 745 750
Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu
755 760 765
Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His
770 775 780
Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu
785 790 795 800
Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu
805 810 815
Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser
820 825 830
Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met
835 840 845
Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr
850 855 860
Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile
865 870 875 880
Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser
885 890 895
Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg
900 905 910
Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr
915 920 925
Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
930 935 940
Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu
945 950 955 960
Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys
965 970 975
Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro
980 985 990
Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met
995 1000 1005
Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro
1010 1015 1020
Ser Asp Ser Leu Ile Tyr Asp Asp Gly Leu Ser Glu Glu Glu Thr
1025 1030 1035
Pro Leu Val Asp Cys Asn Asn Ala Pro Leu Pro Arg Ala Leu Pro
1040 1045 1050
Ser Thr Trp Ile Glu Asn Lys Leu Tyr Gly Met Ser Asp Pro Asn
1055 1060 1065
Trp Pro Gly Glu Ser Pro Val Pro Leu Thr Arg Ala Asp Gly Thr
1070 1075 1080
Asn Thr Gly Phe Pro Arg Tyr Pro Asn Asp Ser Val Tyr Ala Asn
1085 1090 1095
Trp Met Leu Ser Pro Ser Ala Ala Lys Leu Met Asp Thr Phe Asp
1100 1105 1110
Ser

Claims (44)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004206209790000011
其中
A是C6-C10芳基或C5-C6杂芳基；
每个R1独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-(C1-C4烷基)(C5-C6杂烷基)、-(C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4杂烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4烷基)(C3-C7环杂烷基)、-(C0-C4杂烷基)(C3-C7环杂烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10二环基)、-(C0-C4烷基)(C5-C6芳基)、-(C0-C4烷基)(C5-C6杂芳基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10杂二环基)、C5-C12螺烷基、C5-C12杂螺烷基、二甲基磷酰基、金刚烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、二氟甲基硫烷基或五氟硫烷基，其中每个R1是未被取代的或当它能够被取代时，它被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺，单-、二-或三-卤代甲氧基、单-、二-或三-卤代甲基和C0-C3烷基-吡咯烷基，其中所述吡咯烷基基团是未被取代的或被一、二或三个独立地选择的卤素原子取代，且其中两个R1基团可以稠合以形成包括A的一部分且任选地是芳族的环结构，且n是1、2、3、4、5或6；
X1、X2、X3和X4各自独立地是N、CH、C-CH3、C-CH2-OH、C-OCH3、C-CH2-OCH3或C-卤素；且
R2是C1-C6烷基、-(C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C7杂环烷基)、-(C0-C4烷基)(C4-C10二环)，每个任选地被卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、环丙基或单-、二-或三-卤代甲基中的一个或多个取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4中的至少一个是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4各自是CH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4中的至少一个是N。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N且X2、X3和X4中的每个是CH。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是N且X】、X3和X4中的每个是CH。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-(R1)n是
Figure FDA0004206209790000021
其中波浪线指示与主链的连接，且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-(R1)n是
Figure FDA0004206209790000022
且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
9.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-(R1)n是
Figure FDA0004206209790000023
且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
10.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-(R1)n是
Figure FDA0004206209790000031
11.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-(R1)n是
Figure FDA0004206209790000032
且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
12.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-(R1)n是
Figure FDA0004206209790000033
且n的最大值取决于A-环上可取代位置的数目。
13.根据权利要求1中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组：
Figure FDA0004206209790000034
Figure FDA0004206209790000041
Figure FDA0004206209790000051
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中每个R1独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C4-C10二环基和C5-C12螺烷基，其中所述C4-C10二环基是C4-C8桥连的二环烷基，且其中每个R1任选地被卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺或单-、二-或三-卤代甲基中的一个或多个取代。
15.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是2，2-二甲基丙基；2-氯-4-氟-苯基；2，4-二氯苯基；1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基；1，1-二甲基乙基；1，1-二甲基丙基；三氟甲基；1，1-二甲基-2，2-二氟丙基；1，1-二甲基-3，3，3-三氟丙基；1-甲基环丙基；(1-甲基环丙基)甲基；3-甲基二环[1.1.1]戊烷-1-基；3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基；或(3，3-二甲基环丁基)甲基。
16.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1是C4-C8桥连的二环烷基，其是未被取代的或被1或2个独立地选自下组的基团取代：甲基、乙基、CF3、卤素和CN。
17.根据权利要求1-13中的任一项或权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是
Figure FDA0004206209790000052
Figure FDA0004206209790000061
18.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1且R1是C5-C12螺烷，其是未被取代的或被1或2个独立地选自下组的基团取代：＝O、-OH、甲基、乙基、CF3和卤素。
19.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是
Figure FDA0004206209790000062
Figure FDA0004206209790000063
20.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是卤素、C1-C6烷基、-(C0-C4烷基)(C3-C7环烷基)、-(C0-C4烷基)(苯基)、-(C1-C4烷基)(C5-C6杂烷基)、-(C0-C4杂烷基)(C3-C7环杂烷基)或-(C0-C4烷基)(C5-C6杂芳基)，其中每个R1任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺、以及单-、二-或三-卤代甲基。
21.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-C(CH3)2F、-C(CH3)2CF3、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-吗啉基、-CH2-吡咯烷基、苯基、萘基、吡喃-4-基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2，4-二甲基苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、-C(CH3)2SO2CH3、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3-氯苯基、甲基、乙基、叔丁基、异丙基、三氟甲基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，4，6-三氟甲基苯基、3-四氢呋喃基、-C(CH3)2CH2CH3、-C(CH3)2OH、3，3-二甲基环丁-1-基、2，3-二氯苄基、3，3-二氟甲基环丁基、2，2-二甲基环丙-1-基、2，2-二氟环丙基、N-甲基咪唑基、2-甲基-4-氯苯基、2，4-二氯-3-氟苯基、-CH2OCH3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CF2C(CH3)3、-CH(CH3)环丙基、2，6-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氯吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、3，5-二氯吡啶-2-基、3，3-二氟环戊基、氟、氯、溴、2-甲氧基-4-氯-苯基、2-氟-4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、苄基、哌啶基、4-甲基-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、N-甲基吡唑-3-基、-C(O)-哌啶基、-OCHF2、
Figure FDA0004206209790000071
22.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1且R1是2，2-二甲基丙基或
Figure FDA0004206209790000072
23.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地是
Figure FDA0004206209790000073
24.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、甲胺、N，N-二甲基甲胺、以及单-、二-和三-卤代甲基且n是1或2。
25.根据权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-C1-C6烷基、-C1-C4烷基-四氢呋喃基、C3-C6环烷基、四氢呋喃基、吡喃基、-C1-C4烷基-四氢吡喃基、-C1-C4烷基-C3-C6环烷基和氮杂环丁基，其中每个是未被取代的或被一或二个独立地选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、氧代、甲基、甲氧基、羟甲基、乙基、乙氧基、羟乙基、环丙基或单-、二-或三-卤代甲基。
26.根据权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是叔丁基、-CH(CH3)-环丙基、-2-四氢呋喃基、-3-四氢呋喃基、-3-吡喃基、-4-吡喃基、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2-(2-四氢呋喃基)、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-(CH2)3OH、-C(CH3)2CH2OCH3、-CH(CH3)CF3、-CH2CF3、-C(CH3)2CH2OCH3、环戊基、
Figure FDA0004206209790000081
27.根据权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0004206209790000082
28.根据权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0004206209790000083
29.根据权利要求1-24中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
Figure FDA0004206209790000084
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为：
Figure FDA0004206209790000091
Figure FDA0004206209790000101
31.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为
Figure FDA0004206209790000102
/>
Figure FDA0004206209790000111
32.一种治疗患者中的癌症的方法，包括给需要这样的治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
33.权利要求32所述的方法，其中所述癌症是RET相关的癌症。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述癌症选自下组：肺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌腺瘤病(分别是MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病和宫颈癌。
35.权利要求34所述的方法，其中所述癌症是髓样甲状腺癌。
36.权利要求34所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌、RET融合肺癌或肺腺癌。
37.根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
38.根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
39.根据权利要求38所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是RET相关的癌症。
40.根据权利要求38或39所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自下组：肺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、2A或2B型多发性内分泌腺瘤病(分别是MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病和宫颈癌。
41.根据权利要求38-39中的任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是髓样甲状腺癌。
42.根据权利要求38-40中的任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌、RET融合肺癌或肺腺癌。
43.根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。
44.药物组合物，其包含根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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