JP2023504303A - Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents

Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物、【化１】TIFF2023504303000283.tif30166またはその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、変数は、本明細書に定義されるとおりである。これらの化合物は、ＲＥＴ関連がんの治療に有用である。式Ｉの化合物を含む製剤および式Ｉの化合物を作製する方法も開示される。

Description

トランスフェクション中に再構成された（ＲＥＴ）キナーゼは、いくつかの組織および細胞の種類の正常な発生、成熟、および維持に必要なチロシンキナーゼスーパーファミリーに属するシングルパス膜貫通受容体である。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分が、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様リピート、およびＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な膜近傍システインリッチ領域を含む一方で、受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。
ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬ）の３５可溶性タンパク質の群の結合によって媒介され、これはまた、ニュールツリン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびパーセフィン（ＰＳＰＮ）も含む。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥＴは、ＧＦＬに直接結合せず、追加の共受容体を必要とし、それは、グリコシルホスファチジルイノシトール結合により細胞表面に繋留されている４つのＧＤＮＦファミリー受容体－α（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つであり得る。ＧＦＬおよびＧＦＲαファミリーメンバーは、二成分複合体を形成し、順にＲＥＴに結合し、それをＲＥＴシグナル伝達が生じるコレステロールリッチ膜サブドメインに動員する。
リガンド－共受容体複合体の結合時に、細胞内チロシン残基のＲＥＴ二量体化および自己リン酸化によりアダプターおよびシグナル伝達タンパク質が動員され、複数の下流経路が刺激される。これらのドッキング部位に結合するアダプタータンパク質は、Ｒａｓ－ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機能のＲＥＴダウンレギュレーション時に機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの動員をもたらす。
タンパク質－遺伝子融合および活性化点変異を含む、ＲＥＴキナーゼの遺伝子変化から生じる異常なＲＥＴ発現に起因する正常なＲＥＴ活性の崩壊は、過活性ＲＥＴシグナル伝達および制御不能な細胞増殖、例えば、様々ながんの種類および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などのある特定の胃腸障害につながる。過活性ＲＥＴシグナル伝達に関連するがんまたは他の障害を有する患者の異常なＲＥＴ活性を阻害する能力は、非常に有益となるであろう。さらに、いくつかのＲＥＴキナーゼの遺伝子変化は、ＲＥＴキナーゼの立体配座構造を、所与のＲＥＴキナーゼ阻害剤がより効果的でない（または非効果的である）場合がある程度まで変化させることである。そのような場合、修飾ＲＥＴキナーゼに有効な新しいＲＥＴキナーゼ阻害剤は、患者に大きな利益をもたらすであろう。
式Ｉの化合物であって、
Figure 2023504303000002
 式中、
Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールであり、
各Ｒ１が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０ビシクリル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６アリール）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアリール）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０ヘテロビシクリル）、Ｃ５－Ｃ１２スピラニル、Ｃ５－Ｃ１２ヘテロスピラニル、ジメチルホスホリル、アダマンチル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ジフルオロメチルスルファニル、またはペンタフルオロスルファニルであり、各Ｒ１が、非置換であるか、または置換が可能である場合、Ｒ１は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、モノ－、ジ、もしくはトリハロメトキシ、モノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチル、およびＣ０－Ｃ３アルキル－ピロリジニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ピロリジニル基が、非置換であるか、または１、２、もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子で置換されており、２個のＲ１基が縮合して、Ａの部分を含み、かつ任意選択で芳香族である環構造を形成することができ、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が各々独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２－ＯＨ、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２－ＯＣＨ３、またはＣ－ハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０二環式）であり、各々が任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、またはモノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチルのうちの１つ以上で置換されている、化合物、
またはその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法がさらに本明細書に開示されており、がんを治療するための、特に異常なＲＥＴ発現を伴うがん（例えば、甲状腺髄様がんまたはＲＥＴ融合肺がんのようなＲＥＴ関連がん）の治療のための、その薬学的組成物もまた提供される。方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、必要とする患者に投与することを含む。
療法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供される。がんの治療に使用するための、特に異常なＲＥＴ発現を伴うがん（例えば、甲状腺髄様がんまたはＲＥＴ融合肺がんのようなＲＥＴ関連がん）の治療のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩がさらに本明細書に提供される。がんを治療するための薬剤の製造における、特に異常なＲＥＴ発現を伴うがん（例えば、甲状腺髄様がんまたはＲＥＴ融合肺がんのようなＲＥＴ関連がん）の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に提供される。
説明
新規のＲＥＴキナーゼ阻害剤化合物が本明細書に記載される。これらの新しい化合物は、異常なＲＥＴ活性に関連する障害、例えば、ＩＢＳまたはがん、特に過活性ＲＥＴシグナル伝達から生じるがん（すなわち、ＲＥＴ関連がん）の強力で効果的な治療の必要性に対処し得る。より具体的には、これらの新しい化合物は、肺がん（例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん）、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型もしくは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、甲状腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型もしくは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳房新生物、大腸がん（例えば、転移性大腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節性神経腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、または子宮頸がんなどのＲＥＴ関連がんの強力で効果的な治療の必要性に対処し得る。
式Ｉの化合物であって、
Figure 2023504303000003
 式中、
Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールであり、
各Ｒ１が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０ビシクリル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６アリール）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアリール）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０ヘテロビシクリル）、Ｃ５－Ｃ１２スピラニル、Ｃ５－Ｃ１２ヘテロスピラニル、ジメチルホスホリル、アダマンチル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ジフルオロメチルスルファニル、またはペンタフルオロスルファニルであり、各Ｒ１が、非置換であるか、または置換が可能である場合、Ｒ１は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、モノ－、ジ、もしくはトリハロメトキシ、モノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチル、およびＣ０－Ｃ３アルキル－ピロリジニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ピロリジニル基が、非置換であるか、または１、２、もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子で置換されており、２個のＲ１基が縮合して、Ａの部分を含み、かつ任意選択で芳香族である環構造を形成することができ、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が各々独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２－ＯＨ、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２－ＯＣＨ３、またはＣ－ハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０二環式）であり、各々が任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、またはモノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチルのうちの１つ以上で置換されている、化合物、
またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。時に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は各々、ＣＨである。代替的に、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々は、ＣＨである。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４の各々は、ＣＨである。いくつかの化合物では、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つは、Ｃ－ＣｌまたはＣ－Ｆである。他の化合物では、Ｘ１およびＸ２は独立して、Ｃ－ＣｌおよびＣ－Ｆからなる群から選択される。さらに他の化合物では、Ｘ１およびＸ２は独立して、Ｃ－ＣｌおよびＣ－Ｆからなる群から選択され、Ｘ３およびＸ４は両方ともＣＨである。代替的に、Ｘ１およびＸ３は独立して、Ｃ－ＣｌおよびＣ－Ｆからなる群から選択される。いくつかの化合物では、Ｘ２は、Ｃ－ＯＣＨ３またはＣ－ＣＨ２－ＯＨである。
いくつかの式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｘ２およびＸ３は両方ともＮである。他の化合物では、Ｘ２およびＸ３は両方ともＮであり、Ｘ１およびＸ４は独立して、ＣＨ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＯＣＨ３、およびＣ－ＣＨ２－ＯＨから選択される。さらに他の化合物では、Ｘ２およびＸ３は両方ともＮであり、Ｘ１およびＸ４は両方ともＣＨである。さらに他の化合物では、Ｘ２およびＸ３は両方ともＮであり、Ｘ１およびＸ４は独立して、ＣＨ、Ｃ－Ｃｌ、またはＣ－Ｆである。いくつかの化合物では、Ｘ１およびＸ４は両方ともＮである。他の化合物では、Ｘ１およびＸ４は両方ともＮであり、Ｘ２およびＸ３は独立して、ＣＨ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＯＣＨ３、およびＣ－ＣＨ２－ＯＨから選択される。さらに他の化合物では、Ｘ１およびＸ４は両方ともＮであり、Ｘ２およびＸ３は両方ともＣＨである。さらに他の化合物では、Ｘ１およびＸ４は両方ともＮであり、Ｘ２およびＸ３は独立して、ＣＨ、Ｃ－Ｃｌ、またはＣ－Ｆである。
いくつかの式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｘ１およびＸ３は両方ともＮであり、Ｘ２およびＸ４は独立して、ＣＨ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＯＣＨ３、およびＣ－ＣＨ２－ＯＨから選択される。他の化合物では、Ｘ１およびＸ３は両方ともＮであり、Ｘ２およびＸ４は両方ともＣＨである。他の化合物では、Ｘ１およびＸ３は両方ともＮであり、Ｘ２およびＸ４は独立して、ＣＨ、Ｃ－Ｃｌ、またはＣ－Ｆである。
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩では、Ａ－（Ｒ１）ｎは、
Figure 2023504303000004
 であり、
式中、波線は、骨格への接続を示し、ｎの最大値は、Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する。
一態様では、式Ｉの化合物および塩では、Ａ－（Ｒ１）ｎは、
Figure 2023504303000005
 であり、
ｎの最大値は、Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する。
一態様では、式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩では、Ａ－（Ｒ１）ｎは、
Figure 2023504303000006
 であり、
ｎの最大値は、Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する。
別の態様では、式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩では、Ａ－（Ｒ１）ｎは、
Figure 2023504303000007
 である。
一実施形態では、ｎは、５以下である。さらなる実施形態では、ｎは、１～３または１～２である。さらなる実施形態では、ｎが３である場合、各Ｒ１基は独立して、ハロゲン、メチル、またはメトキシである。別の実施形態では、ｎが２である場合、少なくとも一方のＲ１は、ハロゲンであり、他方のＲ１は、メチルまたはメトキシである。別の実施形態では、ｎは、２であり、一方のＲ１は、ＣＦ３である。さらに別の実施形態では、ｎは、２であり、一方のＲ１は、ＣＦ３であり、他方のＲ１基は、－ＣＨ２－ピペラジニルであり、ピペラジニルは任意選択で、メチルまたはエチルなどのＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されている。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩では、Ａ－（Ｒ１）ｎは、
Figure 2023504303000008
 であり、
ｎの最大値は、Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩では、Ａ－（Ｒ１）ｎは、
Figure 2023504303000009
 であり、
ｎの最大値は、Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する。
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物および薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000010
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩｄの化合物および薬学的に許容される塩では、式ＩのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩はまた、式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌの化合物およびその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000011
式Ｉｅ～Ｉｌの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉに対応し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、Ｎであり、一方でその他は、ＣＨである。
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩はまた、式Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔの化合物およびその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000012
式Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、およびＩｔの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物に対応し、Ｘ２およびＸ３は両方ともＮであり、一方でＸ１およびＸ４は両方ともＣＨであるか、またはＸ２およびＸ３は両方ともＣＨであり、一方でＸ１およびＸ４は両方ともＮである。
式Ｉの化合物はまた、式Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、およびＩｘの化合物を包含する。
Figure 2023504303000013
式Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、およびＩｘの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物に対応し、Ｘ１およびＸ３は両方ともＮであり、一方でＸ２およびＸ４は両方ともＣＨである。
式ＩおよびＩａ～Ｉｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－テトラヒドロフラニル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－テトラヒドロピラニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびアゼチジニルであり、各々が、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、もしくはモノ－、ジ－、またはトリ－ハロメチルからなる群から選択される１または２個の基で置換されている。一実施形態では、－Ｃ１－Ｃ６アルキルは、エチル基である。
一態様では、式ＩおよびＩａ～Ｉｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）－シクロプロピル、－２－テトラヒドロフラニル、－３－テトラヒドロフラニル、－３－ピラニル、－４－ピラニル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－（２－テトラヒドロフラニル）、－ＣＨ２－（３－テトラヒドロフラニル）、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロペンチル、
Figure 2023504303000014
 である。
一態様では、式ＩおよびＩａ～Ｉｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ２は、
Figure 2023504303000015
 である。
一態様では、式ＩおよびＩａ～Ｉｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ２は、
Figure 2023504303000016
 である。
一態様では、式ＩおよびＩａ～Ｉｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ２は、
Figure 2023504303000017
 である。
さらに別の態様では、式ＩおよびＩａ～Ｉｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ２は、
Figure 2023504303000018
 である。
さらに別の態様では、式ＩおよびＩａ～Ｉｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ２は、
Figure 2023504303000019
 である。
さらに別の態様では、式ＩおよびＩａ～Ｉｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ２は、
Figure 2023504303000020
 である。
一態様では、式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩は、式ＩＩａ～ＩＩｘおよびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000021
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、およびＩＩｄの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物に対応し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ｒ２は、イソプロピルである。
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩はまた、式ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｌの化合物およびその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000022
式ＩＩｅ～ＩＩｌの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉに対応し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、Ｎであり、一方でその他は、ＣＨであり、Ｒ２は、イソプロピルである。
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩はまた、式ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｓ、ＩＩｔの化合物およびその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000023
式ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｓ、およびＩＩｔの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物に対応し、Ｘ２およびＸ３は両方ともＮであり、一方でＸ１およびＸ４は両方ともＣＨであるか、またはＸ２およびＸ３は両方ともＣＨであり、一方でＸ１およびＸ４は両方ともＮであり、Ｒ２は、イソプロピルである。
式Ｉの化合物はまた、式ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗ、およびＩＩｘの化合物を包含する。
Figure 2023504303000024
式ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗ、およびＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物に対応し、Ｘ１およびＸ３は両方ともＮであり、一方でＸ２およびＸ４は両方ともＣＨであり、Ｒ２は、イソプロピルである。式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、およびＩＩＩｄの化合物およびその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000025
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、およびＩＩＩｄの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物に対応し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ｒ２は、
Figure 2023504303000026
 である。
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩はまた、式ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊ、ＩＩＩｋ、ＩＩＩｌの化合物およびその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000027
式ＩＩＩｅ～ＩＩＩｌの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉに対応し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、Ｎであり、一方でその他は、ＣＨであり、Ｒ２は、
Figure 2023504303000028
 である。
式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩はまた、式ＩＩＩｍ、ＩＩＩｎ、ＩＩＩｏ、ＩＩＩｐ、ＩＩＩｑ、ＩＩＩｒ、ＩＩＩｓ、ＩＩＩｔの化合物およびその薬学的に許容される塩を包含する。
Figure 2023504303000029
式ＩＩＩｍ、ＩＩＩｎ、ＩＩＩｏ、ＩＩＩｐ、ＩＩＩｑ、ＩＩＩｒ、ＩＩＩｓ、およびＩＩＩｔの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物に対応し、Ｘ２およびＸ３は両方ともＮであり、一方でＸ１およびＸ４は両方ともＣＨであるか、またはＸ２およびＸ３は両方ともＣＨであり、一方でＸ１およびＸ４は両方ともＮであり、Ｒ２は、
Figure 2023504303000030
 である。
式Ｉの化合物はまた、式ＩＩＩｕ、ＩＩＩｖ、ＩＩＩｗ、およびＩＩＩｘの化合物を包含する。
Figure 2023504303000031
式ＩＩＩｕ、ＩＩＩｖ、ＩＩＩｗ、およびＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物に対応し、Ｘ１およびＸ３は両方ともＮであり、一方でＸ２およびＸ４は両方ともＣＨであるか、またはＸ２およびＸ４は両方ともＮであり、一方でＸ１およびＸ３は両方ともＣＨであり、Ｒ２は、
Figure 2023504303000032
 である。
一態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ８架橋ビシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１２スピランであり、各Ｒ１は任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、またはモノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチルのうちの１つ以上で置換されている。
一態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、２－クロロ－４－メチル－フェニル、２，４－ジクロロ－３－フルオロ－フェニル、２－メチ－４－クロロ－フェニル、２－クロロ－４－メトキシ－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－メトキシ－４－クロロ－フェニル、２，２－ジメチルプロピル、２－クロロ－４－フルオロ－フェニル、２，４－ジクロロフェニル、１，１－ジメチル－２，２，２－トリフルオロエチル、１，１－ジメチルエチル、１，１－ジメチルプロピル、トリフルオロメチル、１，１－ジメチル－２，２－ジフルオロプロピル、１，１－ジメチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、１－メチルシクロプロピル、（１－メチルシクロプロピル）メチル、３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、または（３，３－ジメチルシクロブチル）メチルである。
さらなる態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、非置換であるか、または独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ハロ、およびＣＮからなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されているＣ４－Ｃ８架橋ビシクロアルキルである。
別の態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、非置換であるか、または独立して、メチル、エチル、ＣＦ３、ハロ、およびＣＮからなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されているＣ４－Ｃ８架橋ビシクロアルキルである。
いくつかの態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、以下である架橋Ｃ４－Ｃ８ビシクロアルキルである。
Figure 2023504303000033
他の態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、非置換であるか、または独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＦ３、およびハロからなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されているＣ５－Ｃ１２スピランであり、各Ｒ１は独立して、非置換であるか、または独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＦ３、およびハロからなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されているＣ５－Ｃ１２ヘテロスピランである。Ｃ５－Ｃ１２スピランまたはＣ５－Ｃ１２ヘテロスピランの例としては、以下が挙げられる。
Figure 2023504303000034
一態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、ｎは、１であり、Ｒ１は、非置換であるか、または独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、およびハロからなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されているＣ５－Ｃ１２スピランである。
さらに別の態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（フェニル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、または－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアリール）であり、各Ｒ１は任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、およびモノ－、ジ－、またはトリ－ハロメチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
一態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は、非置換である。代替的な態様では、各Ｒ１は、４個以下の基、または３個以下の基、または２個以下の基、または１個の基のみで置換されている。
別の態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロペンチル、－ＣＨ２－シクロヘキシル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル、－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ピロリジニル、フェニル、ナフチル、ピラン－４－イル、４－メチルフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、２，４－ジメチルフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、２－メトキシフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３、４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、３－クロロフェニル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、３－メトキシフェニル、３－ブロモフェニル、４－ブロモフェニル、２，４，６－トリフルオロメチルフェニル、３－テトラヒドロフラニル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、３，３－ジメチルシクロブタ－１－イル、２，３－ジクロロベンジル、３，３－ジフルオロメチルシクロブチル、２，２－ジメチルシクロプロプ－１－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、Ｎ－メチルイミダゾリル、２－メチル－４－クロロフェニル、２，４－ジクロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）シクロプロピル、２，６－ジフルオロフェニル、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、ピリド－４－イル、３－クロロピリド－２－イル、２－メチルピリド－３－イル、４－メチルピリド－３－イル、３，５－ジクロロピリド－２－イル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、２－メトキシ－４－クロロ－フェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、ベンジル、ピペリジニル、４－メチル－ピペリジニル、４－メトキシ－ピペリジニル、Ｎ－メチルピラゾール－３－イル、－Ｃ（Ｏ）－ピペリジニル、－ＯＣＨＦ２、
Figure 2023504303000035
 である。
一態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ１は、２，２－ジメチルプロピルまたは
Figure 2023504303000036
 である。
さらなる態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ１は、２，２－ジメチルプロピルである。
なおさらなる態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ１は、
Figure 2023504303000037
 である。
別の態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、各Ｒ１は独立して、
Figure 2023504303000038
 である。
異なる態様では、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、およびＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物および薬学的に許容される塩では、Ｒ１は、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（フェニル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、または－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアリール）であり、各Ｒ１は任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、ならびにモノ－、ジ－、およびトリ－ハロメチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
さらに別の態様では、式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩は、以下のとおりである：
Figure 2023504303000039
Figure 2023504303000040
 。
さらに別の態様では、式Ｉの化合物および薬学的に許容される塩：
Figure 2023504303000041
 。
定義
本明細書で使用される特定の化学命名規則は、化学技術分野の当業者に精通していることを意図している。いくつかの用語は、さらに明確にするために具体的に定義される。
本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、１～６個の原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカル、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」を意味する。ゼロが示される場合、例えば、Ｃ０－Ｃ４アルキルまたはＣ０－Ｃ３アルキルの場合、置換基のこの構成要素は、不在であり得、したがって、Ｃ５ヘテロシクロアルキル置換基が式（Ｉ）のＲ２位置にある場合、Ｃ５ヘテロシクロアルキル置換基は、Ｒ２について記載されるように、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）置換基によって記載され得る（すなわち、置換基は、－（Ｃ０）（Ｃ５ヘテロシクロアルキル）となる）。例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、１－プロピル、イソプロピル、およびブチルが挙げられる。同様に、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルという用語は、アルキル鎖の炭素を置き換えた１つ以上のヘテロ原子を含む、本明細書で定義される飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル分子を意味する。典型的には、ヘテロアルキル基には、４個以下のヘテロ原子または３個以下のヘテロ原子がある。
本明細書で使用される場合、アリールという用語は、６～１０個の炭素原子、例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～６個の炭素原子、例えば、Ｃ５－Ｃ６アリールを含む、およびヘテロ原子を含まない芳香族環に由来する官能基もしくは置換基を指す。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールという用語は、芳香族環の一部として炭素原子および１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を含む芳香族環に由来する官能基または置換基を指す。例としては、５個または６個の原子を有し、そのうちの少なくとも１つがヘテロ原子である環が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルという用語は、３～７個の炭素原子を含む環式アルキル分子を意味する。Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。同様に、本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルという用語は、少なくとも１つがヘテロ原子である３～７個の総原子を含む、本明細書で定義されるシクロアルキル分子を意味する。ヘテロシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基は、フェニル基などの他の基に縮合され得る。例えば、フェニルに縮合したピペリジンは、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロキノリンを形成し得る。
本明細書で使用される場合、二環式、ビシクリル、およびビシクロアルキルという用語は、２つ以上の縮合または架橋環を有する基を指す。Ｃ４－Ｃ１０二環式、Ｃ４－Ｃ１０ビシクリル、およびＣ４－Ｃ１０ビシクロアルキルは、４～１０個の炭素原子を含む。二環式基が縮合されると、２個の環は、２個の隣接する原子を共有する。二環式基が架橋されると（架橋ビシクロアルキルとも称される）、２個の環は、３個以上の原子を共有する。架橋ビシクロアルキル基は、４～１０個の炭素原子または４～８個の炭素原子を有し得る。そのような基は、それぞれ、「Ｃ４－Ｃ１０架橋ビシクロアルキル」または「Ｃ４－Ｃ８架橋ビシクロアルキル」と称され得る。二環式分子は、すべて脂肪族、すべて芳香族、または芳香族および脂肪族の混合であり得る。Ｃ４－Ｃ１０ヘテロ二環式という用語は、１つ以上のヘテロ原子も含む定義されたＣ４－Ｃ１０二環式基を指す。式（Ｉ）の化合物とともに有用な架橋ビシクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる。
Figure 2023504303000042
Ｃ４－Ｃ１０ヘテロ二環式の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる。
Figure 2023504303000043
本明細書で使用される場合、Ｃ５－Ｃ１２スピラニルまたはスピランは、スピロ環式環系を指す。Ｃ５－Ｃ１２スピラニル、Ｃ５－Ｃ１２スピラン、およびＣ５－Ｃ１２スピランは、５～１２個の環炭素を有するスピロ環式環系を指す。スピロ環式環系は、少なくとも２個および最大４個の環を含む、そのうち少なくとも２個は、スピロ結合を介して接続されなければならない。Ｃ５－Ｃ１２スピランは、本明細書に記載されるように、非置換または置換であり得る。
Ｃ５－Ｃ１２ヘテロスピラニルは、５～１２個の環原子を有するスピロ環系を指し、そのうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、すなわち、炭素ではない。ヘテロスピラニル環系は、２～４個の環を含む、そのうち少なくとも２個は、スピロ結合を介して接続されなければならない。Ｃ５－Ｃ１２ヘテロスピランは、本明細書に記載されるように、非置換または置換であり得る。置換および非置換Ｃ５－Ｃ１２スピランおよびＣ５－Ｃ１２ヘテロスピランの例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる。
Figure 2023504303000044
本明細書で使用される場合、ハロゲンまたはハロという用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
本明細書で使用される場合、オキソという用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味し、これは＝Ｏとして表すことができる。
式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、１つ以上の位置で重水素化または粉砕することができ、そのような重水素化または粉砕形態は、本発明の一部である。重水素修飾には、薬物のＣＹＰ媒介性代謝を遅らせるか、または望ましくない代謝物の形成を低減する試みにおいて、薬物の１つ以上の水素原子を重水素原子で置き換えることを含む。トリチウム修飾は、分子を放射性にし、研究者が、薬物が体内のどこに沈着し、かつどのように代謝されるかを決定することを可能にする。
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、薬学的に許容される塩を形成し得る。式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物のそのような薬学的に許容される塩が含まれることが意図されている。薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい）。
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、一般に、広い投与量範囲にわたって効果的である。例えば、１日当たりの投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。さらに、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１５０、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５０、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ～約６５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ～約１１０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ～約１０５ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。
代替的に、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／～約８ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。さらに、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４，ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．３ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、５．９ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．１ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ、６．３ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ、６．７ｍｇ／ｋｇ、６．８ｍｇ／ｋｇ、６．９ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．１ｍｇ／ｋｇ、７．２ｍｇ／ｋｇ、７．３ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．６ｍｇ／ｋｇ、７．７ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ、７．９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．１ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ、８．３ｍｇ／ｋｇ、８．４ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ、８．７ｍｇ／ｋｇ、８．８ｍｇ／ｋｇ、８．９ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．１ｍｇ／ｋｇ、９．２ｍｇ／ｋｇ、９．３ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、９．６ｍｇ／ｋｇ、９．７ｍｇ／ｋｇ、９．８ｍｇ／ｋｇ、９．９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５５ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１６５ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１８５ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約１９５ｍｇ／ｋｇ、または約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。１日投与は、１日１回または複数回用量、例えば、１日２回（ＢＩＤ）投与であり得る。投与は、体重が＞５０ｋｇの患者の場合は１６０ｍｇを経口で１日２回、または体重が＜５０ｋｇの患者の場合は１２０ｍｇであり得る。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。おそらくＣＮＳの関与／増加されたＣＮＳ曝露の必要性も典型的には考慮される。
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、様々な経路によって投与され得る薬学的組成物として製剤化され得る。そのような薬学的組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２００５）を参照されたい）。具体的には、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わされ得る。より具体的には、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘによって本明細書に記載される化合物は、薬学的組成物として製剤化され得る。さらに、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の治療薬と組み合わされ得る。例えば、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、および任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせた、がんの治療のための薬学的組成物の構成要素であり得る。併用療法において、ＥＧＦＲ変異および臨床的に有意なＲＥＴ変化が検出された場合など、患者に複数のドライバー変異／変化が検出された場合、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、第２の治療薬と組み合わせて投与され得る。組み合わせの例としては、これらに限定されないが、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物およびオシメルチニブが挙げられる。組み合わせの他の例としては、白金ベースの化学療法剤、および／または非白金ベースの化学療法剤のうちの１つ以上と組み合わせた式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物が挙げられる。本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、本明細書に記載される方法で使用することができる。
本明細書で使用される場合、「治療すること」（または「治療する」もしくは「治療」）という用語は、既存の症状、状態、または障害の進行または重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること、または回復させることを指す。
本明細書で使用される場合、「過敏性腸症候群」または「ＩＢＳ」という用語は、これらに限定されないが、下痢型、便秘型、または交互の便パターン、機能性腹部膨満、機能性便秘症、機能性下痢症、その他の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘症、機能性食道障害、機能性消化管障害、機能性直腸肛門痛、および炎症性腸疾患を含む胃腸障害を意味する。
本明細書で使用される場合、「がん」および「がん性」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、またはこれを説明する。この定義には、良性および悪性のがんが含まれる。「早期がん」または「早期腫瘍」は、進行性または転移性でないか、またはステージ０、Ｉ、もしくはＩＩのがんとして分類されるがんを意味する。がんの例としては、これらに限定されないが、肺がん（例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん）、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、甲状腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳房新生物、大腸がん（例えば、転移性大腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節性神経腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、および子宮頸がんが挙げられる。
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書でＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、または本明細書に記載されるそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のタイプのうちのいずれか）に関連するか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連がん」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書でＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。ＲＥＴ関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝的変異または変化を指す。ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を引き起こすそのような遺伝子変異の例としては、これらに限定されないが、融合タンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における欠失、１つ以上の点変異を伴うＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、または野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは細胞中のＲＥＴタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＲＥＴタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性に病的な増加をもたらす、ＲＥＴタンパク質の過剰発現、または細胞中のＲＥＴ遺伝子の過剰発現から生じる自己分泌活性をもたらす、ＲＥＴ遺伝子増幅が挙げられる。ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有する、ＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴの第２の半分／部分、およびＲＥＴではないいくつかの他の遺伝子の第１の半分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子の別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物を使用する、ＲＥＴ関連疾患または障害の治療、特に異常なＲＥＴ発現を伴うＩＢＳまたはがんの治療のための方法が提供される。異常なＲＥＴ発現を伴うがんの例としては、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全によって引き起こされるがんが挙げられる。ＩＢＳまたはがんなどのＲＥＴ関連疾患または障害を治療するそのような方法の１つは、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要する患者に投与することを含む。ＩＢＳまたはがんなどのＲＥＴ関連疾患または障害を治療する別の方法は、ａ）患者からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の化合物または薬学的に許容される塩を投与することとを含む。
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位の結果であり得る（すなわち、遺伝子転座は、非ＲＥＴパートナータンパク質からの残基を含み、かつ最小限の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、融合タンパク質である発現タンパク質をもたらす）。ＲＥＴ融合パートナーおよびそれらに関連するがんの非限定的な例としては、ＡＣＢＤ５（甲状腺乳頭がん）；ＡＦＡＰ１（ＮＳＣＬＣ）；ＡＦＡＰ１Ｌ２（甲状腺乳頭がん）；ＡＫＡＰ１３（甲状腺乳頭がん）；ＢＣＲ（慢性骨髄単球性白血病）；Ｃ１０ｏｒｆ１１８（甲状腺乳頭がん）；ＣＣＤＣ６（ＰＴＣ１、Ｄ１０Ｓ１７０、またはＨ４とも呼ばれる）（ＮＳＣＬＣ、結腸がん、甲状腺乳頭がん、腺がん、肺腺がん、転移性大腸がん、腺扁平上皮がん、乳がん）；ＣＣＤＣ８８Ｃ（ＮＳＣＬＣ）；ＣＣＤＣ１８６－ＲＥＴ、ＣＥＰ５５（びまん性胃がん）；ＣＧＮＬ１（膵臓がん）；ＣＬＩＰ１（腺がん）；ＣＵＸ１（肺腺がん）；ＤＬＧ５（非未分化型甲状腺がん）；ＤＯＣＫ１（ＮＳＣＬＣ）；ＥＭＬ４（甲状腺乳頭がん）；ＥＲＣ１（ＥＬＫＳとも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん、乳がん）；ＥＴＶ６（唾液腺がん）；ＦＧＦＲ１ＯＰ（ＣＭＭＬ、二次性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症）；ＦＫＢＰ１５（甲状腺乳頭がん）；ＦＯＸＰ４（肺腺がん）；ＦＲＭＤ４Ａ（ＮＳＣＬＣ）；ＧＯＬＧＡ５（ＰＴＣ５とも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん、スピッツ様新生物）；Ｈ４Ｌ（各種）；ＨＯＯＫ３（甲状腺乳頭がん）；ＨＲＨ４－ＲＥＴ（甲状腺がんおよび／または甲状腺乳頭がん）；ＨＴＩＦ１（各種）；ＫＩＡＡ１２１７（ＳＫＴとも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん、肺腺がん、ＮＳＣＬＣ）；ＫＩＡＡ１４６８（ＰＴＣ９およびＲＦＧ９とも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん、肺腺がん）；ＫＩＦ１３Ａ（ＮＳＣＬＣ）；ＫＩＦ５Ｂ（ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、スピッツ様新生物、肺腺がん、腺扁平上皮がん）；ＫＴＮ１（ＰＴＣ８とも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん）；ＭＢＤ１（ＰＣＭ１としても知られている）（甲状腺乳頭がん）；ＭＰＲＩＰ（ＮＳＣＬＣ）；ＭＹＨ１０（乳幼児筋線維腫症）；ＭＹＨ１３（甲状腺髄様がん）；ＮＣＯＡ４（ＰＴＣ３、ＥＬＥ１、およびＲＦＧとも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、唾液腺がん、転移性大腸がん、肺腺がん、腺扁平上皮がん、甲状腺びまん性硬化型乳頭がん、乳がん、腺房細胞、乳腺相似分泌がん）；ＯＬＦＭ４（小腸がん）；ＰＡＲＤ３（ＮＳＣＬＣ）；ＰＣＭ１（甲状腺乳頭がん）；ＰＩＢＦ１（気管支肺細胞がん）；ＰＩＣＡＬＭ（ＮＳＣＬＣ）；ＰＰＦＩＢＰ２（甲状腺乳頭がん）；ＰＲＫＡＲ１Ａ（ＰＴＣ２とも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん）；ＰＴＣ１ｅｘ９（新規ＣＣＤＣ６再配列）（転移性甲状腺乳頭がん）；ＰＴＣ４（新規ＮＣＯ４／ＥＬＥ１再配列）（甲状腺乳頭がん）；ＲＡＢ６１Ｐ２（甲状腺乳頭がん）；ＲＡＳＡＬ２（肉腫）；ＲＡＳＧＥＦ１Ａ（乳がん）；ＲＢＰＭＳ（ＮＳＣＬＣ）；ＲＦＧ８（甲状腺乳頭がん）；ＲＲＢＰ１（結腸がん）；ＲＵＦＹ１（大腸がん）；ＲＵＦＹ２（ＮＳＣＬＣ；甲状腺乳頭がん）；ＲＵＦＹ３（甲状腺乳頭がん）；ＳＬＣ１２Ａ２（ＮＳＣＬＣ）；ＳＯＲＢＳ２（甲状腺乳頭がん）；ＳＰＥＣＣ１Ｌ（乳頭状甲状腺がん、甲状腺がん）；ＳＱＳＴＭ１（甲状腺乳頭がん）；ＴＡＦ３（膵臓がん）；ＴＢＬ１ＸＲ１（乳頭状甲状腺がん、甲状腺がん）；ＴＦＧ（膵臓がん）；ＴＩＦ１Ｇ（各種）；ＴＲＩＭ２４（ＰＴＣ６とも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん）；ＴＲＩＭ２７（ＲＦＰとも呼ばれる）（甲状腺乳頭がん）；ＡＫＡＰ１３（甲状腺乳頭がん）；ＴＲＩＭ３３（ＰＴＣ７およびＲＦＧ７とも呼ばれる）（ＮＳＣＬＣ、甲状腺乳頭がん）；およびＵＥＶＬＤ（甲状腺乳頭がん）が挙げられる。融合タンパク質は、例えば、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴであり得る。単一の腫瘍で同定された融合には、ＣＣＤＣ１８６－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、およびＲＵＦＹ３－ＲＥＴが含まれていた。さらに他のＲＥＴ融合タンパク質は、本明細書のリストに含まれていないか、またはまだ知られていない場合があるが、しかしながら、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物ならびに本明細書に記載されるそれらの使用方法は、効果的な阻害剤であると期待される。
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、（野生型ＲＥＴと比較して）ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異、挿入、または欠失によって引き起こされ得る。例えば、成熟ヒトＲＥＴタンパク質の配列（配列番号１）を以下に提供する。
ＭＡＫＡＴＳＧＡＡＧ ＬＲＬＬＬＬＬＬＬＰ ＬＬＧＫＶＡＬＧＬＹ ＦＳＲＤＡＹＷＥＫＬ ＹＶＤＱＡＡＧＴＰＬ ＬＹＶＨＡＬＲＤＡＰ ＥＥＶＰＳＦＲＬＧＱ ＨＬＹＧＴＹＲＴＲＬ ＨＥＮＮＷＩＣＩＱＥ ＤＴＧＬＬＹＬＮＲＳ ＬＤＨＳＳＷＥＫＬＳ ＶＲＮＲＧＦＰＬＬＴ ＶＹＬＫＶＦＬＳＰＴ ＳＬＲＥＧＥＣＱＷＰ ＧＣＡＲＶＹＦＳＦＦ ＮＴＳＦＰＡＣＳＳＬ ＫＰＲＥＬＣＦＰＥＴ ＲＰＳＦＲＩＲＥＮＲ ＰＰＧＴＦＨＱＦＲＬ ＬＰＶＱＦＬＣＰＮＩ ＳＶＡＹＲＬＬＥＧＥ ＧＬＰＦＲＣＡＰＤＳ ＬＥＶＳＴＲＷＡＬＤ ＲＥＱＲＥＫＹＥＬＶ ＡＶＣＴＶＨＡＧＡＲ ＥＥＶＶＭＶＰＦＰＶ ＴＶＹＤＥＤＤＳＡＰ ＴＦＰＡＧＶＤＴＡＳ ＡＶＶＥＦＫＲＫＥＤ ＴＶＶＡＴＬＲＶＦＤ ＡＤＶＶＰＡＳＧＥＬ ＶＲＲＹＴＳＴＬＬＰ ＧＤＴＷＡＱＱＴＦＲ ＶＥＨＷＰＮＥＴＳＶ ＱＡＮＧＳＦＶＲＡＴ ＶＨＤＹＲＬＶＬＮＲ ＮＬＳＩＳＥＮＲＴＭ ＱＬＡＶＬＶＮＤＳＤ ＦＱＧＰＧＡＧＶＬＬ ＬＨＦＮＶＳＶＬＰＶ ＳＬＨＬＰＳＴＹＳＬ ＳＶＳＲＲＡＲＲＦＡ ＱＩＧＫＶＣＶＥＮＣ ＱＡＦＳＧＩＮＶＱＹ ＫＬＨＳＳＧＡＮＣＳ ＴＬＧＶＶＴＳＡＥＤ ＴＳＧＩＬＦＶＮＤＴ ＫＡＬＲＲＰＫＣＡＥ ＬＨＹＭＶＶＡＴＤＱ ＱＴＳＲＱＡＱＡＱＬ ＬＶＴＶＥＧＳＹＶＡ ＥＥＡＧＣＰＬＳＣＡ ＶＳＫＲＲＬＥＣＥＥ ＣＧＧＬＧＳＰＴＧＲ ＣＥＷＲＱＧＤＧＫＧ ＩＴＲＮＦＳＴＣＳＰ ＳＴＫＴＣＰＤＧＨＣ ＤＶＶＥＴＱＤＩＮＩ ＣＰＱＤＣＬＲＧＳＩ ＶＧＧＨＥＰＧＥＰＲ ＧＩＫＡＧＹＧＴＣＮ ＣＦＰＥＥＥＫＣＦＣ ＥＰＥＤＩＱＤＰＬＣ ＤＥＬＣＲＴＶＩＡＡ ＡＶＬＦＳＦＩＶＳＶ ＬＬＳＡＦＣＩＨＣＹ ＨＫＦＡＨＫＰＰＩＳ ＳＡＥＭＴＦＲＲＰＡ ＱＡＦＰＶＳＹＳＳＳ ＧＡＲＲＰＳＬＤＳＭ ＥＮＱＶＳＶＤＡＦＫ ＩＬＥＤＰＫＷＥＦＰ ＲＫＮＬＶＬＧＫＴＬ ＧＥＧＥＦＧＫＶＶＫ ＡＴＡＦＨＬＫＧＲＡ ＧＹＴＴＶＡＶＫＭＬ ＫＥＮＡＳＰＳＥＬＲ ＤＬＬＳＥＦＮＶＬＫ ＱＶＮＨＰＨＶＩＫＬ ＹＧＡＣＳＱＤＧＰＬ ＬＬＩＶＥＹＡＫＹＧ ＳＬＲＧＦＬＲＥＳＲ ＫＶＧＰＧＹＬＧＳＧ ＧＳＲＮＳＳＳＬＤＨ ＰＤＥＲＡＬＴＭＧＤ ＬＩＳＦＡＷＱＩＳＱ ＧＭＱＹＬＡＥＭＫＬ ＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩ ＬＶＡＥＧＲＫＭＫＩ ＳＤＦＧＬＳＲＤＶＹ ＥＥＤＳＹＶＫＲＳＱ ＧＲＩＰＶＫＷＭＡＩ ＥＳＬＦＤＨＩＹＴＴ ＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬ ＬＷＥＩＶＴＬＧＧＮ ＰＹＰＧＩＰＰＥＲＬ ＦＮＬＬＫＴＧＨＲＭ ＥＲＰＤＮＣＳＥＥＭ ＹＲＬＭＬＱＣＷＫＱ ＥＰＤＫＲＰＶＦＡＤ ＩＳＫＤＬＥＫＭＭＶ ＫＲＲＤＹＬＤＬＡＡ ＳＴＰＳＤＳＬＩＹＤ ＤＧＬＳＥＥＥＴＰＬ ＶＤＣＮＮＡＰＬＰＲ ＡＬＰＳＴＷＩＥＮＫ ＬＹＧＭＳＤＰＮＷＰ ＧＥＳＰＶＰＬＴＲＡ ＤＧＴＮＴＧＦＰＲＹ ＰＮＤＳＶＹＡＮＷＭ ＬＳＰＳＡＡＫＬＭＤ ＴＦＤＳ
野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、潜在的に活性化するＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異、挿入、または欠失の非限定的な例は、以下のアミノ酸位置で起こり得る：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２（例えば、Ｓ３２Ｌ）、３４（例えば、Ｄ３４Ｓ）、４０（例えば、Ｌ４０Ｐ）、５６（例えば、Ｌ５６Ｍ）、６４（例えば、Ｐ６４Ｌ）、６７（例えば、Ｒ６７Ｈ）、１１４（例えば、Ｒ１１４Ｈ）、１３６（例えば、グルタミン酸から終止コドン）、１４５（例えば、Ｖ１４５Ｇ）、１８０（例えば、アルギニンから終止コドン）、２００、２９２（例えば、Ｖ２９２Ｍ）、２９４、３２１（例えば、Ｇ３２１Ｒ）、３３０（例えば、Ｒ３３０Ｑ）、３３８（例えば、Ｔ３３８Ｉ）、３６０（例えば、Ｒ３６０Ｗ）、３７３（例えば、アラニンからバリン（ｐ．Ａ３７３Ｖ）のフレームシフト）、Ｄ３７８－Ｇ３８５ｄｅｌｉｎｓＥ、３９３（例えば、Ｆ３９３Ｌ）、４２３（例えば、Ｇ４２３Ｒ）、４３２、４４６（例えば、Ｇ４４６Ｒ）、５０５～５０６（エクソン７における６－塩基対インフレーム生殖細胞系列欠失）、５１０（例えば、Ａ５１０Ｖ）、５１１（例えば、Ｅ５１１Ｋ）、５１３（例えば、Ｇ５１３Ｄ）、５１５（例えば、Ｃ５１５Ｒ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ）、５２５（例えば、Ｒ５２５Ｗ）、５３１（例えば、Ｃ５３１Ｒ、または９塩基対複製）、５３２（例えば、複製）、５３３（例えば、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ）、５５０（例えば、Ｇ５５０Ｅ）、５９１（例えば、Ｖ５９１Ｉ）、５９３（例えば、Ｇ５９３Ｅ）、５９５（例えば、Ｅ５９５ＤおよびＥ５９５Ａ）、６００（例えば、Ｒ６００Ｑ）、６０２（例えば、Ｉ６０２Ｖ）、６０３（例えば、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ）、６０６（例えば、Ｙ６０６Ｃ）、６０９（例えば、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｃ）、６１１（例えば、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ）、６１６（例えば、Ｅ６１６Ｑ）、６１８（例えば、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｔ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ）、６２０（例えば、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ）、６２３（例えば、Ｅ６２３Ｋ）、６２４（例えば、Ｄ６２４Ｎ）、６３０（例えば、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｃ６３０Ｇ）、６３１（例えば、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ）、６３２（例えば、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ）、６３２－６３３（エクソン１１における６－塩基対インフレーム生殖細胞系列欠失）、６３３（例えば、９塩基対複製）、６３４（例えば、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、もしくはＣ６３４Ｔ、または挿入ＥＬＣＲ、または１２塩基対複製、またはＡ６４０Ｇ、Ａ６４１Ａ、もしくはＡ６４１Ｔとの組み合わせ）（例えば、ＭＴＣを引き起こす）、６３４／８５２（例えば、Ｃ６３４Ｒ／Ｉ８５２Ｍ）、６３５（例えば、Ｒ６３５Ｇ）、６３６（例えば、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ）、６４８（例えば、Ｖ６４８Ｉ）、６４９（例えば、Ｓ６４９Ｌ）、６６４（例えば、Ａ６６４Ｄ）、６６５（例えば、Ｈ６６５Ｑ）、６６６（例えば、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ）、６７５（Ｔ６７５Ｔ、サイレントヌクレオチド変化）、６８６（例えば、Ｓ６８６Ｎ）、６８９（例えば、Ｓ６８９Ｔ）、６９１（例えば、Ｇ６９１Ｓ）、６９４（例えば、Ｒ６９４Ｑ）、７００（例えば、Ｍ７００Ｌ）、７０６（例えば、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ）、７１３スプライスバリアント（例えば、Ｅ７１３Ｋ）、７３２（例えば、Ｅ７３２Ｋ）、７３６（例えば、Ｇ７３６Ｒ）、７４８（例えば、Ｇ７４８Ｃ）、７６５（例えば、Ｓ７６５Ｐ）、７６６（例えば、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ６）、７６８（例えば、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ）、７６９（例えば、Ｌ７６９Ｌ）、７７０（例えば、Ｒ７７０Ｑ）、７７１（例えば、Ｄ７７１Ｎ）、７７７（例えば、Ｎ７７７Ｓ）、７７８（例えば、Ｖ７７８Ｉ）、７８１（例えば、Ｑ７８１Ｒ）、７８８（例えば、Ｉ７８８Ｉ）、７９０（例えば、Ｌ７９０Ｆ、Ｌ７９０Ｔ）、７９１（例えば、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ）、７９１／８５２（例えば、Ｙ７９１Ｆ／Ｉ８５２Ｍ）、８０２、８０４（例えば、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｖ８０４Ｇ、Ｖ８０４Ｓ）（例えば、ＭＴＣを引き起こす）、８０４／９１８（例えば、Ｖ８０４Ｍ／Ｍ９１８Ｔ、Ｖ８０４Ｌ／Ｍ９１８Ｔ）、８０５（例えば、Ｅ８０５Ｋ）、８０４／８０５（例えば、Ｖ８０４Ｍ／Ｅ８０５Ｋ）、８０６（例えば、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｙ）、８１０（例えば、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ）、８１８（例えば、Ｅ８１８Ｋ）、８１９（例えば、Ｓ８１９Ｉ）、８２３（例えば、Ｇ８２３Ｅ）、８２６（例えば、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ）、８３３（例えば、Ｒ８３３Ｃ）、８４１（例えば、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ）、８４３（例えば、Ｅ８４３Ｄ）、８４４（例えば、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ）、８４８（例えば、Ｍ８４８Ｔ）、８５２（例えば、Ｉ８５２Ｍ）、８６５（例えば、Ｌ８６５Ｖ）、８７０（例えば、Ｌ８７０Ｆ）、８７３（例えば、Ｒ８７３Ｗ）、８７６（例えば、Ａ８７６Ｖ）、８８１（例えば、Ｌ８８１Ｖ）、８８２、８８３（例えば、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｐ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ）、８８４（例えば、Ｅ８８４Ｋ）、８８６（例えば、Ｒ８８６Ｗ）、８９１（例えば、Ｓ８９１Ａ）、８９７（例えば、Ｒ８９７Ｑ）、８９８（例えば、Ｄ８９８Ｖ）、９００（例えば、Ｙ９００Ｆ）、９０１（例えば、Ｅ９０１Ｋ）、９０４（例えば、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｃ）、９０５（例えば、Ｙ９０５Ｆ）、９０７（例えば、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ）、９０８（例えば、Ｒ９０８Ｋ）、９１１（例えば、Ｇ９１１Ｄ）、９１２（例えば、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ）、９１８（例えば、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ｍ９１８Ｒ）（例えば、ＭＴＣを引き起こす）、９１９（例えば、Ａ９１９Ｖ）、９２１（例えば、Ｅ９２１Ｋ）、９２２（例えば、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ）、９３０（例えば、Ｔ９３０Ｍ）、９６１（例えば、Ｆ９６１Ｌ）、９７２（例えば、Ｒ９７２Ｇ）、９８１（例えば、Ｙ９８１Ｆ）、９８２（例えば、Ｒ９８２Ｃ）、１００９（例えば、Ｍ１００９Ｖ）、１０１５（例えば、Ｙ１０１５Ｆ）、１０１７（例えば、Ｄ１０１７Ｎ）、１０４１（例えば、Ｖ１０４１Ｇ）、１０６４（例えば、Ｍ１０６４Ｔ）、１０９６（例えば、Ｙ１０９６Ｆ）、エクソン６および１１におけるインフレーム欠失、エクソン１５における３ｂｐインフレーム欠失、ヌクレオチド位置２１３６＋２（例えば、２１３６＋２Ｔ＞Ｇ）、ｄｅｌ６３２－６３６ ｉｎｓ６、およびＲＥＴ細胞外システイン変異（以下のシステイン残基：６０９、６１１、６１８、６２０、６３０、または６３４のうちの少なくとも１つを含んだ変異として定義される）。その他の変異には、Ｄ６３１－ｌｉｔｅｒ６３３ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｅ６３２－ｌｉｔｅｒ６３３ｄｅｌ、Ａ８８３Ｆ、Ｄ６３１－ｌｉｔｅｒ６３３ｄｅｌｉｎｓＶ、Ｌ７９０Ｆ、Ｄ８９８－Ｅ９０１ｄｅｌ、Ｄ８９８＿Ｅ９０１ｄｅｌ＋Ｄ９０３＿Ｓ９０４ｄｅｌｉｎｓＥＰ、Ｋ６６６Ｎ、Ｔ６３６－Ｖ６３７ｉｎｓＣＲＴ、およびＤ３７８－Ｇ３８５ｄｅｌｉｎｓＥが含まれる。さらに他の変異には、Ｄ６３１－ｌｉｔｅｒ６３３ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｅ６３２－ｌｉｔｅｒ６３３ｄｅｌ、Ａ８８３Ｆ、Ｄ６３１－ｌｉｔｅｒ６３３ｄｅｌｉｎｓＶ、Ｌ７９０Ｆ、Ｄ８９８－Ｅ９０１ｄｅｌ、Ｄ８９８＿Ｅ９０１ｄｅｌ ＋ Ｄ９０３ ＿Ｓ９０４ｄｅｌｉｎｓＥＰ、Ｋ６６６ Ｎ、Ｔ６３６－Ｖ６３７ｉｎｓＣＲＴ、およびＤ３７８－Ｇ３８５ｄｅｌｉｎｓＥが含まれる。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、例えば、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｍであり得る。他のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、本明細書のリストに含まれていないか、またはまだ知られていない場合があるが、しかしながら、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物ならびに本明細書に記載されるそれらの使用方法は、効果的な阻害剤であると期待される。
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全はまた、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、（野生型ＲＥＴキナーゼと比較して）少なくとも１つの残基が欠失したＲＥＴの選択的スプライシングバリアントである発現されたタンパク質をもたらすＲＥＴ ｍＲＮＡのスプライスバリエーションを含み得る。
本明細書で定義される「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」は、以下の実施例で説明される生物学的アッセイなどの測定を使用してＲＥＴ活性を阻害する化合物を指す。
いくつかの場合では、変異、挿入、または欠失を含むＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性である。そのような変異は、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の治療に対して、ＲＥＴキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を減少させない場合がある（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較して）。これらの場合では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下で、同じ第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を有さないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
他の場合では、変異、挿入、または欠失を含むＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物に対する耐性を増加させた。そのような場合では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの同じ化合物の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を有さないＲＥＴキナーゼと比較して、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の存在下で、Ｖｍａｘの増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例としては、これらに限定されないが、ゲートキーパー残基、Ｐループ残基、ＤＦＧモチーフもしくはその付近にある残基、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基を含む、ＲＥＴキナーゼの三次構造のＡＴＰ結合部位およびその付近における点変異、挿入、または欠失が挙げられ得る。これらの種類の変異のさらなる例としては、これらに限定されないが、活性化ループの残基、活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性酵素立体配座に寄与する残基を含む、酵素活性および／または薬物結合に影響を与え得る残基の変化、Ｃヘリックスを進めるループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失、および挿入を含む変化が挙げられる。変異がＲＥＴ阻害剤耐性を作り出すことが知られている特定の残基または残基領域には、これらに限定されないが、以下のアミノ酸が含まれる（ヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（配列番号１）に基づく）：７３２（例えば、Ｅ７３２Ｋ）；７８８（例えば、Ｉ７８８Ｎ）；８０４（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｅ）；８０４／８０５（例えば、Ｖ８０４Ｍ／Ｅ８０５Ｋ）；８０６（例えば、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ）；８１０（例えば、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｖ）；および８６５（例えば、Ｌ８６５Ｖ）。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置のさらなる例としては、これらに限定されないが、以下のアミノ酸が含まれる（ヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（配列番号１）に基づく）：Ｌ７３０Ｐ、Ｇ７３１Ｖ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３３Ｖ、Ｅ７３４Ｋ、Ｌ７６０Ｍ、Ｋ７６１Ｅ、Ｅ７６２Ｋ、Ｎ７６３Ｄ、Ａ７６４Ｖ、Ｓ７６５Ｎ、Ｐ７６６Ａ、Ｓ７６７Ｃ、Ｅ７６８Ｋ、Ｌ７７９Ｍ、Ｉ７８８Ｍ、Ｍ８６８Ｒ、Ｋ８６９Ｅ、Ｌ８７０Ｑ、Ｖ８７１Ｍ、Ｈ８７２Ｒ、Ｒ８７３Ｐ、Ｄ８７４Ｙ、Ｌ８８１Ｒ、Ｌ８９５Ｍ、Ｓ８９６Ｎ、Ｒ８９７Ｃ、Ｄ８９８Ｙ、Ｖ８９９Ｇ、Ｙ９００Ｄ、Ｅ９０１Ｋ、Ｅ９０２Ｋ、Ｄ９０３Ｙ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｄ、Ｖ９０６Ｍ、Ｋ９０７Ｅ、Ｒ９０８Ｐ、Ｓ９０９Ｃ、Ｑ９１０Ｒ、Ｇ９１１Ｃ、およびＲ９１２Ｐ。これらの変異（単一または複数のアミノ酸の変化、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接する欠失も含み得る）は、立体障害および／または阻害剤結合特性を変化させる活性立体配座効果を誘発すると考えられる。
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、ある特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんを発症する患者を治療するのに有用であり得る。例えば、アミノ酸位置８０４（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ）での置換のようなＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす耐性変異、および／または上記のような１つ以上の他のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、併用投与または既存の薬物治療のフォローアップ療法としてのいずれかによって治療され得る。例えば、患者が第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療され、患者がＲＥＴ阻害剤耐性変異を発症した場合、その後、患者は次いで、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩により治療され得る（本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物が、存在する特定のＲＥＴキナーゼ阻害剤変異の好適な阻害剤であると仮定する）。別の例として、患者が特定のＲＥＴキナーゼ阻害剤変異（または複数の変異）を有することが知られている場合、患者は、存在するＲＥＴキナーゼ阻害剤変異に対して効果的である、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む複数のＲＥＴキナーゼ阻害剤により同時に治療され得る）。現在知られているＲＥＴキナーゼ阻害剤の例としては、パゾパニブ、シトラバチニブ、レゴラフェニブ、モテサニブ、ＲＸＤＸ－１０５、アレクチニブ、ＢＬＵ６８６４、カボザンチニブ、ドビチニブ、フォレチニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、プラルセチニブ、セルペルカチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブが挙げられる。
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄの化合物およびその薬学的に許容される塩を使用して治療され得るがんの種類には、血液がんまたは固形腫瘍がんが含まれる。本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物を使用して治療され得るがんの種類の例としては、肺がん（例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、未分化型甲状腺がん、ハースル細胞甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん、低分化型甲状腺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん）、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、甲状腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳房新生物、大腸がん（例えば、転移性大腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節性神経腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、および子宮頸がんが挙げられる。具体的には、がんの種類は、肺がんまたは甲状腺がんであり得る。より具体的には、がんは、非小細胞肺がんまたは甲状腺髄様がんであり得る。本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物ならびに方法を使用して治療され得るがんの種類のさらなる例としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期がん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、異型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、未知の原発性がん、心臓腫瘍、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、胸部腫瘍、頭頸部腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性骨線維性組織球腫、骨肉腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮頸部がん、正中線管がん、口腔がん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺腫瘍（ｌｕｎｇ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、肺がん、肺腫瘍（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｏｐｌａｓｍ）、気道腫瘍、気管支がん、気管支腫瘍、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸腫瘍、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管移行上皮がん、未知の原発性がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物ならびに方法を使用して治療され得る血液がんの種類の例としては、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。血液がんのさらなる例としては、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられる。一実施形態では、血液がん（例えば、ＲＥＴ関連がんである血液がん）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物ならびに方法を使用して治療され得る固形腫瘍がんの種類の例としては、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん）、肺がん（例、肺腺がん、小細胞肺がん）、膵臓がん、膵管がん、黄色肉芽腫腫瘍、乳がん、結腸がん、大腸がん、直腸神経内分泌がん、前立腺がん、腎細胞がん、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色腫が挙げられる。
ＩＢＳまたはがんなどのＲＥＴ関連疾患または障害の治療で使用するための、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩もまた本明細書に提供される。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／もしくはＩｄの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して治療され得るがんは、本明細書で上に記載されている。ＲＥＴ関連疾患または障害の治療はまた、患者からの生物学的試料を使用してインビトロアッセイを行うステップ、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を決定するステップ、ならびにＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が存在する場合に、本明細書に記載される治療有効量の式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の化合物を患者に投与するステップを含み得る。これらの用途では、生物学的試料は、腫瘍試料であり得、腫瘍試料は、ゲノム／ＤＮＡ配列決定などの当業者に既知である方法を使用して分析され得る。さらに、これらの用途において、試料は、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の最初の投与の前に患者から得ることができる。療法における本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物のこれらの用途において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有することによって治療のために選択される患者に基づき得る。また、これらの治療用途では、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／もしくはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与され得る（有効投与量の下位範囲は本明細書の上に記載される）。
明確にするために、以下のスキームにおいて、特定の立体化学中心は特定しないままであり、ある特定の置換基は排除してあるが、決して本スキームの範囲を限定することを意図するものではない。さらに、個々の異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーは、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーなどの方法によって、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点において、当業者により分離または分割されてもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、およびＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）。「異性体１」および「異性体２」という指定は、本明細書に記載される条件下で、キラルクロマトグラフィーからそれぞれ第１および第２に溶出する化合物を指し、キラルクロマトグラフィーが合成の初期に開始される場合、同じ指定が、その後の中間体および実施例に適用される。さらに、以下のスキームに記載される中間体は、いくつかの窒素保護基または酸素保護基を含み得る。可変保護基は、行われる特定の反応条件および特定の変換に応じて、各出現で同じであっても異なっていてもよい。保護および脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。
ある特定の略語は次のように定義される：「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指す；「ＡＴＰ」は、アデノシン三リン酸を指す；「ビス（ピナコラート）ジボロン」は、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロランを指す；「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指す；「Ｂｏｃ２Ｏ」は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを指す；「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを指す；「ＢＴＦＦＨ」は、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートを指す；「Ｂｕ」は、ブチルを指す；「ＣＯＭＵ（登録商標）」は、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルフォリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェートを指す；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンまたは塩化メチレンを指す；「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミンを指す；「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジンを指す；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す；「ＤＴＴ」は、ジチオスレイトールを指す；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指す；「ｅｅ」は、鏡像体過剰率を指す；「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを指す；「ＥｔＯＨ」は、エタノールまたはエチルアルコールを指す；「ＦＡ」は、ギ酸を指す；「ＧＳＴ」は、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼを指す；「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指す；「ＨＥＫ」は、ヒト胎児腎臓を指す；「ｈｒ」または「ｈｒｓ」は、時間を指す；「ＨＯＡｃ」は、酢酸を指す；「ＨＴＲＦ」は、均一時間分解蛍光を指す；「ＩｇＧ」は、免疫グロブリンＧを指す；「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールまたはイソプロパノールを指す；「ＩＰＡｍ」は、イソプロピルアミンを指す；「ｉＰｒ２Ｏ」は、イソプロピルエーテルを指す；「［Ｉｒ（ＯＭｅ）（１，５－ｃｏｄ）］２」は、ジ－ｍｕ－メタノラトジイリジウム（Ｉｒ－Ｉｒ）－シクロオクタ－１，５－ジエンまたは（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体またはビス（１，５－シクロオクタジエン）ジ－μ－メトキシジイリジウム（Ｉ）を指す；「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを指す；「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを指す；「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルまたはヨードメタンを指す；「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを指す；「ＭｅＴＨＦ」は、２－メチルテトラヒドロフランを指す；「ｍｉｎ」は、分を指す；「Ｍｎ（ｄｐｍ）３」は、マンガン（３＋）トリス［（３Ｚ）－２，２，６，６－テトラメチル－５－オキソ－３－ヘプテン－３－オレート］、Ｍｎ（ＴＭＨＤ）３、Ｓｈｅｎｖｉ水素化触媒、またはトリス（ジピバロイルメタナト）マンガンを指す；「ＮａＯＡｃ」は、酢酸ナトリウムを指す；「ＮａＯＭｅ」は、ナトリウムメトキシドを指す；「ＮＭＩ」は、１－メチルイミダゾールまたはＮ－メチルイミダゾールを指す；「パーキンス触媒」は、水素化物（ジメチルホスフィン酸－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）を指し、ＣＡＳ＃１７３４１６－０５－２である；「ＰＢＳ－Ｔ」は、リン酸緩衝生理食塩水＋Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を指す；「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）」は、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指す；「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）ＣＨ２Ｃｌ２」は、ＤＣＭと結合した［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指す；「ＰＥ」は、石油エーテルを指す；「ＰｈＳｉＨ３」は、フェニルシランを指す；「ＲＴ」は、室温を指す；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを指す；「ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ」は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールを指す；「ＴＢＴＵ」は、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムテトラフルオロボレートを指す；「ＴＣＦＨ」は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートを指す；「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指す；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指す；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す；「Ｔ３Ｐ（登録商標）」は、プロパンホスホン酸無水物、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド、またはＰＰＡＣＡを指す；「ｔ（Ｒ）」は、保持時間を指し、「ＷＴ」は、野生型を指す。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知でありかつ理解される方法による以下の調製および実施例に従って調製され得る。これらの調製および実施例のステップに対する好適な反応条件は、当該技術分野において周知であり、溶媒および共試薬の適切な置換は、当該技術分野の技術の範囲内である。同様に、合成中間体は、必要または所望に応じて、様々な周知の技法によって単離および／または精製され得ること、ならびに多くの場合、様々な中間体は、ほとんどまたは全く精製することなく、その後の合成ステップにおいて直接使用することが可能であることが、当業者によって理解されるであろう。例として、調製および実施例の化合物は、例えば、シリカゲル精製によって単離することができ、濾過または結晶化によって直接単離することができる。さらに、当業者は、いくつかの状況において、部分が導入される順序が重要ではないことを認識するであろう。本発明の化合物を製造するために必要とされるステップの特定の順序は、当業者によって十分に認識されているように、合成されている特定の化合物、出発化合物、および置換された部分の相対的な傾向に依存する。すべての置換基は、別段示されない限り、以前に定義されるとおりであり、すべての試薬は、当該技術分野において周知でありかつ理解されている。
以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示のない限り、以前に定義されるとおりである。試薬および出発物質は概して、当業者にとって容易に入手可能である。他のものは、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似する有機および複素環化学の標準的な技術、ならびにあらゆる新規の方法を含む以下の調製および実施例に記載される手順によって作製され得る。式（Ｉ）によって記載される化合物の合成に有用な中間体およびプロセスは、この記載に含まれることが意図されている。
Figure 2023504303000045
 スキーム１は、（１２）の化合物の調製を示す。当業者は、典型的な宮浦反応条件下での臭化アリール（１）のホウ素化により、ボロン酸エステル（２）が提供され得ることを認識するであろう。鈴木カップリング条件下での適切なブロモピラゾール（３）および金属触媒でのボロン酸エステル（２）の処理により、アミノピラゾール（９）を得ることができる。
あるいは、一酸化炭素およびベンジルアルコールによる臭化アリール（１）のパラジウム触媒によるカルボニル化により、カルボン酸ベンジル（４）が提供され得る。水素によるカルボン酸ベンジル（４）のパラジウム触媒による脱ベンジル化により、カルボン酸（５）が提供され得る。酸の塩化アシル（５）の調製およびその後の塩基性条件下でのマロノニトリルとの反応により、マロノニトリル（６）を得ることができる。ビニルアルコール（６）のメチル化は、硫酸ジメチルを使用して達成され、メトキシ（７）を提供することができる。適切に置換されたヒドラジン（８）を、ジニトリルマイケルアクセプター（７）と反応させることにより、アミノピラゾール（９）も得ることができる。
鈴木カップリング条件下での適切なブロモピラゾール（１０）および金属触媒でのボロン酸エステル（２）の処理により、アミノピラゾール（１１）を得ることができる。カルボン酸（１２）は、エステル（１１）を適切な求核性塩基で鹸化することによって得ることができる。
あるいは、カルボン酸（１２）はまた、過酸化物および塩基を使用する酸化および鹸化の２段階ワンポット反応で、エステル（９）から得ることができる。
Figure 2023504303000046
 スキーム２は、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の調製を示す。エステル（１）の鹸化により、スキーム１のカルボン酸（１２）について記載されるのと本質的に同じ様式でカルボン酸（１４）が供給され得る。当業者は、アミド結合形成に好適な条件下で、適切なアミドカップリング試薬を利用して、アミド（１５）を提供することにより、カルボン酸（１４）および一級アミン（１３）を結合することができることを認識するであろう。典型的な宮浦反応条件下での臭化アリール（１５）のホウ素化、続いて鈴木カップリング条件下でのブロモピラゾール（１０）および金属触媒でのその場のボロン酸エステルの処理により、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物を得ることができる。
あるいは、カルボン酸（１２）および一級アミン（１３）のアミドカップリングにより、上記のアミド（１５）について記載されるのと本質的に同じ様式で、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物が提供され得る。
Figure 2023504303000047
 スキーム３は、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の追加の調製を示す。適切な保護基による一級アミン（１６）の保護により、モノ－またはビス－保護アミノピラゾール（１７）が提供され得る。イリジウム触媒によるピラゾール（１７）のＣ－Ｈホウ素化、続いて鈴木カップリング条件下での臭化アリール（１）および金属触媒でのその場のボロン酸エステルの処理により、ビアリール（１８）を得ることができる。エステル（１８）の鹸化により、スキーム１のカルボン酸（１２）について記載されるのと本質的に同じ様式でカルボン酸（１９）が供給され得る。カルボン酸（１９）および一級アミン（１３）のアミドカップリングにより、スキーム２のアミド（１２）について記載されるのと本質的に同じ様式でアミド（２０）が提供され得る。アミノピラゾール（２０）のニトリル部分は、金属触媒による加水分解、酸加水分解、および酸化などの様々な条件下で、カルボキサミド（２１）に変換され得る。保護アミノピラゾール（２１）からの保護基の除去により、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの追加の化合物が提供され得る。
Figure 2023504303000048
 スキーム４は、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の代替的な調製を示す。適切に置換されたヒドラジン（８）を、ジニトリルマイケルアクセプター（２２）と反応させることにより、スキーム１のアミノピラゾール（９）について記載されるのと本質的に同じ様式でアミノピラゾール（２３）を得ることができる。根岸カップリング条件下で、適切なハロゲン化アルキル亜鉛および金属触媒で臭化アリール（２３）を処理することにより、ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２４）を得ることができる。ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２４）の酸性脱保護により、カルボン酸（２５）が提供され得る。
あるいは、エステル（９）の鹸化により、スキーム１のカルボン酸（１２）について記載されるのと本質的に同じ様式でカルボン酸（２５）が供給され得る。カルボン酸（２５）および一級アミン（１３）のアミドカップリングにより、スキーム２のアミド（１２）について記載されるのと本質的に同じ様式でアミド（３１）が提供され得る。
あるいは、カルボン酸（２６）および一級アミン（１３）のアミドカップリングにより、スキーム２のアミド（１２）について記載されるのと本質的に同じ様式でアミド（２７）が提供され得る。エステル（２７）の鹸化により、スキーム１のカルボン酸（１２）について記載されるのと本質的に同じ様式でカルボン酸（２８）が供給され得る。酸の塩化アシル（２８）の調製およびその後の塩基性条件下でのマロノニトリルとの反応により、マロノニトリル（２９）を得ることができる。ビニルアルコール（２９）のメチル化は、硫酸ジメチルを使用して達成され、メトキシ（３０）を提供することができる。適切に置換されたヒドラジン（８）を、ジニトリルマイケルアクセプター（３０）と反応させることにより、スキーム１のアミノピラゾール（９）について記載されるのと本質的に同じ様式でアミノピラゾール（３１）を得ることができる。
アミノピラゾール（３１）のニトリル部分は、金属触媒による水和、酸加水分解、および酸化などの様々な条件下で、本明細書に記載されるように、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの追加の化合物に変換され得る。
任意のステップにおいて、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物の薬学的に許容される塩は、標準条件下で、式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの適切な遊離塩基と好適な溶媒中の適切な薬学的に許容される酸との反応によって形成され得る。さらに、そのような塩の形成は、窒素保護基の脱保護と同時に起こり得る。そのような塩の形成は、当該技術分野で周知でありかつ理解されている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）、およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）。式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物は、薬学的に許容される塩に容易に変換され、薬学的に許容される塩として単離され得ることを当業者は理解するであろう。
調製および実施例
調製１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（５－ヨード－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバメート
Figure 2023504303000049
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５－ヨード－４－メチル－１，３－チアゾール－２－アミン（１６．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３２．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．８１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、１２：１～５：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０．０ｇ、６８％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製２
５－（２，２－ジメチルプロピル）－４－メチル－１，３－チアゾール－２－アミン
Figure 2023504303000050
 塩化亜鉛（５．８４ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．７Ｍ）を、０℃でブロモ（２，２－ジメチルプロピル）マグネシウム（６．５０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液に添加し、混合物を、Ｎ２下で、０℃で３０分間撹拌する。この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（５－ヨード－４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバメート（１．２０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（０．２８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、室温で１分にわたって少しずつ添加する。混合物を、Ｎ２下で、１００℃でさらに２時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチする。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４５％～５２％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製３
メチル２－［４－ブロモ－３－（ブロモメチル）フェニル］アセテート
Figure 2023504303000051
 Ｎ２下で、室温でのＣＣｌ４（２００ｍＬ）中のメチル２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）アセテート（５．５０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（４．２３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および２－［（Ｅ）－（１－シアノ－１－メチル－エチル）アゾ］－２－メチル－プロパンニトリル（１．３０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を続いて添加する。反応混合物を、８０℃で５時間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ、水層を、ＤＣＭ（２倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。材料を、シクロヘキサン中２％～１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得る（１．６９ｇ、２３％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２（Ｍ＋Ｎａ）。
調製４
メチル２－［４－ブロモ－３－（メトキシメチル）フェニル］アセテート
Figure 2023504303000052
 Ｎ２下で、５℃でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２－［４－ブロモ－３－（ブロモメチル）フェニル］アセテート（０．６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（０．４１ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０重量％）を添加する。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物を、濃縮し、Ｈ２Ｏを、残渣に添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡い黄色の油として得る（０．４２ｇ、８３％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４（Ｍ＋Ｈ）。
調製５
メチル２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）アセテート
Figure 2023504303000053
 Ｎ２下で、０℃でのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）酢酸（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．３９ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。混合物を室温に温め、１６時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させる。材料を、ヘプタン中２５％～１００％のＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得る（０．５０ｇ、１００％）。
表１の以下の化合物を、適切な酸を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合にクロマトグラフィー精製し、所望である場合にＭｅＯＨの代わりにＥｔＯＨを用いてエチルエステルを調製して、メチル２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）アセテートについて記載されるように、本質的に調製する。
Figure 2023504303000054
調製７
メチル２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）フェニル］アセテート
Figure 2023504303000055
 可視光から保護された、乾燥ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡｇ－トリフルオロメタンスルホネート（０．４４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、室温での乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル２－［４－ブロモ－３－（ブロモメチル）フェニル］アセテート（０．５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れる。水層を、ＤＣＭ（２倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得る（０．５１ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
調製８
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アミノ］－２－メチルプロパン－１－オール
Figure 2023504303000056
 ＩＰＡ（１５０ｍＬ）中のＭｎ（ｄｐｍ）３（０．４２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタリルアルコール（５．００ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（２４．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、およびＰｈＳｉＨ３（７．５０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で、滴下で添加する。混合物を、Ｎ２下で、０℃で１時間、およびＮ２下で、室温で１２時間撹拌する。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、１０：１～４：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５．０ｇ、７１％）を白色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）δ ４．３０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．１９（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４２（ｍ，２４Ｈ）。
調製９
２－ヒドラジニル－２－メチルプロパン－１－オール２ＨＣｌ
Figure 2023504303000057
 １，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アミノ］－２－メチルプロパン－１－オール（１５．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｎ）を添加し、混合物を、室温で２時間撹拌する。反応物を、減圧下で濃縮する。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（４．４ｇ、６３％）を白色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，３００ ＭＨｚ）δ ６．４１（ｓ，５Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。
調製１０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチルシクロプロピル）－Ｎ－ニトロソ－カルバメート
Figure 2023504303000058
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルニトライト（２．４０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で少しずつ添加し、混合物を、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を、２５：１～２０：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３０ｇ、５５％）を茶色の液体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．５９（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８６－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
調製１１
（１－メチルシクロプロピル）塩酸ヒドラジン
Figure 2023504303000059
 ＨＣｌ（８ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｎ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチルシクロプロピル）－Ｎ－ニトロソ－カルバメート（１．２０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（０．７８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で少しずつ添加し、混合物を、Ｎ２下で、室温で１２時間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、粗製）を灰色がかった白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく直接使用する。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １．３０（ｓ，３Ｈ），０．７７－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
調製１２
メチルスピロ［２．２］ペンタン－２－カルボキシレート
Figure 2023504303000060
 ０℃でのＥｔ２Ｏ（３７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中のスピロ［２．２］ペンタン－１－カルボン酸（９５％，１．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）中の２Ｍのジアゾメチル（トリメチル）シランを滴下で添加する。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。Ｅｔ２Ｏを、減圧下で除去し、反応混合物を、ペンタン（１２５ｍＬ）で希釈する。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２倍）、Ｈ２Ｏ（３倍）、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５３ｇ、粗製）を黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく直接使用する。
調製１３
２－（トリフルオロメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－塩化カルボニル
Figure 2023504303000061
 ２－（トリフルオロメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（１．０２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中に懸濁する。スラリーを、０℃に冷却し、塩化オキサリル（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）を添加する。反応物を、５分間０℃で撹拌し、次いで、室温に温め、１時間撹拌する。溶媒を、減圧下で除去し、黄色の残渣を得る。残渣を、さらに精製することなく使用する。
表２の以下の化合物を、適切な酸、塩化オキサリル（１～１．５当量）、および０～５０ｍＬの範囲の溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦ）を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定して、２－（トリフルオロメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－塩化カルボニルについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、０℃～２５℃の範囲であり得る。
Figure 2023504303000062
調製１７
ベンジル２，２－ジメチルシクロブタンカルボキシレート
Figure 2023504303000063
 Ｎ２下で、０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボン酸（１．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（３０μＬ）を滴下で添加する。混合物を、ゆっくりと室温に温め、５時間撹拌する。ベンジルアルコール（１．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下で添加し、反応混合物を、ゆっくりと室温に温め、２０時間撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れる。水層を、ペンタン（２倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料を、ペンタン中５％～５０％のＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．６ｇ、１００％）を無色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２１９（Ｍ＋Ｈ）。
調製１８
２－［２－（３，３－ジメチルシクロブチル）－１，３－ジオキソラン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023504303000064
 Ｎ２下で、２５℃でのＤＣＭ（８ｍＬ）中の３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－オキソ－プロパンニトリル（０．６０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタン－１，２－ジオール（０．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびクロロ（トリメチル）シラン（１．５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、１２時間還流で撹拌し、室温に冷却する。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加する。水層を、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させる。残渣を、シクロヘキサン中１０％～３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５６ｇ、７２％）を無色の油として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）４．０９－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．７９－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
調製１９
４－（１－メチルシクロプロピル）－３－オキソ－ブタンニトリル
Figure 2023504303000065
 ＡＣＮ（０．３６ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）およびベンジル２－（１－メチルシクロプロピル）アセテート（１．２７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で合わせて、－７８℃に冷却する。ＬＤＡ（１１．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、滴下で添加し、反応物を、－７８℃で１０分間撹拌する。反応物を、１分にわたって２１℃に温める。反応物を、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、粗製）をオレンジ色の油として得る。材料を、さらに精製することなく使用する。
調製２０
３－オキソ－３－［２－（トリフルオロメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］プロパンニトリル
Figure 2023504303000066
 ＡＣＮ（０．２８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）およびベンジル２－（トリフルオロメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．４０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で合わせて、－７８℃に冷却する。ＬＤＡ（２．８２ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、滴下で添加し、反応物を、－７８℃で１０分間撹拌する。反応物を、１分にわたって２１℃に温める。反応物を、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．０５ｇ、９７％）をオレンジ色の油として得る。この材料を、さらに精製することなく直接使用する。
表３の以下の化合物を、１．２～４．２当量からの適切な塩基（ヘキサンまたはＴＨＦ中ＬＤＡまたはｎＢｕＬｉ）を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定して、３－オキソ－３－［２－（トリフルオロメチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］プロパンニトリルについて記載されるように、本質的に調製する。
Figure 2023504303000067
調製２５
３－［３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2023504303000068
 ＴＨＦ（５ｍＬ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．７１ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を、Ｎ２下で、０℃で添加する。混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡＣＮ（０．２４ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、－７８℃で５分にわたって滴下で添加する。混合物を、－７８℃で１時間撹拌する。混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、－７８℃で、滴下で添加する。混合物を、室温で１時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチする。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３６ｇ、８５％）を茶色の液体として得る。粗生成物を、さらに精製することなく使用する。
調製２６
３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2023504303000069
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＡＣＮ（０．２８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、－７８℃で、滴下で添加する。混合物を、－７８℃で３０分間撹拌する。混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で、１０分にわたって滴下で添加する。混合物を、室温に温め、さらに３時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．５０ｇ、粗製）を茶色の油として得る。粗生成物を、さらに精製することなく使用する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）δ ３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｄ，６Ｈ）。
調製２７
３－オキソ－３－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］プロパンニトリル
Figure 2023504303000070
 ｎ－ＢｕＬｉ（０．８３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ２下で、０℃で添加する。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＡＣＮ（０．１２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、－７８℃で２分にわたって滴下で添加し、反応物を、－７８℃で１時間撹拌する。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に、－７８℃で、滴下で添加し、反応物を、室温で１２時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、濃縮ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．２９ｇ、粗製）を得る。粗生成物を、さらに精製することなく使用する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）δ ３．５４（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）。
表４の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合に精製条件で、３－オキソ－３－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］プロパンニトリルについて記載されるように、本質的に調製する。反応物を、カルボキシレートを添加した後に、室温に温めることができる。ｎ－ＢｕＬｉは、ヘキサンまたはＴＨＦ中にあってもよい。
Figure 2023504303000071
調製３９
５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023504303000072
 トルエン（１０ｍＬ）中の３－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ヘキサン－２，５－ジオン（０．９１ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（０．０１５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、１００℃で２時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中３０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ゲルカラム）によって精製して、表題化合物（０．６１ｇ、８７％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製４０
３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2023504303000073
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．４６ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．５１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、８０℃で４時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮する。残渣を、５：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（９５ｍｇ、１８％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製４１
１－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2023504303000074
 ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の ＫＯＨ（５３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．１３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下で、１００℃で４時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中１０％～３０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ゲルカラム）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、６８％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製４２
３－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］イソキサゾール－５－アミン
Figure 2023504303000075
 ４－（１－メチルシクロプロピル）－３－オキソ－ブタンニトリル（１．４０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解する。ＮａＯＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミンサルフェート（１．８４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加する。ｐＨを、２ＭのＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）で約１０に調節する。混合物を、１００℃に１．５時間加熱する。濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、無水ＮＨ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中１０％～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５４ｇ、３５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製４３
３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－アミン
Figure 2023504303000076
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（０．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．６８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．９６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で添加する。混合物を、Ｎ２下で、室温で５時間撹拌する。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２５％～４５％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（０．２２ｇ、４０％）を淡い黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製４４
３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－アミン
Figure 2023504303000077
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（０．８７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．３４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．８９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で添加する。混合物を、Ｎ２下で、室温で５時間撹拌する。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（０．７３ｇ、７５％）を淡い黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
調製４５
３－（３－メチル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）イソキサゾール－５－アミン
Figure 2023504303000078
 Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の３－［３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル（０．３５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．１８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ（０．１９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で少しずつ添加する。混合物を、Ｎ２下で、１００℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却する。沈殿した固体を、濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（０．３０ｇ、７８％）を淡い黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製４６
３－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－アミン
Figure 2023504303000079
 ３－オキソ－３－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］プロパンニトリル（０．２８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．１１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で少しずつ添加する。混合物を１００℃に１時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕する。固体を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物（０．２２ｇ、７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
表５の以下の化合物を、約１～６当量の適切な試薬（ヒドロキシルアミンサルフェートまたはヒドロキシルアミンＨＣｌ）、適切な溶媒（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、または１，４－ジオキサン）中の約１～６当量の塩基（ＮａＯＨ、ＮａＯＡｃ、またはＫＯＡｃ）を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切なクロマトグラフィー条件または精製のための沈殿を使用して、３－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－アミンについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、０～１００℃の範囲であり得、反応混合物は、適切な場合に、後処理で酸性化され得る。試薬を、少しずつまたは一度にすべて、０℃で一緒に添加することができる。
Figure 2023504303000080
Figure 2023504303000081
Figure 2023504303000082
調製７４
３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－４－フルオロ－イソキサゾール－５－アミン
Figure 2023504303000083
 密封されたバイアル中の１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート（０．４６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および３－（３，３－ジメチルシクロブチル）イソキサゾール－５－アミン（０．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に、ＡＣＮ（１２ｍＬ）を添加する。混合物を、マイクロ波条件下で、１００℃で２０分間照射する。反応物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮する。粗材料を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＯＡｃ）中０％～１００％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８Ａｑカラム）によって精製する。所望の画分を合わせ、濃縮して、ＡＣＮを除去する。残りの水溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ９を達成するまで添加する。混合物を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、珪藻土を添加し、混合物を、真空下で濃縮する。材料を、シクロヘキサン中５％～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物（４８ｍｇ、２２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
表６の以下の化合物を、適切な調節反応時間を使用して反応の完了を決定し、適切な場合に精製条件で、３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－４－フルオロ－イソキサゾール－５－アミンについて記載されるように、本質的に調製する。
Figure 2023504303000084
調製７７
５－（２－メチルブタン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－アミン
Figure 2023504303000085
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）中の４，４－ジメチル－３－オキソヘキサンニトリル（３．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンサルフェート（３．８９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＨＣＯ３（４．５３ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で少しずつ添加する。混合物を、Ｎ２下で、６５℃で５時間撹拌する。混合物を室温に冷却する。混合物を、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、Ｎ２下で、還流で２０分間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ｐＨをＮａＯＨで８に調節する。混合物を、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中３０％～４０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（１．２０ｇ、３６％）を淡い黄色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．５３（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
調製７８
５－（３，３－ジメチルシクロブチル）イソキサゾール－３－アミン
Figure 2023504303000086
 密封されたバイアルに、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．７９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）中の７ＭのＮＨ３を添加する。懸濁液を、２５℃で３０分間撹拌する。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－［２－（３，３－ジメチルシクロブチル）－１，３－ジオキソラン－２－イル］アセトニトリル（０．５６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびキノリン－８－オール（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、添加し、混合物を、６５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（３倍）から再濃縮して、中間体２－［２－（３，３－ジメチルシクロブチル）－１，３－ジオキソラン－２－イル］－Ｎ’－ヒドロキシ－アセトアミジンを黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用する。密封されたバイアル中で、２－［２－（３，３－ジメチルシクロブチル）－１，３－ジオキソラン－２－イル］－Ｎ’－ヒドロキシ－アセトアミジンを、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化する。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を、ＤＣＭで希釈する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、溶液が塩基性（ｐＨ１１）になるまで添加する。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料を、ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得る（３０ｍｇ、６．３％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１６７（Ｍ＋Ｈ）。
調製７９
メチル２－［２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセテート
Figure 2023504303000087
 メチル２－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）アセテート（０．１５ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１８ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９５％、０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２）（９５％、２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（２．７ｍＬ）を、一緒に添加する。反応混合物を、８０℃で一晩撹拌する。反応物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭを添加する。２つの層を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色の油として得ると、それをさらに精製することなく粗製で使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
表７の以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合にクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセテートについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、約８０～１００℃の範囲であり得、タルカムパウダーを通して濾過し、適切な場合に精製する。
Figure 2023504303000088
調製８１
メチル２－［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）－３－クロロフェニル］アセテート
Figure 2023504303000089
 １，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、５：１）中のメチル２－（３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（１．００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、５－アミノ－３－ブロモ－１－イソプロピルピラゾール－４－カルボニトリル（０．７３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２．０５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、１２０℃で２時間撹拌し、室温に冷却する。溶液を、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ中１０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（０．３０ｇ、２８％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
表８の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合に滴定またはクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）－３－クロロフェニル］アセテートについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、室温～１２０℃の範囲であり得る。
Figure 2023504303000090
調製８３
メチル２－［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）－２，３－ジフルオロフェニル］アセテート
Figure 2023504303000091
 １，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）アセテート（５．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（５．７５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＫＯＡｃ（３．７０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．５４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を、Ｎ２下で、８０℃で１時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）で洗浄する。濾液に、５－アミノ－３－ブロモ－１－イソプロピルピラゾール－４－カルボニトリル（４．７５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．５４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）を室温で添加する。混合物を、８０℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、残渣を、３：１～２：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．９０ｇ、７８％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製８４
ベンジル２－フルオロ－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート
Figure 2023504303000092
 トルエン（１５０ｍＬ）中のメチル２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセテート（５．４５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．２ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）、およびベンジルアルコール（２．５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を圧力タンク中で添加する。混合物を、Ｎ２で１分間パージし、次いで、ＣＯで３０気圧に加圧する。混合物を、ＣＯ雰囲気下で、１１５℃で２４時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を、減圧下で濃縮して、残渣を、１０：１～３：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．６３ｇ、３９％）を無色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．０５（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）。
調製８５
２－フルオロ－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）安息香酸
Figure 2023504303000093
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のベンジル２－フルオロ－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（２．６３ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．９０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で添加する。混合物を、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５１ｇ、８２％）を白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用する。
調製８６
メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシエス－１－エン－１－イル）フェニル］アセテート
Figure 2023504303000094
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）安息香酸（４０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦの撹拌溶液に、塩化オキサリル（２１．２ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下で添加する。混合物を、室温で２時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮して、中間体メチル２－（４－（クロロカルボニル）フェニル）アセテートを得る。別の容器で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロノニトリル（１３．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１６．５ｇ、４１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の撹拌懸濁液に、Ｎ２下で、０～１０℃で、滴下で添加する。混合物を、室温で２０分間撹拌する。この混合物に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２－（４－（クロロカルボニル）フェニル）アセテートを、０～１０℃で、滴下で添加する。混合物を、室温で１時間撹拌する。ジメチルサルフェート（２３．４ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で、８０℃で一晩還流させる。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、４：１～１：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４２．０ｇ、８０％）を黄色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）δ ７．５１－７．４０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。
調製８７
メチル２－［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）フェニル］アセテート
Figure 2023504303000095
 ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシエス－１－エン－１－イル）フェニル］アセテート（２．５０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルヒドラジンＨＣｌ（１．２９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、室温で１時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、表題化合物（２．００ｇ、６９％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製８８
メチル２－［４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシ－フェニル］アセテート
Figure 2023504303000096
 メチル２－［２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセテート（６７％、０．２１ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、５－アミノ－３－ブロモ－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１４ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７３ｍＬ）の混合物中に一緒に添加する。反応物を、マイクロ波照射下で、１４０℃で１時間加熱する。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥するまで蒸発させる。粗材料を、ＤＣＭ中０％～８％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１７ｇ、定量的収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
表９の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了決定し、適切な場合に精製して、メチル２－［４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシ－フェニル］アセテートについて記載されるように、本質的に調製する。
Figure 2023504303000097
調製９０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４－シアノ－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）カルバメート
Figure 2023504303000098
調製９１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－シアノ－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）カルバメート
Figure 2023504303000099
 ＴＨＦ（２０５ｍＬ）中の５－アミノ－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボニトリル（４．８０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．３８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３ｍＬ、９３．３ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１４．７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を続けて添加する。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、シクロヘキサン中２％～３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４－シアノ－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）カルバメートを、灰色がかった白色の固体（７．６７ｇ、６８％）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３（Ｍ＋Ｎａ）として、およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－シアノ－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）カルバメートを、灰色がかった白色の固体（１．１２ｇ、１４％）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２５１（Ｍ＋Ｈ）として得る。
調製９２
メチル２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］アセテート
Figure 2023504303000100
 ＴＨＦ（４．８ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４－シアノ－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）カルバメート（０．７９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．４６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（１，５－ｃｏｄ）］２（３１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、および４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（２６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下で添加する。混合物を還流で４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を、４：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物中に溶解し、この溶液を、シリカゲル（２ｇ）のパッドに通す。パッドを、３：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、粗残渣を得る。Ｎ２下での残渣に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２．１４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびメチル２－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）アセテート（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および４Åの分子篩を、Ａｒ下で添加する。混合物を、９０℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通して濾過する。濾液を、Ｈ２Ｏで希釈し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料を、ＥｔＯＡｃ中２％～８０％のＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６４ｇ、純度９４％、７３％）をベージュ色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（Ｍ＋Ｈ）。
調製９３
メチル２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート
Figure 2023504303000101
 Ｎ２下でのｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４－シアノ－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）カルバメート（４．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ（ピナコラート）ジボロン（２．６１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（Ｏｍｅ）（１，５－ｃｏｄ）］２（０．１８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、および４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（０．１５ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加する。混合物を、還流で４時間撹拌する。混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を、４：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物中に溶解し、溶液を、シリカゲルのパッドに通して、３：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、粗残渣を得る。Ｎ２下での残渣に、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびメチル（４－ブロモフェニル）アセテート（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）ＣＨ２Ｃｌ２（０．５３ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）および４Åの分子篩を、Ａｒ下で添加する。混合物を、９０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通して濾過する。濾液に、Ｈ２Ｏを添加し、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。茶色の粗油を、ＥｔＯＡｃ中２％～８０％のＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得る（３．８０ｇ、８７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（Ｍ＋Ｈ）。
表１０の以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合にクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテートについて記載されるように、本質的に調製する。Ｋ２ＣＯ３は、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりに用いられ得る。温度は、第２のカップリング反応については約５０～９０℃の範囲であり得る。モノおよびビスｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ化合物は、単離され、両方とも後のステップで共通の生成物を得るために進められ得る。
Figure 2023504303000102
Figure 2023504303000103
調製１０３
２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸
Figure 2023504303000104
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］フェニル］アセテート（３．８０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌する。有機層を濃縮する。Ｈ２Ｏを添加し、Ｈ２Ｏ中のＫＨＳＯ４（３．９２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（２．８８ｇ、７９％）を得ると、それをさらに精製することなく使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５（Ｍ＋Ｈ）。
表１１の以下の化合物を、２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］フェニル］酢酸について記載されるように、かつ反応時間を調節して反応の完了を決定して、本質的に調製する。１，４－ジオキサンは、ＭｅＯＨの代わりに用いられ得、ＮＨ４Ｃｌは、ＫＨＳＯ４の代わりに用いられ得、生成物は、適切な場合にＨ２Ｏから抽出され得る。モノおよびビスｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ化合物は、単離され、両方とも後のステップで共通の生成物を得るために進められ得る。
Figure 2023504303000105
Figure 2023504303000106
調製１１２
２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］酢酸
Figure 2023504303000107
 １，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］アセテート（０．６４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、１ＭのＬｉＯＨ水和物（４．４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を、濃縮し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄する。水層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液で、ｐＨ２～３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物のベージュ色の固体（０．５４ｇ、純度９４％、８２％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１（Ｍ＋１）。
調製１１３
メチル４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）ベンゾエート
Figure 2023504303000108
 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の［４－（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－アミン（１７．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９．５ｍＬ、５１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（３２８ｇ、５１５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を、０℃で少しずつ添加する。混合物を、５０℃で２時間撹拌する。混合物に、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加する。混合物をＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、８：１～４：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３１．０ｇ、９１％）を淡い黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
表１２の以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、精製のために適切なクロマトグラフィー条件を使用して、またはさらに精製することなく使用して、メチル４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）ベンゾエートについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、室温～１００℃の範囲であり得る。Ｔ３Ｐ（登録商標）を、ＤＭＦの代わりにＤＣＭ中に添加することができる。
Figure 2023504303000109
調製１１７
４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）安息香酸
Figure 2023504303000110
 ＴＨＦ（２４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のメチル４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）ベンゾエート（３１．０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１１．２ｇ、４６８ｍｍｏｌ）を、室温で少しずつ添加する。混合物を一晩撹拌する。混合物を、２ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２８．５ｇ、９６％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７．２（Ｍ＋１）。
表１３の以下の化合物を、適切なエステルを使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、完了後にｐＨを１～５に調節し、適切な場合に抽出または沈殿によって収集して、４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）安息香酸について記載されるように本質的に調製する。１，４－ジオキサン／Ｈ２ＯまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの溶媒混合物を、溶解度に必要な場合に使用することができ、温度は、約室温～５０℃の範囲であり得る。１ＭのＮａＯＨを、ＬｉＯＨおよびクエン酸の代わりに用いることができるか、またはＫＨＳＯ４を、ＨＣｌの代わりに用いることができる。
Figure 2023504303000111
表１４の以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、精製のために適切なクロマトグラフィー条件を使用して、またはさらに精製することなく使用して、メチル４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）ベンゾエートについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、室温～１００℃の範囲であり得る。Ｔ３Ｐ（登録商標）を、ＤＭＦの代わりにＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中に添加することができる。
Figure 2023504303000112
調製１２９
２－［４－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｎ－［５－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－３－イル］アセトアミド
Figure 2023504303000113
 Ｎ２下で、ＴＦＡ（１６．６ｍＬ）、（２，２，２－トリフルオロアセチル）２，２，２－トリフルオロアセテート（５．４２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルシラン（１．０ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（８．２９ｍＬ）中の２－［４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）フェニル］－Ｎ－［５－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－３－イル］アセトアミド（０．２９ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を、４時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させる。材料を、ＴＨＦ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）中に溶解する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌する。ＴＨＦを、真空下で除去する。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭ中１％～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２０ｇ、７９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（Ｍ＋Ｈ）。
調製１３０
５－アミノ－３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－［２－［［５－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－３－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000114
 Ｎ２下でのビス（ピナコラート）ジボロン（９３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、２－［４－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）フェニル］－Ｎ－［５－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－３－イル］アセトアミド（０．１５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加する。反応混合物を、Ａｒで１５分間脱気し、次いで、５０℃に加熱する。反応物を、５０℃で一晩、６５℃で次の一晩、および次いで、８０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却する。ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の５－アミノ－３－ブロモ－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１１ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、Ａｒで脱気し、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、５０℃で一晩加熱する。混合物を、タルカムパウダーを通して濾過し、Ｈ２Ｏを、濾液に添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭ中１％～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を茶色の粉末として得る（６７ｍｇ、３７％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７（Ｍ＋Ｈ）。
調製１３１
２－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシエス－１－エン－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023504303000115
 ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）安息香酸（３２．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１０．６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下で添加する。混合物を、室温で２時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮して、粗４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）塩化ベンゾイルを得る。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロノニトリル（６．３１ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７．６５ｇ、１９１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加する。混合物を１５分間撹拌する。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－（［［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）塩化ベンゾイル（３２．０ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を、０℃の溶液に滴下で添加し、混合物を、２時間撹拌し、室温に温める。混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３０．０ｇ、８２％）を得る。粗生成物を、さらに精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
表１５の以下の化合物を、所望である場合Ｎ２下で、かつ反応時間を調節して反応の完了を決定して、２－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシエス－１－エン－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］アセトアミドについて記載されるように、本質的に調製する。ＴＨＦおよびＮａＨ中のマロノニトリルは、０℃～室温で１５～３０分間撹拌され得る。反応物は、酸性化され得るか、または乾燥するまで濃縮され得、適切な場合にクロマトグラフィーによって生成され得る。
Figure 2023504303000116
調製１３６
２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシエス－１－エン－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023504303000117
 ＡＣＮ（２４０ｍＬ）中の２－［４－（２，２－ジシアノ－１－ヒドロキシエス－１－エン－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］アセトアミド（２５．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８．７ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルサルフェート（３９．０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で、滴下で添加する。混合物を、Ｎ２下で、５０℃で１４時間撹拌する。混合物、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、８：１～２：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９．０ｇ、３５％）を淡い黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
表１６の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合に精製して、２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシエス－１－エン－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］アセトアミドについて記載されるように、本質的に調製する。温度は、約５０～８０℃の範囲であり得る。
Figure 2023504303000118
調製１４１
メチル２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アセテート
Figure 2023504303000119
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（１－メチルシクロプロピル）ヒドラジンＨＣｌ（粗製、２．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メチル２－［４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシエス－１－エン－１－イル）フェニル］アセテート（０．４８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で少しずつ添加する。混合物を、Ｎ２下で、５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中３０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（０．５０ｇ、８６％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
表１７の以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合にクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アセテートについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、室温～８０℃の範囲であり得、溶媒は、適切な場合にＴＨＦであり得、塩基は、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡであり得る。
Figure 2023504303000120
Figure 2023504303000121
調製１５５
２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（３－ネオペンチルイソキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023504303000122
 ２－ヒドラジノ－２－メチルプロパン－１－オール ＨＣｌ（４３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）、および２－（４－（２，２－ジシアノ－１－メトキシビニル）フェニル）－Ｎ－（３－ネオペンチルイソキサゾール－５－イル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、一緒に添加し、４５℃で１８時間撹拌する。混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３９ｍｇ、３０％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
表１８の以下の化合物を、１～３当量の適切なヒドラジンを使用して、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合に精製条件で、２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（３－ネオペンチルイソキサゾール－５－イル）アセトアミドについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、室温～４５℃の範囲であり得、ＴＨＦは、溶解度に基づいて溶媒の代わりに用いられ得る。
Figure 2023504303000123
Figure 2023504303000124
Figure 2023504303000125
調製１７３
２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸
Figure 2023504303000126
 メチル２－［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）フェニル］アセテート（７．４０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５．９６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３８．０ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３０％）を室温で添加する。混合物を、４０℃に加熱し、６時間撹拌する。混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＨＣｌ希釈水溶液でｐＨ４に調節する。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕する。沈殿した固体を、濾過により収集し、水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（４．３０ｇ、５７％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製１７４
２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸
Figure 2023504303000127
 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（５ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中のメチル２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アセテート（０．５０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．３２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ２（２．４３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３０％）を、Ｎ２下で、室温で、滴下で添加する。混合物を、５０℃で一晩撹拌する。反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチする。残渣を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調節し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕して、沈殿した固体を、濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０．２０ｇ、４０％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
表１９の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合に滴定またはクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸について記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、約室温～５０℃の範囲であり得、約１５～３０当量のＨ２Ｏ２が使用され得る。試薬もまた、約０℃で一緒に添加され得る。
Figure 2023504303000128
調製１８０
２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸、異性体１
Figure 2023504303000129
 調製１８１
２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸、異性体２
２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、以下の条件：カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：１２．５分で２５％のＢで溶出する２０ｍＬ／分の流量のＩＰＡで、キラルＨＰＬＣによって分離して、淡い黄色の固体として異性体１、ｔ（Ｒ）６．７分（０．２４０ｇ、４８％）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７．１（Ｍ＋Ｈ）、［α］Ｄ ２５＝－１５．７８９（Ｃ＝０．３０４、ＭｅＯＨ）、および淡い黄色の固体としての異性体２、ｔ（Ｒ）９．５分（０．２１０ｇ、４２％）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７．１（Ｍ＋Ｈ）、［α］Ｄ ２５＝１７．１９７（Ｃ＝０．３１４、ＭｅＯＨ）の表題化合物を得る。
調製１８２
２－［４－（１－イソプロピル－６，６－ジメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル］酢酸
Figure 2023504303000130
 アセトン（５ｍＬ）中の２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．１００ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．００５ｍＬ）を添加する。混合物を、５０℃で２時間を撹拌し、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色の固体（０．１１３ｇ、１００％）として得ると、それをさらに精製することなく使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
表２０の以下の化合物を、２－［４－（１－イソプロピル－６，６－ジメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル］酢酸について記載されるように、かつ反応時間を調節して反応の完了を決定して、本質的に調製する。
Figure 2023504303000131
調製１８５
２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸
Figure 2023504303000132
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アセテート（４．３０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．６６ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、室温で３時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮して、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化する。沈殿した固体を、濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（４．００ｇ、９７％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
表２１の以下の化合物を、適切なエステルを使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、完了後にｐＨを１～５に調節し、適切な場合に抽出または沈殿によって収集して、２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸について記載されるように本質的に調製する。１，４－ジオキサン／Ｈ２ＯまたはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの溶媒混合物を、溶解度に必要な場合に使用することができ、温度は、約室温～５０℃の範囲であり得る。１ＭのＮａＯＨを、ＬｉＯＨおよびクエン酸の代わりに用いることができるか、またはＫＨＳＯ４を、ＨＣｌの代わりに用いることができる。
Figure 2023504303000133
Figure 2023504303000134
調製２００
２－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチリデン］プロパンジニトリル
Figure 2023504303000135
 ＮａＨ（１．６７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）およびマロノニトリル（１．３７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に０℃で添加する。混合物を、Ｎ２下で、０℃で３０分間撹拌する。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロ塩化ベンゾイル（５．３０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下で添加する。混合物を、室温で１時間撹拌する。２－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－ヒドロキシ－メチレン］プロパンジニトリルの中間体混合物を、さらに精製することなく直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２８２．９／２８４．９（Ｍ－Ｈ）。ジメチルサルフェート（２．４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－ヒドロキシ－メチレン］プロパンジニトリル（理論上５．９０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を、Ｎ２下で、還流で一晩撹拌する。溶液を、室温に冷却し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、３：１～２：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．００ｇ、４８％）を黄色の固体として得る。
調製２０１
５－アミノ－３－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023504303000136
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－［（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）（メトキシ）メチリデン］プロパンジニトリル（２．５０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、（１－メチルシクロプロピル）ヒドラジンＨＣｌ（３．０７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５．８ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、室温で１時間撹拌する。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣を、３：１～２：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５０ｇ、８５％）を淡い黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３５３．１／３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製２０２
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロフェニル］アセテート
Figure 2023504303000137
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－アミノ－３－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－４－カルボニトリル（１．８０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモジンシオ）アセテート（３．９８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（０．２６ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却する。溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、２：１～１：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５０ｇ、２５％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製２０３
２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］酢酸
Figure 2023504303000138
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロフェニル］アセテート（０．４９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４０ｇ、９６％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製２０４
２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロフェニル］－Ｎ－（３－［３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023504303000139
 ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］酢酸（８０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－アミン（４９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（登録商標）（０．４６ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）の溶液を、Ｎ２下で、５０℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中４０％～６０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製２０５
２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロフェニル］－Ｎ－（３－［３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023504303000140
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］酢酸（８０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、３－［３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－アミン（４７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４６ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加する。反応物を、密封されたチューブ内で、５０℃で２時間撹拌する。混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４０％～６０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、６１％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製２０６
２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023504303000141
 ２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．４１ｍＬ）中に溶解し、３－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）イソキサゾール－５－アミン（４７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．７７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）で、０℃で処理する。混合物を、約２０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、さらに精製することなく使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製２０７
２－［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（ピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023504303000142
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）フェニル］酢酸（０．１００ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）および３－（ピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－アミン（６２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．３３７ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中１０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、４７％）を淡い黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
表２２の以下の化合物を、約１～６当量のカップリング試薬、約１～４当量の塩基、および約０．３～６ｍＬの溶媒とともに適切なアミンおよびカルボン酸を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合に精製条件で、２－［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（ピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］アセトアミドについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、－２０℃～５０℃の範囲であり得、Ｔ３Ｐ（登録商標）は、５０％ＥｔＯＡｃ、５０％ＤＭＦ、または５０％ＭｅＴＨＦ中に添加され得る。ＴＣＦＨは、少しずつ添加され得、反応は、Ｎ２下で、密封されたチューブ内で行われ得る。
＊カップリング試薬：１ Ｔ３Ｐ（登録商標）、２ ＴＣＦＨ、３ ＢＴＦＦＨ、４ ＣＯＭＵ（登録商標）、５ ＴＢＴＵ、６ ＴＦＦＨ、７ ＨＡＴＵ ８ ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ
塩基：ａ ＮＭＩ、ｂ ピリジン、ｃ ＤＩＰＥＡ
溶媒：Ｉ ＥｔＯＡｃ、ＩＩ ＡＣＮ、ＩＩＩ ＤＭＦ、ＩＶ ＤＣＭ、Ｖ ＭｅＴＨＦ
Figure 2023504303000143
Figure 2023504303000144
Figure 2023504303000145
Figure 2023504303000146
Figure 2023504303000147
Figure 2023504303000148
Figure 2023504303000149
Figure 2023504303000150
Figure 2023504303000151
Figure 2023504303000152
Figure 2023504303000153
Figure 2023504303000154
Figure 2023504303000155
Figure 2023504303000156
調製２７８
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－シアノ－５－［４－［２－［［３－（２，２－ジメチルプロピル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］カルバメート
Figure 2023504303000157
 ３－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２－オキサゾール－５－アミン（５８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、２－［４－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］酢酸（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９８μＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＭＦ（０．６９ｍＬ）中に一緒に添加する。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４５４ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、ＭｅＴＨＦ中５０％）を添加し、反応物を、室温で一晩撹拌する。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層を、ＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、シクロヘキサン中１０％～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、純度９５％、３２％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５５７（Ｍ＋Ｈ）。
調製２７９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－カルバモイル－５－［４－［２－［［３－（２，２－ジメチルプロピル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］カルバメート
Figure 2023504303000158
 Ｎ２下でのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－シアノ－５－［４－［２－［［３－（２，２－ジメチルプロピル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］カルバメート（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＰａｒｋｉｎｓ触媒（５．８ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）の混合物を添加する。混合物を６５℃に１６時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料を、ＭｅＯＨ中１％～１０％のＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、６２％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５９７（Ｍ＋Ｎａ）。
調製２８０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－カルバモイル－５－［４－［２－［［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］カルバメート
Figure 2023504303000159
 Ｎ２下でのｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－シアノ－５－［４－［２－［［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］カルバメート（０．３６５ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐａｒｋｉｎｓ触媒（１５ｍｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、６０℃で４時間撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。水層を、ＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。材料を、シクロヘキサン中３０％～８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３６３ｇ、９６％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５５９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
表２３の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了を決定し、ｔ－ＢｕＯＨまたは４：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏを溶媒として使用し、精製のための適切なクロマトグラフィー条件を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－カルバモイル－５－［４－［２－［［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］カルバメートについて記載されるように、本質的に調製する。温度は、約６０～７０℃の範囲であり得る。
Figure 2023504303000160
Figure 2023504303000161
Figure 2023504303000162
Figure 2023504303000163
Figure 2023504303000164
Figure 2023504303000165
調製３１４
３－（２，４－ジクロロ－３－フルオロ－フェニル）－３－オキソ－プロパンニトリル
Figure 2023504303000166
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬＤＡ（１．３５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡＣＮ（０．１３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、－７８℃で、滴下で添加する。反応物を、－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ中のメチル２，４－ジクロロ－３－フルオロベンゾエートの溶液を滴下で添加する。添加が完了すると、反応物を、室温で２時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。ｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．８３ｇ）を得る。この粗材料を、３－（２，４－ジクロロ－３－フルオロ－フェニル）イソキサゾール－５－アミンの調製においてさらに精製することなく使用する。
調製３１５
３－（２，４－ジクロロ－３－フルオロ－フェニル）イソキサゾール－５－アミン
Figure 2023504303000167
 ＥｔＯＨ（３．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．７ｍＬ）中の３－（２，４－ジクロロ－３－フルオロ－フェニル）－３－オキソ－プロパンニトリル（０．２７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドロキシアミンＨＣｌ（０．４０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．６８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、６０℃で１時間撹拌する。反応物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０％～２０％のＭｅＯＨで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１８ｇ、６５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製３１６
２－［５－（５－アミノ－４－シアノ－１－エチル－ピラゾール－３－イル）－２－ピリジル］アセテート
Figure 2023504303000168
 １，４－ジオキサン（９．０５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．８１ｍＬ）を含む反応バイアル中の５－アミノ－３－ブロモ－１－エチル－ピラゾール－４－カルボニトリル（２３３．５８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９９．７８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９．４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびメチル２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］アセテート（３０１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でスパージし、８０℃に９０分間加熱する。反応物を、ＤＣＭとＨ２Ｏとに分配し、ＤＣＭ（３倍）で相分離器により抽出する。有機物を合わせて、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７２ｍｇ、５５．５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製３１７
メチル２－［６－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］アセテート
Figure 2023504303000169
 メチル２－（６－クロロピリジン－３－イル）アセテート（２．００ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジスタンナン（９．３８ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中で合わせ、反応物を、６５℃で３日間撹拌する。
５－アミノ－３－ブロモ－１－イソプロピルピラゾール－４－カルボニトリル（０．７５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、上記の反応混合物の一部（２５％）に添加し、反応物を、７５℃で１２時間撹拌する。溶媒を、減圧下で除去する。残渣を、２：１～１：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得る。生成物を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中２０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ゲルカラム）によってさらに精製して、表題化合物（０．１２ｇ、１５％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３００．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製３１８
メチル２－［５－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－２－ピリジル］アセテート
Figure 2023504303000170
 メチル２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセテート（１．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を一緒に添加する。反応混合物を、Ｎ２下で、１００℃で２時間撹拌する。反応物を、濾過し、濾液を、真空下で濃縮して、中間体残渣を得る。
残渣５－アミノ－３－ブロモ－１－イソプロピルピラゾール－４－カルボニトリル（０．９９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）を一緒に添加する。反応混合物を、Ｎ２下で、１００℃で２時間撹拌する。反応物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を、６：１～２：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６５ｇ、５０％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
表２４の以下の化合物を、メチル２－［５－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－２－ピリジル］アセテートについて記載されるように、かつ反応時間を調節して反応の完了を決定して、本質的に調製する。
Figure 2023504303000171
調製３２１
２－［６－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］酢酸
Figure 2023504303000172
 メタノール（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２－［６－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］アセテート（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．０２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中５％～６０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ゲルカラム）によって精製して、表題化合物（０．０８０ｇ、８０％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．４（Ｍ＋Ｈ）。
表２５の以下の化合物を、２－［６－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］酢酸について記載されるように、かつ反応時間を調節して反応の完了を決定して、本質的に調製する。
Figure 2023504303000173
調製３２４
リチウム２－［５－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－２－ピリジル］アセテート
Figure 2023504303000174
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル２－［５－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－２－ピリジル］アセテート（２．４０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．１７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄する。水層を、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、６５％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
表２６の以下の化合物を、リチウム２－［５－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－２－ピリジル］アセテートについて記載されるように、かつ反応時間を調節して反応の完了を決定して、本質的に調製する。
Figure 2023504303000175
調製３２７
５－アミノ－３－（５－クロロピラジン－２－イル）－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023504303000176
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－クロロピラジン－２－カルバルデヒド（０．３０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．２６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で少しずつ添加する。混合物を、８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（０．４１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分にわたって少しずつ添加する。混合物を、室温で２時間撹拌する。
同時に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のマロニトリル（０．１５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド（０．３９ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で添加する。混合物を、室温で３０分間撹拌する。
Ｎ２下で、０℃での第２の混合物に、３０分にわたって第１の混合物を滴下で添加する。反応物を、８０℃で２時間撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。有機層を、真空下で濃縮する。残渣を、３：１～２：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２６ｇ、４７％）を白色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ，３００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．８８（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）。
表２７の以下の化合物を、５－アミノ－３－（５－クロロピラジン－２－イル）－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボニトリルについて記載されるように、かつ反応時間を調節して反応の完了を決定して、本質的に調製する。
Figure 2023504303000177
調製３２９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－シアノ－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2023504303000178
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－アミノ－３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボニトリル（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮する。残渣を、１０：１～１：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４０ｇ、６９％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．０，５０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製３３０
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］ピリミジン－５－イル］アセテート
Figure 2023504303000179
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－シアノ－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（０．３９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモジンシオ）アセテート（０．４０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（０．０７９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却する。溶液を、減圧下で濃縮して、残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得る。生成物を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中３０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によってさらに精製して、表題化合物（０．２４ｇ、７１％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
表２８の以下の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］ピリミジン－５－イル］アセテートについて記載されるように、かつ反応時間を調節して反応の完了を決定して、本質的に調製する。
Figure 2023504303000180
調製３３２
２－［５－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）ピラジン－２－イル］酢酸
Figure 2023504303000181
 ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）ピラジン－２－イル］アセテート（０．２６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。混合物を、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．２０ｇ、９１％）として得ると、それをさらに精製することなく使用する。
調製３３３
２－［２－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－５－イル］酢酸
Figure 2023504303000182
 ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］ピリミジン－５－イル］アセテート（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加する。混合物を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ６に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中３０％～４０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（０．０７５ｇ、５３％）を黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１
５－アミノ－１－イソプロピル－３－（４－（２－（（３－（（１－メチルシクロプロピル）メチル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000183
 ３－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］イソキサゾール－５－アミン（６２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）および２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．１０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．３８ｍＬ）、ピリジン（０．６４ｍＬ）、およびＡＣＮ（０．６４ｍＬ）中で合わせた。混合物を５分間撹拌し、濁った懸濁液が観察される。混合物を－２０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．５８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を滴下で添加する。溶液を、－２０℃で４５分間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中１０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
５－アミノ－１－イソプロピル－３－（４－（２－オキソ－２－（（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキサゾール－３－イル）アミノ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000184
 ５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）イソキサゾール－３－アミン（０．３９４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ））および２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．５００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）、およびピリジン（２ｍＬ）中で合わせる。混合物を、透明で無色の溶液が得られるまで２分間撹拌する。溶液を－２０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．８９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を滴下で添加する。溶液を、－２０℃で３０分間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３６３ｇ、４６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
５－アミノ－１－イソプロピル－３－（４－（２－（（３－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000185
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、３－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－５－アミン（１１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、および［［（Ｅ）－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソ－エチリデン）アミノ］オキシ－モルホリノ－メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．４ｍｇ、１１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
５－アミノ－３－（４－（２－（（３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000186
 ２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．１００ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－アミン（６１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．２８ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ内のＤＣＭ（５ｍＬ）中で一緒に添加し、Ｎ２下で、室温で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）中２０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（６７ｍｇ、４５％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
５－アミノ－３－（４－［［（３－［ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル）カルバモイル］メチル］フェニル）－１－イソプロピルピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000187
 ２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピ１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．１００ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、３－［ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－アミン（６０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に一緒に添加する。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．３０ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加し、混合物を、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮して、ＡＣＮ（５ｍＬ）中に再溶解する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２０％～６０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ、１７％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
５－アミノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－３－［４－（［［５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］カルバモイル］メチル）フェニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000188
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（７０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（５５ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－アミン（６５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびＴＣＦＨ（９４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で少しずつ添加する。混合物を、Ｎ２下で、５０℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を、１００％のＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ中４０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によってさらに精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１８％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
５－アミノ－１－イソプロピル－３－［４－（［［３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）フェニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000189
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．３００ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）および３－（１－メチルシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－５－アミン（０．１５１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（０．７１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、Ｎ２下で、室温で少しずつ添加する。混合物を、Ｎ２下で、室温で３時間撹拌し、乾燥するまで濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中３０％～４０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（６９ｍｇ、１６％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
５－アミノ－３－［４－（［［１－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３イル］カルバモイル］メチル）フェニル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000190
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（５６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌する。混合物を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中５０％～７０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ゲルカラム）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、３４％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
５－アミノ－１－イソプロピル－３－［４－（［［３－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）フェニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000191
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．１５０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、３－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－アミン（０．１０６ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（登録商標）（０．５９ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）の溶液を、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中３０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ゲルカラム）によって精製する。生成物を、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＦＡ）中３７％～４５％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ６－Ｐｈｅｎｙｌカラム）によってさらに精製して、表題化合物（８１ｍｇ、３４％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
５－アミノ－３－（４－（２－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソチアゾール－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000192
 ５－ｔｅｒｔ－ブチルイソチアゾール－３－アミン（４７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ））および２－［４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）フェニル］酢酸（６０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．０５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（０．６５ｍＬ）、およびピリジン（０．３１ｍＬ）中で合わせる。混合物を、透明で無色の溶液が得られるまで２分間撹拌する。溶液を－２０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．２６ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を滴下で添加する。溶液を、－２０℃で３０分間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨを含む）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、２４％）を淡い黄色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
５－アミノ－１－イソプロピル－３－（４－［［（３－［３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル）カルバモイル］メチル］フェニル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000193
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（０．３００ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）および３－［３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－アミン（０．１６３ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（０．８９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、室温で添加する。混合物を、密封されたチューブ内で、Ｎ２下で、５０℃で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中３０％～４０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
５－アミノ－１－イソプロピル－３－（４－（２－オキソ－２－（（３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000194
 ＥｔＯＡｃ（０．１４ｍＬ）およびＡＣＮ（０．１４ｍＬ）中の２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（７５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）および３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール－５－アミン（５３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．１４ｍＬ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（０．２８ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）で処理する。混合物を、Ｎ２下で、０℃で２０分間撹拌し、次いで、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配する。有機層を濃縮し、Ｈ２Ｏ（０．２％ＴＦＡ）中５％～９５％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４．１ｍｇ、３．４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
表２９の以下の化合物を、約１～６当量のカップリング試薬、約１～４当量の塩基、および約０．３～２０ｍＬの溶媒とともに適切なアミンおよびカルボン酸を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、適切な場合に精製条件で、５－アミノ－１－イソプロピル－３－（４－（２－オキソ－２－（（３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、－２０℃～５０℃の範囲であり得、Ｔ３Ｐ（登録商標）は、５０％ＥｔＯＡｃ中に添加され得、５０％ＤＭＦおよびＴＣＦＨは、少しずつ添加され得る。
＊カップリング試薬：１ Ｔ３Ｐ（登録商標）、２ ＴＣＦＨ、３ ＢＴＦＦＨ、４ ＣＯＭＵ（登録商標）、５ ＴＢＴＵ、６ ＴＦＦＨ、７ ＨＡＴＵ、８ ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ
塩基：ａ ＮＭＩ、ｂ ピリジン、ｃ ＤＩＰＥＡ
溶媒：Ｉ ＥｔＯＡｃ、ＩＩ ＡＣＮ、ＩＩＩ ＤＭＦ、ＩＶ ＤＣＭ、Ｖ ＴＨＦ
Figure 2023504303000195
Figure 2023504303000196
Figure 2023504303000197
Figure 2023504303000198
Figure 2023504303000199
Figure 2023504303000200
Figure 2023504303000201
Figure 2023504303000202
Figure 2023504303000203
Figure 2023504303000204
Figure 2023504303000205
Figure 2023504303000206
Figure 2023504303000207
Figure 2023504303000208
Figure 2023504303000209
Figure 2023504303000210
Figure 2023504303000211
Figure 2023504303000212
Figure 2023504303000213
Figure 2023504303000214
Figure 2023504303000215
Figure 2023504303000216
Figure 2023504303000217
Figure 2023504303000218
実施例１５３
５－アミノ－１－イソプロピル－３－（４－（２－オキソ－２－（（３－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000219
 ２－（４－（５－アミノ－４－カルバモイル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）酢酸（１９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および３－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－アミン（１４０．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中で合わせる。ＤＩＰＥＡ（２５１．３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（５３６．３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を、室温およびＮ２下で、滴下で添加し、反応物を、密封されたチューブ内で、５０℃で１時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮して、残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４０％～５０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得る。材料をヘキサン（３ｍＬ）で滴定する。沈殿した固体を、濾過によって収集し、ヘキサン（３×３ｍＬ）で洗浄して、表題生成物（８５．１ｍｇ、３４％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５４
５－アミノ－３－［４－［２－［［３－（２，２－ジメチルプロピル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000220
 ＤＣＭ（０．５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－カルバモイル－５－［４－［２－［［３－（２，２－ジメチルプロピル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－２－イソプロピル－ピラゾール－３－イル］カルバメート（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．２３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を３時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭ中１％～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得る。この固体を、室温で、ｉＰｒ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空下で、８０℃で一晩乾燥させて、表題化合物（２６ｍｇ、７０％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５５
５－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000221
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－カルバモイル－３－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．３９ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料を、ヘプタン中１０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、４０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
表３０の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了を決定し、精製、および／または必要な場合に適切な溶媒中での滴定のための適切なクロマトグラフィー条件を使用して、５－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（３－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されるように、本質的に調製する。ＴＦＡはまた、反応物に滴下で添加され得る。ＴＨＦは、溶解度に適切な場合、ＤＣＭの代わりに用いられ得る。
Figure 2023504303000222
Figure 2023504303000223
Figure 2023504303000224
Figure 2023504303000225
Figure 2023504303000226
Figure 2023504303000227
Figure 2023504303000228
実施例１９６
５－アミノ－１－イソプロピル－３－［２－（メトキシメチル）－４－［２－［［５－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－３－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000229
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［４－ブロモ－３－（メトキシメチル）フェニル］－Ｎ－［５－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－３－イル］アセトアミド（０．１３０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラート）ジボロン（８９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、Ａｒで１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温に冷却する。ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の５－アミノ－３－ブロモ－１－イソプロピル－ピラゾール－４－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（０．２０６ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＡｒで１０分間脱気し、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９５％、１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、５０℃に２０時間加熱し、室温に冷却し、タルカムパウダーを通して濾過する。濾液を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗材料を、ＤＣＭ中１％～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、続いてＤＣＭ中９０％～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出する第２のクロマトグラフィー、およびＨ２Ｏ中０％～１００％のＡＣＮ（０．１％ＨＯＡｃ）の勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８Ａｑカラム）によって精製して、表題化合物を得る。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ペンタンに滴下で添加する。懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過する。固体を、真空下で、３８℃で３日間乾燥させ、表題化合物（３５ｍｇ、２２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５（Ｍ＋Ｈ）。
表３１の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了を決定し、精製のための適切なクロマトグラフィー条件を使用して、５－アミノ－１－イソプロピル－３－［２－（メトキシメチル）－４－［２－［［５－（１－メチルシクロペンチル）イソキサゾール－３－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されるように、本質的に調製する。反応温度は、約５０℃～５５℃の範囲であり得る。
Figure 2023504303000230
実施例１９９
５－アミノ－３－（４－（２－（（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000231
 ２－（４－（５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル）アセトアミド（６６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＰａｒｋｉｎｓ触媒（６９．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中で、６０℃で４時間、次いで、５０℃で４時間、および室温で一晩撹拌する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出物し、Ｈ２Ｏ（３倍）で洗浄する。合わせた有機抽出物を濃縮し、ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨを含む）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、５１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．１
表３２の以下の化合物を、反応時間を調節して反応の完了を決定し、精製のための適切なクロマトグラフィー条件を使用して、５－アミノ－３－（４－（２－（（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されるように、本質的に調製する。
Figure 2023504303000232
Figure 2023504303000233
Figure 2023504303000234
Figure 2023504303000235
実施例２２１
５－アミノ－３－［２，３－ジフルオロ－４－［２－［［３－（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）イソキサゾール－５－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］フェニル］－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000236
 ２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロフェニル］－Ｎ－（３－［３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ（６ｍＬ、５：１）中のＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ２（０．３８ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３０％）を一緒に添加し、５０℃で１時間撹拌する。溶液を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中４０％～６０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２２
５－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－［［（３－［３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル）カルバモイル］メチル］フェニル）－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000237
 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．６０ｍＬ）中の２－［４－［５－アミノ－４－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピラゾール－３－イル］－２，３－ジフルオロフェニル］－Ｎ－（３－［３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２９ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．２２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３０％）を添加する。反応物を５０℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）水溶液で、０℃でクエンチする。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４０％～６０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、５０％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２３
５－アミノ－１－イソプロピル－３－［４－（［［３－（ピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）フェニル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000238
 ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．３０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．６０ｍＬ）中の２－［４－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピルピラゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（ピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］アセトアミド（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．２２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３０％）を室温で添加する。混合物を、４０℃で３時間撹拌する。反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチする。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）中１０％～３０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、４０％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
表３３の以下の化合物を、適切な試薬を使用し、反応時間を調節して反応の完了を決定し、精製のための適切なクロマトグラフィー条件を使用して、５－アミノ－１－イソプロピル－３－［４－（［［３－（ピリジン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル］メチル）フェニル］ピラゾール－４－カルボキサミド、０．３ギ酸について記載されるように、本質的に調製する。塩の形成は、精製条件に依存する。Ｈ２Ｏ２（約１５～３０当量）は、滴下でまたは少しずつ添加され得、Ｈ２Ｏは、必要な場合に添加され得、温度は、約室温～５０℃の範囲であり得る。
Figure 2023504303000239
Figure 2023504303000240
Figure 2023504303000241
Figure 2023504303000242
Figure 2023504303000243
Figure 2023504303000244
実施例２５８
５－アミノ－３－［４－［（［３－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル）メチル］フェニル］－１－［１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド、異性体１
Figure 2023504303000245
 実施例２５９
５－アミノ－３－［４－［（［３－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル）メチル］フェニル］－１－［１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド、異性体２
５－アミノ－３－［４－［（［３－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル）メチル］フェニル］－１－［１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ）を、以下の条件：カラム：Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ、８０％のヘキサン（０．１％ＴＦＡ）および２０％のＩＰＡで溶出；３７分で流量２０ｍＬ／分、２０５／２５０ｎｍで、Ｐｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって精製して、淡い茶色の固体として異性体１の表題化合物ｔ（Ｒ）１８．６分（１５．４ｍｇ、２２．０％、ｅｅ＝１００％）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５５７．２（Ｍ＋Ｈ）、および淡い茶色の固体として異性体２の表題化合物ｔ（Ｒ）２９．８分（１４．９ｍｇ、２１．２％、ｅｅ＝９９．５％）、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５５７．２（Ｍ＋Ｈ）を得る。
表３４の以下の化合物を、５－アミノ－３－［４－［（［３－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル］カルバモイル）メチル］フェニル］－１－［１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド、異性体１および異性体２について記載されるように、かつ適切な場合に精製システムを調節して、本質的に調製する。
Figure 2023504303000246
Figure 2023504303000247
Figure 2023504303000248
Figure 2023504303000249
Figure 2023504303000250
Figure 2023504303000251
Figure 2023504303000252
Figure 2023504303000253
実施例２９２
５－アミノ－１－イソプロピル－３－［５－［２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル］－２－ピリジル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023504303000254
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［６－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］酢酸（０．０７０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）アニリン（０．０４７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を添加する。混合物を、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中４０％～６０％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ゲルカラム）によって精製して、２－［６－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（０．０５０ｇ、４５％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
０℃でのＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ、５：１）中の２－［６－（５－アミノ－４－シアノ－１－イソプロピル－ピラゾール－３－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．１３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３０％）を添加する。混合物を、４０℃で４時間撹拌する。溶液を、０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）中３５％～４５％のＡＣＮの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ゲルカラム）によって精製して、表題化合物（０．０２１ｇ、４０％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
表３５の化合物を、適切なアミンおよびカルボン酸（またはリチウム塩）を使用し、必要な場合に反応時間を調節して反応を完了して、５－アミノ－１－イソプロピル－３－［５－［２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル］－２－ピリジル］ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されるように、本質的に調製する。
Figure 2023504303000255
Figure 2023504303000256
Figure 2023504303000257
Figure 2023504303000258
Figure 2023504303000259
Figure 2023504303000260
Figure 2023504303000261
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、本明細書に記載される化合物が、ＲＥＴキナーゼ阻害剤であることを示す。
アッセイＡ：ＲＥＴ酵素アッセイ
式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫアッセイ技術を使用して、野生型、Ｖ８０４Ｍ、およびＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングする。Ｅｕｒｏｆｉｎｓ（１．２５ｎＭ ＲＥＴ；カタログ番号１４－５７０Ｍ）からのＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＲＥＴ細胞質ドメイン（ａａ ６５８末端）、またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（１．２５ｎＭ酵素；カタログ番号１４－７６０）からのＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＶ８０４Ｍ変異体ＲＥＴ細胞質ドメイン（ａａ ６５８末端）、またはＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＧ８１０Ｓ（ａａ－６５８末端）（１．２５ｎＭ酵素；昆虫細胞で産生）を、試験化合物（アッセイでの０．４％の最終ＤＭＳＯ）を含む、１０μＬの体積の１ｎＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０４％ＢＳＡ、および０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０からなる１倍Ｃｉｓｂｕｉｏ酵素緩衝液中の６２．５ｎＭのＴＫ－基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭのＡＴＰとともにインキュベートする。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得る。２２℃で４０～６０分（Ｖ８０４Ｍでは４０分、ＷＴおよびＧ８１０Ｓでは６０分）インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液（すべてＣｉｓＢｉｏから、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）中７．８ｎＭのストレプトアビジン－ＸＬ６６５および０．５倍ＴＫ－ａｂ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを含むクエンチ溶液（１０μＬ）を添加することによって反応物をクエンチする。２２℃で６０～８０分（ＷＴでは６０分、Ｖ８０４ＭおよびＧ８１０Ｓでは８０分）インキュベートした後、反応の程度は、励起／発光３３７／６６５ｎｍでのＨＴＲＦ検出を介してＰＨＥＲａｓｔａｒプレートリーダーを使用して決定する。阻害のパーセントは、化合物を含まない（０．４％ＤＭＳＯのみ）対照条件を参照すると０％阻害、および酵素を含まない条件で表される１００％阻害で計算される。阻害値％は、４パラメータロジスティック曲線に適合され、決定されたＩＣ５０値は、適合曲線の変曲点での阻害剤の推定濃度として定義される。実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５３、１５４、１９９、２２１、２２２、２９２、２９３、２９４、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０６、３０８、３１０、３１１、３１６、３１７、３１８、３２１、３２４、３２９、３３０、および３３５の化合物はすべて、これらのアッセイでの野生型、Ｖ８０４Ｍ、およびＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴキナーゼのうちの少なくとも１つで、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を呈した。このデータは、これらの化合物が、本明細書に開示される他の化合物と同様に、ＲＥＴ阻害剤であることを示す。
アッセイＢ：ＲＥＴ細胞アッセイ
式Ｉ、Ｉａ～Ｉｘ、ＩＩａ～ＩＩｘ、および／またはＩＩＩａ～ＩＩＩｘの化合物を、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎによって検出された場合の、チロシン１０６２でのＲＥＴの細胞内自己リン酸化を阻害するそれらの能力についてスクリーニングする。ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ ＷＴおよびＲＥＴ変異体形態Ｖ８０４ＭおよびＧ８１０Ｓの誘導性発現のためのドキシサイクリン誘導性プラスミドを含むＨＥＫ２９３細胞を、黒色のポリ－Ｄ－リジンプレコート３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５６６９７）に、２５，０００細胞／ウェルで播種する。ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴの発現は、１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンで誘導され、細胞は３７℃で一晩インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中の３倍段階希釈で調製した後、細胞に添加する前に培地で１：１００にさらに希釈する（最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）。化合物処理を３７℃で１時間行い、続いて、４％ホルムアルデヒドで、室温で２０分間細胞の固定を行い、氷冷ＭｅＯＨで、室温で１０分間細胞透過処理を行う。細胞を、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ（登録商標）ブロッキングバッファー（Ｌｉ－ＣＯＲ、カタログ番号９２７－７００１０）とともに室温で１時間インキュベートする。ヒトホスホ－ＲＥＴ（Ｙ１０６２）（Ｒ＆Ｄ、カタログ番号ＡＦ５００９、１／２５０希釈）およびヒトグリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（クローン６Ｃ５、Ｍｅｒｃｋ、カタログ番号ＭＡＢ３７４、１／１０００希釈）に対する一次抗体とのインキュベーションを、４℃で一晩行う。二次抗体ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉ－ＣＯＲ、カタログ番号９２６－３２２１１、１／１０００希釈）およびＩＲＤｙｅ（登録商標）６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｌｉ－ＣＯＲ、カタログ番号９２６－６８０７０、１／１０００希釈）とのインキュベーションを、室温で１時間行う。すべての抗体希釈は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＩｎｔｅｒｃｅｐｔ（登録商標）ブロッキングバッファーで行う。ＰＢＳ－Ｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９８０９）で細胞を洗浄した後、画像を、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＬＣｘで、７００および８００ｎｍで取得する。ＤＭＳＯ対照のパーセントは、化合物を含まない（０．４％ＤＭＳＯのみ）対照条件を参照すると１００％シグナル、および対照化合物を含む条件で表される０％シグナルで計算される。ＤＭＳＯ対照値に対する％は、４パラメータロジスティック曲線に適合され、決定されたＥＣ５０値は、適合曲線の変曲点での阻害剤の推定濃度として定義される。実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５３、１５４、１９９、２２１、２２２、２９２、２９３、２９４、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０６、３０８、３１０、３１１、３１６、３１７、３１８、３２１、３２４、３２９、３３０、および３３５の化合物はすべて、野生型、Ｖ８０４Ｍ、およびＧ８１０Ｓ ＲＥＴ変異細胞アッセイのうちの少なくとも１つで、１５０ｎＭ未満のＥＣ５０値で、チロシン１０６２でのＲＥＴの細胞内自己リン酸化を阻害した。このデータは、これらの化合物が、本明細書に開示される他の化合物と同様に、ＲＥＴ阻害剤であることを示す。

Claims (44)

  1. 以下の式の化合物であって、
    Figure 2023504303000262
     式中、
    Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＣ５－Ｃ６ヘテロアリールであり、
    各Ｒ１が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０ビシクリル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６アリール）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアリール）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０ヘテロビシクリル）、Ｃ５－Ｃ１２スピラニル、Ｃ５－Ｃ１２ヘテロスピラニル、ジメチルホスホリル、アダマンチル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ジフルオロメチルスルファニル、またはペンタフルオロスルファニルであり、各Ｒ１が、非置換であるか、または置換が可能である場合、Ｒ１は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、モノ－、ジ、もしくはトリハロメトキシ、モノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチル、およびＣ０－Ｃ３アルキル－ピロリジニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ピロリジニル基が、非置換であるか、または１、２、もしくは３個の独立して選択されるハロゲン原子で置換されており、２個のＲ１基が縮合して、Ａの部分を含み、かつ任意選択で芳香族である環構造を形成することができ、ｎが、１、２、３、４、５、または６であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が各々独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２－ＯＨ、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２－ＯＣＨ３、またはＣ－ハロゲンであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ４－Ｃ１０二環式）であり、各々が任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、またはモノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチルのうちの１つ以上で置換されている、化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が各々、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ａ－（Ｒ１）ｎが、
    Figure 2023504303000263
     であり、
    式中、波線が、骨格への接続を示し、ｎの最大値が、Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ａ－（Ｒ１）ｎが、
    Figure 2023504303000264
     であり、
    ｎの最大値が、前記Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ａ－（Ｒ１）ｎが、
    Figure 2023504303000265
     であり、
    ｎの最大値が、前記Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ａ－（Ｒ１）ｎが、
    Figure 2023504303000266
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ａ－（Ｒ１）ｎが、
    Figure 2023504303000267
     であり、
    ｎの最大値が、前記Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ａ－（Ｒ１）ｎが、
    Figure 2023504303000268
     であり、
    ｎの最大値が、前記Ａ環上の置換可能な位置の数に依存する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物が、
    Figure 2023504303000269
    Figure 2023504303000270
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 各Ｒ１が独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ１０ビシクリル、およびＣ５－Ｃ１２スピラニルからなる群から選択され、前記Ｃ４－Ｃ１０ビシクリルが、Ｃ４－Ｃ８架橋ビシクロアルキルであり、各Ｒ１が任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、またはモノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチルのうちの１つ以上で置換されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 各Ｒ１が独立して、２，２－ジメチルプロピル、２－クロロ－４－フルオロ－フェニル、２，４－ジクロロフェニル、１，１－ジメチル－２，２，２－トリフルオロエチル、１，１－ジメチルエチル、１，１－ジメチルプロピル、トリフルオロメチル、１，１－ジメチル－２，２－ジフルオロプロピル、１，１－ジメチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、１－メチルシクロプロピル、（１－メチルシクロプロピル）メチル、３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、または（３，３－ジメチルシクロブチル）メチルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 各Ｒ１が、非置換であるＣ４－Ｃ８架橋ビシクロアルキル、または独立して、メチル、エチル、ＣＦ３、ハロ、およびＣＮからなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されているＣ４－Ｃ８架橋ビシクロアルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 各Ｒ１が独立して、
    Figure 2023504303000271
     である、請求項１～１３、または請求項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. ｎが、１であり、Ｒ１が、非置換であるか、または独立して、＝Ｏ、－ＯＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、およびハロからなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されているＣ５－Ｃ１２スピランである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 各Ｒ１が独立して、
    Figure 2023504303000272
     である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（フェニル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアルキル）、－（Ｃ０－Ｃ４ヘテロアルキル）（Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル）、または－（Ｃ０－Ｃ４アルキル）（Ｃ５－Ｃ６ヘテロアリール）であり、各Ｒ１が任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、およびモノ－、ジ－、またはトリ－ハロメチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 各Ｒ１が独立して、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロペンチル、－ＣＨ２－シクロヘキシル、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロブチル、－ＣＨ２－モルホリニル、－ＣＨ２－ピロリジニル、フェニル、ナフチル、ピラン－４－イル、４－メチルフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、２，４－ジメチルフェニル、４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、２－メトキシフェニル、４－ジフルオロメトキシフェニル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＣＨ３、４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、３－クロロフェニル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、３－メトキシフェニル、３－ブロモフェニル、４－ブロモフェニル、２，４，６－トリフルオロメチルフェニル、３－テトラヒドロフラニル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、３，３－ジメチルシクロブタ－１－イル、２，３－ジクロロベンジル、３，３－ジフルオロメチルシクロブチル、２，２－ジメチルシクロプロプ－１－イル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、Ｎ－メチルイミダゾリル、２－メチル－４－クロロフェニル、２，４－ジクロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）シクロプロピル、２，６－ジフルオロフェニル、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、ピリド－４－イル、３－クロロピリド－２－イル、２－メチルピリド－３－イル、４－メチルピリド－３－イル、３，５－ジクロロピリド－２－イル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、２－メトキシ－４－クロロ－フェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、ベンジル、ピペリジニル、４－メチル－ピペリジニル、４－メトキシ－ピペリジニル、Ｎ－メチルピラゾール－３－イル、－Ｃ（Ｏ）－ピペリジニル、－ＯＣＨＦ２、
    Figure 2023504303000273
     である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. ｎが、１であり、Ｒ１が、２，２－ジメチルプロピルまたは
    Figure 2023504303000274
     である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１が独立して、
    Figure 2023504303000275
     である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１が、非置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、または独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン、ならびにモノ－、ジ－、およびトリ－ハロメチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｎが、１または２である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２が、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－テトラヒドロフラニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－テトラヒドロピラニル、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびアゼチジニルであり、各々が、非置換であるか、または独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、エチル、エトキシ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、またはモノ－、ジ－、もしくはトリ－ハロメチルからなる群から選択される１または２個の基で置換されている、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２が、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）－シクロプロピル、－２－テトラヒドロフラニル、－３－テトラヒドロフラニル、－３－ピラニル、－４－ピラニル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２－（２－テトラヒドロフラニル）、－ＣＨ２－（３－テトラヒドロフラニル）、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロペンチル、
    Figure 2023504303000276
     である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ２が、
    Figure 2023504303000277
     である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ２が、
    Figure 2023504303000278
     である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ２が、
    Figure 2023504303000279
     である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. Figure 2023504303000280
    Figure 2023504303000281
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Figure 2023504303000282
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. 患者におけるがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  33. 前記がんが、ＲＥＴ関連がんである、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、大腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節性神経腫、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項３２または３３に記載の方法。
  35. 前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、ＲＥＴ融合肺がん、または肺腺がんである、請求項３４に記載の方法。
  37. 療法に使用するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. がんの治療に使用するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. 前記がんが、ＲＥＴ関連がんである、請求項３８に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. 前記がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、大腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節性神経腫、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. 前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項３８または３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、ＲＥＴ融合肺がん、または肺腺がんである、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. がんを治療するための薬剤の製造のための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  44. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
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