WO2024083024A1 - Ret抑制剂的制备及其应用 - Google Patents

Ret抑制剂的制备及其应用 Download PDF

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WO2024083024A1
WO2024083024A1 PCT/CN2023/124200 CN2023124200W WO2024083024A1 WO 2024083024 A1 WO2024083024 A1 WO 2024083024A1 CN 2023124200 W CN2023124200 W CN 2023124200W WO 2024083024 A1 WO2024083024 A1 WO 2024083024A1
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梁永宏
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药雅科技(上海)有限公司
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Abstract

本发明公开了c-ret抑制剂的制备及其应用，具体地，本发明提供一种式(I)所示的化合物及其可药用的盐，含有所述化合和或其药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或可药用的盐治疗或者预防c-ret激酶相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途，这是一类杂环类化合物，同时公开了该类化合物的或其可药用的盐的药物组合物的制备方法。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

RET抑制剂的制备及其应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型RET抑制剂及其制备方法与用途。
背景技术
本发明通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为RET抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
RET基因由Takahashi等(Takahashi M，Ritz J，Cooper GM.Activation of a novel human transforming gene，ret，by DNA rearrangement.Cell,1985,42(2)：581-588)在转化培养的小鼠NTH3T3细胞中发现，并被命名为RET基因。RET基因是位于10号染色体长臂上的原癌基因(10q11.2)，编码的RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内域三部分构成，与ALK激酶域有37％氨基酸相同。RET蛋白通过配体与受体的结合，刺激受体二聚化，胞内区域发生自身磷酸化和细胞内底物磷酸化，从而激活各种下游途径，如RAS/RAF/MEK/ERK，PI3K/AKT和STAT通路，在细胞的增殖、迁移和分化过程中起重要作用(J Clin Oncol,2012,30(2)：200-202)。
随着研究的逐步进展，现已发现多种疾病的发生与RET基因突变有密切联系，包括甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病2型、先天性巨结肠、肺腺癌等。目前只有KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET这四种RET融合基因在非小细胞肺癌中被报道，而KIF5B-RET是非小细胞肺癌中最常见的RET融合基因(Cancer,2013,119(8)：1486-1494)。KIF5B-RET是KIF5B(kinesin family member 5B)基因和RET基因的染色体倒置(p11；q11)形成的一种融合基因，通过全基因组和转录组测序，第一次在非吸烟韩国人的腺癌中被证实；KIF5B-RET在肺癌中的比例很低，在非吸烟者和腺癌患者中更常见，并与其它突变，如EGFR、KRAS、BRAF、ErbB2、EML4-ALK相排斥(Genome Res,2012,22(3)：436-445)。KIF5B-RET融合蛋白包含马达结构域和KIF5B的卷曲螺旋结构域，通过卷曲螺旋结构域的二聚化作用，该融合蛋白的RET酪氨酸激酶活性可异常活化，从而促进肺肿瘤发生(Cancer,2011,117(12)：2709-2718)。在Qian等的研究中(Mol Cancer,2014,13：176)，KIF5B-RET融合激酶被证实在体外和体内都具有显着的致癌活性，STAT3的信号转导途径可能是肿瘤发生的主要下游介质。有证据显示KIF5B-RET可调节STAT3的持续活化。KIF5B-RET融合激酶可以结合STAT3，直接磷酸化和激活STAT3-Tyr705；它也可以通过 JAK/STAT3依赖性途径，介导激活STAT3-Tyr705，并通过RAS/RAF/MEK/ERK1途径触发Ser727的磷酸化。目前已有部分靶向多个激酶的小分子激酶抑制剂具有RET激酶的抑制活性，如凡德替尼(Vandetinib)，卡博替尼(Cabozantinib)已被FDA批准用甲状腺癌的治疗，其他如Ponatinib，Nintedanib，Lenvatinib等也在针对存在RET信号异常活化的肿瘤开展临床研究，但由于缺乏针对RET蛋白的选择性，上述多重激酶抑制剂在药效和安全性上均存在不同的问题，从而限制了其在RET异常肿瘤中的进一步研究和应用。因此，临床上迫切需要高选择性靶向RET蛋白的小分子激酶抑制化合物。
最近，已获批上市的RET选择性抑制剂Selpercatinib和Pralsetinib，适应症为甲状腺癌和非小细胞肺(Selpercatinib和Pralsetinib药品说明书，FDA)。且并不是所有的RET重排/突变患者对这些药物都有反应，因此有必要开发活性高、副作用小、特异性强，并且针对RET突变和重排有效的抑制剂
发明内容
一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中，
每个L1在每次出现时独立地选自键、OC0-3烷基、NHC0-6烷基、C1-3烷基、COC0-3烷基或SC0-3烷基；
每个L2在每次出现时独立地选自键、OC0-3烷基、NHC0-6烷基、C1-3烷基、COC0-3烷基或SC0-3烷基；
每个L3在每次出现时独立地选自键、C0-3烷基、NHC0-6烷基、C1-3烷基、COC0-3烷基或 SC0-3烷基；
每个L4在每次出现时独立地选自键、C0-3烷基、NHC0-6烷基、C1-3烷基、COC0-3烷基或SC0-3烷基；
每个X1在每次出现时独立地选自N或CR9；
每个R1在每次出现时独立地选自H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-OR6、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R1独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OC1-6烷基、-NC1-6烷基C1-6烷基、-CN、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NC1-6烷基C1-6烷基、-NC1-6烷基C(＝O)C1-6烷基或-S(O)2NC1-6烷基C1-6烷基的取代基取代或不取代；
每个R9在每次出现时独立地选自H、氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷基、-CN、-OR6、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基；每个R9独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OC1-6烷基、-NC1-6烷基C1-6烷基、-CN、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NC1-6烷基C1-6烷基、-NC1-6烷基C(＝O)C1-6烷基或-S(O)2NC1-6烷基C1-6烷基的取代基取代或不取代；
每个R2在每次出现时独立地选自H、氘、-CN、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、C3-12环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12杂螺环烷基、C3-12杂环烷基、苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R2独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OC1-6烷基、-NC1-6烷基C1-6烷基、-CN、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NC1-6烷基C1-6烷基、-NC1-6烷基C(＝O)C1-6烷基或-S(O)2NC1-6烷基C1-6烷基的取代基取代或不取代；
每个Ar1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、 8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R10取代或不取代；
每个Ar2在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R10取代或不取代；
每个R10在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-OR6、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R20独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR6、-NR6R7、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7或-S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
每个R6和R7在每次出现时独立地选自氢或-C1-6烷基，每个R6和R7独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R8取代或不取代；或R7和R7与它们共同连接的N原子一起形成3-10元杂环，所述的3-10元杂环可进一步包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子，且所述的3-10元杂环独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R8取代或不取代；
每个R8在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SC1-6烷基、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NC1-6C1-6、-C1-6亚烷基-NC1-6烷基C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NC1-6烷基C1-6烷基、-NC1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-S(O)2NC1-6烷基C1-6烷基或-C3-6碳环基；
在一些实施方式中，式(I)所述的化合物或者其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐选自以下化合物、其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐：



本发明还提供了药物组合物，包括上述化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的载体。本发明的药物组合物包括任选的药学上可接受的载体是指，该组合物可以含有药学上可接受的载体，也可以不含有药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗由RET介导的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗由RET介导的疾病的药物中的应用。其中所述RET包括野生型RET、突变型RET、RET融合，所述突变型RET包括但不限于G810R突变型RET、M918T突变型RET、V804L突变型RET、V804M突变型RET，优选G810R突变型RET，所述RET融合包括但不限于KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合，优选KIF5B-RET融合；所述疾病包括癌症、肠易激综合征。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗由野生型RET、突变型RET、RET融合介导的疾病的药物中的应用；其中所述突变型RET包 括但不限于G810R突变型RET、M918T突变型RET、V804L突变型RET、V804M突变型RET，优选G810R突变型RET，所述RET融合包括但不限于KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合，优选KIF5B-RET融合；所述疾病包括癌症、肠易激综合征。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗由RET介导的癌症、肠易激综合征的药物中的应用。其中所述RET包括野生型RET、突变型RET、RET融合，所述突变型RET包括但不限于G810R突变型RET、M918T突变型RET、V804L突变型RET、V804M突变型RET，优选G810R突变型RET，所述RET融合包括但不限于KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合，优选KIF5B-RET融合。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗由野生型RET、突变型RET、RET融合介导的癌症、肠易激综合征的药物中的应用。其中所述突变型RET包括但不限于G810R突变型RET、M918T突变型RET、V804L突变型RET、V804M突变型RET，优选G810R突变型RET；所述RET融合包括但不限于KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合，优选KIF5B-RET融合。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗肠易激综合征的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗由RET介导的疾病的方法，所述方法包括对需要的患者施用有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。其中所述RET包括野生型RET、突变型RET、RET融合，所述突变型RET包括但不限于G810R突变型RET、M918T突变型RET、V804L突变型RET、V804M突变型RET，所述RET融合包括但不限于KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合；所述疾病包括癌症、肠易激综合征。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括对需要的患者施用有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明还提供了一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括对需要的患者施用有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明所述癌症，包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、甲状腺滤泡状癌、甲状腺未分化癌、复发性甲状腺癌、多发性内分泌瘤形成2A或2B型(分别是MEN2A或MEN2B)、肝细胞癌、肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、睾丸癌、前列腺癌、输卵管癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌和胰腺 癌。
本发明所述肠易激综合征，包括但不限于腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性肛门直肠疼痛和炎性肠病。
某些化学术语
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语。
具有下述含义在本文中使用的表示方式“Cx-y”表示碳原子数的范围、其中x和y均为整数，例如C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C3-8”还包含其中的任意亚范围、例如C3-7、C3-6、C4-7、C4-6、C5-6等。
“烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。所述烷基可以是取代的或未取代的。
“烯基”指含有至少一个碳碳双键和通常2至20个碳原子例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，4-戊二烯基和1，4-丁二烯基。所述烯基可以是取代的或未取代的。
“炔基”指含有至少一个碳碳三键和通常2至20个碳原子，例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。所述炔基可以是取代的或未取代的。
“环烷基”指含有3至14个碳环原子的饱和环形烃基取代基。环烷基可以是单碳环，通常含有3至7个碳环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可选择地可以是稠合到一起的双或三环、如十氢萘基、所述环烷基可以是取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂 原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的电子系统优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环基。螺杂环基的非限制性实施例包含：
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含：
“芳基”或“芳香基”指含有6至14个碳原子的芳香族单环或稠合多环基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，更优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上、其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
“杂芳基”或“杂芳香基”是指5-16元环状系统，其包含1-15个碳原子，优选的1-10个碳 原子，1-4个选自氮，氧和硫的杂原子，至少一个芳香环。除非另作说明，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系统，只要与分子其它部分的连接点为芳环原子，杂芳环上的氮原子、碳原子和硫原子可以透择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化。为了本发明，杂芳基优选的为稳定的4-11元单芳香环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的为稳定的5-8元单芳香环，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的非限定性实例包括吖啶基、氮杂卓基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并二氧芑基、苯并二恶茂基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、恶唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、奎宁基、四唑基，噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基，三唑基等。本申请中，杂芳基优选为5-8元杂芳基，其包含1-3选自选自氮、氧和硫的杂原子，更优选为吡啶基、嘧啶基、噻唑基。所述杂芳基可以是取代的或未取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“羟基”指-OH，“氨基”指-NH2，“酰胺基”指-NHCO-，“氰基”指-CN，“硝基”指-CN，“异氰基”指-NC，“三氟甲基”指-CF3。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子，杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子，在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个原子，较佳为5个、更佳为1～3个原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基处在它们的可能的化学位置本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离的胺基或羟基与具有不饱和(如烯烃)键的碳原子结合时可能是不稳定的。所述取代基包括但不 限于羟基、胺基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基等。
“药物组合物”指含有一种或多种本文所述的化合物或其可药用的盐或前药以及其他分例如可药用的载体和赋形剂的组合物。药物组合物的目的是促对生物体的给药、利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“异构体”指具有相同分子式但其原子结合的性质或顺序或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”、其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体包括光学异构体、几何异构体和构象异构体。本发明的化合物可以以光学异构体形式存在。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些光学异构体是“R”或“S”构型。光学异构体包括对映异构体和非对映异构体、制备和分离光学异构体的方法是本领域中已知的。
本发明的化合物也可以存在几何异构体。本发明考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周的取代基的分布所产生的各种几何异构体和其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型、环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物还可能显示互变异构现象，例如酮-烯醇互变异构。
应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物、并且不仅限于化合物的命名或化学结式中所使用的任何一个互变异构或立体异构形式。
“同位素”是在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。适合并入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的同位素标记化合物通常可通过本域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例中描的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的剂制。这样的化合物具有各种潜在用途、例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
“前药”是指本发明的化合物可以以前药的形式给予。前药是指在活体内的生理条件下例如通过氧化、还原、水解等(它们各自利用酶或在没有酶参与下进行)转化成本发明的生物活性化合物的衍生物。前药的实例是下述化合物：其中本发明的化合物中的胺基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰基胺基、丙胺酰胺基、新戊酰氧基甲基胺基、或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙胺酰氧基、或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性地向靶和/或向细胞的胞质溶胶递送药物的载体分子，例如肽形成二硫桥键、这些化合物可以由本发明的化合物根据公知方法制备。
“可药用的盐”或者“药学上可接受的”是指由可药用的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的可药用盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与胺或有机胺，例如伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因的盐。含有碱性基团的本发明的化合物可以盐形式存在并可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，本发明除所提到的盐形式外还包括内盐或内铵盐。各盐通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中使这些与有机或无机酸或碱接触或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换。
因此，在本申请中当提及“化合物”、“本发明化合物”或“本发明所化合物”时，包括所有所述化合物形式、例如其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异体及其混合物。
在本文中、术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤(例如癌症)。
在本文中，术语“癌症”包括c-ret激酶参与其发生的各种恶性肿瘤、包括但不限于非小细胞肺癌、食管癌、黑色素瘤、横纹肌肉榴、细胞癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌卵巢癌、子宫膜癌、宫颈癌、胃癌、结癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肝癌(例如肝细胞癌)，更具体为肝癌、胃癌和膀胱癌。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶型格形态，本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多品型态或其混合 物。
本发明化合物的中间体化合物及其多品形物也在本发明的范围内。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物，本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用的跟制剂，组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂等渗剂、溶剂、或乳化剂。
文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物，哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛，马、绵羊，山羊，猪；家养动物，例如兔，狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴露在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退缓；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或 病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法这些方法。包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
具体实施方法
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备，可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可地本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述的方法。每步应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料和化学试剂可以根据文献(reaxys)常规合成或购买。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自Chemblocks Inc、Astatech Inc或麦克林等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或气的正压下或使用干燥管进行；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Therno LCD Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
核磁数据(1H NMR)使用Bruker Avance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁仪，核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMS-d6等，以四甲基硅烷(0.000ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3:7.26ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
中间体的制备
5-丙炔基-2-甲硫基4,6-二氯嘧啶
将5-碘-2-甲硫基嘧啶-4,6-二酮(28.4g，0.1mol)溶于DMF(500mL)中，然后加入三丁基丙炔基锡(49.35mL，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(23g，0.02mmol)。将反应混合物在搅拌加热至120℃，搅拌反应2h。用EtOAc(1000mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和水(300mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残留物，在环己烷中用50-100％DCM洗脱，得到5-丙炔基-2-甲硫基嘧啶-4,6-二酮(10.4g，53％)。
LC/MS(ESI):m/z＝197[M+H]+。
将5-丙炔基-2-甲硫基嘧啶-4,6-二酮(9.8g,0.05mol)和POCl3(50mL)的混合，将混合物搅拌加热回流3小时，然后倒入搅拌碎冰中，然后用DCM萃取，减压缩溶得到黄色固体5-丙炔基-2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶(10.1g，87％)。
LC/MS(ESI):m/z＝234[M+H]+。
5-丙炔基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二氯嘧啶
将溴(24g,0.15mol))逐滴添加到2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二羟基嘧啶(28.8g,0.15mol)和氢氧化钠(7g,0.175mol)溶于250ml水中的溶液中，稍微冷却，使温度保持在40℃以下。然后将混合物再搅拌半小时，冷却，然后过滤得到2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二羟基-5-溴嘧啶12g(39.9g，98％)。
LC/MS(ESI):m/z＝272[M+H]+。
将2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二羟基-5-溴嘧啶(27.1g，0.1mol)溶于DMF(500mL)中，然后加入三丁基丙炔基锡(49.35mL，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(23g，0.02mmol)。将反应混合物在搅拌加热至120℃，搅拌反应2h。用EtOAc(1000mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和水(300mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残留物，在环己烷中用50-100％DCM洗脱，得到5-丙炔基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,6-二酮(11.78g，51％)。
LC/MS(ESI):m/z＝231[M+H]+。
将5-丙炔基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,6-二酮(11.5g,0.05mol)和POCl3(50mL)的混合，将混合物搅拌加热回流3小时，然后倒入搅拌碎冰中，然后用DCM萃取，减压缩溶 得到黄色固体5-丙炔基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二氯嘧啶(10.95g，82％)。
LC/MS(ESI):m/z＝268[M+H]+。
5-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氯嘧啶-6-酮
在0℃下，将DMF(32mL)和POCl3(100mL)的混合物搅拌1h，然后将混合物加入到2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二羟基嘧啶(43g，223mmol)，并在室温下搅拌0.5h。然后将混合物在回流下搅拌反应3小时，并减压缩溶。将残留物倒入冰水中，用DCM萃取六次。用NaHCO3水溶液洗涤有机相，Na2SO4干燥并减压缩溶，得到黄色固体2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(53.3g，93％)。
LC/MS(ESI):m/z＝258[M+H]+。
将2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(42.15g，164mmol)和盐酸羟胺溶解在AcOH(200mL)中,搅拌回流0.5小时，然后冷却至室温。溶剂在真空中被除去。将所得黄色固体放入H2O中并过滤掉产物。然后将固体产物在真空下干燥过夜，以提供黄色固体形式的肟。将肟(6.6g，26.0mmol)存于氯化亚砜(104mL)中的溶液回流搅拌3小时。将反应冷却至室温，并在真空中除去溶剂。将所得黄棕色固体在真空下干燥过夜，得到5-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氯嘧啶-6-酮(6.14g，95％)。
LC/MS(ESI):m/z＝236[M+H]+。
实施例1
2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物1)
在室温氮气保护下,将5-丙炔基-2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶1a(1.92g，9.8mmol)和3-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯(4.13g，10.3mmol)溶于98mL DMF。然后加入K2CO3水溶液(9.8mL，1.96mmol)，然后添加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(600mg，0.735mmol)并在室温下搅拌反应超过48h。然后往反应物中添加乙酸乙酯和水。分离各层，并用水和盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥。减压缩溶，然后使用柱层析纯化得到5-丙炔基-2-甲硫基-4-氯-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1b(2.87g，62％)。
LC/MS(ESI):m/z＝473[M+H]+。
将5-丙炔基-2-甲硫基-4-氯-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1b(1.89g,4mmol)溶于25mL甲醇中，然后加入氢氧化锂(0.2912mmol)，在室温下搅拌反应24小时，并减压缩溶。将残留物倒入冰水中，过滤得到5-丙炔基--2-甲砜基-4羟基-6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1c(1.75g，97％)。
LC/MS(ESI):m/z＝454[M+H]+。
将5-丙炔基-2-甲硫基-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1c(1.58g,3.5mmol)溶于DCM(25mL)中的溶液中添加m-CPBA(2.4g 15mmol)于冰水浴中，在室温下搅拌过夜，用水稀释，并用100mL DCM萃取。用碳酸氢钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压缩溶。经柱层析纯化残余物得到淡黄色的目标产物5-丙炔基-2-甲砜基-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1d(1.49g,88％)
LC/MS(ESI):m/z＝486[M+H]+。
5-丙炔基-2-甲砜基-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1d(1.455g,3mmol)，2-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(0.522g,3mmol)和叔丁醇钾(0.5g,4.5mmol)溶于DCE中，然后将混合物在回流下搅拌反应12小时，将残留物倒入冰水中，用DCM萃取2次，用Na2SO4干燥并减压缩溶，将残余物溶于甲醇中，然后在0-5℃下滴加1NHCl(5mL)，然后在室温下搅拌反应3h，然后减压缩溶，溶于DCM后用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压缩溶经制备柱分离得到5-丙炔基-2-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4羟基-6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1e(0.69g,48％)
LC/MS(ESI):m/z＝396[M+H]+。
将5-丙炔基-2-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4羟基-6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1e(20mg,0.05mmol)溶于DCE中，然后依次加入6-甲氧基-3-吡啶甲醛(7.59mg,0.0553mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(17.6mg,0.0830mmol)，然后在室温下搅拌反应过夜，然后减压缩溶经制备柱分离得到2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮1(25mg,97％)。
LC/MS(ESI):m/z＝517[M+H]+。
实施例2
2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物2)
将化合物6-溴烟醛2a(18.6g,0.1mol)、6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(19.8g,0.1mol)和碳酸钾(20.7g,0.15mol)溶于DMSO(280mL)中，并在90℃下搅拌反应过夜。冷却后，加入水和并用EA萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压缩溶。用正己烷和乙酸乙酯打浆得到化合物6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)烟醛2b(23.6g,78％)。
LC/MS(ESI):m/z＝304[M+H]+。
向S-甲基异硫脲(4.5g，50mmol)、6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)烟醛(15.15ml，50mmol)和氰基乙酸乙酯(5.65g，50mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加K2CO3(6.9g，50mmol)将反应混合物加热至80℃持续5小时，冷却后过滤。乙醇结晶得到5-氰基-2-甲硫基-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶2c(18.7g,85％)。
LC/MS(ESI):m/z＝441[M+H]+。
将5-氰基-2-甲硫基-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶2c(1.54g,3.5mmol)溶于DCM(25mL)中的溶液中添加m-CPBA(2.4g 15mmol)于冰水浴中，在室温下搅拌过夜，用水稀释，并用100mL DCM萃取。用碳酸氢钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压缩溶。经柱层析纯化残余物得到淡黄色的目标产物5-丙炔基-2-甲砜基-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶1d(1.47g,89％)
LC/MS(ESI):m/z＝473[M+H]+。
5-氰基-2-甲砜基-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶2d(1.41g,3mmol)，2-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(0.522g,3mmol)和叔丁醇钾(0.5g,4.5mmol)溶于DCE中，然后将混合物在回流下搅拌反应12小时，将残留物倒入冰水中，用DCM萃取2次，用Na2SO4干燥并减压缩溶，将残余物溶于甲醇中，然后在0-5℃下滴加1NHCl(5mL)，然后在室温下搅拌反应3h，然后减压缩溶，溶于DCM后用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压缩溶经制备柱分离得到5-氰基-2-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4羟基-6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶2e(0.66g,58％)
LC/MS(ESI):m/z＝383[M+H]+。
将5-氰基-2-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4羟基-6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶2e(19mg,0.05mmol)溶于DCE中，然后依次加入6-甲氧基-3-吡啶甲醛(7.59mg,0.0553mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(17.6mg,0.0830mmol)，然后在室温下搅拌反应过夜，然后减压缩溶经制备柱分离得到2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5氰基嘧啶-4(3H)-酮2(24mg,96％)。
LC/MS(ESI):m/z＝504[M+H]+。
实施例3
2-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物3)
用与实施例1相似的方法得到化合物3(25mg，产率97％)。LC/MS(ESI):m/z＝515[M+H]+。
实施例4
2-((1-羟基环丙基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物4)
用与实施例2相似的方法得到化合物4(23mg，产率91％)。LC/MS(ESI):m/z＝502[M+H]+。
实施例5
6-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物5)
用与实施例1相似的方法得到化合物4(21mg，产率82％)。LC/MS(ESI):m/z＝509[M+H]+。
实施例6
6-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物6)
用与实施例1相似的方法得到化合物6(22mg，产率89％)。LC/MS(ESI):m/z＝496[M+H]+。
实施例7
2-((2-氟乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物7)
用与实施例1相似的方法得到化合物7(20mg，产率83％)。LC/MS(ESI):m/z＝491[M+H]+。
实施例8
2-((2-氟乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物8)
用与实施例2相似的方法得到化合物8(22mg，产率92％)。LC/MS(ESI):m/z＝478[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,1H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.67(dd,1H)6.78(t,2H),4.61-4.84(m,5H),3.82(s,3H),3.73(m,2H),3.51-3.67(d,4H),1.60(d,1H)。
实施例9
2-((2-氟乙胺基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物9)
用与实施例1相似的方法得到化合物9(21mg，产率87％)。LC/MS(ESI):m/z＝490[M+H]+。
实施例10
2-((2-氟乙胺基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物10)
用与实施例2相似的方法得到化合物10(22mg，产率92％)。LC/MS(ESI):m/z＝477[M+H]+。
实施例11
2-((2,2,2-三氟乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物11)
用与实施例1相似的方法得到化合物11(26mg，产率97％)。LC/MS(ESI):m/z＝527[M+H]+。
实施例12
2-((2,2,2-三氟乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物12)
用与实施例2相似的方法得到化合物12(23mg，产率91％)。LC/MS(ESI):m/z＝514[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,1H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.67(dd,1H),6.78(t,2H),5.03(q,2H),4.74(s,1H),3.82(s,3H),3.73(m,2H),3.51-3.67(d,4H),1.59(d,1H)。
实施例13
2-((2,2,2-三氟乙胺基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物13)
用与实施例1相似的方法得到化合物13(25mg，产率94％)。LC/MS(ESI):m/z＝526[M+H]+。
实施例14
2-((2,2,2-三氟乙胺基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物14)
用与实施例2相似的方法得到化合物14(24mg，产率48％)。LC/MS(ESI):m/z＝513[M+H]+。
实施例15
2-((3-氟环丁烷-1-氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物15)
用与实施例1相似的方法得到化合物15(23mg，产率89％)。LC/MS(ESI):m/z＝517[M+H]+。
实施例16
2-((3-氟环丁烷-1-氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-4(3H)-酮(化合物16)
用与实施例2相似的方法得到化合物16(22mg，产率87％)。LC/MS(ESI):m/z＝504[M+H]+。
实施例17
2-((3-氟环丁烷-1-氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3- 基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物17)
用与实施例1相似的方法得到化合物17(20mg，产率79％)。LC/MS(ESI):m/z＝516[M+H]+。
实施例18
2-((3-氟环丁烷-1-氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-4(3H)-酮(化合物18)
用与实施例2相似的方法得到化合物18(22mg，产率87％)。LC/MS(ESI):m/z＝503[M+H]+。
实施例19
2-((3,3-二氟环丁烷-1-氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物19)
用与实施例1相似的方法得到化合物19(24mg，产率92％)。LC/MS(ESI):m/z＝535[M+H]+。
实施例20
2-(3,3-二氟环丁烷-1-氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-4(3H)-酮(化合物20)
用与实施例2相似的方法得到化合物20(23mg，产率89％)。LC/MS(ESI):m/z＝522[M+H]+。
实施例21
2-((3,3-二氟环丁烷-1-氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物21)
用与实施例1相似的方法得到化合物21(23mg，产率87％)。LC/MS(ESI):m/z＝534[M+H]+。
实施例22
2-((3,3-二氟环丁烷-1-氨基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-4(3H)-酮(化合物22)
用与实施例2相似的方法得到化合物22(21mg，产率82％)。LC/MS(ESI):m/z＝521[M+H]+。
实施例23
2-((2-氟乙氧基)-4-(6-(6-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物23)
用与实施例1相似的方法得到化合物23(24mg，产率88％)。LC/MS(ESI):m/z＝545[M+H]+。
实施例24
2-((2-氟乙氧基)-4-(6-(6-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物24)
用与实施例2相似的方法得到化合物24(24mg，产率90％)。LC/MS(ESI):m/z＝532[M+H]+。
实施例25
2-((2-氟乙胺基)-4-(6-(6-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物25)
用与实施例1相似的方法得到化合物25(25mg，产率92％)。LC/MS(ESI):m/z ＝544[M+H]+。
实施例26
2-((2-氟乙胺基)-4-(6-(6-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物26)
用与实施例2相似的方法得到化合物26(25mg，产率93％)。LC/MS(ESI):m/z＝531[M+H]+。
实施例27
2-((2-氟乙氧基)-4-(6-(6-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物27)
用与实施例1相似的方法得到化合物27(22mg，产率89％)。LC/MS(ESI):m/z＝492[M+H]+。
实施例28
2-((2-氟乙氧基)-4-(6-(6-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物28)
用与实施例2相似的方法得到化合物28(22mg，产率92％)。LC/MS(ESI):m/z＝478[M+H]+。
实施例29
2-((2-氟乙胺基)-4-(6-(6-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物29)
用与实施例1相似的方法得到化合物29(23mg，产率95％)。LC/MS(ESI):m/z＝491[M+H]+。
实施例30
2-((2-氟乙胺基)-4-(6-(6-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物30)
用与实施例2相似的方法得到化合物30(23mg，产率96％)。LC/MS(ESI):m/z＝478[M+H]+。
类似实施例1-30的合成路线，可以得到如下化合物

实施例31
2-(2-氟乙巯基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物59)
向硫脲(3.8g，50mmol)、6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)烟醛(15.15ml，50 mmol)和氰基乙酸乙酯(5.65g，50mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中添加K2CO3(6.9g，50mmol)将反应混合物加热至80℃持续5小时，冷却后过滤。乙醇结晶得到5-氰基-2-硫代-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶(16.8g,79％)。
LC/MS(ESI):m/z＝427[M+H]+。
5-氰基-2-硫代-4羟基-6-(6-boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶(1.27g,3mmol)，1-氟-2-碘乙烷(0.57g,33mmol)和碳酸钾(0.5g,4.5mmol)溶于DCE中，然后将混合物在回流下搅拌反应12小时，将残留物倒入冰水中，用DCM萃取2次，用Na2SO4干燥并减压缩溶，将残余物溶于甲醇中，然后在0-5℃下滴加1N HCl(5mL)，然后在室温下搅拌反应3h，然后减压缩溶，溶于DCM后用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压缩溶经制备柱分离得到5-氰基-2-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4羟基-6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶2e(0.88g,79％)
LC/MS(ESI):m/z＝373[M+H]+。
将5-氰基-2-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4羟基-6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶2e(19mg,0.05mmol)溶于DCE中，然后依次加入6-甲氧基-3-吡啶甲醛(7.59mg,0.0553mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(17.6mg,0.0830mmol)，然后在室温下搅拌反应过夜，然后减压缩溶经制备柱分离得到2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5氰基嘧啶-4(3H)-酮2(22mg,91％)。
LC/MS(ESI):m/z＝494[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,1H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.67(dd,1H)6.78(t,2H)4.74(s,1H),3.82(s,3H),3.73(m,2H),3.51-3.67(d,4H)2.35(s,3H),1.59(d,1H)。
实施例32
2-(2,2,2-三氟乙巯基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物60)
用与实施例31相似的方法得到化合物60(24.5mg，产率93％)。LC/MS(ESI):m/z ＝530[M+H]+。
实施例33
2-(2,2,2-三氟乙巯基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物61)
用与实施例31相似的方法得到化合物61(24mg，产率91％)。LC/MS(ESI):m/z＝532[M+H]+。
实施例34
2-(2,2,2-三氟乙巯基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物62)
用与实施例31相似的方法得到化合物62(23mg，产率88％)。LC/MS(ESI):m/z＝531[M+H]+。
实施例35
2-(甲巯基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物63)
用与实施例31相似的方法得到化合物62(25mg)。LC/MS(ESI):m/z＝462[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,1H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.67(dd,1H)6.78(t,2H)4.74(s,1H),3.82(s,3H),3.73(m,2H),3.51-3.67(d,4H)2.35(s,3H),1.59(d,1H)。
实施例36
2-(乙巯基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-氧代嘧啶-5-甲腈(化合物64)
用与实施例31相似的方法得到化合物62(26mg)。LC/MS(ESI):m/z＝476[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.68(s,1H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.67(dd,1H)6.78(t,2H),4.74(s,1H),3.83(s,3H),3.73(m,2H),3.51-3.67(d,4H)2.88(q,2H),1.58(d,1H),1.28(t,3H)。
实施例37
2-((六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物65)
用与实施例1相似的方法得到化合物19(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝568[M+H]+。
实施例38
2-(六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-4(3H)-酮(化合物66)
用与实施例2相似的方法得到化合物20(23mg)。LC/MS(ESI):m/z＝555[M+H]+。
实施39
2-(2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7A(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物67)
用与实施例1相似的方法得到化合物67(22mg，产率92％)。LC/MS(ESI):m/z＝586[M+H]+。
实施例40
2-(2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7A(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-4(3H)-酮(化合物68)
用与实施例2相似的方法得到化合物20(26mg)。LC/MS(ESI):m/z＝573[M+H]+。
实施例41生物活性测试
以下结合测试试例进一步描述解释本发明，但这些实施并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对RET酶抑制活性的测定
试验条件：
酶浓度：2.5nM
ATPKm：16uM
预孵育：10min
反应时间：60min
化合物起始浓度1μM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测。
试验方法：
1、化合物配制:将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液。
2、激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：化合物测试浓度为1μM，在384板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，之后3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器向目的板转移250nL 100倍终浓度的化合物。
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate 2的混合溶液。
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育60分钟。
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
3、数据分析
计算公式：％Inhibition＝(Conversion％_max-Conversion％_sample)/(Conversion％_max-Conversion％_min)×100％
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；
Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；
Conversion％_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线：以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad  Prism 5拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。其中“++++”表示IC50≤10nM；“+++”表示10nM<IC50≤500nM；“++”表示500nM<IC50≤2000nM；“+”表示2000nM<IC50。
试验结果如表1所示：
表1、体外酶学活性测试数据

测试例1、本发明化合物对Ba/F3KIF5B-RET细胞生长的抑制作用
收获处于对数生长期的Ba/F3KIF5B-RET、Ba/F3KIF5B-RET-V804M、Ba/F3RET-M918T细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整细胞浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。在接种有细胞的96孔板中每孔加入相应的10μL梯度浓度的药物溶液(最高浓度为1000nM)，每个药物浓度设置三个复孔，DMSO终浓度为0.1％。将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养72小时。药物作用结束后，每孔加入100μL CellTiter-Glo试剂，在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解，并将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号，然后读取冷光值。使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线， 并由此计算IC50值，结果如表1所示。其中“++++”表示IC50≤10nM；“+++”表示10nM<IC50≤500nM；“++”表示500nM<IC50≤2000nM；“+”表示2000nM<IC50。
表1、化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性IC50(nm)。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (7)

  1. 一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
    其中，
    每个L1在每次出现时独立地选自键、OC0-3烷基、NHC0-6烷基、C1-3烷基、COC0-3烷基或SC0-3烷基；
    每个L2在每次出现时独立地选自键、OC0-3烷基、NHC0-6烷基、C1-3烷基、COC0-3烷基或SC0-3烷基；
    每个L3在每次出现时独立地选自键、C0-3烷基、NHC0-6烷基、C1-3烷基、COC0-3烷基或SC0-3烷基；
    每个L4在每次出现时独立地选自键、C0-3烷基、NHC0-6烷基、C1-3烷基、COC0-3烷基或SC0-3烷基；
    每个X1在每次出现时独立地选自N或CR9；
    每个R1在每次出现时独立地选自H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-OR6、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R1独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OC1-6烷基、-NC1-6烷基C1-6烷基、-CN、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NC1-6烷基C1-6烷基、-NC1-6烷基C(＝O)C1-6烷基或-S(O)2NC1-6烷基C1-6烷基的取代基取代或不取代；
    每个R9在每次出现时独立地选自H、氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6 杂烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷基、-CN、-OR6、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基；每个R9独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OC1-6烷基、-NC1-6烷基C1-6烷基、-CN、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NC1-6烷基C1-6烷基、-NC1-6烷基C(＝O)C1-6烷基或-S(O)2NC1-6烷基C1-6烷基的取代基取代或不取代；
    每个R2在每次出现时独立地选自H、氘、-CN、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、C3-12环烷基、C7-12螺环烷基、C7-12杂螺环烷基、C3-12杂环烷基、苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R2独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OC1-6烷基、-NC1-6烷基C1-6烷基、-CN、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NC1-6烷基C1-6烷基、-NC1-6烷基C(＝O)C1-6烷基或-S(O)2NC1-6烷基C1-6烷基的取代基取代或不取代；
    每个Ar1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R10取代或不取代；
    每个Ar2在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个R1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R10取代或不取代；
    每个R10在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-OR6、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R20独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR6、-NR6R7、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、 -OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7或-S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
    每个R6和R7在每次出现时独立地选自氢或-C1-6烷基，每个R6和R7独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R8取代或不取代；或R7和R7与它们共同连接的N原子一起形成3-10元杂环，所述的3-10元杂环可进一步包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子，且所述的3-10元杂环独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R8取代或不取代；
    每个R8在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SC1-6烷基、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NC1-6C1-6、-C1-6亚烷基-NC1-6烷基C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NC1-6烷基C1-6烷基、-NC1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-S(O)2NC1-6烷基C1-6烷基或-C3-6碳环基；
  2. 根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述的化合物选自：




  3. 药物组合物，包括权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的载体。
  4. 权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗由RET介导的疾病的药物中的应用。
  5. 根据权利要求3所述的应用，其中，所述RET选自野生型RET、突变型RET、RET融合；所述突变型RET选自G810R突变型RET、M918T突变型RET、V804L突变型RET、V804M突变型RET，所述RET融合选自KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合。
  6. 根据权利要求3所述的应用，其中，所述疾病选自癌症、肠易激综合征。
  7. 权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
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