BRPI0619146A2 - derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis no tratamento de disordens e doenças hiperproliferativas associadas com angiogênesis - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE 4-AMINO-PIRROLTRIAZINA SUBSTITUIDA úTEIS NO TRATAMENTO DE DISORDENS E DOENçAS HIPERPROLIFERATIVAS ASSOCIADAS COM ANGIOGENESIS. A presente invenção refere-se a novos compostos pirroltriazina, composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao uso desses compostos ou composições para tratamento de distúrbios hiperproliferativos e/ou da angiogênese, como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 4-AMINO-PIRROLTRIAZINA SUBSTITUÍDA ÚTEIS NO TRATAMENTO DE DISORDENS E DOENÇAS HIPERPROLIFERATIVAS ASSOCIADAS COM ANGIOGÊNESIS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos pirroltriazina, composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao uso desses com- postos ou composições para tratamento de distúrbios hiperproliferativos e/ou da angiogênese, como um agente único ou em combinação com outros in- gredientes ativos.
Antecedentes da Invenção
O câncer é uma doença resultante de um crescimento de tecido anormal. Certos cânceres têm o potencial de invadir tecidos locais e também metastatizar para órgãos distantes. Esta doença pode se desenvolver em uma ampla variedade de tipos de órgãos, tecidos e célula diferentes. Deste modo, o termo "câncer" refere-se a uma coleção de mais de mil doenças diferentes.
Mais de 4,4 milhões de pessoas em todo o mundo foram diag- nosticadas com câncer de mama, colo, ovário, pulmão ou próstata em 2002 e mais de 2,5 milhões de pessoas morreram dessas doenças devastadoras (Globocan 2002 Report). Apenas nos Estados Unidos, mais de 1,25 milhão de novos casos e mais de 500.000 mortes de câncer foram previstos em 2005. A maioria desses novos casos era esperada ser de cânceres de colo (-100.000), pulmão (-170.000), mama (-210.000) e próstata (-230.000). Ambas a incidência e a prevalência de câncer são previstas aumentar em aproximadamente 15% durante os próximos dez anos, refletindo uma taxa de crescimento média de 1,4% (American Câncer Society, Câncer Facts and Figures, 2005).
Tratamentos para câncer são de dois tipos principais, ou curativo ou paliativo. As principais terapias curativas para câncer são cirurgia e radia- ção. Essas opções são geralmente bem-sucedidas apenas se o câncer for encontrado em um estágio localizado precoce (Gibbs, J.B., 2000). Uma vez a doença tendo progredido para câncer localmente avançado ou câncer me- tastático, essas terapias são menos eficazes e o objetivo da terapia visa alí- vio de sintoma e manutenção de boa qualidade de vida. Os protocolos de tratamento mais prevalentes em qualquer modo de tratamento envolvem uma combinação de cirurgia, terapia de radiação e/ou quimioterapia.
Fármacos citotóxicos (também conhecidos como agente citorre- dutores) são usados no tratamento de câncer, ou como um tratamento cura- tivo ou com o objetivo de prolongar a vida ou aliviar os sintomas. Citotóxicos podem ser combinados com radioterapia e/ou cirurgia, como tratamento neo- adjuvante (quimioterapia inicial visava redução do tumor, deste modo tor- nando terapia local tal como cirurgia e radiação mais eficaz) ou como qui- mioterapia adjuvante (usada em conjunto ou após cirurgia e/ou terapia loca- lizada). Combinações de fármacos diferentes são freqüentemente mais efi- cazes do que fármacos sozinhos: elas podem prover uma vantagem em cer- tos tumores de resposta aumentada, desenvolvimento reduzido de resistên- cia a fármaco e/ou sobrevivência maior. É por essas razões que o uso de regimes citotóxicos combinados no tratamento de muitos cânceres é muito comum.
Agentes citotóxicos em uso atual empregam mecanismos dife- rentes para bloquear proliferação e induzir morte celular. Eles podem ser geralmente categorizados nos grupos que seguem com base em seu meca- nismo de ação: os moduladores de microtúbulo que interferem com a poli- merização ou despolimerização de microtúbulos (por exemplo, docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorrelbina); antimetabólitos incluindo análogos de nucleosídeo e outros inibidores de cursos metabólicos celulares-chave (por exemplo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato); agentes que interagem diretamente com DNA (por exemplo, carboplatina, ciclofosfamida); intercala- dores de DNA e antraciclina que interferem com a polimerase de DNA e To- poisomerase II (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina); e inibidores não- antraciclina de atividade de Topoisomerase II e I (por exemplo, topotecano, irinotecano e etoposídeo). Embora fármacos citotóxicos diferentes ajam a- través de mecanismos de ação diferentes, cada um geralmente leva a pelo menos redução transiente de tumores.
Agentes citotóxicos continuam a representam um componente importante em um arsenal de armas de um oncologista para uso na luta con- tra o câncer. A maioria dos fármacos que atualmente estão nas Fases Il e Ill finais de testes clínicos estão focando em mecanismos de ação conhecidos (agentes de ligação de tubulina, antimetabólitos, processamento de DNA) e em aperfeiçoamentos incrementais em classes de fármaco conhecidas (por exemplo, os taxanos ou as camptotecinas). Um pequeno número de fárma- cos citotóxicos baseados em novos mecanismos recentemente emergiu. Modos de ação para esses citotóxicos incluem inibição de enzimas envolvi- das em modificação de DNA [por exemplo, histona desacetilase (HDAC)], inibição de proteínas envolvidas em movimento de microtúbulo e progressão de ciclo celular (por exemplo, cinesinas, aurora cinase) e novos indutores do curso apoptótico (por exemplo, inibidores de bcl-2).
A ligação entre atividade em ensaios de proliferação de célula de tumor in vitro e atividade antitumor no ambiente clínico foi bem-estabelecida na técnica. Por exemplo, a utilidade terapêutica do taxol (Silvestrini e outros, Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery e outros, Anti Câncer Drugs 1995, 6(3), 339) e inibidores de topoisomerase (Edelman e outros, Câncer Chemother.)
As células protegem seu DNA adotando um complexo de ordem superior chamado cromatina. A condensação da cromatina é evidente duran- te a mitose e morte celular induzida por apoptose enquanto descondensação de cromatina é necessária para replicação, reparo, recombinação e transcri- ção. As histonas estão dentre algumas das proteínas de ligação de DNA que estão envolvidas na regulagem de condensação de DNA; e modificações pós-traducionais de filamentos histona servem um papel crítico na conden- sação/descondensação dinâmica que acontece durante o ciclo celular. Fos- forilação dos filamentos de histona H113 está envolvida em ambas transcri- ção e divisão celular (Prigent e outros, J. Cell Science 2003, 116, 3677). Vá- rias proteínas cinases foram descritas fosforilar histona H3 e essas cinases funcionam ambos como cinases de transdução e mitóticas. Embora agentes citotóxicos permaneçam em primeiro plano de abordagens para tratar pacientes com tumores sólidos avançados, sua efi- cácia limitada e índices terapêuticos estreitos resultam em efeitos colaterais significantes. Além disso, pesquisa básica em câncer levou à investigação de terapias menos tóxicas com base nos mecanismos específicos centrais para progressão de tumor. Tais estudos poderiam levar à terapia eficaz comi melhora da qualidade de vida para pacientes com câncer. Então, uma nova classe de agentes terapêuticos emergiu, referidos como citostáticos. Citostá- ticos direcionam sua ação sobre estabilização de tumor e são geralmente associados com um perfil de efeito colateral mais limitado e menos agravan- te. Seu desenvolvimento resultou da identificação de mudanças genéticas específicas envolvidas em progressão de câncer e uma compreensão das proteínas ativadas em câncer tal como tirosinas cinases e serina/treonina cinases.
Em adição a direcionar a inibição de alvos de célula de tumor, fármacos citostáticos estão sendo desenvolvidos para bloquear o processo de angiogênese de tumor. Este processo fornece o tumor com vasos san- güíneos existentes e novos para apoiar a nutrição continuada e então ajudla a promover crescimento de tumor. Receptores de tirosina cinase chaves in- cluindo Receptor de Fator de Crescimento Endotelial Vascular 2 (VEGFR2), Fator de Crescimento de Fibroblasto 1 (FGFR1) e Tle2 foram mostrados re- gular angiogênese e emergiram como alvos de fármaco altamente atraentes..
Para apoiar o crescimento de tumor progressivo além do tama- nho de 1 -2 mm2, é reconhecido que células de tumor requerem um estroma funcional, uma estrutura de apoio consistindo em fibroblastos, células mus- culares lisas, células endoteliais, proteínas de matriz extracelular e fatores solúveis (Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29(6 Supl. 16), 15-8). Tumores induzem a formação de tecidos estromais através da secreção de fatores de crescimento solúveis tal como PDGF e fator-beta de crescimento transfoir- mante (TGF-beta), que por sua vez estimulam a secreção de fatores com- plementares por células hospedeiro tal como fator de crescimento de fibro- blasto (FGF), fator de crescimento epidermal (EGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Esses fatores de estimulação induzem a forma- ção de novos vasos sangüíneos, ou angiogênese, que traz oxigênio e nutri- entes para o tumor e permite que ele cresça e provê uma via para metásta- se. Acredita-se que algumas terapias direcionadas à inibição de formação de estroma vão inibir o crescimento de tumores epiteliais de uma ampla varie- dade de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Supl. 17), 27-33; Shaheen, R.M., e outros, Câncer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., e outros. CancerRes, 1999. 59(21), 5412-6). No entanto, por causa da natureza complexa e dos fatores de crescimento múltiplos envolvidos em processo de angiogênese e progressão de tumor, um agente se direcionan- do a um curso único pode ter eficácia limitada. É desejável prover tratamento contra vários cursos de sinalização-chave utilizados por tumores para induzir angiogênese no estroma hospedeiro. Esses incluem PDGF, um estimulador potente de formação de estroma (Ostman, A. e C.H. Heldin, Adv. Câncer Res., 2001, 80, 1-38), FGF, um quimioatraente e mitógeno para fibroblastos e células endoteliais, e VEGF, um regulador potente de vascularização.
Um regulador principal de angiogênese e vasculogênese em ambos desenvolvimento embriônico e algumas doenças dependentes de angiogênese é fator de crescimento endotelial vascular (VEGF; também chamado fator de permeabilidade vascular, VPF). VEGF representa uma família de isoformas de mitógenos existente em formas homodiméricas devi- do à união de DNA alternativa. As isoformas de VEGF são relatadas ser al- tamente específicas para células endoteliais vasculares (para revisões vide: Farrara e outros. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield e outros. FASEB J. 1999, 13, 9).
A expressão de VEGF é relatada ser induzida por hipoxia (Sh- weiki e outros. Nature 1992, 359, 843), bem como por uma variedade de ci- tocinas e fatores de crescimento, tal como interleucina-1, interleucina-6, fator de crescimento epidermal e fator de crescimento transformante. Até agora, VEGF e membros da família VEGF foram relatados se ligar a uma ou mais de três tirosinas cinases receptoras de transmembrana (Mustonen e outros. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), receptor-1 de VEGF (também conhecido como flt-1 (tirosina cinase-1 tipo fms), VEGFR-2 (também conhecido como recep- tor contendo domínio de inserção de cinase (KDR); o análogo de KDR de murino é conhecido como cinase-1 de fígado fetal (flk-1)) e VEGFR-3 (tam- bém conhecido como flt-4). KDR e flt-1 foram mostrados ter propriedades de transdução de sinal diferentes (Waltenberger e outros. J. BioL Chem. 1994, 269, 26988); Park e outros. Oncogene 1995, 10, 135). Então, KDR sofre fos- forilação de tirosina dependente de ligante forte em células intactas, enquan- to flt-1 mostra uma resposta fraca. Então, ligação a KDR é acreditada ser uma necessidade crítica para indução do espectro amplo de respostas bio- lógicas mediadas por VEGF.
In vivo, VEGF desempenha um papel central em vasculogênese e induz angiogênese e permeabilização de vasos sangüíneos. Expressão de VEGF desregulada contribui para o desenvolvimento de várias doenças que são caracterizadas por processos de angiogênese e/ou hiperpermeabilidade anormais. Acredita-se que a regulagem da cascata de transdução de sinal mediada por VEGF por alguns agentes possa prover um modo útil para con- trole de processos de angiogênese e/ou hiperpermeabilidade anormais.
Os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) e seus receptores (VEGFR2, VEGFR3) não são apenas regulado- res-chave de angiogênese de tumor, mas também linfangiogênese. VEGF, VEGF-C e VEGF-D são expressos na maioria dos tumores, principalmente durante períodos de crescimento de tumor e, freqüentemente, em níveis substancialmente aumentados. Expressão de VEGF é estimulada por hipo- xia, citocinas, oncogenes tal como ras, ou através de inativação de genes de supressão de tumor (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Supl. 1), 3-10; McDo- nald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).
As atividades biológicas dos VEGFs são mediadas através de ligação a seus receptores. VEGFR3 (também chamado Flt-4) é predominan- temente expresso em endotélio linfático em tecidos adultos normais. A fun- ção de VEGFR3 é necessária para formação de vaso linfático novo, mas não para a manutenção dos linfáticos preexistentes. VEGFR3 é também supra- regulado em endotélio de vaso sangüíneo em tumores. Recentemente VEGF-C e VEGF-Dj Iigantes para VEGFR3, foram identificados como regu- ladores de linfangiogênese em mamíferos. Linfangiogênese induzida por fatores linfangiogênicos associados a tumor poderia promover o crescimento de novos vasos no tumor, provendo acesso de células de tumor à circulação sistêmica. Células que invadem linfáticos poderiam encontrar seu caminho para a corrente sangüínea através do duto toráxico. Estudos de expressão de tumor permitiram uma comparação direta de expressão de VEGF-C, VEGF-D e VEGFR3 com fatores clínico-patológicos que se relacionam dire- tamente com a habilidade de tumores primários em se espalhar (por exem- plo, envolvimento do nó linfático, invasão linfática, metástases secundárias e sobrevivência livre de doença). Em muitos casos, estudos demonstram uma correlação estatística entre a expressão de fatores linfangiogênicos e a habi- lidade de um tumor sólido primário metastatizar (Skobe, M. e outros. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. e outros. Naturè Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. e outros. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. e outros. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. e outros. Câncer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. e outros. Blood2000, 96(2), 546-53).
A hipoxia parece ser um estímulo importante para produção de VEGF em células· malignas. Ativação de p38 MAP cinase é requerida para indução de VEGF por células de tumor em resposta à hipoxia (Blaschke, F. e outros. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. e outros. OraI Oncology 2002, 38, 251-257). Em adição ao seu envolvimento em angiogênese através da regulagem de secreção de VEGFR, p38 MAP cinase promove invasão de célula maligna, e migração de tipos de tumor diferentes através da regulagem de atividade de colagenase e expressão de fator de plasminogênio uroquinase (Laferriere, J. e outros. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. e outros. Câncer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. e outros. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. e outros. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355). Além disso, VEGF ativa a proteína cinase regulada por sinal extracelular (ERK) em células en- doteliais da veia umbilical (HUVEC) (Yu, Y.; Sato, D. J. Cell Physiol 1999, 178,235-246). O curso de sinalização de VEGF-VEGFR2 foi extensivamente caracterizado como um regulador de angiogênese importante. Camundon- gos sem VEGFR2 (Flk-1) são quase que completamente desprovidos de vasculatura e têm muito poucas células endoteliais (Shalaby e outros, Natu- re, 1995, 376, 62-66). VEGF é um mitógeno potente para células endoteliais, promove desenvolvimento angiogênico e aumenta a permeabilidade vascu- lar (revisto em Yancopoulos e outros. Nature 2000, 407, 242). Administração de VEGFR2 solúvel inibe o crescimento de uma ampla variedade de tumores (Shirakawa e outros. Int J Câncer, 2002, 99, 244, Bruns e outros. Câncer, 2000, 89, 495, Millauer e outros, Nature 1994, 367, 576). Similarmente, anti- corpos de neutralização para VEGF (Kim e outros, Nature, 1993, 262, 841) ou VEGFR2 (Prewett e outros, Câncer Res 1999, 59, 5209), bem como anti- sentido de VEGF (Saleh e outros. Câncer Res 1996, 56, 393) suprimem crescimento de tumor in vivo. Ainda, inibidores de molécula pequena de VEGFR2 foram mostrados inibir crescimento de tumor em modelos de xeno- enxerto pré-clínicos (revisto em Shepherd e Sridhar, Lung Câncer, 2003, 41, S63) e estão sendo testados em testes clínicos. Um anticorpo monoclonal para VEGF (Avastin®) foi recentemente aprovado para uso em combinação com outros fármacos anticâncer para tratamento de câncer de colo avança- do.
O curso de transdução de sinal Ang-Tie2 também desempenha um papel-chave em formação de vasculatura, particularmente com relação à remodelagem e estabilização de vasos. Os principais Iigantes para Tie2, An- giopoietina-1 e Angiopoietina-2 (Ang1 e Ang2), têm atividades distintas. Em- bora Angl seja um agonista de Tie2, promovendo maturação e estabilidade de vaso, Ang2 é agonista/antagonista parcial de Tie2 tendo atividades varia- das que são dependentes de contexto de tecido e fator de crescimento (Yancopoulos e outros. Nature, 2000, 407, 242). Quando a concentração local de VEGF é baixa, Ang2 promove regressão de vaso, enquanto em á- reas onde as concentrações de VEGF são altas, Ang2 induz desestabiliza- ção e ramificação do vaso (Holash e outros. Ocogene, 1999, 18, 5356). Esta última situação é provavelmente o caso durante angiogênese de tumor ativo. Angl foi mostrada regular sobrevivência de célula endotelial (Kwak e outros. FEBS, 1999, 448, 249, Bussolati e outros. FEBS, 2003, 9, 1159) e migração (Witzenbichler e outros. J. Biol Chem, 1998, 373, 18514). O papel de sinali- zação de Ang-Tie2 em angiogênese de tumor é apoiado por vários estudos de tumor de xenoenxerto envolvendo a administração de Tie2 solúvel. Inibi- ção significante de crescimento de tumor por Tie2 solúvel foi observada em tumores de mama humanos WIBC-9 e MC-5 (Shirakawa e outros. Int J Cân- cer, 2002, 99, 344), tumores de mama C26 e TS/A, tumor de mama R323AC (Lin e outros. J Clin Invest, 1997, 100, 2072), melanoma A375v (Siemeister e outros. Câncer Res, 1999, 59, 3185), bem como tumores mamário de murino 4T1 e melanoma de murino B16F10.9.
O papel central do curso de transdução de sinal de FGF-FGFR1 em angiogênese é bem-estabelecido. A família de FGF inclui 22 membros expressos de genes diferentes e tendo atividades distintas (Ornitz e Itoh, Genome Biology, 2001, 2, reviews 3005). Durante o desenvolvimento do mamífero, FGF1 e FGF2 regulam a morfogênese de ramificação em tecidos sofrendo vascularização. Administração de FGFs pode promover neovascu- larização em tecidos isquêmicos (Yanagisawa-Miwa e outros, Science, 1992, 257, 1401, Tabata e outros, Cardiovasc Res, 1997, 35, 470). FGFR1 se liga a FGF1 e FGF2 com afinidade similar (Dionne e outros, EMBO J, 1990, 9, 2685). O curso de FGF-FGFR1 foi também associado com angiogênese em uma variedade de tipos de tumor. FGF2 é um regulador-chave de angiogê- nese em câncer de próstata (Doll e outros. Prostate, 2001, 49, 293) e mela- nomas (Straume and Akslen Am J Pathol, 2002, 160, 1009). Ainda, direcio- namento de anti-sentido de anticorpos FGFR1 (Wang and Becker Nat Med, 1997, 3, 887) ou anti-FGF2 (Rofstad and Halsor Câncer Res, 2000, 60, 4932) inibe crescimento e angiogênese de tumor em melanomas humanos. Similarmente, expressão de FGFR solúvel diminui o crescimento de tumores pancreáticos espontâneos em camundongos (Compagni e outros. Câncer Res, 2000, 60, 7163), bem como tumores pancreáticos xenoenxertados (Wagner e outros. Gastroenterology, 1998, 114, 798). Superexpressão e amplificação do gene de FGFR1 em tumores de mama humanos (Jacquemi- er e outros. Int J Câncer, 1994, 59, 373) e cânceres de bexiga (Simon e ou- tros. Câncer Res, 2001, 61, 4514) foram relatadas enquanto translocação de FGFR1 resultando em uma cinase quimérica ativada foi identificada em dis- túrbios mieloproliferativos com Iinfoma (Gausch e outros. Mol Cell Biol 2001, 21, 8129) e Leucemias Mielógenas Crônicas (CML, Demiroglu e outros, Blo- od, 2001, 98, 3778).
A ativação de FGFR1 por FGF induz ambos cursos de MAPK/ERK e PI3K/Akt. Em contraste com Ang1, que não é um mitógeno, FGF estimula proliferação celular através do curso de MAPK/ERK (Bikfalvi e outros, Endocr Rev, 1997, 18, 26). Ativação de FGFR1 leva ao recrutamento de proteínas adaptadoras FRS2 e GRB2, que recrutam SOS para a mem- brana de plasma levando à ativação de RAS (Kouhara e outros, Cell, 1997, 89, 693). RAS ativada, que subseqüentemente ativa RAF, MEK então ERK, leva à proliferação celular. A ativação de p38 MAPK foi também descrita es- tar envolvida em proliferação celular induzida por FGF (Maher, J Biol Chem, 1999, 274,17491). O recrutamento de GRB2 para ativar FGFR1 também re- cruta Gabl, que induz curso de PI3K/Akt (Ong e outros, Mol Cell Biol, 2000, 20, 979), e promove sobrevivência celular. Este efeito de Akt sobre sobrevi- vência celular é mediada em parte através de mTOR e p70S6K (Gausch e outros, Mol Cell, Biol, 2001, 21, 8129). Os efeitos de FGF sobre a migração celular foram mostrados ser mediados, em parte, por ativação de ERK e c- Fes (revisto em Javerzat e outros, Trends in Molecular Medicine, 2002, 8, 483).
PDGF é outro regulador-chave de formação estromal que é se- cretado por muitos tumores de uma maneira parácrina e é acreditado pro- mover o crescimento de fibroblastos, músculo liso e células endoteliais, pro- movendo formação de estroma e angiogênese. PDGF foi originalmente iden- tificado como produto de oncogene v-sis de vírus do sarcoma simiano (Hel- din, C.H., e outros, J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76). O fator de crescimento é formado de duas cadeias de peptídeo, referidas como cadeias A ou B, que compartilham 60% de homologia em sua seqüência de aminoácido primária. As cadeias são reticuladas dissulfeto para formarem a proteína madura de 30 kDa composta de homo- ou heterodímeros AA, BB ou AB. PDGF é en- contrado em níveis altos em plaquetas e é expresso por células endoteliais e células musculares lisas vasculares. Ainda, a produção de PDGF é supra- regulada sob condições de pouco oxigênio tal como aquelas encontradas em tecido de tumor pobremente vascularizado (Kourembanas, S., e outros, Kid- ney Int, 1997, 51(2), 438-43). PDGF se liga com alta afinidade ao receptor de PDGF, um receptor de tirosina cinase de transmembrana de 124 kDa 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman e L. Ronnstrand, Biochim Bio- phys Acta, 1998. 1378(1), 79-113). PDGFR é encontrado como cadeias de mono- ou heterodímero que têm 30% de homologia geral em sua seqüência de aminoácido e 64% de homologia entre seus domínios cinase (Heldin, C.H., e outros. Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). PDGFR é um membro de uma família de receptores de tirosina cinase com domínios cinase divididos que incluem VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit e FLT3. O receptor de PDGF é principalmente expresso em fibroblastos, células musculares lisas e perici- tos e em um grau menor em neurônios, células mesangiais do rim, Leydig e Schwann do sistema nervoso central. Quando da ligação ao receptor, PDGF induz dimerização de receptor e sofre auto- e transfosforilação de resíduos tirosina que aumenta a atividade do receptor e promove o recrutamento de efetores a jusante através da ativação dos domínios de ligação de proteína SH2. Várias moléculas de sinalização formam complexos com PDGFR ati- vado incluindo ΡΙ-3-cinase, fosfolipase C-gama, src e GAP (proteína de ati- vação de GTPase para p21-ras) (Soskic, V., e outros. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Através da ativação de ΡΙ-3-cinase, PDGF ativa o curso de sinalização de Rho induzindo motilidade e migração de célula, e através da ativação de GAP, induz mitogênese através da ativação de p21 -ras e o cur- so de sinalização de MAPK.
Em adultos, é acreditado que a função principal de PDGF seja facilitar e aumentar a taxa de cicatrização de ferida e manter a homeostase de vaso sangüíneo (Baker, E.A. e D.J. Leaper, Wound Repair Reger), 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon e H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700). PDGF é encontrado em altas concentrações em plaquetas e é um quimioatraente potente para fibroblastos, células muscula- res lisas, neutrófilos e macrófagos. Em adição ao seu papel em cicatrização de ferida PDGF é conhecido ajudar a manter a homeostase da vasculatura. Durante o desenvolvimento de novos vasos sangüíneos, PDGF recruta peri- citos e células lisas musculares que são necessários para a integridade es- trutural dos vasos. PDGF é imaginado desempenhar um papel similar duran- te neovascularização de tumor. Como parte de seu papel em angiogênese PDGF controla a pressão do fluido intersticial, regulando a permeabilidade de vasos através de sua regulagem da interação entre células de tecido co- nectivo e a matriz extracelular. Inibição da atividade de PDGF pode diminuir a pressão intersticial e facilitar o influxo de citotóxicos em tumores provendo a eficácia antitumor desses agentes (Pietras, K. e outros. Câncer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K. e outros. CancerRes, 2001. 61(7), 2929-34).
PDGF pode promover crescimento de tumor através ou de esti- mulação parácrina ou autócrina de receptores PDGFR em células estromais ou células de tumor diretamente, ou através da amplificação do receptor ou ativação do receptor através de recombinação. PDGF superexpresso pode transformar células de melanoma e queratinócitos humanos (Forsberg, K. e outros. Proc Natl Acad Sci USA., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. e N.E. Fu- senig, Proe Natl Aead Sci USA, 1998. 95(3), 1050-5), dois tipos de célula que não expressam receptores de PDGF, presumivelmente através do efeito direto de PDGF sobre formação de estroma e indução de angiogênese. Esta estimulação parácrina de estroma de tumor é também observada em carci- nomas do colo, pulmão, mama e próstata (Bhardwaj, B. e outros, Clin Can- eer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K. e outros. Mod Patho!, 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C. e outros. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G. e outros. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M. e outros, Câncer Res, 1994, 54(20), 5455-63) onde os tumores expressam PDGF, mas não expressam o receptor. A estimulação autócrina dè crescimento de célula de tumor, onde uma grande fração de tumores analisados expressa ambos o PDGF ligante e o receptor, foi relatada em glioblastomas (Fleming, T.P. e outros. CancerRes, 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tecido mole (Wang, J., Μ.D. Coltrera e A.M. Gown, Câncer Res, 1994, 54(2), 560-4) e cânceres do ovário (Henriksen, R. e outros. Câncer Res, 1993, 53(19), 4550-4), prós- tata (Fudge, K., C.Y. Wang e M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54), pâncreas (Funa, K. e outros. Câncer Res, 1990, 50(3), 748-53) e pulmão (Antoniades, H.N. e outros, Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(9), 3942-6). Ativação do receptor independente de Iigante é encontrada em um grau me- nor, mas foi relatada em leucemia mielomonocítica crônica (CMML) onde um caso de translocação cromossomal forma uma proteína de fusão entre o fa- tor de transcrição tipo Ets TEL e o receptor de PDGF. Ainda, mutações de ativação em PDGFR foram encontradas em tumores estromais gastrointesti- nais onde ativação de c-Kit não está envolvida (Heinrich, M.C. e outros, Sci- ence, 2003, 9, 9). Certos inibidores de PDGFR vão interferir com desenvol- vimento estromal de tumor e são acreditados inibir crescimento e metástase de tumor.
Vários fármacos novos que são direcionados a vários alvos mo- leculares foram aprovados durante os últimos vários anos para o tratamento de câncer. Imatinibe é um inibidor da Abl tirosina cinase e foi o primeiro ini- bidor de tirosina cinase de molécula pequena a ser aprovado para o trata- mento de leucemia mielóide crônica (CML). Com base na atividade adicional de imatinibe contra a tirosina cinase receptora ativada em tumores estromais gastrointestinais (GIST), c-KIT, ele foi subseqüentemente aprovado para o tratamento de GIST avançado. Erlotinibe, um inibidor de molécula pequena de EGFR, foi aprovado no final de 2004 para o tratamento de carcinoma de pulmão de célula não-pequena (NSCLC). Sorafenib, um inibidor de cinases múltiplas incluindo c-Raf e VEGFR2, foi aprovado para o tratamento de car- cinoma de célula renal avançado (RCC) em dezembro de 2005. Recente- mente em janeiro de 2006, Sunitinibe, um inibidor multicinase, foi aprovado para o tratamento de GIST refratário ou resistente e RCC avançado. Esses inibidores de molécula pequena demonstram que as abordagens direciona- das são bem-sucedidas para o tratamento de tipos diferentes de cânceres.
Apesar dos avanços na técnica, permanece ainda uma necessi- dade de tratamentos para câncer e compostos anticâncer. Compostos e composições descritos aqui, incluindo sais, meta- bólitos, solvatos, solvatos de sais, hidratos, pró-fármacos tal como ésteres, polimorfos e suas formas estereoisoméricas, exibem atividade antiproliferati- va e antiangiogênica e são então úteis para prevenir ou tratar os distúrbios associados com hiperproliferação e angiogênese.
Descrição da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção provê um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde
X0 representa C ou N;
R1 representa
1.1) fenila ou um carbociclo bicíclico de 9-10 membros no anel, onde pelo menos um anel é aromático, R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
1.1.a1) halogênio;
1.1.a2) OR5 onde R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino;
1.1 .a3) -NR6R7 onde R6 e R7 são independentemente H ou -(C1
C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR7a onde R7a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados jun- to com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR8 onde R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e
1.1.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, Se N; 1.1.b) -(C3-C6)Cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de
1.1.b1) halogênio; e
1.1.b2) OR9 onde R9 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou (C1-C3)mono- ou dialquilamino;
1.1.c) OR10Onde
R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)Cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
1.1.c1) halogênio;
1.1.c2) OR11 onde R11 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1=C3)mono- ou dialquilamino; e
1.1.c3) NR12R13 onde R12 e R13 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR14Onde R14 representa H ou (C1 C3)alquila;
1.1.d) -C(O)-OR15 onde R15 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
1.1.e) -C(O)-NR16R17Onde
R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R17 representa H ou -(CrC4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida com
1.1.e1) halogênio;
1.1.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
1.1.e3) fenila;
1.1.e4) -SO2CH3;
1.1.e5) -OR18 onde R18 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou 1.1.e6) -NR19R20 onde R19 e R20 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R19 e R20 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR21 onde R21 representa H ou (C1-C3)alquila;
1.1.f) -N(R22)-C(O)-R23Onde
R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e
R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.1 .f1) fenila opcionalmente substituída, 1.1 .f2) OR24 onde R24 representa H ou (C1-C3)alquila, ou 1.1.f3) NR25R26 onde R25 e R26 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R25 e R26 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR27Onde R27 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1.g) -SO2NR28R29Onde R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com:
1.1.g1) halogênio;
1.1.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
1.1.g3) fenila;
1.1.g4) -SO2CH3;
1.1.g5) -OR30 onde R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.1.g6) -NR31R32 onde R31 e R32 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R31 e R32 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR33 onde R33 representa H ou (C1- C3)alquila;
l.l.h) -N(R34)-SO2-R35 onde
R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e
R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.1.h1) halogênio;
1.1 .h2) fenila opcionalmente substituída,
1.1 .h3) OR36 onde R36 representa H ou (CrC3)alquila, ou
1.1.h4) NR37R38 onde R37 e R38 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R37 e R38 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR39 onde R39 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1.i) -NR40R41 onde R40 e R41 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR42 onde R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR43Onde R43 representa H ou (C1-C3)alquila;
1.1.j) halogênio;
1.1 .k) fenila opcionalmente substituída;
1.1.1) NO2;
1.1.m) CN ; e
1.1.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
1.1 .o) -C(O)-R209 onde R209 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; ou R1 representa
1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S; ou um heterociclo bicíclico de 8-10 membros no anel onde pelo me- nos um anel é aromático e contém até 3 porções independentemente sele- cionadas do grupo consistindo em N, N->0, O e S, e qualquer anel não- aromático do dito heterociclo bicíclico opcionalmente contém até três por- ções independentemente selecionadas do grupo consistindo em O, S, S(O), S(O)2 e NR44 onde R44 representa H ou -(C1-C3)alquila; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecio- nados do grupo consistindo em
1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de 1.2.a1) halogênio;
1.2.a2) OR45 onde R45 representa H ou (C1-C3)alquila que pode
opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino;
1.2.a3) -NR46R47 onde R46 e R47 são independentemente H ou - (C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR47a onde R47a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R46 e R47 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR48Onde R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e
1.2.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; 1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até
2 substituintes independentemente selecionados de 1.2.b1) halogênio; e
1.2.b2) OR49 onde R49 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; 1.2.c) OR50 onde
R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou -(C1- C-Oalquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
1.2.c1) halogênio;
1.2.c2) OR51 onde R51 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; e
1.2.c3) -NR52R53 onde R52 e R53 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R52 e R53 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR54Onde R54 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.2.d) -C(O)-OR55 onde R55 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
1.2.e) -C(O)-NR56R57Onde
R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R57 representa H ou -(CrC4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com
1.2.e1) halogênio;
1.2.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
1.2.e3) fenila;
1.2.e4) -SO2CH3;
1.2.e5) -OR58 onde R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.2.e6) -NR59R60 onde R59 e R60 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R59 e R60 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR61 onde R61 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 onde
R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (Cr C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.f 1) fenila opcionalmente substituída,
1.2.Í2) OR64 onde R64 representa H ou (C1-C3)alquila, ou
1.2.f3) NR65R66 onde R65 e R66 são independentemente H ou -(
C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R65 e R66 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR67Onde R67 representa H ou (C1 C3)alquila;
1.2.g) -SO2NR68R69 onde
R68 representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R69 representa H ou -(Ci-C4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida com
1.2.g1) halogênio;
1.2.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
1.2.g3) fenila;
1.2.g4)-SO2CH3;
1.2.g5) -OR70 onde R70 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.2.g6) -NR71R72 onde R71 e R72 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R71 e R72 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR73 onde R73 representa H ou (Cr C3)alquila;
1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 onde
R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e
R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com 1.2.h1) halogênio; 1.2.h2) fenila opcionalmente substituída, 1.2.h3) OR76 onde R76 representa H ou (C1-C3alquila, ou 1.2.h4) NR77R78 onde R77 e R78 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R77 e R78 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR79Onde R79 representa H ou (C1 C3)alquila;
1.2.i) -NR80R81 onde R80 e R81 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR81a onde R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR82 onde R82 representa H ou (C1-C3)alquila;
1.2.j) halogênio;
1.2.k) fenila opcionalmente substituída;
1.2.1) NO2 ;
1.2.m) CN ; e
1.2.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
1.2.o) -C(O)-R210 onde R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
R2 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(CrC3)alquila que pode opcional- mente carregar halogênio;
R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcional- mente carregar halogênio;
R4 representa
4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída com
4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio ou OR109 onde R109 representa H ou (CrC3)alquila;
4.1.b) -halogênio;
4.1.c) -OR110 onde R110 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecio- nados de
4.1.c1) halogênio;
4.1.c2) fenila;
4.1.c3) -S(O)2CH3;
4.1.c4) OR111 onde R111 representa H ou (C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.1.c5) -NR112R113 onde R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR114Onde R114 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.1.d)-NR115R116Onde
R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio e
R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.1.d1) halogênio;
4.1.d2)-S(O)2CH3;
4.1 .d3) OR117 onde R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.1.d4) -NR118R119 onde R118 e R119 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR120Onde R120 representa H ou (C1-C3)alquila; 4.1.e) fenila opcionalmente substituída; ou
4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.2)
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R121 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -OR122 onde R122 representa H ou -(C1-C3)alquiia;
d representa 1, 2 ou 3;
e representa O ou 1;
f representa O, 1, ou 2;
4.3)
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R123 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou-OR124 onde R124 representa H ou -(C1-C3)alquila;
grepresenta 1, 2 ou 3;
hrepresenta O, 1 ou 2;
4.4)
<formula>formula see original document page 24</formula>
R125 representa
4.4.a)H;
4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR126 onde R126 representa H ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é substituída com halogênio;
4.4.c) -SO2R127 onde R127 representa fenila opcionalmente subs- tituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR128 onde R128 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.4.d)-C(O)R129 onde
R129 representa
4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,
4.4.d2) -(CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.4.d2.1) halogênio;
4.4.d2.2) fenila opcionalmente substituída; 4.4.d2.3) -S(O)2-(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.4.d2.4) -OR130 onde R130 representa H ou (C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.4.d2.5) -NR131R132 onde R131 e R132 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR133 onde R133 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.4.d3) -OR134 onde R134 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
4.4.d4) NR135R136 onde R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR137 onde R137 representa H ou (C1-C3)alquila; e
j representa 1, 2, ou 3;
4.5) <formula>formula see original document page 25</formula> onde
X representa C ou N;
R138 representa
4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.5.a1) halogênio;
4.5.a2) OR139 onde R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino;
4.5.a3) -NR140R141 onde R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR141a
onde R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR142 onde R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e
4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de 4.5.b1) halogênio; e
4.5.b2) OR143 onde R143 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.5.C) OR144 onde
R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (Cr C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.5.c1) halogênio;
4.5.c2) OR145 onde R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)mono- ou dialquilamino; e
4.5.c3) NR146R147 onde R146 e R147 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Ii- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR148Onde R148 representa H ou (Cr C3)alquila;
4.5.d) -C(O)-OR149 onde R149 representa H ou -(CrC4JaIquiIa que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
4.5.e)-C(O)-NR150R151 onde R150 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R151 representa H ou -(CrC4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com
4.5.e1) halogênio;
4.5.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; 4.5.e3) fenila;
4.5.Θ4) -SO2CH3;
4.5.e5) -OR152 onde R152 representa H ou (CrC3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; ou
4.5.e6) -NR153R154 onde R153 e R154 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pôde opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR155 onde R155 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 onde
R156 representa H ou (Ci-C3)alquila; e
R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
4.5.Í1) fenila opcionalmente substituída,
4.5.f2) OR158 onde R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou
4.5.f3) NR159R160 onde R159 e R160 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Ii- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR161 onde R161 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.g) -SO2NR162R163 onde
R162 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R163 representa H ou -(CrC4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com
4.5.g1) halogênio;
4.5.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.5.g3) fenila;
4.5.g4) -SO2CH3 ; 4.5.g5) -OR164 onde R164 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; ou
4.5.g6) -NR165R166 onde R165 e R166 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR167Onde R167 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 onde
R168representa H ou (C1-C3)alquila, e
R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
4.5.h1) halogênio,
4.5.h2) fenila opcionalmente substituída,
4.5.h3) OR170 onde R170 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou
4.5.h4) NR171R172 onde R171 e R172 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR173Onde R173 representa H ou (C1- C3)alquila;
4.5.i) -NR174R175 onde R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR175a onde R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e to- mados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR176Onde R176 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.j) halogênio;
4.5.k) fenila opcionalmente substituída;
4.5.1) NO2;
4.5.m) CN ; ou 4.5.η) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; e
krepresenta 0,1 ou 2;
<formula>formula see original document page 29</formula>
4.6) <formula>formula see original document page 29</formula> onde R177 representa H ou -(C1- C3)alquila; e
m representa 1, 2, ou 3;
<formula>formula see original document page 29</formula>
4.7)
η representa 1, 2 ou 3; e
prepresenta 0, 1 ou 2;
<formula>formula see original document page 29</formula>
4.8) qrepresenta 1, 2 ou 3;
<formula>formula see original document page 29</formula>
4.9)
R178 representa
4.9.a) H;
4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR179 onde R179 representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente subs- tituída com halogênio;
4.9.c) -(C3-C7)CiCloaIquiIa que pode opcionalmente carregar ha- logênio;
4.9.d) -(C2-C5)alquenila que pode opcionalmente carregar halo- gênio;
4.9.e) -SO2R180 onde R180 representa fenila ou -(C1-C3)alquila opcionalmente substituída, que pode ser substituída com halogênio ou - OR181 onde R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.9.f) -C(O)R182 onde R182 representa fenila ou -(C1-C3)alquila opcionalmente substituída que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de 4.9.f1) halogênio;
4.9.f2) fenila opcionalmente substituída;
4.9.Í3) -S(O)2CH3 ;
4.9.f4) OR183 onde R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode 5 opcionalmente carregar halogênio; e
4.9.f5) -NR184R185 onde R184 e R185 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR185a onde R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um 10 anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR186Onde R186 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.9g) -C(O)OR187 onde R187 representa (C1-C4)alquila; ou
4.9.h) -C(O)-NR188R189 onde R188 e R189 cada um representa in- dependentemente H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR190 onde R190 representa H ou (C1-C3)alquila;
r representa O, 1 ou 2; e
srepresenta O ou 1;
4.10)
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde
R191 representa
4.10.a) H;
4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halo- gênio ou-OR192 onde R192 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.10c) -SO2R193 onde R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas que podem ser substituídas com halogênio ou -(C1-C3)alquila;
4.10.d) -C(O)R194 onde R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.10.d1) halogênio; 4.10.d2) fenila;
4.10.d3)-S(O)2CH3;
4.10.d4) OR195 onde R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.10.d5) -NR196R197 onde R196 e R197 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR197a onde R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR198Onde R198 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.10.e) -C(O)OR199 onde R199 representa (C1-C3)alquila; ou
4.10.f) -C(O)-NR200R201 onde R200 e R201 representam indepen- dentemente cada um H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR202 onde R202 representa H ou (C1-C3)alquila; e
X representa O, S, S(O)1 S(O)2 ou NR203 onde
R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e
t representa 0,1 ou 2;
4.11) -C(O)R204 onde R204 representa fenila opcionalmente subs- tituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de
4.11.a) halogênio;
4.11 .b) fenila opcionalmente substituída;
4.11.c) OR205 onde R205 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
<formula>formula see original document page 31</formula>
4.11.d) ;
4.12) -C(O)-NR206R207 onde R206 e R207 representam cada um H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O e S, a dita alquila ou anel opcionalmente carregando até 3 substituintes independente- mente selecionados de
4.12.a) halogênio;
4.12.b) fenila opcionalmente substituída;
4.12.C) OR208 onde R208 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
4.12.d) <formula>formula see original document page 32</formula> ;
4.13) halogênio; ou
4.14) CN;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção provê um composto de fórmula (I)
onde:
X0 representa C ou N;
R1 representa
1.1) fenila que pode opcionalmente carregar até4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
1.1.a1) halogênio;
1.1.a2) OR5 onde R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino;
1.1.a3) -NR6R7 onde R6 e R7 são independentemente H ou -(C1- C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR7a onde R7a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados jun- to com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR8 onde R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e
1.1.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de
1.1.b1) halogênio;
1.1.c) OR10 onde
R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
1.1.c1) halogênio;
1.1.c2) OR11 onde R11 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)Inono- ou dialquilamino; e
1.1.c3) NR12R13 onde R12 e R13 são independentemente H ou - (C1-C3)BlquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR14Onde R14 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1.e) -C(O)-NR16R17 onde
R16 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
R17 representa H ou -(CrC4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com
1.1.e1) halogênio;
1.1.e3) fenila;
1.1.e4) -SO2CH3;
1.1.e5) -OR18 onde R18 representa H ou (C1-3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.1.e6) -NR19R20 onde R19 e R20 são independentemente Hou- (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R19 e R20 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR21 onde R21 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1.f)-N(R22)-C(O)-R23Onde
R22 representa H ou (Ci-C3)alquila; e
R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (Cr C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.1 .f1) fenila opcionalmente substituída,
1.1 .f2) OR24 onde R24 representa H ou (CrC3)alquila, ou
1.1.f3) NR25R26 onde R25 e R26 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R25 e R26 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR27Onde R27 representa H ou (Cr C3)alquila;
1.1.g) -SO2NR28R29 onde
R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com:
1.1.g1) halogênio;
1.1.g3) fenila;
1.1.g4) -SO2CH3;
1.1.g5) -OR30 onde R30 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.1.g6) -NR31R32 onde R31 e R32 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R31 e R32 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR33 onde R33 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1 .h) -N(R34)-SO2-R35 onde
R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.1.h1) halogênio;
1.1 .h2) fenila opcionalmente substituída,
1.1 .h3) OR36 onde R36 representa H ou (C1-C3)alquila, ou
1.1.h4) NR37R38 onde R37 e R38 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R37 e R38 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR39Onde R39 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1.i) -NR40R41 onde R40 e R41 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR42 onde R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR43Onde R43 representa H ou (C1-C3)alquila;
1.1.j) halogênio;
1.1.1) NO2;
1.1.m) CN ; e
1.1.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1 S e N;
1.1 .o) -C(O)-R209 onde R209 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
ou
R1 representa
1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de 1.2.a1) halogênio;
1.2.a2) OR45 onde R45 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino;
1.2.a3) -NR46R47 onde R46 e R47 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR47a onde R47a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R46 e R47 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR48Onde R48 representa H ou.(C1-C3)alquila; e
1.2.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados deO, S, e N;
1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de
1.2.b1) halogênio;
1.2.c) OR50 onde
R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de
1.2.c1) halogênio;
1.2.c2) OR51 onde R51 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar -(CrC3)mono- ou dialquilamino; e
1.2.c3) -NR52R53 onde R52 e R53 são independentemente H ou - (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R52 e R53 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR54Onde R54 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.2.e) -C(O)-NR56R57Onde
R56 representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.e1) halogênio;
1.2.e3) fenila;
1.2.e4) -SO2CH3;
1.2.e5) -OR58 onde R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.2.e6) -NR59R60 onde R59 e R60 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R59 e R60 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR61 onde R61 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 onde
R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e
R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.f1) fenila opcionalmente substituída, 1.2.f2) OR64 onde R64 representa H ou (C1-C3)alquila, ou
1.2.f3) NR65R66 onde R65 e R66 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R65 e R66 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR67 onde R67 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.2.g) -SO2NR68R69 onde
R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.g1) halogênio; 1.2.g3) fenila;
1.2.g4) -SO2CH3 ;
1.2.g5) -OR70 onde R70 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.2.g6) -NR71R72 onde R71 e R72 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R71 e R72 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR73Onde R73 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 onde
R74 representa H ou (CrC3)alquila, e
R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.h1) halogênio;
1.2.h2) fenila opcionalmente substituída,
1.2.h3) OR76 onde R76 representa H ou (C1-C3)alquila, ou
1.2.h4) NR77R78 onde R77 e R78 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R77 e R78 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR79 onde R79 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.2.i) -NR80R81 onde R80 e R81 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR81a onde R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR82Onde R82 representa H ou (C1-C3)alquila;
1.2.j) halogênio;
1.2.k) fenila opcionalmente substituída;
1.2.1) NO2; 1.2.m) CN;e
1.2.?) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
1.2.0) -C(O)-R210 onde R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
R2 representa halogênio; -(C1-C5) alquila que pode opcio- nalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio;
R4 representa
4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída com
4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio ou OR109 onde R109 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.1.b)-halogênio;
4.1.c) -OR110 onde R110 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecio- nados de
4.1.C-1) halogênio;
4.1.C2) fenila;
4.1.c4) OR111 onde R111 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.1.c5) -NR112R113 onde R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR114Onde R114 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.1.d)-NR115R116Onde
R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio e R116 representa Η, fenila opcionalmente substituída ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.1.d1) halogênio;
4.1.d2) -S(O)2CH3;
4.1.d3) OR117 onde R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.1.d4) -NR118R119 onde R118 e R119 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R118 e
R119 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR120Onde R120 representa H ou (C1-C3)alquila; ou
4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.2)<formula>formula see original document page 40</formula> onde R121 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -OR122 onde R122 representa H ou -(C1-C3)alquila;
d representa 1, 2 ou 3;
erepresenta O ou 1;
f representa O, 1 ou 2;
4.3)<formula>formula see original document page 40</formula> onde R123 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou-OR124 onde R124 representa H ou -(C1-C3)alquila;
grepresenta 1, 2 ou 3; hrepresenta O, 1 ou 2;
4.4)<formula>formula see original document page 40</formula> onde
R125 representa 4.4.a) H; 4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR126 onde R126 representa H ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é substituída com halogênio;
4.4.c) -SO2R127 onde R127 representa fenila opcionalmente subs- tituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR128 onde R128 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.4.d) -C(O)R129 onde R129 representa
4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,
4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.4.d2.1) halogênio;
4.4.d2.4) -OR130 onde R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.4.d2.5) -NR131R132 onde R131 e R132 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR133Onde R133 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.4.d3) -OR134 onde R134 representa (C1-C3)alquíla que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
4.4.d4) NR135R136 onde R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR137Onde R137 representa H ou (C1- C3)alquila; e
j representa 1, 2, ou 3;
<formula>formula see original document page 41</formula>
4.5) X onde
X representa C ou N;
R138 representa 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.5.a1) halogênio;
4.5.a2) OR139 onde R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode 5 opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino;
4.5.a3) -NR140R141 onde R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR141a onde R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR142 onde R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e
4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de
4.5.b1) halogênio;
4.5.c) OR144 onde
R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.5.c1) halogênio;
4.5.c2) OR145 onde R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)mono- ou dialquilamino; e
4.5.C3) NR146R147 onde R146 e R147 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR148Onde R148 representa H ou (C1- C3)alquila;
4.5.e) -C(O)-NR150R151 onde
R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R151 representa H ou -(Cr1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com
4.5.e1) halogênio;
4.5.e3) fenila;
4.5.e4)-SO2CH3;
4.5.e5) -OR152 onde R152 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; ou
4.5.e6) -NR153R154 onde R153 e R154 são independentemente H ou -(C1-3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR155Onde R155 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 onde
R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e
R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1 C4)alquila que é opcionalmente substituída com
4.5.f1) fenila opcionalmente substituída,
4.5.Í2) OR158 onde R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou
4.5.f3) NR159R160 onde R159 e R160 são independentemente H ou
-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados junto com o átomo dè N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S1 e NR161 onde R161 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.g)-SO2NR162R163 onde
R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuida com
4.5.g1) halogênio;
4.5.g3) fenila; 4.5.g4) -SO2CH3 ;
4.5.g5) -OR164 onde R164 representa H ou (CrC3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; ou
4.5.g6) -NR165R166 onde R165 e R166 são independentemente H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O1 S e NR167Onde R167 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 onde
R168representa H ou (CrC3)alquila, e
R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
4.5.h1) halogênio,
4.5.h2) fenila opcionalmente substituída,
4.5.h3) OR170 onde R170 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou
4.5.h4) NR171R172 onde R171 e R172 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR173 onde R173 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.i) -NR174R175 onde R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR175a onde R175a representa H ou (CrC3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e to- mados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR176Onde R176 representa H ou (C1-C3)alquila; 4.5.j) halogênio;
4.5.I) NO2 ;
4.5.m) CN ; ou 4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; e
krepresenta 0, 1, ou 2;
4.6)
<formula>formula see original document page 45</formula>
onde R177 representa H ou -(C1
C3)alquila; e
m representa 1, 2, ou 3;
4.7)
<formula>formula see original document page 45</formula>
onde
n representa 1, 2 ou 3; e
prepresenta O, 1 ou 2;
4.8)
<formula>formula see original document page 45</formula>
onde
q representa 1, 2 ou 3;
4.9)
<formula>formula see original document page 45</formula>
onde
R178 representa
4.9.a) H;
4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR179 onde R179 representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente subs- tituída com halogênio;
4.9.c) -(C3-C7)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio;
4.9.d) -(C2-C5)alquenila que pode opcionalmente carregar halo- gênio;
4.9.e) -SO2R180 onde R180 representa fenila opcionalmente subs- tituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituída com halogênio ou -OR181 onde R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.9.f) -C(O)R182 onde R182 representa fenila ou -( C1-C3)alquila opcionalmente substituída que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de 4.9.Í1) halogênio;
4.9.f2) fenila opcionalmente substituída;
4.9.Í3) -S(O)2CH3 ;
4.9.f4) OR183 onde R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.9.f5) -NR184R185 onde R184 e R185 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR185a onde R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR186Onde R186 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.9g) -C(O)OR187 onde R187 representa (C1-C4)alquila; ou
4.9.h) -C(O)-NR188R189 onde R188 e R189 cada um representa in- dependentemente H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR190 onde R190 representa H ou (C1-C3)alquila;
r representa O, 1, ou 2; e
s representa O ou 1;
<formula>formula see original document page 46</formula>
4.10)
R191 representa
4.10.a) H;
4.10.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halo- gênio ou-OR192 onde R192 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.10c) -SO2R193 onde R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas podem ser substituídas por halogênio ou -(C1-C3)alquila;
4.10.d) -C(O)R194 onde R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.10.d1) halogênio; 4.10.d2) fenila;
4.10.d4) OR195 onde R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.10.d5) -NR196R197 onde R196 e R197 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR197a onde R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR198 onde R198 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.10.e) -C(O)OR199 onde R199 representa (C1-C3)alquila; ou
4.10.f) -C(O)-NR200R201 onde R200 e R201 cada uma representa independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR202 onde R202 representa H ou (C1-C3)alquila; e
X representa O, S, S(O)2 ou NR203 onde
R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e
t representa O, 1, ou 2;
4.11) -C(O)R204 onde R204 representa fenila opcionalmente subs- tituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de
4.11.a) halogênio;
4.11 .b) fenila opcionalmente substituída;
4.11 .c) OR205 onde R205 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
4.11.d) <formula>formula see original document page 47</formula>;
4.12) -C(O)-NR206R207 onde R206 e R207 cada um representa in- dependentemente H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O e S, a dita alquila ou anel carregando opcionalmente até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.12.a) halogênio;
4.12.b) fenila opcionalmente substituída;
4.12.C) OR208 onde R208 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
<formula>formula see original document page 48</formula>
4.12.d)
4.13) halogênio; ou
4.14) CN;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade preferida, a presente invenção provê um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde:
X0 representa C;
R1 representa
1.1) fenila que pode opcionalmente carregar até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
1.1.a1) halogênio;
1.1.a2) OR5 onde R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
1.1.a3) -NR6R7 onde R6 e R7 são independentemente H ou -(C1- C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados for- mam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR8 onde R8 representa H ou (Ci-C3)alquila; e
1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ou furano;
1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de
1.1.b1) halogênio;
1.1.c) OR10 Onde
R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)Cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
1.1.c1) halogênio;
1.1.c2) OR11 onde Rt1 representa H ou (C1-C3)alquila; e
1.1.c3) NR12R13 onde R12 e R13 são independentemente H ou -
(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR14 onde R14 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1.e) -C(O)-NR16R17Onde
R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida com
1.1.e1) halogênio;
1.1.e5) -OR18 onde R18 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.1.e6) -NR19R20 onde R19 e R20 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R19 e R20 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR21 onde R21 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1.f) -N(R22)-C(O)-R23Onde
R22 representa H ou (C1-C3JaIquiIa; e
R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila;
1.1.g) -SO2NR28R29 onde
R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com:
1.1.g1) halogênio;
1.1.g4)-SO2CH3;
1.1 .g5) -OR30 onde R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.1.g6) -NR31R32 onde R31 e R32 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R31 e R32 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR33 onde R33 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1 .h) -N(R34)-SO2-R35 onde
R34 representa H ou (C1-C3JaIquiIa1 e
R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-r C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.1.h1) halogênio;
1.1.i) -NR40R41 onde R40 e R41 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR42 onde R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR43Onde R43 representa H ou (C1-C3)alquila; 1.1.j) halogênio; 1.1.I) NO2 ;
1.1.m) CN ; e
1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, i- soxazol, isotiazol, tiofeno ou furano;
1.1.o) -C(O)-R209 onde R209 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
ou
R1 representa
1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
1.2.a1) halogênio;
1.2.a2) OR45 onde R45 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
1.2.a3) -NR46R47 onde R46 e R47 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R46 e R47 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR48 onde R48 representa H ou (C1- C3)alquila; e
1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina,
isoxazol, isotiazol, tiofeno ou furano;
1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de
1.2.b1) halogênio;
1.2.c) OR50 onde
R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de 1.2.c1) halogênio; 1.2.e) -C(O)-NR56R57 onde
R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.e1) halogênio; ou
1.2.e5) -OR58 onde R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 onde
R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e
R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1-
C4)alquila;
1.2.g) -SO2NR68R69 onde
R68 representa H ou (C1-Csjalquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com 1.2.g1) halogênio; ou
1.2.g5) -OR70 onde R70 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
1.2.h)-N(R74)-SO2-R75 onde R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1
C4)alquila que é opcionalmente substituída com 1.2.h1) halogênio; 1.2.i) -NR80R81 onde R80 e R81 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR81a onde 30 R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR82Onde R82 representa H ou (C1-C3)alquila;
1.2.j) halogênio;
1.2.k) fenila opcionalmente substituída;.
1.2.1) NO2 ;
1.2.m) CN ; e
1.2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, i- soxazol, isotiazol, tiofeno ou furano;
1.2.o) -C(O)-R210 onde R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente carregar halogênio; ou -O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio;
R4 representa
4.1) -(C1-C5)BlquiIa que é opcionalmente substituída com
4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio ou OR109 onde R109 representa H ou (CrC3)alquila;
4.1.b)-halogênio;
4.1.c) -OR110 onde R110 representa H ou -(CrC3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecio- nados de
4.1.c1) halogênio;
4.1.c2) fenila;
4.1 .c4) OR111 onde R111 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.1.c5) -NR112R113 onde R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter, um membro do anel selecionado de O, S e NR114Onde R114 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.1.d) -NR115R116 onde
R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio e
R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.1.d1) halogênio;
4.1.d2) -S(O)2CH3;
4.1 .d3) OR117 onde R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.1.d4) -NR118R119 onde R118 e R119 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR120 onde R120 representa H ou (C1-C3)alquila; ou
4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.2) <formula>formula see original document page 54</formula> onde R representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -OR122 onde R122 representa H ou -(C1-C3)alquila;
d representa 1, 2 ou 3;
e representa O ou 1;
f representa O, 1 ou 2;
4.3) <formula>formula see original document page 54</formula> onde R123 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou-OR124 onde R124 representa H ou -(C1-C3)alquila;
grepresenta 1, 2 ou 3;
hrepresenta 0, 1 ou 2; <formula>formula see original document page 55</formula>
4.4) J N—/ onde
R125 representa
4.4.a) H;
4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR126 onde R126 representa H ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é substituída com halogênio;
4.4.c) -SO2R127 onde R127 representa fenila opcionalmente subs- tituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR128 onde R128 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.4.d)-C(O)R129 onde
R129 representa
4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, 4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.4.d2.1) halogênio;
4.4.d2.4) -OR130 onde R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.4.d2.5) -NR131R132 onde R131 e R132 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR133Onde R133 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.4.d3) -OR134 onde R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
4.4.d4) NR135R136 onde R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR137 onde R137 representa H ou (C1- C3)alquila; e
j representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 56</formula> onde
X representa C ou Ν;
R138 representa
4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de 4.5.a1) halogênio;
4.5.a2) OR139 onde R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino;
4.5.a3) -NR140R141 onde R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR141a onde R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O1 S e NR142 onde R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e
4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de 4.5.b1) halogênio;
4.5.C) OR144 onde
R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (Cr C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.5.c1) halogênio;
4.5.C2) OR145 onde R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)mono- ou dialquilamino; e
4.5.C3) NR146R147 onde R146 e R147 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados junto com ò átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR148Onde R148 representa H ou (C1- C3)alquila;
4.5.e) -C(O)-NR150R151 onde
R150 representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R151 representa H ou -(Ci-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com
4.5.e1) halogênio; 4.5.e3) fenila; 4.5.e4) -SO2CH3;
10 4.5.e5) -OR152 onde R152 representa H ou (CrC3)alquila que po-
de opcionalmente carregar halogênio; ou
4.5.e6) -NR153R154 onde R153 e R154 são independentemente H ou -( C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- 15 tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR155Onde R155 representa H ou (CrC3)alquila;
4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 onde R156 representa H ou (Ci-C3)alquila; e 20 R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1-
C^alquila que é opcionalmente substituída com
4.5.Í1) fenila opcionalmente substituída, 4.5.f2) OR158 onde R158 representa H ou (CrC3)alquilã, ou 4.5.Í3) NR159R160 onde R159 e R160 são independentemente H ou 25 -(CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR161 onde R161 representa H ou (C1- C3)alquila;
30 4.5.g) -SO2NR162R163 onde
R162 representa H ou (C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R163 representa H ou -(C1-C4alquila que é opcionalmente substi- tuída com
4.5.g1) halogênio;
4.5.g3) fenila;
4.5.g4) -SO2CH3 ;
4.5.g5) -OR164 onde R164 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; ou
4.5.g6) -NR165R166 onde R165 e R166 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR167 onde R167 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 onde
R168representa H ou (C1-C3)alquila, e
R169 representa H1 fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
4.5.h1) halogênio,
4.5.h2) fenila opcionalmente substituída,
4.5.h3) OR170 onde R170 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou
4.5.h4) NR171R172 onde R171 e R172 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR173Onde R173 representa H ou (C1- C3)alquila;
4.5.i) -NR174R175 onde R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR175a onde R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e to- mados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de Ο, S e NR176Onde R176 representa H ou (C1-C3)alquila; 4.5.j) halogênio; 4.5.I) NO2 ; 4.5.m) CN ; ou
4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; e
krepresenta O, 1, ou 2;
<formula>formula see original document page 59</formula>
4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR179 onde R179 representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente subs- tituída com halogênio;
4.9.c) -(C3-C7)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio;
4.9.d) -(C2-C5)alquenila que pode opcionalmente carregar halo- gênio;
4.9.e) -SO2R180 onde R180 representa fenila ou -(C1-C3)alquila opcionalmente substituída, que pode ser substituída com halogênio ou - OR181 onde R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.9.f) -C(O)R182 onde R182 representa fenila opcionalmente subs- tituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de
4.9.f1) halogênio;
4.9.Í2) fenila opcionalmente substituída;
4.9.Í3) -S(O)2CH3 ;
4.9.Í4) OR183 onde R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.9.Í5) -NR184R185 onde R184 e R185 são independentemente H
ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR185a onde R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR186Onde R186 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.9g) -C(O)OR187 onde R187 representa (C1-C4)alquila; ou
4.9.h) -C(O)-NR188R189 onde R188 e R189 cada um representa in- dependentemente H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de
N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR190 onde R190 representa H ou (C1-C3)alquila;
r representa 0,1 ou 2; e
s representa O ou 1;
<formula>formula see original document page 60</formula>
4.10)
R191 representa
4.10.a) H;
4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halo- gênio ou-OR192 onde R192 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.10c) -SO2R193 onde R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas podem ser substituídas com halogênio ou -(C1-C3)alquila; 4.10.d) -C(O)R194 onde R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.10.d1) halogênio;
4.10.d2) fenila;
4.10.d4) OR195 onde R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.10.d5) -NR196R197 onde R196 e R197 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR197a onde R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR198Onde R198 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.10.e) -C(O)OR199 onde R199 representa (C1-C3)alquila; ou
4.10.f) -C(O)-NR200R201 onde R200 e R201 representam cada um H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR202 onde R202 representa H ou (C1-C3)alquila; e
X representa O, S, S(O)2 ou NR203 onde
R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e
t representa O, 1 ou 2;
4.11) -C(O)R204 onde R204 representa fenila opcionalmente subs- tituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de
4.11.a) halogênio;
4.11 .b) fenila opcionalmente substituída;
4.11.c) OR205 onde R205 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
4.11.d) <formula>formula see original document page 61</formula>; 4.12) -C(O)-NR206R207 onde R206 e R207 cada um representa in- dependentemente H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O e S, a dita alquila ou anel carregando opcionalmente até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.12.a) halogênio;
4.12.b) fenila opcionalmente substituída;
4.12.c) OR208 onde R208 representa H Ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
<formula>formula see original document page 62</formula>
4.12.d) 4.13) halogênio; ou
4.14) CN;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra modalidade preferida, a presente invenção provê
um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 62</formula>
onde:
X0 representa C; R1 representa
1.1) fenila que pode opcionalmente carregar até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de 1.1.a1) halogênio;
1.1.a2) OR5 onde R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; 1.1.a3) -NR6R7 onde R6 e R7 são independentemente H ou -(Cr C3)alquila que pode opcionalmente carregar haiogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados for- mam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR8 onde R8 representa H ou (CrC3)alquila; e
1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ou furano;
1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de
1.1.b1) haiogênio;
1.1.c) OR10Onde
R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
1.1.c1) haiogênio;
1.1.c2) OR11 onde R11 representa H ou (C1-C3)alquila; e
1.1.c3) NR12R13 onde R12 e R13 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar haiogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR14Onde R14 representa H ou (C1 C3)alquila;
1.1.e) -C(O)-NR16R17Onde
R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente
carregar haiogênio; e
R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com
1.1.e1) haiogênio;
1.1.e5) -OR18 onde R18 representa H ou (C1-C3)alquila que pode
opcionalmente carregar haiogênio; ou
1.1.e6) -NR19R20 onde R19 e R20 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R19 e R20 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR21 onde R21 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1.f) -N(R22)-C(O)-R23 onde
R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e
R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila;
1.1.g) -SO2NR28R29 onde
R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com:
1.1.g1) halogênio;
1.1.g4) -SO2CH3;
1.1.g5) -OR30 onde R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
1.1.g6) -NR31R32 onde R31 e R32 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R31 e R32 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR33 onde R33 representa H ou (C1- C3)alquila;
1.1 .h) -N(R34)-SO2-R35 onde
R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e
R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.1.h1) halogênio;
1.1.i) -NR40R41 onde R40 e R41 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR42 onde R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR43Onde R43 representa H ou (Ci-C3)alquila;
1.1.j) halogênio;
1.1.1) NO2;
1.1.m) CN ; e
1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, i- soxazol, isotiazol, tiofeno ou furano;
1.1.0) -C(O)-R209 onde R209 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
ou
R1 representa
1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionados de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
1.2.a1) halogênio;
1.2.a2) OR45 onde R45 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
1.2.a3) -NR46R47 onde R46 e R47 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R46 e R47 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR48 onde R48 representa H ou (C1- C3)alquila; e
1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ou furano;
1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de 1.2.b1) halogênio; 1.2.c) OR50 onde
R50 representa Η; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de
1.2.c1) halogênio;
1.2.e) -C(O)-NR56R57onde
R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.e1) halogênio; ou
1.2.e5) -OR58 onde R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 onde R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e
R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila;
1.2.g) -SO2NR68R69 onde
R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.g1) halogênio; ou
1.2.g5) -OR70 onde R70 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 onde R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
1.2.h1) halogênio;
1.2.i) -NR80R81 onde R80 e R81 são independentemente H ou - (C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR81a onde R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR82Onde R82 representa H ou (C1-C3)alquila;
1.2.j) halogênio;
1.2.k) fenila opcionalmente substituída;
1.2.1) NO2;
1.2.m) CN ; e
1.2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, i- soxazol, isotiazol, tiofeno ou furano;
1.2.0) -C(O)-R210 onde R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio;
R4 representa
4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída com
4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio ou OR109 onde R109 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.1.b)-halogênio;
4.1.c) -OR110 onde R110 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecio- nados de
4.1.c1) halogênio;
4.1.c2) fenila;
4.1.c4) OR111 onde R111 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.1.c5) -NR112R113 onde R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR114Onde R114 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.1.d) -NR115R116 onde
R115 representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio e
R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.1.d1) halogênio;
4.1.d2)-S(O)2CH3;
4.1.d3) OR117 onde R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.1.d4) -NR118R119 onde R118 e R119 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR120Onde R120 representa H ou (C1-C3)alquila; ou
4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.2) <formula>formula see original document page 68</formula> e onde R representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -OR122 onde R122 representa
H ou -(C1-C3)alquila; drepresenta 1, 2 ou 3; erepresenta O ou 1; f representa O, 1 ou 2;
4.3) <formula>formula see original document page 68</formula> onde R123 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou-OR124 onde R124 representa H ou -(C1-C3)alquila;
grepresenta 1, 2 ou 3;
hrepresenta O, 1 ou 2;
4.4) <formula>formula see original document page 69</formula> onde
R125 representa
4.4.a) H;
4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR126 onde R126 representa H ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é substituída com halogênio;
4.4.c) -SO2R127 onde R127 representa fenila opcionalmente subs- tituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR128 onde R128 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.4.d) -C(O)R129 onde R129 representa
4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,
4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de 4.4.d2.1) halogênio;
4.4.d2.4) -OR130 onde R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.4.d2.5) -NR131R132 onde R131 e R132 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR133 onde R133 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.4.d3) -OR134 onde R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou
4.4.d4) NR135R136 onde R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR137Onde R137 representa H ou (C1- C3)alquila; e
j representa 1, 2, ou 3;
<formula>formula see original document page 70</formula>
X representa C ou N;
R138 representa
4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados dê
4.5.a1) halogênio;
4.5.a2) OR139 onde R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino;
4.5.a3) -NR140R141 onde R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR141a onde R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR142 onde R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e
4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até 2 substituintes independentemente selecionados de
4.5.b1) halogênio;
4.5.c) OR144 onde
R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1 C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.5.c1) halogênio;
4.5.c2) OR145 onde R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)mono- ou dialquilamino; e
4.5.C3) NR146R147 onde R146 e R1473 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR148 onde R148 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.e) -C(O)-NR150R151 onde
R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com
4.5.e1) halogênio;
4.5.e3) fenila;
4.5.e4) -SO2CH3;
4.5.e5) -OR152 onde R152 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; ou
4.5.e6) -NR153R154 onde R153 e R154 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR155Onde R155 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 onde
R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e
R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
4.5.f1) fenila opcionalmente substituída,
4.5.f2) OR158 onde R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou
4.5.f3) NR159R160 onde R159 e R160 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Ii- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR161 onde R161 representa H ou (C1- C3)alquila; 4.5.g) -SO2NR162R163 onde
R162 representa H ou (C-|.C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e
R163 representa H ou -(C1-C4alquila que é opcionalmente substi- tuida com
4.5.g1) halogênio;
4.5.g3) fenila;
4.5.g4) -SO2CH3;
4.5.g5) -OR164 onde R164 representa H ou (Ci-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; ou
4.5.g6) -NR165R166 onde R165 e R166 são independentemente H ou -(C-|.C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR167Onde R167 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 onde
R168representa H ou (CrC3)alquila, e
R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com
4.5.h1) halogênio,
4.5.h2) fenila opcionalmente substituída,
4.5.h3) OR170 onde R170 representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou
4.5.h4) NR171R172 onde R171 e R172 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR173Onde R173 representa H ou (C1- C3)alquila;
4.5.1) -NR174R175 onde R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR175a onde R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R 5 podem ser unidos e to- mados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR176 onde R176 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.5.j) halogênio;
4.5.l) NO2 ;
4.5.m CN ; ou
4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; e
k representa O, 1 ou 2;
4.6)<formula>formula see original document page 73</formula> representa H ou -(C1 C3)alquila; e
m representa 1, 2 ou 3;
4.7)<formula>formula see original document page 73</formula>
n representa 1, 2 ou 3; e prepresenta O, 1 ou 2;
4.8)<formula>formula see original document page 73</formula>
q representa 1, 2 ou 3;
4.9)<formula>formula see original document page 73</formula> R178 representa
4.9.a) H;
4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR179 onde R179 representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente subs- tituída com halogênio;
4.9.c) -(C3-C7)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio;
4.9.d) -(C2-C5)alquenila que pode opcionalmente carregar halo- gênio; 4.9.e) -SO2R180 onde R180 representa fenila ou -(C1-C3)alquila opcionalmente substituída, que pode ser substituída com halogênio ou - OR181 onde R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio;
4.9.f) -C(O)R182 onde R182 representa fenila opcionalmente subs- tituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de
4.9.f1) halogênio;
4.9.f2) fenila opcionalmente substituída; 4.9.f3)-S(O)2CH3 ;
4.9.f4) OR183 onde R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.9.f5) -NR184R185 onde R184 e R185 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR185a on-
de R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR186Onde R186 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.9g) -C(O)OR187 onde R187 representa (C1-C4)alquila; ou 4.9.h) -C(O)-NR188R189 onde R188 e R189 cada um representa in-
dependentemente H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR190 onde R190 representa H ou (C1-C3)alquila;
r representa 0, 1 ou 2; e
s representa 0 ou 1;
<formula>formula see original document page 74</formula>
4.10)
R191 representa 4.10.a)H;
4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halo- gênio ou-OR192 onde R192 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.10c) -SO2R193 onde R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas podem ser substituídas por halogênio ou -(C1-C3)alquila;
4.10.d) -C(O)R194 onde R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.10.d1) halogênio;
4.10.d2) fenila;
4.10.d4) OR195 onde R195 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
4.10.d5) -NR196R197 onde R196 e R197 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR197a onde R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR198Onde R198 representa H ou (C1-C3)alquila;
4.10.e) -C(O)OR199 onde R199 representa (C1-C3)alquila; ou
4.10.f) -C(O)-NR200R201 onde R200 e R201 cada um representa independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar
halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR202 onde R202 representa H ou (C1-C3)alquila; e
X representa O, S1 S(O)2 ou NR203 onde
R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e t representa O, 1 ou 2;
4.11) -C(O)R204 onde R204 representa fenila opcionalmente subs- tituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de
4.11.a) halogênio; 4.11 .b) fenila opcionalmente substituída;
4.11.c) OR205 onde R205 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
4.11.d) <formula>formula see original document page 76</formula>;
4.12) -C(O)-NR206R207 onde R206 e R207 cada um independente- mente representa H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O e S, a dita alquila ou anel opcionalmente carregando até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.12.a) halogênio;
4.12.b) fenila opcionalmente substituída;
4.12.C) OR208 onde R208 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; e
4.12.d) <formula>formula see original document page 76</formula>;
4.13) halogênio; ou
4.14) CN;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a presente invenção provê um composto de fórmúla (I)
<formula>formula see original document page 76</formula>
onde:
X0 representa C ou N;
R1 representa
1.1) fenila que pode opcionalmente carregar até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes halogênio;
1.1.b) OR10 onde R10 representa H; fenila; benzila; (C3- C6)cicloalquila; ou (CrC4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes halogênio;
1.1.c) halogênio; e
1.1 .d) -C(O)-R209 onde R209 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
ou
R1 representa
1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes halogênio;
1.2.b) OR50 onde R50 representa H; fenila; benzila; -(C3- C6)cicloalquila; ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes halogênio;
1.2.c) halogênio; e
1.2.d) -C(O)-R210 onde R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente carregar halogênio; ou -O(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -O(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio;
R4 representa
4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída com
4.1.a) -halogênio;
4.1.b) -OR110 onde R110 representa H ou -(C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes halogênio
4.1.c) -NR115R116Onde
R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio e
R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou -(Cr Cs)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de
4.1.c1) halogênio; e
4.1 .c2) OR117 onde R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.2)<formula>formula see original document page 78</formula> e onde R121 representa -(C1-C3)alquila;
que pode opcionalmente carregar halogênio ou -O-(C1-C3JaIquiIa;
drepresenta 1, 2 ou 3;
erepresenta O ou 1;
f representa O, 1 ou 2;
4.3) <formula>formula see original document page 78</formula> onde R123 representa -(C1-C3)alquila
que pode opcionalmente carregar halogênio;
grepresenta 1, 2 ou 3;
hrepresenta 0, 1 ou 2;
4.4) <formula>formula see original document page 78</formula> onde
R125 representa
4.4.a) H;
4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio;
4.4.c) -SO2R127 onde R127 representa fenila opcionalmente subs- tituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.4.d) -C(O)R129 onde
R129 representa
4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,
4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de 4.4.d2.1) halogênio; e
4.4.d2.4) -OR130 onde R130 representa H ou (C1-C3)alquila que
pode opcionalmente carregar halogênio;
4.4.d3) -OR134 onde R134 representa (C1-C3)alquila; ou
4.4.d4) NR135R136 onde R135 e R136 são independentemente H ou
-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
j representa 1, 2 ou 3;
4.5)
<formula>formula see original document page 79</formula>
onde R177 representa H ou -(C1-
C3)alquila; e
m representa 1, 2 ou 3;
4.6)
<formula>formula see original document page 79</formula>
onde
n representa 1, 2 ou 3; e
prepresenta O, 1 ou 2;
4.7)
<formula>formula see original document page 79</formula>
onde
qrepresenta 1, 2 ou 3;
4.8)
<formula>formula see original document page 79</formula>
onde
R178 representa 4.8.a) H;
4.8.b)-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio;
4.8.c) -SO2R180 onde R180 representa fenila ou -(C1-C3)alquila opcionalmente substituída, que pode ser substituída com halogênio;
4.8.d) -C(O)R182 onde R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substi- tuintes independentemente selecionados de
4.9.d1) halogênio; e
4.9.d4) OR183 onde R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.8e) -C(O)OR187 onde R187 representa (C1-C3)alquila; ou
4.8.f) -C(O)-NR188R189 onde R188 e R189 cada um representa in- dependentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
r representa 0, 1 ou 2; e
s representa 0 ou 1;
4.9) <formula>formula see original document page 80</formula> onde
R191 representa
4.9.a) H;
4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio;
4.9.c) -SO2R193 onde R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas podem ser substituídas com halogênio;
4.9.d) -C(O)R194 onde R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.10.d1) halogênio;
4.10.d2) fenila; e
4.10.d4) OR195 onde R195 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio;
4.9.e) -C(O)OR199 onde R199 representa (C1-C3)alquila; ou
4.9.f) -C(O)-NR200R201 onde R200 e R201 cada um representa in- dependentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
X representa O, S, S(O)2 ou NR203 onde
R203 representa H ou -(C1-C3)alquila; e
t representa O, 1, ou 2;
4.10) -C(O)R204 onde R204 representa fenila opcionalmente subs- tituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de 4.10.a) halogênio;
4.10.b) fenila opcionalmente substituída;
4.10.c) OR205 onde R205 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.10.d) <formula>formula see original document page 81</formula>
4.11) -C(O)-NR206R207 onde R206 e R207 cada um representa in- dependentemente H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O e S, a dita alquila ou anel carregando opcionalmente até 3 substituintes independentemente selecionados de
4.11.a) halogênio;
4.11 .b) fenila opcionalmente substituída;
4.11.c) OR208 onde R208 representa H ou -(C1-C3) alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e
4.11.d) <formula>formula see original document page 81</formula> ;
4.12) halogênio; ou
4.13) CN;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade preferida, a presente invenção provê um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 81</formula>
onde:
X0 representa C; R1 representa 1.1) fenila carregando 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.1.a) metila;
1.1.b) trifluormetila; e 1.1.c) halogênio;
1.1 .d) -C(O)-(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
ou
R1 representa
1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
1.2.a) metila;
1.2.b) trifluormetila;
1.2.c) halogênio; e
1.2.d) -C(O)-(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios;
R2 representa halogênio;
R3 representa hidrogênio ou halogênio; e
R4 representa
R121)
4.2)
<formula>formula see original document page 82</formula>
onde R21 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -O-(C1-C3)alquila;
d representa 1, 2 ou 3;
erepresenta 0 ou 1;
f representa 0, 1 ou 2;
4.3)
<formula>formula see original document page 82</formula>
onde R 23 representa -(C1-C3)alquila
que pode opcionalmente carregar halogênio;
grepresenta 1, 2 ou 3;
hrepresenta 0, 1 ou 2; <formula>formula see original document page 83</formula>
R125 representa
4.4.a) H;
4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.4.d) -C(O)R129 onde R129 representa
4.4.d1) fenila opcionalmente substituída,
4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3
substituintes independentemente selecionados de 4.4.d2.1) halogênio; e
4.4.d2.4) -OR130 onde R130 representa H ou (Ci-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.4.d3) -OR134 onde R134 representa (C1-C3)alquila; ou 4.4.d4) NR135R136 onde R135 e R136 são independentemente H ou
-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e representa 1, 2 ou 3;
<formula>formula see original document page 83</formula>
onde R177 representa H ou -(C1-C3)alquila; e
m representa 1, 2 ou 3;
4.6)<formula>formula see original document page 83</formula> ONDE
η representa 1, 2 ou 3; e
prepresenta O, 1 ou 2;
<formula>formula see original document page 83</formula>
4.7)<formula>formula see original document page 83</formula> onde
qrepresenta 1, 2 ou 3;
R178 representa 4.8.a) H; 4.8.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio;
4.8.d) -C(O)R182 onde R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substi- tuintes independentemente selecionados de
4.8.d1) halogênio; e
4.8.d4) OR183 onde R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
4.8e) -C(O)OR187 onde R187 representa (Ci.C3)alquila; ou 4.8.f) -C(O)-NR188R189 onde R188 e R189 cada um representa in- dependentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio;
r representa 0, 1 ou 2; e
s representa 0 ou 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade distinta, a presente invenção compreende um composto tendo a fórmula:
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-
il]fenil}-N'-(3-terc-butilisoxazol-5-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-
2,6-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolí2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[2-flúor-5-(trifluormeti)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormeti)fenil]uréia;
N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piriclin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-ilJ- 2,6-difluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-3- fluorfenil}-N'-[2-flúor-4-(trifluormeti)feni]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormeíil)fenil]uréia;
N-{5-[4-amino-7-(moi1olin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[4-floro-3-ítrifluormetiOfenilluréia;
N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N,-[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,l-f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N,-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-Ílmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4Jtriazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenüJ-N^^-flúor-S-ítrifluormetiOfeniQuréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3- metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-(3-terc-butilisoxazol-5-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[3-(trifluormetox)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3- metoxifenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-3- metoxifenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]-a-fluorfeni)-N'-flúor-5-(trifluormeti)feni]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N,-[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[6-(trifluormetil)piric!in-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(5-terc-butil-2-metoxifenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(2,5-dimetilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(5-metilpiridin-2-il)uréia;
Cloridrato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(3-metilfeníl)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(2-terc-butilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(3-etilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[3-flúor-5-(tNfluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(5-fluorpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(6-metilpindin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
trifluoracetato de N-(3-acetilfenil)-N'-{4-[4-amino-7-(morfolin-4- iimetií)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}uréia;
trifluoracetato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(3,4-dimetilfenil)uréia;
trifluoracetato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)uréia;
trifluoracetato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N,-(3-cloro-4-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(5-cloropiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3-clorofenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3-bromofenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]ίΝ3ζΐη-5- il]fenil}-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(6-metoxipiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ílmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(6-etilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(6-metoxipiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(3-fenoxifenil)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-f!uorfenil)-N'-(3-etilfenil)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3-metilfenil)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-i!]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,43triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(tnfluormetil)fenil]uréia;
4-[(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]feniI}pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-7- il)metil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila;
N-{4-[4-amino-7-(piperazin-1 -ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
4-[(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)metil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila;
N-[4-(4-amino-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il]metil}pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia;
N-[4-(4-amino-7-{[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(4-amino-7-{[4-(isopropilsulfonil)piperazin-1- il]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-({4-[(2,2,2-trifluoretil)sulfonil]piperazin-1- il}metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(tnf luormetil)fenil]uréia;
N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-4-aminopirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-Na-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(5-{7-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-4-aminopirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}piridin-2-il)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4-aminopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
4-({4-amino-5-[4-({[(6-bromopiridin-2- il)amino]carbonil}amino)fenil]pirrol[2,1-f]triazin-7-il}metil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila;
N-{4-[4-amino-7-(piperazin-1-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(4-isopropilpiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia;
N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4-aminopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia;
N-[4-(4-amino-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il]metil}pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia;
N-[4-(4-amino-7-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia;
4-amino-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carboxamida;
4-amino-N-(terc-butil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2J-f][1,2,4]triazino-7-carboxamida;
N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]tríazin-5-il)fenil]-N'-[6- (trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]N'-(6- bromopiridin-2-il)uréia;
N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2)4]triazin-5-il)fenil]-N,-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]tnazin-5-il]fenil}- N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}- N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilacetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1-hidróxi-1-metiletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(hidroximetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-
N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-[4-(4-amino-7-{[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,l-f]{1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; 4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5-
(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila;
N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2- fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1-(trifluoracetil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][112,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trífluormetil)feniI]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1(2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[7-(1-alilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
[4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il]acetato de etila;
ácido [4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il]acético;
2-[4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-f[úor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1 -il]-N-metilacetamida;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(2,3-diidroxipropil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N-etilpiperidino-1- carboxamida;
4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoil}amino)feni!]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N-terc-butilpiperidino-1- carboxamida;
4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N-etilpiperidino-1- carboxamida;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2)1-f][1,2)4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(3-bromofenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1)2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(3-clorofenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-3-metoxifenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(4-metilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4MlmetN)pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- cÍorofenil}-N'-(3-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,l-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7r(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluor-5-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3-clorofenil)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(4-metilpiridin-2-il)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(4-metilpiridin-2-il)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3,4-diclorofenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N'-(3-clorofenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N,-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- flúor-5-metilfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amíno-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- flúor-5-metilfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pi^ flúor-5-metilfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirroi[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[4-c!oro-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)piTO^ fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2(4]triazin-5-il]- 2)5-difluorferiil}-N,-(3,4-diclorofenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N,-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][112,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N'-(3-terc-butilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-dÍfluorfenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3,4-diclorofenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2)1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f[1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfeniO-N'-[3-(trifluormetil)fenilluréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2,5-difluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-metilfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2)4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(2-flúor-5-metilfenil)üréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-flúor-3-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfeniI}-N,-['4-(trtfluormetií)piridin-2-il]uréia;
1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-metilfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
1-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2,5-difluorfenil}-3-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]fenil}-3-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 - il]propil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1- il]propil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2,5-difluorfenil]-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-4-aminopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)propl]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
1 -{4-[4-amino-7-(3-hidroxipropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[3-(1,4-oxazepan-4-il)propil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[3-(dimetilamino)propil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-2[-flúor-5-ítrifluormetiOfenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-tiomorfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(4-amino-7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il}pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila;
3-{4-amino-5-[4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2- il}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila;
1 -[4-(4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2- fluorfenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
1 -(4-{4-amino-7-[1 -(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
1 -{4-[7-(1-acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f-f][1,2,4]triazin-7-il}-N,N- dimetilpirrolidino-1 -carboxamida;
1-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpirrolidin-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
1-{4-[7-(1 -acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
1-[4-(4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-3- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
1 -{4-[7-(1 -acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila;
4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N- metilpiperidino-1 -carboxamida;
4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2J-f][1,2,4]triazm dimetilpiperidina-1-carboxamida;
N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-Nl-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[2-(dimetilamino)etil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(4-amino-7-{2-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(2-pirrolidin-1 -iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[7-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(2-hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(4-morfolin-4-ilbutil)pirrol[2,1 -4][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormeíil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]pirrol[2,1 - f][1,2(4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-f!úor-5-(trifluormeíi!)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(2-morf9lin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1-lactoilpiperidin-4-il)pirroi[2,1-f][1)2,4]triazin-5- il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - 15 f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-cforofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2,5-difluorfenil}-N'[2-flúor-õ-ítrifluormeti)feniljuréia;
N-[4-(4-amino-7-glicoloilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 - f][1,2J4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(tnfluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[7-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f]1,2,4]triazin-5-il]-fluorfeniO-N'-ítrifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-it}-2-fluorfenil)-N,-[4-(trifluormetil)pirídin-2-íl]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1-(2-etoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(2-etoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1 -(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin.-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]fenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
4-(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)- N,N-dimetilpiperidino-1-carboxamida;
N-{4-[4-amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-S-infenilJ-N'-[2-flúor-5-(trifluormeti)fenil]uréia;
1 -{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pÍrrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
1 -{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -hidroxiprop-2-en-1 -il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1-hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-tl)-2-fluorfenil]-N'- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,2-diidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,2,3-triidroxipropil)pirrol[2,1-f][1)2,4]íriazin-5-iI]- 2-fluorfenil}-N'-[2-fiúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
Acetato de 2-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)am oxoetila;
N-{4-[4-amino-7-(bromoacetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- f!uorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-morfolin-4-ilpropóxi)acetil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfeni)-N'-flúor-5-(trifluormeti)fenil]uréia;
N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4][1,2,4]-2-fluorfenil]-N'- [4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(2-morfolin-4-iletóxi)acetil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2,5-difluorfeni)-N'-flúor-5-(trifluormeti)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-clorofenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;;
4-(4-amino-5-{3-cloro-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila;
N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2- clorofenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(4-amino-7-formilpirrol[2,1-f][1,2)4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N,- [4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-[4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmeti!)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- (trifluormetil)fenil]-N'-[3-(trifluormeti!)fenil]uréia;
terc-butil-4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperi-1- carboxilato;
N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2- fluorfenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
terc-butil-4-(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidino-1 -carboxilato;
N-{4-[4-amino-7-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
terc-butil-4-(4-amino-5-{2,5-diflúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidino-1 -carboxilato;
N-[4-(4-amirio-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2,5- difluorfenil]-N'-t2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-fliJor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- (trifluormetóxi)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolt2,1 -f][1,2,43triazin-5-il]-2- metilfenil}-N,-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
terc-butil-2-({[(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-^ il)carbonil]amino}metil)morfolino-4-carboxilato;
4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pi 1 - f][1,2,4]triazino-7-carboxamida;
N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]carbonil}pirrol[2,1 - f][1,2>4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metilfenil]-Nl-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}pirrol[2,1- f][1,2,4]tria2in-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[1 -oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[1 -oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N44-[4-amino-7-(morfolin-2-ilcarbonil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetíl)fenil]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazino-7-carboxamida;
4-amino-5-{3-flúor-4-[({[3- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazino-7-carboxamida;
4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazino-7-carboxamida;
4-amino-5-{2,5-diflúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]aminc}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazino-7-carboxamida;
1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-3-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]tnazin-5-il}-2-fluoiienil)-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]fenil}-3-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilcarbonil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção provê um composto tendo a fórmula:
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2(4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-
il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenilJ-N^^-ítrifluormetiOpiridin^-ilJuréia;
N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2(5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-
metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[4-(trifluormetÍI)piridin-2-il]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrot[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[4-(tnfluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-4-aminopirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-i!}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
Ácido [4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)am il)piperidin-1-il]acético;
2-[4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carboniO^ il)piperidin-1-il]-N-metilacetamida;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2l4]triàzin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il3uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2,5-difluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia;
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f}[1,2>4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1 >2,4]triazin-5-il}-2,5-difluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetilfenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1 f2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-flúor-3-metilfenil)uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 - il]propil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-fluor-5- (trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
1-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpirrolidin-3-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
1 -{4-[7-(1 -acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia;
4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N- metilpiperidino-1 -carboxamida;
N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletill)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidín-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-ítrifluormetiOpiridin-2-illuréia;
N-{4-[7-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(tnfluormetil)piridin-2-il]uréia;
N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[1 -oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; ou um seu sai farmaceuticamente aceitável.
Definições
Onde a forma plural das palavras compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e similar for usada aqui, ela pretende significar também um composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similares.
Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e da natureza dos vários substitu- intes desejados. Átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R) ou (S), resultando em misturas racêmicas no caso de um centro assimétrico único, e misturas diastereoméricas no caso de centros assimétricos múltiplos. Em certos casos, assimetria pode também estar pre- sente devido à rotação restrita em uma dada ligação, por exemplo, a ligação central unindo dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especifica- dos. Substituintes em um anel podem também estar presentes ou em forma eis ou trans. É pretendido que todas as configurações (incluindo enantiôme- ros e diastereômeros) sejam incluídos dentro do escopo da presente inven- ção. Compostos preferidos são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Isômeros e estereoisômeros separados, puros ou parcial- mente purificados ou misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compos- tos da presente invenção são também incluídos dentro do escopo da presen- te invenção. A purificação e a separação de tais materiais podem ser reali- zadas através de técnicas padrão conhecidas no campo.
Os isômeros ópticos podem ser obtidos através de separação das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exem- plo, através da formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou base opticamente ativo ou formação de diastereômeros covalentes. Exem- pios de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartá- rico e canforsulfônico. Misturas de diastereômeros podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas através de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização fracional. As bases ou ácidos opticamente ativos são então liberados dos sais diastereoméricos separados. Um pro- cesso diferente para separação de isômeros ópticos envolve o uso de cro- matografia quiral (por exemplo, colunas de HPLC quiral), com ou sem deri- vatização convencional, opcionalmente escolhida para maximizar a separa- ção dos enantiômeros. Colunas de HPLC quiral adequadas são fabricadas pela Diacel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ dentre muitas outras, todas rotineiramente selecionáveis. Separações enzimáticas, com ou sem derivatização, são também úteis. Os compostos opticamente ativos da pre- sente invenção podem da mesma maneira ser obtidos através de síntese quiral utilizando materiais de partida opticamente ativos.
A presente invenção refere-se também a formas úteis dos com- postos conforme aqui descrito, tal como sais, co-precipitados, metabólitos, hidratos, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de todos os compostos de exemplos. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere- se a um sal de adição ácido inorgânico ou orgânico, relativamente não- tóxico, de um composto da presente invenção. Por exemplo, vide S.M. Berge e outros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19. Sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos através de reação do com- posto principal, funcionando como uma base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforsulfônico, áci- do oxálico, ácido maléico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais farmaceuti- camente aceitáveis também incluem aqueles onde o composto principal fun- ciona como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e cloro. Aqueles versados na técnica vão reconhecer ainda que os sais de adição ácidos dos compostos reivindicados podem ser preparados através de reação dos com- postos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado através de qualquer um de vários métodos conhecidos. Alternativamente, sais de metal alcalino e alcalino-terroso de compostos ácidos da invenção são preparados reagindo os compostos da invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos conhecidos.
Sais representativos de compostos da presente invenção inclu- em os sais não-tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário que são formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou or- gânicos através de meios bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, tais sais de adição ácidos incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canfor- sulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, e- tanossulfonato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, hemissulfato, hepta- noato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxietanossulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfa- to, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tar- trato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Sais de base incluem sais de metal alcalino tal como sais de po- tássio e sódio, sais de metal alcalino-terroso tal como sais de cálcio e mag- nésio, e sais de amônio com bases orgânicas tal como dicicloexilàmina e N- metil-D-glucamina. Adicionalmente, grupos contendo nitrogênio básico po- dem ser quaternizados com agentes tal como haletos de alquila inferior tal como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila tal como sulfato de dimetila, dietila e dibutila; e sulfatos de diami- la, haletos de cadeia longa tal como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de aralquila tal como brometos de benzila e fenetila e outros.
O termo "solvatos" para os propósitos da invenção são aquelas formas dos compostos que coordenam com moléculas de solvente para for- mar um complexo no estado sólido ou líquido. Hidratos são uma forma es- pecífica de solvatos, onde o solvente é água. O termo "alquila" refere-se a um radical hidrocarbono saturado de cadeia reta ou ramificado tendo geralmente 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono, ilustrativamente representando metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, n-pentila e n-hexila.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos carbociclos saturados.
Grupos cicloalquila preferidos incluem anéis C3-C6, ilustrativamente repre- sentando ciclopropiia, ciclopentila e cicloexila.
O termo "alcóxi" refere-se a um radical hidrocarbono de cadeia reta ou ramificado tendo 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono e ligado através de um átomo de oxigênio, ilustrativamente representando metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi, isopentóxi, hexóxi, isoe- xóxi. Os termos "alcóxi" e "alquilóxi" são freqüentemente usados sinonima- mente.
O termo "alquilamino" refere-se a um radical amino tendo um ou dois substituintes alquila (independentemente selecionados), representando ilustrativamente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc- butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N- t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N,n-hexil-N-metilamino.
O termo "alquilaminocarbonila" refere-se a um radical alquilami- nocarbonila tendo um ou dois substituintes alquila (independentemente sele- cionados), representando ilustrativamente metilaminocarbonila, etilamino- carbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, terc- butilaminocarbonila, n-pentilaminocarbonila, n-hexilaminocarbonila, N,N- dimetilaminocarbonila, N,N-dietilaminocarbonila, N-etil-N- metilaminocarbonila, N-metil-N-n-propilaminocarboriila, N-isopropil-N-n- propilaminocarbonila, N-t-butil-N-metilaminocarbonila, N-etil-N-n-pentilamino- carbonila e N-n-hexil-N-metilaminocarbonila.
O termo "alquilaminossulfonila" refere-se a um radical aminos- sulfonila tendo um ou mais substituintes alquila (independentemente sele- cionados) na porção amino, ilustrativamente representando metilaminossul- fonila, etilaminossulfonila, n-propilaminossulfonila, isopropilaminossulfonila, terc-butilaminossulfonila, n-pentilaminossulfonila, n-hexil-aminossulfonila, N,N-dimetilaminossulfonila, N,N-dietilaminossulfonila, N-etil-N-
metilaminossulfonila, N-rnetil-N-n-propilaminossulfonila, N-isopropil-N-n- propilaminossulfonila, N-t-butil-N-metilaminossulfonila, N-etil-N-n- pentilaminossulfonila e N-n-hexil-N-metilaminossulfonila.
O termo "alquilsulfonilamino" refere-se a um radical sulfonilamino tendo um substituinte alquila na porção sulfonilamino, ilustrativamente repre- sentando metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopro- pilsulfonilamino, terc-butil-sulfonilamino, n-pentilsulfonilamino e n- hexilsulfonilamino.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um radical carbonila sendo substituído com um radical alcóxi, ilustrativamente representando metoxicar- bonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila e n-hexoxicarbonila.
O termo "alcoxicarbonilamino" refere-se a um radical carbonila- mino sendo substituído com um radical alcóxi na porção carbonila, ilustrati- vamente representando metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n- pentoxicarbonilamino e n-hexoxicarbonilamino.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical mono- ou bicíclico tendo 5 a 10 ou 5 ou 6 átomos no anel e até 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é aromático pelo menos em um anel. Ele pode ser ligado através de um átomo de carbono no anel ou um átomo de nitrogênio no anel. Se ele representar um biciclo, onde um anel é aromático e o outro não é, ele pode ser ligado em qualquer anel. Exemplos ilustrativos de tais grupos são os grupos tiofeno, furano, pirrol, tiazol, oxazol, imidazol, piridina, pirimidina, piridazina, indol, indazol, benzo- furano, benzotiofeno, quinolina e isoquinolina.
Linguagem mencionando um heterociclo aromático de 5-6 mem- bros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po consistindo em N, O e S pretende se referir a heterociclos aromáticos tal como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, triazol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, imidazol e oxadiazol, 1,3,2-dioxazol, 1,2,5-oxatiazol, 1,2-pirrona, 1,4-pirrona, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, uma triazina, o- e p- isoxazinas, 1,2,5-oxatiazina, 1,2,4-oxadiazina e similar.
Linguagem mencionando um heterociclo bicíclico de 8-10 mem- bros no anel onde pelo menos um anel é aromático e contém até 3 porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em N, N→O, O, S e qualquer anel aromático do dito heterociclo bicíclico opcionalmente contendo até três porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em O, S, S(O)1 S(O)2 e NR1 pretende se referir a heterociclos bicíclicos onde pelo menos um anel é um heterociclo aromático de 5-6 membros conforme acima discutido, que é fundido a um segundo anel que pode ser aromático ou não-aromático. Onde este segundo anel for aromático, ele pode também opcionalmente conter até 3 porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em N1 N→O, O e S, e onde este segundo anel for não- aromático, ele . pode opcionalmente conter até três porções independente- mente selecionadas de O, S, S(O), S(O)2 e NR.
O termo "heterociclila" refere-se a um anel heterocíclico mono- ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado que contém 3 a 8 ou 5 a 6 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos ou heterogrupos selecionados inde- pendentemente do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, CO, SO e SO2, tal como tetraidrofuran-2-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, pirroli- nila, piperidinila, morfolinila ou per-hidroazepinila. Ele pode ser ligado atra- vés de um átomo de carbono no anel ou um átomo de nitrogênio no anel.
Os termos "halo" e "halogênio" referem-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um carbociclo bicíclico de 9-10 membros no anel onde pelo me- nos um anel é aromático é um composto tal como indeno, isoindeno e tetrai- dronaftaleno.
Linguaguem declarando que um grupo alquila ou alcóxi pode opcionalmente carregar halogênio ou pode ser substituído com halogênio significa que o grupo pode carregar um ou mais halogênios, até per-halo.
Linguagem mencionando que em um grupo -NRR, os dois gru- pos R podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode conter opcional- mente um membro do anel selecionado de O, S e NR* onde Rx representa H ou (CrCsJalquila, pretende indicar formação de grupos tal como pirrolidinila, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina e similar.
Linguagem indicando que dois grupos substituintes de uma por- ção amino terciária podem ser unidos e tomados junto com o N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros aromático ou não-aromático que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR pretende indicar a possibilidade de formação de heterociclos contendo N de 5-6 membros tal como pirrol, pirazol, piperazina, morfolina, piperidina, imidazol, pirrolidina, imidazolideno e similar.
Quando NR é indicado como sendo parte de um heterociclo, isto quer dizer que o átomo de N é o membro do anel e R é um substituinte.
Linguagem mencionando um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N pretende se refe- rir a grupos tal como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, ísoxazina e simi- lar.
O termo "arila" refere-se a um radical carbocíclico mono- a tricí- clico, que é aromático pelo menos em um anel, tendo geralmente 6 a 14 á- tomos de carbono, ilustrativamente representando fenila, naftila e fenantreni- la.
O termo "fenila substituída" refere-se a um radical fenila tendo um ou mais grupos (mas tipicamente não mais do que três) independente- mente selecionados de halogênio; alquila tal como (CrC3)alquila; alcóxi tal como 0(C1-C3)alquila; CN; cicloalquila; heteroarila; heterociclila; amino; al- quilamino tal como mono- ou di-( C1-C3)alquilamino; acilamino onde, por e- xemplo, o grupo acila é -C(0)( C1-C3)alquila ou -C(0)fenil alcoxicarbonila; CN; NO2; alquinila; alquenila; C(O)NH2; C(0)NH(c1-c3)alquila; C(0)N((C1- C3)alquila)2; C(0)NH-fenila; -NHC(O)NH2 alquilaminossulfonila; alquilsulfoni- amino; e alcoxicarbonilamino, e nesses grupos, grupos alquila e fenila po- dem ser substituídos mais com halogênio.
Linguagem declarando que fenila pode ser opcionalmente subs- tituída com halogênio significa que o grupo fenila opcionalmente pode carre- gar um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor, clo- ro, bromo e iodo, até um máximo de per-halo, mas tipicamente não mais do que três tais grupos.
Linguagem declarando que um grupo cicloalquila pode opcio- nalmente carregar halogênio ou alcóxi pretende indicar que o grupo cicloal- quila pode carregar um ou mais substituintes halogênio, até per-halo, e/ou ele pode carregar um ou mais grupos alcóxi, geralmente até um máximo de três.
O versado na técnica compreende que quando dois heteroáto- mos são ligados a um átomo de carbono alifático único, o material resultante não é estável. Deste modo, na presente invenção, quando um grupo alifático carrega dois substituintes contendo heteroátomo (tal como amino e alcóxi, por exemplo) onde os heteroátomos são unidos ao grupo alifático, tais subs- tituintes contendo heteroátomo vão geralmente ser necessários estar locali- zados em átomos de carbono diferentes do material alifático.
Uma linha ondulada através da extremidade de uma linha que indica uma ligação química se estendendo de uma subestrutura química ou grupo funcional significa que a subestrutura ou grupo é ligado ao restante da molécula através desta ligação.
Um grupo carbonila é indicado como C=O em uma estrutura ou subestrutura química ou por C(O) em uma fórmula datilografada.
Na nomenclatura de um grupo funcional multiunidade através da listagem das unidades constituintes, a unidade terminal é mencionada pri- meiro, então a unidade adjacente é mencionada, etc.. Um exemplo deste estilo de nomenclatura seria "alquilfenila", que significa um grupo alquila lo- calizado em um grupo fenila, que por sua vez está conectado ao restante da molécula. Por outro lado, o termo "fenilalquila" significaria um grupo fenila localizado em um grupo alquila que por sua vez está conectado ao restante da molécula. Outro exemplo seria "cicloalquilalquila", quê significa um grupo cicloalquila conectado a um grupo alquila que por sua vez está conectado ao restante da molécula.
Neste documento, por questão de simplicidade, os nomes de grupos substituintes são geralmente (mas nem sempre) dados como nomes dos compostos de origem ao invés de usar nomenclatura que indique seu status como substituintes. Então, por exemplo, se um substituinte em um composto da invenção for um anel piridina, ele geralmente seria chamado substituinte "piridina" ao invés de ser referido como grupo "piridina". Onde a nomenclatura indicando status como um substituinte não for empregada, e um substituinte for nomeado em termos de sua origem, seu status como substituinte será claro a partir do contexto.
Sais dos compostos identificados aqui podem ser obtidos atra- vés de isolamento dos compostos como sais de cloridrato, preparados atra- vés de tratamento da base livre com HCI anidro em um solvente adequado tal como THF. Em geral, um sal desejado de um composto da presente in- venção pode ser preparado in situ durante isolamento e purificação finais de um composto através de meios bem-conhecidos na técnica. Ou, um sal de- sejado pode ser preparado separadamente reagindo o composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal então formado. Esses métodos são convencionais e seriam prontamente aparentes a um versado na técnica.
Se usados como compostos ativos, os compostos de acordo com a invenção são de preferência isolados em forma mais ou menos pura, que é mais ou menos livre de resíduos do procedimento sintético. O grau de pureza pode ser determinado através de métodos conhecidos do químico ou farmacêutico (vide especialmente Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18â Ed., 1990, Mack Publishing Group, Enolo). De preferência os compostos são mais de 99% puros (p/p), enquanto purezas de mais de 95%, 90% ou 85% podem ser empregadas se necessário.
Em todo este documento, por questão de simplicidade, preferên- cia é dada ao uso de linguagem singular à linguagem no plural, mas geral- mente pretende incluir a linguagem no plural se não declarado de outro mo- do. Por exemplo, a expressão "Um método de tratamento de uma doença em um paciente compreendendo administração a um paciente de uma quan- tidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1" pretende incluir o tratamento simultâneo de mais de uma doença bem como a admi- nistração de mais de um composto de acordo com a reivindicação 1.
Os compostos de acordo com a invenção exibem um espectro de atividade farmacológica e farmacocinética útil, imprevisível. Eles são en- tão adequados para uso como medicamentos para o tratamento e/ou profila- xia de distúrbios em seres humanos e animais.
Composições farmacêuticas dos compostos da invenção
A presente invenção refere-se também a composições farma- cêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção. Essas composições podem ser utilizadas para atingir o efeito farmacológico dese- jado através da administração a um paciente com necessidade delas. Um paciente, para o propósito da presente invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade de tratamento para a condição ou doença particular. Então, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são compreendidas de um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quan- tidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou um seu sal, da presen- te invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é de preferência um veículo que é relativamente não-tóxico e inócuo para um paciente em con- centrações consistentes com atividade eficaz do ingrediente ativo de modo que quaisquer efeitos colaterais atribuíveis ao veículo não invalidam os efei- tos benéficos do ingrediente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente efi- caz de composto é de preferência aquela quantidade que produz um resul- tado ou exerce uma influência sobre a condição particular sendo testada. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem-conhecidos na técnica usando quaisquer formas de unidade de dosagem convencionais eficazes, incluindo prepara- ções de liberação lenta e cronometrada, oralmente, parenteralmente, topi- camente, nasalmente, oftalmicamente, opticamente, sublingualmente, retal- mente, vaginalmente e similar. Para administração oral, os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas tal como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, fundidos, pós, soluções, suspensões ou emulsões, e podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. As formas de dosagem unitá- rias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina de cas- ca dura ou mole comum contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes e cargas inertes tal como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de mi- lho.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção po- dem ser feitos em formato de comprimido com bases de comprimido con- vencionais tal como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com ligantes tal como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desintegra- ção pretendidos auxiliar na quebra e dissolução do comprimido seguindo administração tal como amido de batata, ácido algínico, amido de milho e goma guar, goma tragacanto, acácia, lubrificantes pretendidos melhorar o fluxo de granulação do comprimido e prevenir a adesão de material de com- primido às superfícies dos moldes de comprimido e furadores, por exemplo, talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, corantes, agentes de coloração e agentes flavorizantes tal como hortelã-pimenta, óleo de menta verde, ou aroma de cereja, pretendidos aumentar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis para o paciente. Exci- pientes adequados para uso em formas de dosagem líquidas orais incluem fosfato de dicálcio e diluentes tal como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico e polietileno álcoois, ou com ou sem a adição de um tensoa- tivo, agente de suspensão ou agente emulsificante farmaceuticamente acei- tável. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outro modo modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos.
Pós e grânulos dispersáveis são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Eles provêem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados aci- ma. Excipientes adicionais, por exemplo, aqueles agentes adoçantes, flavo- rizantes e colorantes descritos acima, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. Agentes emulsificantes adequados podem ser (1) gomas de ocorrência natu- ral tal como goma acácia e goma tragacanto, (2) fosfatídeos de ocorrência natural tal como soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de anidridos de ácidos graxos e hexitol, por exemplo, monooleato sorbitano, (4) produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o in- grediente ativo em um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de amendo- im, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou ál- cool cetílico. As suspensões podem também conter um ou mais conservan- tes, por exemplo, etil ou n-propil p-hidroxibenzoato; um ou mais agentes de coloração; um ou mais agentes flavorizantes; e um ou mais agentes adoçan- tes tal como sacarose ou sacarina.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan- tes tal como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, e conservante, tal como metila e propil parabenos e agentes flavorizantes e colorantes.
Os compostos da presente invenção podem ser também admi- nistrados parenteralmente, isto é, subcutaneamente, intravenosamente, in- tra-ocularmente, intrasinovialmente, intramuscularmente ou intraperitoneal- mente, como dosagens injetáveis do composto em de preferência um diluen- te fisiologicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou mistura de líquidos tal como água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relatuadas, um álcool tal como etanol, isopro- panol ou hexadecil álcool, glicóis tal como propileno glicol ou polietileno gli- col, cetais de glicerol tal como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tal como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou um glicerídeo de ácido graxo, ou um glicerídeo de ácido graxo ace- tilado, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão tal como pecti- na, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelu- lose, ou agente emulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos.
Ilustrativo de óleos que podem ser usados nas formulações pa- renterais da presente invenção são aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, petrolato e óleo mineral. Ácidos graxos adequados incluem ácido oléico, ácido esteá- rico, ácido isoesteárico e ácido mirístico. Esteres de ácido graxo adequados incluem, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Sabões ade- quados incluem sais de metal alcalino de ácido graxo, amônio e trietanola- mina e detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio, haletos de alquil piridínio e acetatos de alquilamina; detergentes aniônicos, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter e monoglicerídeo e sulfossuccina- tos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcano- lamidas de ácido graxo e copolímeros de óxido de poli(oxitileno-oxipropileno) ou etileno ou óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos e sais de amônio quaternário de 2- alquilimidazolina, bem como misturas.
As composições parenterais da presente invenção vão tipica- mente conter de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso do in- grediente ativo em solução. Conservantes e tampões podem ser também usados vantajosamente. A fim de minimizar ou eliminar irritação no local de injeção, tais composições podem conter um tensoativo não-iônico tendo um equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de preferência de a partir de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tal formulação de preferência varia de a partir de cerca de 5% a cerca de 15% em peso. O tensoativo pode ser um componente único tendo o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes tendo o HLB desejado.
Ilustrativo de tensoativos usados em formulações parenterais são a classe de ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, por exemplo, monooleato sorbitano e os adutos de peso molecular alto de oxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados através da condensação de oxido de propileno com propileno glicol.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de sus- pensões aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formula- das de acordo com métodos conhecidos usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados tal como, por exemplo, car- boximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes que podem ser fosfatídeo de ocorrência natural tal como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto de condensação, de óxido de eitleno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexi- tol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produto de conden- sação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um anidrido de ácido graxo e de um hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano.
A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente acei- tável não-tóxico. Diluentes e solventes que podem ser empregados são, por exemplo, água, solução de Ringer, soluções de cloreto de sódio isotônicas e soluções de glicose isotônicas. Ainda, óleos fixos estéreis são convencio- nalmente empregados como solventes ou meios de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo, suave, pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ainda, ácidos graxos tal como ácido oléico podem ser usados na preparação de injetáveis.
Uma composição da invenção pode ser também administrada na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composi- ções podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não- irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e vai então derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.
Outra formulação empregada nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de aplicação transdermal ("emplastros"). Tais emplas- tros transdermais podem ser usados para prover infusão contínua ou des- contínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e uso de emplastros transdermais para aplicação de agentes farmacêuticos são bem-conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Patente U.S. Ne 5.023.252, expedida em 11 de junho de 1991, incorporado aqui a título de referência). Tais emplastos podem ser construídos para aplicação contínua, pulsativa ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
Formulações de liberação controlada para administração paren- teral incluem formulações lipossomais, em microesfera polimérica e em gel polimérico que são conhecidas na técnica. Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no paciente através de um dispositivo de aplicação mecânica. A construção e o uso de dispositivos de aplicação mecânica para a aplicação de agentes farmacêuticos é bem-conhecida na técnica. Técnicas diretas para, por exemplo, administração de um fármaco diretamente ao cérebro geralmente envolve colocação de um cateter de apli- cação de fármaco no sistema ventricular do paciente através de desvio da barreira sangue-cérebro. Um tal sistema de aplicação implantável, usado para o transporte de agentes para regiões anatômicas específicas do corpo, é descrito na Patente U.S. No. 5.011.472 expedida em 30 de abril de 1991.
As composições da invenção podem também conter outros in- gredientes de composição farmaceuticamente aceitáveis convencionais, ge- ralmente referidos como veículos ou diluentes, conforme necessário ou de- sejado. Procedimentos convencionais para preparação de tais composições em formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados. Tais ingredientes e procedimentos incluem aqueles descritos nas referências que seguem, cada um dos quais é incorporado aqui a título de referência: Powell, M.F. e outros, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; e Nema, S. e outros, "Excipients e Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Tech- nology 1997, 51 (4), 166-171.
Ingredientes farmacêuticos geralmente usados que podem ser usados conforme apropriado para formular a composição para sua via de administração pretendida incluem:
agentes acidificantes (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido ní- trico);
agentes alcalinizantes (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetano- lamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina);
adsorventes (exemplos incluem, mas não estão limitados a, ce- lulose em pó e carvão ativado);
propelentes aerossóis (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a, dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 e CCIF3)
agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem, mas não estão limitados a nitrogênio e argônio);
conservantes antifúngicos (exemplos incluem, mas não estão limitados a ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, pro- pilparabeno, benzoato de sódio); conservantes antimicrobianos (exemplos incluem, mas não es- tão limitados a cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzíli- co, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, feniletil álcool, nitrato fenil- mercúrico e timerosal);
antioxidantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a áci- do ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol, propil gaiato, ascorbato de sódio, bissulfeto de sódio, sulfoxilato de sódio formaldeído, metabissulfito de sódio);
materiais de ligação (exemplos incluem, mas não estão limitados a polímeros em bloco, copolímeros de borracha natural e sintética, poliacrila- tos, poliuretanas, silicones, polissiloxanas e copolímeros de estireno- butadieno)
agentes de tamponamento (exemplos incluem, mas não estão limitados a metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e diidrato de citrato de sódio)
agentes veículos (exemplos incluem, mas não estão limitados a, xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xaro- pe de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de sésamo, injeção de cloreto de sódio bacteriostático e água bacteriostática para injeção)
agentes de guelacão (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a edetato dissódio e ácido edético)
corantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, caramelo e vermelho de óxido férrico);
agentes clarificantes (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a bentonita);
agentes emulsificantes (exemplos incluem, mas não estão limi- tados a acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearato de gliceril, Ieci- tina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50); agentes de encapsulação (exemplos incluem, mas não estão limitados a gelatina e ftalato de acetato de celulose)
flavorizantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã- pimenta e baunilha);
umectantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a glice- rol, propileno glicol e sorbitol);
agentes de levigacão (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a óleo mineral e glícerina);
óleos (exemplos incluem, mas não estão limitados a, óleo de amendoim, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de sésamo e óleo vegetal);
bases de unguento (exemplos incluem, mas não estão limitados a lanolina, unguento hidrofílico, unguento de polietileno glicol, petrolato, pe- trolato hidrofílico, unguento branco, unguento amarelo e unguento de água rosa);
aumentadores de penetração (aplicação transdermal) (exemplos incluem, mas não estão limitados a, monoidróxi ou poliidróxi álcoois, alcoóis mono- ou polivalentes, álcoois graxos saturados ou insaturados, ésteres de ácido graxo saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidila, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e uréias)
plastificantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a fta- lato de dietila e glicerol);
solventes (exemplos incluem, mas não estão limitados a etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mine- ral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, á- gua estéril para injeção e água estéril para irrigação);
agentes de endurecimento (exemplos incluem, mas não estão limitados a álcool cetílico, cera de ésteres de cetila, cera microcristalina, pa- rafina, álcool estearílico, cera branca e cera amarela);
bases de supositório (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a manteiga de cacau e polietileno glicol (misturas));
tensoativos (exemplos incluem, mas não estão limitados a clore- to de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, Iauril sulfato de sódio e monopalmitato sorbitano);
agentes de suspensão (exemplos incluem, mas não estão limi- tados a, ágar, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose de sódio, hidroxi- etil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, caulim, metil- celulose, tragacanto e veegum);
agentes adoçantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina de sódio, sorbitol e sacarose);
antiaderentes de comprimido (exemplos incluem mas não estão limitados a estearato de magnésio e talco);
ligantes de comprimido (exemplos incluem, mas não estão Iimi- tados a acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, açúcar com- pressível, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, polivinil pirroli- dona não-reticulada e amido pré-gelatinizado);
diluentes de comprimido e cápsula (exemplos incluem, mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido);
agentes de revestimento de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a, glicose líquida, hidroxietil celulose, hidroxipropil celu- lose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, etil celulose, ftalato de acetato de celulose e goma laca); excipientes de compressão direta de comprimido (exemplo in- clui, mas não está limitado a fosfato de cálcio dibásico) desintegrantes de comprimido (exemplos incluem, mas não es- tão limitados a ácido algínico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose micro- cristalina, polacrilina de potássio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, amido glicolato de sódio e amido); glidantes de comprimido (exemplos incluem, mas não estão Iimi- tados a sílica coloidal, amido de milho e talco);
lubrificantes de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco);
opacificante de comprimido/cápsula (exemplo inclui, mas não está limitado a dióxido de titânio);
agentes de polimento de comprimido (exemplos incluem, mas não estão limitados a cera de carnaúba e cera branca);
agentes de espessamento (exemplos incluem, mas não estão limitados a cera de abelha, álcool cetílico e parafina);
agentes de tonicidade (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a dextrose e cloreto de sódio);
agentes de aumento da viscosidade (exemplos incluem, mas não estão limitados a ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilce- lulose de sódio, metilcelulose, polivinil pirrolidona, alginato de sódio e traga- canto); e
agentes umectantes (exemplos incluem, mas não estão limita- dos a heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato sorbitol, monoolea- to de polioxietileno sorbitano e estearato de polioxietileno).
Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas como segue:
Solução IV Estéril: uma solução de 5 mg/mL do composto dese- jado da presente invenção pode ser feita usando água injetável, estéril, e o pH é ajustado se necessário. A solução é diluída para administração para 1- 2mg/mL com dextrose a 5% estéril e é administrada como uma infusão IV durante cerca de 60 minutos.
Pó Iiofilizado para administração IV: uma preparação estéril pode ser preparada com (i) 100-1000 mg do composto desejado da presente in- venção como um pó liofilizado; (ii) 32-327 mg/mL de citrato de sódio e (iii) 300-3000 mg de Dextrano 40. A formulação é reconstituída com solução sa- lina injetável, estéril, ou dextrose a 5% para uma concentração de 10 a 20 mg/mL, que é diluída mais com solução salina ou dextrose a 5% para 0,2-0,4 mg/mL, e é administrada ou como bolo IV ou através de infusão IV durante 15-60 minutos.
Suspensão intramuscular: a solução ou suspensão que segue pode ser preparada, para injeção intramuscular: 50 mg/mL do composto insolúvel em água, desejado, da presen- te invenção
5 mg/mL de carboximetilcelulose de sódio 4 mg/mL de TWEEN 80 9 mg/mL de cloreto de sódio 9 mg/mL de álcool benzílico
Cápsulas de Casca Dura: um grande número de cápsulas unitá- rias é preparado enchendo cápsulas de gelatina dura de duas peças padrão cada uma com 100 mg de ingrediente ativo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio.
Cápsulas de Gelatina Mole: uma mistura de ingrediente ativo em um óleo digestível tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou óleo de oliva é preparada e injetada por meio de uma bomba de desloca- mento positivo em gelatina derretida para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secas. O ingrediente ativo pode sesr dissolvido em uma mistura de polietileno glicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura médica miscível em água.
Comprimidos: um grande número de comprimidos é preparado através de métodos convencionais de modo que a unidade de dosagem é 100 mg de ingrediente ativo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Revestimentos aquõsos e não-aquosos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade, melhorar a elegância e estabilidade ou retardar a absorção.
Comprimidos/Cápsulas de Liberação Imediata: essas são formas de dosagem oral sólidas feitas através de processos convencionais e novos. Essas unidades são tomadas oralmente sem água para dissolução e aplica- ção imediatas da medicação. O ingrediente ativo é misturado em um líquido contendo ingrediente tal como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Esses líquidos são solidificados em comprimidos ou caplets através de secagem com congelamento e técnicas de extração de estado sólido. Os compostos de fármaco podem ser comprimidos com açúcares viscoelásticos e termoe- lásticos e polímeros ou componentes efervescentes para produzir matrizes porosas pretendidas para liberação imediata, sem a necessidade de água. Método de tratamento de distúrbios hiperproliferativos
A presente invenção refere-se a um método para uso dos com- postos da presente invenção e suas composições para tratamento de distúr- bios hiperproliferativos de mamíferos. Compostos podem ser usados para inibir, bloquear, reduzir, diminuir, etc., proliferação celular e/ou divisão celular e/ou produzir apoptose. Este método compreende administração a um ma- mífero com necessidade dele, incluindo um ser humano, uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal, isômero, polimorfo, metabólito, hidra- to, solvato ou éster dele farmaceuticamente aceitável, etc., que seja eficaz para tratar o distúrbio. Distúrbios hiperproliferativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, psoríase, quelóides e outras hiperplasias que afe- tam a pele, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tal como cânceres da mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutores, trato digestivo, trato urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireóide, parati- reóide e suas metástases distantes. Esses distúrbios também incluem Iinfo- mas, sarcomas e leucemias.
Exemplos de câncer de mama incluem, mas não estão limitados a carcinoma ductal invasivo, carcinoma Iobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ.
Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, mas não estão limitados a, carcinoma de pulmão de célula pequena e célula não- pequena, bem como adenoma bronquial e blastoma pleuropulmonar.
Exemplos de cânceres de cérebro incluem, mas não estão Iimi- tados a tronco cerebral e glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cere- bral, meduloblastoma, ependimoma bem como tumor neuroectodermal e pineal. Tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, mas não estão limitado a, câncer de próstata e testicular. Tumores dos órgãos repro- dutores femininos incluem, mas não estão limitados a, câncer endometrial, cervical, ovariano, vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.
Tumores do trato digestivo incluem, mas não estão limitados a, cânceres anal, de colo, colorretal, esofageal, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, do intestino delgado e da glândula salivar.
Tumores do trato urinário incluem, mas não estão limitados a cânceres da bexiga, pênis, rim, pélvis renal, ureter, uretrai e renal papilar humano.
Cânceres do olho incluem, mas não estão limitados a melanoma e retinoblastoma intra-ocular.
Exemplos de cânceres de fígado incluem, mas não estão limita- dos a carcinoma hepatocelular (carcinomas de célula do fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto da bile intra- hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.
Cânceres de pele incluindo, mas não limitado a, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de célula Merkel e câncer de pele de não-melanoma.
Cânceres de cabeça e pescoço incluem, mas não estão limita- dos a, câncer laringeal, hipofaringeal, nasofaringeal, orofaringeal, câncer dos lábios e cavidade oral e célula escamosa. Linfomas incluem, mas não estão limitados a, Iinfoma relatuado com AIDS, Iinfoma de não-Hodgkin, Iinfoma de célula T cutânea, Iinfoma de Burkitt, doença de Hodgkin e Iinfoma do sistema nervoso central.
Sarcomas incluem, mas não estão limitados a, sarcoma do teci- do mole, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, Iinfossarcoma e rab- domiossarcoma.
Leucemias incluem, mas não estão limitadas a, leucemia mielói- de aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leuce- mia mielógena crônica e leucemia de célula pilosa.
Esses distúrbios foram bem-caracterizados em seres humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos, e po- dem ser tratados através da administração de composições farmacêuticas da presente invenção.
O termo "tratando" ou "tratamento" conforme declarado em todo o presente documento é usado convencionalmente, por exemplo, o trata- mento ou cuidado de um indivíduo para o propósito de combate, alívio, redu- ção, remediação, melhora da condição de, etc., de uma doença ou distúrbio, tal como um carcinoma.
Métodos de tratamento de distúrbios de cinase
A presente invenção também provê métodos para o tratamento de distúrbios associados com atividade de cinase aberrante (tal como ativi- dade de tirosina cinase) incluindo FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEG- FR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, EphB4,EphA2, p70S6K, RSK, TrkA, TrkB, RET, Src, c-Yes e Fyn.
Quantidades eficazes de compostos da presente invenção po- dem ser usadas para tratar tais distúrbios, incluindo aquelas doenças men- cionadas na seção Antecedentes acima. Não obstante, tais cânceres e ou- tras doenças podem ser tratados com compostos da presente invenção, sem importar o mecanismo de ação e/ou a relação entre a cinase e o distúrbio.
A expressão "atividade de cinase aberrante" ou "atividade de tirosina cinase aberrante" inclui qualquer expressão ou atividade anormal do gene codificando a cinase ou do polipeptídeo que ele codifica. Exemplos de tal atividade aberrante incluem, mas não estão limitados a, superexpressão do gene ou polipeptídeo; amplificação de gene; mutações que produzem atividade de cinase constitutivamente ativa ou hiperativa; mutações, dele- ções, substituições, adições de gene, etc..
A presente invenção também provê métodos de inibição de uma atividade de cinase, especialmente de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Tie2, PDGFR, Aurora A, Aurora B, E- phB4,EphA2, p70S6K, RSK, TrkA, TrkB, RET, Src, c-Yes e Fyn compreen- dendo administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, incluindo seus sais, polimorfos, metabólitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos (por exemplo, ésteres) e suas formas diasteroméricas. Ativida- de de cinase pode ser inibida em células (por exemplo, in vitro) ou nas célu- las de um indivíduo mamífero, especialmente um paciente humano com ne- cessidade de tratamento.
Métodos de tratamento de distúrbios anqiogênicos
A presente invenção também provê métodos de tratamento de distúrbios e doenças associados com angiogênese excessiva e/ou anormal.
Expressão inapropriada e ectópica de angiogênese pode ser prejudicial para um organismo. Várias condições patológicas estão associa- das com o crescimento de vasos sangüíneos externos. Esses incluem, por exemplo, retinopatia diabética, oclusão retinal isquêmica da veia e retinopa- tia de prematuridade (Aiello e outros, New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer e outros, Lab. Invest. 1995, 72, 638), degeneração macular relatuada com a idade (AMD; vide Lopez e outros, Invest. Opththalmol. Vis. Sei. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoríase, fibroplasias retrolentais, angiofi- broma, inflamação, artrite reumatóide (RA), restenose, restenose in-stent, restenose de enxerto vascular, etc. Ainda, o fornecimento de sangue aumen- tado associado com tecido canceroso e neoplásico encoraja o crescimento, levando a aumento rápido do tumor e metástase. Além disso, o crescimento de novos vasos sangüíneos e linfáticos em um tumor provê uma via de es- cape para células renegadas, encorajando metástase e o conseqüente espa- Ihamento do câncer. Então, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir qualquer um dos distúrbios de angiogê- nese acima mencionados, por exemplo, através da inibição e/ou redução de 25 formação de vaso sangüíneo; através de inibição, bloqueio, redução, diminu- ição, etc., de proliferação de célula endotelial ou outros tipos envolvidos em angiogênese, bem como causando morte celular ou apoptose de tais tipos de célula.
Dose e administração
Com base em técnicas de laboratório padrão conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de distúrbio hiperproliferativos e distúrbios angiogênicos, através de testes de toxidez padrão e através de ensaios farmacológicos padrão para a determinação de tratamento das con- dições identificadas acima em mamíferos, e através de comparação desses resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode prontamente ser determinada para tratamento de cada indi- cação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com considerações tal como o composto particular e a unidade de dosagem empregados, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e sexo do paciente tratado e a natureza e extensão da condição tratada.
A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada vai geralmente variar de a partir de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso do corpo por dia, e de preferência de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso do corpo por dia. Programas de dosa- gem clinicamente úteis vão variar de dosagem de uma a três vezes por dia a dosagem de uma vez a cada quatro semanas. Ainda, "descanso do medi- camento" onde um paciente não é dosado com um fármaco por um certo período de tempo, pode ser benéfico para o equilíbrio geral entre efeito far- macológico e tolerabilidade. Uma dosagem unitária pode conter de a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de ingrediente ativo, e pode ser ad- ministrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez por dia. A do- sagem diária média para administração através de injeção, incluindo inje- ções intravenosa, intramuscular, subcutânea e parenteral, e uso de técnicas de infusão será de preferência de a partir de 0,01 a 200 mg/kg de peso do corpo total. O regime de dosagem retal diário médio será de preferência de a partir de 0,01 a 200 mg/kg de peso do corpo total. O regime de dosagem vaginal diário médio será de preferência de a partir de 0,01 a 200 mg/kg de peso do corpo total. O regime de dosagem tópica diária média será de prefe- rência de a partir de 0,1 a 200 mg administrada entre uma a quatro vezes por dia. A concentração transdermal será de preferência aquela requerida para manter uma dose diária de a partir de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem de inalação diária média será de preferência de a partir de 0,01 a 100 mg/kg de peso do corpo total.
Com certeza o regime de dosagem inicial e sucessivo específico para cada paciente vai variar de acordo com a natureza e severidade da condição conforme determinado pelo profissional que fez o diagnóstico a- companhante, a atividade do composto específico empregado, a idade e condição geral do paciente, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção do fármaco, combinações de fármaco e similar. O modo desejado de tratamento e número de doses de um composto da presente invenção ou um seu sal ou éster ou composição farmaceuticamente aceitá- vel podem ser determinado por aqueles versados na técnica usando testes de tratamento convencionais. Terapias de combinação
Os compostos da presente invenção podem ser administrados como um agente farmacêutico único ou em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos onde a combinação não causa quaisquer efei- tos adversos inaceitáveis. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com agentes anti-hiperproliferativos conhecidos ou outros de indicação, e similar, bem como com suas misturas e combinações.
O agente farmacêutico adicional pode ser aldesleuquina, ácido alendrônico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprima, alóxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmete, aranespe, arglabina, trióxido arsênico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG ou tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomiba, bussulfano, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatina, casodex, cefe- sona, celmoleucina, cerubidina, clorambucil, cisplatina, cladribina, cladribina, ácido clodrônico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, delestrogeno, denileukin difti- tox, depo-medrol, deslorelina, dexrazoxana, dietilstilbestrol, diflucano, doce- taxei, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligarde, elitek, ellence, emende, epirrubicina, epoetina alfa, epogeno, eptaplatina, ergami- sol, estrace, estradiol, fosfato de sódio de estramustina, etinil estradiol, etiol, ácido etidrônico, etopofos, etoposídeo, fadrozol, farston, filgrastim, finasteri- da, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5- fluordesoxiuridina, 5-fluoruracila (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formes- tano, fosteabina, fotemustina, fulvestrante, gammagard, gemcitabina, gemtu- zumabe, gleevec, gliadel, goserelina, HCI de granisetron, histrelina, hícamti- na, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiuréia, ibritumomab tiuxe- tano, idarrubicina, ifosfamida, interferon alfa, interferon-alfa 2, interferon alfa- 2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta, interferon gama-1a, interleucina-2, intron A, iressa, irinotecano, kytril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, Ievami- sol, sal de cálcio do ácido levofolínico, levothroid, levoxil, lomustina, Ionida- mina, marinol, mecloretaamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogeste- rona, acetato de megestrol, melfalano, meneste, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mito- xantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatina, neulasta, neumega, neupogeno, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotídeo, HCI de ondanse- trona, oraprede, oxaliplatina, paclitaxel, pediaprede, pegaspargase, Pegasys, pentostatina, picibanil, HCI de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sódico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebife, etidronato de rênio-186, rituximabe, roferon-A, ro- murtida, salageno, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobu- zoxana, solu-medrol, ácido esparfósico, terapia de célula-tronco, estreptozo- cina, cloreto de estrôncio-89, sintróide, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermi- na, tastolactona, taxotere, teceleuquina, temozolomida, teniposídeo, propio- nato de testosterona, testrede, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrôni- co, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, treossulfano, treti- noína, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecarde, zinostatin stimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimmune, affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asopris- nil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenibe), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinida, dicloridrato de histamina, implante de hidrogel de his- trelina, DOTMP de hólmio-166, ácido ibandrônico, interíeron gama, intron- PEG1 ixabepilona, hemocianina de keyhole limpet, L-651582, lanreotídeo, lasofoxifeno1 libra, lonafarnibe, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE lipossomal, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastate, nolatrexede, obli- merseno, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato dis- sódico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, ácido 13- cis-retinóico, satraplatina, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, thy- mosin alfa 1, tiazofurina, tipifarnibe, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotídeo, vatalanibe, verteporfin, vinflunina, Z-100, ácido zolendrônico ou suas combinações.
Agentes anti-hiperproliferativos opcionais que podem ser adicio- nados à composição incluem, mas não estão limitados a, compostos listados nos regimes de fármaco de quimioterapia de câncer na 11- edição do Merck Index, (1996), que é aqui incorporado a título de referência, tal como aspa- raginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, co- laspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubi- cina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etoposídeo, 5-fluoruracila, hexametilmelamina, hidroxiuréia, ifosfamida, irinotecano, Ieucovorin1 Iomus- tina, mecloretaamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estrepto- zocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina e vindesi- na.
Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com a composição da invenção incluem, mas não estão limitados a, aqueles compostos conhecidos ser usados no tratamento de doenças neoplásicas em Goodman and GiIman1S The Pharmacological Basis of Therapeutics (No- na Edição), editor Molinoff e outros, publ. por McGraw-Hill, páginas 1225- 1287, (1996), que é aqui incorporado a título de referência, tal como amino- glutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, bussulfano, dietilestilbestrol, 2',2'-difluordesoxicitidina, docetaxel, eritroidroxinonil adeni- na, etinil estradiol, 5-fluordesoxiuridina, monofosfato de 5-fluordesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxipro- gesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L- aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposídeo, propionato de testos- terona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorrelbina.
Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com a composição da invenção incluem, mas não estão limitados a, outros agen- tes anticâncer tal como epotilona e seus derivados, irinotecano, raloxifeno e topotecano.
Em geral, o uso de agentes citotóxicos e/ou citostáticos em com- binação com um composto ou composição da presente invenção servirá pa- ra:
(1) oferecer melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou até mesmo eliminar o tumor conforme comparado com administra- ção de qualquer agente sozinho,
(2) prover a administração de quantidades menores dos agentes terapêuticos administrados,
(3) prover um tratamento quimioterapêutico que é bem-tolerado no paciente com menos complicações farmacológicas prejudiciais do que
observado com quimioterapias de um único agente e certas outras terapias combinadas,
(4) prover tratamento de um espectro mais amplo de tipos de câncer diferentes em mamíferos, especialmente seres humanos,
(5) prover maior taxa de resposta entre os pacientes tratados,
(6) prover um tempo de sobrevivência mais longo entre os paci- entes tratados comparado com tratamentos de quimioterapia padrão,
(7) prover um tempo mais longo para progressão de tumor, e/ou
(8) oferecer resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons quanto aqueles dos agentes usados sozinhos, comparado com ca- sos conhecidos onde outras combinações de agente de câncer produzem efeitos antagonísticos. EXPERIMENTAL
Abreviações e Acrônimos
Uma lista compreensiva das abreviações usadas pelos químicos orgânicos versados na técnica aparece no ACS Style Guide (terceira edição) ou no Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry. As abre- viações contidas nas ditas listas, e todas as abreviações utilizadas pelos químicos orgânicos versados na técnica, são então aqui incorporadas a título de referência. Para propósitos da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67§ Ed., 1986-87.
Mais especificamente, quando as abreviações que seguem são usadas em todo o relatório, elas têm os significados que seguem:
Abreviações e Acrônimos
1H-RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear de próton
31P-RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear de fósforo-31
AcOH ácido acético
(Ac)2O anidrido acético
abs absoluto
aq aquoso
ap aproximado
atm atmosfera
br amplo
BOP hexafluorfosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio
Bu butila
ACN acetonitrila
Ac2O anidrido acético
AcOH ácido acético
Celite® marca da terra diatomácea da Celite Corp.
CD3CN acetonitrila-cfe
CD3OD metanol-d4
d dubleto
DCE dicloroetano DCM diclorometano
dd dubleto de dubleto
DIBAL hidreto de diisobutilalumínio
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-d6 dimetildsuIfóxido-d6
equiv equivaiente(s)
ES-MS espectrometria de massa por eletropulverização
Et3N trietilamina
Et2O dietiléter
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
FBS soro bovino fetal
g grama(s)
h hora(s)
Hex Hexanos
HPLC cromatografia líquida de alta performance
Hz hertz
J constante de acoplamento de RMN
KOAc Acetato de Potássio
L litro(s)
LCMS cromatografia líquida-espectrometria de massa
LHMDS hexametildissilazida de Iftio
M molar
mCPBA ácido meta-Cloroperoxibenzóico
Me metila
MeOH metanol
mg milligrama(s)
MHz megahertz
min minuto(s)
mL mililitro
mmol millimol MPLC cromatografia líquida de pressão média MS espectrometria de massa Ms metanossulfonila N normal nM nanomolar Pr propila
py-BOP hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio q quarteto Ra-Ni níquel Raney Rf fator de retenção de TLC RocheIIe1S tartarato de sódio e potássio salt
RPMI Roswell Park Memorial Institute
TA tempo de retenção
ta temperatura ambiente
s singleto
satd. saturado
t tripleto
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoracético
THF tetraidrof urano
TLC cromatografia de camada fina
TosMIC Tosilmetil isocianida
TPP trifenilfosfina
Ts p-toluenossulfonila
v/v proporção volume para volume
v/v/v proporção volume para volume para volume
pL microlitro
pm micrometro
Os rendimentos percentuais relatados nos exemplos que se- guem são baseados no componente de partida que foi usado na quantidade molar mais baixa. Líquidos e soluções sensíveis a ar e umidade foram trans- feridos através de seringa ou cânula, e introduzidos nos recipientes de rea- ção através de septos de borracha. Reagentes e solventes de grau comerci- al foram usados sem purificação adicional. O termo "concentrado sob pres- são reduzida" refere-se ao uso de um evaporador giratório Buchi em aproxi- madamente 15 mm de Hg. Todas as temperaturas foram relatadas incorre- tas em graus Celsius (0C). A cromatografia de camada fina (TLC) foi realiza- da em placas 60 A F-254 de 250 pm de sílica-gel de apoio de vidro pré- revestida.
As estruturas de compostos da presente invenção foram confir- madas usando um ou mais dos procedimentos que seguem. RMN
Os espectros de RMN foram adquiridos para cada composto e estavam de acordo com as estruturas mostradas.
Espectroscopia de RMN unidimensional de rotina foi realizada em espectrômetros Varian® Mercury-plus ou de 300 ou 400 MHz. As amos- tras foram dissolvidas em solventes deuterados. Mudanças químicas foram registradas em uma escala de ppm e foram referidas aos sinais de solvente apropriados, tal como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CC3OD, 5,32 ppm para CDCI2 e 7,26 ppm para CDCI3 para espec- tro de 1H. GC/MS
Espectros de massa por impacto de elétron (EI-MS) foram obti- das com um Cromatógrafo de Gas Hewlett Packard 6890 equipado com um espectrômetro de massa Hewlett Packard 5973 com uma coluna J & W HP-5 (revestimento de 0,25 uM; 30 m χ 0,32 mm). A fonte de íon foi mantida a 250°C e espectros foram varridos de 50-550 amu a 0,34 seg por varredura. LC/MS
A menos que de outro modo indicado, todos os tempos de re- tenção são obtidos da LC/MS e correspondem a íon molecular. Espectros de cromatografia líquida de alta pressão-massa por eIetropuIverização (LC/MS) foram obtidos usando um do que segue:
Método A {LCQ) HPLC Hewlett-Packard 1100 equipada com uma bomba quater- nária, um detector de comprimento de onda variável ajustado a 254 nm, uma coluna C18 Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 mm), um autoamostrador Gil- son e um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon LCQ Finnigan com ionização por eletropulverização. Os espectros foram varridos de 120- 200 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte. Os eluentes foram A: acetonitrila em água a 2% com TFA a 0,02% e B: água a 2% em acetonitrila com 0,018% de TFA. Eluição de gradiente a partir de 10% de B a 95% de B durante 3,5 minutos em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma manutenção inicial de 0,5 minuto e uma ma- nutenção final de 95% de B de 0,5 minuto. O tempo de realização total foi 6,5 minutos. Método B (LCQ5)
Sistema de HPLC Agilent 1100. O sistema de HPLC Agilent 1100 foi equipado com um autoamostrador Agilent 1100, bomba quaternária, um detector de comprimento de onda variável ajustado a 254 nm. A coluna de HPLC usada foi uma coluna Waters Sunfire C-18 (2,1 x 30 mm, 3,5 μm). O eluente de HPLC foi diretamente acoplado sem fenda a um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon Finnigan LCQ DECA com ionização por eletropulverização. Os espectros foram varridos de 140-120 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte usando mo- do de íon positivo. Os eluentes eram A: acetonitrila a 2% em água com TFA a 0,02% e B: água a 2% bem acetonitrila com TFA a 0,02%. Eluição de gra- diente de 10% de B a 90% de B durante 3,0 minutos em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma manutenção inicial de 1,0 minuto e uma manutenção final de 95% B de 1,0 minuto. O tempo de realização total foi 7,0 minutos. Método C (LTQ)
Sistema de HPLC Agilent 1100. O sistema de HPLC Agilent 1100 foi equipado co um autoamostrador Agilent 1100, bomba quaternária e um arranjo de diodos. A coluna de HPLC usada foi uma coluna Waters Sun- fire C1 (2,1 x 30 mm, 3,5 μm). O eluente de HPLC foi diretamente acoplado com uma tenda 1:4 a um espectrômetro de massa de aprisionamento de Ton Finnigan LTQ com ionização por eletropulverização. Os espectros foram var- ridos de 50-800 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o nú- mero de íons na fonte usando modo de íon positivo ou negativo. Os eluentes eram A: água com ácido fórmico a 0,1 % e B: acetonitrila com ácido fórmico a 0,1%. Eluição de gradiente de 10% de B para 90% de B durante 3,0 minutos em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma manutenção inicial de 2,0 minutos e uma manutenção final a 95% de B por 1,0 minuto. O tempo de realização total foi 8,0 minutos. Método D
Sistema de HPLC Gilson equipado com um detector de compri- mento de onda variável ajustado a 254 nm, uma coluna C-18 YMC pro (2 x 23 mm, 120 A) e um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon LCQ Finnigan com ionização por eletropulverização. Os espectros foram varridos a partir de 120-1200 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte. Os eluentes eram A: acetonitrila a 2% em água com TFA a 0,02% e B: água a 2% em acetonitrila com TFA a 0,018%. Elui- ção de gradiente a partir de 10% de GB a 95% durante 3,5 minutos em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma manutenção inicial de 0,5 minuto e uma manutenção final a 95% de B de 0,5 minuto. O tempo de reali- zação total foi 6,5 minutos. Método E
Sistema de HPLC Agilent 1100. O sistema de HPLC Agilent 1100 foi equipado com um autoamostrador Agilent 1100, bomba quaternária e um arranjo de diodos. A coluna de HPLC usada era uma Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 pm). O eluente de HPLC foi diretamente acoplado com uma fenda de 1:4 a um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon Finnigan com ionização por eletropulverização. Os espectros foram varridos de 50-1000 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte ou em modo de íon positivo ou negativo. Os eluentes eram A: água com ácido fórmico a 0,1% e B: acetonitrila com ácido fórmico a 0,1%. Eluição de gradiente de a partir de 10% de B a 90% de B durante 3,0 minutos em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma manuten- ção inicial de 2,0 minutos e uma manutenção final a 95% de B de 1,0 minuto. O tempo de realizado total foi 8,0 minutos. HPLC Preparativa:
HPLC preparativa foi realizada em modo de fase reversa, tipi- camente usando um sistema de HPLC Gilson equipado com duas bombas Gilson 322, um Autoamostrador Gilson 215, um detector de arranjo de diodo Gilson e uma coluna C-18 (por exemplo, YMC Pro 20 χ 150 mm, 120 A). Elu- ição de gradiente foi usada com solvente A como água com TFA a 0,1% e solvente B como acetonitrila com TFA a 0,1%. Seguindo injeção na coluna como uma solução, o composto foi tipicamente eluído com um gradiente de solvente misto, tal como 10-90% de Solvente B em Solvente A durante 15 minutos com taxa de fluxo de 25 mUmin. A(s) fração(ões) contendo o produ- to desejado fora(m) coletada(s) através de monitoramento com UV a 254 ou 220 nm.
MPLC Preparativa:
Cromatografia líquida de pressão média preparativa (MPLC) foi realizada através de técnicas de "cromatografia instantânea" de sílica-gel padrão (por exemplo, Still, W. C. e outros. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5) ou usando cartuchos de sílica-gel e dispositivos tal como sistemas Biotage Flash. Uma variedade de solventes de eluição foi usada, conforme descrito nos protocolos experimentais. Métodos Preparativos Gerais
O processo particular a ser utilizado na preparação dos compos- tos usados nesta modalidade da invenção depende do composto específico desejado. Tais fatores como a seleção dos substituintes específicos desem- penham um papel no curso a ser seguido na preparação dos compostos es- pecíficos da presente invenção. Esses fatores são prontamente reconheci- dos por uma pessoa versada na técnica.
Os compostos da invenção podem ser preparados através do uso de reações químicas e procedimentos conhecidos. Não obstante, os métodos preparativos gerais que seguem são apresentados para auxiliar o leitor na sintetização dos compostos da presente invenção, com exemplos particulares mais detalhados estando presentes abaixo na seção experimen- tal descrevendo os exemplos de trabalho.
Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com mé- todos químicos convencionais e/ou descritos abaixo, a partir de materiais de partida que ou estão comercialmente disponíveis ou que podem ser produzi- dos de acordo com métodos químicos convencionais, de rotina. Métodos gerais para a preparação dos compostos são dados abaixo, e a preparação de compostos representativos é especificamente ilustrada em exemplos.
Transformações sintéticas que podem ser empregadas na sínte- se de compostos da presente invenção e na síntese de intermediários envol- vidos na síntese de compostos da presente invenção são conhecidas por ou acessíveis a um versado na técnica. Coleções de transformações sintéticas podem ser encontradas em compilações, tal como:
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4a ed.; John Wiley: Nova York (1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2a ed.; Wiley-VCH: Nova York (1999)
F.A. Carey; RJ. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2a ed.; Plenum Press: Nova York (1984)
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Syn- thesis, 3a ed.; John Wiley: Nova York (1999)
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Compiex Or- ganic Moiecuies, 2a ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994) L.A. Paquette, Ed. The Encyciopedia of Reagents for Organic
Synthesis; John Wiley: Nova York (1994)
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees1 Eds. Comprehensive Organic Funetional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Or-
ganometallie Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organie Synthesis; Per- gamon Press: Oxford, UK (1991)
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Me- dicinal Chemistry. Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
Ainda, revisões recorrentes de metodologia sintética e tópicos relatuados incluem Organic Reactions; John Wiley: Nova York; Organic Syn- theses; John Wiley: Nova York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: Nova York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: Nova York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: Nova York; Annual Reports in Organie Synthesism, Academic Press: San Diego CA; e Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weil); Thieme: Stuttgart, Alemanha. Ain- da, bancos de dados de transformações sintéticas incluem Chemical Abs- tracts, que podem ser pesquisados ou usando CAS OnLine ou SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), que pode ser pesquisado usando SpotFire, e REACCS.
Métodos para preparação de pirroltriazinas são também descri- tos no pedido U.S. publicado No. 10/289,010 (Publicação No. US 2003- 0186982 A1), Patente US No. 6.670.357 (Pedido US No. 10/036.293), bem como WO 2003/042172, WO 2004/009542, W02004/009601, WO 2004/009784, WO 2004/013145 e WO 2005/121147 todos aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
Métodos Gerais de Preparação de Compostos da Invenção
Deve ser também compreendido que os materiais de partida es- tão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados através de métodos padrão bem-conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, transformações listadas aqui.
Se não mencionado de outro modo, as reações são geralmente realizadas em solventes orgânicos inertes que não mudam sob as condições de reação. Esses incluem éteres, tal como dietil éter, 1,4-dioxano ou tetrai- drofurano, hidrocarbonos halogenados, tal como diclorometano, triclorome- tano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetano ou tetracloroe- tano, hidrocarbonos, tal como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, álcoois, tal como metanol, etanol ou isopropanol, nitrometano, dimetilformamida ou acetonitrila. É também possível usar mistu- ras dos solventes.
As reações são geralmente realizadas em uma faixa de tempe- ratura de a partir de O0C a 150°C, de preferência de a partir de O0C a 70°C. As reações podem ser realizadas sob pressão atmosférica, elevada ou sob reduzida (por exemplo, de a partir de 50 a 500 kPa (0,5 a 5 bar)). Em geral, elas são realizadas sob pressão atmosférica de ar ou gás inerte, tipicamente nitrogênio.
<formula>formula see original document page 146</formula>
Os compostos da presente invenção de fórmula I podem ser preparados através de meios diretos conforme descrito nos esquemas de reação abaixo ou através de meios bem-conhecidos daqueles versados na técnica. Nesses esquemas de reação, a menos que de outro modo especifi- camente definido, os significados de R11 R2, R3, R4 e X0 são idênticos àque- les descritos acima.
O Esquema de Reação 1 ilustra um método geral de preparação de compostos de fórmula 1 a partir dos compostos bromo correspondente de fórmula 1-3 através de métodos de acoplamento cruzado (Suzuki) que são bem-conhecidos na técnica. Então, acoplamento de brometo de fórmula 1-1 com o boronato apropriadamente substituído (G1 = C(O)NHR1) de fórmula 1- 2 para dar compostos de fórmula I diretamente. Alternativamente, acopla- mento de brometo de fórmula 1-1 com o boronato apropriadamente substitu- ído (G1 = H, PG; onde PG é um grupo de proteção opcional conhecido na técnica) leva a anilinas de fórmulas 1-3 e 1-4. Se necessário, o grupo de pro- teção (PG) pode ser removido primeiro através de métodos bem-conhecidos na técnica (por exemplo, remoção catalisada por ácido de BOC carbamatos). A reação de anilinas de fórmula 1-4 ou com um isocianato de fórmula 1-5 ou carbamato de fórmula 1-6, geralmente em um solvente inerte, provê com- postos de fórmula I diretamente.
O Esquema de Reação 2 mostra um método para preparação de boronatos substituídos de fórmula 1-2, partindo de brometos de fórmula 2-1. Então, reações de 2-1 com bis(pincolato) diboro sob reações de acoplamen- to bem-conhecidas na técnica (Etapa A) vão prover boronatos de fórmula 1-2 (G1 = H) diretamente. Alternativamente, tratamento de anilinas de fórmula 2- 1 isocianatos ou carbamatos sob condições descritas no Esquema 1 vai pro- ver brometos de fórmula 2-2 (G1 = C(O)NHR1). Adicionalmente, anilinas de fórmula 2-1 podem ser protegidas com um grupo apropriado (G1 = PG), que pode ser sintetizado sob condições bem-conhecidas na técnica. Boronatos de fórmula 1-2 (G1 = PG, C(O)NHR1) podem ser gerados dos brometos cor- respondentes de fórmula 2-2 sob as condições dadas da Etapa A. Se neces- sário, boronatos de fórmula 1-2 (G1 = H) podem ser transformados mais em boronatos de fórmula 1-2 (G1 = G, C(O)NHR1 através das condições mostra- das na etapa B.
Esquema de Reação 2
<formula>formula see original document page 148</formula>
O Esquema de Reação 3 descreve a preparação de intermediá- rios comuns 3-5, 3-6 e 3-7 a partir de um precursor comum 3-4. Intermediá- rios comuns 3-5, 3-6 e 3-7 são precursores úteis para os versados na técni- ca em direção à geração de diversidade em R4. Tratamento de 2,5-dialcóxi tetraidrofurano (3-1) comercialmente disponível com uma hidrazina protegida sob condições ácidas provê o amino pirrol n-substituído 3-2. Cianação na posição 2 é facilmente realizada através de tratamento com reagentes tal como clorossulfonil isocianato. O grupo de proteção (PG) pode ser então removido através de métodos bem-conhecidos na técnica (por exemplo, HCI em um solvente aprótico para a remoção de um BOC carbamato) para pro- ver intermediário 3-3. Ciclização de 3-3 pode ser realizada através de trata- mento com um derivado de formamidização tal como acetato de formamida ou similar em um solvente tal como EtOH para prover o intermediário de pir- roltriazina de fórmula 3-4. Diferenciação pode ser realizada através da adi- ção eletrofílica regiosseletiva de vários grupos funcionais na posição 7 de fórmula 3-4. Tratamento de compostos de 3-4 sob condições Mannich, tal como através de tratamento com uma amina, tal como uma amina primária ou secundária (cíclica ou acíclica), e formaldeído e similar em um solvente tal como ácido acético ou similar provê compostos de fórmula 3-5. Compos- tos de fórmula 3-6 podem ser preparados diretamente a partir de compostos de fórmula 3-4 usando um ácido Lewis tal como AICI3 e similar e um cloreto ácido tal como cloreto de acetila e similar. Brominação de 3-4 com reagentes tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilindantoína ou outro agente de brominação em um solvente apropriado, tal como DMF ou similar, provê 3-7.
Esquema de Reação 3
<formula>formula see original document page 149</formula>
O Esquema de Reação 4 mostra alguns dos modos que inter- mediário comum 3-7 pode ser utilizado para prover funcionalidade na posi- ção R4. Troca de metal de halogênio em intermediário comum 3-7 com um reagente organometálico apropriado, tal como n-butil litro e similar, em um solvente inerte (por exemplo, THF) provê a espécie transiente 4-1, que pode ser interrompida bruscamente com uma variedade de eletrófiíos que são bem-conhecidos na técnica. Tratamento de 4-1 com reagentes tal como DMF e similar provê intermediário aldeído 4-2. Tratamento de 4-1 com CO2 provê intermediário ácido 4-3. Tratamento de 4-1 com reagentes tal como oxido de etileno e similar provê o intermediário álcool 4-3. Tratamento de 4-1 com reagentes tal como amidas Weinreb tal como compostos de fórmula 4-6 provê cetonas substituídas de fórmula 4-5.
Esquema de Reação 4
<formula>formula see original document page 150</formula>
O Esquema de Reação 5 mostra alguns modos adicionais que funcionalidade na posição R4 pode ser introduzida e modificada através do intermediário comum 3-7. Inserção de metal em 3-7 com um metal apropria- do (por exemplo, paládio, níquel, zinco e similar) provê a espécie transiente 5-1, que pode ser acoplada com uma variedade de reagentes familiares à- queles versados na técnica. Tratamento de 5-1 com boronatos de vinila ou ácidos borônicos tal como 5-2 ou 5-5 sob condições que são bem- conhecidas na técnica e provê os intermediários 5-3 e 5-7 apropriadamente protegidos, respectivamente. Alternativamente, 5-1 pode ser tratado com alquinas da fórmula 5-4 na presença de um catalisador de Pd(II), um co- catalisador de Cu(I) e uma base amina tal como pirrolidina ou trietilamina ou similar, em um solvente tal como DMF ou similar, para prover compostos de fórmula 5-6. Intermediário 5-1 pode ser também tratado com álcoois sob uma atmosfera de monóxido de carbono para prover intermediários de fór- mula 5-8.
Esquema de Reação 5 <formula>formula see original document page 151</formula>
O Esquema de Reação 6 descreve a preparação de compostos de fórmula 6-3, onde G2 é definido como um subconjunto de R4 incluindo intermediários descritos nos Esquemas 3, 4 e 5. Então, tratamento de com- postos de fórmula 6-1 com um reagente de brominação tal como 1,3- dibromo-5,5-dimetilidantoína ou similar em um solvente apropriado, tal como THF ou similar, provê compostos de fórmula 6-2. Um acoplamento cruzado mediado por metal tal como Suzuki ou similar sob condições bem- conhecidas na técnica provê compostos de fórmula 6-3. Compostos de fór- mula 6-3 podem ser fórmula I. Alternativamente, em compostos de fórmula 6-3, G2 pode ser elaborado mais conforme descrito nos Esquemas 7-12 para prover R4. <formula>formula see original document page 152</formula>
O Esquema de Reação 7 descreve alguns dos modos que o grupo funcional aldeído em compostos de fórmula 7-1 podem ser manipula- dos, onde G3 é definido no Esquema 7 e G1 é definido no Esquema 1. Então, compostos de fórmula 7-2 podem ser preparados por versados na técnica através de tratamento com uma amina, tal como uma amina primária ou se- cundária (cíclica ou acíclica), na presença de um agente de redução ade- quado, tal como triacetoxiboroidreto de sódio ou similar em um solvente a - dequado tal como dicloroetano ou similar. Alternativamente, compostos de fórmula 7-1 podem ser tratados com um reagente Grignard ou similar, em um solvente apropriado tal como THF ou similar provê álcoois de fórmula 7- 3. Compostos ciclizados de fórmula 7-4 podem ser também sintetizados a- través de tratamento de 7-1 com reagentes isocianida (por exemplo, TosMIC e similar). Então, tratamento de compostos de fórmula 7-1 com um agente de redução, de preferência DIBAL-H, em um solvente tal como THF ou simi- lar vai prover álcoois primários de fórmula 7-5. Halogenação de 7-5 com um reagente tal como cloreto de tionila ou similar em um solvente adequado tal como CH2Cfe provê compostos α-halo de fórmula 7-6 (X = Cl, B ou I). Trata- mento de 7-6 com álcoois em um solvente adequado tal como DMF ou simi- lar, na presença de uma base tal como base Hunigs ou similar e opcional- mente com um catalisador tal como iodeto de potássio ou similar, provê éte- res de fórmula 7-7. Alternativamente, tratamento de 7-6 com uma amina, tal como uma amina primária ou secundária (cíclica ou acíclica), na presença de uma base adequada, tal como base Hunigs ou similar, provê compostos de estrutura 7-2. Esquema de Reação 7
<formula>formula see original document page 153</formula>
O Esquema de Reação 8 descreve alguns dos modos que o grupo funcional cetona em compostos de fórmula 8-1 pode ser manipulado, onde G3 é definido no Esquema 7. Então, compostos de fórmula 8-1 podem ser tratados com um agente de redução, tal como DIBAL-H e similar em um solvente apropriado tal como THF e outros, para prover álcoois secundários de fórmula 8-3. Álcoois terciários de fórmula 8-3 podem ser também gerados através de tratamento de 8-1 com reagentes Grignard ou similar em solven- tes apróticos tal como THF e similar. Adicionalmente, compostos de fórmula 8-1 podem ser tratados com um triflato de silila na presença de uma amina terciária em solventes tal como THF para prover um silil-enol éter. Os com- postos podem ser transformados em compostos de fórmula 8-4 através de tratamento com um agente de brominação tal como 1,3-dibromo-5,5- dimetilindatoína ou similar. Os compostos de fórmula 8-4 podem ser conver- tidos em compostos de fórmula 8-5 através de tratamento com um nucleófilo Nuc, onde Nuc é definido como uma amina, tal como amina primária ou se- cundária (cíclica ou acíclica), ou como um álcool ou ácido carboxílico, em um solvente adequado tal como DMF ou similar e opcionalmente na presença de um catalisador tal como iodeto de potássio e/ou uma base tal como car- bonato de potássio ou similar. Heterociclos opcionalmente substituídos de fórmula 8-6 (Y pode ser independentemente Ν, O ou S) podem ser também gerados através de tratamento de 8-4 com uma variedade de nucleófilos, que são bem-conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, tioa- midas, ou formamidas para a formação de tiazóis e imidazóis, respectiva- mente)
Esquema de Reação 8
<formula>formula see original document page 154</formula>
O Esquema de Reação 9 descreve alguns dos meios que ami- das de fórmula 9-2 podem ser sintetizadas, onde G3 é definido no Esquema 7. O intermediário 9-1 pode ser sintetizado por aqueles com experiência na técnica através do Esquema 4 ou 5 e/ou Esquema 6. A porção de ácido car- boxílico pode ser sintetizada diretamente a partir do intermediário 4-3 ou a partir de ésteres derivados do intermediário 5-8, que podem ser hidrolisados sob condições básicas (por exemplo, NaOH aquoso e similar) em um solven- te apropriado. Acoplamento de compostos de fórmula 9-1 (ácidos carboxfli- cos) com aminas primárias e secundárias (cíclicas ou acíclicas) sob condi- ções de acoplamento de peptídeo bem-conhecidas daqueles versados na técnica provê amidas de fórmula 9-2. Esquema de Reação 9
<formula>formula see original document page 155</formula>
O Esquema de Reação 10 descreve a preparação de 10-4, que constitui um subconjunto de R1 onde uma amina primária ou secundária (cí- clica ou acíclica) é conectada por uma ligação de 2, 3 ou 4 carbonos e G3 conforme definido no Esquema 7. Compostos de fórmula 10-1 contêm ou uma porção alqueno ou alquina e podem existir ou como o álcool livre ou protegidos por um grupo de proteção (PG) que é bem-conhecido na técnica. Hidrogenação do alqueno ou alquina de 10-1 na presença de um catalisador tal como Pt02 ou similar provê compostos de fórmula 10-2 (n = 2, 3). Alterna- tivamente, compostos de fórmula 10-2 (n = 1) podem ser derivados direta- mente de intermediário 4-4. Se necessário, o PG poderia ser removido neste momento através de processo bem-conhecido na técnica. Halogenação do álcool resultante poderia ser realizada com reagentes bem-conhecidos na técnica (por exemplo, tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, ou SOCI2) em um solvente aprótico para dar compostos de fórmula 10-3. Adição nucleofíli- ca de uma amina primária ou secundária (cíclica ou acíclica) em um solvente adequado tal como DMF ou similar e opcionalmente na presença de um ca- talisador tal como iodeto de potássio e/ou uma base tal como carbonato de potássio ou similar provê compostos de fórmula 10-4. Esquema de Reação 10
<formula>formula see original document page 156</formula>
O Esquema de Reação 11 descreve a preparação de compostos de fórmula 11-3 (R4 = piperidina ou pirrolidina não-substituída) ou 11-4 (R5 = piperidina ou pirrolidina opcionalmente substituída) onde G3 é definido como acima no Esquema 7. Redução da ligação dupla de 11-1 com hidrogênio na presença de um catalisador tal como PtO2 ou similar em um solvente tal co- mo ácido acético ou similar provê aminas cíclicas de fórmula 11-2. Despro- teção de 11-2 usando procedimentos bem-conhecidos na técnica (desprote- ção catalisada por ácido de BOC carbamato, por exemplo) provê compostos de fórmula 11-3. Reação de compostos de fórmula 11-3 com um agente de alquilação apropriado tal como carbonato de etileno na presença de uma base adequada tal como hidróxido de sódio provê compostos da fórmula 11- 6. Compostos de fórmula 11-4 são também preparados através de tratamen- to de compostos de fórmula 11-3 com um aldeído tal como formaldeido e similar e um agente de redução tal como triacetoxiboroidreto de sódio ou similar em um solvente tal como 1,2-dicloroetano ou similar. Compostos de fórmula 11 -4 podem ser também preparados através da reação das aminas de fórmula 11-3 com um reagente de acilação ou sulfonação, tal como um anidrido de acila, cloreto de acila, cloreto de sulfonila ou similar, na presença de uma base adequada tal como piridina, carbonato de potássio, uma amina terciária ou similar, «m solventes apropriados tal como THF, diclorometano ou outros. Adicionalmente aminas de fórmula 11-3 podem ser tratadas com isocianatos ou carbamatos em solventes apropriados tal como THF e similar para prover uréias da fórmula 11-4. Esquema de Reação 11
<formula>formula see original document page 157</formula>
O Esquema de Reação 12 mostra a preparação de compostos de fórmula 12-2 onde R4 é descrito como morfolina 2-substituída ligada por um Iigante metileno e G3 é definido como acima no Esquema 7. Cetona 12-1 (PG é ou H ou um grupo de proteção opcional bem-conhecido daqueles na técnica) pode reduzir diretamente sob condições mediadas por ácido Lewis (por exemplo, BF3-OEt2 e similar) na presença de uma fonte de hidreto (por exemplo, trietilsilano e similar). Neste ponto o grupo de proteção pode ser removido sob condições bem-conhecidas na técnica (por exemplo, remoção catalisada por ácido de BOC carbamatos). Esquema de Reação 12
<formula>formula see original document page 157</formula>
Adicionalmente, pode ser necessário que grupos sensíveis ou reativos no composto da presente invenção sejam protegidos e desprotegi- dos durante qualquer um dos métodos acima. Grupos de proteção em geral podem ser adicionados e removidos através de métodos convencionais bem-conhecidos na técnica (vide, por exemplo, T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: Nova York, (1999).
A fim de que a presente invenção seja compreendida melhor, os exemplos que seguem são mostrados. Esses exemplos são para o propósito de ilustração apenas e não devem ser considerados como Iimitantes do es- copo da invenção de modo algum. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas a título de referência em sua.
Preparação de Intermediários
Intermediário A: Preparação de Pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina
<formula>formula see original document page 158</formula>
Etapa 1: Preparação de terc-Butil éster do ácido pirrol-1-il-carbâmico
<formula>formula see original document page 158</formula>
Um frasco (equipado com uma armadilha (trap) Dean-Stark) con- tendo uma solução agitada de terc-butilcarbazato (100, 0,757 mol), 2,5- dimetoxitetraidrofurano (108 g, 0,832 mol) e HCI a 2N (10 mL) em 1,4- dioxano (700 mL) foi aquecido sob nitrogênio a 90°C. Conforme a reação progredia durante várias horas, a solução mudou de amarelo pálido para laranja e começou a refluxar. A reação foi monitorada pela quantidade de destilado coletado na armadilha D/S (principalmente CH3OH, 2 mols/1 mol de reagente). Conforme a coleta de metanol se aproximava da quantidade teórica (50 mL) uma amostra foi analisada através de TLC (sílica-gel, GHLF, 1:3 EtOAc/hexano, tingimento com ninidrina) para confirmar o término da reação. Aquecimento foi parado e a reação foi deixada esfriar um pouco an- tes da adição de solução de bicarbonato de sódio saturada (-25 mL) para neutralizar o ácido clorídrico. A mistura interrompida bruscamente foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado e concentrada in vácuo para deixar um resíduo semi-sólido, laranja. O resíduo foi suspenso em éter de dietila (volume mínimo) e os sólidos quase incolores foram coletados através de filtragem por sucção, lavados com hexano e secos ao ar para dar 60,2 g (40%) de produto. Uma segunda porção (sólidos amarelos-castanhos) dos licores-mãe foi isolada: 29,0 g, 19%). Material adicional que estava presente nos iicores-mãe poderia ser recuperado através de cromatografia de sílica- gel para aumentar o rendimento.
1H-RMN (CD3OD): δ 10,23 (s amplo, 1H), 6,66 (t, 2H, J = 2,2 Hz), 5,94 (t, 2H, J= 2.2), 1,42 (s, 9H); MS: GC/MS (+esi): m/z=182,9 [MH]+ Etapa 2: Preparação de Ácido (2-ciano-pirrol-1-il)-carbâmico, terc-butil éster
<formula>formula see original document page 159</formula>
Um RB de 3 gargalos, 2 L, foi equipado com barra de agitação, entrada de N2, septo de borracha, termômetro de baixa temperatura e banho de resfriamento de gelo/acetona. terc-Butil éster do ácido pirrol-1-il- carbâmico (99,0 g, 0,543 mol) foi adicionado ao reator, dissolvido com ace- tonitrila anidra (700 ml_) e a solução agitada foi resfriada para O0 C. Isociana- to de clorossulfonila (49,7 mL, 0,57 mol) foi adicionado em gotas através de seringa (mantendo uma temperatura interna abaixo de 5°C); após -20 minu- tos uma suspensão foi observada. Após 45 minutos, N,N-dimetilformamida (anidra, 100 mL) foi adicionada em gotas através de funil de adição (man- tendo a temperatura interna abaixo de 5°C) e a mistura de reação se tornou uma solução. Agitação @ 0C foi continuada por 45 minutos, então a reação foi deixada aquecer em TA; monitoramento através de TLC (sílica-gel, 1:3 de acetato de etila/hexano, UV, fingimento com ninidrina) de uma amostra inter- rompida bruscamente indicou que a reação tinha progredido para o término. A mistura foi vertida em gelo (~2 L) e agitada com adição de EtOAc (2L). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em sulfato de mag- nésio. A solução seca foi filtrada em uma almofada de Magnesol 30/40 e o filtrado foi concentrado até secar in vácuo, então o resíduo foi dissolvido em um volume mínimo de diclorometano e cromatografado em um plug de síli- ca-gel, eluindo com acetato de etila/hexano, 0-50% de acetato de etila. As frações contendo produto, limpas, foram combinadas e concentradas até secar in vácuo, para dar o produto desejado como um sólido branco, 69,8 g (62%). Uma fração um pouco impura proveu material adicional, 16.8 g (15%), trazendo a recuperação total para 86,6 g (77%). 1H-RMN (CD3OD): δ 7,01 (dd, 1H, J= 3,0, 1,6 Hz), 6,82 (dd, 1H, J= 4,4, 1,7 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=4,2, 2,9 Hz), 4,88 (s, 1H, H20+NH-), 1,50 (s amplo, 9H, HN-BOC); MS: LC/MS (+esi), m/z=207,9 [M+H].
Etapa 3: Preparação de Cloridrato de 1-amino-1H-pirrol-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 160</formula>
Um frasco RB de 3 gargalos, 3 L, foi equipado com um agitador mecânico, entrada de nitrogênio, termopar/termocontrolador JKEM1 funil de adição e banho de resfriamento com água gelada. Ácido (2-ciano-pirrol-1-il)- carbâmico, terc-butil éster, (85 g, 0,41 mol) foi adicionado e dissolvido em 1,4-dioxano (400 mL), então a solução laranja agitada foi resfriada para O0 C e HCI/dioxano (4N, 820 mL, 8 eq.) foi lentamente adicionado a partir do funil de adição, mantendo uma temperatura interna abaixo de 5°C. Após -30 mi- nutos a solução se tornou nebulosa e agitação @ em temperatura ambiente foi continuada por 5 horas; a reação foi monitorada quanto ao térmico atra- vés de TLC (sílica-gel, GHLF, 1:3 de EtOAc/hexano, UV; Nota: a fase livre pode ser observada como um ponto de Rf alto e pode ser interpretada erro- neamente como reação incompleta). A mistura de reação foi diluída com éter de dietila (2L) e os sólidos precipitados foram coletados através de filtragem com sucção e lavados com éter (1L). Secagem (forno a vácuo @ 50°C) deu o produto desejado como 50,5 g (85%) de um sólido castanho. 1H-RMN (CD3OD):5 7,05 (dd, 1H, J =2,8, 1,9 Hz ), 6,75 (dd, 1H, J =1,8, 4,2 Hz), 6,13 (dd, 1H, J =2,8, 4,4 Hz), 5,08 (s, 3H, NH3+); MS: GC/MS, m/z= 108,2 [M+H]. Etapa 4: Preparação do composto do título <formula>formula see original document page 161</formula>
A uma suspensão agitada de cloridrato de 1 -amino-1 H-pirrol-2- carbonitrila (50 g, 0,35 mmol) em etanol absoluto (800 mL) foram adiciona- dos acetato de formamidina (181,3 g, 1,74 mol) e fosfato de potássio (370 g, 1,74 mol). A suspensão foi aquecida por 18 horas @ 78°C (sob N2), então resfriada, filtrada e concentrada até secar in vácuo. O resíduo foi misturado com água gelada (2L) e os sólidos acinzentados-marrons escuros foram co- letados através de filtragem com sucção. A torta do filtro foi lavada com á- gua, seca e os sólidos foram dissolvidos (no funil) com acetato de etila quen- te e filtrados em um recipiente de coleta. A solução escura foi filtrada em um plug de Mangnesol 30/40 e o filtrado amarelo pálido foi concentrado até se- car in vácuo para dar um sólido tingido de amarelo (20,6 g, 44,1% de rendi- mento). O plug foi lavado com acetato de etila/etanol e as lavagens foram concentradas in vácuo para dar material adicional, 10,7 g (23%). Extração do filtrado de tratamento em via úmida com acetato de etila seguido por seca- gem, filtragem em Magnesol e concentração deu outros 6,3 g (14%) de pro- duto claro, trazendo a recuperação total para 37,6% (81%).1H-RMN (CD3OD): δ 7,72 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J =2,5, 1,6 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 4,5, 1,6 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 4,5, 2,7 Hz) LC/MS (+esi): m/z=135,1 [M+H].
Intermediário B: Preparação de 7-Bromo-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina
<formula>formula see original document page 161</formula>
Uma solução agitada contendo pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (21,0 g, 0,157 mol) em DMF anidro (200 mL) foi resfriada para -20°C e 1,3- dibromo-5,5-dimetilindantoína <22,4 g, 0,078 mol) foi adicionada em porções durante -45 minutos. A reação foi agitada por outros 45 minutos e monitora- da quanto ao término através de TLC (sílica-gel, GHLF, CH3OH a 5%/CH2CI2). Solução de Na2SO3 saturada (300 mL) foi adicionada, a sus- pensão resultante foi agitada e os sólidos foram coletados através de filtra- gem por sucção. A torta do filtro foi lavada com água, seca através de suc- ção e então dividida entre acetato de etila (1L) e solução de carbonato de sódio a 5% (1L). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi Iava- da com solução de carbonato de sódio fresca e seca em sulfato de magné- sio. O filtrado do tratamento em via úmida foi também extraído e combinado com a batelada principal então filtrado em uma almofada de Magnesol e concentrada in vácuo para dar o mono-brometo bruto, KRAM 206-3-1, 29,9 g, 90% de rendimento. Trituração de uma quantidade de 21,5 g de produto de mono-/di-bromo bruto em acetato de etila quente (300 mL, 70°C) proveu sólidos incolores (12,3 g) contendo apenas -2% do subproduto dibrominado. 1H-RMN (CD3OD): δ 7,84 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,89 (s, 3H, -NH2 + H2O); MS: LC/MS (+esi), m/z = 213,1 [M+H]. Intermediário C: 5-Bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4- amina
<formula>formula see original document page 162</formula>
Etapa 1: 7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 162</formula>
Uma solução de formaldeído (7,9 ml, 10,9 g, 134 mmols) e mor- folina (8,0 ml, 11,7 g, 134 mmols) em AcOH (90 mL) foi deixada agitar por 20 minutos (levemente exotérmica). Uma solução do intermediário A (15,00 g, 112 mmol) em AcOH (500 mL) foi então adicionada e a mistura resultante foi aquecida para 60°C da noite para o dia (Nota- a solução fica de cor mais escura com o tempo). A reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dis- solvido em EtOAc (-300 mL) e lavado com NaOH a 1N (pH é -10) (-300 mL). A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc (3 χ 100 mL). Devido ao produto ser um pouco solúvel em água e os extratos aquosos ainda indi- carem UV pesada, a camada aquosa foi diluída com salmoura (1:1) e extraí- da 3 χ 100 mL de EtOAc (Nota- o pH da fase aquosa foi checado após cada extração e reajustado com NaOH a 1N para permanecer na faixa de 9-10). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (-200 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vácuo para dar um sólido amarelo. O ma- terial bruto foi recristalizado a partir de THF a 100% em EtOAc para dar 19,5 g (75% de rendimento) de um sólido de fluxo livre amarelo claro. Bf do pro- duto = 0,20 em 9:1 de DCM/EtOH. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 7,82 (s, 1H), 7,73 a 7,56 (s amplo, 2H), 6,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,52 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 2,38 (t, J= 4,4 Hz, 4H); MS: LC/MS (+ esi) TA = 1,01 min m/z= 234 [M+H]. Etapa 2. Preparação do composto do título
<formula>formula see original document page 163</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos com fluxo de ni- trogênio foi dissolvida a morfolino pirroltriazina (8,91 g, 38,2 mmols) em THF (275 mL). Esta solução resultante foi resfriada para -78°C (acetona/gelo se- co). A isto foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína em porções de 4 ml (aproximadamente iguais) (quantidade total usada = 5,242 g, 18,33 mmols, 0,48 equiv.) com 30 minutos de separação. A reação foi deixada agi- tar por mais 30 minutos a -78°C e foi então aquecida para -45°C com um banho de gelo seco/MeCN e agitada por 30 minutos. Por último, a reação foi deixada aquecer para -10°C em um banho gelado/acetona e deixada agitar por mais 30 minutos. TLC (9:1 de DCM:EtOH) indica que componente prin- cipal é produto desejado (Rf 0,52) também nota pequena quantidade de SM (Rf= 0,20) e/ou dibrometo (Rf = 0,58) obtido através de retro-mannich segui- do por brominação a C--7). A reação foi interrompida bruscamente a -10°C com Na2SO3 saturado (30 mL) e agitada por 30 minutos, permitindo a reação aquecer em TA. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL) e água (100 mL) e separada. A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc (6 χ 100 mL) (nota- o produto desejado era altamente solúvel em água). A camada orgâ- nica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca (Na2SO4)1 filtrada e concentrada in vácuo para dar um sólido amarelo claro. O material bruto foi rescristalizado a partir de THF para dar 5,24 gramas de sólido de fluxo livre ligeiramente rosa. O licor-mãe foi concentrado para prover um resíduo ama- relo e foi recristalizado a partir de THF para dar uma segunda batelada (1,73 grama, rendimento combinado de 58,5%) de material levemente rosa. Rf do produto = 0,52 em 9:1 de DCM:EtOH. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,53 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 4,3 Hz, 4H); MS: LC/MS (+esi), TA = 0,25 min m/z=311,9 [M+H].
Intermediário D: 4-[(4-amino-5-bromopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)metil]- piperazin-2-ona
<formula>formula see original document page 164</formula>
Etapa 1: Preparação de 4-[(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)metil]piperazin-2-ona
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução de paraformaldeído (726 g, 8,95 mmols) e 2- oxopiperazina (1,49 g, 14,9 mmols) em ácido acético (35 ml) foi agitada sob nitrogênio por 10 minutos e então Intermediário A (1,00 g, 7,46 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 60°C por 2 horas e então evaporada in vácuo para dar resíduo oleoso escuro. Este produto bruto foi diluído com 200 ml de EtOAc e então filtrado duas vezes para remover sóli- do muito escuro que foi enxaguado com EtOAc adicional para dar um filtrado laranja que foi misturado com NaHCO3 aquoso saturado para precipitar um precipitado sólido de cor creme. Este material foi coletado através de filtra- gem, lavado com água e EtOAc e então seco in vácuo para dar 4-[(4- aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]piperazin-2-ona pura (948 mg, 52%).
1H-RMN (DMSO-de) δ 7,82 (s, 1H), 7,6 - 7,7 (s amplo 3H), 6,86 (d, 1H, J = 4,8), 6,56 (d, 1H, J = 4,8), 3,85 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), e 2,55 (m, 2H); MS LC-MS [M+H]+ = 247,3 e [M+Na]+ = 275,9, TA = 1,03 min. Etapa 2: Preparação do composto do título
Uma suspensão de 4-[(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)metil]piperazin-2-ona (900 mg, 3,65 mmols) foi agitada sob nitrogênio em DMF (24 ml) conforme ácido trifluoracético (0,40 ml, 5,2 mmols) era adicio- nado através de uma seringa resultando em uma solução. Esta solução foi agitada sob nitrogênio com banho de resfriamento a -20 a -30°C conforme 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (470 mg, 01,65 mmols) era adicionada em porções a cada 5-20 minutos. Uma pequena alíquota foi removida, diluída com MeOH e ensaiada através de HPLC para mostrar que 87% de área de produto tinham se formado junto com 2% restantes de subproduto imaginado ser dibrometo. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com cer- ca de 20 ml de NaHCO3 saturado. O aquoso foi extraído novamente três ve- zes com 10% de isopropanol em diclorometano. O extrato combinado foi seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo. O resíduo foi cromatografado em 40 g de sílica-gel usando um gradiente de a partir de 0-10% de MeOH em CH2Cfe. As melhores frações foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi triturado com uma mistura de THF quente, MeOH e CH2CI2 e então resfriado em um refrigerador antes da coleta do sólido que foi seco in vácuo para dar 4-[(4- aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]piperazin-2-ona pura (724 mg, 61%). 1H-RMN (DMSO-de) δ 7,86 (s, 1H), 7,71 (s amplo 1H), 6,76 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), e 2,56 (t, 2H, J = 5,4); MS LC-MS [M+Hf = 325/327 (fraco), TA = 1,08 min.
Intermediário E: Preparação de 5-(4-aminofenil)-7-(morfolin-4ilmetil)pirrol- [2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina <formula>formula see original document page 166</formula>
Etapa 1: Preparação de 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carbaldeído
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma solução de Intermediário B (50 mg, 0,23 mmol) em THF (2 ml) a -78°C sob N2 foi adicionado n-butilítio (0,38 ml, 0,93 mmols) lenta- mente. Após ser agitada por 15 minutos, DMF (0,10 ml, 1,4 mmol) foi adicio- nado e o banho de gelo seco foi removido e a reação foi deixada aquecer em TA. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi interrompida bruscamente com H2O. O orgânico foi coletado, seco em Na2SO4 e concen- trado para dar 34 mg de uma mistura do composto do título e tinha um sub- produto pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. A mistura não era separável atra- vés de cromatografia de coluna e foi submetida à próxima etapa de reação sem purificação adicional. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ10,3 (-CHO) . MS [M+H]+ = 163,2; LCMSTA = 1,11 min.
Etapa 2: Preparação de 7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 166</formula>
A 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carbaldeido (235 mg, 1,45 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml) foram adicionados morfolina (0,25 ml, 2,9 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (611 mg, 2,9 mmols). A mistura de reação foi agitada em TA sob N2 por 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com bicarbonato de sódio aq. saturado e seguido por extração com CH2Cl2. O orgânico foi seco em Na2SO4, concentrado e purificado atra- vés de cromatografia de coluna (5:95 v/v de CH3OH-CH2CI2) para dar 66 mg do composto do título (rendimento 20%). 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 7,80 (s, 1H), <formula>formula see original document page 167</formula>
7,62 (br, 2H), 6,83 (d, J = 4 Hz1 1H), 6,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,51 (t, J= 4 Hz, 4H), 2,37(t, J = 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 234; LCMS TA = 1,00 min.
Etapa 3: Preparação de 5-bromo-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solucao de 7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (562 mg, 2,40 mmols) em THF (19 ml) a -20°C foi adicionada 1,3- dibromo-5,5-dimetilimidazolidino-2,4-diona (344 mg, 1,2 mmolj em três por- ções. A reação foi agitada a -20°C por 3 horas. Quando do término, a reação foi interrompida bruscamente com Na2S04 saturado aquoso e deixada aque- cer para temperatura ambiente. O bruto foi extraído com acetato de etila. O orgânico foi lavado com salmoura, seco em NaaSO4 e concentrado. O bruto resultante foi purificado através de croamtografia de coluna (95:5 v/v de CH2Cl2 - CH3OH) para dar 600 mg do composto do título como sólido ama· relo (rendimento 79%). 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 7,84 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,51 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,37(t, J= 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 312; LCMS TA = 1,04 min.
Etapa 4: Preparação do composto do título
Uma mistura de Intermediário C (100 mg, 0,32 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (210 mg, 0,96 mml), Na2CO3 a 2M (0,49 ml, 0,96 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (37 mg, 0,03 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 ml) foi desgaseificada e enchida com N2 e foi aquecida a 80°C sob N2 por 16 horas. Após esfriar para TA, a mistura de reação foi dividida entre CH2CI2 e água. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 duas vezes. O orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco em Na2SO4. O bruto foi concentrado para dar um produto bruto como óleo amarelo. O óleo bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna <95:5 v/v de CH2Cl2 - CH3OH) para dar 52 mg do composto do título (rendimento 50%).1 H-RMN (DMSO-Gf6) δ 7,83 (s, 1H), 7,10(d, J = 9 Hz1 2H), 6,63(d, J = 9 Hz, 2H), 6,49(s, 1H), 5,24(s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,51 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 324,9; LCMS TA = 1,00 min. Intermediário F: 5-(4-amino-3-fluorfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f]- [1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 168</formula>
Etapa 1: Preparação de terc-butil {4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de Intermediário C (500 mg, 1,6 mmol) em dio- xano (30 mL) e Na2CO3 a 2N (30 mL) foi adicionado Intermediário P ((576 mg, 1,68 mmol). A solução foi desgaseifiçada e enchida novamente com N2. Tetracis tifenilfosfino de paládio (185 mg, 0,16 mmol) foi adicionado e a mis- tura de reação foi aquecida para 80°C da noite para o dia. A reação foi res- inada para temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SÜ4 e concentrada in vácuo. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (Gradiente do eluente 1-10% de MeOH/CH2Cl2) para prover {4-[4-amÍno-7- (morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúor-fenil}carbamato de t- butila (1,9 g, 4,29 mmols) como um pó branco em 92% de rendimento). 1H- RMN (DMSO-cfe) 6 9,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); MS [M+H]+ = 442,8; LCMS TA = 2,18.
Etapa 2. Preparação do composto do título em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A mistura de reação se tornou homogênea instantaneamente e foi deixada agitar por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em NaOH aquoso a 1N (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo para prover o composto do título (392 mg, 1,14 mmol) em 99% de rendimen- to. O produto foi usado imediatamente sem purificação adicional. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 7,86 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 8, 2 Hz1 1H), 6,82 (dd, J = 9,4, 8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,43 (m, 4H).
Intermediário G: 5-(4-amino-3-fluorfenil)-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-
O procedimento usado para a preparação de Intermediário F foi usado para preparar o composto do título substituindo morfolina por 1,1- 15 dióxido de tiomorfolina.
Intermediário H: Preparação de fenil [4-(trifluormetil) piridin-2-il]carbamato de fenila
ÇrYO
Uma solução de 2-amino-4-trifluormetilpiridina comercialmente disponível (20,86 g, 128,7 mmols) em 250 ml de CH2CI2 foi tratada com fe- 20 nilcloroformato (17,81 mL, 141,5 mmols) e piridina (22,85 mL, 283 mmols). Durante a adição da piridina um precipitado amarelo se formou e um exo- terma considerável foi observado. Após 0,5 hora a reação homogênea foi diluída com Et2O 1L e lavada com tampão de bissulfato a 1N (pH 2) e NaH- CO3 saturado. A camada orgânica foi seca com Na2SOA e evaporada para dar um sólido cinza. Trituração com Et2Orhexanos (1:5) deu o composto do título como cristais brancos macios (33,5 g, 92% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,12 (s amplo 1H), 7,40 a 7,48 (m, 3H), 7,22 a 7,31 (m, 3H); MS [M+H]+ = 283,1; LCMS TA = 3,51. Intermediário I: Preparação de terc-butil 4-{[4-amino-5-(4- aminofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]metil}piperazino-1-carboxilato de terc- butila
<formula>formula see original document page 170</formula>
Etapa 1: Preparação de 4-[(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)metil]piperazino-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 170</formula>
O procedimento para a preparação do Intermediário C, Etapa 1, foi usado para preparar o 4-[(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)metil]piperazino-1-carboxilato de t-butila substituindo morfolina por terc- butil piperazino-1-carboxilato. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,81 (s, 1H), 7,63(br, 2H), 6,83(d, J = 4 Hz 1H), 6,53(d, J = 5 Hz1 1H), 5,74(s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,39 a 3,34(m, 4H), 2,35 a 2,30(m, 4H), 1,97(s, 3H); MS [M+H]+ = 333,0; LCMSTA = 1,16 min.
Etapa 2: terc-Butil éster do ácido 4-(4-amino-5-bromo-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)-piperazino-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de terc-butil éster do ácido 4-<4-amino-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)-píperazino-1-carboxílico (252 mg, 0,758 mmol) em THF (8 mL) a -20°C (IPA e gelo seco) foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetil- imidazolidino-2,4-diona (108 mg, 0,379 mmol). A reação foi agitada a -20°C por 4 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado através de coluna de sílica-gel usando metanol a 4% em diclorometano para se obter 209 mg (67% ) de produto desejado. 1H-RMN (CD2CI2) δ 7,81 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,41 (t, J = 2,4, 4H), 2,48 (s, 4H), 1,43 (s, 9H) MS [M+H]+ = 410,9; LCMS TA = 1,87 min.
Etapa 3: Preparação de composto do título
O procedimento usado para preparação de Intermediário E, eta- pa 4, foi usado para preparar o 4-{[4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]metil}piperazino-1-carboxilato de t-butila substituindo o In- termediário C por terc-butil éster do ácido 4-(4-amino-5-bromo-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)-piperazino-1 -carboxílico.
Intermediário J: Preparação de 7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-5-(4-amino-3- fluorfenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 171</formula>
Etapa 1: Preparação de 7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]pirrol[2,í- f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 171</formula>
O procedimento usado para a preparação de Intermediário C, Etapa 1, foi usado para preparar 7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina substituindo morfolina por N-acetil piperazina. 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 7,81 (s, 1H), 7,63(amplo, 2H), .6,83(d, J = 4 Hz 1H), 6,53(d, J= 5 Hz, 1H), 5,74(s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,39 a 3,34(m, 4H), 2,35 a 2,30(m, 4H), 1,97(s, 3H); MS [M+H]+ = 275,1; LCMS TA = 1,02 min. Etapa 2: Preparação de 7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-5-bromopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina <formula>formula see original document page 172</formula>
O procedimento ousado para a preparação do Intermediário C,
etapa 2, foi usado para preparar 7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-5-bromopirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina substituindo 7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina por 7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]tria- zin-4-amina. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 7,82(s, 1H), 6,72(s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,42 a 3,38(m, 4H), 2,45 a 2,40(m, 4H), 1,95(s, 3H); MS [M+H]+ = 354,9; LCMS TA = 1,10 min.
Etapa 3: Preparação de (4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4-amino-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 172</formula>
O procedimento usado para a preparação do Intermediário F, etapa 1, foi usado para preparar (4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4-amino- pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)carbamato de t-butila substituindo o Intermediário C por 7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-5-bromopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina. MS [M+H]+ = 483,9; LCMS TA = 2,15 min.
Etapa 4: Preparação de composto do título
A uma solução de (4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4- aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)carbamato de t-butila (320 mg, 0,62 mmol) em CH2CI2 (8 ml) foi adicionado TFA (3 ml) e foi agitado em TA por 3 horas. A mistura de reação foi parcialmente evaporada e foram adicio- nados 10 ml de acetato de etila e lavados com NaHCOe aq. saturado. O or- gânico foi seco em Na2SO4, concentrado e purificado através de cromatogra- fia de coluna (95:5, v/v, CH2CI2-CH3OH) para dar 74 mg do composto do títu- lo (rendimento 30%). 1H-RMN (CH3OH-d4) δ 7,85 (s, 1H), 7,10 a 7,00 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 4,00(s, 2H), 3,60 a 3,50(m, 4H), 2,63 a 2,55(m, 4H), 20,6(s, 3H); MS [M+H]+ = 383,9; LCMS TA = 1,10 min.
Intermediário K: Preparação de 5-(4-amino-3-metoxifenil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 173</formula>
Etapa 1: Preparação de {4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetH)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2metoxifenil}carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 173</formula>
O procedimento para a preparação do Intermediário F, etapa 1, foi usado para preparar o {4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}carbamato de t-butila substituindo o Inter- mediário X (t-butil [2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]carbamato) pelo Intermediário BV e substituindo 1,2-dimetoxietano por 1,4-dioxano. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 7,98(s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8 10 Hz, 1H), 7,05(d, J = 2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80(s, 2H), 3,53 (t, J= 4 Hz, 4H), 2,42(t, J = 4 Hz, 4H), 1,41 (s, 9H).; MS [M+H]+ = 455,0; LCMS TA = 2,44 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
A uma solução {4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2metoxifenil}carbamato de t-butila (100 mg, 0,22 mmol) em CH2CI2 (4 ml) foi adicionado ácido trifluoracético (1,5 ml) e foi agitado em TA por 3 horas. A mistura de reação foi parcialmente evaporada e foram adi- cionados 10 ml de acetato de etila e lavados com NaHC03 aq. saturado. O orgânico foi seco em Na2S04 e concentrado para dar 80 mg do composto do título. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 7,84 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,84 a 6,68 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,01 a 3,99(m, 5H), 3,53 (t, J= 4 Hz1 4H), 2,42(t, J = 4 Hz, 4H).
Intermediário L: Preparação de 5-(4-amino-2-metilfenil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina <formula>formula see original document page 174</formula>
O procedimento usado para a preparação do Intermediário E,
Etapa 4, foi usado para preparar o composto do título substituindo 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ani!ina por Intermediário BU e 1,2- dimetoxietanol por tolueno. 1H-RMN (DMSO-c/e) δ 7,82 (s, 1H), 6,86(d, J = 8 Hz, 2H), 6,50(d, J = 2 Hz, 1H), 6,42(d, J = 8 Hz, 2H), 5,16(s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,53 (t, J= 4 Hz, 4H), 2,41 (t, J= 4 Hz, 4H), 1,97(s, 3H); MS [M+H]+ = 338,9; LCMSTA = 1,01 min.
Intermediário M: Preparação de N-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]-N'-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 174</formula>
A uma solução de 1,2-dicloroetano (80 ml) foi adicionada 4- (4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5,00 g, 22,82 mmols) e deixada agitar até completamente dissolvida. A esta solução foi adicionado 2-flúor-5-trifluormetil fenilisocianato (4,92 g, 23,96 mmols) em uma porção. A solução foi deixada agitar da noite para o dia em TA, e então filtragem dos sólidos obtidos. Enxaguar com 1,2-dicloroetano. Uma segunda porção de produto é obtida concentrando o licor-mãe, agitando em 20 ml de 1,2- dicloroetano, filtrando e enxaguando com 1,2-dicloroetano. A quantidade total de cristais brancos obtida foi 9,56 g (22,54 mmols, 98,8% de rendimen- to). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,30 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60 (d, J= 5,0 Hz 1H), 7,60 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,51 a 7,46 (m, 3H), 7,4 a 7,36 (amplo m, 1H), 1,26 (s, 12H); MS [M+H]+ = 425 LCMS TA = 4,11 min.
Intermediário N: Preparação de N-[2-cloro-5-(triflúor-metil)fenil]-N'-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia <formula>formula see original document page 175</formula>
O procedimento usado para a preparação do Intermediário M foi usado para preparar o composto do título substituindo 2-flúor-5-trifluormetil fenilisocianato por fenilisocianato de 2-cloro-5-trifluormetiia. 1H-RMN (DM- SO-Cf6) δ 9,71 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,71 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,8 5 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,0 Hz 1H), 1,26 (s, 12H); MS [M+H]+ = 441 LCMS TA = 4,38 min.
Intermediário O: Preparação de N-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 175</formula>
Etapa 1. Preparação de N-(4-bromo-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil) feniljuréia
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de 1,2-dicloroetano (100 ml_) foi adicionado 4- Bromo-2-fluoranilina (5,00 g, 26,31 mmols) e deixado agitar até que comple- tamente dissolvido. A esta solução foi adicionado fenilisocianato de 2-flúor-5- trifluormetil (5,67 g, 27,63 mmols) em uma porção. A solução foi deixada agi- tar da noite para o dia em TA, e então filtrada e os sólidos obtidos. Enxágüe várias vezes com 1,2-dicloroetano (15 ml no total). Uma segunda porção de produto foi obtida através da concentração do licor-mãe, agitação em 20 ml de 1,2-dicloroetano, aquecimento para refluxo com agitação, resfriamento para TA, filtragem e enxágüe com 1,2-dicloroetano. A quantidade total de sólidos brancos obtida foi 10,13 g (25,64 mmols, 97,4% de rendimento). 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 9,37 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,60 (d, J= 7,2 Hz 1H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1 Η), 7,58 a 7,50 (dd, J= 8,9, 2,2 1H), 7,48 (m, 1H), 7,40 a 7,32 (m, 2H); LCMS TA = 4,22 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
A uma solução de 1,4-dioxano (60 mL) foi adicionada N-(4- bromo-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]uréia (10,00g, 25,31 mmols, intermediário B) e deixada agitar sob nitrogênio. DMF é adicionado em gotas até que a solução ficasse homogênea. A reação foi desgaseificada 3X. A esta solução foi adicionado Bis(pinacolato)diboro ( 7,71 g, 30,37 mmols) em uma porção. Reação foi desgaseificada 5X. Acetato de potássio (7,45 g, 75,92 mmols) foi então adicionado em uma porção. A reação foi en- tão desgaseificada 3X mais. A esta reação heterogênea foi adicionado biclo- reto de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (925mg, 1,26 mmol). A reação foi desgaseificada 5X e então aquecida para 80°C e deixada agitar em tem- peratura ambiente da noite para o dia. A reação foi filtrada em uma almofada fina de sílica para remover sólidos e então purificada através de coluna ins- tantânea usando um gradiente de 15:1 a 5:1 de Hex:EtOAc para se obter 12,24 g como um sólido branco. (109% de rendimento, 27,68 mmols usado como é). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,46 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,63 (d, J= 7,4 Hz 1H), 8,28 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,52 a 7,35 (m amplo, 4H), 1,27 (s, 12H); MS [M+H]+ = 443; LCMS TA = 4,31 min.
Intermediário P: Preparação de [2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 176</formula>
Etapa 1: Preparação de (4-bromo-2-fluorfenil)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução de THF (400 ml) em um banho de água foi adi- cionada 4-bromo-2-fIuoranilina (50 g, 263,13 mmols). A esta solução foi adi- cionada uma solução a 1M de bis(trimetilsilil)amida de sódio em THF (526 ml) em gotas durante 1 hora. Dicarbonato de di-terc-butila é dissolvido em 100 ml de THF e adicionado em gotas ao frasco de reação. Agitar em TA por 2 horas. A solução de reação é agora vertida em 1,2L de bicarbonato de só- dio saturado e agitada. Adicionar 1,2L de éter de dietila e extrair. Extrair 2X mais com éter de dietila (500 ml cada) e combinar orgânicos. Lavaros orgâ- nicos 2X com água, 1X com salmoura, separar, secar os orgânicos em sulfa- to de sódio, filtrar e retirar o solvente para se obter 65,6 g (85,9%, 226,10 mmols) de sólidos cerosos laranja que são usados como são. 1H-RMN (DM- SO-ofe) δ 9,08(s, 1H), 7,58 (t, J= 8,5 Hz 1H), 7,49 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz 2H), 7,32 a 7,29 (m, 1H), 1,45 (s, 12H); LC TA = 3,77 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
O procedimento usado para preparação do Intermediário O, eta- pa 2, foi usado para preparar o composto do título substituindo N-(4-bromo- 2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]uréia por (4-bromo-2- fluorfenil)carbamato de terc-butila (41 g, 141,31mmoles). 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,16(s, 1H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz 1H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz 1H), 7,31 (d, J = 11,3 Hz 1H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (s, 12H); LC TA = 4,25 min. Intermediário Q: Preparação de N-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borrolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 177</formula>
Etapa 1: Preparação de N-(4-bromo-2-fluorfenil)-N'-[3-(trifluormetil)-fenil]- uréia
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução de 4-bromo-2-fluoranilina (3,0 g, 15,8 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado 1-isocianato-3-(trifluormetil)benzeno (3,55 g, 18,9 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. O produto sólido estava presente no recipiente de reação. Produto foi precipitado mais através da adição de 1:2 de éter/hexanos. Os sólidos foram coletados através de filtragem, secos sob vácuo alto e verificados ser com- posto do título limpo em 60% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-GT6) δ 9,44 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,2Hz, 1H), 8,12 (t, J =8,7, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64-7,37 (m, 5H); MS [M+H]+ =378,9, LCMS TA = 3,92 min. Etapa 2: Preparação de composto do título
Acetato de potássio (1,56 g, 15,9 mmols) e bis(pinacolato)diboro (1,35 g, 5,3 mmols) foram adicionados como sólidos a um frasco, então pos- tos sob N2. N-(4-bromo-2-fluorfenil)-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia (2,0 g, 5,3 mmols) em DMSO (30 ml_) foi então adicionado ao frasco. A reação foi leva- da através de três ciclos de purga-enchimento usando vácuo alto então ni- trogênio. Pd(dppf)2CI2CH2Cl2 (0,129 g, 0,159 mmol) foi adicionado. A reação foi novamente posta sob vácuo então coberta com nitrogênio. A reação foi aquecida a 80°C até que TLC mostrou o consumo completo de brometo de partida (aproximadamente 90 minutos). A reação foi resfriada para tempera- tura ambiente. EtOAc foi adicionado, a reação foi então dividida entre EtOAc e bicarbonato aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura sete vezes para remover DMSO. O material foi então seco com Na2S04 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado com eluente a 0-30% v/v de EtOAc/Hexanos. Produto puro foi então obtido em 73% de rendimen- to. 1H-RMN (DMSO-Of6) δ 9,52 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) 8,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56-7,37 (m, 5H), 1,31 (s, 12H); MS [M+H]+ = 425,3, LCMS TA = 4,24 min.
Intermediário R: Preparação de N-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 178</formula>
Etapa 1: Preparação de 2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina <formula>formula see original document page 179</formula>
Acetato de potássio (3,54 g, 36,1 mmols) e o boronato (3,36 g, 13,2 mmols) foram adicionados como sólidos a um frasco então postos sob N2. 4-Bromo-2,6-difluoranilina (2,50 g, 12,0 mmols) em DMSO (30 ml_) foi então adicionada ao frasco. A reação foi levada através de três ciclos de purga-enchimento. Pd(dppf)CH2CI2 (0,129 g, 0,159 mmol) foi adicionado. A reação foi novamente posta sob vácuo, então coberta com nitrogênio. A rea- ção foi aquecida a 80°C até que TLC mostrou o consumo completo de bro- meto de partida (aproximadamente 90 minutos). A reação foi resfriada para temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado, a reação foi então dividida en- tre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura várias vezes para remover DMSO. O material foi então seco com Na2SO4 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado com eluente a 0-100% v/v de CH2CI2/Hexanos. Produto puro foi obtido em 62% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 7,03 (dd, J= 6,6Hz, 1,8Hz, 2H), 5,76 (s, 2H) 1,26 (s, 12H); MS [M+H]+ = 256,3, LCMS TA = 3,30 min; R, = 0,37 em 40% de CH2CI2/ Hexanos. Etapa 2: Preparação de composto do título.
A uma solução de 2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (0,300 g, 1,18 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado 1-flúor-2-isocianato-4-(trifluormetila)benzeno (0,314 g, 1,53 mmol). A reação foi agitada a 45°C da noite para o dia. Produto sólido estava presente no recipiente de reação. Produto foi precipitado mais através da adição de 1:3 de éter/hexanos. Os sólidos foram coletados através de filtragem, secos sob vácuo alto e verificados ser composto do título limpo em 71% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-Ci6) δ 7,03 (dd, J= 6,6, 1,8 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 1,26 (s, 12H); MS [M+H]+ = 461,2, LCMS TA = 4,11 min. Intermediário S: Preparação de N-[2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia
<formula>formula see original document page 180</formula>
Etapa 1: Preparação de N-(4-bromo-2,6-difluorfenil)-N'-[4-(trifluormetil)- piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 180</formula>
4-bromo-2,6-difluoranilina (0,300 g, 1,44 mmol) foi pesada em um frasco, THF (3 mL) foi adicionado. Intermediário H (407 mg, 1,44 mmol) foi adicionado como um sólido, seguido por TEA (0,437 g, 4,37 mmols). O frasco foi tampado e a reação foi aquecida a 60°C da noite para o dia. Pro- duto foi precipitado através da adição de hexanos. Os sólidos foram enxa- guados com 2:1 de hexanos/éter para dar produto limpo (66%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,0 (s, 1H), 9,27 (s,1H), 8,51 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 (m, 2H) 7,37 (m, 1H), MS [M+H]+ = 396,0, LCMS TA = 3,62 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
O composto do título foi preparado usando a etapa 2 do proce- dimento para fazer o Intermediário Q substituindo brometo por N-(4-bromo- 2,6-difluorfenil)-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia. Material foi usado bruto então nenhum rendimento isolado foi registrado. 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 9,99 ((s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,54 (m,1H), 7,94 (s,1H), 7,44-7,11 (m, 3H), 1,29 (s, 12H); MS [Μ+ΗΓ = 444,1, LCMS TA = 4,01 min.
Intermediário T: Preparação de N-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 180</formula>
Etapa 1: Preparação de 2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- <formula>formula see original document page 181</formula>
2,5-diflúor-4-(4,4,5)5-tetrameíil-1I3)2-dioxaborolan-2-il)anilina foi preparada seguindo a etapa 1 do procedimento para fazer o Intermediário S substituindo brometo por 4-bromo-2,5-difluoranilina. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,03 (dd, J = 11,7 Hz, 5,4 Hz, 1H), 6,38 (dd, 10,8 Hz, 3,9 Hz, 1H), 5,91 (s 2H) 1,22 (s, 12H); MS [M+H]+= 256,3, LCMS TA = 3,13 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título. N-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]- N'-[4-(triflúor-metil)piridin-2-il]uréia foi preparada usando a etapa 1 do proce- dimento para fazer o Intermediário S substituindo a anilina com 2,5-diflúor-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. 1H-RMN (DMSO-d6) δ; 10,25 (s, 1H), 8,55 (m, 1Ή), 8,15-7,97 (m, 2H) 7,47-7,23 (m, 3H), 1,27 (s, 12H); MS [M+H]+ = 444,1, LCMS TA = 4,01 min.
Intermediário U: Preparação de N-[3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 181</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina
<formula>formula see original document page 181</formula>
3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina foi preparada seguindo a etapa 1 do procedimento para fazer o Intermediário R substituindo brometo pela 4-Bromo-3-fluoranilina. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 7,24 (t, J= 4,8 1H), 6,31 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 12,3Hz, 2,4 Hz, 1H) 5,81 (s, 2H), 1,22 (s, 12H); MS [M+H]+ = 238,4, LCMS TA = 3,07 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
N-[3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[4- (triflúor-metil)piridin-2-il]uréia foi preparada usando a etapa 1 do procedimen- to para fazer o Intermediário S substituindo anilina 3-flúor-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. 1H-RMN (DMSO-Oir6) δ;10,0 (s, 1H) 9,80 (s,1H), 8,54 (d, J = 5,4Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56-7,18 (m, 4H), 1,27 (s,12H); MS [M+H]+ = 426,1, LCMS TA = 4,04 min.
Intermediário V: Preparação de 5-bromo-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 182</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-(4-Aminopirrol[2,1-f][1,2,4]trazin-7-il)-prop-2-in-1-ol
<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma solução desgaseificada de 7-bromopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-ilamina (10,0 g, 46,9 mmols) em DMF anidro (78 mL) e trieti- lamina (47 mL) foram adicionados tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (2,17 g, 1,88 mmol, 0,04 eq.) e complexo de dimetilsulfeto brometo de cobre (I) (0,77 g, 3,7 5 mmols, 0,08 eq.). Após desgaseificar com N2 por 5 minutos, álcool de propargila (8,2 mL, 140,8 mmols, 3,0 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 90°C por 6 horas. A reação foi interrompida bruscamen- te com NH3 aq. a 5% em NH4CI aq. saturado. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (1x) seguido por iPrOH a 25% em DCM (3x). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas em uma almofada de celite e concentradas em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de MPLC eluída com EtOH a 5%/DCM. Trituração a partir de EtOAc deu 4,75 g (53,8%) do produto desejado como um sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1H), 7,88 (amplo s, 2H), 6,85 (dd, 2H), 5,39 (t, 1H), 4,36 (d, 2H); MS LC-MS [M+H]+ = 189, TA = 1,08 min.
Etapa 2: Preparação de 3-(4-Aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 183</formula>
Paládio sobre carbono (474 mg, 10% em peso) foi posto sob uma atmosfera inerte e suspenso em EtOH (15 mL). Uma solução de 3-(4- aminopirrol[2,1-f][1,2,4]trazin-7-il)-prop-2-in-1-ol (4,74 g, 25,2 mmols) dissol- vida em 2:1 v/v de EtOH/THF foi adicionada. A mistura de reação foi posta sob atmosfera de H2 (pressão de 1 Atm) e agitada da noite para o dia. A mis- tura resultante foi filtrada em uma almofada de Celite® e o solvente foi con- centrado sob pressão reduzida. Trituração a partir de EtOAc/hexano deu 4,64 g (95,8%) do produto desejado como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 7,77 (s, 1H), 7,54 (s amplo, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,43 (q, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,74 a 1,82 (m, 2H); MS LC-MS [M+H]+ = 193, TA = 1,06 min.
Etapa 3: Preparação de 3-(4-Amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- propan-1-ol
<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma solução de 3-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- propan-1-ol ( 5,40 g, 28,09 mmols) em DMF anidro (56 mL) foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (3,96 g, 13,9 mmols, 0,50 eq.) em porções a -50°C. A mistura de reação foi aquecida para 0° C e agitada a 0° C por 2 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com água e vertida em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cristalização a partir de DCM deu 6,54 g (85,9%) do produto desejado como um sólido bege. 1H- RMN (DMSO-Gfe) δ 7,83 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,52 (s amplo, 1H), 3,41 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,75 a 1,77 (m, 2H); MS LC-MS [M+H]+ = 271/273, TA = 1,40 min.
Etapa 4: Preparação de 5-bromo-7-(3-bromopropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma solução de 3-(4-Amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)-propan-1-ol (1,20 g, 4,43 mmols) em THF anidro (22 mL) a O°C foram a- dicionados tetrabrometo de carbono (1,62 g, 4,87 mmols, 1,1 eq.) e trifenil- fosfina (1,16 g, 4,43 mmols, 1,0 eq.). Após 5 minutos o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em TA por 1 hora. Então outro 0,1 equivalente de ambos tetrabrometo de carbono (0,15 g, 0,44 mmol) e trifenilfosfina (0,12 g, 0,44 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada mais uma hora em temperatura ambiente antes dela ser filtrada para remover um pouco de sólido que foi enxaguado com um pouco de THF. O filtrado e en- xágüe combinados foram concentrados sob pressão reduzida para dar um produto bruto que foi purificado através de MPLC em 120 g de sílica-gel elu- ída com um gradiente de a partir de 0-100% de EtOAc em hexano para dar 950 mg (64,2%) de produto desejado como um sólido branco após evapora- ção das melhores frações que eluíram de 55-65% de EtOAc. 1H-RMN (DM- SO-ofe) δ 7,84 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,54 (t, 2H, J = 6,4), 2,94 (t, 2H, J = 6,4), e 2,16 (q, 2H, J = 6,4); MS LC-MS [M+H]+ = 333,3/335,1/337,1, TA = 2,77 min. Evidência mostrou na RMN e na LC-MS cerca de 16% de contaminação com 5,6-dibromo-7-(3-bromopropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina que veio de um contaminante análogo (3-(4-Amino-5,6-dibromopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol) no material de partida. Os produtos que vie- ram deste contaminante foram removidos através de cromatografia do pro- duto da etapa 5 abaixo. Etapa 5: Preparação do composto do título
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma solução de 5-bromo-7-(3-bromopropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]tria- zin-4-amina (931 mg, 2,78 mmols), morfolina (1,214 g, 13,94 mmols, 5,0 eq), trietilamina (1,16 ml, 8,36 mmols, 3,0 eq) e iodeto de sódio (63 mg, 0,42 mmol, 0,15 eq) em DMF anidro (20 mL) foi agitada a 55°C por 17 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso sa- turado seguido por salmoura saturada. Ela foi seca em Na2SC^, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para primeiro remover EtOAc seguido por um pouco de DMF com bombeamento. O bruto foi dissolvido em THF e en- tão pré-carregado através de evaporação em cerca de 5 ml de sílica-gel e então cromatografado em 40 g de sílica-gel usando um gradiente de a partir de 0-10% de MeOH em CH2CI2 para prover 457 mg (47,9% ) do produto de- sejado como um sólido branco junto com outros 435 mg (46%) de frações mistas contaminadas com o dibromidrato que veio do contaminante de tri- brometo no material de partida conforme acima mencionado na etapa 4. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (t, 4H, J = 4,6), 2,84 (t, 2H), 2,25 - 2,35 (m, 6H), e 1,80 (pent, 2H, J = 7,4); MS LC-MS [M+H]+ = 340,2/342,2, TA = 1,09 min.
Intermediário W: Preparação de 1-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][i,2,4]triazin- 7-il)etanona
<formula>formula see original document page 185</formula>
Etapa 1: Preparação de 'l-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)etanona
<formula>formula see original document page 185</formula> A uma suspensão de pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (1,00 g, 7,46 mmols) em nitrobenzeno (40 mL) foi adicionado AICI3 (2,98 g, 22,36 mmols), seguido por cloreto de acetila (2,34 g, 29,82 mmles). A solução re- sultante foi aquecida (60°C) por 5 horas e resfriada para TA. A mistura de reação foi vertida em água gelada e bicarbonato de sódio sólido foi adicio- nado com agitação até que a solução fosse básica. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL) e então as camadas orgânicas combina- das foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com MeOH (100 mL) e carbonato de potássio (5 g) da noite para o dia. O sólido foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC usando um gradiente de 5-30% de MeCN em água para dar 448,0 mg (34% ) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 9,63 (s amplo 1 H), 8,47 (s amplo 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,76 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 177,1; LCMSTA = 1,37 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
<formula>formula see original document page 186</formula>
A uma solucao fria de 1-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)etanona (262,0 mg, 1,49 mmol) em DMF (21 mL) foi adicionada 1,3- dibromo-5,5-dimetilidantoína (212,6 mg, 0,74 mmol). A mistura foi agitada por 80 minutos e então interrompida bruscamente com a adição de sulfito de sódio aquoso saturado (10 mL) e água (60 mL). A mistura foi deixada aque- cer em TA e o precipitado foi coletado através de filtragem. O sólido foi seco ao ar para dar 360,0 mg (95%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,49 (s amplo 1 H), 8,49 (s amplo 1 H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (s, 1 H), 2,56 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 255,3; LCMS TA = 1,96 min.
Intermediário X: Preparação de 5-(4-aminofenil)-7-(3-morfolin-4-ilpropil)- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina. <formula>formula see original document page 187</formula>
O procedimento usado para a preparação do Intermediário E, etapa 4, foi usado para preparar o composto do título substituindo o Interme- diário C pelo Intermediário V (5-bromo-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina). 1H-RMN (MeOH-CZ4) δ 7,74(d, J = 1 Hz1 1H), 7,17(dd, 5 J = 6, 2 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 6, 2 Hz, 2H), 3,67(t, J= 5 Hz, 4H), 2,98 a 2,91 (m, 2H), 2,48 a 2,39(m, 6H), 1,98 a 1,91(m, 2H); MS [M+H]+ = 353,1; LCMS TA = 1,03 min.
Intermediário Y: 5-(4-amino-3-clorofenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f]- [1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 187</formula>
O procedimento usado para a preparação do Intermediário F foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário P por [2- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de terc- butila. MS [M+H]+ = 359; LCMS TA =1,30.
Intermediário Z: 5-bromo-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina
<formula>formula see original document page 187</formula>
Etapa 1: Preparação de 7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina <formula>formula see original document page 188</formula>
Pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina (4000mg, 29,8 mmols) foi dis- solvida em ácido acético (160 mL). 37 % em peso de formaldeído em água são adicionados (2,90 mL, 35,8 mmols) seguido por cloridrato de 1,4- oxazepano (4,92 g, 35,8 mmols) e acetato de potássio (5,27 g, 53,7 mmols).
A reação foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio da noite para o dia, então resfriada para temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (300 mL) e bicarbonato aquo- so saturado (150 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (5 X 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), en- tão secos com Na2SO4 para dar 6,78 g (92%) de produto desejado.
1H-RMN (DMSO-cfe) δ 7,80 (s, 1H), 7,63 (s amplo, 2H), 6,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 4,5, 1H), 3,64 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 1,76 (m, 2H); MS [M+H]+ = 248,1 ; LCMS TA = 1,02. Etapa 2: Preparacao do composto do titulo
<formula>formula see original document page 188</formula>
7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (1,90 g, 7,68 mmols) foi suspensa em clorofórmio (76 mL). A solução foi resfriada para -20e a -30°C. I.S-Dibromo-S.S-dimetilimidazolidino^-diona (989 g, 3,46 mmols) foi adicionada. A reação foi mantida a -20°C por 20 minutos então aquecida para temperatura ambiente. Uma LC tomada naquele mo- mento mostrou a reação estar essencialmente completa. A reação foi então interrompida bruscamente através da adição de sulfito de sódio aquoso satu- rado. A pasta fluida resultante foi dividida entre acetato de etila (300 mL) e bicarbonato saturado (100 mL). A camada orgânica foi lavada (3 χ 100 mL) com bicarbonato então seca com Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter para dar 2,09 g (83%) de produto desejado. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 7,85 (s, 1H), 7,60 (s amplo, 2H), 6,72 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 1,78 (m, 2H); MS [M+H]+ = 325,8 ; LCMS TA = 1,07.
Intermediário AA: 1 -[2-flúor-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 189</formula>
Etapa 1: 4-bromo-2-flúor-5-metilanilina
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma pasta fluida de 2-flúor-5-metilanilina (6,75 g, 54 mmols) e CaCO3 (10 g, 100 mmols) em CH2CI2 (1L) e MeOH (400 mL) foi adicionada uma solução de Tribrometo de benziltrimetilamônio (22,3 g, 57 mmols) em CH2Cl2 (180 mL) e MeOH ( 70 mL). A solução foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada da noite para o dia. A solução era de cor laranja /castanho claro. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A pasta fluida resultante foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com Et2O (3 χ 200 mL). A mistura foi purificada através de cromatografia de coluna instantânea (Hex: Et2O 2:1 para Et2O) para prover (9 g, 69,5% de rendimento) o produto como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 7,23 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Etapa 2: 1-(4-bromo-2-flúor-5-metilfenil)-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 190</formula>
A uma solução de 4-bromo-2-flúor-5-metilanilina (500 mg, 2,45 mmols) em THF (3 mL) foi adicionado 2-flúor-5-(trifluormetil)fenil isocianato (625 mg, 3,0 mmols). A reação gerou um sólido branco dentro de 10 minu- tos. Uma porção adicional de THF (3 mL) foi adicionada e a mistura dissolvi- da. Análise de TLC (1:1 de Et2OiHex) indicou que a reação estava completa. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (HexiEt2O 2:1 para Et2O). 1H-RMN (DMSO-Of6) δ 9,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,17 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,61 (dd, J= 7,2, 2 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 10,8, 8,8 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 2,29 (s, 3H); MS [M+H]+ = 409,3, LCMS TA = 3,91 min.
Etapa 3: Preparação do composto do título
<formula>formula see original document page 190</formula>
A uma solução de 1-(4-bromo-2-flúor-5-metilfenil)-3-[2-flúor-5- (trifluormetil) fenil]uréia (300 mg, 0,73 mmol), bis(pinacolato) diboro (225 mg, 0,88 mmol) e KOAc (216 mg, 2,2 mmols) em dioxano (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0,04 mmol). A reação foi tampada e então aquecida pa- ra 85°C e deixada agitar por 12 horas. Análise de TLC (3:1 de Hex:EtOAc) indicou consumo de material de partida. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea para prover um sólido branco. 1H- RMN (DMSO-Gf6) δ 9,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J= 7,6, 2 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 10, 8 Hz, 1H), 7,37 (m, 3Η), 7,30 (d, J= 12 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,27 (s, 12H); MS [M+H]+ = 457,2, LCMS TA = 4,09 min.
Intermediário AB: Preparação de 3-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-
Etapa 1: Preparação de 3-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- 2,5-diidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 191</formula>
Um frasco Rb, de 3 gargalos, 2 L, foi equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, termopar e termocontrolador e um banho de resfriamento com água. No frasco, 7-bromopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (18,4 g, 86,3 mmols) foi suspensa em tetraidrofurano (250 mL) e tratada com clorotrimetilsilano (18,8 g, 172 mmols). A mistura foi deixada agitar 16 horas em ta. Uma solução de cloreto de isopropimagnésio em THF (2M, 173 mL, 345 mmols) foi adicionada lentamente durante 20 mi- nutos tomando cuidado para que a temperatura interna nunca aumentasse acima de 40°C. Após 1,5 hora, uma amostra foi interrompida bruscamente com MeOH e analisada através de RP-HPLC indicando que a metalação estava 95% completa. O banho de água foi substituído com um banho de gelo-acetona e agitação foi continuada até que a temperatura interna caísse para -10°C. 3-Oxopirrilidino-1-carboxilato de terc-butila (20 g, 108 mmols) foi adicionado como um sólido, e a reação foi deixada aquecer em TA durante 30 minutos. A reação foi novamente resfriada para -10°C e cuidadosamente tratada com anidrido trifluoracético (45,4 g, 216 mmois), diisopropiletilamina (33,5 g, 259 mmois) e dimetilaminopiridina (527 mg, 4,3 mmols). A reação foi aquecida para TA e deixada agitar por 30 minutos, então tratada com uma solução a 25% de NaOMe em MeOH (46 g, 215 mmols) e agitada por mais 15 minutos. A reação foi dividida entre EtOAc e ácido cítrico aq. a 1N. Após 15 minutos de agitação a camada orgânica foi separada, lavada com sal- moura e seca com sulfato de sódio. Após filtragem da solução através de um plug de sílica, o filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo triturado com éter de etila para prover o produto desejado como um sólido amarelo brilhan- te (16,8 g, 65%). 1H-RMN (DMSO): δ 7,72 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,23 a 7,36 (m, 3H), 7,15 a 7,20 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,58 (s, 1H); MS: LC/MS (+esi): m/z=275,1 [MH]+; LC/MS ta = 3,51 min. Etapa 2: Preparação de 3-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrolidino-1- çarboxilato de íerc-butila
<formula>formula see original document page 192</formula>
Uma suspensão de óxido de platina(IV) (2,1 g, 9,5 mmols) e 3- (4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-2,5-diidro-1 H-pirrol-1 -çarboxilato de terc-butila (11,4 g, 37,8 mmols) em AcOH (150 mL) foi agitada por 16 horas sob atmosfera de H2. A reação foi purgada com N2 e filtrada em Celite®, Ia- vando com AcOH. Após remoção do solvente in vácuo, o resíduo foi dissol- vido em THF:EtOAc e lavado com solução de carbonato de sódio aquoso, saturada. A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo para prover o produto desejado como um sólido escuro (10,7 g, 93%). MS: LC/MS (+esi): m/z=304,1 [MH]+; LC/MS ta = 2,74 min.
Etapa 3: Preparação do composto do título <formula>formula see original document page 193</formula>
Uma solução de 3-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 3,96 mmols) em DMF (20 mL) foi resfriada para -40°C e tratada com 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (508 mg, 1,78 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente para TA durante um período de 2 horas e foi então dividida entre EtOAc e solução de bicar- bonato. Após concentração, o resíduo foi triturado com EtOAc para dar o produto desejado (1,28 g, 85%). 1H-RMN (DMSO): δ 7,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,68 a 3,80 (m, 2H), 3,36 a 3,46 (m, 1H), 3,20 a 3,30 (m, 2H), 2,16 a 2,30 (m, 1H), 1,98 a 2,08 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); MS: LC/MS (+esi), m/z= 382,1 [M+H]; LC/MS ta = 3,08 min.
Intermediário AC: Preparação de 4-(4-amino-5-bromopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 193</formula>
Etapa 1: Preparação de 4-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6- diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 193</formula>
A uma suspensão agitada de Intermediário B (523 mg, 2,46 mmols), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-diidropiridino-1 (2H)- carboxilato de terc-butila (Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705) (950 mg, 3,07 mmols) e 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paládio (II)- complexo com diclorometano (180 mg, 0,25 mmol) em DME desgaseifiçado (18 mL) foi adicionada solução de Na2CO3 aquosa (2M, 3,7 mL). A reação foi aquecida (80°C) por 17 horas e então resfriada para TA. A mistura foi dividi- da entre acetato de etila (50 mL) e H2O (50 mL). As camadas foram separa- das e a camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), seca (Na2SO4) e concentrada até secar. O resíduo bruto foi purificado através de cromatogra- fia ISCO® usando um gradiente de 50 a 75% de acetato de etila em hexanos para dar 584 mg (75%) do produto desejado como um sólido esbranquiçado, que continha traços de impureza. 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1 H), 7,68 (s amplo, 2 H), 6,97 (s amplo, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,66 (d, 1H), 4,07- 4,00 (m, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,56-2,50 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H); ES-MS m/z 316,1 [M+H]+, HPLCTR (min) 2,31.
Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)piperidino-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 194</formula>
A um frasco seco purgado com N2 foi adicionado óxido de plati- na(IV) (127 mg, 0,56 mmol) seguido por 4-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 7-il)-3,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (587 mg, 1,86 mmol) como uma solução em ácido acético (19 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 16 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite® enxaguando com ácido acético e etanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL). O orgânico foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 75 mL) e a mistura aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentra- dos até secar para dar 610 mg (100%) do produto desejado como um sólido cinza. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Of6) δ 7,78 (s, 1 H), 7,57 (s amplo, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 1 H), 1,94 <d, 2 H), 1,55-1,42 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); ES-MS m/z 318,1 [M+H]+, HPLC TA (min) 2,21.
Etapa 3: Preparação do composto do título <formula>formula see original document page 195</formula>
A uma solução resfriada (-20°C) de 4-(4-aminopirrol[2,1-
f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (660 mg, 2,08 mmols) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (297 mg, 1,04 mmol) em 3 porções durante 10 minutos. A mistura foi deixada agitar (-20°C) por 1 hora. A reação foi interrompida brus- camente com a adição de Na2SO3 aquoso saturado (10 mL) e foi deixada aquecer em TA. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos (NaaSO4) e evaporados. O material bruto foi purificado através de cromato- grafia ISCO® usando um gradiente de 75 a 100% de acetato de etila em he- xanos para dar 494 mg (60%) do produto desejado. 1H RMN (300 MHz, DM- SO-de) δ 7,83 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,10-3,96 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 1 H), 1,90 (d, 2 H), 1,55-1,42 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); ES-MS m/z 396,1 [M+H]+, HPLC TA (min) 2,79.
Os boronatos que seguem podem ser preparados da mesma maneira que o Intermediário O através da substituição de N-(4-bromo-2- fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]uréia pelo bromo apropriado. Alter- nativamente, eles podem ser preparados da mesma maneira que o Interme- diário M, mas substituindo a 4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina pela anilina apropriada e o fenilisocianato de 2-flúor-5-trifluormetila pelo isocianato apropriado. Alternativamente, eles podem ser preparados da mesma maneira que o Intermediário T, substituindo a 2,5-diflúor-4-(4,4,5,5,- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina pela anilina apropriada e o [4- (trifluormetil)piridin-2-il]carbamato pelo carbamato de fenila apropriado. <table>table see original document page 196</column></row><table> <table>table see original document page 197</column></row><table> <table>table see original document page 198</column></row><table> <table>table see original document page 199</column></row><table> <table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table> <table>table see original document page 202</column></row><table> <table>table see original document page 203</column></row><table> <table>table see original document page 204</column></row><table> Exemplo 1: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N,-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma solução de 1,4-dioxano (35 mL) foram adicionados Inter- mediário C (0,783 gm; 2,51 mmols) e Intermediário O (1,264 g, 2,88 mmols).
A mistura de reação foi deixada agitar sob nitrogênio para dissolver e a rea- ção foi desgaseificada 5X. Carbonato de sódio (1M, 7,5 mL) foi adicionado e a reação foi desgaseificada 5X. Finalmente tetracis(trifenilfosfino)palàdio(0) (0,290 g, 0,25 mmol) é adicionado e a reação desgaseificada 5X e então aquecida para 80° C da noite para o dia. Após esfriar para TA, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 ml) e lavada 2X com bicarbonato de sódio saturado, 1X com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até secar. O resíduo foi dissolvido em THF (-50 ml) e tiol de silicone (2 g, siliciclo, 1,2 mmol/g de carga) foi adicionado e agitado vigorosamente por 90 minutos. O derivado de sílica-gel foi removido através de filtragem e o filtra- do foi purificado através de coluna instantânea (9:1 de DCM:EtOH). O produ- to desejado purificado foi titulado com DCM para se obter um sólido de fluxo livre branco (650 mg, 47,3% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,4 Hz 1H), 8,27 (t, J= 8,6 Hz 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (t ,J = 9,7 Hz 1H), 7,42 a 7,38 (m amplo, 1H), 7,35 (d, J= 12,4 Hz 1H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz 1H), 6,67 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,55 (t, J= 4,5 Hz 4H), 2,44 (m, 4H); MS [M+H]+ = 548; LCMS TA = 2,52 min.
Exemplo 2: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(3-terc-butilisoxazol-5-il)uréia
<formula>formula see original document page 205</formula>
Uma mistura de intermediário E (35 mg, 0,10 mmol), (3-terc- butilisoxazol-5-il)carbamato de fenila (28 mg, 0,10 mmol) e trietilamina (0,015 ml, 0,10mmol) em THF (2ml) foi aquecida a 60°C sob N2 por 16 horas. Quando do término, a reação foi resfriada para TA e o solvente foi evapora- do. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna (95:5 v/v de CH2Cl2-CH3OH) para dar 21 mg do composto do título (rendimento 39%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,30(d,J = 8 Hz, 2H), 7,13(d, J= 8 Hz, 2H), 6,36(s, 1H), 5,80(s, 1H), 3,55(s, 2H), 3,29 a 3,12 (m, 4H), 2,19 a 2,16(m, 4H), 1,05(s, 9H) ; MS [M+H]+ = 491,0; LCMS TA = 2,24 min.
Exemplo 3: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 206</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo (3-terc-butilisoxazol-5- il)carbamato de fenila pelo Intermediário H ([4-(trifluormetil)piridin-2- iljcarbamato de fenila). 1H-RMN (DMSO-afe) δ 9,86 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5 Hz,1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,40(d, J= 6 Hz, 2H) 7,34 (t, J= 6 Hz,1H), 6,62(s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,55(t, J = 4 Hz, 4H), 2,43(t, J = 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 513,0; LCMS TA = 2,40 min. Exemplo 4: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)feni]uréia
<formula>formula see original document page 206</formula>
A uma solução de intermediário E (37 mg, 0,11 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionado isocianato de 2-flúor-5-(trifluormetil)fenila (48 mg, 0,22 mmol) e agitado em TA sob N2 por 16 horas. HPLC analítica mos- trou todos os materiais de partida consumidos. À mistura de reação foram adicionados DMF (3 ml) e HCI a 2N (0,07 ml, 0,14 mmol) e foram aquecidos a 80°C por 3 horas. Resfriado para TA, o solvente da reação foi evaporado parcialmente. Diluída com acetato de etila (20 ml), a mistura foi lavada com NaHCO3 aq. saturado e H2O. Após ser seco em Na2SO4, o produto bruto foi concentrado e triturado com CH2CI2 (3X), hexano e éter de etila (3X) para dar 27 mg do composto do título como um sólido branco (rendimento 45%). 1H-RMN (DMSO-Cll6) δ 9,26 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 a 7,35(m, 3H) 6,59(s, 1H), 3,78(s, 2H), 3,51 (t, J= 4 Hz, 4H), 2,43(t, J= 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 530,0; LCMS TA = 2,45 min.
Exemplo 5: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 207</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- (trifluormetil)-fenil por 3-trifluormetil-fenilisocianator. 1H-RMN (CH3OH-d4) δ 7,92 (s, 1H), 7,63 a 7,60 (m, 3H), 7,47 a 7,43 (m, 3H), 7,31 a 7,28(m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,95(s, 2H), 3,69 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,59(t, J= 4 Hz, 1H); MS [M+H]+ = 511,9; LCMS TA = 2,38 min.
Exemplo 6: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 207</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- (trifluormetil)-fenil por isocianato de 4-flúor-3-(trifluormetil)fenila. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,02 a 7,99 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 7,65 a 7,61 (m, 1H), 7,57 a 7,54 (dd, J = 7 Hz, 2H), 7,43 a 7,40(m, 1H), 7,40 a 7,36(dd, J = 7, 2 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,80(s, 2H), 3,53(t, J = 4 Hz, 4H), 2,42(t, J= 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 529,9; LCMS TA = 2,48 min. Exemplo 7: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,6-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(triflúor-metil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 208</formula>
Intermediário C (0,100 g, 0,31 mmol) e Intermediário R (0,176 g, 0,38 mmol) foram adicionados como sólidos a um frasco. Dioxano (17 mL) foi então adicionada ao frasco seguido por carbonato de sódio aquoso a 2N (0,64 mmol, 0,32 uL). A reação foi desgaseificada e tetra- cis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,037 g, 0,032 mmol) foi adicionado e a reação foi novamente posto sob vácuo então coberta com nitrogênio. A reação foi aquecida a 80°C até que TLC mostrou o consumo completo do brometo de partida (~20h). A reação foi resfriada para TA e EtOAc foi adicionado e lava- do com água. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SÜ4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cro- matografia de coluna de sílica-gel (0-6% v/v de MeOH/CH2CI2) para dar o produto desejado em 29% de rendimento. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,14 (d, J= 3,3Hz, 1H), 8,66 (s,1H), 8,54 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,25 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 3,81 (s,2H), 3,55 (t, J= 4,5Hz, 4H), 2,44 (t, J= 4,5Hz, 4H); MS [M+H]+ = 566,1, LCMS TA = 2,94 min. Exemplo 8: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormeti1)piridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 209</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 7 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário R pelo In- termediário AE.
O boronato necessário foi feito usando o procedimento usado para preparar o Intermediário S, etapa 1, seguido pela etapa 2 do procedi- mento usado para fazer o Intermediário Q. 1H-RMN (MeOD-d4) δ 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (XtJ= 8,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,70 (t, J= 4,2, 4H), 2,60 (t, J= 4,5 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 530,9, LCMS TA = 2,33 min.
Exemplo 9: Preparação de N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]piridin-2-il}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 209</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BL. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 10,07 (s, 1H),8,68 (dd, J= 6,9, 2,1, 1H), 8,32 (m,1H), 7,86-7,43 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 2,44 (m, 4H); MS [M+H]+ = 531,0, LCMS TA =2,50 min.
Exemplo 10: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-ttrifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 210</formula>
O composto do título foi preparado substituindo o Intermediário O pelo Intermediário Q no procedimento para fazer o Exemplo 1, 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,43 (s, 1H), 8,73 (s,1H), 8,21 (t, J= 8,4, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s,1H), 6,66 (s,1 H) 3,81 (s, 2H), 3,54 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 2,44 (t, J = 4,2Hz, 5 4H); MS [M+H]+ = 529,9, LCMS TA =2,47 min.
Exemplo 11: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f]1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia
<formula>formula see original document page 210</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário U. 1H- 10 RMN (DMSO-J6) δ 10,04 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (dd, J= 12,6Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (t, J= 4,5, 4H), 2,43 (t, J= 4,2Hz, 4H); MS [M+H]+ = 531,0, LCMS TA = 2,85 min.
Exemplo 12: Preparação de N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f]1,2,4]triazin-5-il]piridin-2-il}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia
<formula>formula see original document page 210</formula> O composto do título foi preparado usando o procedimento para preparar o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BK. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,1, 1H), 8,35 (s,1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87-7,35 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,8, 0,6, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (t, J =3,9 HZ1 4H), 2,44 (t, J =4,2, 4H); MS [M+H]+= 513,9, LCMS TA = 2,31 min.
Exemplo 13: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2>1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia
<formula>formula see original document page 211</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o intermediário R com Intermediário T. RMN (DMSO-cfe) δ 10,19 (m, 2H) 8,53 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 11,7, 5,1 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (t, J= 3,6Hz, 4H), 2,44 (t, J= 4,5 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 549,0, LCMS TA = 2,48 min.
Exemplo 14: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia
<formula>formula see original document page 211</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário S. 1H- RMN (DMSO-Cf6) δ 9,95 (s, 1H), 9,30 <s,1H), 8,50 (d, J = 5,4, 1H) 7,97 (s, 1H), 7,92 (s,1H), 7,32-7,20 (m,3H), 6,72 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,46 (m,4H) MS [M+H]+ = 549,0, LCMS TA = 2,82min.
Exemplo 15: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário AH. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 9,47 (d, J = 2,7, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,63 (d, J = 3,9Hz, 1H), 8,15 (dd, 12,3,Hz,7,2 Hz, 1H), 7,91 (s,1H) 7,55-7,42 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 11,7Hz, 6,9 Hz, TH), 6,63 (s, 1H), 3,81 (s,2H), 3,54 (t, J = 4,5, 4H), 2,43 (t, J = 4,5, 4H); MS [M+H]+ = 565,9, LCMS TA = 2,75 min.
Exemplo 16: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BT. 1H- RMN (MeOD-d4) δ 8,59 (mf 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,52- 7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,35 (m, 4H); MS [M+H]+ = 547,9, LCMS TA = 2,67 min.
Exemplo 17: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]ureia <formula>formula see original document page 213</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BS. 1H- RMN (DMSO-c/6jÔ9,15 (s, 1Η), 9,13 (s, 1H)8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1h), 7,63- 7,52 (m, 3h), 7,35-7,23 (m, 3H) 6,60 (s, 1H) 3,81 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,45, (m, 4h); MS [M+H]+ = 530,1, LCMS TA = 2,56 min.
Exemplo 18: Preparação de N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4] triazin-5-il]piridin-2-il}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BJ. 1H- RMN (MeOD-Of4; δ 8,41 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,94-7,73 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,22 (t, J= 9,6, 1H), 6,86-6,66 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 2,57 (m, 4H) MS [M+H]+ = 531,0, LCMS TA = 2,56 min. Exemplo 19: Preparação de N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]piridin-2-il}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BI. 1H- RMN (DMSO-Oi6; δ10,95 (s, 1H), 9,71 (s,1H) 8,67 (d, J =2,4, 1H),8,19 (d, J = 2,7, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7Hz, J= 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 9,3Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,4Hz, 1H) 6,68 (s, 1H),3,82 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,40 (m, 4H); MS [M+H]+ = 547,0, LCMS TA = 2,68 min.
Exemplo 20: Preparação de N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]piridin-2-il}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BH. 1H- RMN (MeOD-Cf4; δ 8,41 (m, 1H) 7,96 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,33 (d, J= 8,7Hz, 1H), 7,23 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 6,86-6,64 (m, 2H) 5,39 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,69 (m, 4H), 2,59, (m, 4H) MS [M+H]+ = 513,0, LCMS TA = 2,52 min.
Exemplo 21: Preparação de N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]piridin-2-il}-N,-[2-flúor-3-(trifluormetil) fenil]uréia
<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BF. 1H- RMN (DMSO-Cf6; δ 10,05 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (dd, J =8,7Hz, 2,4Hz, 1H) 7,41-7,38 (m, 3H), 6,70 (s,1H), 3,82 (s, 2H), 3,58-3,53 (m, 4Η), 2,49-2,44 (m, 4H);MS [M+H]+ = 530,9, LCMS TA = 2,42 min. Exemplo 22: Preparação de N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-N'-[3-flour-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 215</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário BG. 1H- RMN (DMSO-Gf6; δ 11,18 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,80 (s,1H), 8,39 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,91 (s,1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,52 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,68 (s,1H), 3,82 (s, 2H) 3,57 (m, 4H), 2,41 (m, 4H);MS [M+H]+ = 531,1 LCMS TA = 2,81 min.
Exemplo 23: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[4-fluor-3(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 215</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário AX. 1H- RMN (DMSO-Cfey) δ 9,46 (s, 1H), 8,91 (s,1H), 8,49 (dd, J = 11,7Hz, J = 6,9,Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (t, J = 9,9 Hz1 1H) 7,31 (dd, 11,7Hz, J = 6,9Hz, 1H) 6,63 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,54 (t, J = 4,5 Hz, 4H) 2,43 (t, J = 4,5Hz, 4H) ;MS [M+H]+ = 566,0 LCMS TA = 2,75 min.
Exemplo 24: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 216</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário AN. 1H- RMN (DMSO-Cf6; δ 9,48 (s, 1H), 8,93 (s,1H), 8,12 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m,3H), 6,63 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 2,44 (t, J= 4,5 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 548,0 LCMS TA = 2,72 min.
Exemplo 25: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfoiin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 216</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R por boronato, N-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]-N,-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]uréia. O boronatos foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermediá- rio R. 1H-RMN (DMSO-c/6; δ 9,38 (s, 1H), 8,66 (dd, J=4,2Hz, J=1,8Hz ,1H) 8,57 (s, 1H) 7,99 (d, J= 8,4, 1H) 7,89 (s, 1H), 7,50 {m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,611 (s, 1H) 3,81 (s, 2H) 3,65 (m,4H) 2,40 (m, 4H) ); MS [M+H]+ = 544,1 LCMS TA = 2,64 min.
Exemplo 26: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirroi[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfeni1}-N'-[4-(trifluormetiOpiridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 217</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário AG. 1H- RMN (DMSO-d6; δ 10,16 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 8,09 (d. J = 8,4, 1H) 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,8Hz, J = 1,5 Hz, 1H) 6,62 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,35 (s, 3H); MS [M+H]+ = 527,1 LCMS TA = 2,53 min.
Exemplo 27: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N,-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 217</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R por boronato, N-[4-flúor-3- (trifluormetil)fenil]-N,-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]uréia. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermediário R. 1H-RMN (DMSO-cfe; δ 9,56 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J= 11,4, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,29 (s, 3H) MS [M+H]+ = 544,1 LCMS TA = 2,64 min.
Exemplo 28: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1 ,2,4]triazin-5-il]-metilfenil}-N'[3-flúor-S-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 218</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R por boronato, N-[3-flúor-5- (trifluormetil)fenil]-N,-[2-metil-4-(4,4,5)5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]uréia. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermediário R. 1H-RMN (DMSO-ofe; δ 9,57 (s, 1H),8,22 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 2,25 (s, 3H) ; MS [M+H]+= 544,1 LCMS TA = 2,70 min. Exemplo 29: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazÍn-5-il]-3-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 218</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário L. 1H-RMN (DMSO-Of6) δ 9,26 (s, 1H), 8,92(d, J = 3 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,561 o 7,32 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,82(s, 2H), 3,46 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,44(t, J= 4 Hz, 4H), 2,14(s, 3H); δ MS [M+H]+ = 544,9; LCMS TA = 2,49 min.
Exemplo 30: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-(3-terc-butilisoxazol-5-il)uréia <formula>formula see original document page 219</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário K. 1H-RMN (CH3OH-d4) δ 8,20(d, J = 8 Hz1 1H), 7,83 (s, 1H), 7,10 a 7,02 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,90 (s, 5H), 3,68 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,56(t, J = 5 Hz, 4H), 1,30 (s, 9H); MS [M+H]+ = 520,8; LCMS TA = 2,74 min.
Exemplo 31: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 219</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário E pelo Intermediário K e substituindo (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbamato de fenila por [4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,25(s, 2H), 8,55(d, J= 5 Hz1 1H), 8,25 (d, J= 9 Hz, 1Η), 7,88 (d, J= 3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 2 Hz1 1H), 7,00(dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,94(s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,42(m, 4H); MS [M+H]+ = 543,1; LCMS TA = 2,53 min.
Exemplo 32: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]ureia <formula>formula see original document page 220</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa-
do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário K e substituindo (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbamato de fenila por [4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbamato de fenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,69(s, 1H), 8,35(s, 1H), 8,19 (d, J = 8 Hz1 1H), 8,01 (dd, J= 8, 2 Hz1 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 a 7,54(m, 1H), 7,43(t, J = 9 Hz, 1H), 7,08(d, J = 2 Hz, 1H), 7,00 a 6,97 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 6,54(s, 1H), 3,92(s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,54(t, J=AHz, 4H), 2,43(t, J= 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 560,2; LCMS TA = 2,71 min.
Exemplo 33: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-[3-(trifluormetoxi)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 220</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário K e substituindo (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbamato de fenila por [4-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil]carbamato de fenila. 1H-RMN (MeOH-d») δ 8,18(d, J= 4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 t o 7,63 (m, 1H), 7,38 a 7,30 (m, 2H), 7,29 a 7,26(m, 2H), 7,09 a 7,02(m, 2H), 6,91 a 6,64 (m, 4H), 3,94(s, 3H), 3,87(s, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,58(m, 4H); δ MS [M+H]+ = 558,1; LCMS TA = 2,77 min.
Exemplo 34: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-[4-cloro-3-(tnfluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 221</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário K e substituindo (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbamato de fenila por [4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbamato de fenila. 1H-RMN (MeOH-Gf4) δ 8,18(d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,83(s, 1H), 7,63 t o 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10(d, J= 2 Hz, 1H), 7,02(dd, J = 8, 2 Hz, H), 6,72 (s, 1H), 3,97(s, 3H), 3,96(s, 2H), 3,68(t, J= 5 Hz, 4H), 2,58(t, J= 5 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 576,1; LCMS TA = 2,81 min.
Exemplo 35: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-ilj-2-metoxifenil}-N'-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 221</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário K e substituindo isocianato de 2-flúor-5-(trifluormetil)fenil por 1- cloro-2-isocianato-4-(trifluormetil)benzeno. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,28(d, J = 3 Hz, 2H), 8,59 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,17(d, J= 8 Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,70(dd, J= 8, 3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 8, 3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,92(s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,54(t, J = 4 Hz, 4H), 2,43(t, J= 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 576,0; LCMS TA = 2,98 min. Exemplo 36: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metoxifenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 222</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário K. 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 9,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,17(dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 8,22(d, J= 8 Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,51 a 7,45 (m, 1H), 7,39 a 7,34(m, 1H), 7,09(d, J= 5 Hz, 1H), 7,00(dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,92(s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,54(t, J= 4 Hz, 4H), 2,43(t, J= 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 559,9; LCMS TA = 2,56 min.
Exemplo 37: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-f lúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 222</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R por boronato, N-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]-N,-[3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]uréia. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermediário R. 1H-RMN (DMSO-d6; δ 9,35 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 7,2Hz, J = 1,8Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (d,J = 7,8Hz, 1H), 7,04 (d, J= 7,8Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,50 (s,1H), 3,78 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 2,43 (m, 4H) ; MS [M+H]+ = 559,8, 560,9 LCMS TA = 2,44 min.
Exemplo 38: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-3-metoxifenil}-N',-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 223</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o exemplo 7 substituindo Intermediário R por boronato, N-[3-metóxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1(3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]uréia. O boronato fci feito usando o procedimento usado para fazer o In- termediário R. 1H-RMN (DMSO-cfe; δ 9,85 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84(s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,4Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,4Hz, 1H) 7,09 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,72 (s, 3H),3,50 (m, 4H), 2,41 (m, 4H); MS [M+H]+ = 543,5 LCMS TA = 2,49 min. Exemplo 39: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 223</formula>
Uma solução de Intermediário D (70 mg, 0,215 mmol) e Interme- diário M (100 mg, 0,237 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi desgaseificada 3 vezes puxando um vácuo e então liberando para uma corrente de nitrogênio. Na2CO3 aquoso (0,646 ml, 1M, 0,646 mmol) foi adicionado e a mistura foi 15 novamente desgaseificada. Tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (25 mg, 0,022 mmol) foi adicionado e a mistura foi novamente desgaseificada seguido pela adição de outro 1 ml de 1,4-dioxano para enxaguar os sólidos das paredes laterais do frasco de reação. Este frasco foi vedado sob nitrogênio com uma tampa com septo e aquecido com agitação a 80°C por 13,5 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc1 lavada com NaHCO3 aquoso saturado e com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo. O resíduo foi cromato- grafado em 12 g de sílica-gel usando um gradiente de 0-10% de MeOH em CH2Cl2 para dar título puro.
Exemplo 40: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1- il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-f luorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 224</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 39 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo Intermediário M pelo Intermediário O. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,40(d, J = 3 Hz1 1H), 9,24(d, J = 3 Hz1 1H), 8,64(dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 8,25(t, J= 7 Hz1 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52(t, J = 7 Hz, 1H), 7,46 a 7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,90(s, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,98(s, 2H), 2,60(t, J= 5 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 560,8; LCMS TA = 2,51 min.
Exemplo 41: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1- il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}feniO-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 224</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 39 substituindo Intermediário M pelo boronato.lntermediário AD. 1H-RMN (DMSO-d6; δ 9,89 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,53 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,06 (S, 1H), 7,90 (s,1 H), 7,71 (s amplo 1H), 7,61 (d, J = 6,9Hz, 2H), 7,42 (d, J= 6,9Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,62 (m, 2H); MS [M+H]+ = 526,0 LCMS TA = 2,37 min Exemplo 42: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 225</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R pelo Intermediário AX. 1H- RMN (DMSO-cfe; δ 9,39 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,62 (m, 2H); MS [M+H]+ = 566,8 LCMS TA = 2,63 min .
Exemplo 43: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)-pirrol[2,1- f][1,2,4]tnazin-5-il]-2-metoxifenil}-N,-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 225</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário K e substituindo (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbamato de fenila por [6-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila. 1H-RMN (DMSO-CZ6) δ 10,33 (s, 1H), 10,09 (br, 1H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10(d, J= 2 Hz, 1H), 7,00(dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,90(s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,42(m, 4H) ; MS [M+H]+ = 543,0; LCMS TA = 2,53 min.
Exemplo 44: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(5-terc-butil-2-metoxifenÍl)uréia
<formula>formula see original document page 225</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por isocianato de 5-terc-butil-2-metoxifenila. 1H-RMN (DM- SO-d6) 5 9,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82-6,95 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,48-3,60 (m, 4H), 2,38-2,2,5 (m, 4H), 1,28 (s, 9H); MS [M+H]+ = 530; LCMS TA = 2,57.
Exemplo 45: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(2,5-dimetilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 226</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- 10 trifluormetilfenila por isocianato de 2,5-dimetilfenila. 1H-RMN (DMSO-afe) δ 9,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,56-3,54 (m, 4H), 2,49-2,44 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS [M+H]+ = 472,2; LCMS TA = 2,29.
Exemplo 46: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 226</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifIuormetilfenila por isocianato de 2-flúor-5-metilfenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,17 (s, 1H), 8,50 (d, J= 2,4, 1H), 7,97 (dd, J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 11,6, 8,0 Hz, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,48 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,72 (s, 3H); MS [M+H]+ = 476; LCMS TA = 2,22.
Exemplo 47: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(5-metilpiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 227</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifIuormetilfenila por (5-metilpiridin-2-il)carbamato de fenila. 1H-RMN (DM- SO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 7,40-7,37 (mi 3H),6,62 (sr 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H); MS [M+Hf = 459; LCMS TA = 1,77. Exemplo 48: Preparação de cloridrato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'(3-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 227</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por isocianato de 3-metilfenila. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 8,78 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,23 (d, J= 7,6 Hz1 1H), 7,15 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,78 (t, J= 6,8 Hz, 1H) 6,61 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H); MS [M+H]+= 458; LCMS TA = 1,70.
Exemplo 49: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por isocianato de 2-terc-butilfenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,32 ^s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,38-7,34 (m, 3Η), 7,27 (dd, J= 7,6, 1,6 Hz, 1Η), 7,22-7,14 (m, 2Η), 6,61 (s, 1Η), 3,82 (s, 2Η), 3,55 (t, J= 4,4 Hz, 4Η), 2,45 (t, J= 4,4 Hz, 4Η), 1,38 (s, 9H); MS [Μ+Η]+ = 500,3; LCMS TA = 2,34.
Exemplo 50: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(3-etilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 228</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por isocianato de 3-etilfenila. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 8,88 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,56 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H) 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2HJ1 2,45 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 472,2; LCMS TA = 2,33.
Exemplo 51: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 228</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifIuormetilfenila por isocianato de 3-flúor-5-(trifluormetil)fenila. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,39 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 10,4 Hz, 1H),6,63 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 4,4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 529,9; LCMS TA = 2,64.
Exemplo 52: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 229</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por isocianato de 2-cloro-5-(trifluormetil)fenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,74 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J= 4,4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 546; LCMS TA = 2,98.
Exemplo 53: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 229</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil 4-terc-butilpiridin-2-il carbamato. 1H-RMN (DMSO- cfe) δ 10,89 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,20 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1 H), 7,64 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 5,6 Hz1 1H) 6,63 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 1,26 (s, 9H); MS [M+H]+= 501,1; LCMS TA = 2,65.
Exemplo 54: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 229</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por isocianato de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenila. 1H-RMN (DMSO-GT6) δ 9,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,12 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,57 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J= 4,4 Hz, 4H); MS [M+H]+ =546,1; LCMS TA = 3,00,
Exemplo 55: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-(5-fluorpiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 230</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil 5-fluorpiridin-2-il carbamato. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,95 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 4,4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 463; LCMS TA = 2,17.
Exemplo 56: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 230</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil 5-(trifluormetil)piridin-2-il carbamato. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 10,14 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (dd, J= 8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J= 4,4 Hz, 4H);MS [M+H]+ = 513; LCMS TA = 2,46.
Exemplo 57: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-(6-nnetilpiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 231</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil 6-metilpiridin-2-il carbamato. 1H-RMN (DMSO-CZ6) δ 9,55 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz1 2H), ), 6,63 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,4 Hz, 4Η), 2,46 (s, 3H), 2,45 (t, J = 4,4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 459; LCMS TA = 0,72.
Exemplo 58: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-[2-fluor-3-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 231</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifIuormetilfenila por isocianato de 2-flúor-3-(trifluormetil)fenila. 1H-RMN (DMSO-Gfe) δ 11,70 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,51-8,42 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 4,4 Hz1 4H); MS [M+H]+ = 529,9; LCMS TA = 2,97.
Exemplo 59: Preparação de N-(3-acetilfenil)-N'-{4-[4-amino-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}uréia
<formula>formula see original document page 231</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifIuormetilfenila por isocianato de 3-acetilfenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,13 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,11 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 4H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,42 a 7,38 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,02- 3,94 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,38-3,15 (m, 2H), 2,56 (s, 3H); MS [M+H]+ = 486; LCMS TA = 0,63.
Exemplo 60: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-(3,4-dimetilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 232</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por isocianato de 3,4-dimétilfenila. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 8,84 (s, 1H), 8,60 (s, 1 H)t 8,05 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,38-3,15 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); MS [M+H]+ = 472,1; LCMS TA = 2,53.
Exemplo 61: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 232</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trif Iuormetilfenila por isocianato de 3,5-dimetilfenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,01 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,59 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,08-3,15 (m, 8H), 2,22 (s, 6H); MS [M+H]+ = 472,1; LCMS TA = 2,64. Exemplo 62: Preparação de N-{4-[4-amino-7-{morfolin-4-ilmetil)pirrolí2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil}-N'-(3-cloro-4-metilfenil)uréia <formula>formula see original document page 233</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por isocianato de 3-cloro-4-metilfenila. 1H-RMN (DMSO-afe) δ 8,99 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,08-3,15 (m, 8H), 2,25 (s, 3H); MS [M+H]+ = 492,1; LCMS TA = 2,85.
Exemplo 63: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(5-cloropiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 233</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil 5-cloropiridin-2-il carbamato. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,93 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,31 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 4,4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 478,9; LCMS TA = 2,27.
Exemplo 64: N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil-N'-(3-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 233</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário F pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3-metilfenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,09 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,32 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,35 (dd, J= 11,6, 2 Hz, 1H); 7,32 (d, J= 2,8 Hz1 1H), 7,26 (m, 2H) 7,19 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,83 (m 1H), 4,73 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,30 (s, 3H); MS [M+H]+ = 476,1; LCMS TA = 2,35.
Exemplo 65: N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 234</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário F pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifIuormetilfeηiIa por iso- cianato de 2-cloro-5-(trifluormetil)fenila. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 8,4, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,46 (m, 4H); MS [M+H]+ = 564,0; LCMS TA = 2,70.
Exemplo 66: N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil-N'-(3-clorofenil)uréia
<formula>formula see original document page 234</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário F pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3-cloro-fenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,45 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,23 (t, J= 8,4 Hz1 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,45 (m, 4H); MS [M+H]+ = 495,9; LCMS TA = 2,39.
Exemplo 67: N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil-N'-(3-bromofenil)uréia
<formula>formula see original document page 235</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário F Interme- diário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por isocianato de 3-bromo-fenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,40 (s; 1H), 8,85 (d, J = 2,4 Hz1 1H), 8,27 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,36 (dd,J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,19 (dt, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,22 (m, 2H); MS [M+H]+ = 453,2; LCMS TA = 2,50.
Exemplo 68: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 235</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil (6-trifluormetil)piridin-2-il carbamato. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 7,6 Hz1 1H), 7,43 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,58-3,50 (m, 4H), 2,46-2,38 (m, 4H); MS [M+H]+ = 513; LCMS TA = 2,41.
Exemplo 69: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 235</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5 trifluormetilfenila por fenil éster do ácido (6-bromo-piridin-2-il)-carbâmico. 1H- RMN (DMSO-Cfe) δ 9,95 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4, 1H), 7,65 (t, J = 8,4, 1H), 7,59 (d, J = 8,8, 2H), 7,39 (d, J = 8,8, 2H), 7,21 (d, J = 8,4, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,58 (t, J = 2,4, 4H), 2,44 (s, 4H); MS [M+H]+ = 523; LCMS TA = 2,30.
Exemplo 70: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil-N'-(6-metoxipiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 236</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil éster do ácido (6-metóxi-piridin-2-il)-carbâmico. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (t, J = 8,4, 1H), 7,60 (d, J = 8,4, 2H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H), 7,19 (d, J = 8,8, 1H), 6,61 (s, 1H) 6,43 (d, J = 8,8, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,58 (t, J = 2,4, 4H), 2,43-2,40 (br, 4H); MS [M+H]+ = 475; LCMS TA = 2,11.
Exemplo 71: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil-N'-(6-etilpiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 236</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil éster do ácido (6-etil-piridin-2-il)-carbâmico. 1H- 20 RMN (DMSO-cfe) δ 11,11 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H), 7,19 (d, J = 8,4, 1H), 6,85 (d, J = 8,4, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J = 2,4, 4H), 2,78 (q, J = 2,8, 2H), 2,42 (s, 4H), 1,25 (t, J = 2,8, 3H); MS [M+H]+ = 473; LCMS TA = 2,00.
Exemplo 72: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol{2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil-N'-(6-metoxipiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 237</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário F pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por fenil éster do ácido (6-metóxi-piridin-2-il)-carbâmico. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 10,10 .(s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,25 (t, J = 8,8, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (t, J = 8,8, 1H), 7,63 (d, J = 8,8, 1H), 7,35 (d, J = 8,8, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,41 (s, 4H); MS [M+H]+ = 493; LCMS TA = 2,25.
Exemplo 73: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il[2-fluorfenil-N'-(6-bromopiridin-2-il)ureia
<formula>formula see original document page 237</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário F pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por fenil éster do ácido (6-metóxi-piridin-2-il)-carbâmico. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,95 15 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,26 (t, J = 8,8, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (t, J = 8,8, 1H), 7,38 (d, J = 8,8, 1H), 7,25 (d, J = 8,8, 1H), 7,20 (d, J = 8,8, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,8, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,59 (t, J = 2,8, 4H), 2,43 (s, 4H); MS [M+H]+ = 541; LCMS TA = 2,45.
Exemplo 74: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil-N'-(3-fenoxifenil)uréia
<formula>formula see original document page 237</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- trifluormetilfenila por fenil éster do ácido (6-fenóxi-piridin-2-il)-carbâmico. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8, 2H), 7,41-7,30 (m, 4H), 7,26 (t, J = 8,8, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,8, 2H), 6,62-6,58 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (t, J = 2,8, 4H), 2,42 (s, 4H); MS [M+H]+= 537; LCMS TA = 2,53.
Exemplo 75: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3-etilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 238</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário G pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3-etilfenila. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,8, 1H), 8,25 (t, J = 8,4, 1H), 7,91 (s, 1H); 7,33 a 7,30 (m, 2H), 7,25 a 7,16 (m, 3H), 6,83 (d, J= 7,2,1 H), 6,73 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,10 (d, J= 5,2, 4H), 2,95 (d, J = 2,8, 4H), 2,56 (q, J = 7,6, 2H), 1,16 (t, J = 7,2, 3H); MS [M+H]+ = 539,0; LCMS TA = 3,34.
Exemplo 76: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfeniO-N'-(3-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 238</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário G pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3-metilfenila. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,0, 1H), 8,25 (t, J= 8,8, 1H), 7,91 (s, 1H); 7,34 a 7,30 (m, 2H), 7,23 a 7,14 (m, 3H), 6,82 (d, J= 7,2, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,11 (d, J= 5,2, 4H), 2,94 (d, J = 2,7, 4H), 2,27 (s, 3H); MS [M+H]+ = 524,0; LCMS TA = 3,19. Exemplo 77: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'[3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 239</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário G pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3-trifluormetilfenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,45 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,22 (t, J = 8,4, 1H); 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 4,8, 1,2, 2H), 7,36 a 7,32 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,2, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,12 a 3,10 (m, 4H), 2,95 a 2,94 (m, 4H); MS [M+H]+ = 577,9; LCMS TA =2,75.
Exemplo 78: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-f luorfenil)-N'-[4-(thfluormetil)piridin-2- il]ureia
<formula>formula see original document page 239</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário G pelo In- termediário E e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifIuormetilfenila pelo Intermediário H. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,16 (s, 1H), 10,11 a 10,09 (m, 1H), 8,57 (d, J = 5,2, 1H); 8,30 (t, J = 8,4, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,41 a 7,38 (m, 2H), 7,29 (d, J= 8,8, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,16 a 3,12 (m, 4H), 3,00 a 2,96 (m, 4H); MS [M+H]+ = 580,9; LCMS TA = 2,67.
Exemplo 79: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-Íl}-2-f luorfenil)-N'-[2-f lúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 240</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário G pelo In- termediário E. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,42 a 9,40 (m, 1H), 9,27 a 9,25 (m, 1H), 8,65 (dd, J = 7,2, 2,0, 1H); 8,27 (t, J = 8,8, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,8, 1H), 7,42 a 7,38 (m, 1H), 7,35 (dd, J= 12,0, 1,6, 1H), 7,25 (dd, J= 7,6, 2,0, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,13 a 3,09 (m, 4H), 2,96 a 2,93 (m, 4H); MS [M+H]+ = 595,9; LCMS TA = 2,80.
Exemplo 80: Preparação de 4-[(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetii)fenil]- amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]piperazino-1- carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 240</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E Interme- diário I. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,29(s, 1H), 8,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 5, 2 Hz, 1H), 7,53 a 7,46(m, 4H), 6,62(s, 1H), 3,83(s, 2H), 3,29(m, 4H), 2,39(t, J= 5 Hz, 4H), 1,35(s, 9H); MS [M+H]+ = 629,0; LCMS TA = 2,82 min.
Exemplo 81: Preparação de N-4-[4-amino-7-(piperazin-1-ilmetil)pirrol[2,1- f]1,2,4]triazin-S-iljfenil-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 240</formula>
A uma solução do Exemplo 80 (100 mg, 0,13 mmol) em CH2CI2 (5 ml) foram adicionados TFA (1,6 ml) e HCI a 2N (1 ml) e agitados em TA por 48 horas. A mistura de reação foi parcialmente evaporada e acetato de etila (10 ml) foi adicionado e lavado com NaHCO3 aq. saturado. Os orgânicos foram secos em Na2SO4 e concentrados para dar 60 mg do composto do título (rendimento 85%). 1H-RMN (MeOH-Cf4) δ 8,60 (dd, J = 7, 1 Hz1 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60(m, 2H), 7,45 a 7,42 (m, 2H), 7,35 a 7,32(m, 2H), 6,69(s, 2H), 3,96(s, 2H), 3,66(t, J=A Hz1 1H), 2,87 a 2,84(t, J = 4 Hz, 4H), 2,53(t, J= 4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 529,0; LCMS TA = 2,29 min. Exemplo 82: Preparação de 4-[(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]aminò}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)metil]piperazino- 1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 241</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 1 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário C pelo produto de etapa 2 na preparação de Intermediário I. 1H-RMN (CH2CI2-Ofe) δ 8,63 (dd, J=A, 2 Hz, 1H), 8,35 a 8,28 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 7,31 a 7,16 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 5,67 a 5,63(amplo, 2H), 4,10(s, 2H), 3,47(t, J= 3Hz, 4H), 2,53(t, J= 3 Hz, 4H), 1,41(s, 9H); MS [M+H]+= 529,0; LCMS TA = 2,29 min.
Exemplo 83: Preparação de N-[4-(4-amino-7{[4(metilsulfonil)-piperazin-1- il]metil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-f lúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 241</formula>
A uma solução do Exemplo 81 (60 mg, 0,10 mmol) em CH2CI2/THF (3/1, 2 ml) foram adicionados trietilamina (0,01 ml, 0,10 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,01 ml, 0,10 mmol). A reação foi agitada em TA por 2 horas e a reação foi concentrada. O produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna (5:95, v/v, CH2CI2-CH3OH) para dar 21 mg do composto do título (rendimento 50%). 1H-RMN (DMSO- cfe) δ 9,29(s, 1H), 8,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (dd, J= 7, 2 Hz, 1H), 7,89 {s, 1H), 7,57 (dd, J= 7, 2 Hz, 2H), 7,53 a 7,46(m, 4H), 6,63(s, 1H), 3,83(s, 2H), 25 3,08(m, 4H), 2,83(s, 3H), 2,55(m, 4H); MS [M+H]+ = 607,1; LCMS TA = 2,56 min.
Exemplo 84: Preparação de N-[4-(4-amino-7-{[4-(etilsulfonil)piperazin-1- il]metil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-i!)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 242</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 83 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo cloreto de metanossul- fonila por cloreto de etanossufonila. 1H-RMN (DMSO-Gfe) δ 9,29(s, 1H), 8,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7, 2 Hz, 2H), 7,53 a 7,46(m, 4H), 6,63(s, 1H), 3,87(s, 2H), 3,15(t, J = 5 Hz, 4H), 3,01 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,52(t, J = 5 Hz, 4H), 1,17(t, J = 7 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 621,0; LCMS TA = 2,61 min.
Exemplo 85: Preparação de N-[4-(4-amino-7-{[4(isopropilsulfonil)piperazin-1- il]metil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-f lúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 242</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 83 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo cloreto de metanossul- fonila por cloreto de isopropilsulfonila. 1H-RMN (CH3OH-Ci4) δ 8,60(d, J = 7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,61 a 7,58 (m, 2H), 7,47 a 7,42 (m, 2H), 7,35 a 7,32 (m, 2H), 4,10(s, 2H), 3,35(t, J = 5 Hz1 4H), 2,15(q, J = 2 Hz), 2,63(t, J = 5 Hz, 4H), 1,29(d, J = 5Hz, 6H); MS [M+H]+ = 635,0; LCMS TA = 2,69 min.
Exemplo 86: Preparação de N-{4-[4-amino-7-({4-[(2,2,2- trifluoretil)sulfonil]piperazin-1 -il}metil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 242</formula> O procedimento usado para a preparação do Exemplo 83 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo cloreto de metanossul- fonila por cloreto de 2,2,2-trifluoretanossulfonila. 1H-RMN (DMSO-afe) δ 9,29(s, 1H), 8,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (dd, J =1,2 Hz, 2H), 7,50 a 7,38(m, 4H), 6,63(s, 1H), 4,57(q, J= 8 Hz), 3,15(br, 4H), 2,52(br, 4H); MS [M+H]+ = 675,2; LCMS TA = 2,83min.
Exemplo 87: Preparação de N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4- aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-f lúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 243</formula>
A uma solução do Exemplo 81 (40 mg, 0,08 mmol) em 2- propanol anidro (2 ml) foram adicionados cloreto de acetila (0,02 ml, 0,22 mmol) e carbonato de sódio (10 mg). A reação foi agitada em TA por 2 horas e o solvente foi retirado através de evaporação giratória e o bruto resultante foi adicionado CH2Cb (3 ml) e lavado com carbonato de sódio aq. saturado e seco (NaaSO4). Após concentrado, o sólido marrom resultante foi triturado com CH2CI2 para dar 20 mg do composto do título (rendimento 46%). 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 9,29 (br, 2H), 8,62 (dd, J=I, 2Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58(d, J = 3 Hz, 2H), 7,56 a 7,34(m, 4H), 6,63(s, 1H), 3,87(s, 2H), 3,40(t, J = 3 Hz1 4H), 2,25(t, J = 3 Hz, 4H), 1,95(s, 3H) ; MS [M+HJ+ = 571,0; LCMS TA = 2,91 min.
Exemplo 88: Preparação de N-(5-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4- aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}piridin-2-il)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]- uréia
<formula>formula see original document page 243</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 1 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário C pelo produto da etapa 2 na preparação de Intermediário J e as boronato uréias apropriadas. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,01(s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,32(d, J = 3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 a 7,82(m, 2H), 7,56 a 7,43 (m, 3H), 6,7(s, 1H), 3,87(s, 2H), 3,42 a 3,38(m, 4H), 2,45 a 2,40(m, 4H), 1,95(s, 3H); MS [M+HJ+ = 572,0; LCMS TA = 2,87 min.
Exemplo 89: Preparação de N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4- aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 244</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário J. 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 9,4(d, J = 3 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,64(dd, J= 5, 2 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53 a 7,22(m, 4H), 6,70(s, 1H), 3,85(s, 2H), 3,41 a 3,39(m, 4H), 2,45 a 2,40 (m, 4H), 1,94(s, 3H); MS [M+H]+ = 589,0; LCMS TA = 2,48 min. Exemplo 90: Preparação de 4-(4-amino-5-[4-([(6-bromopiridin-2- il)amino]carbonilamino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 244</formula>
A uma solução de Intermediário I (600 mg, 1,42 mmol), trietila- mina (215 mg, 2,12 mmols) em DMF (18 mL) foi adicionado fenil éster do ácido (6-bromo-piridin-2-il)-carbâmico (498 mg, 1,70 mmol). A reação foi agi- tada da noite para o dia, concentrada e purificada através de coluna de síli- ca-gel usando metanol a 4% em diclorometano para se obter 700 mg (79%) de produto desejado como sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 11,33 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4, 2H), 7,58 (t, J = 8,4, 1H), 7,48 (d, J = 8,4, 2H), 7,20 (d, J = 8,4, 1H), 6,89 (d, J = 8,4, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,42 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 1,45 (s, 9H); MS [M+Hf = 622; LCMS TA = 2,67. Exemplo 91: Preparação de N-4-[4-amino-7-(piperazin-1-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]-triazin-5-il]fenil-N,-(6-bromopiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução do Exemplo 90 (150 mg, 0,24 mmol) em dicloro- metano (2 mL) foi adicionado TFA (1mL). A reação foi agitada 4 horas e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solu- ção de Na2CO3 saturada (3X). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para dar 100 mg (78%) de produto desejado como um óleo marrom. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,62 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4, 1H), 7,68 (t, J = 8,4, 1H), 7,59 (d, J = 8,4, 2H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H) 7,21 (d, J = 8,4, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,68 (t, J = 2,4, 4H), 2,40 (s, 4H); MS [M+H]+ = 522; LCMS TA = 1,65.
Exemplo 92: Preparação de N-(4-4-amino-7-[(4-isopropilpiperazin-1- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilfenil)-N46-bromopiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução do Exemplo 91 (40 mg, 0,077 mmol), Cs2CO3 (32 mg, 0,1 mmol) em MeCN (1 mL) foi adicionado 2-iodopropano (15 mg, 0,084 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C da noite para o dia. O produto bruto foi purificado através de HPLC para dar 13 mg (30%) de produto dese- jado. 1H-RMN (DMSO-Cfe) δ 11,40 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 7,90-7,85 (Μ, 2H), 7,68 (d, J = 8,4, 2H), 7,62 (t, J = 8,8, 1H), 7,36 (d, J = 8,4, 2H), 7,15 (d, J = 8,8, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,50-2,35 (br, 9H), 0,95 (d, J = 8,4, 6H); MS [M+H]+= 564; LCMS TA = 2,18.
Exemplo 93: Preparação de N-(4-7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4- aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilfenil)-N'-(6-bromopíridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma solução do Exemplo 91 (40 mg, 0,077 mmol), NaaCOe (11 mg, 0,1 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (6 mg, 0,084 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA da noite para o dia. Após re- moção de solvente, o produto bruto foi purificado através de coluna de sílica- gel usando metanol a 4% em diclorometano para se obter 28 mg (65%) de produto desejado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,75 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8, 1H), 7,68 (t, J = 8,8, 1H), 7,59 (d, J = 8,8, 2H), 7,42 (d, J = 8,8, 2H), 7,25 (d, J = 8,8, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,42-2,38 (m, 8H), 1,95 (s, 3H); MS [M+H]+ = 564; LCMS TA = 2,20.
Exemplo 94: Preparação de N-[4-(4-amino-7-[4-(metilsulfonil)piperazin-1- il]metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 247</formula>
A uma solução do Exemplo 91 (40 mg, 0,077 mmol), Na2CO3 (11 mg, 0,1 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (9,6 mg, 0,084 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA da noite para o dia. Após remoção de solvente, o produto bruto foi purificado através de co- luna de sílica-gel usando metanol a 4% em diclorometano para se obter 23 mg (50%) de produto desejado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,75 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,90 (S, 1H), 7,78 (d, J = 8,4, 1H), 7,70 (t, J = 8,4, 1H), 7,59 (d, J = 8,4, 2H), 7,42 (d, J = 8,4, 2H), 7,25 (d, J = 8,4, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,43 (s, 4H); MS [M+H]+ = 601; LCMS TA = 2,50.
Exemplo 95: Preparação de N-[4-(4-amino-7-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il]metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 247</formula>
A uma solução do Exemplo 91 (50 mg, 0,096 mmol), Cs2CO3 (40 mg, 0,124 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado (2-bromoetóxi)-t- butildimetilsilano (25 mg, 0,105 mmol). A mistura de reação foi agitada em TA da noite para o dia. Após remoção de solvente, o produto bruto foi dissol- vido em metanol (1 mL) seguido pela adição de TFA a 10% em água (1 mL). A solução foi agitada por 3 horas a 50°C. Resfriado e concentrado, o produto bruto foi purificado através de coluna de sílica-gel usando metanol a 4%em diclorometano para se obter 3 mg (5%) de produto desejado. 1H-RMN (DM- SO-cfe) δ 10,30 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (t, J = 8,4, 1H), 7,61 (d, J = 8,4, 2H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H), 7,21 (d, J = 8,4, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,30 (t, J = 8,8, 2H), 3,15 (s, 4H), 2,43 (s, 4H), 2,31 (t, J = 8,8, 2H); MS [M+H]+ = 567; LCMS TA = 2,29.
Exemplo 96: Preparação de 4-amino-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[6- (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazino-7- carboxamida
<formula>formula see original document page 248</formula>
Etapa 1: Preparacao de 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carboxilato de butila
<formula>formula see original document page 248</formula>
mg, 3,15 mmol), acetato de paládio (70,6 mg, 0,31 mmol), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (142,7 mg, 0,35 mmol), carbonato de potássio (652,0 mg, 4,72 mmol) e 1-butanol (4 mL) em DMF (4 mL) foi agitada sob monóxido de carbono a 80°C por 4 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi purificado através de HPLC usando um gradiente de 25-50% de MecN em água para dar 107,3 mg (15%) do composto do título como um sólido bran- co. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 8,28 (s amplo 1 H), 8,17, (s amplo 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,25 (d, V= 4,7 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 Η), 1,69-1,62 (m, 2 Η), 1,45-1,36 (m, 2 Η), 0,92 (t, J = 7,3, 3 H); MS [Μ+Η]+ = 235,2; LCMS TA = 2,73 min.
Etapa 2: Preparação de 4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7- carboxilato de butila
<formula>formula see original document page 249</formula>
A uma solução do 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carboxilato de butila (225,0 mg, 0,96 mmol) em DMF (7,5 mL) foi adicionada 1,3- dibromo-5,5-dimetilidantoína (137,3 mg, 0,48 mmol) em duas porções. A so- lução foi agitada por 4 dias e então interrompida bruscamente através da adição de solução de sulfato de sódio aquosa saturada (20 mL) e água (20 mL). O sólido foi filtrado, lavado com água e seco ao ar. O material bruto foi purificado através de HPLC usando um gradiente de 30-80% de MeCN em água para dar 232,0 mg (77%) do composto do título como um sólido es- branquiçado. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,42 (s amplo 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,03 (s amplo 1 H), 4,23 (t, J= 6,4 Hz, 2 H),' 1,69-1,62 (m, 2 H), 1,46- 1,36 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3, 3 H); MS [M+H]+ = 313,0; LCMS TA = 2,83 min.
Etapa 3: Preparação de 4-amino-5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazino-7-carboxilato de butila
<formula>formula see original document page 249</formula>
Uma mistura de 4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7- carboxilato de butila (456,0 mg, 1,46 mmol), ácido {4-[(terc- butoxicarbonil)amino]fenil}borônico (517,8 mg, 2,18 mmol), solução de car- bonato de sódio aquosa a 2M (2,2 mL, 4,40 mmols) e tetra- cil(trifenilfosfino)paládio(0) (168,3 mg, 0,15 mmol) em 1,2-dimetoxietano (11 mL) foi aquecida (80°C) da noite para o dia. A mistura de reação foi diluída com DMF e purificada através de HPLC usando um gradiente de 30-95% de MeCN em água para dar 163,2 mg (26%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,52 (s, 1 H), 8,08 (s amplo 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 5,67 (s amplo 1 H), 4,25 (t, J= 6,5 Hz, 2 H), 1,71-1,64 (m, 2 H), 1,47-1,37 (m, 2 H), 0,93 (t, J= 7,4, 3 H); MS [M+H]+ = 426,2; LCMS TA = 3,43 min. Etapa 4: Preparação de 4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7- carboxilato de butila
<formula>formula see original document page 250</formula>
A uma suspensão de 4-amino-5-{4-[(terc- butoxicarbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carboxilato de butila (174,5 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A solução foi agitada em TA por 6,5 horas e então os voláteis foram evapo- rados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL) e então esta solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água, seca em sulfato de sódio e concentrada até secar sob pressão reduzida para dar 132,7 mg (99%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-Gfe) δ 8,10 (s amplo 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 6,64 (d, J= 8,4 Hz1 2 H), 5,55 (s amplo 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,24 (t, J= 6,5 Hz, 2 H), 1,70-1,63 (m, 2 H), 1,46-1,37 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,4, 3 H); MS [M+H]+ = 326,3; LCMS TA = 2,07 min.
Etapa 5: Preparação de 4-amino-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazino-7-carboxilato de butila <formula>formula see original document page 251</formula>
A uma solução do 4-amino-5-(4-aminofenil)pjrrol[2,1- f][1,2,4]triazino-7-carboxilato de butila (118,0 mg, 0,36 mmol) em DMF (3,5 mL) foi adicionado [6-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila (153,5 mg, 0,54 mmol), seguido por trietilamina (0,10 mL, 0,73 mmol). A solução foi agi- tada em TA da noite para o dia e então purificada diretamente através de HPLC usando um gradiente de 50-80% de MeCN em água para dar 107,7 mg (58%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,88 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,04 a 7,97 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,51 a 7,49 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,71 -1,64 (m, 2 H), 1,47-1,38 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,3, 3 H); MS [M+H]+= 514,2; LCMS TA = 3,49 min.
Etapa 6: Preparação de ácido 4-amino-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazino-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 251</formula>
Uma mistura de 4-amino-5-{4-[({[6-(trifluormetil)píridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carboxilato de butila (96,0 mg, 0,19 mmol) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N <0,94 mL, 0,94 mmol) em THF (4 mL) e MeOH (5 mL) foi agitada em TA por 4 ho- ras e acidificada para pH 3 usando ácido clorídrico a 2N. Os solventes orgâ- nicos foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água (5 mL). O sólido foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para dar 63,0 mg (74%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 12,76 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,04-7,97 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,50-7,49 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H); MS [M+H]+.= 458,0; LCMS TA = 2,90 min.
Etapa 7: Preparação de composto do título
<formula>formula see original document page 252</formula>
Uma mistura de ácido 4-amino-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]trÍazino-7-carboxílico (30,0 mg, 0,066 mmol), 2,2,2-trifluoretilamína (32,5 mg, 0,33 mmol), hexafIuorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (58,0 mg, 0,13 mmol) e 4- metilmorfolina (13,3 mg, 0,13 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em TA da noite para o dia. A mistura de reação bruta foi purificada diretamente através de HPLC usando um gradiente de 30-90% de MeCN em água para dar 16,4 mg (36%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,88 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 9,40 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,34 (s amplo 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,05 a 7,98 (m, 2 H), 7,58 (d ,J= 8,6 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 5,94 (s amplo 1 H), 4,33-4,24 (m, 2 H); MS [M+H]+ = 539,0; LCMS TA = 3,24 min.
Exemplo 97: Preparação de 4-amino-N-(terc-butil)-5-{4-[({[6- (trifluormetil)piridin-2-il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7- carboxamida O procedimento usado para a preparação do Exemplo 96 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo 2,2,2-trifluoretilamina por terc-butilamina na etapa 7.1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,87 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,21 (s amplo 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,05-7,97 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 5,86 (s amplo 1 H), 1,44 (s, 9 H); MS [M+H]+ = 513,2; LCMS TA = 3,37 min.
Exemplo 98: Preparação de N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil]-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 253</formula>
Etapa 1: Preparação de 1-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 7-il]etanona
<formula>formula see original document page 253</formula>
Uma mistura de Intermediário W (360,0 mg, 1,41 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (618,4 mg, 2,82 mmols), tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (163,1 mg, 0,14 mmol) e solução de carbo- nato de potássio a 2M (2,82 mL, 5,64 mmols) em 1,2-dimetoxietanol (7 ml_) foi aquecida (80°C) da noite para o dia. Após esfriar a mistura de reação foi purificada diretamente através de cromatografia de sílica-gel usando uma mistura 1:1 de acetato de etiia e hexanos para dar 300,Og (80%) do compos- to do título. 1H-RMN (DMSOd6) δ 9,56 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 3,0, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,71 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 6,64 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 5,38 (s amplo 2 H), 2,61 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 268,2; LCMS TA = 1,79 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
<formula>formula see original document page 254</formula>
Uma mistura de 1-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]etanona (50,0 mg, 0,19 mmol), [6-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamato de fenila (105,6 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (0,10 mL, 0,75 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada da noite para o dia resultando na forma- ção de um precipitado. A mistura foi diluída com DMSO (1 mL) e então o sólido foi coletado através de filtragem, lavado com MeOH e seco ao ar para dar 53,0 g (62%) do composto título. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,87 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 9,60 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 8,34 (d, J= 3,3, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,04- 8,02 (m, 4 H), 7,76 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,52-7,50 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 456,1; LCMS TA = 3,25 min.
Exemplo 99: Preparação de N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil]-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 255</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 98 foi u-. . sado para preparar o composto do título substituindo [6-(trifluormetil)piridin- 2-il]carbamato de fenila por (6-bromopiridin-2-il)carbamato de fenila na etapa 4, 1H-RMN (DMSO-Cfe) δ 9,63 (s, 1 H), 9,60 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 3,2, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,80 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,71-7,67 (m, 1 H), 7,57 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 2,63 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 466,1; LCMS TA = 3,36 min. Exemplo 100: Preparação de N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)fenil]-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 255</formula>
Uma suspensão de 1-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]etanona (50,0 mg, 0,19 mmol) e isocianato de 2-flúor-5- trifluormetila (76,7 mg, 0,37 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi aquecida (80 °C) da noite para o dia. Após esfriar, DMF (2 mL) e ácido clorídrico a 2N (0,1 mL) foram adicionados e a solução resultante foi aquecida <80°C) da noite para o dia. 1,2-Dicloroetano foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em MeOH (10 mL). O produto foi filtrado e seco ao ar para dar 65,2 mg (74%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,60 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,95 (d, J = 2,9, 1 H), 8,64-8,62 <m, 1 H), 8,34 (d, J= 3,42 Hz, 1 Η), 8,10 (s, 1 Η), 8,02 (d, J= 8,8 Hz1 2 Η), 7,75 (s, 1 Η), 7,59 (d, J= 8,7 Hz, 2 Η), 7,53-7,48 (m, 1 Η), 7,41-7,38 (m, 1 Η), 2,64 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 473,2; LCMS TA = 3,35 min.
Exemplo 101: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1-hidroxietil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[6-trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 256</formula>
A uma suspensão do Exemplo 98 (74,8 mg, 1,98 mmol) em Me- OH (6 mL) foi adicionado NaBH4 (24,9 mg, 0,66 mmol). A mistura foi agitada em TA por 2 dias e então diluída com DMF (3 mL). Esta solução foi purifica- da diretamente através de HPLC usando um gradiente de 15-90% de MeCN em água para dar 14,4 mg (48%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 9,87 (s amplo 1 H), 9,71 (s amplo 1 H), 8,04-7,98 (m, 5 H), 7,56 (d, J= 9,1 Hz, 2 H), 7,52-7,50 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,68 (s amplo 2 H), 5,11 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,74 (s, 1 H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); MS [M+H]+ = 458,1; LCMS TA = 2,76 min.
Exemplo 102: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1-hidroxietil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 256</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 101 foi usado para preparar o composto do título substituindo Exemplo 98 pelo E- xemplo 99. 1H-RMN (DMSO-d6e) δ 9,63 (s amplo, 1 H), 9,47 (s amplo, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,71-7,68 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,68 (s amplo 2 H), 5,11 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,74 (s, 1 H), 1,47 (d, J= 6,7 Hz1 3 H); MS [M+H]+ = 468,0; LCMS TA = 2,72 min.
Exemplo 103: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilacetil)plrrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia
<formula>formula see original document page 257</formula>
Etapa 1: Preparação de N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)- fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia:
<formula>formula see original document page 257</formula>
Etapa 1: Preparação de N-[4-(7-bromoacetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia:
<formula>formula see original document page 257</formula>
Uma suspensão do Exemplo 100 em THF (5 mL) foi resfriada para -78°C e tratada com diisopropiletil amina (0,424 mL, 2,57 mmols) se- guido por trimetilsililtriflato (0,421 mL, 2,177 mmols). A reação foi deixada aquecer em TA durante 30 minutos, então resfriada novamente para -78°C e tratada com 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (62 mg, 0,218 mmol). A reação foi deixada agitar por 1 hora a -78°C, então aquecida para TA e interrompida bruscamente com metanol (200 uL) e diluída com acetato de etila e solução de sulfito de sódio a 1N. A camada orgânica foi separada, lavada com tam- pão de bissulfato a 1N (pH 2), seca com sulfato de sódio e passada por um plug de sílica. Evaporação do solvente deu um sólido amarelo que foi tritura- do com Et2Orhexano (1:1) para prover o composto do título como um sólido amarelo (154 mg, 70% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,18 (s, 1H), 8,45 a 8,48 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,20 a 7,37 (m, 4H), 4,77 (s, 2H). MS [M+H]+ = 551,2; LCMS TA = 3,63,
Etapa 2: Preparação de composto do título Uma solução de N-[4-(7-bromoacetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]- triazin-S-iOfenill-N^^-flúor-õ-ítrifluormetiOfeninuréia (65 mg, 0,12 mmol) em 2 mL de THF foi tratada com morfolina (53 uL, 0,59 mmol) e deixada agitar por 15 minutos. A reação foi então diluída com 50 mL de EtOAc e 5 mL de tolu- eno e lavada com solução de carbonato de sódio (1x). A camada orgânica seca com sulfato de sódio e concentrada para dar um óleo amarelo. Tritura- ção com Et2Oihexanos (1:1) deu o composto do título como um pó fraca- mente amarelo (52,4 mg, 79% de rendimento).
1H-RMN (DMSO-cfe) δ . 9,28 (s, 1H), 8,84 <s, 1H), 8,43 a 8,47 (m, 1H). 7,95 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 a 7,31 (m, 3H) 7,25 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 7,17 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,38 a 3,43 (m, 4H), 2,35 a 2,41 (m, 4H); MS [M+H]+ = 557,9; LCMS TA = 2,57.
Exemplo 104: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1-hidróxi-1-metiletil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-infenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormeti)fenil]uréia <formula>formula see original document page 259</formula>
Uma suspensão do produto da etapa 1 do Exemplo 103 (48 mg, 0,10 mmol) em 2 mL de THF foi tratada com brometo de metilmagnésio (so- lução a 3N em Et2O, 339 uL, 1 mmol) em TA. Após agitar por 15 minutos em TA a reação parecia completa através de TLC (EtOAc). A reação foi inter- rompida bruscamente com 200 uL de MeOH e diluída com 100 mL de EtOAc e 100 mL de solução de NaH2P04 a 1 Ν. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e filtrada através de um plug de sílica antes da concentração para um sólido branco ( 42,2 mg, 85% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 9,04 (s amplo 1H), 8,62 (dd, J = 7,2, 2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 a 7,53 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (s amplo 1H), 6,57 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 1,60 (s, 6H); MS [M+H]+ = 489,2; LCMS TA = 3,01.
Exemplo 105: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(hidroximetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N,-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 259</formula>
Etapa 1: Preparação de [4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il]metanol
<formula>formula see original document page 259</formula> A uma solução fria (0°C) do produto da etapa 4 do Exemplo 96 (220,0 mg, 0,68 mmol) em THF (23 mL) foi adicionado hidreto de diisobutila- lumínio (1M em THF, 7,4 mL, 7,4 mmols). A mistura foi deixada aquecer em TA e agitada por 30 minutos. A reação foi resfriada (0°C) e interrompida bruscamente com metanol (1 mL). A mistura foi vertida em uma solução de sal de Rochelle a 1,2M aquosa vigorosamente agitada (50 mL). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos e então extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de só- dio e concentrados até secar sob pressão de reduzida. O material bruto foi purificado através de HPLC usando um gradiente de 50-90% de MeCN em água para dar 170,0 mg (99%) do produto desejado contendo as impurezas traço. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H); MS [M+H]+ = 256,2; LCMS TA = 1,05 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
Uma solução de [4-amino-5-(4-aminofenil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]metanol (170,0 mg, 0,67 mmol), fenil [6-(trifluormetil)piridin- 2-il]carbamato (281,9 mg, 1,00 mmol) e trietilamina (0,46 mL, 1,33 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em TA por 3 dias. A mistura de reação bruta foi puri- ficada diretamente através de HPLC usando um gradiente de 20-90% de MeCN em água para dar 21,1 mg (7%) do composto do título. 1H-RMN (DM- SO-cd6) δ 9,89 (s amplo 1 H), 9,72 (s amplo 1 H), 8,05-7,98 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (m, 1 H), 7,40 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,19 (t, J= 5,7 Hz, 1 H), 4,74 (d, J= 5,6 Hz, 3 H); MS [M+H]+ = 444,1; LCMS TA = 2,63 min.
Exemplo 106: Preparação de N-[4-(4-amino-7-{[(2,2,2-
trifluoretil)amino]metil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[6- (trifluormetil)piridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 261</formula>
Etapa 1: Preparação de N-[4-(4-amino-7-formilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil]-N'[6-(trifluormeti)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 261</formula>
A uma suspensão de Exemplo 105 (14,7 mg, 0,033 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado 3,3,3-triacetóxi-3-iodoftalida (42,2 mg, 0,10 mmol). A mistura foi agitada em TA sob nitrogênio por 4 dias. O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF e purificado através de HPLC usando um gradiente de 20-90% de MeCN em água para dar 6,0 mg (41%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,34 (s, 1 H), 9,90 (s amplo 1 H), 9,75 (s amplo 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,06-7,99 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 8,6, 2 H), 7,51 (dd, J= 7,0, 1,1, Hz, 1 H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H); MS [M+H]+ = 442,1; LCMS TA = 3,29 min.
Etapa 2: Preparação de composto do título
A uma suspensão de N-[4-(4-amino-7-formilpirrol{2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia (5,0 mg, 0,011 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi adicionada 2,2, 2-trfluoretilamina (11,2 mg, 0,11 mmol), seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (24,0 mg, 0,11 mg). A mistura foi agitada em TA sob nitrogênio por 4 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF e purifi- cado através de HPLC usando um gradiente de 20-90% de MeCN em água para dar 2,1 mg (35%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,95 (s amplo 1 Η), 9,79 (s amplo 1 Η), 8,05-7,99 (m, 2 Η), 7,90 (s, 1 Η), 7,57 (d, J = 8,6, 2 Η), 7,50 (dd, J = 6,4, 1,7, Hz, 1 Η), 7,40 (d, J= 8,6 Hz, 2 Η), 6,66 (s, 1 Η), 4,07 (d, J = 6,8 Hz, 2 Η), 3,30-3,23 (m, 2 Η), 2,92-2,85 (m, 1 H); MS [M+H]+ = 525,1; LCMS TA = 2,91 min.
Exemplo 107: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 262</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário X e substituindo (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbamato de fenila pe- lo Intermediário H. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 9,84(s, 1H), 9,72(s, 1H), 8,52 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 7,86(s, 1H), 7,61 t o 7,59 (m, 2H), 7,40 a 7,34(m, 3H), 6,52(s, 1H), 3,57 a 3,52 (m, 4H), 2,87(t, J= 7 Hz, 2H), 2,35 a 2,24(m, 6H), 1,83(t, J= 7 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 541,2; LCMS TA = 2,44 min.
Exemplo 108: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 262</formula>
Uma mistura de Intermediário V (70 mg, 0,20 mmol), Intermediá- rio M (130 mg, 0,30 mmol), Na2CO3 (44 mg, 0,40 mmol), tetracis- (trifenilfosfino)paládio (24 mg, 0,02 mmol), tolueno (3,5 ml) e H2O (0,45 ml) foi desgaseificada e enchida com N2 e foi aquecida a 80°C sob N2 por 16 horas. Após esfriar para TA, a mistura de reação foi adicionado acetato de etila e lavada com NaHC03 saturado aq. e seca em Na2S04. O bruto foi con- centrado e purificado através de cromatografia de coluna (95:5 v/v CH2CI2- CH3OH) para dar 17 mg do composto do título (rendimento 15%). 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 9,28 (s, 1H), 8,93(d, J = 3 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,3 Hz1 1H), 7,86(s, 1H), 7,57 a 7,35(m, 6H), 6,52(s, 1H), 3,53 (t, J = 4 Hz1 4H), 2,87(t, J = 7 Hz, 2H), 2,35 a 2,24(m, 6H), 1,85 a 1,80(m, 2H); MS [M+H]+ = 558,2; LCMS TA = 2,62 min.
Exemplo 109: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-n]-2-fluorfenil}-N,-[2-fíuor-5-(trifluormetií)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 263</formula>
O procedimento usado para preparacao do Exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário M pelo Intermediário O. 1H-RMN (DMSO-Or6) δ 9,39 (d, J= 3 Hz, 1H), 9,24 (d, J= 3 Hz1 1H), 8,65(dd, J= 7, 3Hz, 1H), 8,24(t, J= 7 Hz, 1H), 7,87(s, 1H), 7,53(t, J = 8 Hz1 1H), 7,41 a 7,38(m, 1H), 7,32 a 7,19(m, 2H), 6,56(s, 1H), 3,53 (t, J = 15 4 Hz1 4H), 2,87(t, J = 4 Hz, 2H), 2,35 a 2,24(m, 6H), 1,85 a 1,80(m, 2H); MS [M+H]+ = 576,2; LCMS TA = 2,92 min.
Exemplo 110: Preparação de 4-(4-amino-5-3-flúor-4-[([2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]aminocarbonil)amino]fenilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 263</formula>
A um frasco carregado com N2 foram adicionados Intermediário AC (1,29 g, 3,26 mmols) e Intermediário O (1,44 g, 3,26 mmols) seguido por 1,4-dioxano (31 mL). N2 foi borbulhado através da solução por 15 minutos e então diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (229 mg, 0,326 mmol) foi adicionado seguido por Na2CO3 a1M aq. (6,51 mL, 6,51 mmol). N2 foi borbulhado na 5 solução por mais 15 minutos e então a reação foi aquecida para 80° C por 17 horas. O material de reação foi deixado esfriar para TA e foi diluído com EtOAc e água. A solução foi separada e a camada aquosa foi extraída no- vamente com EtOAc. As frações orgânicas foram combinadas, secas (Mg- SO4), filtradas, condensadas e purificadas através de cromatografia de colu- na instantânea (9:1 CH2CI2/MeOH). O material foi purificado mais através de cromatografia instantânea (50:47:3 CH2CI2/EtOAc/MeOH). As frações purifi- cadas foram coletadas, evaporadas e deixadas sob vácuo da noite para o dia para dar 942 mg (46%) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,43 (s, 1H), 9,27 (S, 1H), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,34 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J =9,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,08 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,97-2,82 (s amplo, 2H), 2,00 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS [M+H]+ = 632; LCMS TA = 3,42.
Exemplo 111: Preparação de N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]- triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 264</formula>
A uma solucao do Exemplo 110 (40 mg, 0,063 mmol) em CH2Cl2 (1,5 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (0,15 mL). A solução foi agitada em TA por 2 horas e foi então tratada com NaHCo3 aq., EtOAc e separada lavando com água. O produto foi purificado através de HPLC preparativa (1:9 de ACN/H20 aumentando para 9:1 de ACN/H20 com TFA a 0,1%). As frações resultantes foram combinadas e tratadas com NaHCO3 aq., EtOAc e separadas. O orgânico foi lavado com água, coletado, seco (Na2SO4), filtra- do e evaporado até secar dando 29 mg (86%) do produto desejado como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 7,41 -7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,02 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 1,92 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,54 (d, J= 12,2 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 532; LCMS TA = 2,38.
Exemplo 112: Preparação de N-(4-4-amino-7-[1-(trifluoracetil)piperidin-4- il]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia
<formula>formula see original document page 265</formula>
A uma solução do Exemplo 111 (90 mg, 0,17 mmol) em THF (1,7 mL) foi adicionado anidrido trifluoracético (48 μΙ_, 0,34 mmol). A solução foi aquecida para 60°C por 2 horas. O material de reação resfriado foi diluído com EtOAc, NaOH a 1N e separado. A camada orgânica foi lavada com á- gua e o orgânico foi coletado, seco (Na2SO4), filtrado e evaporado. O mate- rial foi purificado através de cromatografia instantânea (9:1 CH2CI2/MeOH) produzindo 66 mg (62 %) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (t, J= 9,8 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,32 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,40 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 3,96 {d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,55-3,44 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,70- 1,64 (m, 2H); MS [M+H]+ = 628; LCMS TA = 3,39.
Exemplo 113: Preparação de N-4-[4-amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 266</formula>
A uma solução do Exemplo 111 (40 mg, 0,075 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado formaldeído a 37 % em água (6 μL, 0,075 mmol) se- guido por AcOH (6 μL, 0,11 mmol). A soluçãofoi agitada em TA por 1 hora e então triacetoxiboroidreto de sódio (32 mg, 0,15 mmol) foi adicionado. A rea- ção foi deixada agitar por mais 1 hora. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aq. e EtOAc e foi transferida para um funil de separação, separada, lavada com água, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material foi purificado através de cromatografia instantânea (85:15 CH2CI2ZMeOH com 1% de hidróxido de amônio). As frações purificadas re- sultantes foram combinadas e evaporadas, diluídas com NaHCO3 aq. e E- tOAc, transferidas para um funil de separação, separadas, lavadas com á- gua, secas (Na2SO4)1 filtradas e evaporadas para dar 26 mg (63%) do com- posto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,41 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 8,25 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,85 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H); MS [M+H]+ = 546; LCMS TA = 2,39.
Exemplo 114: Preparação de N-4-[4-amino-7-(1-glicoloilpiperidin-4- il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 266</formula> A uma solução do Exemplo 111 (50 mg, 0,094 mmol) em DMF (1,0 mL) foram adicionados ácido glicólico (7 mg, 0,094 mmol) e benzotriazo- liloxitris(dimetilamino)fosfônio PF6 (42 mg, 0,094 mmol) seguido por 4- metilmorfolina (10 μL, 0,094 mmol). A solução foi agitada em TA por 17 ho- ras, então evaporada sob pressão reduzida e purificada através de cromato- grafia instantânea (9:1 CH2CI2/MeOH). As frações purificadas foram combi- nadas e trituradas com CH2CI2ZEt2O dando 55 mg (99%) de composto dese- jado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,42 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,6 Hz,~1H), 7,91 (S1-IH)1 7,51 (t, J= 10,1 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,31 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,53-4,45 (m, 2H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,78 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,78 (t, J= 12,3 Hz, 1H), 2,02 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 1,68-1,49 (m, 2H); MS [M+H]+ = 590; LCMS TA = 2,88.
Exemplo 115: Preparação de N-(4-4-amino-7-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin- 4-il]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trif Iuormetil)- fenil]uréia
<formula>formula see original document page 267</formula>
A uma solução do Exemplo 114 (20 mg, 0,034 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado SOCI2 a 2M em CH2CI2 (0,17 mL, 0,34 mmol). A solução foi deixada agitar em TA por 15 minutos e foi então evaporada sob pressão reduzida para chasing com CH2CI2. THF (4 mL) foi adicionado à mistura de reação bruta seguido por morfolina (30 μL, 0,34 mmol) e a reação foi aque- cida para 60°C por 6 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, foi eva- porada e então purificada através de cromatografia instantânea (5:4:1 CH2CI2/EtOAc/MeOH). As frações resultantes, quando da evaporação, de- ram 19 mg (85%) do composto desejado como um sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1Η), 9,25 (s, 1Η), 8,65 (d, J = 6,7 Hz1 1Η), 8,25 (t, J = 8,6 Hz, 1 Η), 7,89 (s, 1Η), 7,51 (t, J= 9,7 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,46 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 3,58-3,53 (m, 4H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,26 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,05 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,42-2,38 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,52-1,45 (m, 1H); MS [M+H]+ = 659; LCMS TA = 2,57.
Exemplo 116: Preparação de N-(4-4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4- il]pirrol[2,1-f][1 ^^^riazin-S-il^-fluorfeniO-N^^-flúor-S-ítrifluormetiOfenilluréia
<formula>formula see original document page 268</formula>
Uma suspensão do Exemplo 114 (27 mg, 0,046 mmol) em THF (2,5 mL) foi sonificada por 10 minutos e então tratada com hidreto de diiso- butilalumínio a 1M em THF (0,92 mL, 0,92 mmol). A solução foi agitada em TA por 1 hora. A mistura de reação foi tratada com EtOAc seguido por sal de Rochelle aq. Esta mistura heterogênea foi então aquecida a 60°C por 30 mi- nutos. A solução foi transferida para um funil de separação, separada e la- vada com água. A camada aq. foi extraída novamente com EtOAc. A solu- ção orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, evaporada e purificada através de HPLC prep. (1:9 de ACN/H20 aumentando para 9:1 de ACN/H20 com TFA a 0,1%). As frações purificadas foram diluídas em EtOAc lavadas com NaOH a 1N, NaHCO3 saturado âq., e água, e então secas (Na2SO4), filtradas e eva- poradas sob pressão reduzida dando 19 mg (72%) de produto desejado co- mo um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,42 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,66 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,26 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,32 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,38 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,40 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,73- 1,63 (m, 2H); MS [Μ+Η]+ = 576; LCMS TA = 2,38.
Exemplo 117: Preparação de N-4-[7-(1-alilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil-N'-[2-fluor-5-9(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 269</formula>
Uma suspensão do Exemplo 111 (100 mg, 0,19 mmol) em THF (4 mL) foi sonificada por 5 minutos e então tratada com K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol) seguido por brometo de alila (23 μL, 0,26 mmol). A solução foi aque- cida a 60°C por 5 .O material de reação foi diluído com EtOAc e lava- do com água, se 2SO4), filtrado, evaporado dando 99 mg (92%) do produto desejado um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,64 (d, J = 7,9 Hz1 1H), 8,25 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,30- 7,25 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,01-5,91 (m, 1H), 5,43-5,36 (m, 2H), 3,37 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34-3,29 (m, 2H), 2,58 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,25 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,97-1,88 (m, 3H); MS [M+H]+ = 572; LCMS TA = 2,48. Exemplo 118: Preparação de [4-(4-amino-5-3-flúor-4-[([2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]aminocarbonil)amino]fenilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il]acetato de etila
<formula>formula see original document page 269</formula> Uma suspensão do Exemplo 111 (100 mg, 0,19 mmol) em THF (2 mL) foi sonificada por 5 minutos e então tratada com K2CO3 (29 mg, 0,21 mmol) seguido por cloroacetato de etila (22 μL, 0,21 mmol). A solução foi aquecida a 60°C por 23 horas. O material de reação foi diluído com EtOAc e lavado com água. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc du- as vezes e as frações orgânicas combinadas foram secas (NaaSO4)1 filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado primeiro através de cromatogra- fia instantânea (50:45:5 CH2CI2/EtOAc/MeOH) e finalmente através de HPLC prep. (1:9 de ACN/H20 aumentando para 9:1) ACN/H20) com TFA a 0,1%. As frações purificadas resultantes foram tomadas em EtOAc, lavadas com NaOH a 1N aq., NaHCO3 saturado aq. e água, e então secas (Na2SO4), fil- tradas e reduzidas dando 95 mg (82%) do composto do título como um sóli- do branco. 1H-RMN (DMSO-afe) 9,41 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,26 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,08 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,93 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 2,34-2,29 (m, 2H), 1,96 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 618; LCMS TA = 2,59,
Exemplo 119: Preparação de ácido [4-(4-amino-5-3-flúor-4-[([2-flúor-5- (trifluormetil)-fenil]aminocarbonil)amino]fenilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il]acético
<formula>formula see original document page 270</formula>
A uma solução de THF (5 mL) foi adicionado MeOH (2,5 mL) seguido pelo Exemplo 118 (57 mg, 0,093 mmol) e NaOH a 1N aq. (0,93 mL, 0,93 mmol). A solução foi agitada a 60°C por 1 hora e então HCI a 1N aq. (0,93 mL, 0,93 mmol) foi adicionado. A solução foi lentamente reduzida atra- vés de evaporação giratória conforme um precipitado branco se formou que foi filtrado e lavado com água. O sólido foi coletado e seco sob vácuo dando 49 mg (90%) do composto desejado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,43 (s, 1H), 9,28 (s, 1Η), 8,65 (d, J = 7,2 Hz, 1Η), 8,27 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H); MS [M+H]+ = 590;
LCMS TA = 2,49.
Exemplo 120: Preparação de 2-[4-(4-amino-5-3-flúor-4-[([2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]aminocarbonil)amino]fenilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il]-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 271</formula>
O procedimento usado para a preparacao do Exemplo 114 foi usado para preparar o composto do título substituindo Exemplo 111 por metil amina e ácido glicólico pelo Exemplo 119. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,43 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,66 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,26 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,32 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,87 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 2,61 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,97 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H); MS [M+H]+ = 603; LCMS TA = 2,47.
Exemplo 121: Preparação de N-(4-4-amino-7-[1-(2,3-diidroxipropil)piperidin- 4-il]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)- feniljuréia <formula>formula see original document page 272</formula>
A uma solução do Exemplo 117 (80 mg, 0,14 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados água (1 mL) tetróxido de ósmio a 2,5% em isopropa- nol (0,14 mL, 0,014 mmol) e N-óxido de N-metilmorfolina (25 mg, 0,21 mmol). A solução foi agitada em TA por 17 horas e então tratada com Na2SO4 saturado aq. em NaHCO3 saturado aq. (1:1) e EtOAc. A mistura de reação foi deixada agitar por 1 hora e então foi separada lavando com Na2CO2 saturado aq. e água. A camada de água foi extraída novamente com EtOAc (3x). As frações orgânicas combinadas foram secas Na2SO4, filtradas, evaporadas e trituradas em MeOH. O sólido foi coletado e lavado com éter. O licor-mãe foi evaporado e purificado através de HPLC preparati- va (1:9 de ACN/H20 aumentando para 9:1 ACN/H20 com TFA a 0,1%). As frações purificadas resultantes foram tomadas em EtOAc, lavadas com Na2CO3 aquoso e água, secas (Na2SO4), filtradas, evaporadas e secas sob vácuo dando um combinado 58 mg (68%) do composto do título. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,61-4,52 (s amplo, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,10-2,94 (m, 3H), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,32- 2,24 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H); MS [M+H]+ = 606; LCMS TA = 2,36.
Exemplo 122: Preparação de N-(4-4-amino-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4- il]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il-2-f luorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 273</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 116 foi usado para preparar o composto do título substituindo Exemplo 114 pelo - Exemplo 112. 1H-RMN (CD2CI2) δ 8,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,32-7,19 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,54 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,08 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H); MS [M+H]+ = 614; LCMS TA = 3,15.
Exemplo 123: Preparação de 4-4-amino-5-[3-flúor-4-([4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoilamino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il-N-etilpiperidino-1- carboxamida
<formula>formula see original document page 273</formula>
A uma solução do DCE (1,5 mL) foram adicionados Exemplo 271 (40 mg, 0,078 mmol) e isocianato de etila (6 uL, 0,078 mmol). A solução foi agitada em TA por 17 horas. Um precipitado sólido se formou que foi fil- trado e lavado com CH2CI2 dando 37 mg (81%) do composto desejado. 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 10,13 (s, 1H), 10,06-10,04 (s amplo, 1H), 8,54(d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,25 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,47 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,06 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 3,29-3,23 <m, 1H), 3,07-3,00 <m, 2H), 2,78 (t, J= 12,2 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,57-1,47 <m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS [Μ+Η]+ = 586; LCMS TA = 2,85.
Exemplo 124: Preparação de 4-4-amino-5-[3-flúor-4-([4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoilamino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il-N-terc-butilpiperidino-1 - carboxamida
<formula>formula see original document page 274</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 123 foi usado para preparar o composto do título substituindo isocianato de etila por isocianato de terc-butila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,12 (s, 1H), 10,07-10,03 (s amplo, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,06 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,73 (t, J= 11,8 Hz, 2H), 1,94 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,24 (s, 9H); MS [M+H]+ = 614; LCMS TA = 3,09. Exemplo 125: Preparação de 4-4-amino-5-[3-flúor-4-([4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoilamino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il-N-isopropilpiperidino-1 - carboxamida
<formula>formula see original document page 274</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 123 foi usado para preparar o composto do título substituindo isocianato de etila por isocianato de isopropHa. 1H-RMN (DMSO-Of6) δ 10,13 (s, 1H), 10,08-10,02 (s amplo, 1Η), 8,54 (d, J= 4,7 Hz, 1Η), 8,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 6,58 (s, 1H), 6,16 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,08 (d, J= 14,6 Hz, 2H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,76 (t, J= 11,9 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,04 (d, J= 6,7 Hz, 6H); MS [M+H]+ = 600; LCMS TA = 2,84.
Exemplo 126: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N'-[3-(trifluormetil)fenil3uréia
<formula>formula see original document page 275</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário Y e isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por 1-isocianato-3- (trif Iuo rmetil) benze no. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 9,84 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 3H), 7,46-7,38 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,61-3,58 (m, 4H), 2,50-2,48 (m, 4H); MS [Μ+ΗΓ = 546; LCMS TA = 2,68.
Exemplo 127: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N,-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 275</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário E pelo Intermediário Y e (3-terc-butilisoxazol-5-il)-carbamato de fenila por [4- (trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila. 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 12,20- 12,06 (s amplo, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 8,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 d, J= 8,6 Hz1 1H), 7,22 (s, 1H), 7,09 d, J= 5,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,57-3,52 (m, 4H), 2,46-2,41 (m, 4H), 1,25 (s, 9H); MS [M+H]+ = 547; LCMS TA = 2,47.
Exemplo 128: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 276</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário Y. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,73 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,43- 7,38 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 4H), 2,45-2,43 (m, 4H); MS [M+H]+ = 564; LCMS TA = 2,73.
Exemplo 129: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 276</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 1 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário O por 1- [2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil·1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]uréia. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,89-10,70 (s amplo, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1 Η), 7,78 (s, 1 Η), 7,57 (s, 1Η), 7,42-7,37 (m, 2Η), 6,69 (s, 1Η), 3,81 (s, 2Η), 3,56-3,53 (m, 4Η), 2,45-2,43 (m, 4H); MS [Μ+Η]+ = 547; LCMS TA = 2,47. Exemplo 130: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N'-(3-bromofenil)uréia
<formula>formula see original document page 277</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário E pelo Intermediário Y e isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por 1-bromo-3- isocianatobenzeno. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (d, J= 8,6 Hz1 1H), 7,91 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 4H), 2,45-2,43 (m, 4H); MS [M+Hf = 556; LCMS TA = 2,63. Exemplo 131: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N'-(3-clorofenil)uréia
<formula>formula see original document page 277</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário Y e isocianato de 2-fIúor-5-trifIuormetiIfeηiIa por 1-cloro-3- isocianatobenzeno. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,00 {s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,2 Hz1 1H), 7,33 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 4H), 2,55-2,51 (m, 4H); MS [M+H]+= 512; LCMS TA = 2,44.
Exemplo 132: Preparação de N-4-[4-amino-7-{morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N'-(3-metoxifenil)uréia
<formula>formula see original document page 278</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo o Intermediário E pelo Intermediário Y e isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por 1-isocianato-3- metoxibenzeno. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,95 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,99 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,62 (d, J= 7,8 Hz1 1H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,60-3,58 (m, 4H), 2,50-2,48 (m, 4H); MS [M+H]+ = 508; LCMS TA = 2,25.
Exemplo 133: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfoiin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1)2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N,-(4-metilpiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 278</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário Y e (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbamato de fenila por (4- metilpiridin-2-il)carbamato de fenila. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,05 (s, 1H), 8,50 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2,63-2,59 (m, 4H), 2,35 (s, 3H); MS [M+H]+ = 493; LCMS TA = 2,03.
Exemplo 134: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N'-(3-metilfenil)uréia <formula>formula see original document page 279</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário Y e isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por 1-isocianato-3- metilbenzeno. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,57-3,52 (m, 4H), 2,45-2,42 (m, 4H), 2,28 (s, 3H); MS [M+H]+ = 492; LCMS TA = 2,52.
Exemplo 135: Preparação de N-4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil-N,-(2-flúor-5-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 279</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário Y e isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por 1 -flúor-2- isocianato-4-metilbenzeno . 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,34 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,24 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,56-3,54 (m, 4H), 2,46-2,43 (m, 4H), 2,27 (s, 3H); MS [M+H]+ = 510; LCMS TA = 2,56.
Exemplo 136: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúor-5-metilfenil}-N'-[2-flúor-5 (trifluormetil)-fenil]uréia <formula>formula see original document page 280</formula>
Uma solução de Intermediário C e Intermediário AA em DMF (2 mL) foi desgaseificada. A ela foi adicionado tetracis(trifenilfosfíno)paládio(0).
O frasco de reação foi vedado e àquecido para 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma frita de 0,5 mícron e purificada através de HPLC. As frações isoladas foram concentradas in vácuo e os sólidos re- sultantes foram diluídos com EtOAc (50 mL) e lavados com NaHCO3 satura- do. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo. MS [M+H]+ = 562,0; LCMS TA = 2,56.
Exemplo 137: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3-clorofenil)uréia
<formula>formula see original document page 280</formula>
A uma solução do Intermediário G (80 mg, 0,205 mmol) e 1- cloro-3-isocianatobenzeno (47 mg, 0,307 mmol) em THF (4 mL) foi adiciona- da trietilamina (86 pL, 0,615 mmol). A solução foi aquecida e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo para prover um óleo espesso. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 ml) e HCI a 2N (2 mL) foi adi- cionado. A mistura foi aquecida a 88°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para TA e o solvente foi concentrado in vácuo. O composto foi car- regado em sílica-gel e flashed começando em THF a 2% em DCM e termi- nando a 90% de THF em DCM. As frações puras foram combinadas e con- centradas in vácuo. O sólido branco que se formou no frasco foi lavado com éter e acetato de etila para remover traços de BHT e quaisquer impurezas menores. O sólido branco foi filtrado e seco sob vácuo com calor (40°C) para prover o produto título (6 mg, 5% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,28 (s, 1H), 8,71 (d, J= 2,8, 1H), 8,22 (t, J = 8,8, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (t, J = 2,0, 1H), 7,35 a 7,31 (m, 2H), 7,24 (dd, J= 8,4, 0,8, 2H), 7,05 a 7,03 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,11 a 3,09 (m, 4H), 2,96 a 2,93 (m, 4H); MS [M+H]+ = 544,2; LCMS TA = 2,76.
Exemplo 138: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 281</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 137, usando 1-cloro-2- isocianato-4-(trifluormetil)benzeno no lugar de 1-cloro-3-isocianatobenzeno. 10 mg (8 %) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,63 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,4, 1H), 8,28 (t, J = 8,4, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (d, J= 8,4, 1H), 7,39 (dd, J= 8,8, 2,4, 1H), 7,35 (dd, J= 12,0, 1,6, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,11 a 3,09 (m, 4H), 2,96 a 2,93 (m, 4H); MS [M+H]+ = 612,2; LCMS TA = 3,01.
Exemplo 139: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-diòxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 282</formula>
A uma solução do Intermediário G (80 mg, 0,205 mmol) e [4- (trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila (61 mg, 0,225 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada trietilamina (29 μL, 0,205 mmol). A solução foi aquecida para 60°C e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo para prover um óleo espesso. Quando do resfriamento da mistura de reação para TA, o produto sai (crash out) de solução. O sólido branco foi filtrado e lavado com éter e acetato de etila para remover traços de BHT e quaisquer impurezas menores. O sólido branco foi seco sob vácuo com calor (40°C) para prover o produto título (18 mg, 16% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,79 (s, 1H), 8,35 (t, J = 8,8, 1H), 8,17 (d, J = 5,2, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40 a 7,36 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 12,0, 2,0, 1H), 7,24 (dd, J= 8,8, 1,6, 1H), 7,08 (dd, J= 5,6, 1,6, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,12 a 3,09 (m, 4H), 2,96 a 2,93 (m, 4H), 1,25 (s, 9H); MS [M+H]+ = 567,2; LCMS TA = 2,67.
Exemplo 140: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-f luorfenil)-N'-(4-metilpiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 282</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 137, usando (4- metilpiridin-2-il)carbamato de fenila no lugar de [4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamato de fenila. 16 mg (17 %) do produto desejado foram isolados. 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 9,85 (s, 1H), 8,31 (t, J= 8,4, 1H), 8,12 (d, J= 5,2, 1H), 7,91 (s, 1 Η), 7,35 (dd, J = 12,4, 2,0, 1Η), 7,25 (dd, J = 8,8, 2,0, 1Η), 7,19 a 7,15 (m, 1 Η), 6,87 (dd, J = 5,2, 1,6, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,12 a 3,09 (m, 4H), 2,96 a 2,93 (m, 4H), 2,28 (s, 3H); MS [M+H]+ = 525,1; LCMS TA = 2,28.
Exemplo 141: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 283</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 137, usando 1 -flúor-2- isocianato-4-metilbenzeno no lugar de 1-cloro-3-isocianatobenzeno. 10 mg (9%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,12 (d, J = 2,8, 1H), 9,01 (d, J= 2,8, 1H), 8,27 (t, J= 8,8, 1H), 8,02 (dd, J = 7,2, 1,6, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,32 (dd, J= 12,0, 2,0, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,6, 1H), 7.11 (dd, J= 11,2, 8,0, 1H), 6,83 a 6,78 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3.12 a 3,09 (m, 4H), 2,96 a 2,93 (m, 4H), 2,26 (s, 3H); MS [M+H]+ = 542,2; LCMS TA = 2,72.
Exemplo 142: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3,4-diclorofenil)uréia
<formula>formula see original document page 283</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 137, usando 1,2- dicloro-4-isocianatobenzeno no lugar de 1-cloro-3-isocianatobenzeno. 8 mg (8 %) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 11,01 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,03 (t, J = 9,2, 1H), 7,94 (d, J = 2,4, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4, 1H), 7,41 (dd, J= 8,8, 2,0, 1H), 7,29 (dd, J= 12,0, 1,6, 1H), 7,21 (dd, J= 6,4, 2,0, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,11 a 3,09 (m, 4H), 2,96 a 2,93 (m, 4H); MS [M+Hf = 580,9; LCMS TA = 2,81.
Exemplo 143: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-(3-clorofenil)uréia
<formula>formula see original document page 284</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo o Intermediário R por 1-(3-clorofenil)-3-[2,5- diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o intermediário R. 1H-RMN (MeOD-d4) δ 8,29-8,27 (m, 1H), 8,04 (s,1H), 7,70-7,69 (m,1H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,11-3,95 (m, 2H), 3,85-3,71 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 4H); MS [M+H]+ = 514,0; LCMS TA = 2,46 min.
Exemplo 144: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-(3-clorofenil)urea
<formula>formula see original document page 284</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R pelo Intermediário AZ, boro- nato. 1H-RMN (DMSO-c/6; δ 9,93 <s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J= 12, 7,2 Hz 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz , 1Η), 7,36 (dd, J = 11,6, 6,8 Hz 1Η), 6,68 (s, 1Η), 3,85 (s, 2Η), 3,40-3,37 (m, 4Η), 2,48-2,46 (m, 4H); MS [Μ+Η]+ = 582,2; LCMS TA = 2,78 min.
Exemplo 145: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 285</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R por 1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-(2-flúor-5-metilfenil)uréia, boronato. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermediário R. 1H-RMN (MeOD-Gf4; δ 8,25-8,19 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 7,88-6,83 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,13- 3,95 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,48-3,32 (m, 4H), 2,32 (s, 3H); MS [M+H]+ = 512,1; LCMS TA = 2,93 min.
Exemplo 146: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluor-5-metilfenil}-N'-[3-fluor-5-metilfenil)ureia
<formula>formula see original document page 285</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R por 1 -(2-flúor-5-metilfenil)-3- [2-flúor-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia, boro- nato. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Inter- mediário R. 1H-RMN (DMSO-Cf6J δ 9,12 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 9,06 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J= 8,0, 2,4 Hz 1H), 7,88 (s, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,80-7,91 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (t, J = 4,4 Hz1 4Η), 2,43 ((t, J = 4,4 Hz, 4Η), 2,26 (s, 3Η), 2,10 (s, 3H); MS [Μ+Η]+ = 508,2; LCMS TA = 2,83 min.
Exemplo 147: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúor-5-metilfeníl}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 286</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R por 1-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-3-[2-flúor-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]uréia, boronato. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermediário R. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 8,4 , 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,43 ((t, J= 4,4 Hz, 4H), 2,11 (s, 3H); MS [M+H]+ = 578,1; LCMS TA = 3,06 min.
Exemplo 148: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúor-5-metilfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 286</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R por 1-(2-flúor-5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-(3-metilfenil)uréia, borona- to. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermedi- ário R. 1H-RMN (MeOD-Gf4; δ 8,12-8,10 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 4,09- 3,75 (m, 4Η), 3,48-3,33 (m, 4Η), 2,33 (s, 3Η), 2,20 (s, 3H); MS [Μ+Η]+ = 490,2; LCMS TA = 2,28 min.
Exemplo 149: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 287</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário F e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 2-flúor-5-metilfenila. 1H-RMN (DMSO-d6j δ 9,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 12, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 11,2 , 8,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,0-3,92 (m, 2H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,28 (s, 3H); MS [M+H]+ = 494,2; LCMS TA = 2,54.
Exemplo 150: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 287</formula> O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário F e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 4-cloro-3-(trifluormetil)fenila. 1H-RMN (MeOD-Cf4) δ 8,25 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 11,6, 1,6 Hz1 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,06 (s, 1Η), 4,82 (s, 2Η), 4,15-3,95 (m, 2Η), 3,89-3,70 (m, 2Η), 3,49-3,32 (m, 4H); MS [Μ+Η]+ = 564,0; LCMS TA = 2,74.
Exemplo 151: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 288</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário F e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por (4- terc-butilpiridin-2-il)carbamato de fenila. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (s, ÍH), 4,82 (s, 2H), 4,11 -3,62 (m, 4H), 3,49-3,33 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); MS [M+H]+ = 518,8; LCMS TA = 2,26.
Exemplo 152: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)ureia
<formula>formula see original document page 288</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R pelo Intermediário BA, boro- nato. 1H-RMN (DMSO-cfe; δ 9,71 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 12, 6,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 4,4 Hz, 4H); MS [M+H]+ = 548,1; LCMS TA = 3,00 min.
Exemplo 153: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N,-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 289</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R pelo Intermediário BB, boro- nato. 1H-RMN (CD3OD) δ 9,92 (σ, 1H), 8,26-8,20 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,37- 7,32 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,11-3,62 (m, 4H), 3,49- 3,33 (m, 4H), 1,37 (s, 9H); MS [M+H]+ = 537,0 LCMS TA = 2,81 min .
Exemplo 154: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-(3-terc-butilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 289</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R pelo Intermediário AW, boro- nato. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,20 (dd, J = 12, 6,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53- 7,50 (m, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,32-7,11 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,11-3,60 (m, 4H), 3,51-3,33 (m, 4H), 1,33 (s, 9H); MS [M+H]+ = 536,2; LCMS TA = 2,85 min.
Exemplo 155: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 289</formula> O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R por 1-[2,5-diflúor-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-(3-etilfenil)uréia, boronato. O boro- nato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermediário R. 1H- RMN (CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,25(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,11-3,60 (m, 4H), 3,51-3,30 (m, 4H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 508,3; LCMS TA = 3,10 min.
Exemplo 156: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 290</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário F e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3-etil-fenila. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,25 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,36-7,15 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,11-3,60 (m, 4H), 3,51-3,30 (m, 4H), 2,63 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J= 7,6 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 490,1; LCMS TA = 2,50.
Exemplo 157: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 290</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento para fazer o Exemplo 7 substituindo Intermediário R por 1-[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil]-3-[2,5-diflúor-4-(4,4I5,5-tetrametil-1>3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]uréia, boronato. O boronato foi feito usando o procedimento usado para fazer o Intermediário R. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,8, 6,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (dd, J= 11,2, 7,6 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,25-3,98 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 4H); MS [M+H]+ = 582,0; LCMS TA = 3,17 min.
Exemplo 158: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3,4-diclorofenil)uréia
<formula>formula see original document page 291</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário F e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3,4-dicloro-fenila. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (Sf 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,25-3,98 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 4H); MS [M+H]+ = 529,8; LCMS TA = 2,55.
Exemplo 159: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pírrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 291</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário F e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3,5-dimetil-fenila. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,08 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,11-3,75 (m, 4H), 3,48-3,24 (m, 4H), 2,20 (s, 6H); MS [M+H]+ = 490,1; LCMS TA = 2,50.
Exemplo 160: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 292</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário E pelo In- termediário F e substituindo isocianato de 2-flúor-5-trifluormetilfenila por iso- cianato de 3-flúor-5-(trifluormetil)fenila. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (dt, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,08 (dt, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,25-3,98 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 4H); MS [M+H]+ = 548,0; LCMS TA = 2,69.
Exemplo 161: N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 292</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 282 foi usado para preparar o composto do título substituindo 2- (aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por 1 -metilpiperazino na etapa 2. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,65 (d, J = 7,8 Hz1 1 Η), 8,30 (d, J = 8,4 Hz1 1 Η), 7,92 (s, 1 Η), 7,36-7,29 (m, 4 Η), 6,90 (s, 1H), 3,90-3,79 (m, 2 Η), 3,50- 3,39 (m, 2 Η), 2,62-2,43 (m, 4 Η), 2,35 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 575,1; LCMS TA = 2,63 min.
Exemplo 162: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]- pirrol[2,1][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[3-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 293</formula>
Intermediário D (70 mg, 0,215 mmol) e Intermediário Q (127 mg, 0,301 mmol) foram adicionados a um frasco, dioxano (2 mL) foi adicionada seguido por carbonato de sódio a 1N aq. (646 uL, 646 mmols.) A reação foi então posta sob N2. A reação foi levada através de 3 ciclos de purga- enchimento com N2 e vácuo. Tetracistrifenilfosfinopaládio, (25 mg, 0,022 mmol) foi então adicionado. A reação foi desgaseificada e então aquecida em um banho de óleo a 80°C por 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (50 mL) e H20 (20 mL). Havia sólidos entre as camadas. Os sólidos foram coletados através de filtragem, então lavados com EtOAc se- guido por H2O. O material foi triturado com CH2CI2 a 25%/MeOH para dar 19 mg (16%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,43 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,21 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,37 a 7,23 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 2H); MS [M+H]+ = 543,0; LCMS TA = 2,58 min.
Exemplo 163: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-f luorfeniO-N'-[trifluormetil)-piridin-2-il]luréia <formula>formula see original document page 294</formula>
Intermediário D (70 mg, 0,215 mmol) e Intermediário AE (127 mg, 0,300 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 162. O sólido entre as duas camadas foi isolado e triturado de uma maneira previamente descrita para dar 23 mg (20%) de produto desejado puro. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,12 (s, 1H), 10,06 (s amplo 1H), 8,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 a 7,25 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,59 (m, 2H); MS [M+H]+ = 543,7; LCMS TA = 2,38.
<formula>formula see original document page 294</formula>
Exemplo 164: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2,5-difluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 294</formula>
Intermediário D (70 mg, 0,215 mmol) e Intermediário AH (138 mg, 0,300 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 162 com substituição de dioxano por DMF. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (100 mL) e H20 (30 mL). A camada orgânica foi então lavada (6 χ 20 mL) com salmoura para remover DMF. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, então concentrada sob vácuo. O resíduo é cro- matografado em uma coluna de Sílica 4 g MPLC. O produto é eluído com um gradiente de 0-6% de metanol/CH2CI2 para dar 43 mg (35%) de produto de- sejado limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,48 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,63 <d, J = 7,5 Hz1 1 Η), 8,16 (dd, J = 5,7, 6,9, 1Η), 7,9 (s, 1 Η), 7,72 (s, 1 Η), 7,55 a 7,31 (m, 3Η), 6,67 (s, 1Η), 3,91 (s, 2H), 2,62 (m, 2H); MS [M+H]+ = 578,9; LCMS TA = 2,71.
Exemplo 165: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]- pirrol[2,1-f][1 ^,^triazin-S-ilJ^-metilfenilJ-N^^-flúor-õ-ítrifluormetiO-fenilluréia
<formula>formula see original document page 295</formula>
Intermediário D (70 mg, 0,215 mmol) e Intermediário AF (132 mg, 0,301 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado em coluna de Sílica de 4 g M- PLC. O produto foi eluído com um gradiente de 0-6% de Metanol/CH2CI2 pa- ra dar 64 mg (53%) de produto desejado limpo. 1H-RMN (DMSO-Of6) δ 9,41 (s, 1H), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,58 (s amplo 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,9 1 (s, 1H), 7,72 (s amplo 1H), 7,54 a 7,25 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H); MS [M+H]+ = 556,8 ; LCMS TA = 2,44.
Exemplo 166: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]- pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-f luorfenil)-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 295</formula>
Intermediário D (75 mg, 0,232 mmol) e Intermediário Al (125 mg, 0,323 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o E- xemplo 164. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de Sílica de 4g MPLC. O produto foi eluído com um gradiente de 0-6% de MetanoIZCH2CI2 para dar 69 mg (59%) de produto desejado limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,12 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36-7,08 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); MS [M+H]+ = 506,8; LCMS TA = 2,30.
Exemplo 167: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 296</formula>
Intermediário Z (75 mg, 0,231 mmol) e Intermediário M (132 mg, 0,301 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o E- xemplo 164. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de Sílica de 4g MPLC. O produto foi eluído com um gradiente de 0-6% de Metanol/CH2CI2 para dar 64 mg (53%) de produto desejado limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,31 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,63 (dd, J =7,2 Hz, J= 2,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 a 7,39 (m, 6H), 6,63 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 a 3,41 (m, 4H), 2,71 (m, 2H), 1,80 (t, J = 5,1, 2H); MS [M+H]+ = 544,1; LCMS TA = 2,49.
Exemplo 168: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-
<formula>formula see original document page 296</formula>
Intermediário Z (150 mg, 0,345 mmol) e Intermediário AH (206 mg, 0,448 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 162. A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, então seca em Na2SO4. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-10% para dar 87 mg (44%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 9,48 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 4,5 Hz1 J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,652 a 7,30 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 1,79 (m, 2H); MS [M+H]+ = 580,1; LCMS TA = 2,61.
Exemplo 169: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-f luorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia
Intermediário Z e Intermediário AM (206 mg, 0,448 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado em uma coluna MPLC de 4g. O produto foi eluído com um gradiente de Metanol/CH2CI2 a 0-6% para dar 3 mg (1,8%) de produto limpo. 1H-RMN (MetanoI-Gf4) δ 8,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,80 a 3,72 (m, 4H), 2,85 a 2,76 (m, 4H), 1,97 a 1,89 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); MS [M+H]+ = 533,0; LCMS TA = 2,30.
Exemplo 170: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-dif luorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2- il)uréia Intermediário Z e Intermediário BB (172 mg, 0,399 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando coluna MPLC de 4g. O produto foi eluído com um gradiente de (NH3 a 2N em MeOH)/CH2CI2 a 0-10% para dar 9 mg (5%) de produto limpo.
1H-RMN (DMSO-Gfe) δ 9,90 (s, 1H), 8,24 a 8,17 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 7,39 a 7,30 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 4,8 Hz, J = 1,8 Hz 1H), 6,65 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 4H), 2,72 a 2,67 (m, 4H), 1,81 a 1,78 (m, 2H), 1,24 (m, 9H); MS [M+H]+ = 551,0; LCMS TA = 2,44.
Exemplo 171: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-f luorfenil}-N'-[2-cloro-5-
<formula>formula see original document page 298</formula>
Intermediário Z e Intermediário AJ (155 mg, 0,339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164, o resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-6% para dar 34 mg (23%) de produ- to limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,62 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 a 7,23 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 4H), 2,72 a 2,67 (m, 4H), 1,81 a 1,78 (m, 2H); MS [M+H]+ = 578,0; LCMS TA = 2,99.
Exemplo 172: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1 ^,^triazin-S-il^-clorofenni-N^tS-ítrifluormetiOfenílIuréia <formula>formula see original document page 299</formula>
Intermediário Z ( 85mg, 0,261 mmol) e Intermediário AQ (149 mg, 0,339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 a 0-6% para dar 31 mg (21%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz1 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 ( m, 3H), 7,42 a 7,36 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 4H), 2,72 a 2,68 (m, 4H), 1,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 560,0; LCMS TA = 2,96.
Exemplo_173: N-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 299</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando ácido poliglicólico no lugar de 2-hidroxipropanoato de sódio, 36 mg (65%) do pro- duto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,73 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 2,1, 7,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,91 <s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,51 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,73-1,48 (m, 2H); MS [M+H]+ = 606,3, 608,3; LCMS TA = 2,91 min. Exemplo 174: Preparação de 1-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-f luorfenil}-3-(4-f lúor-3-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 300</formula>
Intermediário Z (85mg, 0,261 mmol) e Intermediário BE (132 mg, 0,5339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeÒH/CH2CI2 a 0-6% para dar 3 mg (2%) de produto limpo. 1H-RMN (MetanoI-CZ4) δ 9,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35 a 7,19 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 4H), 2,73 a 2,50 (m, 7H), 1,80 (m, 2H); MS [M+H]+ = 508,0; LCMS TA = 2,31.
Exemplo 175: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 300</formula>
Intermediário Z (85mg, 0,261 mmol) e Intermediário BE (130 mg, 0,339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o E- xemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-6% para dar 43 mg (33%) de produto limpo. MS [M+H]+ = 504,0; LCMS TA = 2,39 Exemplo 176: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazÍn-5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 301</formula>
Intermediário Z (100 mg, 0,307 mmol) e Intermediário AD (174 mg, 0,429 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de (1:1 THF-MeOH)/CH2Cl2 a 0- 20% para dar 30 mg (19%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-afe) δ 9,87 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,43 a 7,36 (m, 3H), 6,64(s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,68 a 3,59 (m, 4H), 2,72 a 2,69 (m, 4H), 1,81 a 1,80 (m, 2H); MS [M+H]+ = 526,9; LCMS TA = 2,46.
Exemplo 177: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-f luorfenil}-N'-[2-f lúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
0,339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o E- xemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-6% para dar 60 mg (41%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-Gfe) δ 9,87 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,43 a 7,36 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,68 a 3,59 (m, 4H), 2,72 a 2,69 (m, 4H), 1,81 a 1,80 (m, 2H); MS [M+H]+ = 561,9; LCMS TA = 2,61.
Intermediário Z (85 mg, 0,261 mmol) e Intermediário O (150 mg, Exemplo 178: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 302</formula>
Intermediário Z (85 mg, 0,261 mmol) e Intermediário Q (144 mg, 0,339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o E- xemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-6% para dar 23 mg (16%) de produto Iimpov1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,44 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 a 7,23 (m, 5H), 6,68 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 4H), 2,72 a 2,67 (m, 4H), 1,80 (m, 2H); MS [M+H]+ = 544,0; LCMS TA = 2,51
Exemplo 179: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmeti1)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]uréia
<formula>formula see original document page 302</formula>
Intermediário Z (85 mg, 0,261 mmol) e Intermediário AE (144 mg, 0,339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 a 0-6% para dar 32 mg (23%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,13 (s, 1H), 10,05 (s amplo 1H), 8,55 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 8,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 <s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,39 a 7,25 (m, 3H), 6,69 <s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,68 a 3,58 (m, 4Η), 2,72 a 2,67 (m, 4H), 1,80 (m, 2H); MS [M+H]+ = 545,0; LCMS TA = 2,42. Exemplo 180: Preparação de 1-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]uréia <formula>formula see original document page 303</formula>
Intermediário Z (85 mg, 0,261 mmol) e Intermediário AG (144 mg, 0,339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-6% para dar 5,7 mg (3%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,17 (s, 1H), 9,95 (s amplo 1H), 8,55 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,09 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 a 7,87(m, 2H), 7,37 a 7,26 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,68 a 3,56 (m, 4H), 2,72 a 2,60 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,79 (m, 2H); MS [M+Hf = 541,0; LCMS TA = 2,45.
Exemplo 181: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 303</formula> Intermediário Z (85 mg, 0,261 mmol) e Intermediário AF (148 mg, 0,339 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-6% para dar 21 mg (14%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-c/6) δ 9,39 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 a 7,25 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,68 a 3,56 (m, 4H), 2,72 a 2,67 (m, 4H), 1,78 (m, 2H); MS [M+H]+ = 558,0; LCMS TA = 2,50.
Exemplo 182: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-(2-flúor-5- metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 304</formula>
Intermediário Z (100 mg, 0,307 mmol) e Intermediário AP (162 mg, 0,399 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 a 0-6% para dar 20 mg (12%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-Cfe) δ 9,80 (s, 1H), 9,20 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 7,2, J= 12,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,65 a 3,57 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,71 to 2,68 (m, 4H), 1,79 (t, J = 5,7, 2H); MS [M+H]+ = 526,2; LCMS TA = 2,44.
Exemplo 183: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 304</formula>
Intermediário Z (100 mg, 0,307 mmol) e Intermediário AT (148 mg, 0,399 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 164. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 4 g. O produto foi eluído com um gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-6% para dar 30 mg (20%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,17 (s, 1H), 8,51 (s,1H), 7,99 (dd, J = 8,1 Hz, J= 2,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 11,4 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,67 a 3,57 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,79 (m,2H).
Exemplo 184: Preparação de N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2- (metoximetil)pirrolidin-l -il]propil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 305</formula>
1-{4-[4-amino-7-(3-bromopropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (Exemplo 193 etapa 1) (50 mg, 0,088 mmol) e (2S)-2-(metoximetil)pirrolidina (36 uL, 0,263 mmol) foram adi- cionados a um frasco. DMF foi adicionado (1 mL) seguido por trietilamina (15 uL, 0,109 mmol) e Kl (ponta da espátula). O frasco foi tampado e a reação aquecida a 55°C por duas horas. Quando do resfriamento o produto precipi- tou da solução. Os sólidos foram coletados através de filtragem e enxagua- dos com éter para dar 35 mg (65%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (s,1H), 8,65 (d, J= 7,2Hz, 1H), 8,26 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 a 7,21 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18 a 2,83 (m, 7H), 2,37 a 1,45 (m, 5H); MS [M+H]+ = 604,2; LCMS TA = 2,59.
Exemplo 185: Preparação de N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2- (metoximetil)pirrolidin-l -il]propil}pirrol[2,1 -f][1 ^^^riazin-õ-iO^.S-difluorfenil]- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 306</formula>
Etapa 1: Síntese de 5-bromo-7-{3-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1- il]propil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 306</formula>
O Intermediário V etapa 4 (947 mg, 2,8 mmols) foi deixado rea- gir com (2S)-2-(metoximetil)pirrolidina (980mg, 8,5 mmols) usando o proce- 5 dimento para fazer a 5-bromo-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 4-amina. A reação foi dividida entre EtOAc (100 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). A camada orgânica combinada fói lavada com salmoura (10 mL), então seca com sulfato de sódio. A reação foi concentrada sob vácuo para quanti- tativamente dar produto bruto. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,83 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,12 a 2,72 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,77 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,40 (m, 1H); MS [M+H]+ = 622,2; LCMS TA = 2,68.
Etapa 2: Preparação do composto do título
Intermediário AH (146 mg, 0,318 mmol) e 5-bromo-7-{3-[(2S)-2- (metoximetil)-pirrolidin-l -il]propil}pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (90 mg, 0,244 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o E- xemplo 164. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna u- sando uma coluna de MPLC de 4 g. O eluente era (NH3 a 2N em Me- 20 OH)/CH2CI2 a 0-6% para dar produto limpo (18 mg, 9%).1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 9,44 (s,1H), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,14 {m, 1H), 7,89 <s, 1H), 7,53 a 7,26 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,19 {s, 3H), 3,13 a 2,83 (m, 6Η), 2,26 (m, 1Η), 2,07 (m, 1Η), 1,82 (m, 3Η), 1,64 (m, 2Η), 1,40 (m, 1H); MS [M+H]+ = 622,2; LCMS TA = 2,68.
Exemplo 186: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilpropil)pirrol- [2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 307</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 193 substituindo 1,4-oxazepano por pirrolidina. O produto foi purifi- cado através de cromatografia de coluna usando uma coluna MPLC de 4 g. O eluente era (NH3 a 2N em MeOH)/CH2CI2 a 0-10% para dar produto limpo (10 mg, 20%). 1H-RMN (MetanoI-J4) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (s,1H), 8,67 (dd, J = 7,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 a 7,22 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 2,89 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,40 (m, 6H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 4H); MS [M+H]+ = 560,2; LCMS TA = 2,61.
Exemplo 187: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1- il)propil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 307</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 193 substituindo 1,4-oxazepano por 1-metilpiperazino. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna usando uma coluna MPLC de 4 g. O eluente era (NH3 a 2N em MeOH)/CH2CI2 a 0-10% para dar produ- to limpo (15 mg, 29%). 1H-RMN (DMSO-Gi6) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (s,1H), 8,66 (m, 1H), 8,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,52 a 7,22 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 2,85 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,42 a 2,12 (m, 11H), 1,82 (m, 2H); MS [M+H]+ = 589,2; LCMS TA = 2,44.
Exemplo 188: Preparação de N-(4-{7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]-4- aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 308</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 193 substituindo 1,4-oxazepano por 1-acetilpiperazina. Quando do resfriamento o produto precipitou da solução. Os sólidos foram coletados através de filtragem e enxaguados com éter para dar (35 mg, 65%). 1H-RMN (DMSO-CZ6) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (s,1H), 8,66 (d, J = 6,3Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,52 a 7,22 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,72 a 2,27 (m, 5H), 1,97 (s, 1H), 1,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Exemplo 189: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)propil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 309</formula>
O composto foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 193 substituindo 1,4-oxazepano por 1,1-dióxido de tiomorfolina. Quando do resfriamento o produto precipitou da solução. O produto foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna usando uma coluna MPLC de 4g. O eluente era (NH3 a 2N em MeOH)/CH2CI2 a 0-10% para dar produto limpo (10 mg, 19%). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1H), 9,26 (s,1H), 8,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,35 a 7,30 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 1,86 (m, 4H), MS [M+H]+624,1 = ; LCMS TA = 2,72. Exemplo 190: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil]-N-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 309</formula>
Intermediário V (70 mg, 0,206 mmol) e Intermediário AH (142 mg, 0,309 mmol) foram adicionados a um frasco, dioxano (3 mL) foi adicio- nada seguido por carbonato de sódio aq a 1N. <0,620 mL, 0,620 mmol). A reação foi então posta sob N2. Reação foi levada através de 3 ciclos de pur- ga-enchimento com N2 e vácuo. Tretracistrifenilfosfinopaládio (24 mg, 0,021 mmol) foi então adicionado e a reação desgaseificada usando vácuo e en- chida com N2 então aquecida em um banho de óleo a 90°C da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (75 mL) e H2O (30 mL). A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (25 mL). A camada orgâni- ca combinada foi lavada com salmoura então seca em Na2SO4. Após con- centração, o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa usando uma eluição de gradiente de a partir de 10% a 70% de acetonitrila para se obter 16 mg (13%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,49 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 11,7 Hz1 J = 6,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,57 a 7,27 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,68 a 3,58 (m, 4H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 6H), 1,82 (m, 2H); MS [M+H]+ = 594,2; LCMS TA = 2,65.
Exemplo 191: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 310</formula>
Intermediário V (70 mg, 0,206 mmol) e Intermediário AE (131 mg, 0,309 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 190. O material foi purificado através de cromatografia de coluna, eluente, MeOH / CH2CI2 a 0-10%, seguido por HPLC preparativa, eluente; 10% a 70% de acetonitrila para se obter 18 mg (16%) de produto limpo. 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 10,13 (s, 1H), 10,05 (s amplo 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40 a 7,23 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 3,55 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,38 (m, 6H), 1,86 (m, 2H); MS [M+H]+ = 558,8; LCMS TA = 2,31.
Exemplo 192: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(3-hidroxipropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 311</formula>
Intermediário V etapa 3 (800 mg, 2,95 mmols) e Intermediário O (1,44g, 3,25 mmols) foram adicionados a um frasco, dioxano (35 mL) foi adi- cionada seguido por Carbonato de Sódio aq. a 1N (8,85 mL, 8,85 mmols). A reação foi então posta sob N2. A reação foi levada através de 3 ciclos de purga-enchimento com N2 e vácuo. Tretracistrifenilfosfinopaládio (341 mg, 0,295 mmol) foi então adicionado e a reação desgaseificada usando vácuo e enchida com N2 então aquecida em um banho de óleo a 80°C da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (75 mL) e bicarbonato de sódio saturado (80 mL). A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura então seca em Na2SO^ Após concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna usando uma eluição de gradiente de a partir de Me- tanol-CH2CI2 a 0% a 10% para se obter 1,03 g (13%) de produto limpo. MS [M+H]+ = 507,3; LCMS TA = 2,75 min.
Exemplo 193: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[3-(1,4-oxazepan-4- il)propil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 311</formula>
Etapa 1: Preparação de 1-{4-[4-amino-7-(3-bromopropil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 312</formula>
O composto do titulo foi preperado de uma maneira analoga Exemplo 212 e etapa 3 substituindo 1-{4-[4-amino-7-(2-hidroxietil)-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia por N-{4- [4-amino-7-(3-hidroxipropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-flúor-fenil}-N,-[2- flúor-5-(trifluormetii)fenil]uréia. MS [M+H]+ = 569,2; LCMS TA = 3,44.
Etapa 2: Preparação do composto do título
1 -{4-[4-amino-7-(3-bromopropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (50 mg, 0,088 mmol) e 1,4- oxazepano (36 mg, 0,263 mmol) foram deixados reagir usando o procedi- mento para fazer a N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1- il]propil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna usando uma coluna MPLC de 4 g. O eluente era (NH3 a 2N em Me- OH)/CH2CI2a 0-10% para dar produto limpo (11 mg, 22%). 1H-RMN (DMSO- d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (s,1H), 8,66 (m, 1H), 8,26 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,52 a 7,22 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 3,66 a 3,56 (m, 4H), 2,90 a 2,42 (m, 8H), 2,57 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), MS [M+H]+ = 590,2 ; LCMS TA = 2,61.
Exemplo 194: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[3- (dimetilamino)propil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 313</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 193 substituindo 1,4-oxazepano por N-metilmetanamina (2N em THF). O produto é purificado através de cromatografia de coluna usando uma coluna MPLC de 4 g. O eluente era (NH3 a 2N em MeOH)/CH2CI2 a 0- 10% para dar produto limpo (26 mg, 56%). MS [M+H]+ = 534,1 ; LCMS TA = 2,49.
Exemplo 195: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[3-(3-oxopiperazin-1- il)propil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 313</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 193 substituindo 1,4-oxazepano por piperazin-2-ona. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna usando uma coluna MPLC de 4 g. O eluente era (NH3 a 2N em MeOH)/CH2CI2 a 0-10% para dar produto limpo (14 mg, 27%). 1H-RMN (MetanoI-Cf4) δ 8,67 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,49 a 7,22 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 3,37 (m, 8H), 3,10 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 1,86 (m, 4H), MS [M+H]+ = 589,2; LCMS TA = 2,53.
Exemplo 196: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(3-tiomorfolin-4- ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5- <formula>formula see original document page 314</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 193 substituindo 1,4-oxazepano por tiomorfolina. O produto foi puri- ficado através de cromatografia de coluna usando uma coluna MPLC de 4 g. O eluente era (NH3 a 2N em MeOH)/CH2CI2 a 0-10% para dar produto limpo 5 (18 mg, 35%). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 7,2, Hz1 J= 2,1 Hz, 1H), 8,25 (t, J= 8,4 Hz1 1H), 7,89 (s, 1H), 7,52 a 7,22 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 2,85 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 2,61 (m, 8H), 2,38 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), MS [M+H]+ = 592,2; LCMS TA = 2,49 RMN.
Exemplo 197: Preparação de N-[4-(4-amino-7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]- propil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-f lúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 314</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 193 substituindo 1,4-oxazepano por 2-(etilamino)etanol. O produto é purificado através de cromatografia de coluna usando uma coluna MPLC 4g. O eluente era (NH3 a 2N em MeOH)/CH2CI2 a 0-10% para dar produto limpo (15 mg, 24%). 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,41 <s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,67 (dd, J= 7,5, Hz, J= 2,4 Hz, 1H), 8,26 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 a 7,22 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,38 a 3,15 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 0,93 (t, J= 6,6 Hz, 3H), MS [M+H]+ = 578,2 ; LCMS TA = 2,42. Exemplo 198: Preparação de 3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 315</formula>
Intermediário AB (431 mg, 1,13 mmol) e Intermediário O (600 mg, 1,41 mmol) foram adicionados a um frasco, DMF (2mL) foi adicionado seguido por K3PO4 (719mg, 3,39mmols) e água (200uL). A reação foi então posta sob N2. A reação foi levada através de 3 ciclos de purga-enchimento com N2 e vácuo. Tetracisfenilfosfino paládio (129 mg, 0,112 mmol) foi então adicionado e a reação desgaseificada usando vácuo e enchida com N2, en- tão aquecida em um banho de óleo a 110°C por 2 horas. A mistura de rea- ção foi dividida entre EtOAc (150 mLL) e H2O (70 mL). A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (50 mL). A camada orgânica combinada foi la- vada com salmoura então seca com Na2SO4. O resíduo foi cromatografado usando uma coluna MPLC de 40 g. O produto foi eluído com gradiente de MeOH/CH2CI2 a 0-6% então recristalizado a partir de EtOAc/hexanos para dar 82 mg (12%) de produto limpo. 1H-RMN (DMSO-Of6) δ Ô10.12 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,53 (d, J = 3,6, 1H), 8,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,38 a 7,23 (m, 2H), 6,65(s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,45 a 3,24 (m, 2H), 2,27(m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,38 (s, 9H); MS [M+H]+ = 601,2; LCMS TA = 3,27. Exemplo 199: Preparação de 3-{4-amino-5-[4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 316</formula>
Intermediário AB (300 mg, 0,785 mmol) e Intermediário M (499 mg, 1,18 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer 3- {4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila. O produto foi purificado usando cromatografia instantânea com MeOH/ CH2CI2 a 0-4% como eluente para dar 217 mg (58%) de produto desejado puro. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,30(s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,63 (d, J= 5,1, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59 a 7,37 (m, 2H), 6,60(s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,45 (m, 3H), 2,40 a 2,1 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 0,94 (s, 9H); MS [M+H]+ = 600,2; LCMS TA = 3,27.
Exemplo 200: Preparação de N-[4-(4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 316</formula>
A um frasco seco foi adicionada 1-[4-(4-amino-7-pirrolidin-3- ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (830 mg, 0,614 mmol) seguido por uma solução 1:3 de ácido trifluoracético em diclorometano (8 mL). A mistura foi agitada sob atmosfera de N2 por 3,5 horas. A reação foi então dividida entre diclorometano (150 mL) e carbonato de potássio aquoso a 10%. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), então seca com Sulfato de Sódio. O solvente foi evapora- do sob pressão reduzida para dar 485 mg (70%) do produto desejado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ci6) δ 9,41 (s amplo 1 Η), 9,26 (s amplo 1 Η), 8,60 (d, J= 2,4 Hz, Η), 8,29 (t, 8,4 Hz, 1Η), 7,93 (s, 1 Η), 7,51-7,22 (m, 4H), 6,74 (s, 1 Η), 3,86 (m, 2 Η), 3,35-3,10 (m, 3 Η), 2,41 (m, 1 Η), 2,15 (m, 1 H); MS [M+Hp = 518,3; HPLC TA = 2,40. Exemplo 201: Preparação de N-(4-{4-amino-7-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3- il]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 317</formula>
O Exemplo 200 (70 mg, 0,135 mmol) foi dissolvido em THF ani- dro (2 mL). Cloreto de metanossulfonila (16 uL, 0,135 mmol) foi adicionado à mistura de reação seguido por trietilamina (56 uL, 0,406 mmol). A suspensão foi agitada em TA da noite para o dia. O produto foi purificado usando cro- matografia instantânea com (NH3 a 2N em MeOH)/ CH2CI2 a 0-6% como e- luente para dar 71 mg (88%) de produto desejado puro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,66 (m, 1 H), 8,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54 a 7,22 (m, 4H), 6,74 (s, 1 H), 3,88 a 3,74 (m, 2 H), 3,88 a 3,30 (m, 3 H), 2,92 (m, 3 H), 2,48 (m, 1 H), 2,27 (m,1H); MS [M+Hp = 596,3; HPLC TA = 2,98.
Exemplo 202: Preparação de N-{4-[7-(1-acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-fluor-5(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 317</formula>
O Exemplo 200 (91 mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em THF ani- dro (2 mL). Anidrido acético (19 uL, 0,200 mmol) foi adicionado à mistura de reação seguido por trietilamina (76 uL, 0,542 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O produto foi purificado u- sando trituração de éter para dar 44 mg (58%) de produto desejado puro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s amplo 1 H), 9,34 (s amplo 1 H), 8,64 ( dd, J = 7,5 Hz , J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 a 7,22 (m, 5H), 6,67 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,43 a 2,10 (m, 2H), 1,96 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 560,2; HPLC TA = 3,13. Exemplo 203: Preparação de 3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N,N- dimetilpirrolidino-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 318</formula>
O Exemplo 200 (70 mg, 0,135 mmol) foi dissolvido em THF ani- dro (2 mL) e cloreto dimetilcarbâmico (15 uL, 0,149 mmol) foi adicionado à mistura de reação seguido por trietilamina (63 uL, 0,406 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. O produto foi purificado usando cromatografia instantânea com (2N NH3 em MeOH)/ CH2CI2 a 0-6% como eluente para dar 46 mg (58%) de produto desejado puro.1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43(s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,65 (m, 1 H), 8,25 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 a 7,21 (m, 4H), 6,64 (s,1 H), 3,75 (m, 2H), 3,45 a 3,29 (m, 3 H), 2,73 (s, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 1H); MS [M+H]+ = 589,2; HPLC TA = 3,21.
Exemplo 204: Preparação de N-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpirrolidin-3- il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]ίπ3ζιη-5-ϊΙ]-2-ίΙυοΓίβηϊΙ}-Ν·-[2-ί lúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 319</formula>
O Exemplo 200 (70 mg, 0,135 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adi- cionado ácido glicólico (11 mg, 0,149 mmol), trietilamrna (57 u, 0,406 mmol) e (BOP) benzoltriazoliloxitris(dimetilamino)fosfônio-hexafluorfosfato (66 mg, 0,149 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura foi dividida entre acetato de etila (25 mL) e H2O (25 mL). As camadas foram separadas e a orgânico foi lavado com H2O (20 mL). As ca- madas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (5 χ 20 mL) para remo- ver DMF, secos (NA2S04) e evaporados. O material bruto foi purificado a- través de trituração com éter para dar 11 mg (14%) do produto desejado. MS [M+H]+ = 576,2; HPLC TA = 2,97.
Exemplo 205: Preparação de N-{4-t7-(1-acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1- f][1,2,4]tria2in-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 319</formula>
O Exemplo 208 foi desprotegido usando o procedimetno descrito no Exemplo 200. O intermediário 200 foi então tratado sob o procedimento descrito no Exemplo 202 para prover compostos título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 10,12 (s, 1 H), 10,05 (s amplo 1 H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,39 a 7,23 (m, 3H), 6,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,94 a 3,29 (m, 5H), 2,94 a 2,15 (m, 2H), 1,95 <s, 3H); MS [M+Hf = 543,2; HPLC TA = 2,66.
Exemplo 206: Preparação de 1-[4-(4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrol[2,1-
<formula>formula see original document page 320</formula>
O Exemplo 199 foi desprotegido usando o procedimento descrito no Exemplo 200. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cl6) δ 8,58 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 a 7,35 (m, 6 H), 6,56 (s, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,59 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,93 (m, 1H,) 2,74 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 1,83 (m, 1H), MS [M+H]+, = 499,9; HPLC TA = 2,33.
Exemplo 207: Preparação de 1-{4-[7-(1-acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1-
<formula>formula see original document page 320</formula>
O Exemplo 206 (91 mg, 0,182 mmol) é deixado reagir com ani- drido acético (20 mg, 0,200 mmol) seguido o procedimento para fazer a N- {4-[7-(1 -acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia. O produto foi purificado através de tritu- ração com éter para dar 25 mg (25%) de produto desejado puro. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 10,12 (s, 1 H), 10,05 (s amplo 1 H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,39 a 7,23 (m, 3H), 6,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,94 a 3,29 (m, 5H), 2,94 a 2,15 (m, 2H), 1,95 (s, 3H); MS [M+H]+ = 543,2; HPLCTA = 2,66.
Exemplo 208: Preparação de 3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin- 2-il}carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 321</formula>
Intermediário AB (432 mg, 1,13 mmol) e 1 -[2-flúor-4-(4,4,5- trimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-[4-(trifluormetil)pindin-2-il]uréia (600 mg, 1,41 mmol) foram deixados reagir usando o procedimento para fazer o Exemplo 198. O produto foi purificado usando cromatografia instantânea com (NH3 a 2N em MeOH/ CH2CI2 a 0-6% como eluente para dar 149 mg (22%) de produto desejado puro. 1H-RMN (DMSO-úfe) δ 10,12 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,54 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,26 (t, J =8,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,39 a 7,23 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,48 a 3,30 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,39 (s, 9H); MS [M+H]+ = 601,2; LCMS TA = 3,27.
Exemplo 209: Preparação de 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluorme- til)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N-metilpiperidino- 1-carboxamida
<formula>formula see original document page 321</formula>
1 -[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-3-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil] uréia (Exemplo 111) (75 mg, 0,141 mmol, 1,0 eq). A esta suspensão foi adicionado THF em gotas até dissolução completa acon- tecer. A esta solução foi adicionado isocianato de metila (6,8 pl, 0,148 mmol, 1,05 eq.) e a reação deixada agitar em temperatura ambiente por 17 horas. A solução de reação foi concentrada até secar e o resíduo dissolvido em EtOAc. Lavagem 2x com bicarbonato de sódio saturado, 1x com salmoura, camadas separadas, orgânicas secas (NaaSO4), filtradas, condensadas e purificadas através de cromatografia instantânea (1:1 de THF:hexanos). As frações purificadas foram coletadas e concentradas até secar. Resíduo foi agitado em hexanos e filtrado para se obter composto do título (50 mg, 60,2% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 9,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,65 (dd, J= 7,5, 2,4 Hz, 1H), 8,25 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (dd, J= 12,4, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H) 6,44 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz1 2H), 3,28 (m, 1H), 2,80 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,95 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H); MS [M+H]+ =589; LCMS TA =3,11 min.
Exemplo 210: Preparação de 4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5-(trifluorme- til)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N,N-dimetilpip no-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 322</formula>
A um frasco contendo 3 ml de cloreto de metileno foi adiconada 1 -[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-3-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil] uréia (Exemplo 111) (75 mg, 0,141 mmol, 1,0 eq). A estão suspensão foi adicionado THF em gotas até dissolução completa a- contecer. A esta solução foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoíla (13,6 μί, 0,148 mmol, 1,05 eq.) e a reação deixada agitar em temperatura ambien- te por 17 horas. A solução de reação foi concentrada até secar e resíduo dissolvido em EtOAc. Lavada 2x com bicarbonato de sódio saturado, 1x com salmoura, camadas foram separadas, orgânicas foram secas (Na2SO4), fil- tradas e concentradas e purificados através de cromatografia instantânea (1:1 de THF:hex). As frações purificadas coletadas e concentradas até se- car. Resíduo foi agitado em hexanos e filtrado para se obter o composto do título (26 mg, 30,6% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-cfe) 9,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 7,1, 2,5 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,33 (dd, J= 12,3, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 8,6, 1,6 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,65 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,85 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,52 (m, 2H) MS [M+H]+ = 603; LCMS TA =3,20 min.
Exemplo 211: N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 323</formula>
Etapa 1: Preparacao de 2-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)etanol
<formula>formula see original document page 323</formula>
A uma solução do Intermediário B (195 mg, 0,91 mmol) em THF a -78 °C sob N2 foi adicionado em gotas n-butilítio (1,46 ml, 3,66 mmols). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e então oxido de etileno gasoso foi borbulhado na mistura de reação por 5 minutos. O banho de gelo seco foi removido e aquecido para TA. HPLC analítica encontrou um novo pico e então a reação foi interrompida bruscamente com 2 ml de NH4CI aq. saturado seguido pela adição de 10 ml de EtOAc e H20 (2 ml). A fase orgânica foi coletada e lavada com salmoura e seca em Na2SO4 e evapora- da para bruto como óleo amarelo. O bruto foi dissolvido em 5 ml de Me- OH/CH2Cl2 a 10% e 4 ml de sílica-gel foram adicionados e então solvente evaporado. O bruto na sílica-gel foi carregado em uma coluna MPLC e foi eluído com um gradiente 0-10% de MeOH em CH2CI2 para dar 20 mg do produto desejado; MS [M+H]+ = 178,9; LCMS TA = 1,1 min.
Etapa 2: Preparação de 7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 324</formula>
A uma solução do 2-(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)etanol (440 mg, 2,5 mmols) em THF (10 ml) e CH2CI2 anidro (10 ml) efoi adiciona- do SOCI2 (0,36 ml, 4,9 mmols) e agitado em TA. Após 20 minutos todo o ma- terial de partida foi consumido. A mistura de reação bruta foi concentrada in vácuo até secar e foi suspensa em CH2CI2 seco. O solvente foi evaporado e o bruto foi ressuspenso em CH2CI2 e concentrado in vácuo até secar. O sóli- do resultante foi dissolvido em DMF (10 ml) e foram adicionados trietilamina (0,97 ml, 7,2 mmols), morfolina (1,0 ml, 11,7 mmols) e Nal (280 mg, 1,87 mmols) e aquecidos a 55°C por 24 horas. Resfriado para TA, o bruto da rea- ção foi diluído com EtOAc (30 ml) e lavado com H2O (2x) e salmoura (2x), seco em Na2SO4 e concentrado para dar sólido amarelo. O bruto foi purifica- do através de MPLC com MeOH/CH2CI2 a 0 -10% para dar 149 mg do com- posto do título (rendimento 25%). MS [M+H]+ = 248; LCMS TA = 1,05 min. Etapa 3: Preparação de 5-bromo-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 324</formula>
A uma solução do 7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (149 mg, 0,6 mmol) em DMF (3 ml) a -20C foi adicionada 1,3- dibromo-5,5-dimetilimidazolidino-2,4-diona (69 mg, 0,24 mmol) em três por- ções. A reação foi agitada a -20°C por 3 horas. Quando do término, a reação foi interrompida bruscamente com Na2SO4 saturado aquoso e deixada aque- cer para temperatura ambiente. O bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada e lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna (95:5 v/v de CH2Cl2 - CH3OH) para dar 75 mg do composto do título como sólido amarelo (rendimento 39%). MS [M+H]+ = 326,2; LCMS TA = 1,15 min.
Etapa 4: Preparação de composto do título
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário V por 5- bromo-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,23]triazino-4-amina e (N-[2-flúor-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia pelo Intermediário AH. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,45 (dd, J=15, 3Hz, 2H), 8,65-8,61 (m, 1H), 8,17-8,11 (m, 1H), 7,85(s, 1H), 7,53- 7,43(m, 2H), 6,58(s, 1H), 3,56(t, J = 5 Hz, 4H), 3,05 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,63(t, J = 8 Hz, 2H), 2,46-2,43(m, 4H); MS [M+H]+ = 580,2; LCMS TA = 2,67 min.
Exemplo 212: N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 325</formula>
Etapa 1: Preparação de 2 -(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-
<formula>formula see original document page 325</formula>
A uma solução de 2-{4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)etanol (777 mg, 4,3 mmols) em DMF (22 mL) a -20 0C (IPA e gelo seco) 1,3- dibromo-5,5-dímetil-imidazolidino -2,4-diona ( 359 mg, 1,72 mmol) foi adicio- nada em 4 porções dentro de 20 minutos. A reação foi agitada a -20°C por 30 minutos. HPLC analítica indicou 22% de material de partida restantes, mais B (90 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e agitado por 20 minutos. A rea- ção foi interrompida bruscamente com Na2SO3 saturado e aquecida para TA. O bruto foi extraído com EtOac 5x. O orgânico foi lavado com K2CO3 aq. 5% e salmoura. Seco em Na2SO4 e concentrado. O bruto foi purificado através de MPLC com MeOH/CH2CI2 a 0 -7% para dar 814 mg de produto desejado (rendimento, 72,6%). MS [M+H]+ = 257,3; LCMS TA = 1,14 min.
Etapa 2: Preparação de 1-{4-[4-amino-7-(2-hidroxietil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 326</formula>
Uma mistura de 2-(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)etanol (750 mg, 2,9 mmols) e Intermediário O (1,55g, 3,5 mmols) e Na2CO3 a 1M em 1,4-dioxano (32 ml) foi desgasificada e adicionado Pd(PPh3)4, en- tão foi aquecida a 80°C por 16 horas. Resfriada para TA, diluída com EtOAc e lavadacom NaHCO3 saturado e seca (Na2SO4) e concentrada. O bruto foi purificado através de MPLC com MeOH a 5%/CH2CI2 para dar 1,2 g do com- posto titulado (rendimento, 89%). MS [M+H]+ = 493,3; LCMS TA = 2,84 min. Etapa 3: Preparação de 1-{4-[4-amino-7-(2-bromoetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormeti1)feni1]uréia <formula>formula see original document page 327</formula>
f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (1,28 g, 2,60 mmols) em THF anidro (32 ml) a 0 0C foi adicionado CBr4 (1,03 g, 3,1 mmols) seguido por Ph3P( 0,75 g, 2,9 mmols) e a reação foi agitada em TA por 24 horas. A mistura de reação foi vertida em H2O (100 ml) e extraída com 150 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs aq. sat. e seca em Na2SO4 e foi concentrada para dar um óleo amarelo (1,6 g), que foi usado sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 557,2; LCMS TA = 3,27 min. Etapa 4: Preparação do composto do título
Uma mistura da 1-{4-[4-amino-7-(2-bromoetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia bruta (500 mg, bruta, 0,31 mmol), morfolina (0,1 Oml, 1,12mmol), trietilamina (0,08 ml, 0,60 mmol) e iodeto de sódio (7 mg, 0,05 mmol) em 4 ml de DMF foi aqueci- da a 55°C em um frasco fechado por 16 horas. Resfriado para TA, o bruto foi diluído com 20 ml de EtOAc e foi lavado com NaHCO saturado aq., salmoura e seco em Na2SO4. O bruto foi concentrado e purificado através de cromato- grafia de coluna (95:5 v/v de CH2CI2-CH3OH) para dar 64 mg do composto do título (rendimento, 47%). 1H-RMN (DMSO-ofe e 1 gota de TFA- d) δ 9,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,33(d, J = 3Hz, 1H), 8,65(dd, J = 7, 2 Hz, 1H, 8,32(t, J = 8 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,48-7,24(m, 4H), 6,83(s, 1H), 4,03- 4,01 (m, 2H), 3,69-3,49(m, 8H), 3,38-3,33(m, 2H); MS [M+Hf = 562,3; LCMS TA =2,84 min.
Exemplo 213: N-(4-{4-amino-7-[2-(dimetilamino)etil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 328</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 212 foi usado para preparar o composto do título substituindo morfolina por dietila- mina na etapa 4. 1H-RMN (CD3OD) 5 8,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (X,-J- 8 Hz1 1H), 7,83(s, 1H), 7,36-7,25(m, 4H), 6,61 (s, 1H), 3,20(t, J= 7Hz, 2H), 2,86- 2,81 (m, 2H), 2,40(s, 6H); MS [M+H]+ = 520,3; LCMS TA = 2,42 min.
Exemplo 214: N-(4-{4-amino-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-f lúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 328</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 212 foi usado para preparar o composto do título substituindo morfolina por 1- metilpiperazina na etapa 4. 1H-RMN (DMSO-Cf6) δ 9,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,26 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,65 (dd, J= 8, 2Hz, 1H), 8,26(t, J= 9Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,43-7,20(m, 3H), 6,61 (s, 1H), 3,05(m, 2H), 2,68-2,58(m, 4H), 2,43- 2,40(m, 3H); MS [M+H]+ = 575,2; LCMS TA = 2,39 min.
Exemplo 215: N-[4-(4-amino-7-{2-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etil}pirrol-[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-f lúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 328</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 212 foi usado para preparar o composto do título substituindo morfolina por (2S)-2- (metoximetil)pirrolidina na etapa 4. 1H-RMN (CD3OD) δ 9,64(d, J= 9Hz, 1H), 8,24 (t, J = 9 Hz1 1H), 7,82 (s, 1H), 7,35-7,24(m, 4H), 6,58(s, 1H), 3,63- 3,43(m, 3H), 3,19-3,16(m, 2H), 2,83-2,73(brd, 2H), 2,47-2,44(m, 2H), 2,0- 1,94(m, 1H), 1,64-1,58(m, 1H); MS [M+H]+ = 590,3; LCMS TA = 2,51 min. Exemplo 216: N-{4-[4-amino-7-(2-pirrolidin-1 -iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 329</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 212 foi usado para preparar o composto do título substituindo morfolina por pirrolidi- na na etapa 4. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,40(d, J = 3Hz, 1H), 9,25 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,65(dd, J= 8, 2Hz, 1H), 8,26(t, J = 8 Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,51 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,42-7,40(m, 1H), 7,30(dd, J= 10, 2Hz, 1H), 7,22(dd, J= 8, 2Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,05(t, J= 8Hz, 2H), 2,82-2,77(m, 2H), 2,54-2,51 (m, 4H), 1,68-1,65(m, 4H); MS [M+H]+ =546,3; LCMS TA = 2,47 min. Exemplo 217: N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 329</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário M pelo intermediário AJ. 1H-RMN (DMSO-afe e 1 drop TFA-d) δ 9,69(d, J = 2Hz, 1H), 9,19(s, 1H), 8,62(d, J = 2Hz, 1H), 8,27(t, J = 8Hz, 1H), 8,00(d, J = 2Hz, 1H), 7,74(d, J = 8Hz, 1H), 7,41-7,23(m, 3H), 6,73(s, 1H), 3,97-3,41 (m, 5H), 3,25- 2,95(m, 7H), 2,48-2,25(m, 2H); MS [M+H]+ = 592,2; LCMS TA = 2,65 min. Exemplo 218: N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol{2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 330</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário M pelo intermediário Al. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 9,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2Hz, 1H), 8,29 (t,J = 8Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,9í(s, 1H), 7,35- 7,31 (m, 3H), 6,86-6,82(m, 1H), 6,60(s, 1H), 3,58 (t, J = 4Hz, 4H), 2,91 (t, J = 8Hz, 2H), 2,45-2,30(m, 9H), 1,9 -1,77 (m, 2H); MS [M+H]+ =576,7; LCMS TA = 2,57min.
Exemplo 219: N-{4-[7-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 330</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 232, usando anidrido acético no lugar de cloreto de metanossulfonila. 34 mg (63%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,74 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J =2,1, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (d,J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,51- 4,46 (m, 1H), 3,93- 3,89 (m, 1H), 3,45-3,14 (m, 5H), 2,03 (s, 3H), 1,67-1,46 (m, 2H); MS [M+H]+ = 590,3, 592,2; LCMS TA = 2,98 min.
Exemplo 220: N-{4-[4-amino-7-(2-hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao <formula>formula see original document page 331</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário V por 2- (4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)etanol e substituindo interme- diário M pelo Intermediário O. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,41 (dd, J = 3Hz, 1H), 9,24(d, J = 3Hz, 1H), 8,67-8,63(dd, J= 8, 3 Hz1 1H), 8,26(t, J= 9 Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,54-7,47(m, 1H), 7,43 - 7,7,20(m, 3H), 6,60(s, 1H), 4,76(t, J= 5 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,03 (t, J= 7 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 493,2; LCMS TA = 2,70 min.
Exemplo 221: N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 331</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo intermediário M pelo Intermediário AF. 1H-RMN (DMSO-cfe) 9,37 (d, J= 2Hz, 1H), 8,66(dd, J= 8, 2Hz, 1H), 8,55(d, J =2 Hz, 1H), 7,98(d, J = 2 Hz, 1H), 7,87(s, 1H), 7,54- 7,47(m, 1H), 7,39 - 7,36(m, 1H), 7,28(d, J = 2Hz, 1H), 7,24(dd, J= 8, 2Hz, 1H), 6,52(s, 1H), 3,56-3,54(m, 4H), 2,88(t, J = 5Hz, 2H), 2,36-2,30(m, 9H), 1,89-1,81 (m, 2H); MS [M+H]+ = 572,2; LCMS TA = 2,50 min.
Exemplo 222: N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia
<formula>formula see original document page 331</formula> O procedimento usado para preparação do Exemplo 108 foi u- sado para preparar o composto do título substituindo Intermediário M por 1- [2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-(3-metilfenil)uréia. 1H-RMN (DMSO-Of6) δ 0,01 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,24 (t, J =8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,31-7,13 (m,4H), 6,80(d, J = 7Hz, 1H), 6,56(s, 1H), 3,54(t, J = 4Hz, 4H), 2,87(t, J = 8Hz, 2H), 2,36 - 2,27(m, 9H), 1,86-1,81 (m, 2H); MS [M+H]+ = 504,2; LCMS TA = 2,26 min.
Exemplo 223: N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-
<formula>formula see original document page 332</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário M pelo Intermediário Q. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,44 (s, 1H), 8,74(d, J = 2Hz, 1H), 8,20(t, J = 8Hz, 1H), 8,05(s, 1H), 7,88(s, 1H), 7,54-7,52(m, 2H), 7,35-7,20(m, 3H), 6,57(s, 1H), 3,54(t, J = 4 Hz, 3H), 3,32(m, 5H), 2,87(t, J = 7Hz, 2H), 2,47-2,32(m, 4H), 1,86-1,81 (m, 2H); MS [M+H]+ = 558,2; LCMS TA = 2,39 min.
Exemplo 224: N-{4-[4-amino-7-(4-morfolin-4-ilbutil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-
<formula>formula see original document page 332</formula>
Etapa 1: Preparação de 7-((1E)-4-{[ferc-butil(dimetil)silil]óxi}but-1-en-1- il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina <formula>formula see original document page 333</formula>
A uma suspensão agitada de 7-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (5,0 g, 23,5 mmol), írans-1-buten-1-il-(4-íerc-butilsimetilsilóxi-4,,4,,5,,5l- tetrametiKr.S^J-dioxaborolano (14,6 g, 46,9 mmol) e [1,1- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paládio(ll) complexo com diclorometano (1,72 g, 2,35 mmols) em DME desgaseificado (175 mL) foi adicionada solu- ção de Na2CO3 aquosa (2 M, 35,2 mL). A reação foi aquecida (80°C) por 17 horas e então resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila (200 mL) e água (200 ml) e as camadas foram separa- das. A fase orgânica foi lavada mais com água (200 mL), salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O material bruto foi purificado através de cromato- grafia MPLC usando um gradiente de 50 a 75% de acetato de etila em hexa- nos para dar 5,35 g (72%) do produto desejado como um sólido amarelo pá- lido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,76 (s, 1 H), 7,59 (s amplo, 2 H), 6,81- 6,78 (m, 1 H), 6,76-6,67 (m, 2 H), 6,38-6,29 (m, 1 H), 3,65 (t, 2 H), 2,35 (q, 2 H), 0,82 (s, 9 H) 0,00 (s, 6 H); ES-MS m/z 319,3 [M+H]+, HPLC TA (min) 3,01.
Etapa 2: Preparação de 7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}butil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 333</formula>
A um frasco seco purgado com N2 foi adicionado oxido de plati- na(IV) (635 mg, 2,80 mmols) seguido por 7-((1E)-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}but-1 -en-1 -il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina <6,35 g, 19,9 mmols) como uma solução em ácido acético (100 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 16 horas. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite® enxaguando com ácido acético. O solvente foi evapora- do sob pressão reduzida e o resíduo foi tornado básico com solução de NaHC03 aquosa saturada. O sólido resultante foi coletado através de filtra- gem e seco in vácuo para dar 5,6 g (88%) do produto desejado. 1H RMN (300 MHz1 DMSOd6) δ 7,76 (s, 1 H), 7,52 (s amplo, 2 H), 6,77 (d, 1 H), 6,38 (d, 2 H), 3,57 (t, 2 H), 2,82 (t, 2 H), 1,74-1,62 (m, 2 H),1f54-1 f43(m, 2 H), 0,83 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); ES-MS m/z 321,2 [M+H]+, HPLC TA (min) 3,11. Etapa 3: Preparação de 5-bromo-7-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]óxi}butil) pir- rol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 334</formula>
A uma solução fria (-20°C) de 7-(4-{[terc-butil(dimetil)- silil]óxi}butil) pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5,60 g, 17,5 mmols) em tetrai- drofurano (85 mL) foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (2,50 g, 8,74 mmol) em quatro porções durante 15 minutos. A mistura foi deixada agitar (-20°C) por 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com a adi- ção de solução de Na2SOs aquosa saturada e foi deixada aquecer em TA. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 75 mL). Os orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados até secar. O material bruto foi purificado através de cromatografia de MPLC usando um gradiente de 50% a 75% de acetato de etila em hexanos para dar 6,29 g (90%) do produto desejado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 7,80 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,56 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 1,72-1,61 (m, 2 H),1,51-1,42 (m, 2 H), 0,83 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); ES-MS m/z 399,2 [M+H]+, HPLC TA (min) 3,72,
Etapa 4: Preparação de 1 -{4-[4-amino-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}butil) pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-f lúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 335</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 7 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo (5-bromo-7-(morfolin-4- ilmetil). pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina por 5-bromo-7-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi} butil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina e Intermediário R pelo Intermediário O. MS [M+H]+ = 635,0; LC/MS TA = 4,04 min.
Etapa 5: 1 -{4-[4-amino-7-(4-hidroxibutil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfe- nil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 335</formula>
A uma suspensão de 1-{4-[4-amino-7-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}butil) pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]uréia em 3 ml de 95:5 de Et0H/H20 foram adicionados 30 μΙ_ de HCI concentrado por 30 minutos. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com 5 ml de NaHCO3 saturado. Após o solvente EtOH ser evaporado, o bruto foi ex- traído com EtOAc (3x). O orgânico bruto resultante foi seco e concentrado e triturado com EtOAc e hexano para dar 115 mg de composto do título puro como um sólido branco. MS [M+H]+ = 521,2; LC/MS TA = 2,94 min.
Etapa 6: Preparação de 1-{4-[4-amino-7-(4-bromobutil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 336</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 212 Eta- pa 3 foi usado para preparar o composto do título substituindo 1-{4-[4-amino- 7-(2-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia por 1 -{4-[4-amino-7-(4-hidroxibutil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifíuormetil)fenil]uréia. MS [M+H]+ = 583,2; LC/MS TA = 3,50 min.
Etapa 7: Preparação de composto do título
O procedimento usado para a preparação do Experimento 212 Etapa 4 foi usado para preparar o composto do título substituindo 1-{4-[4- amino-7-(2-bromoetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia por 1-{4-[4-amino-7-(4-bromobutil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,40(d, J = 3Hz, 1H), 9,24 (t, J = 3Hz, 1H) 6,65(dd, J = 8, 3Hz, 1H), 8,25(t, J = 8 Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,54-7,39(m, 2H), 7,33(dd, J = 4, 2Hz, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,56(s, 1H), 3,53(t, J = 5Hz, 4H), 2,87(t, J = 2Hz, 2H),2,31-2,25(m, 6H), 1,72 - 1,52(m, 4H) ; MS [M+H]+ = 590,2; LCMS TA = 2,46 min.
Exemplo 225: N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 336</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 108 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário M pelo intermediário AV. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,64(d, J = 8Hz, 1H), 8,24(d, J = 8 Hz, 1H), 7,82(s, 1H), 7,55(d, J = 2Hz, 1H), 7,43-7,33(m, 3H), €,58(s, 1H), 3,69(t, J = 5Hz, 4Η), 2,52 - 2,47 (m, 6Η), 2,02 -1,97(m, 2Η), MS [Μ+Η]+ =592,2 ; LCMS TA = 2,60 min.
Exemplo 226: N-(4-{4-amino-7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etilJpirrol[2,1 - f][1,2J4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 337</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 212 foi usado para preparar o composto do título substituindo morfolina por 1,4- oxazepana na etapa 4. 1H-RMN (Acetona-Gi6) δ 8,84 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (brd, 1H), 8,44-8,38 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,31-7,2 9 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,73 -3,63 (m, 4H), 3,14 (dd, J= 8, 7 Hz, 2H), 2,92 (dd, J =8,7Hz, 2H), 2,80-2,75 (m, 6H); MS [M+H]+ = 576,2; LCMS TA = 2,91 min. Exemplo 227: N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,3]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)ureia
<formula>formula see original document page 337</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 162 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário Q pelo Intermediário AJ e substituindo tolueno por 1,4-dioxano como solvente. 1H- RMN (DMSO-Cf6) δ 9,62(d, J= 2Hz, 1H), 9,13(s, 1H), 8,64(d, J= 2Hz, 1H), 8,25(t, J = 8 Hz, 1H), 7,92(s, 1H), 7,72(d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 - 7,23(m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,16-3,11(m, 2H), 2,99(s, 2H), 2,61 (t, J = 6Hz, 1H); MS [M+H]+ = 576,8; LCMS TA = 2,58 min. Exemplo 228: N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia <formula>formula see original document page 338</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 211 foi usado para preparar o composto do título substituindo, na etapa 4, Interme- diário AH pelo Intermediário AE e εμίρείΐίυ^οΐ ,4-dioxano por tolueno como solvente. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 9,79(s, 1H), 8,31 (t, J = 8Hz, 1H), 8,16(dd, J = 5, 1Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,389s, 1H), 7,33-7,20(m, 2H), 7,08(dd, J = 5, 2Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,59(t, J = 4Hz, 4H), 3,04(t, J = 7Hz, 2H), 2,63(t, J = 7Hz, 2H), 2,43(m, 4H), 1,25(s, 9H); MS [M+H]+ = 533,1; LCMS TA = 2,38 min.
Exemplo 229: N-{4-[4-amino-7-(1-lactoilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 338</formula>
A uma solução em agitação de DMF (1,0 mL) e Exemplo 267 (50 mg, 0,091 mmol) foram adicionados 2-hidroxipropanoato de sódio (11 mg, 0,100 mmol), hexafluorfosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfônio (42 mg, 0,094 mmol) e trietilamina (32 μΙ_, 0,228 mmol). A solução foi agita- da em TA por 20 minutos, então concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com Na2C02 (10 mL) seguido por tampão de citrato (5 mL, pH 3,4) e salmoura (5 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada até secar. Trituração com EtOAc/Hex a 10% deu 25 mg (45%) do composto desejado. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 9,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2Η), 7,40-7,36 (m, 2Η), 6,64 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,48-4,44 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,45-3,37 (2H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,81-2,66 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1, 69-1,48 (m, 2H), 1,21-1,13 (m, 2H); MS [M+H]+= 620,3, 622,2; LCMS TA = 2,96 min. Exemplo 230: N-(4-{4-amino-7-[1 -(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 339</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando ácido ciclopropanocarboxílico no lugar de 2-hidroxipropanoato de sódio, 33 mg (59%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J= 2,4, 7,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1Η), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,52- 4,35 (m, 2H), 3,49-3,36 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,87-2,55 (m, 2H), 2,10- 2,00 (m, 2H), 1,67-1,42 (m, 2H), 0,86-0,65 (m, 4H); MS [M+H]+ = 616,3, 618,2; LCMS TA = 3,17 min.
Exemplo 231: N-(4-{4-amino-7-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 339</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando ácido morfolin-4-ilacético no lugar de 2-hidroxipropanoato de sódio, 32 mg (52%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J= 2,7, 6,9 Hz1 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,24-3,03 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,39-2,42 (m, 4H), 2,22-2,20 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,60-1,42 (m, 1H); MS [M+H]+ = 675,3, 677,2; LCMS TA = 2,56 min.
Exemplo 232: N-(4-{4-amino-7-[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1-
A uma solução agitada de DMF (1,0 ml_) e Exemplo 267 (50 mg, 0,091 mmol) a 0°C foi adicionado trietilamina (32 μL, 0,228 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (11 mg, 0,092 mmol). A solução foi agitada enquanto aquecendo para TA por 30 minutos, então concentrada sob pres- são reduzida, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com Na2CO3 (10 mL) e salmoura (5 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada até secar. Trituração com Et2 deu 26 mg (45%) do composto desejado. 1H-RMN (DM- SO-cfe) δ 9,73 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J= 2,4, 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,76-1,71 (m, 2H); MS [M+H]+ = 626,3, 628,2; LCMS TA = 3,30 min.
Exemplo 233: N-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]tria- zin-5-il].S-difluorfenil]-N'-flúor-õ-ítrifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 341</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando Exemplo 275 no lugar do Exemplo 267, e ácido glicólico no lugar de 2- hidroxipropionato de sódio, 101 mg (22%) do produto desejado foram isola- dos. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,47 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 1H), 8,17-8,11 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55-7,48 (m,1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,32-7,26 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,43-3,32 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H); MS [M+H]+ = 608,3; LCMS TA = 3,03 min.
Exemplo 234: N-[4-(4-amino-7-glicoloilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-
fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 341</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 256 (337 mg, 0,615 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado K2CO3 anidro moído (250 mg, 1,81 mmol). A pasta fluida foi deixada agitar por 20 minutos e dividida entre EtOAc (50 mL) e Na2CO3 aq. saturado (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. Titulação com Et2O deu 18 mg (6%) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,60-9,39 (m, 2H), 8,65 (dd, J= 2,1, 7,2 Hz1 1H), 8,24 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,31 (dd, J= 2,1, 12 Hz1 1H), 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 2,60-2,51 (m, 2H); MS [M+H]+ = 507,1; LCMS TA = 3,28 min.
Exemplo 235: N-{4-[4-amino-7-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4ítrifluormetiOpiridin^-illuréia
<formula>formula see original document page 342</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 271 (100 mg, 0,19 mmol) em etanol (1 mL) com peneiras moleculares de 3Á em pó recém-ativadas, foram
adicionados ácido acético (195 μΙ_, 1,94 mmol), cianoboroidreto de sódio (34 mg, 0,78 mmol) e [(1-metoxiciclopropil)óxi](trimetil)silano (233 μΙ_, 1,17 mmol). A reação foi aquecida para 60°C e deixada agitar por 2 horas. A mis- tura foi deixada esfriar e dividida entre EtOAc (40 mL) e NaOH a 1N (20 mL).
A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2S04) e concen- trada sob pressão reduzida. Trituração com Et2O deu 22 mg (20%) do produ- to desejado. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 10,07 (s, 1H), 9,99 (s amplo, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34-7,25 (rri, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,30-2,20
(m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,76-1,50 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 2H), 0,85-1,75 (m, 1H), 0,40-0,30 (m, 1H), 0,30-0,21 (m, 1H), 0,05-0,00 (m, 1H); MS [M+H]+ = 555,2; LCMS TA = 2,80 min.
Exemplo 236: N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]tria- zin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 342</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando Exemplo 271 no lugar do Exemplo 267, e ácido glicólico no lugar de 2- hidroxipropanoato de sódio, 36 mg (17%) do produto desejado foram isola- dos. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 10,06 (s amplo, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,11 (d, J= 2,7 Hz, 2H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,47-3,34 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H); MS [M+H]+ = 573,2; LCMS TA = 2,98 min.
Exemplo 237: N-{4-[7-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-
<formula>formula see original document page 343</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 232, usando Exemplo 271 no lugar do Exemplo 267, e anidrido acético no lugar de cloreto de me- tanossulfonila, 45 mg (69%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 10,07 (s amplo, 1H), 8,54 (d, J= 5,4 Hz, ΊΗ), 8,27 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,67-2,65 (m, 1H), 2,03-21,97 (m, 2H), 1,69-1,46 (m, 2H); MS [M+H]+ = 557,2; LCMS TA = 3,08 min. Exemplo 238: N-(4-{4-amino-7-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 344</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando Exemplo 271 no lugar do Exemplo 267, e ácido ciclopropanocarboxílico no lugar de 2- hidroxipropanoato de sódio, 42 mg (62%) do produto desejado foram isola- dos. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 10,13 (s, 1H), 10,05 (s amplo, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,51-4,32 (m,2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 2H), 1,12 (t, J= 7,2 Η,2H), 0,72-0,67 (m, 2H); MS [M+H]+ = 583,2; LCMS TA = 3,10 min.
Exemplo 239: N-(4-{4-amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,34]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-il]uréia
<formula>formula see original document page 344</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 232, usando Exemplo 271 no lugar do Exemplo 267, 18 mg (26%) do produto desejado foram iso- lados. 1H-RMN (DMSO-Qf6) δ 10,13 (s, 1H), 10,05 (s amplo, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,27 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, J= 1,8 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,13-2,07 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 2H); MS [M+H]+ = 593,2; LCMS TA = 3,10 min. Exemplo 240: N-(4-{4-amino-7-[1 -(N,N-dimetilglicil)piperÍdin-4-il]pirrol[2,1 -
<formula>formula see original document page 345</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando cloridrato de Ν,Ν-dimetilglicina no lugar de 2-hidroxipropanoato de sódio, 23 mg (20%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-Gfe) δ 9,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz1 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 1H), 3,22-3,11 (m, 3H), 2,72-2,71 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,70-1,42 (m, 2H); MS [M+H]+ = 633,2, 635,2; LCMS TA = 2,54 min.
Exemplo 241: N-(4-{4-amino-7-[1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 345</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 267 (50 mg, 0,091 mmol) em NMP (1 mL) foram adicionados trietilamina (24 μL, 0,18 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (10 μL, 0,10 mmol). A reação foi aquecida para 60°C e deixada agitar por 17 horas. A mistura foi deixada esfriar e dividida entre EtOAc (30 mL) e NaHCO3 aq. saturado (15 mL). A fase orgânica foi lavada com sal- moura (10 mL), seca (Na2SO^ e concentrada até secar. Trituração com E- tO2 deu 13 mg (24%) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 2,1, 7,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8,7 Hz1 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,38- 3,26 (m, 7H), 2,67 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 3H), 1,93-1,83 (m, 3H); MS [M+H]+ = 606,4, 608,3; LCMS TA = 2,99 min.
Exemplo 242: N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 346</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 111, usando Exemplo 272 no lugar do Exemplo 110, 400 mg (96%) do produto desejado foram iso- lados. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,47-9,40 (m, 1H), 9,02-8,99 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59-7,46 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H); MS [M+H]+ = 514; LCMS TA = 2,74 min.
Exemplo 243: N-(4-{4-amino-7-[1 -(2-etoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)ureia
<formula>formula see original document page 346</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 241 usando 1-bromo- 2-etoxietano no lugar de 1-bromo-2-metoxietano, 29 mg (51%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-afe) δ 9,73 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (dd, J= 2,1, 7,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2Η), 7,44-7,36 (m, 2Η), 6,59 (s, 1Η), 3,47 (t, J = 6,3 Hz, 2Η), 3,28 (t, J= 6,9 Hz, 3Η), 3,10-2,95 (m, 3Η), 2,19-2,09 (m, 4Η), 1,93-1,83 (m, 4Η), 1,75-1,60 (m, 2H); MS [Μ+Η]+ = 620,4, 622,3; LCMS TA = 2,97 min. Exemplo 244: N-(4-{4-amino-7-[1-(2-etoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 347</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 241, usando Exemplo 242 no lugar do Exemplo 267 e 1 -bromo-2-etoxietanol no lugar de 1 -bromo- 2-metoxietanol, 20 mg (35%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,29 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58-7,46 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,47 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,06-2,95 (m, 3H), 2,48-2,46 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,09 (t, J= 6,9 Hz, 3H); MS [M+H]+ = 586,3; LCMS TA = 2,54 min.
Exemplo 245: N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 347</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 241, usando Exemplo 242 no lugar do Exemplo 267 e 2-bromo-1,1-difluoretano no lugar de 1- bromo-2-metoxietano, 23 mg (40%) do produto desejado foram isolados. 1H- RMN (DMSO-Cf6) δ 9,30 (s, 1Η), 8,94 (d, J = 2,1 Hz, 1Η), 8,63 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58-7,46 (m, 3H), 7,413-7,35 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,15 (tt, J= 4,5, 55,8 Hz, 1H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,30- 2,26 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H); MS [M+H]+ = 578,3; LCMS TA = 2,50 min.
Exemplo 246: N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]tria- zin-5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 348</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando Exemplo 242 no lugar do Exemplo 267, e ácido glicólico no lugar do 2- hidroxipropanoato de sódio, 11 mg (20%) do produto desejado foram isola- dos. 1H-RMN (DMSO-Cfe) δ 9,29 (s, 1H), 8,94 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 4,50 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,44- 3,35 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,87-2,72 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,67- 1,50 (m, 2H); MS [M+H]+ = 572,5; LCMS TA = 3,04 min.
Exemplo 247: 4-(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)-fenil]amino}-carbonil) amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilpiperidino-1 -carboxamida
<formula>formula see original document page 348</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 232, usando Exemplo 242 no lugar do Exemplo 267, e cloreto dimetilcarbâmico no lugar do cloreto de metanossulfonila, 18 mg (26%) do produto desejado foram isolados. 1H- RMN (DMSO-Gfe) δ 9,29 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,40-7,37 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,66- 1,62 (m, 2H); MS [M+H]+ = 585,3; LCMS TA = 3,15 min.
Exemplo 248: N-{4-[4-amino-7-(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -
<formula>formula see original document page 349</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 235, usando Exemplo 242 no lugar do Exemplo 271, 19 mg (24%) do produto desejado foram iso- lados. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,63 (dd, J= 1,8, 7,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58-7,43 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 3,11-3,01 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 3H), 1,17-1,07 (m, 1H), 0,43-0,29 (m, 3H); MS [M+H]+ = 554,3; LCMS TA = 2,42 min.
Exemplo 249: 1 -{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 349</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 108, usando 5-bromo- 7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina no lugar do Intermediá- rio V para prover 53 mg (17%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,31 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 3,58-3,54 (m, 4H), 3,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46-2,41 (m, 4H); MS [M+H]+ = 544,2; LCMS TA = 2,82 min.
Exemplo 250: 1 -{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 350</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 108, usando 5-bromo- 7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina no lugar do Intermediá- rio V e Intermediário AE no lugar do Intermediário M (N-[2-flúor-5 (trifluorme- til)fenil]-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]uréia), 45 mg (13%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,13-10,0 (m, 2H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,26 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,38-7,21 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,04 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,45-2,39 (m, 4H); MS [M+H]+ = 545,1; LCMS TA = 2,43 min.
Exemplo 251: N-{4-[4-amino-7-(1 -hidroxiprop-2-en-1 -il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]tria- 20 zin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 350</formula>
Etapa 1: Preparação de 1-[4-(4-amino-7-formilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)- 2-fluorfenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 351</formula>
De uma maneira similar ao procedimento descrito para a prepa- ração do Exemplo 268, usando intermediário O no Iugardo Intermediário AE, 727 mg (74%) do produto desejado foram isolados. MS [M+H]+ = 477,1; LCMS TA = 3,47 min.
Etapa 2: Preparação do composto do título
A uma solução agitada de 1-[4-(4-amino-7-formilpirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia (450 mg, 0,95 mmol) dissolvida em THF (10 ml_), foi adicionado brometo de vinil mag- nésio (9,45 mL, 9,45 mmols, 1,0 M em THF) em ta. A reação foi deixada agi- tar por 1 hora e então interrompida bruscamente com MeOH (1 mL). A mistu- ra foi dividida entre EtOAc (250 mL) e Na2CO3 aq. saturado (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca (Na2SO^ e concentrada até secar. Trituração com Et2O deu 300 mg (63%) do produto desejado. 1H- RMN (DMSO-cfe) δ 8,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,27 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 5H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70-6,60 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 1,5, 5,7 Hz, 1H); MS [M+H]+ = 505,2; LCMS TA = 2,85 min.
Exemplo 252: N-{4-[4-amino-7-(1-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 351</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 101, usando Exemplo 253 no lugar do Exemplo 98, 5 mg (3%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,64 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 8,26 (t, J= 8,7 Hz1 1H), 7,84 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 5,40 <q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,61 <d, J = 6,6 Hz1 3H); MS [Μ+Η]+ = 493,2; LCMS TA = 2,84 min.
Exemplo 253: N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 352</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 103 Etapa 1, usando Intermediário O no lugar de Intermediário M, 600 mg (78%) do produto dese- jado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,43 (s amplo, 1H), 9,32 (s am- plo, 1H), 8,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,30 (t, J =8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,57- 7,46 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H); MS [M+H]+ = 491,2; LCMS TA = 3,46 min.
Exemplo 254: N-{4-[4-amino-7-(1,2-diidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 352</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 234 (150 mg, 0,30 mmol) em THF (2 mL) a O0 C foi adicionado DIBAL-H (2,96 mL, 2,96 mmols, 1 ,OM em THF). A reação foi deixada agitar por 30 minutos enquanto aquecendo para TA. A mistura foi interrompida bruscamente com MeOH (1 mL) e diluída com EtOAc (300 mL) e tartrato de potássio de sódio aq. saturado (200 mL). Esta solução foi agitada a 50°C por 17 horas. A mistura foi deixada esfriar e a fa- se orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca (NaaSO4) e concentrada até secar. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa usando uma eluição de gradiente de a partir de 10% a 70% de acetonitrila para se obter 31 mg <20%) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,51 (s amplo, 1H), 9,35 (s amplo, 1H), 8,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,41-7,27 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,27 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,59-4,58 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,39 (d, J= 6,9 Hz, 2H); MS [M+H]+ = 509,2; LCMS TA = 2,98 min.
Exemplo 255: N-{4-[4-amino-7-(1,2,3-triidroxipropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 353</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 121, usando Exemplo 251 no lugar do Exemplo 117, 17 mg (16%) do produto desejado foram iso- lados. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,64 (d, J= 7,2, 1H), 8,25 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67-7,54 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 5,33 (d, J= 6,6 Hz1 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 2H); MS [M+H]+= 539,3; LCMSTA = 2,59 min.
Exemplo 256: acetato de 2-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)- fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-oxoetila
<formula>formula see original document page 353</formula>
A uma solução agitada do Exemplo 257 (350 mg, 0,62 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionado acetato de potássio (302 mg, 3,07 mmols) em TA. A reação foi deixada agitar por 15 minutos. A mistura foi dividida entre EtOAc (100 mL) e Na2CO3 aquoso saturado (50 mL). A fase orgânica foi se- ca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. Trituração com Et2O deu 150 mg (44%) do produto desejado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,43 (d, J = 2,7 Hz1 1 Η), 9,30 (d, J= 2,1 Hz1 1 Η), 8,65 (dd, J= 2,1, 7,5 Hz, 1Η), 8,30 (t, J = 8,7 Hz1 1H), 8,18 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (dd, J= 1,8, 8,4 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); MS [M+H]+ = 549,2; LCMS TA = 3,60 min.
Exemplo 257: N-{4-[4-amino-7-(bromoacetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 354</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 103 Etapa 2, usando Exemplo 253 no lugar de Exemplo 100, 340 mg (59%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,13 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J= 2,1, 7,8 Hz, 1H), 8,01 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,98 (dd, J= 1,8, 8,4 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H); MS [M+H]+ = 569,4, 571,3; LCMS TA = 3,81 min.
Exemplo 258: N-(4-{4-amino-7-[(3-morfolin-4-ilpropóxi)acetil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-Nl-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 354</formula>
A uma solução do Exemplo 257 (200 mg, 0,351 mmol) em DM- SO (1 mL), foram adicionados diisopropiletilamina (435 pL, 2,64 mmois) e 3- morfolin-4-ilpropan-1-ol (364 μί, 2,64 mmois) em ta. A reação foi deixada agitar a 40°C por 17 horas. A mistura foi deixada esfriar e purificada através de HPLC preparativa usando uma eluicao de gradiente de 10% a 70% de acetonitrila para se obter 37 mg (17%) do produto desejado. 1H-RMN (DM- SO-de) δ 9,62 (s amplo, 1H), 9,47 (s amplo, 1H), 8,65 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz1 1H), 8,23 (t, J= 8,4 Hz1 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,31 (dd, J= 2,1, 12,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,24 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 4,05-3,96 (m, 4H), 3,86-3,77 (m, 4H), 3,43 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24-3,20 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H); MS [M+H]+= 634,2; LCMS TA = 2,75 min.
Exemplo 259: N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]- N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 355</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 100 usando Interme- diário AE no lugar de Intermediário M, 540 mg (58%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,54 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 15 8,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,28 (dd, J= 1,8, 8,4 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H); MS [M+H]+ = 474,0; LCMS TA = 3,29 min. Exemplo 260: N-(4-{4-amino-7-[(2-morfolin-4-iletóxi)acetil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 355</formula>
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 258, usando 2- morfolin-4-iletanol no lugar de 3-morfolin-4-ilpropan-1-ol, 20 mg (12%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 8,64 (d,J = 7,2 Hz1 1H), 8,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,52-4,47 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 2H), 4,13-3,73 (m, 8H), 3,57-3,51 (m, 2H); MS [M+H]+ = 620,2; LCMS TA = 2,74 min.
Exemplo 261: Cloreto de 2-(4-{4-amino-5-[3-cloro-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)feniljcarbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 229, usando cloreto de carbóxi-N.N.N-trimetilmetanamínio no lugar de 2-hidroxipropanoato de sódio, 37 mg (59%) do produto desejado foram isolados. 1H-RMN (DMSO- d6) δ 9,73 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,65 (dd, J= 2,1, 7,5 Hz1 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz1 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,24 (m, 9H), 2,85-2,55 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,73-1,54 (m, 2H); MS [M]+ = 647,4; LCMS TA = 2,60 min.
Exemplo 262: N-(4-{4-amino-7-[1 -(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2,5-difluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 357</formula>
Uma solução do Exemplo 275 (75 mg, 0,136 mmol), 2-bromo- 1,1-difIuoretano (40 -mg, 0,27 mmol) e TEA (14 mg, 0,14 mmol) em 1 mL de NMP foram agitados em TA por 1 hora e a 60°C por 36 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com carbonato de sódio aq. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com carbonato de sódio aquoso. O voláteis foram re- movidos in vácuo para prover composto do título (52 mg, 62%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 9,56 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55-7,66 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,23 (tt, J = 56, 5 Hz, 1H), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,09-3,21 (m, 2H), 2,82 (td, J = 16, 5 Hz, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,71-1,84 (m, 2H); ES-MS m/z 614,3 [M+H]+, HPLCTA (min) 2,65.
Exemplo 263: N-{4-[4-amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 357</formula>
Uma solução do Exemplo 275 (122,8 mg, 0,223 mmol) em Me- OH (2 mL) foi tratada com ácido acético (134 mg, 2,24 mmols), [(1- metoxiciclopropil)óxi](trimetil)silano (234 mg, 1,34 mmol), cianoboroidreto de sódio (56 mg, 0,89 mmol) e peneiras moleculares de 3Á foi aquecida a 60°C da noite para o dia. A reação foi resfriada para TA, diluída com EtOAc e la- vada com solução de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada através de um plug de sílica. O filtrado foi-concen- trado e o resíduo purificado através de coluna instantânea (CH2Cb a 100% a NH3 em MeOH a 2N a 5%) para prover o composto do título (23 mg, 21%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 9,55 (s, 1 H), 9,51 (s, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 7,55 a 7,64 (m, 1 H), 7,49 a 7,54 (m, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,05 a 3,19 (m, 3 H), 2,30 a 2,41 (m, 1 H) 2,0-2,08 (m, 2 H), 1,60 a 1,76 (m, 4 H), 0,46 a 0,52 (m, 2 H), 0,33 a 0,40 (m, 2 H); ES-MS m/z 590,3 [M+HJ+, HPLC TA (min) 2,53.
Exemplo 264: N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-clorofenil-N'-[2-flúor-5-(trifluormeti)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 358</formula>
Preparado através do mesmo método que o Exemplo 262 substi- tuindo o Exemplo 275 pelo Exemplo 267. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) δ 9,01 (s, 1 H), 8,65 (dd, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 7,90 s, 1H), 7,36-7,58 (m, 5 H), 6,60 (s, 1 H), 6,15 (tt, J = 56, 4 Hz, 1 H), 2,95-3,14 (m, 2H), 3,29-3,31 (m, 1H), 2,95-3,14 (m, 2H), 2,75 (td, J = 16, 4 Hz; 2H), 2,12-2,21 (m, 2H), 1,83- 2,01 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 2H). ES-MS m/z 612,3 [M+H]+, HPLC TA (min) 2,51.
Exemplo 265: N-{4-[4-amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- f[1,2,4]triazin-5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 358</formula>
Preparado através do mesmo método que o Exemplo 263 substi- tuindo o Exemplo 275 pelo Exemplo 267. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) β 9,51 (s amplo 1H), 8,78 (s amplo 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,13-7,30 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 2,68-2,88 (m, 3H), 1,94-2,06 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,28-1,41 (m, 3H), 0,08-0,17 (m, 2H), -0,03-0,04 (m, 2H); ES-MS m/z 588,3 [M+H]+, HPLC TA (min) 2,48.
Exemplo 266: 4-(4-amino-5-{3-cloro-4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}- carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
A um frasco carregado com N2 foram adicionados Intermediário AC (1,00 g, 3,79 mmols) e Intermediário AV (1,91 g, 4,16 mmols) seguido por DMF (10 mL). N2 foi borbulhado na solução por 15 minutos e então ace- tato de paládio (85 mg, 0,38 mmol) e trifenilfosfina (397 mg, 1,5 mmol) foram adicionados seguido por Na2COe a 2M aq. (2,5 mL, 5,0 mmols). N2 foi borbu- lhado na solução por mais 15 minutos e então a reação foi aquecida para 80°C por 17 horas. O material de reação foi deixar esfriar para TA e foi diluí- do com CH2CI2. Esta suspensão foi filtrada através de celite e os voláteis removidos in vácuo. O resíduo foi tomado em CH2CI2 e purificado com uma coluna de sílica curta (eluindo com MeOH a 1-5% em CH2CI2). Todas as fra- ções contendo o produto foram combinadas e filtradas através de sílica (re- movendo a maior parte da cor) e o filtrado concentrado. Trituração em éter borbulhante deu o composto do título (1,65 g, 67% de rendimento) como um sólido branco. Este material continha cerca de 10% de material de partida desalogenado. 1H-RMN (DMSO-Gi6) δ 9,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,24 (dd, J= 8,5 Hz1 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,38 (dd, 1Η), 6,62 (s, 1H), 4,01-4,12 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 1H), 2,75- 2,98 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 2H), 1,55(ddd, 2H), 1,42 <s, 9H); MS [M+H]+ = 648,2; LCMS TA = 3,43 min.
Exemplo 267: N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2- clorofenil]-N'-[fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 360</formula>
Uma suspensão do Exemplo 266 (1,64 g, 2,53 mmols) em 50 mL de 1,2-dicloroetano foi tratada com 10 mL de TFA em TA. A reação se tor- nou rapidamente homogênea e em 10 minutos nenhum material de partida permanecia através de RP-HPLC. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo tomado novamente em 1,2-dicloroetano fresco e concen- trado novamente; isto foi repetido 2 vezes. O resíduo foi tomado em THF (15 mL) e EtOAc (85 mL) e lavado com carbonato de sódio aq. A camada orgâ- nica foi seca com sulfato de sódio e concentrada in vácuo para prover um sólido castanho. Trituração com acetato de etila proveu o composto do título (1,2 g, 87%) como um sólido castanho.
1H-RMN (DMSO-cfe) δ 8,64 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,34-7,43 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,17 (tt, 2H), 2,96-3,05 (m, 2H), 2,60 (dd, 2H), 1,60-1,85-1,95 (m, 2H), 1,56 (ddd, 2H); MS [M+H]+ = 548,3; LCMS TA = 2,94 min.
Exemplo 268: N-[4-(4-amino-7-formilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]- N'-[4-trifluormetil)piridin-2-il]ureia
<formula>formula see original document page 360</formula>
Etapal: Preparação de 4-aminopirrol[2,1 -f][ 1,2,4]triazino-7-carbaldeído <formula>formula see original document page 361</formula>
Uma solução de Intermediário B (4,25 g, 19,9 mmols) foi sus- pensa em 100 ml_ de THF e tratada com hidreto de sódio a 60% (798 mg, 19,9 mmols) e deixada agitar em TA por 30 minutos. A mistura de reação foi então resfriada para -78°C e terc-butilítio foi adicionado em gotas e a reação deixada agitar por mais 10 minutos. Uma solução de DMF (15 mL) em THF (15 mL) foi adicionada e a reação agitada por mais 10 minutos. A reação foi então removida do banho gelado e deixada aquecer por mais 30 minutos. A reação foi interrompida bruscamente com metanol (2 mL) e diluída com ace- tato de etila (200 mL) e tampão de fosfato pH 7 (150 mL). A camada orgâni- ca foi lavada com água (2 vezes), salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada através de um plug de sílica. Concentração fo filtrado in vácuo proveu um sólido marrom que H-RMN revelou ser uma mistura 4:1 do produto dese- jado e Intermediário A. Suspensão deste sólido em um mínimo de MeOH fervente e filtragem do sólido proveram o composto do título (1,78 g, 55%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,25 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,21 (s amplo 1H), 8,07 (s, 1H), 7,25 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5, 1 Hz1 1H); MS [M+H]+= 163,3; LCMSTA = 1,14 min.
Etapa 2: Preparação do composto do título
Uma solução de 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carbaldeído (1,781g, 10,98 mmols) em 25 mL de DMF foi resfriada para -15°C e tratada com 1,3-N,N-dibromo-4,4-dimetilidantoína (3,30 g, 11,5 mmols). A reação agitou por 30 minutos, os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo tritu- rado com metanol quente para prover intermediário brometo como um sólido amarelo. Este brometo foi tomado em dioxano (70 mL) e DMF (10 mL) e In- termediário AE (3,43 g, 8,80 mmols) foi adicionado como um sólido. A solu- ção foi desgaseificada por 15 minutos com N2 antes da adição de tetra- cis(trifenilfosfino)paládio(0) (851 mg, 0,74 mmol) e carbonato de sódio a 2M (7,34 mL, 14,7 mmols). A solução foi novamente desgaseificada com N2 por 15 minutos antes do aquecimento para 50°C da noite para o dia. Após esfriar para TA, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 ml) e lavada 2x com tampão de fosfato a 1N (pH 7,0), 1x com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até secar. Trituração do resíduo com éter fer- vente proveu o composto do título (1,83 g, 36% 2 etapas) como um sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,34 (s, 1H), 10,15 (s amplo 1H), 10,10 (s amplo 1H), 8,56 (d, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H); MS [M+H]+ = 460,0; LCMS TA = 3,39 min.
Exemplo 269: N-r4-r4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirroir2.1 -flfl ,2,4]triazin-5-il]- 2-(trifluormetií)fenil]-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 362</formula>
O Exemplo 277 foi preparado usando o mesmo procedimento usado para o Exemplo 1, substituindo o Intermediário O pelo Intermediário AU. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,01-8,06 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41- 7,46 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,52-3,59 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 4H); MS [M+H]+= 580,2; LCMS TA = 2,66 min.
Exemplo 270: 4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2-il]amino}car- bonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1-carboxilato de terc- butila
<formula>formula see original document page 362</formula>
A um frasco carregado com N2 foram adicionados Intermediário AC (850 mg, 2,15 mmols) e Intermediário (AE (1,37 g, 3,22 mmols) seguido por dioxano (20 mL). N2 foi borbulhado através da solução por 15 minutos e então tetracis(trifenilfosfino)paládio (248 mg, 0,21 mmol) foi adicionado se- guido por Na2CO3 a 2M aq. (3,2 mL, 6,4 mmols). N2 foi borbulhado através da solução por mais 15 minutos e então a reação foi aquecida para 80°C por 17 horas. O material de reação foi deixado esfriar para TA e foi diluído com CH2CI2. Esta suspensão foi filtrada através de celite e os voláteis removidos in vácuo. O resíduo foi tomado em CH2CI2 e purificado com uma coluna de sílica curta (eluindo com MeOH a 1-5% em CH2CI2). Todas as frações con- tendo o produto foram combinadas e filtradas através de sílica (removendo a maioria da cor) e o filtrado concentrado. Trituração em éter fervente deu o composto do título (934 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco.1H- RMN (DMSO-Cf6) δ 8,53 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,20- 7,40 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,00-4,11 (m, 2H), 3,25-3,39 (m, 1H), 2,77-3,00 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 2H), 1,54 (ddd, 2H), 1,40 (s, 9H); MS [M+H]+ = 614,6; LCMS TA = 3,29.
Exemplo 271: N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2- fluorfenil]-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 363</formula>
Uma suspensao do Exemplo 270(930mg,1,5 mmol de 1,2-dicloroetano foi tratada com 15 mL de TFA em TA. A reação rapida- mente se tornou homogênea e em 10 minutos nenhum material de partida permanecia através de RP-HPLC. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo tomado novamente em 1,2-dicloroetano fresco e concen- trado novamente; isto foi repetido 2 vezes. O resíduo foi tomado em THF (15 mL) e EtOAc (85 mL) e lavado com carbonato de sódio aq. A camada orgâ- nica foi seca com sulfato de sódio e concentrada in vácuo para prover um sólido castanho. Trituração com acetato de etila proveu o composto do título (705 mg, 91%) como um sólido castanho. 1H-RMN (DMSO-CZ6) δ 10,14 (s amplo 1H), 10,06 (s amplo 1H), 8,54 (d, 1H), 8,26 <t, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1 Η), 7,31-7,40 (m, 2Η), 7,24 (dd, 1Η), 6,65 (s, 1Η), 3,18 (tt, 1Η), 3,01 (amplo d, 2H), 2,61 (td, 2H), 1,92 (amplo d, 2H), 1,54 (ddd, 2H); MS [M+H]+ = 515,2; LCMS TA = 2,34.
Exemplo 272: 4-(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]amino}carbonil)- amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 364</formula>
Uma solução de Intermediário AC (700 mg, 1,77 mmol) e Inter- mediário M (974 mg, 2,30 mmols) em 10mL de dioxano foi tratada com 5 mL de DMF e desgaseificada bem com gás N2. Tetracis(trifenilfosfino)paládio (248 mg, 0,21 mmol) foi adicionado seguido por Na2COa a 2M aq. (3,2 mL, 6,4 mmols) e N2foi borbulhado através da solução por mais 15 minutos. A reação foi aquecida para 80°C por 16 horas. O material da reação foi deixa- do esfriar para TA e foi diluído com CH2CI2. A suspensão foi filtrada através de celite e os voláteis removidos in vácuo. O resíduo foi tomado em CH2CI2 e purificado com uma coluna de sílica curta (eluindo com MeOH a 1-5% em CH2CI2). Todas as frações contendo o produto foram combinadas e filtradas através de sílica (removendo a maior parte da cor) e o filtrado concentrado. Trituração em éter fervente deu o composto títuo (437 mg, 40% de rendi- mento) como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,29 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 1,55 (ddd, 2H), 1,40 (s, 9H); MS [M+H]+ = 614,0; LCMS TA = 3,40 min.
Exemplo 273: N-{4-[4-amino-7-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N44-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 364</formula> <formula>formula see original document page 365</formula>
Uma solução de metóxido de sódo em MeOH (25% em peso, 211 mg, 0,98 mmol) foi tomada em MeOH (2 mL) e THF (8 mL) e a solução resfriada para Oo C. Toluenossulfonilmetilisocianida (96,6 mg, 0,49 mmol) e N-[4-(4-amino-7-formilpirrol[2,1-f][1 >2i4]triazin-5-if)-2-fluorfenil]-N,-[4-. (trifluormetil)piridin-2-il]uréia (150 mg, 0,33 mmol) foram adicionadas em su- cessão à solução. A reação foi agitada a O0 C por 5 minutos, então aquecida a 60°C por 1 hora. A reação foi resfriada para TA e diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2x) e seca com sulfato de só- dio. A suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado in vácuo. O sólido resul- tante foi triturado com éter e subseqüentemente com THF para prover o composto do títuto (67 mg, 41%) como um sólido castanho. 1H-RMN (DM- SO cfe) δ 9,43 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,23 (m, 1H); MS [M+H]+ = 499,1; LCMS TA = 3,00 min.
Exemplo 274: 4-(4-amino-5-{2,5-diflúor-4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]- amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 365</formula>
A um frasco carregado com N2 foram adicionados Intermediário AC (1,00 mg, 2,52 mmols) e Intermediário AH (1,28 g, 2,78 mmols) seguido por DMF (10 mL). N2 foi borbulhado através da solução por 15 minutos e então tetracis(trifenilfosfino)paládio (292 mg, 0,252 mmol) foi adicionado se- guido por Na2COa a 2M aq. (2,5 mL, 5,0 mmols). N2 foi borbulhado através da solução por mais 15 minutos e então a reação foi aquecida para 80°C por 17 horas. O material de reação foi deixado esfriar para TA e foi diluído com CH2CI2. Esta suspensão foi filtrada através de celite e os voláteis removidos in vácuo. O resíduo foi tomado em CH2CI2 e purificado com uma coluna de sílica curta (eluindo com MeOH a 1 -5% em CH2CI2). Todas as frações con- tendo o produto foram combinadas e filtradas através de sílica (removendo a maioria da cor) e o filtrado concentrado. Trituração em éter fervente deu o composto do título (980 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-Gf6) δ 9,48 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,05 (bd, 2H), 3,56-3,63 (m, 1H), 2,86 (s amplo, 2H), 1,89-2,02 (m, 2H), 1,53 (ddd, 2H), 1,40 (s, 9H); MS [M+H]+ = 650,2; LCMS TA = 3,45 min.
Exemplo 275: N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2,5- difluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
mL de 1,2-dicloroetano foi tratada com 3 mL de TFA em TA. A reação rapi- damente se tornou homogênea e em 10 minutos nenhum material de partida permanecia através de RP-HPLC. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo tomado novamente em 1,2-dicloroetano fresco e concen- trado novamente; isto foi repetido 2 vezes. O resíduo foi tomado em THF (5 mL) e EtOAc (35 mL) e lavado com carbonato de sódio aq. A camada orgâ- nica foi seca com sulfato de sódio e concentrada in vácuo para prover um sólido castanho. Trituração com acetato de etila proveu o composto do título (178 mg, 42%) como um sólido castanho. Concentração do licor-mãe proveu um adicional do composto do título (201 mg, 48 mmols) de pureza similar. 1H-RMN <DMSO-cfe) δ 9,54 (s amplo 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,96
<formula>formula see original document page 366</formula>
Uma suspensão do Exemplo 274 (498 mg, 0,77 mmol) em 10 (s, 1Η), 7,60 (dd, 1Η), 7,30-7,46 (m, 1Η), 7,38 (dd, 1Η), 6,57 (s, 1Η), 3,16- 3,31 (m, 1Η), 3,02-3,12 (m, 2Η), 2,60-2,74 (m, 2Η), 1,89-2,02 (m, 2Η), 1,60 (ddd, 2Η), 1,42 (s, 9H); MS [Μ+Η]+ = 550,2; LCMS TA = 2,43 min.
Exemplo 276: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 367</formula>
Uma suspensão do produto formado na etapa 4 do Exemplo 289 (100 mg, 0,15 mmol) em trietilsilana (1 mL) foi tratada com borotrifluoreto eterato de dietila (50 μL, 0,39 mmol) e aquecida para 80°C em um tubo ve- dado por 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com NaOH a 2N (2 mL) e diluída com éter. A camada de éter foi separada. A aquosa foi então extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica (MPLC, MeOH /CH2CI2 a 10-25%). Um só- lido amarelo pálido foi isolado (25 mg, 30%). 1H-RMN (CD3OD) δ 8,64 (d, J = 7,7 Hz1 1 H), 8,26 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,36-7,26 (m, 4 H), 6,64 (s, 1H), 4,10-3,98 (m, 2 H), 3,73 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1H), 3,22-2,97 (m, 5 H), 2,83 (dd, J1 = 13 Hz, J2 = 11 Hz, 1H); MS [M+H]+ = 548,2; LCMS TA = 2,87 min.
Exemplo 277: N-[4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-(trifluormetoxi)fenil]-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia
<formula>formula see original document page 367</formula>
O Exemplo 277 foi preparado usando o mesmo procedimento usado para o Exemplo 1, substituindo o Intermediário O pelo Intermediário AL. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 9,61 <s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,61-8,67 (m, 1H), 8,36 (d, 1H, 7,92 (s, 1 Η), 7,37-7,56 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,50-3,85 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 4H); MS [M+H]+ = 614,0; LCMS TA = 3,03 min.
Exemplo 278: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-metilfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 368</formula>
Etapa 1. Preparação de 5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
<formula>formula see original document page 368</formula>
O procedimento usado para a preparação do Intermediário E foi usado para preparar o composto do título substituindo 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina pelo Intermediário AK na etapa 4. 1H-RMN (DMSO-Qf6) δ 7,84 (s, 1 H), 7,03-6,96 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 3,56-3,53 (m, 4 H), 2,46-2,40 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 339,0; LCMS TA = 1,02 min.
Etapa 2. Preparação do composto do título.
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo (3-terc-butilisoxazol-5- il)carbamato de fenila por (4-terc-butilpiridin-2-il)carbamato de fenila e Inter- mediário E por 5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina. 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 9,76 (s, 1 H), 8,22-8,19 <m, 2 H), 7,90 (s 1 H), 7,34-7,25 (m, 3 H), 7,08 (dd, J1 = 5,6 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,1 Hz, 4 H), 2,49-2,44 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 1,26 (s, 9 H); MS [M+H]+= 515,1; LCMS TA = 2,21 min.
Exemplo 279: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-metilfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- (trifluormetil)fenila por 1-flúor-2-isocianato-4-metilbenzeno e Intermediário E pelo Exemplo 278, etapa 1.1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,02 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,05-8,00 (m, 2 H), 7,90 (s 1 H), 7,30-7,23 (m, 2 H), 7,11 (dd, Ji = 11,5 Hz, J2 = 7,9 Hz1 1 H), 6,82-6,77 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2,47-2,41 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,67(s, 3 H); MS [M+H]+ = 490,3; LCMS TA = 1,82 min.
Exemplo 280: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-metilfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 369</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- (trifluormetil)fenila por 1-cloro-2-isocianato-4-(trifluormetil)benzeno e Inter- mediário E pelo Exemplo 278, etapa 1.1H-RMN (DMSO-cfe) δ 8,63 (d, J = 2,4 Hz1 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,38 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H ), 3,83 (s, 2 H), 3,56 (t, J= 4,6 Hz, 4 H), 2,48-2,42 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 560,2, 562,2; LCMS TA = 2,49 min. Exemplo 281: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-metilfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo isocianato de 2-flúor-5- (trifluormetil)fenila por 1-isocianato-3-(trifluormetil)benzeno e Intermediário E por 5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4- amina (Exemplo 278, etapa 1). 1H-RMN (DMSO-ofe) δ 8,06 (s. 1 H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz1 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,59-7,49 (m, 2 H), 7,32-7,29 (m, 2 H), 7,25 (dd, J1= 8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1 Η), 6,62 (s, 1 H ), 3,82 (s, 2 H), 3,56 (t, J= 4,5 Hz, 4 H), 2,48-2,41 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 526,2; LCMS TA = 2,40 min.
Exemplo 282: 2-({[(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenÍI]amino}- carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)carbonil]amino}metil)morfoli- no-4-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 370</formula>
Etapa 1: Preparação de ácido 4-aminopirrol[2,1-f][1)2,4]triazino-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 370</formula>
Uma suspensão de Intermediário B (2,0 g, 9,93 mmols) em THF (100 mL) foi resfriada para -78° C e lentamente tratada com uma solução a 1,7 N de nBuLi em hexanos (27,6 mL, 46,9 mmols). A suspensão foi agitada por 1 hora antes do borbulhamento em CO seco. O gás foi borbulhado por 1 hora antes da reação ser interrompida bruscamente com água e deixado aquecer em TA. Um precipitado se formou na camada aquosa. A mistura bifásica foi filtrada. O licor-mãe foi concentrado e diluído com agua. O sólido restante foi filtrado e enxaguado com água. Este processo foi repetido três vezes para dar sólido esbranquiçado (1,4 g, 85%). MS [M+H]+ = 179,2; LCMSTA= 1,12 min.
Etapa 2: Preparação de 2-({[(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)carbonil]amino}metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 371</formula>
Ácido 4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carboxílico (215 mg, 1,21 mmol) foi combinado com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (347 mg, 1,81 mmol) e monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (245 mg, 1,81 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada em TA por 30 minutos antes da adição de 2-(aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc- butila (274 mg, 1,27 mmol). Após 1 hora, a reação foi vertida em solução de NaHC03 saturada e agitada por 1 hora. O produto foi coletado através de filtragem a vácuo para dar um sólido castanho (400 mg, 88%). MS [M+H]+ = 377,0; LCMS TA = 2,71 min.
Etapa 3: Preparação de 2-({[(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)carbonil]amino}metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 371</formula>
Uma solução de 2-({[(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 7-il)carbonil]amino}metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,27 mmol) em THF (5 mL) foi resfriada para -50 0C e tratada com 1,3-dibromo- 5,5-dimetilidantoína (37 mg, 0,13 mmol) em porções durante 30 minutos. A reação foi então interrompida bruscamente com Na2SOa saturado e aqueci- da para TA. O produto foi extraído com EtOAc, seco (MgSO4) e concentrado. O produto bruto foi triturado com EtOAc e filtrado. Um sólido branco foi cole- tado (60 mg, 50%). MS [M+H]+ = 545,96, 456,86; LCMS TA = 2,90 min.
Etapa 4: Preparação do composto do título
terc-Butil-2-({[(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)carbonil]amino}metil)morfolino-4-carboxilato (60 mg,0,13 mmol) foi dissol- vido em DMF (0,5 ml) e adicionado a uma solução de Intermediário O (62
<formula>formula see original document page 372</formula>
mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL). A mistura foi desgaseificada três vezes e então tratada com Na2CO3 (2N, 127 pL, 0,26 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfino)paládio(0) (4 mg, 0,004 mmol). A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 80°C por 2 horas. A reação foi resfriada e puxa- da através de um plug de sílica e concentrada. O resíduo bruto foi triturado com 10% de EtOAc/Hex e o produto desejado foi coletado através de filtra- gem a vácuo para dar um sólido castanho (60 mg, 60%). 1H-RMN (DMSO- d6) δ 9,44 (s amplo 1 H), 9,29 (s amplo 1 H), 9,19 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,30 (t, J= 8,7 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,52 (t, J= 9,8 Hz , 1 H), 7,44-7,38 (m, 2 H), 7,27 (d, J= 8,2 Hz ,1 H), 7,24 (s, 1 H), 3,89-3,82 (m, 2 H), 3,73-3,36 (m, 4 H), 2,88-2,55 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 1H), 1,39 (s, 9 H); MS [M+H]+ = 691,0; LCMS TA = 3,66 min.
Exemplo 283: 4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)- fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazino-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 372</formula>
terc-Butil-2-({[(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúór-5-(trifluormetil)- fenil]aminocarbonil)amino]fenil}pirrol{2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- carbonil]amino}metil)morfolino-4-carboxilato (55 mg, 0,08 mmol) foi suspen- so em 1,4-dioxano (1 ml_) e tratado com HCI a 4N em dioxano (100 pL) e agitado em TA por 1 hora. A suspensão foi concentrada então diluída com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Mg- SO4) e concentrada. A amostra bruta foi então triturada com EtOAc. O pro- duto desejado foi coletado através de filtragem a vácuo (47 mg, 99%). 1H- RMN (DMSO-Gf6) δ 9,44 (s amplo 1 H), 9,30 (s amplo 1 H), 9,16 (m, 1 H), 8,67 (d, J= 7,0 Hz, 1 H), 8,30 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,53 (t, J = 9,6 Hz , 1 H), 7,44-7,38 (m, 2 H), 7,27 (d, J= 8,0 Hz ,1 H), 7,23 (s, 1 H), 3,77 (d, J= 10,7 Hz, 1 H), 3,55-3,40 (m, 4 H), 2,82 (d, J= 12 Hz ,1 H), 2,71-255 (m, 3 H), 2,47-2,38 (m, 1 H); MS [M+H]+ = 591,2; LCMS TA = 2,58 min.
Exemplo 284: N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirroiidin-1-il]carbonil}pirrol- [2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
usado para preparar o composto do título substituindo 2- (aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por (2R)-2- (metoximetil)pirroiidina na etapa 2,1H-RMN (CD3OD) δ 8,65 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 8,30 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,37-7,29 (m, 4 H), 6,93 (s, 1 H), 4,73-4,55 (m, 2 H), 4,47-4,39(m, 1 H), 3,69-3,54 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,15- 3,03 (m, 1 H), 2,17-1,91 (m, 3 H); MS [M+H]+ = 590,8; LCMS TA = 3,33 min.
Exemplo 285: N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}pirrol- [2,1 -f][1,2,4]triazin-S-iO^-metilfeniil-N^^-flúor-S-Orif luormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 373</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 282 foi O procedimento usado para a preparação do Exemplo 282 foi usado para preparar o composto do título substituindo 2- (aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por (2R)-2- (metoximetil)pirrolidina na etapa 2 e Intermediário O pelo Intermediário AF 5na etapa 4. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,64 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,39-7,32 (m, 4 H), 6,90 (s, 1H), 4,67-4,60 (m, 2 H), 4,47-4,39(m, 1 H), 3,69-3,55 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,11-3,03 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,19-1,93 (m, 3 H); MS [M+H]+ = 586,7; LCMS TA = 3,26 min.
Exemplo 286: N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1 - il]carbonil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[3-
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 282 foi usado para preparar o composto do título substituindo 2- (aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por (2R)-2- (metoximetil)pirrolidina na etapa 2 e Intermediário O pelo Intermediário Q na etapa 4. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,24 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,92 <s, 1 H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,36-7,28 (m, 3 H), 6,93 (s, 1H), 4,66-4,60 (m, 2 H), 4,46-4,40(m, 1 H), 3,68-3,53 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,18-1,96 (m, 3 H); MS [M+H]+ = 572,3; LCMS TA = 3,05 min.
Exemplo 287: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 375</formula>
Etapa 1. Preparação de fenil [1 -oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato.
<formula>formula see original document page 375</formula>
Intermediário H (300 mg, 1,06 mmol) foi suspenso em CHCI3 (5 mL) e tratado com m-CPBA (238 mg, 1,06 mmol). A reação foi agitada em TA da noite para o dia. A reação foi interrompida bruscamente com NaHC03 saturado e extraída com CHCI3. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e con- centrada. O resíduo bruto foi purificado em sílica usando CH2Cfe como o sol- vente de eluição (260 mg, 82%). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 8,53-8,49 (m, 2 H), 7,49-7,41 (m, 3 H), 7,33-7,25 (m, 3 H); MS [M+H]+ = 299,1; LCMS TA = 2,99 min.
Etapa 2. Preparação do composto do título.
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo (3-terc-butilisoxazol-5- il)carbamato de fenila por [1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de fenila e Intermediário E por 5-(4-amino-3-fluorfenil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,82 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 7,0, 1 H), 8,22 (t, J = 8,5, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,44 (dd, Ji = 7,0 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, Ji = 12 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,27(dd, J1 = 8,3 Hz, J2= 1,7 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 3,55 (t, J = 4,4, 4 H), 2,47-2,41 (m, 4H); MS.fM+Hf = 547,1; LCMS TA = 2,14 min.
Exemplo 288: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia <formula>formula see original document page 376</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 287 foi usado para preparar o composto do título substituindo 5-(4-amino-3- fluorfenil)-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina pelo Interme- diário E na etapa 2. 1H-RMN (DMSO-Qr6) δ 10,34 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 8,60 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 6,8, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 3 H), 6,64 (s, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 3,56 (t, J= 4,6, 4 H), 2,47-2,41 (m, 4H); MS [M+H]+ = 529,3; LCMS TA = 2,14 min.
Exemplo 289: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilcarbonil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 376</formula>
Etapa 1. Preparação de 2-[metóxi(metil)carbamoil]morfolino-4-carboxilato de terc-butila.
<formula>formula see original document page 376</formula>
Ácido 4-(terc-butoxicarbonil)morfolino-2-carboxílico comercial- mente disponível (1,95 g, 8,43 mmols), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etil carbodiimida (1,94 g, 10,1 mmols) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol (1,25 g, 9,28 mmols) foram combinados com DMF (10 mL) e agitados em TA por 15 minutos antes da adição de N,0- dimetilidroxilamina (0,987 g, 10,1 mmols). A reação foi agitada em TA da noite para o dia. A reação foi então concentrada e dividida entre NaHCO3 saturado e isopropanol a 20% em CHCI3. A camada orgânica foi seca (Mg- SO4) e concentrada. O resíduo bruto foi puxado através de uma camada de sílica usando CHCI2 e o solvente de eluição. Um óleo incolor foi isolado (0,7 g, 30%). 1H-RMN (DMSO-afe) δ 4,31-4,18 (s amplo 1 H), 3,94-3,78 (m, 2 H), 3,76-3,61 (m, 4 H), 3,48 (dt, J1 = 11 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H), 3,19-2,80 (m, 5 H), 1,39 (s,9H).
Etapa 2. Preparação de 2-[(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 7-il)carbonil]morfolino-4-carboxilato de terc-butila.
<formula>formula see original document page 377</formula>
Uma suspensão de Intermediário B (0,45 g, 2,11 mmols) em THF (5 mL) foi tratada com clorotrimetilsilano (0,54 mL, 4,23 mmols) e agita- da em TA da noite para o dia. A suspensão foi então resfriada para O0 C e lentamente tratada com cloreto de isopropilmagnésio (4,2 mL, 8,45 mmols). A suspensão rapidamente entrou em solução e foi agitada em TA por 2 ho- ras, checando através de TLC quanto ao desaparecimento do Intermediário Β. A solução âmbar foi novamente resfriada para O0 C e então lentamente tratada com uma solução de 2-[metóxi(metil)carbamoil]morfolino-4- carboxilato de terc-butila (0,7 g, 2,54 mmols) em THF (1 mL). A reação foi então agitada em TA da noite para o dia. A reação foi então vertida em solu- ção de NH4CI saturada e agitada por 15 minutos. O produto foi extraído com EtOCa, seco (MgSO4) e concentrado. O resíduo foi triturado com EtOAc e filtrado. Um sólido amarelo pálido foi coletado (0,65 g, 88%). 1H-RMN (DM- SO-cfe) δ 8,25-8,10 (m, 2H), 8,07 (s, 1 H), 7,39 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 7,1 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 5,13-5,00 (m, 1 H), 4,00-3,90 <m, 2H), 3,69-3,55 (m, 2 H), 3,10- 3,00 (m, 2 H), 1,35 (s amplo 9 H); MS [M+H]+ = 348,2; LCMS TA = 2,66 min.
Etapa 3. Preparação de 2-[(4-amino-5-bromopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)carbonil]morfolino-4-carboxilato de terc-butila. <formula>formula see original document page 378</formula>
Uma solução de 2-[(4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 7-il)carbonil]morfolino-4-carboxilato de terc-butila (0,66 g, 1,90 mmol) em THF (5 ml_) foi resfriada para -50°C e agitada por 1 hora antes da adição de 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,27 g, 0,94 mmol) em porções. A reação foi então interrompida bruscamente com EtOAc, seca (MgSO4) e concentra- da. O sólido bruto foi triturado com EtOAc e filtrado. Um sólido esbranquiça- do foi isolado. (530 mg, 65%). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 8,10 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 5,05-4,95 (m, 1 H), 4,00-3,89 (m, 2H), 3,69-3,55 (m, 2 H), 3,10-3,00 (m, 2 H), 1,33 (s amplo 9 H).
Etapa 4. Preparação de 2-({4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -fj[1,2,4]triazin-7- IL}CARBONIL)MORFOLINO-4-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
<formula>formula see original document page 378</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 7 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo Intermediário C por 2-[(4- amino-5-bromopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)carbonil]morfolino-4-carboxilato de terc-butila e Intermediário R pelo Intermediário O. MS [M+H]+ = 662,1; LCMS TA = 3,50 min.
Etapa 5. Preparação do composto do título.
Uma solução de 2-({4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il}carbonil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,076 mmol) em 1,4- dioxano (1 mL) foi tratada com HCI a 4N (200 pL) em 1,4-dioxano e agitada em TA por 4 horas. A reação foi concentrada então diluída com EtOAc e so- lução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concen- trada. O resíduo bruto foi triturado com EtOAc e filtrado. Um sólido amarelo foi isolado (24 mg, 57%). 1H-RMN (CD3OD) δ 8,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,32 (t, J = 8,5 Hz1 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,34-7,29 (m, 4 H), 5,26 (dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1 H), 4,65-4,60 (m, 1H), 4,00 (dt, J1 = 11,6 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 3,82-3,75 (m, 1 H), 2,89-2,86 (m, 2 H), 2,75 (dd, Ji = 12,8 Hz, J2 = 9,6 Hz1 1 H); MS [M+H]+ = 562,1; LCMS TA = 2,66 min.
Exemplo 290: N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 379</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 282 foi usado para preparar o composto do título substituindo 2- (aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por 1-metilpiperazina na etapa 2 e Intermediário O pelo Intermediário M na etapa 4.1H-RMN (CD3OD) δ 8,62 (d, J= 7,6 Hz1 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz1 2 H), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,88 (s, 1H), 3,90-3,78 (m, 2 H), 3,50-3,40 (m, 2 H), 2,62-2,44 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 557,2; LCMS TA = 2,56 min.
Exemplo 291: N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia <formula>formula see original document page 380</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 282 foi usado para preparar o composto do título substituindo 2- (aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por 1-metilpiperazina na etapa 2 e Intermediário O pelo Intermediário Q na etapa 4.1H-RMN (CD3OD) δ 8,23 (t, J = 8,4 Hz1 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,36-7,28 (m, 3 H), 6,90 (s, 1H), 3,90-3,79 (m, 2 H), 3,50-3,439 (m, 2 H), 2,62-2,44 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 557,2; LCMS TA = 2,59 min.
Exemplo 292: 4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]- amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazino-7- carboxamida
O procedimento usado para a preparação dos Exemplos 282 e 283 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário O pelo Intermediário M na etapa 4 do Exemplo 252. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,34 (s, 1 H), 9,14 (t, J= 5,4 Hz, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 7,1, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,60 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,51 (t, J= 10,0 Hz1 1 H), 7,44- 7,38 (m, 3 H), 7,18 (s, 1 H), 3,76 (d, J= 11 Hz, 1 H), 3,55-3,38 (m, 4 H), 2,80 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H); MS [M+H]+ = 573,2; LCMS TA = 2,54 min. Exemplo 293: 4-amino-5-{3-flúor-4-[({[3-(trifluormetil)fenil]-amino}carbonil)-
O procedimento usado para a preparação dos Exemplos 282 e 283 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário
O pelo Intermediário Q na etapa 4 do Exemplo 282. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,49 (s, 1 H), 9,15 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,25 (t, J = 8,4, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,05 (bs, 1 H), 7,55-7,53 (m, 2 H), 7,39 (dd, Ji = 12,1 Hz , J2 = 2,1 Hz , 1 H), 7,35-7,33 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 3,76 (d, J= 8,8 Hz , 1H), 3,52-3,41 (m, 4 H), 2,80 (d, J = 11,2 Hz1 1 H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H); MS [M+H]+ = 573,2; LCMS TA = 2,56 min.
Exemplo_294: 4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]amino}-
carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7- carboxamida
<formula>formula see original document page 381</formula>
O procedimento usado para a preparação dos Exemplos 282 e 283 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário O pelo Intermediário N na etapa 4 do Exemplo 282. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,2-10,13 (bs, 1 H), 9,16-9,13 <m, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,72 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,42 (d, J =8,6 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1H), 3,76 (d, J= 11 Hz, 1 H), 3,55-3,38 (m, 4 H), 2,79 (d, J = 12 Hz1 1 Η), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 1H); MS [M+H]+ = 589,2, 591,1; LCMS TA = 2,61 min.
Exemplo_295: 4-amino-5-{2,5-diflúor-4-[({[2-flúor-5-(trifluormetil)- fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazino-7-carboxamida
<formula>formula see original document page 382</formula>
O procedimento usado para a preparação dos Exemplos 282 e 283 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário
O pelo Intermediário AH na etapa 4 do Exemplo 282. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,49 (d, J = 12 Hz, 2 H), 9,14 (t, J= 5,7 Hz, 1 H), 8,63 (dd, Λ = 7,2, J2 = 2,0,
1 H), 8,20-8,15 (m, 2 H), 7,56-7,53 (m, 1 H), 7,46-7,37 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H),
3,74 (d, J= 11 Hz, 1 H), 3,55-3,38 (m, 4 H), 2,79 (d, J= 11,3 Hz1 1 H), 2,70-
2,59 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 1H); MS [M+H]+ = 609,2; LCMS TA = 2,65 min.
Exemplo_296: 1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -
f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-3-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 382</formula>
Etapa 1. Preparação de [4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de 4-clorofenila
<formula>formula see original document page 382</formula> O procedimento usado para a preparação do Exemplo 299 foi usado para preparar o composto do título substituindo cloroformato de iso- propeniia por cloroformato de 4-clorofenila na etapa 1.1H-RMN (DMSO-cfe) δ 9,66 (s, 1 H), 9,22 (d, J = 7,1 Hz1 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,47 (dd, J1 = 7,0 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1 H), 7,18 (d,J= 8,9 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); MS [M+H]+ = 333,1, 335,1; LCMS TA = 3,38 min. Etapa 2. Preparação do composto do título
[4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de 4-clorofenila (35 mg, 0,098 mmol) e 5-(4-amino-3-fluorfenil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (36 mg, 0,11 mmol) foram combinados em 1,4- dioxano (1 mL) e tratados com N,N-diisopropilamina (34 mL, 0,20 mmol). A reação foi aquecida para 80°C da noite para o dia. A reação foi então con- centrada e purificada em sílica (0-20%, MeOH/CH2CI2) para dar um sólido laranja (13 mg, 24%). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,83 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,57 (d, J= 6,6 Hz1 1 H), 8,22 (td, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,44 (dd, J1 = 6,7 Hz1 J2 = 2,9 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J1 = 12,1 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 3,67 (t, J= 6,0 Hz, 2 H), 3,61-3,59 (m, 2 H), 2,75-2,68 (m, 4 H), 1,80 (q, J = 5,7 Hz, 2 H); MS [M+H]+ = 561,0; LCMS TA = 1,62 min.
Exemplo 297: N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]pirrol[2,1 -
f][1triazin-5-il}-N-fluorfenil)-N'-[4(trifluormetiOpiridin-2-uréia
<formula>formula see original document page 383</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 282 foi usado para preparar o composto do título substituindo 2- (aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por 1-metilpiperazina na etapa 2 e Intermediário O pelo Intermediário AE na etapa 3. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 8,34 (t, J = 8,3 Hz, 1 Η), 7,93 (s, 1 Η), 7,67 (s, 1 Η), 7,38 (dd, Ji = 11,7 Hz, J2= 1,9 Hz, 1 Η), 7,33-7,29 (m, 2 Η), 6,92 (s, 1 Η), 3,90-3,79 (m, 2 Η), 3,50-3,439 (m, 2 Η), 2,62-2,44 (m, 4 Η), 2,35 (s, 3 H); MS [M+H]+ = 558,1; LCMS TA = 2,34 min.
Exemplo_298: 1-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-3-[1 -oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 384</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 296 foi usado para preparar o composto do título substituindo 5-(4-amino-3- fluorfenil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina por 5- (4-aminofenil)-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina na etapa 2. 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,35 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 10,20 (d, J= 3,3 Hz, 1 H), 8,60 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,58 (d, J= 6,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,44 (d, J= 8,5 Hz, 3 H), 6,65 (s, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,66 (t, J= 6,1 Hz, 2 H), 3,61-3,59 (m, 2 H), 2,75-2,68 (m, 4 H), 1,81 (q, J = 5,7 Hz, 2 H); MS [M+H]+ = 543,0; LCMS TA = 1,86 min.
Exemplo 299: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-metilfenil}-N'-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia
<formula>formula see original document page 384</formula>
Etapa 1. Preparação de [4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de isopropenila
<formula>formula see original document page 384</formula> 4-(trifluormetil)piridin-2-amina (1,0 g, 6,17 mmol) foi dissolvida em THF (20 mL) e tratada com piridina (600 μL, 7,4 mmols) e cloroformato de isopropeniia (596 μL, 6,17 mmois). A reação foi agitada em TA por 6 ho- ras. A reação foi então concentrada e triturada com EtOAc. O resíduo bruto foi purificado através de MPLC (CH2CI2 a 100%) para dar um sólido amarelo pálido (1,2 g, 79%). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 11,0 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,81 (t, J= 1,1 Hz1 1H), 4,76 (s, 1 H), 1,94 (s, 3 H).
Etapa 2. Preparação de [1 -oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de iso- propenila.
<formula>formula see original document page 385</formula>
[4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de isopropeniia (1,2 g, 5,0 mmols) foi suspenso em CHCI3 (20 mL) e tratado com m-CPBA (841 mg, 5,0 mmol). A reação foi interrompida bruscamente com NaHCO3 saturado e ex- traída com CHCI3. A camada orgânica foi seca (MgSO^ e concentrada. O resíduo bruto foi purificado em sílica usando CH2CI2 como o solvente de elu- ição. Um óleo âmbar foi coletado (620 mg, 47%). 1H-RMN (DMSO-cfe) δ 10,2 (s, 1 H), 8,56 (d, J= 6,9 Hz, 1 H), 8,25 (d, J= 2,6 Hz1 1 H), 7,52 (ddd, dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, J3 = 0,6 Hz, 1 H), 4,85 (q, J= 1,2 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 1,2 Hz, 1 H ), 1,94 (d, J = 0,4 Hz, 3 H).
Etapa 3. Preparação do composto do título
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 2 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo (3-terc-butilisoxazol-5- il)carbamato de fenila por [1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]carbamato de isopropeniia e Intermediário E por 5-(4-amino-3-metilfenil)-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-4-amina. 1H-RMN (DMSO-afe) δ 10,75 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,92-7,90 (m, 2 H), 7,42 (dd, Λ = 6,0 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1 H), 6,34 <s, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz1 4 Η), 2,47-2,41 (m, 4 Η), 1,98 (s, 3 H); MS [Μ+Η]+ = 515,1; LCMS TA = 2,21 min.
Exemplo 300: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilcarbonil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 386</formula>
O procedimento usado para a preparação do Exemplo 289 foi
usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário O pelo Intermediário Q na etapa 4. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,25 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,97-7,95 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 3 H), 5,26 (dd, J1 = 9,8 Hz, J1 = 2,6 Hz, 1 H), 4,70-4,55 (bs, 1 H), 3,99 (dd, J1 = 11 Hz, J1 = 2,7 Hz, 1 H), 3,83-3,75 (m, 1 H), 2,90-2,85 (m, 2 H), 2,75 (dd, Ji = 13 Hz, J1 = 9,8 Hz, 1 H); MS [M+H]+ = 575,1; LCMS TA = 2,63 min.
Exemplo 301: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 386</formula>
O procedimento usado para a preparação dos Exemplos 289 e 276 foi usado para preparar o composto do título substituindo Intermediário O pelo Intermediário Q na etapa 4 do Exemplo 289.1H-RMN (CD3OD) δ 8,19 (t, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,96 (bs, 1H), 7,83 (s, 1 H), 7,61 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,49 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,33-7,24 (m, 3 H), 6,62 (s, 1 H), 4,10-3,88 (m, 2 H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,20-3,08 (m 2 H), 2,99 (dd, J1 = 13 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1 H), 2,93-2,86 (m, 2 H), 2,69 (dd, J1 = 13 Hz, J2 = 11 Hz, 1 H); MS [M+H]+ = 530,2; LCMS TA = 2,80 min.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
A utilicade dos compostos da presente invenção pode ser ilus- trada, por exemplo, através de sua atividade no ensaio de proliferação de célula de tumor in vitro e in vivo descrito abaixo. A ligação entre atividade em ensaios de proliferação de célula de tumor in vitro e atividade antitumor no ambiente clínico foi muito bem-estabelecida na técnica. Por exemplo, a utili- dade terapêutica do taxol (Silvestrini e outros. Stem Cells 1993, 11(6), 528- 35), taxotere (Bissery e outros. Anti Câncer Drugs 1995, 6(3), 339) e inibido- res de topoisomerase (Edelman e outros. Câncer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) foi demonstrada com o uso de ensaios de proliferação de tumor in vitro.
Demonstração da atividade dos compostos da presente inven- ção pode ser realizada através de ensaios in vitro, ex vivo e in vivo que são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a atividade dos compostos da presente invenção, os ensaios que seguem podem ser usa- dos.
Ensaio Bioquímico TR-FRET de FGFR
O ensaio de FGFR-1 foi realizado em metade das placas opacas de 96 cavidades (Costar 3915) em um formato LANCE. LANCE é uma apli- cação baseada em fluormetria resolvida no tempo homogênea disponível da Perkin Elmer. Para este ensaio, reações de 50 uL foram ajustadas usando: ATP a 0,6 uM (Sigma), poli GT-biotina a 25 nM (CIS BIO International), fos- fo-Tyr Ab marcado com Eu a 2 nM (PY20 Perkin Elmer), Estreptavidina-APC a 10 nM (Perkin Elmer), FGFR1-GST a 5 nM (gerado pela DRT, Bayer Heal- thcare), DMSO a 1%, HEPES a 50 mM pH 7,5, MgCI2 a 10 mM, EDTA a 0,1 mM, Brij a 0,015%, BSA a 0,1 mg/ml, B-mercaptoetanol a 0,1%. Todas as reações foram iniciadas com a adição de enzima e foram deixadas incubar por uma hora em temperatura ambiente. Fluorescência resolvida no tempo foi então lida em um contador Perkin Elmer VictorV Multilabel. O protocolo de leitura usa um comprimento de onda de excitação a 340 nm e leituras de emissão em ambos 615 e 665 nm. O sinal foi calculado como uma razão: (Fluorescência em 665 nm/Fluorescência em 615 nM) * 10000 para cada cavidade. O controle de referência usado para este ensaio é o sinal produzi- do com todos os componentes de ensaio excluindo ATP. Para geração de IC50l compostos foram adicionados antes da iniciação da enzima. Uma placa de estoque que 50 vezes foi feita com compostos serialmente diluídos 1:5 em uma solução de DMSO a 50%/dH20 a 50%. Uma adição de 1 μΙ_ do es- toque das cavidades de ensaio deu uma concentração de composto final variando de a partir de 10 μΜ-0,128 nM em DMSO a 1%. Os dados foram expressos como inibição percentual: % de inibição = 100-((Sinal com inibi- óor-referência)/(S'ma\ sem \r\\b\úox-referência)) *100. Proliferação de Célula de Tumor
Células de tumor humanas (por exemplo, células HCT116 ou MDA-MB-231) foram semeadas em uma placa de 96 cavidades Costar em 3x103 células/cavidade e cultivadas em 150 μl de meio completo RPMI (Invi- trogen Corporation, Grand lsland, NY) contendo 10% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, Utah) a 37°C por 16 horas em uma incubadora com CO2 a 5%. A cada cavidade, 50 μΙ de meio de crescimento adicional contendo 40 μΜ para concentrações a 18 nM de composto com DMSO a 0,4% foram adi- cionados. As células foram cultivadas por mais 72 horas a 37°C com CO2 a 5%. 20 μl de reagent Alamar Blue (Trek Diagnostic Systems, Inc., Cleveland, Ohio) foram adicionados a cada cavidade e incubados por 3 horas a 37° C. As placas foram lidas em um SpectraMax Gemini (Molecular Devices, CA) com excitação a 544 nm e comprimento de onda de emissão a 590 nm. Va- lores de IC50 foram determinados através de análise de regressão linear para concentração de fármaco Iog versus inibição percentual. p-Histona 3
Os compostos foram ensaiados quanto à inibição de fosforilação de histona 3 em carcinoma de colo (HCT116). Rapidamente, 20.000 célu- las/cavidade foram semeadas em placas de poli-d-lisina, de parede preta 96 cavidades em RPMI + FBS a 10% e incubadas a 37°C em CO2 a 5% da noi- te para o dia. No dia seguinte, as células foram tratadas com compostos por 24 horas a 37°C. Seguindo tratamento com composto, as placas foram cen- trifugadas a 1000 rpm por 2 minutos e lavadas duas vezes com 100 μΙ de TBS estéril frio. As células foram então fixadas com formaldeído frio a 3,7% em TBS (4°C por 1 hora) e então permeabilizadas com Triton a 0,1%-X-100 em TBS (temperatura ambiente por 30 minutos). As placas foram então Ia- vadas com BSA-TBS a 0,25% e bloqueadas com solução de BSA por 1 hora em temperatura ambiente enquanto agitando. O sobrenadante foi removido e substituído com anticorpo primário diluído (antifosfohistona 3, serina 10, Sinalização de Célula) a 1:250 em BSA-TBS a 0,25% e incubado da noite para o dia a 4°G. As placas foram lavadas e tratadas com anticorpo secun- dário diluído (anticoelho marcado com Eu) a 1:10000 em BSA-TBS a 0,25% (temperatura ambiente por 1 hora). A solução de anticorpo foi removida de cada cavidade e lavada oito vezes. O tampão de lavagem foi substituído com 50 μΙ de solução de aumento pré-aquecida e misturado no agitador orbi- tal por 10 minutos. Fluorescência foi detectada com um Detector de Fluores- cência Victor V. Os dados são expressos como inibição percentual: % de inibição = 100 -(( Sinal com inibir-referánc/a)/(Sinal sem inibidor-referência)) χ 100.
Estudos de eficácia in vivo: Modelos de xenoenxerto humano estadiado
Modelos de xenoenxerto humano estadiado crescido em ca- mundongos ou ratos foram usados para avaliar a eficácia do composto. Para gerar tumores, as células colhidas de culturas de fase mid-log ou fragmentos de tumor de passagem in vivo foram injetadas s.c. no flanco de camundon- gos ou ratos atímicos. Tratamento administrado p.o. ou i.v. foi iniciado quan- do todos os camundongos em cada experimento tinham tumores estabeleci- dos. A saúde geral dos animais foi monitorada e mortalidade foi registrada diariamente. As dimensões do tumor e os pesos do corpo foram registrados duas a três vezes uma semana começando com o primeiro dia de tratamen- to. Os pesos do tumor foram calculados usando a equação (Ix w2)/2, onde / e w referem-se às dimensões maior e menor coletadas em cada medição. Eficácia antitumor foi medida como inibição de crescimento de tumor (TGI). TGI é calculada através da equação [1-(T/C)*100], onde TeC representam o tamanho médio do tumor dos grupos tratados (T) e não-tratados ou contro- Ie veículo (C), respectivamente, no final do tratamento. Ensaios de áqar mole in vitro medindo o crescimento independente de anco- ragem:
Uma das marcas de uma célula oncogenicamente transformada é sua capacidade em sobreviver e proliferar de uma maneira independente de ancoragem. Para medir este crescimento independente de ancoragem, ensaios de ágar mole são realizados. Uma mistura de 1000 células em 100 μΙ de meio de crescimento contendo 0,36% de agarose (suplementada com 10% (v/v) de FBS) é posta em placa em 50 μΙ de meio de crescimento solidi- ficado contendo 0,6% (p/v) de agarose em placas de 96 cavidades. Uma vez a mistura de célula/meio/agarose tendo solidificado, 50 μΙ de meio de cres- cimento são adicionados para cobrir as cavidades e placas são incubadas da noite para o dia a 37°C em uma incubadora de CO2 a 5%. No dia seguin- te, compostos diluídos em meio de crescimento com uma concentração final de DMSO que não excedeu 0,1% (v/v) são adicionados a cada cavidade. As células são incubadas mais por 5 dias a 37°C em uma incubadora umidifica- da contendo CO2 a 5%. No dia 5, 40 μΙ de reagente MTS (CeIITiter 96 Aque- ous One solution, Promega, Madison, Wl) são adicionados a cada cavidade e as placas são incubadas por mais 2 horas a 37°C. As placas são então lidas a 490 nm em uma leitora de placa SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
A inibição percentual é calculada usando a equação que segue:
% de inibição = 1 - (T5test_To)/(T5controie"To) X 100.
Tsteste = O.D. a 490 nm na presence de composto de teste no dia
T5Controie = O.D. a 490 nm na presença de células tratadas com controle no dia 5
T0 = O.D. a 490 nm na presença de composto no dia 0 Ensaio de Apoptose: Ensaio de Detecção de Morte Celular para Medir
Fragmentação de DNA
O estojo Cell Death Detection ELISAPIus (Roche, Mannheim, Alemanha) é usado para medir fragmentação de DNA como um marcador para apoptose. As células são semeadas em placas de 96 cavidades a 10.000 celuas/cavidade e após 24 horas são dosadas e cultivadas por mais 48 horas em meio contendo FBS a 10% em CO2 a 5% a 37°C. Sobrenadan- tes de células controle e tratadas são transferidos para placas de 96 cavida- des revestidas com estreptavidina e incubados com anticorpo anti-histona de camundongo biotinilado e anticorpo anti-DNA de camundongo conjugado com peroxidase em temperatura ambiente por 2 horas. Após à remoção de anticorpos não-ligados através de lavagem, a quantidade de nucleossomas gerados por apoptose é quantificada como a peroxidase retida no imuno- complexo usando ABTS (2,2'-azino-di[3-etilbenzotiazolin-sulfonato]) como o substrato. A absorbância é determinada a 405-490 nm usando uma leitura de placa SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale1 CA). Ensaios de Apoptose: Ativação de Caspase 3/7
A execução de morte celular é dependente da atividade de cas- pase. Caspase 3/7 são executores centrais para apoptose. Células (104 cé- lulas/cavidade) são postas em placas de microtitulação de 96 cavidades e incubadas em meio contendo FBA a 10% a 37°C da noite para o dia em uma incubadora umidificada contendo CO2 a 5%. No dia seguinte, compostos são adicionados às cavidades e culturas são incubadas por mais 24 horas. Ativi- dade de caspase 3/7 é medida adicionando o substrato perfluorescente, Z- DEVD-AFC (7-amino-4-Trifluorcumarina; 75 μΜ; Calbiochemicals, São Die- go, CA), congelando a placa e então descongelando as células por 3 horas em temperatura ambiente. As placas são lidas a 400 nm (comprimento de onda de excitação) e 505 nm (comprimento de onda de emissão) em uma leitora de microplaca SpectraMax Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Os compostos da invenção foram testados quanto à atividade usando o bioquímico de FGFR1, proliferação de célula de tumor e p- Histona3.
Os compostos dos exemplos 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 11, 10, 12, 15, 16, 18, 19, 20, 22, 25, 26, 27, 28, 29, 39, 40 41, 50, 52, 53, 65, 67, 75, 77, 78, 79, 81, 89, 107, 108, 109, 111, 113, 114, 116, 119, 120, 121, 128, 129, 149, 161, 163, 164, 165, 167, 168, 173, 176, 177, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 214, 219, 220, 221, 224, 226, 228, 236, 237, 240, 241, 242, 253, 259, 269 e 287 demonstraram uma IC5o de menos do que 10 nM no ensaio bioquímico de FGFR-1. Os compostos dos exemplos 21, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 42, 44, 58, 59, 66, 82, 83, 84, 85, 86, 100, 103, 104, 115, 124, 133, 136, 145, 196, 200, 208, 209, 211, 212, 215, 216, 217, 230, 231, 234, 235, 243, 250, 252, 255, 273, 276, 283, 284, 289, 293 e 301 demonstraram uma IC5o maior do que 10 nM mas menor do que 100 nM no ensaio bioquímico de FGFR-1. Os compostos dos exemplos 7, 14, 49, 55, 57, 63, 80, 112, 147, 198, 254 e 260 demonstraram uma IC5o maior do que 100 nM mas menor do que 1 μΜ em ensaio bioquímico de FGFR-1.
Os compostos dos exemplos 1, 3, 5, 6 e 8 demonstraram uma IC50 maior do que 500 nM mas de menos do que 4 μΜ no ensaio de prolife- ração de H460.
Os compostos dos exemplos 3, 4, 5 e 6 demonstraram uma IC50 maior do que 500 nM mas de menos do que 4 μΜ no ensaio de proliferação de HCT116.
Os compostos dos exemplos 3, 4, 5 e 6 demonstraram uma IC50 maior do que 500 nM mas de menos do que 3 μΜ no ensaio de proliferação de MDA-MB-231.
Os compostos dos exemplos 4, 10, 15,16, 25, 83, 87, 91, 93, 94 e 105 demonstram uma IC50 maior do que 500 nM mas de menos do que 5 μΜ no ensaio de p-histona3. Os compostos dos exemplos 44, 46, 56, 72, 73, e 74 demonstram uma IC50 maior do que 5 μΜ mas de menos do que 10 μΜ no ensaio de p-histona3.

Claims (13)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 393</formula> em que X0 representa C ou N; R1 representa -1.1) fenila ou um carbociclo bicíclico de 9-10 membros no anel, em que pelo menos um anel é aromático, R1 opcionalmente carregando até -4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.1.a1) halogênio; -1.1.a2) OR5 em que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; -1.1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou - (C1-C3)BlquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR7a em que R7a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR8 em que R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e -1.1.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até -2 substituintes independentemente selecionados de -1.1.b1) halogênio; e -1.1.b2) OR9 em que R9 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou (C1-C3)mono- ou dialquilamino; -1.1.c) OR10 em que R10 representa Η; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -1.1.c1) halogênio; -1.1.c2) OR11 em que R11 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar (CrC3)mono- ou dialquilamino; e -1.1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Iiga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1.d) -C(O)-OR15 em que R15 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; -1.1.e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com -1.1.e1) halogênio; -1.1.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.1.e3) fenila; -1.1.Θ4) -SO2CH3; -1.1.e5) -OR18 em que R18 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -1.1 .e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Ii- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR21 em que R21 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .f)-N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.1 .f1) fenila opcionalmente substituída, -1.1 .f2) OR24 em que R24 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -1.1.f3) NR25R26 em que R25 e R26 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R25 e R26 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Iiga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR27 em que R27 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R29 representa H ou -(Ci-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com: -1.1.g1) halogênio; -1.1.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.1. g3) fenila; -1.1.g4) -SO2CH3; -1.1.g5) -OR30 em que R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -1.1 .g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente H ou -( C1-C3alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR33 em que R33 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.1 .h1) halogênio; -1.1 .h2) fenila opcionalmente substituída, -1.1 .h3) OR36 em que R36 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -1.1.h4) NR37R38 em que R37 e R38 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R37 e R38 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR39 em que R39 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR43 em que R43 representa H ou (C1C3)alquila; -1.1.j) halogênio; -1.1 .k) fenila opcionalmente substituída; -1.1.1) NO2; -1.1.m) CN ; e -1.1.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.1.0) -C(O)-R209 em que R209 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; R1 representa -1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S; ou um heterociclo bicíclico de 8-10 membros no anel «m que pelo menos um anel é aromático e contém até 3 porções independentemente se- lecionadas do grupo consistindo -em N, N-»0, O e S, e qualquer anel não- aromático do dito heterociclo bicíclico opcionalmente contém até três por- ções independentemente selecionadas do grupo consistindo em O, S, S(O), S(O)2 e NR44 em que R44 representa H ou -( C1-C3)alquila; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em -1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.2.a1) halogênio; -1.2.a2) OR45 em que R45 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; -1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR47a em que R47a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR48 em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e -1.2.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até -2 substituintes independentemente selecionados de -1.2.b1) halogênio; e -1.2.b2) OR49 em que R49 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; -1.2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4JaIquiIa que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -1.2.c1) halogênio; -1.2.c2) OR51 em que R51 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; e -1.2.c3) -NR52R53 em que R52 e R53 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R52 e R53 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR54 em que R54 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.d) -C(O)-OR55 em que R55 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; -1.2.e)-C(O)-NR56R57Onde R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.2.e1) halogênio; -1.2.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, SeN; -1.2.e3) fenila; -1.2.e4)-SO2CH3; -1.2.e5) -OR58 em que R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -1.2.e6) -NR59R60 em que R59 e R60 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R59 e R60 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR61 em que R61 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída ou (C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.2.f1) fenila opcionalmente substituída, -1.2.f2) OR64 em que R64 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -1.2.f3) NR65R66 em que R65 e R66 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R65 e R66 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR67 em que R67 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.2.g1) halogênio; -1.2.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, SeN; -1.2.g3) fenila; -1.2.g4) -SO2CH3; -1.2.g5)-OR70 em que R70 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; ou -1.2.g6 -NR71R72 em que R71 e R72 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R71 e R72 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Ii- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR73 em que R73 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.2.h1) halogênio; -1.2.h2) fenila opcionalmente substituída, -1.2.h3) OR76 em que R76 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -1.2.h4) NR77R78 em que R77 e R78 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R77 e R78 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR79 em que R79 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR82 em que R82 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.j) halogênio; -1.2.k) fenila opcionalmente substituída; -1.2.1) NO2 ; -1.2.m) CN ; e -1.2.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.2.o) -C(O)-R210 em que R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; R2 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio; R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio; R4 representa -4.1)-(C1-C5alquila que é opcionalmente substituída com -4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio ou OR109 em que R109 representa H ou (C1-C3alquila; -4.1.b)-halogênio; -4.1.c) -OR110 em que R110 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente sele- cionados de -4.1.c1) halogênio; -4.1.c2)fenila; -4.1.c3) -S(O)2CH3; -4.1.c4) OR111 em que R111 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR114 em que R114 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.1.d) -NR115R116 em que R115 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te carregar halogênio e R116 representa H, fenila opcionalmente substituída ou -(C1- Csjalquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4.1.d1) halogênio; -4.1.d2) -S(O)2CH3 ; -4.1.d3) OR117 em que R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.1.d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR120 em que R120 representa H ou (C1-C3alquila; -4.1 .e) fenila opcionalmente substituída; ou -4.1 .f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; <formula>formula see original document page 401</formula> -4.2) em que R121 representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -OR122 em que R122 repre- senta H ou -(C1-C3)alquila; drepresenta 1, 2 ou 3; erepresenta O ou 1; f representa 0,1 ou 2; <formula>formula see original document page 402</formula> -4.3) 9 N—' em que R representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou-OR124 em que R124 repre- senta H ou -(C1-C3)alquila; grepresenta 1, 2 ou 3; hrepresenta O, 1 ou 2; <formula>formula see original document page 402</formula> -4.4) em que R125 representa -4.4.a) H; -4.4.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa H ou -( C1-C3)alquila que por sua vez é substituída com halogênio; -4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR128 em que R128 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.4.d)-C(O)R129 em que R129 representa -4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4.4.d2) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.4.d2.1) halogênio; -4.4.d2.2) fenila opcionalmente substituída; -4.4.d2.3) -S(0)2-(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C4alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.4.d2.5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemen- te H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O1 S e NR133 em que R133 repre- senta H ou (Ci-C3)alquila; -4.4.d3) -OR134 em que R134 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR137 em que R137 representa H ou (C1-C3)alquila; e representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 403</formula> -4.5) em que X representa C ou N; R138 representa -4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.5.a1) halogênio; -4.5.a2) OR139 em que R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; -4.5.a3) -NR140R141 em que R140e R141 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR141a em que R141a representa H ou (C1-C3)alquila ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e -4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1S e N; -4.5.b) -(C3-C6)CiCloaIquiIa que pode opcionalmente carregar até -2 substituintes independentemente selecionados de -4.5.b1) halogênio; e -4.5.b2) OR143 em que R143 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4.5.c1) halogênio; -4.5.c2) OR145 em que R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)mono-ou dialquilamino; e -4.5.c3) NR146R147 em que R146 e R147 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR148 em que R148 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.d) -C(O)-OR149 em que R149 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; -4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com -4.5.e1) halogênio; -4.5.e2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -4.5.e3) fenila; -4.5.e4) -SO2CH3 ; -4.5.e5) -OR152 em que R152 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente H ou -( C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR155 em que R155 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com -4.5.f 1) fenila opcionalmente substituída, -4.5.Í2) OR158 em que R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -4.5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente H ou -( C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.g)-SO2NR162R163 em que R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com -4.5.g1) halogênio; -4.5.g2) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -4.5.g3) fenila; -4.5.g4) -SO2CH3; -4.5.g5) -OR164 em que R164 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR167 em que R167 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168representa H ou (C1-C3)alquila, e R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1 C4)alquila que é opcionalmente substituída com -4.5.h1) halogênio, -4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, -4.5.h3) OR170 em que R170 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou -4.5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR173 em que R173 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR175a em que R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR176 em que R176 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.j) halogênio; -4.5.k) fenila opcionalmente substituída; -4.5.l) NO2; -4.5.m) CN ; ou -4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; e krepresenta 0,1 ou 2; -4.6) <formula>formula see original document page 406</formula> em que R177 representa H ou -( C1- C3)alquila; e m representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 407</formula> - 4.7) n N—/ p em que <formula>formula see original document page 407</formula> η representa 1, 2 ou 3; e <formula>formula see original document page 407</formula> prepresenta O, 1 ou 2; <formula>formula see original document page 407</formula> em que qrepresenta 1, 2 ou 3; <formula>formula see original document page 407</formula> R178 representa em que <formula>formula see original document page 407</formula> - 4.9.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogêgênio; - 4.9.d) -(C2-C5)alquenila que pode opcionalmente carregar halo- nio ou -OR179 em que R179 representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída com halogênio; - 4.9.c) -(C3-C7)cicloalquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.9.e) -SO2R180 em que R180 representa fenila ou -(C1-C3)alquila opcionalmente substituída, que pode ser substituída com halogênio ou - OR181 em que R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.9.f) -C(O)R182 em que R182 representa fenila ou -( C1-C3)alquila opcionalmente substituída que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de 4.9.f3) -S(O)2CH3; - 4.9.f4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e - 4.9.f5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR185a - 4.9.f1) halogênio; - 4.9.f2) fenila opcionalmente substituída; em que R185a representa H ou (C1-C3)alquNa, ou R184 e R185 podem ser uni- dos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR186 em que R186 representa H ou (C1- C3)alquila; -4.9g) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C4)alquila; ou -4.9.h) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um representa independentemente H ou -(Ci-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR190 em que R190 representa H ou (CrC3)alquila; r representa O1 1 ou 2; e s representa O ou 1; <formula>formula see original document page 408</formula> -4.10) em que R191 representa -4.10.a) H; -4.10.b) -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halo- gênio ou-OR192 em que R192 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas que podem ser substituídas com halogênio ou -(C1-C3)alquila; -4.10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4.10.d1) halogênio; -4.10.d2) fenila; -4.10.d3)-S(O)2CH3; -4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR197a em que R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser uni- dos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR198 em que R198 representa H ou (C1- C3)alquila; -4.10.e)-C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou -4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 representam inde- pendentemente cada um H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR202 em que R202 representa H ou (C1-C3)alquila; e X representa O, S, S(O), S(O)2 ou NR203 em que R203 representa H ou -( C1-C3)alquila; e t representa O, 1 ou 2; -4.11) -C(O)R204 em que R204 representa fenila opcionalmente substituída ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de -4.11.a) halogênio; -4.11 .b) fenila opcionalmente substituída; -4.11.c) OR205 em que R205 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.11.d) <formula>formula see original document page 409</formula> -4.12) -C(O)-NR206R207 em que R206 e R207 representam cada um H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O e S, a dita alquila ou anel opcionalmente carregando até 3 substituintes independente- mente selecionados de -4.12.a) halogênio; -4.12.b) fenila opcionalmente substituída; -4.12.c) OR208 em que R208 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.12.d) <formula>formula see original document page 410</formula> ; -4.13) halogênio; ou -4.14) CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação .1, em que na fórmula (I) <formula>formula see original document page 410</formula> em que: X0 representa C ou N; R1 representa -1.1) fenila que pode opcionalmente carregar até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.1.a1) halogênio; -1.1.a2) OR5 em que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; -1.1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR7a em que R7a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR8 em que R8 representa H ou (C1-C3)alquila; e -1.1.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; - 1.1.b) -(C3-C6)CiCloalquila que pode opcionalmente carregar até - 2 substituintes independentemente selecionados de - 1.1.b1) halogênio; - 1.1.c) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de - 1.1.c1) halogênio; - 1.1.c2) OR11 em que R11 representa H ou (CrC3)alquila que po- de opcionalmente carregar (CrC3)mono- ou dialquilamino; e - 1.1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de Ò, S e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila; - 1.1 .e) -C(O)-NR16R17 em que R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com - 1.1 .ei) halogênio; - 1.1.e3) fenila; - 1.1.e4) -SO2CH3; - 1.1.e5) -OR18 em que R18 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou - 1.1.e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Ii- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O,-S e NR21 em que R21 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1.f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.1 .f1) fenila opcionalmente substituída, -1.1.f2) OR24 em que R24 representa H ou (CrC3)alquila, ou -1.1 .f3) NR25R26 em que R25 e R26 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R25 e R26 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão Iiga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR27 em que R27 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R29 representa H ou -(CrC^alquila que é opcionalmente substi- tuída com: -1.1.g1) halogênio; -1.1.g3) fenila; -1.1.g4) -SO2CH3; -1.1.g5) -OR30 em que R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -1.1 .g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente H ou -( C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR33 em que R33 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .h) -N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa H ou (CrC3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (Cr C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.1.h1) halogênio; -1.1 .h2) fenila opcionalmente substituída, -1.1 .h3) OR36 em que R36 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -1.1.h4) NR37R38 em que R37 e R38 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R37 e R38 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR39 em que R39 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (CrC3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR43 em que R43 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1.j) halogênio; -1.1.1) NO2; -1.1.m)CN;e -1.1.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.1.0) -C(O)-R209 em que R209 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; ou R1 representa -1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N1 O e S; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -1.2.a) (CrC4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.2.a1) halogênio; -1.2.a2) OR45 em que R45 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; -1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR47a em que R47a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR48 em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e -1.2.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até -2 substituintes independentemente selecionados de -1.2.b1) halogênio; -1.2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -1.2.C1) halogênio; -1.2.c2) OR51 em que R51 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; e -1.2.c3) -NR52R53 em que R52 e R53 são independentemente H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R52 e R53 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR54 em que R54 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.e)-C(O)-NR56R57Onde R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.2.e1) halogênio; -1.2.e3) fenila; - 1.2.e4) -SO2CH3; - 1.2.e5) -OR58 em que R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou - 1.2.e6) -NR59R60 em que R59 e R60 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R59 e R60 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR61 em que R61 representa H ou (C1-C3)alquila; - 1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com - 1.2.f1) fenila opcionalmente substituída, - 1.2.f2) OR64 em que R64 representa H ou (C1-C3)alquila, ou - 1.2.f3) NR65R66 em que R65 e R66 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R65 e R66 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR67 em que R67 representa H ou (C1-C3)alquila; - 1.2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com - 1.2.g1) halogênio; - 1.2.g3) fenila; - 1.2.g4)-SO2CH3; - 1.2.g5) -OR70 em que R70 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou - 1.2.g6) -NR71R72 em que R71 e R72 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R71 e R72 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR73 em que R73 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.h) -N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.2.h1) halogênio; -1.2.h2) fenila opcionalmente substituída, -1.2.h3) OR76 em que R76 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -1.2.h4) NR77R78 em que R77 e R78 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R77 e R78 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR79 em que R79 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR82 em que R82 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.2.j) halogênio; -1.2.k) fenila opcionalmente substituída; -1.2.1) NO2; -1.2.m) CN ; e -1.2.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -1.2.0) -C(O)-R210 em que R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; R2 representa halogênio; -(C1-C5) alquila que pode opcio- nalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio; R4 representa -4.1) -(CrC5)alquila que é opcionalmente substituída com -4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio ou OR109 em que R109 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.1.b) -halogênio; -4.1.c)-OR110 em que R110 representa H ou-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente sele- cionados de -4.1.c1) halogênio; -4.1.c2) fenila; -4.1.c4) OR111 em que R111 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR114 em que R114 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.1.d) -NR115R116 em que R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te carregar halogênio e R116 representa H, fenila opcionalmente substituída ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4.1.d1) halogênio; -4.1.d2)-S(O)2CH3; -4.1.d3) OR117 em que R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.1.d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR120 em que R120 representa H ou (C1-C3)alquila; ou -4.1 .f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; <formula>formula see original document page 418</formula> -4.2) em que R121 representa -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -OR122 em que R122 repre- senta H ou -(C1-C3)alquila; d representa 1, 2 ou 3; erepresenta O ou 1; f representa O1 1 ou 2; <formula>formula see original document page 418</formula> -4.3) em que R representa -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou-OR124 em que R124 repre- senta H ou -(C1-C3)alquila; grepresenta 1, 2 ou 3; hrepresenta O, 1 ou 2; <formula>formula see original document page 418</formula> -4.4) em que R125 representa -4.4.a) H; -4.4.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa H ou -( C1-C3)alquila que por sua vez é substituída com halogênio; -4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR128 em que R128 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.4.d2.1) halogênio; -4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.4.d2.5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemen- te H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR133 em que R133 repre- senta H ou (C1-C3)alquila; -4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR137 em que R137 representa H ou (C1-C3)alquila; e j representa 1, 2, ou 3; -4.5) <formula>formula see original document page 419</formula> em que X representa C ou N; R138 representa -4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.5.a1) halogênio; -4.5.a2) OR139 em que R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; - 4.5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR141a em que R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e - 4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; - 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até - 2 substituintes independentemente selecionados de - 4.5.b1) halogênio; - 4.5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de - 4.5.c1) halogênio; - 4.5.c2) OR145 em que R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)ITiono- ou dialquilamino; e - 4.5.C3) NR146R147 em que R146 e R147 são independentemente H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR148 em que R148 representa H ou (C1-C3)alquila; - 4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com - 4.5.e1) halogênio; - 4.5.e3) fenila; - 4.5.e4) -SO2CH3; -4.5.e5) -OR152 em que R152 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR155 em que R155 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (Cr C4JaIquiIa que é opcionalmente substituída com -4.5.f1) fenila opcionalmente substituída, -4.5.f2) OR158 em que R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -4.5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR161 em que R161 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.g) -SO2NR162R163 em que R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida com -4.5.g1) halogênio; -4.5.g3) fenila; -4.5.g4) -SO2CH3; -4.5.g5) -OR164 em que R164 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente H ou -( C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR167 em que R167 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.h) -N(R168)-SO2-R169 em que R168representa H ou (C1-C3)alquila, e R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com -4.5.h1) halogênio, -4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, -4.5.h3) OR170 em que R170 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou -4.5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR173 em que R173 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR175a em que R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR176 em que R176 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.j) halogênio; -4.5.1) NO2; -4.5.m) CN ; ou -4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; e k representa O, 1, ou 2; -4.6) <formula>formula see original document page 422</formula> em que R representa H ou -( C1- C3)alquila; e m representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 423</formula> -4.7) n N—' p em que η . representa 1, 2 ou 3; e prepresenta O, 1 ou 2; <formula>formula see original document page 423</formula> -4.8) em que -4.9) ms em que R178 representa -4.9.a) H; -4.9.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR179 em que R179 representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída com halogênio; -4.9.c) -(C3-C7)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio; -4.9.d) -(C2-C5)alquenila que pode opcionalmente carregar halo- gênio; -4.9.e) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila, que pode ser substituída com halogênio ou - OR181 em que R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.9.f) -C(O)R182 em que R182 representa fenila ou -(C1-C3)alquila opcionalmente substituída que pode opcionalmente carregar até 3 substituin- tes independentemente selecionados de -4.9.f1) halogênio; -4.9.f2) fenila opcionalmente substituída; -4.9.f3) -S(O)2CH3 ; -4.9.f4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.9.f5) -NR184R185 «m que R184 e R185 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR185a em que R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser uni- dos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR186 em que R186 representa H ou (C1-C3)alquila; - 4.9g) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C4)alquila; ou - 4.9 h) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um representa independentemente H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR190 em que R190 representa H ou (C1-C3)alquila; r representa O, 1, ou 2; e s representa O ou 1; - 4.10) N—/ em que R191 representa - 4.10.a) H; - 4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halo- gênio ou-OR192 em que R192 representa H ou (C1-C3)alquila; - 4.10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas podem ser substituídas por halogênio ou -(C1-C3)alquila; - 4.10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecio- nados de - 4.10.d1) halogênio; - 4.10.d2) fenila; - 4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e - 4.10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR197a em que R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser uni- dos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR198 em que R198 representa H ou (C1 C3)alquila; -4.10.e)-C(O)OR199 em que R199 representa (CrC3)alquila; ou -4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada uma representa independentemente H ou -( C-i-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR202 em que R202 representa H ou (CrC3)alquila; e X representa O1 S, S(O)2 ou NR203 em que R203 representa H ou -( C1-C3)alquila; e t representa O1 1 ou 2; -4.11) -C(O)R204 em que R204 representa fenila opcionalmente substituída ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de -4.11.a) halogênio; -4.11 .b) fenila opcionalmente substituída; -4.11 .c) OR205 em que R205 representa H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e <formula>formula see original document page 425</formula> -4.11.d) ; -4.12) -C(O)-NR206R207 em que R206 e R207 cada um representa independentemente H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O e S, a dita alquila ou anel carregando opcionalmente até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.12.a) halogênio; -4.12.b) fenila opcionalmente substituída; -4.12.C) OR208 em que R208 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.12.d) <formula>formula see original document page 426</formula> ; -4.13) halogênio; ou -4.14) CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula (I) <formula>formula see original document page 426</formula> em que: X0 representa C; R1 representa -1.1) fenila que pode opcionalmente carregar até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.1.a1) halogênio; -1.1.a2) OR5 em que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -1.1.a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um mem- bro do anel selecionado de O, S e NR8 em que R8 representa H ou (C1- C3)alquila; e -1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ou furano; -1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até -2 substituintes independentemente selecionados de -1.1.b1) halogênio; -1.1.c) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1 C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -1.1.c1) halogênio; -1.1 .c2) OR11 em que R11 representa H ou (C1-C3)alquila; e -1.1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1.e)-C(O)-NR16R17 em que R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R17 representa H ou-(CrC4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida com -1.1.e1) halogênio; -1.1.e5) -OR18 em que R18 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -1.1 .e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR21 em que R21 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou {C1 C4)alquila; -1.1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com: -1.1.g1) halogênio; -1.1.g4) -SO2CH3; -1.1.g5) -OR30 em que R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -1.1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR33 em que R33 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .h)-N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1 C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.1.h1) halogênio; -1.1.i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR43 em que R43 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1.j) halogênio; -1.1.1) NO2; -1.1.m) CN ; e -1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, i- soxazol, isotiazol, tiofeno ou furano; -1.1.0) -C(O)-R209 em que R209 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; ou R1 representa -1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.2.a1) halogênio; -1.2.a2) OR45 em que R45 representa H ou (Ci-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; -1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR48 em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e -1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ou furano; -1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até -2 substituintes independentemente selecionados de -1.2.b1) halogênio; -1.2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de -1.2.c1) halogênio; -1.2.e)-C(O)-NR56R57Onde R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com - 1.2.e1) halogênio; ou - 1.2.e5) -OR58 em que R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 1.2.f)-N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila; - 1.2.g) -SO2NR68R69 em que R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com - 1.2.g1) halogênio; ou - 1.2.g5) -OR70 em que R70 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 1.2.h)-N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com - 1.2.h1) halogênio; - 1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de - 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR82 em que R82 representa H ou (C1-C3)alquila; - 1.2.j) halogênio; - 1.2.k) fenila opcionalmente substituída; - 1.2.1) NO2; - 1.2.m) CN ; e -1.2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, i- soxazol, isotiazol, tiofeno ou furano; -1.2.0) -C(O)-R210 em que R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio; R4 representa -4.1)-(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída com -4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio ou OR109 em que R109 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.1.b)-halogênio; -4.1.c) -OR110 em que R110 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente sele- cionados de -4.1.c1) halogênio; -4.1.c2) fenila; -4.1.c4) OR111 em que R111 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR114 em que R114 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.1.d) -NR115R116 em que R115 representa H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te carregar halogênio e R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4.1.d1) halogênio; -4.1.d2)-S(O)2CH3; -4.1.d3) OR117 em que R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.1.d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR120 em que R120 representa H ou (C1-C3)alquila; ou -4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -4.2) e em que R121 representa-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -OR122 em que R122 repre- senta H ou -(C1-C3)alquila; d representa 1, 2 ou 3; e representa O ou 1; f representa O, 1 ou 2; -(CH2)-N <Ò -4.3) 9 N—' em que R 23 representa -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou-OR124 em que R124 repre- senta H ou -(C1-C3)alquila; grepresenta 1, 2 ou 3; hrepresenta 0,1 ou 2; -(CH2)Nx Vir12s -4.4) J N—f em que R125 representa -4.4.a) H; -4.4.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa H ou -( C1-C3alquila que por sua vez -Rl23)h é substituída com halogênio; - 4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR128 em que R128 representa H ou (C1-C3)alquila; - 4.4.d)-C(O)R129 em que R129 representa - 4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, - 4.4.d2) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de - 4.4.d2.1) halogênio; - 4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e - 4.4.d2.5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemen- te H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR133 em que R133 repre- senta H ou (C1-C3)alquila; - 4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou - 4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR137 em que R137 representa H ou (C1-C3)alquila; e j representa 1, 2, ou 3; <formula>formula see original document page 433</formula> - 4.5) x em que X representa C ou N; R138 representa - 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.5.a1) halogênio; -4.5.a2) OR139 em que R139 representa H ou (C1-C3)aiquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; -4.5.a3) -NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR141a em que R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e -4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S e N; -4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até -2 substituintes independentemente selecionados de -4.5.b1) halogênio; -4.5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4.5.c1) halogênio; -4.5.c2) OR145 em que R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)mono- ou dialquilamino; e -4.5.c3) NR146R147 em que R146 e R147 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR148 em que R148 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tu ida com -4.5.e1) halogênio; -4.5.e3) fenila; -4.5.e4) -SO2CH3; -4.5.e5) -OR152 em que R152 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente H ou -( C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR155 em que R155 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa H ou (Ci-C3)alquila; e R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (Cr C4)alquila que é opcionalmente substituída com -4.5.f1) fenila opcionalmente substituída, -4.5.f2) OR158 em que R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -4.5.f3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR161 em que R161 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.g)-SO2NR162R163 em que R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com -4.5.g1) halogênio; -4.5.g3) fenila; -4.5.g4) -SO2CH3; -4.5.g5) -OR164 em que R164 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR167 em que R167 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.h)-N(R168)-SO2-R169 em que R168representa H ou (C1-C3)BlquiIa, e R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (Cr C1-3alquila que é opcionalmente substituída com -4.5.h1) halogênio, -4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, -4.5.h3) OR170 em que R170 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou -4.5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente H ou -( Ci-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR173 em que R173 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR175a em que R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR176 em que R176 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.j) halogênio; -4.5.I) NO2; -4.5.m) CN ; ou -4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O1 S e Ν; e krepresenta 0,1, ou 2; <formula>formula see original document page 437</formula> - 4.6) m N—' em que R 77 representa H ou -(C1- C3)alquila; e m representa 1,2 ou 3; -(CH2V-Nf-^S(O) - 4.7) n V_y P em que η representa 1, 2 ou 3; e prepresenta 0,1 ou 2; <formula>formula see original document page 437</formula> - 4.8) N—' em que qrepresenta 1, 2 ou 3; <formula>formula see original document page 437</formula> - 4.9) m^s em que R178 representa - 4.9.a) H; - 4.9.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR179 em que R179 representa H ou (C1-C3)alquila opcionalmente substituída com halogênio; - 4.9.c) -(C3-C7)cicloalquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.9.d) -(C2-C5)alquenila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.9.e) -SO2R180 em que R180 representa fenila ou -(C1-C3)alquila opcionalmente substituída, que pode ser substituída com halogênio ou - OR181 em que R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.9.f) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de - 4.9.f1) halogênio; -4.9.f2) fenila opcionalmente substituída; -4.9.f3) -S(O)2CH3; -4.9.f4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila quê pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.9.f5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR185a em que R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser uni- dos e tomados junto com o átomo dê N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR186 em que R186 representa H ou (C1- C3)alquila; -4.9g) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C4)alquila; ou -4.9.h) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um representa independentemente H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR190 em que R190 representa H ou (C1-C3)alquila; r representa O, 1 ou 2; e s representa O ou 1; -4.10) <formula>formula see original document page 438</formula> em que R191 representa -4.10.a) H; -4.10.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halo- gênio ou-OR192 em que R192 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas podem ser substituídas com halogênio ou -(C1-C3)alquila; -4.10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4.10.d1) halogênio; -4.10.d2) fenila; -4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente H ou -( C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR197a em que R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser uni- dos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR198 em que R198 representa H ou (C1 C3)alquila; -4.10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C3)alquila; ou -4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 representam cada um H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmen- te conter um membro do anel selecionado de O, S e NR202 em que R202 re- presenta H ou (C1-C3)alquíla; e X representa O, S, S(O)2 ou NR203 em que R203 representa H ou -( CrC3)alquila; e t representa O, 1 ou 2; -4.11) -C(O)R204 em que R204 representa fenila opcionalmente substituída ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de -4.11.a) halogênio; -4.11 .b) fenila opcionalmente substituída; -4.11 .c) OR205 em que R205 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.11.d) <formula>formula see original document page 439</formula> -4.12) -C(O)-NR206R207 em que R206 e R207 cada um representa independentemente H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O e S, a dita alquila ou anel carregando opcionalmente até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.12.a) halogênio; -4.12.b) fenila opcionalmente substituída; -4.12.c) OR208 em que R208 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e <formula>formula see original document page 440</formula> -4.12.d) ; -4.13) halogênio; ou -4.14) CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu- la(1) representa C; R1 representa -1.1) fenila que pode opcionalmente carregar até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.1.a1) halogênio; -1.1.a2) OR5 em que R5 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -1.1 .a3) -NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou R6 e R7 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um mem- bro do anel selecionado de O, S e NR8 em que R8 representa H ou (C1- C3)alquila; e - 1.1.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ou furano; - 1.1.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até substituintes independentemente selecionados de - 1.1.b1) halogênio; - 1.1.c) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de - 1.1.c1) halogênio; - 1.1 .c2) OR11 em que R11 representa H ou (C1-C3)alquila; e - 1.1.c3) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente H ou- ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R12 e R13 po- dem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR14 em que R14 representa H ou (C1-C3)alquila; - 1.1 .e)-C(O)-NR16R17 em que R16 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R17 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com - 1.1.e1) halogênio; - 1.1.e5) -OR18 em que R18 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou - 1.1 .e6) -NR19R20 em que R19 e R20 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R19 e R20 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR21 em que R21 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .f) -N(R22)-C(O)-R23 em que R22 representa H ou (C1-C3)alquila; e R23 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila; -1.1.g) -SO2NR28R29 em que R28 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R29 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com: -1.1.g1) halogênio; -1.1.g4)-SO2CH3; -1.1.g5) -OR30 em que R30 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -1.1.g6) -NR31R32 em que R31 e R32 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R31 e R32 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR33 em que R33 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1 .h)-N(R34)-SO2-R35 em que R34 representa H ou (C1-C3)alquila, e R35 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com -1.1.h1) halogênio; -1.1 .i) -NR40R41 em que R40 e R41 são independentemente H ou - (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR42 em que R42 representa H ou (C1-C3)alquila, ou R40 e R41 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de -5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR43^m que R43 representa H ou (C1-C3)alquila; -1.1.j) halogênio; -1.1.1) NO2; -1.1.m) CN ; e -1.1.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, i- soxazol, isotiazol, tiofeno ou furano; -1.1.0) -C(O)-R209 em que R209 representa H ou -(CrC4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; ou R1 representa -1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -1.2.a1) halogênio; -1.2.a2) OR45 em que R45 representa H ou (C1-C3)alquila que po- de opcionalmente carregar halogênio; -1.2.a3) -NR46R47 em que R46 e R47 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R46 e R47 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão li- gados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR48 em que R48 representa H ou (C1-C3)alquila; e -1.2.a4) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno ou furano; -1.2.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até -2 substituintes independentemente selecionados de -1.2.b1) halogênio; -1.2.c) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3-C6)cicloalquila; ou - (C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de - 1.2.c1) halogênio; - 1.2.e) -C(O)-NR56R57Onde R56 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R57 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com - 1.2.e1) halogênio; ou - 1.2.e5) -OR58 em que R58 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 1.2.f) -N(R62)-C(O)-R63 em que R62 representa H ou (C1-C3)alquila; e R63 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila; - 1.2.g)-SO2NR68R69 em que R68 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e R69 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com - 1.2.g1) halogênio; ou - 1.2.g5) -OR70 em que R70 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 1.2.h)-N(R74)-SO2-R75 em que R74 representa H ou (C1-C3)alquila, e R75 representa fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com 1.2.h1) halogênio; - 1.2.i) -NR80R81 em que R80 e R81 são independentemente H ou - ( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR81a em que R81a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R80 e R81 podem ser unidos e toma- dos junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecio- nado de O, S e NR82 em que R82 representa H ou (CrC3)alquila; -1.2.j) halogênio; -1.2.k) fenila opcionalmente substituída; -1.2.1) NO2; -1.2.m) CN ; e -1.2.n) um imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, i- soxazol, isotiazol, tiofeno ou furano; -1.2.o) -C(O)-R210 em que R210 representa H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio; R4 representa -4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída com -4.1.a) -(C3-C5)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio ou OR109 em que R109 representa H ou (CrC3)alquila; -4.1.b)-halogênio; -4.1.c) -OR110 em que R110 representa H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente sele- cionados de -4.1.c1) halogênio; -4.1.c2) fenila; -4.1.c4) OR111 em que R111 representa H ou (C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.1.c5) -NR112R113 em que R112 e R113 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R112 e R113 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR114 em que R representa H ou (C1-C3)alquila; -4.1.d) -NR115R116 em que R115 representa H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmen- te carregar halogênio e R116 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou -(C1 C5)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4.1.d1) halogênio; -4.1.d2)-S(O)2CH3 ; -4.1.d3) OR117 em que R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.1.d4) -NR118R119 em que R118 e R119 são independentemente H ou -( C1-C3alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R118 e R119 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR120 em que R120 representa H ou (C1-C3)alquila; ou -4.1.f) um heterociclo aromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; <formula>formula see original document page 446</formula> -4.2) em que R representa -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -OR122 em que R122 repre- senta H ou -(C1-C3)alquila; d representa 1, 2 ou 3; erepresenta O ou 1; f representa 0,1 ou 2; <formula>formula see original document page 446</formula> -4.3) em que R representa-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou-OR124 em que R124 repre- senta H ou -(C1-C3)alquila; grepresenta 1, 2, ou 3; h representa Ο, 1, ou 2; -4.4) <formula>formula see original document page 447</formula> em que R125 representa -4.4.a) H; -4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR126 em que R126 representa H ou -(C1-C3)alquila que por sua vez é substituída com halogênio; -4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída, ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR128 em que R128 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.4.d)-C(O)R129 em que R129 representa -4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.4.d2.1) halogênio; -4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.4.d2.5) -NR131R132 em que R131 e R132 são independentemen- te H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R131 e R132 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR133 em que R133 repre- senta H ou (C1-C3)alquila; -4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R135 e R136 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR137Sm que R137 representa H ou (C1-C3)alquila; e j representa 1. 2. ou 3; <formula>formula see original document page 448</formula> - 4.5) x em que X representa C ou N; R138 representa - 4.5.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de - 4.5.a1) halogênio; - 4.5.a2) OR139 em que R139 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -(C1-C3)mono- ou dialquilamino; - 4.5.a3)-NR140R141 em que R140 e R141 são independentemente H ou -( Ci-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR141a em que R141a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R140 e R141 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR142 em que R142 representa H ou (C1-C3)alquila; e - 4.5.a4) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, S, e N; - 4.5.b) -(C3-C6)cicloalquila que pode opcionalmente carregar até - 2 substituintes independentemente selecionados de - 4.5.b1) halogênio; - 4.5.c) OR144 em que R144 representa H; fenila; benzila; (C3-C6)cicloalquila; ou (C1- C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de - 4.5.c1) halogênio; - 4.5.c2) OR145 em que R145 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar (C1-C3)mono- ou dialquilamino; e - 4.5.c3) NR146R147 em que R146 e R1473 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R146 e R147 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O1 S e NR148 em que R148 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.e) -C(O)-NR150R151 em que R150 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R151 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substi- tuída com -4.5.e1) halogênio; -4.5.e3) fenila; -4.5.e4)-SO2CH3 ; -4.5.e5) -OR152 em que R152 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.5.e6) -NR153R154 em que R153 e R154 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R153 e R154 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR155 em que R155 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.f) -N(R156)-C(O)-R157 em que R156 representa H ou (C1-C3)alquila; e R157 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1 alquila que é opcionalmente substituída com -4.5.f1) fenila opcionalmente substituída, -4.5.f2) OR158 em que R158 representa H ou (C1-C3)alquila, ou -4.5.Í3) NR159R160 em que R159 e R160 são independentemente H ou -( C1-C3JaIquiIa que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R159 e R160 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR161 em que R161 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.g) -SO2NR162R163 em que R162 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente car- regar halogênio; e R163 representa H ou -(C1-C4)alquila que é opcionalmente substituída com -4.5.g1) halogênio; -4.5.g3) fenila; -4.5.g4)-SO2CH3; -4.5.g5) -OR164 em que R164 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -4.5.g6) -NR165R166 em que R165 e R166 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R165 e R166 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR167 em que R167 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.h)-N(R168)-SO2-R169 em que R168 reprèsenta H ou (C1-C3)alquila, e R169 representa H, fenila opcionalmente substituída, ou (C1- C4)alquila que é opcionalmente substituída com -4.5.h1) halogênio, -4.5.h2) fenila opcionalmente substituída, -4.5.h3) OR170 em que R170 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou -4.5.h4) NR171R172 em que R171 e R172 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R171 e R172 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles es- tão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR173 em que R173 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.i) -NR174R175 em que R174 e R175 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR175a em que R175a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R174 e R175 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles «stão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O, S e NR176 em que R176 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.5.j) halogênio; -4.5.1) NO2; -4.5.m) CN ; ou -4.5.n) um heteroaromático de 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados deO, S, e N; e krepresenta O, 1, ou 2; <formula>formula see original document page 451</formula> -4.6) N—J em que R representa H ou -( C1 C3)alquila; e m representa 1, 2 ou 3; <formula>formula see original document page 451</formula> -4.7) em que η representa 1, 2 ou 3; e prepresenta O, 1 ou 2; <formula>formula see original document page 451</formula> -4.8) em que prepresenta 1, 2 ou 3; <formula>formula see original document page 451</formula> -4.9) em que R178 representa -4.9.a) H; -4.9.b) -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio ou -OR179 em que R179 representa H ou (CrC3)alquila opcionalmente substituída com halogênio; -4.9.c) -(C3-C7)cicloalquila que pode opcionalmente carregar ha- logênio; -4.9.d) -(C2-C5JaIqueniIa que pode opcionalmente carregar halo- gênio; -4.9.e) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(CrC3)alquila, que pode ser substituída com halogênio ou - OR181 em que R181 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.9.f) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -(1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de - 4.9.f1) halogênio; - 4.9.f2) fenila opcionalmente substituída; - 4.9.f3) -S(O)2CH3; - 4.9.f4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e - 4.9.f5) -NR184R185 em que R184 e R185 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR185a em que R185a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R184 e R185 podem ser uni- dos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S, e NR186 em que R186 representa H ou (C1- C3)alquila; - 4.9g) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C4)alquila; ou - 4.9.h) -C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada um representa independentemnete H ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R188 e R189 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR190 em que R190 representa H ou (C1-C3)alquila; r representa 0,1 ou 2; e <formula>formula see original document page 452</formula> R191 representa em que - 4.10.a) H; - 4.10.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halo- gênio ou-OR192 em que R192 representa H ou (C1-C3)alquila; -4.10c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(Ci-C3)alquila, ambas podem ser substituídas com halogênio ou -( Ci-C3)alquila; -4.10.d) -C(O)R194 em que R194 representa (CrC3)alquila que po- de opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecio- nados de -4.10.d1) halogênio; -4.10.d2) fenila; -4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e -4.10.d5) -NR196R197 em que R196 e R197 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou OR197a em que R197a representa H ou (C1-C3)alquila, ou R196 e R197 podem ser uni- dos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR198 em que R198 representa H ou (Cr C3)alquila; -4.10.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (C1-C4alquila; ou -4.10.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um representa independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio, ou R200 e R201 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode op- cionalmente conter um membro do anel selecionado de O, S e NR202 em que R202 representa H ou (C1-C3)alquila; e X representa O, S, S(O)2 ou NR203 em que R203 representa H ou -( C1-C3)alquila; e t representa 0,1 ou 2; -4,11) -C(O)R204 em que R204 representa fenila opcionalmente substituída ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de -4.11.a) halogênio; -4.11 .b) fenila opcionalmente substituída; -4.11 .c) OR205 em que R205 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e <formula>formula see original document page 454</formula> - 4.12) -C(O)-NR206R207 em que R206 e R207 cada um representa independentemente H ou (C1-C3)alquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O e S, a dita alquila ou anel carregando opcinalmente até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de - 4.12.a) halogênio; - 4.12.b) fenila opcionalmente substituída; - 4.12.c) OR208 em que R208 representa H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e O NH - 4.12.d) W ; - 4.13) halogênio; ou - 4.14) CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula (I) em que: X0 representa C ou N; R1 representa - 1.1) fenila que pode opcionalmente carregar até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em - 1.1.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituentes halogênio; -1.1.b) OR10 em que R10 representa H; fenila; benzila; (C3- C6)cicloalquila; ou (CrC4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituentes halogênio; -1.1.c) halogênio; e -1.1.d) -C(O)-R209 em que R209 representa H ou -(C1-C4JaIquiIa que pode Opcionalmente carregar até 3 halogênios; ou R1 representa -1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -1.2.a) (C1-C4)alquila, que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes halogênio; -1.2.b) OR50 em que R50 representa H; fenila; benzila; -(C3- C6)cicloalquila; ou -(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes halogênio; -1.2.c) halogênio; e -1.2.d)-C(O)-R210 em que R210 representa H ou-(C1-C4)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 halogênios; R2 representa halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcio- nalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; R3 representa hidrogênio; halogênio; -(C1-C5)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; ou -0(C1-C3)alquila que pode op- cionalmente carregar halogênio; R4 representa -4.1) -(C1-C5)alquila que é opcionalmente substituída com -4.1.a)-halogênio; -4.1.b) -OR110 em que R110 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituentes halogênio -4.1.c) -NR115R116 em que R115 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmen- te carregar halogênio e R116 representa H1 fenila opcionalmente substituída, ou -(C1- C5)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independen- temente selecionados de -4.1.c1) halogênio; e -4.1.c2) OR117 em que R117 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.2) <formula>formula see original document page 456</formula> em que R representa-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -0-(C1-C3)alquila; d representa 1, 2 ou 3; erepresenta O ou 1; f representa O, 1 ou 2; -4.3) <formula>formula see original document page 456</formula> em que R representa-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; g representa 1, 2 ou 3; h representa O, 1 ou 2; -4.4) <formula>formula see original document page 456</formula> em que R125 representa -4.4.a) H; -4.4.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.4.c) -SO2R127 em que R127 representa fenila opcionalmente substituída ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4.4.d1) fenila opcionalmente substituída, -4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.4.d2.1) halogênio; e -4.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila; ou -4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e representa 1, 2 ou 3; <formula>formula see original document page 457</formula> -4.5) m N—/ em que R representa H ou -( C1- C3)alquila; e m representa 1, 2 ou 3; <formula>formula see original document page 457</formula> -4.6) P em que η representa 1, 2 ou 3; e prepresenta O1 1 ou 2; <formula>formula see original document page 457</formula> -4.7) N—x em que qrepresenta 1, 2 ou 3; <formula>formula see original document page 457</formula> -4.8) em que R178 representa -4.8.a) H; -4.8.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogê- nio; -4.8.c) -SO2R180 em que R180 representa fenila opcionalmente substituída ou -(CrC3)alquila, que pode ser substituída com halogênio; -4.8.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de -4.9.d1) halogênio; e -4.9.d4) OR183 em que R183 representa H ou (CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.8e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou - 4.8.f) -C(0)-NR188R189 em que R188 e R189 cada uma representa independentemente H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; r representa O, 1 ou 2; e s representa O ou 1; - 4.9) N—f em que R191 representa - 4.9.a) H; - 4.9.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.9.c) -SO2R193 em que R193 representa fenila ou -(C1-C3)alquila, ambas podem ser substituída com halogênio; - 4.9.d) -C(O)R194 em que R194 representa (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de - 4.10.d1) halogênio; - 4.10.d2) fenila; e - 4.10.d4) OR195 em que R195 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; - 4.9.e) -C(O)OR199 em que R199 representa (CrC3)alquila; ou - 4.9.f) -C(O)-NR200R201 em que R200 e R201 cada um representa opcionalmente H ou -( CrC3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; X representa O1 S, S(O)2 ou NR203 em que R203 representa H ou -( C1-C3)alquila; e t representa 0,1 ou 2; - 4.10) -C(O)R204 em que R204 representa fenila opcionalmente substituída ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de -4.10.a) halogênio; -4.10.b) fenila opcionalmente substituída; -4.10.C) OR205 em que R205 representa H ou -( CrCsJalquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e <formula>formula see original document page 459</formula> -4.11) -C(O)-NR206R207 em que R206 e R207 cada um representa independentemente H ou (CrCsJalquila, ou R206 e R207 podem ser unidos e tomados junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel de 5-6 membros que pode opcionalmente conter um membro do anel sele- cionado de O e S, a dita alquila ou anel opcionalmente carregando até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.11.a) halogênio; -4.11 .b) fenila opcionalmente substituída; -4.11.c) OR208 em que R208 representa H ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e <formula>formula see original document page 459</formula> -4.11.d) -4.12) halogênio; ou -4.13) CN; em que: X0 representa C; R1 representa - 1.1) fenila carregando 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em - 1.1.a) metila; - 1.1.b) trifluormetila; e - 1.1.c) halogênio; - 1.1 .d) -C(0)-(CrC4)alquila que pode opcionalmente carregar até - 3 halogênios; ou R1 representa - 1.2) um heterociclo aromático de 5-6 membros selecionado de imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno e furano; o dito heterociclo R1 opcionalmente carregando até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em - 1.2.a) metila; - 1.2.b) trifluormetila; - 1.2.c) halogênio; e - 1.2.d) -C(0)-(CrC4)alquila que pode opcionalmente carregar até - 3 halogênios; R2 representa halogênio; R3 representa hidrogênio ou halogênio; e R4 representa R121) - 4.2) <formula>formula see original document page 460</formula> 'e em que R121 representa-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio ou -0-(C1-C3)alquila; d representa 1, 2 ou 3; e representa 0 ou 1; f representa 0,1 ou 2; -(CH2)- - 4.3) 9 N—' em que R representa-(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; grepresenta 1, 2 ou 3; hrepresenta 0, 1 ou 2; <formula>formula see original document page 461</formula> -4.4) em que R125 representa -44.a) H; -4.4.b) -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.4.d) -C(O)R129 em que R129 representa -4.4.d1) feniia opcionalmente substituída, -4.4.d2) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 substituintes independentemente selecionados de -4.4.d2.1) halogênio; e 4-.4.d2.4) -OR130 em que R130 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.4.d3) -OR134 em que R134 representa (C1-C3)alquila; ou -4.4.d4) NR135R136 em que R135 e R136 são independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; e j representa 1, 2 ou 3; <formula>formula see original document page 461</formula> -4.5) m N—f em que R representa H ou -(C1- C3)alquila; e m representa 1, 2 ou 3; -4.6) <formula>formula see original document page 461</formula> em que η representa 1, 2 ou 3; e prepresenta 0,1 ou 2; -4.7) <formula>formula see original document page 461</formula> em que q representa 1, 2 ou 3; -4.8) <formula>formula see original document page 461</formula> R178 representa -4.8.a) H; -4.8.b) -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.8.d) -C(O)R182 em que R182 representa fenila opcionalmente substituída ou -( C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar até 3 subs- tituintes independentemente selecionados de -4.8.d1) halogênio; e -4.8.d4) OR183 em que R183 representa H ou (C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; -4.8e) -C(O)OR187 em que R187 representa (C1-C3)alquila; ou -4.8.f)-C(O)-NR188R189 em que R188 e R189 cada uma representa independentemente H ou -(C1-C3)alquila que pode opcionalmente carregar halogênio; r representa O, 1 ou 2; e s representa O ou 1 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. [Claim missing on original document]
7. Composto tendo a fórmula N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- fenil-terc-butilisoxazol-õ-iOuréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- illfenil-ítrifluormetiOpiridin^-illuréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,6-difluorfenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol(2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenilJ-N--ítrifluormetiOpiridin^-ilJuréia; N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3- fluorfenilítrifluormetiOpiridinuréia; N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-H]uréia; N44-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenÍl}-N'-[4-(trifluormetil)piriclin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,6-difluorfenil}-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3- fluorfenilJ-N^^-flúor-S-ítrifluormetiOfenilluréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-3- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-tS--amino-ímorfolin-ilmetiOpirroriazin-S- il]piridin-2-il}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol{2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N,-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol{2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-<morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N,-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2J1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N44-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2I1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[trifluormeti)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N44-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-3- metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,l-f][l,2,4]triazin-5-il]-3- metoxifenil}-N'-(3-terc-butilisoxazol-5-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenilJ-N^tS-ítrifluormetóxiJfenilluréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3- metoxifenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3- metoxifenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[<3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,43triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia,· N44-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metoxifenil}-N'-[6-(trifluormetil)pindin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetÍI)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(5-terc-butil-2-metoxifenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(2)5-dimetilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2J-f][1,2,4ítriazin-5- il]fenil}-N'-(5-metilpiridin-2-il)uréia; cloridrato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,3]triazin-5-ill]fenil]-N'-(3-metilfeniOuréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(2-terc-butilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-i!metil)pirrol[2,1 -f][1 (2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(3-etilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4[4-amino-7-ímorfolin-4-ilmetiOpirrol[2,1-f][1,2,4,]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(5-fluorpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N,-(6-metilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]uréia; Trifluoracetato de N-(3-acetilfenil)-N'-{4-[4-amino-7-(morfolin-4- ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}uréia; Trifluoracetato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-(3,4-dimetilfenil)uréia; Trifluoracetato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-B-il]fenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)uréia; Trifluoracetato de N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-N'-(3-cloro-4-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(5-eloropiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-eloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3-clorofenil)uréia; N44-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pÍrrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3-bromofenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-ãmino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(6-metoxipiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(6-etilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(6-metoxipiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N46-bromopiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(3-fenoxifenil)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3-etilfenÍI)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1 ,l-dioxidotiomorfolin^-iOmetinpirrol^.l- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3-metilfenil)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1 J2J4]tnazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2)1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; 4-[(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fen il)metil]piperazino-1 -carboxilato de terc-butila; N-{4-[4-amino-7-(piperazin-1-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; 4-[(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino] il)metil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila; N-[4-(4-amino-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1- f][1 triazin-S-iOfenill-N-flúor-õ-ítrifluormetiOfenilluréia; N-[4-(4-amino-7-{[4-(etilsulfonil)piperazin-1 -il]metil}pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(4-amino-7-{[4-(isopropilsulfonil)piperazin-1 - il]metil}pirrol[2,1-f][1triazin-S-iOfenil-flúor-S-ítrifluormetiOfeniljuréia; N-{4-[4-amino-7-({4-[(2,2,2-trifluoretil)sulfonil]piperazin-1- il}metil)pirrol[2,1 -f][1triazin-õ-illfenil-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4-aminopirrol[2,1- flúor-S-ítrifluormetiOfeninuréia; N-(5-{7-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-4-aminopirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}piridin-2-il)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenU]uréia; N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-4-aminopirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -4-({4-amino-5-[4-({[(6-bromopiridin-2- il)amino]carbonil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}metil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila; N-{4-[4-amino-7-(piperazin-1 -ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(4-isopropilpiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia; N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4-aminopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-(6-bromopiridin-2-il-uréia; N-[4-(4-amino-7-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia; N-[4-(4-amino-7-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]metil}pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-(6-bromopiridin-2-il)-uréia; 4-amino-N-(2,2,2-trifluoretil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carboxamida; 4-amino-N-(terc-butil)-5-{4-[({[6-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazino-7-carboxamida; N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'-[6 (trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2)4]triazin-5-il)fenil]-N'-(6- bromopiridin-2-il)uréia; N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]tríazin-5-il)fenil]-N'-[2- flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}- N'-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1-hidroxietil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}- N'-(6-bromopiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilacetil)pirrol[2.1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -hidróxi-1 -metiletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(hidroximetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}- N46-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-[4-(4-amino-7-{[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N,-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piNdin-2-il]uréía; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; 4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amm il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila; N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2- fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(trifluoracetil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]ureia; N-{4-[4-amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -fj[1,2,4Jtriazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1 -(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfeni)-N'-[2-flúor-5-(trifluormeti)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il]pirrol(2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(tNfluormetil)fenil]uréia; N-{4-[7-(1 -alilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; [4-(4-amino-5-{3 flúor-4-{({{2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]feni1}pirrol[2J-f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il]acetato de etila; [4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5-ácido (trifluorme- til)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1 - il]acético; -2-[4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1 -il]-N-metilacetamida; N-(4-{4-amino-7-[1-(2,3-diidroxipropil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenH)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2l2-trifluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2( 1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N-etilpiperidino-1 - carboxamida; -4-{4-amino-5-t3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N-terc-butilpiperidino-1- carboxamida; -4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N-isopropilpiperidino-1- carboxamida; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f|[1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(3-bromofenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol{2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(3-clorofenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1l2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(3-metoxifenil)uréia; N-{4-[4'amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(4-metilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(3-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; Ν-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- flúor-S-metilfenilN'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(3-clorofenil)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-Nl-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(4-metilpiridin-2-il)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-(3-clorofenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- flúor-5-metilfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2l1-f][1I2,4]triazin-5-il]-2- flúor-5-metilf€nil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- flúor-5-metilfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N44-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N,-(3,4-diclorofenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-(3-terc-butilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2)1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3,4-diclorofenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]tNazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-triflüormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2(1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il]-N-fluorfenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1 ^^Itriazin-S-ilJ^.S-difluorfeniO-N^^-flúor-S-ítrifluormetiOfenilluréi^ N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-metilfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1 )2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- -5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 (4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2,5-difluorfenil}-N,-[2-flúor-5-(trifluôrmetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N,-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-iÍ]-2,5-difluorfenil}-N,-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-Namino-7(1,4oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,l-f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2)1-f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-flúor-3-metilfenil)uréia; N^-^-amino^-íl^-oxazepan^-ilmetiOpirrol^.l-flll^^^riazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-(3-etilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N^-^-amino^-íl^-oxazepan^-ilmetiOpirrol^.l-fJtl^^jtriazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]ureia; -1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-metilfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2,5-difluorfenil}-3-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; -1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]fenil}-3-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 - il]propil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]tríazin-5-il)-2-fIuorfenil]-N,-[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 - il]propil}pirrol[2,1 -f][112,4]triazin-5-il)-2,5-difluorfenil]-N,-[2-f lúor-5- (trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2)4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trífluormetil)feníl]uréia; N-(4-{7-[3-(4-acetilpiperazin-1 -il)propil]-4-aminopirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-fluorfeniO-N'-flúor-õ-ítrifluormetiOfenilluréia; N-(4-{4-amino-7-[3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)propil]pirrol{2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}luorfeniO-N'[2-flúor-5-ítrifluormetiOfenilluréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]íriazin-5- il]-2,5-difluorfenilj-N^^-flúor-S-OrifluormetiOfenilluréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1(2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenilJ-N^^-ítrifluormetiOpiridin-2il]uréia; -1 -{4-[4-amino-7-(3-hidroxipropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[3-(1,4-oxazepan-4-il)propil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5Hl}-2-fluorfenil)-N'-{2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[3-(dimetilamino)propilJpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-tiomorfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(4-amino-7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila; -3-{4-amino-5-[4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2J4][1,2,4]triazin-7- il}pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila; -1-[4-(4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2- fluorfenil]-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -1 -(4-{4-amino-7-[1 -(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -1-{4-[7-(1-acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N,N- dimetilpirrolidino-1 -carboxamida; -1-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpirrolidin-3-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -l-{4-[7-(1 -acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il3uréia; -1 -[4-(4-amino-7-pirrolidin-3-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-3- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -1-{4-[7-(1 -acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)feníl]uréia; -3-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila; -4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N- metilpiperidino-1 -carboxamida; -4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N,N- dimetilpiperidino-1-carboxamida; N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[2-(dimetilamino)etil]pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(4-amino-7-{2-[2-(metoximetil)pirroHdin-1 -il]etil}pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenill-N'-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(2-pirrolidin-1 -iletil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- -2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrolÍ2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[7-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1 f2,4]triazin-5- il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(2-hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2I1-f][1,2)4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-(3-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(4-morfolin-4-ilbutil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- 2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N44-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(1-lactoilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,43triazin-5- il]-2-clorofenil}-N'[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-ii}-2-clorofeniI)-N'-[2-fiúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1 -(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]tríazin- 5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; . N-[4-(4-amino-7-glicoloilpirrol[2,1-f][1,2,4]triaziri-5-il)-2-fluorfenil]- N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[7-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]tríazin-5- il]-2-fluorfenil}-N44-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]tnazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-fluorfenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-N'- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(2-etoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-clorofenil)-N'-[2-flüor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(2-etoxietil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1triazin-flúor-S-ítrifluormetiOfenilJuréía; N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- fltriazin--flúor-S-ítrifluormetiOfenilluréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -4-(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2J-f][1,2,4]triazi N,N-dimetilpiperidino-1-carboxamida; N-{4-[4-amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- fltriazin-õ-illfenil-flúor-S-ítrifluormetiOfenilluréia; -1 -{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -1 -{4-[4-amino-7-(2-morfolin-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -hidroxiprop-2-en-1 -il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trÍfluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -hidroxietil)pirrol[2,1 -f][1 (2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1 -f][112(4Jtriazin-5-il)^2-fluorfenil]-Nl- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,2-diidroxietil)pirrol{2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenílj-N'-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-arnino-7-(1,2,3-triidroxipropil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- -2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; Acetato de 2-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2- oxoetila; N-{4-[4-amino-7-(bromoacetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-morfolin-4-ilpropóxi)acetil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(7-acetil-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-Na- [4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(2-morfolin-4-iletóxi)acetil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[1-(2,2-difluoretil)piperidin-4-il]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -4-(4-amino-5-{3-cloro-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila; N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2- clorofenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(4-amino-7-formilpirrol[2>1-f][1,2J4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N,- [4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-[4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- (trifluormetil)fenil]-N'-[3-(trifluormetil)fenil]ureia; -4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[4-(trifluormetil)piridin-2- il]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila; N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il)-2- fluorfenil]-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; -4-(4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila; N-{4-[4-amino-7-(1,3-oxazol-5-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; terc-butil-4-(4-amino-5-{2,5-diflúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pÍrrol[2,1 -f][1,2,4]triazi n-7- il)piperidino-1-carboxilato; N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2,5- difluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- (trifluormetóxi)fenil-N'-flúor-5-(trifluormeti)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-(4-terc-butilpiridin-2-il)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-ilJ-2- metilfenil}-N,-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmeti)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; terc-butil-2-({[(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)carbonil]amino}metil)morfolino-4-carboxilato; -4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1- f][1,2,4]triazino-7-carboxamida; N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-2-metilfenil]-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-[4-(4-amino-7-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-S-iO^-fluorfenin-N^IS-ítrifluormetiOfeninuréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N{4-4-amino-y-ímorfolin^-ilmetiOpirrol^.l-fltl^^Jtriazin-õ- il]fenil}-N'-[1 -oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilcarbonil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrol[2,1- f][][1,2,4]triazin-S-ilJfeniO-N^^-flúor-õ-ítrifluormetiOfenilluréia; N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; -4-amino-5-{4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)pi f][1,2,4]triazino-7-carboxamida; -4-amino-5-{3-flúor-4-[({[3- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-N-(morfolin-2-ilmetil)piTO f][1,2,4]triazino-7-carboxamida; -4-amino-5-{4-[({[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)am f][1,2,4]triazino-7-carboxamida; -4-amino-5-{2,5-diflúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)^ f][1,2,4]triazino-7-carboxamida; -1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-3-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrol[2,1- f ][1,2,4]triazin-õ-ilJ^-fluorfeniO-N^^-ítrifluormetiOpiridin^-illuréia; -1 -{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]fenil}-3-[1 -oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[1-oxido-4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilcarbonil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrol[2,1-f|[1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 tendo a fórmula: N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-{5-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]piridin-2-il}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]- -2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- metilfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-4-aminopirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N'-[2-flúor-S-ítrifluormetiOfenilJuréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fIuorfenil}-N'-[2-flúor-5-(tnfluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- - 5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; ácido [4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il]acético; - 2-[4-(4-amino-5-{3-flúor-4-[({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il]-N-metilacetamida; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[3-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1 (2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- clorofenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]pirrol[2I1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]- - 2,5-difluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-(2-flúor-5-metilfenil)uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il}-2-fluorfenil)-N,-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1 -il)metil]pirrol[2,1 - f][1,2,4]triazin-5il}-2,5-difluorfenil)-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-íl]fenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1-glicoloilpiperidin-4-il)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-clorofenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-(4-flúor-3-metilfenil)uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetÍl)pirrol[2,1-f][1)2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; N-[4-(4-amino-7-{3-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 - il]propil}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-2-fluorfenil]-N'-[2-fluor-5- (trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2,1-f][1,2J43triazin-5- il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropil)pirrol[2I1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; 1 -{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpÍrrolidin-3-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-3-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; -1 -{4-[7-(1 -acetilpirrolidin-3-il)-4-aminopirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenil}-3-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréia; -4-{4-amino-5-[3-flúor-4-({[2-flúor-5- (trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenil]pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il}-N- metilpiperidino-1-carboxamida; N-{4-[4-amino-7-(2-morfo!in-4-iletil)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpipéridin-4-il)pirrol[2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2,5-difluorfenil}-N'-[2-flúor-5-<trifluormetil)fenil]uréia; N-{4-[4-amino-7-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)pirrol{2,1 -f][1,2,4]triazin- -5-il]-2-fluorfenil}-N'-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]uréÍa; N-{4-[7-(1 -acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]-2-fluorfenU}-N,-[4-(trifluormetii)piridin-2-il]uréia; N-{4-[4-amino-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrol[2,1-f][1,2l4]triazin-5-il]-2- fluorfenil}-N'[1-oxido-4-(trifluormeti)piridin-2-il]uréia; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido na reivindicação 1 mais um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
10. Método de inibição de FGFR-1 em uma célula compreen- dendo contato de uma célula contendo FGFR-1 com um composto como definido na reivindicação 1.
11. Método de inibição de proliferação de tumor em um mamífe- ro compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
12. Método de tratamento de câncer em um mamífero compre- endendo administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de um com- posto como definido na reivindicação 1.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o dito mamífero é um ser humano.
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