BR112020006145A2 - sais de inibidores de tam - Google Patents

Abstract

O presente pedido fornece formas de sal de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (I) e N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-Il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (II), que são úteis como inibidores de TAM cinases, assim como processos e intermediários relacionados aos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS DE

DERIVADOS DE PIRROLOTRIAZINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE TAM". CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a formas de sal de N-(4-(4- Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida e N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-Il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida, que são úteis como inibidores de TAM cinases, assim como processos e intermediários relacionados aos mesmos.

ANTECEDENTES

[002] As tirosina-quinases de receptor (RTKs) são proteínas de superfície celular que transmitem sinais do ambiente extracelular para o citoplasma de célula e núcleos para regular eventos celulares, como sobrevivência, crescimento, proliferação, diferenciação, adesão e migração.

[003] A subfamília de TAM consiste em três RTKs, incluindo Tyro3, AXL e Mer (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). As quinases de TAM são caracterizadas por um domínio de ligação de aglutinante extracelular consistindo em dois domínios tipo imunoglobulina e dois domínios de fibronectina tipo III. Dois aglutinantes, de parada de crescimento específico 6 (GAS6) e de proteína S (PROS1), foram identificados para quinases de TAM. GAS6 pode se ligar a e ativar todas as três quinases de TAM, enquanto PROS1 é um aglutinante para Mer e Tyro3 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785).

[004] AXL (também conhecido como UFO, ARK, JTK11 e TYRO7)

foi originalmente identificado como um gene de transformação de DNA de pacientes com leucemia mielogênica crônica (O’Bryan et al., 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6 se liga a AXL e induz a autofosforilação e ativação subsequente de tirosina-quinase de AXL. AXL ativa várias trajetórias de sinalização a jusante incluindo PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC (Feneyrolles et al., 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141- 2148; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).

[005] MER (também conhecido como MERTK, EYK, RYK, RP38, NYK e TYRO12) foi originalmente identificado como uma fosfo-proteína de uma biblioteca de expressão de linfoblastoide (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35- 83). Tanto GAS6 podem PROS1 podem se ligar a Mer e induzir a fosforilação e ativação de Mer quinase (Lew et al., 2014). Como AXL, a ativação de MER também transmite trajetórias de sinalização a jusante incluindo PI3K-Akt e Raf-MAPK (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).

[006] TYRO3 (também conhecido como DTK, SKY, RSE, BRT, TIF, ETK2) foi originalmente identificado através de um estudo de clonagem à base de PCR (Lai et al., Neuron 6, 691-70, 1991; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Ambos os aglutinantes, GAS6 e PROS1, podem se ligar a e ativar a TYRO3. Embora as trajetórias de sinalização a jusante de ativação de TYRO3 sejam as menos estudadas dentre as RTKs de TAM, parece que ambas as trajetórias de PI3K-Akt e Raf-MAPK são envolvidas (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Constata-se que AXL, MER e TYRO3 sejam superexpressados em células de câncer.

[007] Consequentemente, há uma necessidade de compostos e métodos de uso dos mesmos para a modulação de quinases de TAM no tratamento de câncer.

SUMÁRIO

[008] O presente pedido fornece sais de um composto de Fórmula I: I, que é útil como um inibidor de TAM.

[009] O presente pedido fornece adicionalmente um sal de ácido maleico do composto de Fórmula I.

[0010] O presente pedido fornece adicionalmente processos para preparar sais do composto de Fórmula I.

[0011] O presente pedido fornece sais de um composto de Fórmula II: II,

que é útil como um inibidor de TAM.

[0012] O presente pedido fornece adicionalmente um sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II.

[0013] O presente pedido fornece adicionalmente um sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II.

[0014] O presente pedido fornece adicionalmente um sal de ácido maleico do composto de Fórmula II.

[0015] O presente pedido fornece, ainda, um sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II.

[0016] O presente pedido fornece adicionalmente um sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II.

[0017] O presente pedido fornece adicionalmente um sal de ácido metanossulfônico (isto é, sal de mesilato) do composto de Fórmula II.

[0018] A presente aplicação fornece adicionalmente um sal de ácido etanossulfônico (isto é, sal de esilato) do composto de Fórmula II.

[0019] O presente pedido fornece adicionalmente processos para preparar sais do composto de Fórmula II.

[0020] O presente pedido fornece adicionalmente composições farmacêuticas compreendendo qualquer um dos sais dos compostos das Fórmulas I e II.

[0021] O presente pedido também fornece métodos para inibir quinases de TAM, em que os métodos compreendem colocar a quinase de TAM com qualquer um dos sais dos compostos de Fórmulas I e II.

[0022] O presente pedido também fornece métodos para inibir quinase de AXL e MER, em que os métodos compreendem colocar a quinase de AXL ou MER com qualquer um dos sais dos compostos das Fórmulas I e II.

[0023] O presente pedido também fornece métodos para tratar câncer num paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos sais dos compostos de Fórmulas I e II.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0024] A Figura 1 mostra um padrão de XRPD representativo do Composto I sal de ácido maleico, Forma I.

[0025] A Figura 2 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido maleico de Composto I, Forma I.

[0026] A Figura 3 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido maleico de Composto I, Forma I.

[0027] A Figura 4 mostra um padrão de XRPD representativo de sal de ácido fosfórico de Composto II.

[0028] A Figura 5 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido fosfórico de Composto II.

[0029] A Figura 6 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido fosfórico de Composto II.

[0030] A Figura 7 mostra um padrão de XRPD representativo de sal de ácido maleico de Composto II.

[0031] A Figura 8 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido maleico de Composto II.

[0032] A Figura 9 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido maleico de Composto II.

[0033] A Figura 10 mostra um padrão de XRPD representativo de sal de ácido hemissulfúrico de Composto II.

[0034] A Figura 11 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido hemissulfúrico de Composto II.

[0035] A Figura 12 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido hemissulfúrico de Composto II.

[0036] A Figura 13 mostra um padrão de XRPD representativo de sal de ácido clorídrico de Composto II.

[0037] A Figura 14 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido clorídrico de Composto II.

[0038] A Figura 15 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido clorídrico de Composto II.

[0039] A Figura 16 mostra um padrão de XRPD representativo de sal de ácido salicílico de Composto II.

[0040] A Figura 17 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido salicílico de Composto II.

[0041] A Figura 18 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido salicílico de Composto II.

[0042] A Figura 19 mostra um padrão de XRPD representativo de sal de ácido metanossulfônico de Composto II.

[0043] A Figura 20 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido metanossulfônico de Composto II.

[0044] A Figura 21 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido metanossulfônico de Composto II.

[0045] A Figura 22 mostra um padrão de XRPD representativo de sal de ácido etanossulfônico de Composto II.

[0046] A Figura 23 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido etanossulfônico de Composto II.

[0047] A Figura 24 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido etanossulfônico de Composto II.

[0048] A Figura 25 mostra um padrão de XRPD representativo do Composto I sal de ácido maleico, Forma II.

[0049] A Figura 26 mostra um padrão de XRPD representativo do Composto I sal de ácido maleico, Forma III.

[0050] A Figura 27 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido maleico de Composto I, Forma III.

[0051] A Figura 28 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido maleico de Composto I, Forma III.

[0052] A Figura 29 mostra um padrão de XRPD representativo do Composto I sal de ácido maleico, Forma IV.

[0053] A Figura 30 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido maleico de Composto I, Forma IV.

[0054] A Figura 31 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido maleico de Composto I, Forma IV.

[0055] A Figura 32 mostra um padrão de XRPD representativo do Composto I sal de ácido maleico, Forma V.

[0056] A Figura 33 mostra um termograma de DSC representativo de sal de ácido maleico de Composto I, Forma V.

[0057] A Figura 34 mostra dados de TGA representativo de sal de ácido maleico de Composto I, Forma V.

DESCRIÇÃO DETALHADA COMPOSTOS E SAIS

[0058] O presente pedido fornece sais de um composto de Fórmula I:

I ou hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como inibidores de TAM.

[0059] Consequentemente, em algumas modalidades, o presente pedido fornece sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico (também chamado, no presente documento como sal de maleato do composto de

Fórmula I, sal de maleato de Composto I, sal de maleato do Composto I, ou qualquer variação dos mesmos).

[0060] Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido maleico.

[0061] Diferentes formas da mesma substância têm diferentes propriedades de volume relacionadas, por exemplo, à higroscopicidade, solubilidade, estabilidade e similares. Formas com pontos de fusão altos frequentemente têm boa estabilidade termodinâmica que é vantajosa no prolongamento da vida útil de formulações de fármaco contendo a forma sólida. Formas com pontos de fusão inferiores frequentemente são menos termodinamicamente estáveis, mas são vantajosas visto que as mesmas têm solubilidade em água aumentada, traduzindo para biodisponibilidade de fármaco aumentada. Formas que são fracamente higroscópicas são desejáveis por sua estabilidade ao calor e umidade e são resistentes à degradação durante longo armazenamento.

[0062] As formas sólidas (por exemplo, formas cristalinas) descritas no presente documento podem ter certas vantagens, por exemplo, os mesmos podem ter propriedades desejáveis, como facilidade de manuseio, facilidade de processamento, estabilidade de armazenamento, e facilidade de purificação. Ademais, as formas cristalinas podem ser úteis para aprimorar as características de desempenho de um produto farmacêutico como perfil de dissolução, vida útil e biodisponibilidade.

[0063] Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I fornecido no presente documento é cristalino. Conforme usado no presente documento, "cristalino" ou "forma cristalina" é destinado a se referir a uma certa configuração de rede de uma substância cristalina. Diferentes formas cristalinas da mesma substância tipicamente têm diferentes retículas cristalinas (por exemplo, células unitárias) que são atribuídas a diferentes propriedades físicas que são características de cada uma das formas cristalinas. Em alguns casos, diferentes configurações de rede têm diferentes teor de água ou solvente.

[0064] As diferentes formas de sal podem ser identificadas por métodos de caracterização de estado sólido como por difração de raios X por pó (XRPD). Outros métodos de caracterização como calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmica (DVS) e similares ajudam adicionalmente a identificar a forma bem como ajudam a determinar a estabilidade e o teor de solvente/água.

[0065] Um padrão de XRPD de reflexões (picos) é tipicamente considerado uma impressão digital de uma forma cristalina particular. É bem conhecido que as intensidades relativas dos picos de XRPD podem amplamente variar dependendo, entre outros, da técnica de preparação de amostra, da distribuição de tamanho de cristal, de vários filtros usados, do procedimento de montagem de amostra e do instrumento particular empregado. Em alguns casos, novos picos podem ser observados ou picos existentes podem desaparecer, dependendo do tipo do instrumento ou dos ajustes. Conforme usado no presente documento, o termo "pico" se refere a uma reflexão tendo uma altura/intensidade relativa de pelo menos cerca de 4% da altura/intensidade de pico máxima. Ademais, a variação de instrumento e outros fatores podem afetar os valores 2-teta. Desta forma, atribuições de pico, tais como aquelas relatadas no presente documento, podem variar em mais ou menos cerca de 0,2° (2-teta) e o termo "substancialmente" e "cerca de" conforme usado no contexto de XRPD no presente documento é destinado a abranger as variações mencionadas acima.

[0066] Da mesma forma, as leituras de temperatura em conjunto com DSC, TGA ou outros experimentos térmicos pode variar cerca de ±3 °C dependendo do instrumento, ajustes particulares, preparação de amostra, etc. Consequentemente, uma forma cristalina relatada no presente documento tendo um termograma de DSC "substancialmente" conforme mostrado em qualquer uma das Figuras ou o termo "cerca de" é entendido como acomodando tal variação.

[0067] Em algumas modalidades, os sais e compostos descritos no presente documento (por exemplo, o composto da Fórmula I ou o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I) são substancialmente isolados. Entende-se por "substancialmente isolado" que o sal ou composto é pelo menos parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual o mesmo foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos sais descritos no presente documento. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 99% em peso dos sais descritos no presente documento, ou sal dos mesmos. Métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.

[0068] O sal de ácido maleico do composto de Fórmula I pode ser preparado de várias formas cristalinas incluindo, por exemplo, Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV ou Forma V. Composto de sal de ácido maleico de Fórmula I, Forma I:

[0069] São fornecidas, no presente documento, modalidades (i) a (x) de uma forma cristalina de Composto de Fórmula I, chamado de Forma I, que é descrita abaixo nos Exemplos 1 e 7.

[0070] (i) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem, pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado de cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

[0071] (ii) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

[0072] (iii) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado de cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

[0073] (iv) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado de cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

[0074] (v) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

[0075] (vi) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,3°, cerca de 8,4° e cerca de 13,2°.

[0076] (vii) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 1.

[0077] (viii) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC que tem um pico endotérmico a cerca de 211 °C.

[0078] (ix)Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 2.

[0079] (x) Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de TGA substancialmente como mostrado na Figura 3. Composto de sal de ácido maleico de Fórmula I, Forma II:

[0080] É fornecida, no presente documento, uma forma cristalina de Composto I, chamado de Forma II, que é descrita abaixo nos Exemplos 16 e 17.

[0081] Em algumas modalidades, a Forma II do sal de ácido maleico do composto do Fórmula I tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 3,8°, cerca de 7,8°, cerca de 23,5° e cerca de 26,0°.

[0082] Em algumas modalidades, a Forma II do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 3,8°, cerca de 7,8°, cerca de 23,5° e cerca de 26,0°.

[0083] Em algumas modalidades, a Forma II do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado de cerca de 3,8°, cerca de 7,8°, cerca de 23,5° e cerca de 26,0°.

[0084] Em algumas modalidades, a Forma II do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 3,8°, cerca de 7,8°, 23,5° e cerca de 26,0°.

[0085] Em algumas modalidades, a Forma II do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 3,8°, cerca de 7,8° e cerca de 23,5°.

[0086] Em algumas modalidades, a Forma II do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 25. Composto de sal de ácido maleico de Fórmula I, Forma III:

[0087] É fornecida, no presente documento, uma forma cristalina de Composto I, chamado de Forma III, que é descrita abaixo nos Exemplos 16 e 18.

[0088] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 3,8°, cerca de 7,7°, cerca de 12,1°, cerca de 18,9° e cerca de 20,6°.

[0089] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 3,8°, cerca de 7,7°, cerca de 12,1°, cerca de 18,9° e cerca de 20,6°.

[0090] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 3,8°, cerca de 7,7°, cerca de 12,1°, cerca de 18,9° e cerca de 20,6°.

[0091] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 3,8°, cerca de 7,7°, cerca de 12,1°, cerca de 18,9° e cerca de 20,6°.

[0092] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: 3,8°, cerca de 7,7°, cerca de 12,1°, cerca de 18,9° e cerca de 20,6°.

[0093] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 3,8°, cerca de 7,7°, cerca de 12,1° e cerca de 18,9°.

[0094] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 26.

[0095] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC que tem picos endotérmicos a cerca de 165,4 °C e cerca de 195,4 °C. Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC que tem um pico endotérmico a cerca de 165,4 °C. Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC que tem um pico endotérmico a cerca de 195,4 °C.

[0096] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 27.

[0097] Em algumas modalidades, a Forma III do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de TGA substancialmente como mostrado na Figura 28. Composto de sal de ácido maleico de Fórmula I, Forma IV:

[0098] É fornecida, no presente documento, uma forma cristalina de Composto I, chamado de Forma IV, que é descrita abaixo nos Exemplos 16 e 19.

[0099] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 3,9°, cerca de 4,6°, cerca de 7,8°, cerca de 9,1° e cerca de 22,8°.

[00100] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 3,9°, cerca de 4,6°, cerca de 7,8°, cerca de 9,1° e cerca de 22,8°.

[00101] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 3,9°, cerca de 4,6°, cerca de 7,8°, cerca de 9,1° e cerca de 22,8°.

[00102] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 3,9°, cerca de 4,6°, cerca de 7,8°, cerca de 9,1° e cerca de 22,8°.

[00103] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 3,9°, cerca de 4,6°, cerca de 7,8°, 9,1° e cerca de 22,8°.

[00104] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 3,9°, cerca de 4,6°, 7,8° e cerca de 9,1°.

[00105] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 29.

[00106] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC que tem picos endotérmicos a cerca de 152,1 °C e 202,6 °C. Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC que tem um pico endotérmico a cerca de 152,1 °C. Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC que tem um pico endotérmico a cerca de 202,6 °C.

[00107] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 30.

[00108] Em algumas modalidades, a Forma IV do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de TGA substancialmente como mostrado na Figura 31. Composto de sal de ácido maleico de Fórmula I, Forma V:

[00109] É fornecida, no presente documento, uma forma cristalina de Composto I, chamado de Forma V, que é descrita abaixo nos Exemplos 16 e 20.

[00110] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 4,1°, cerca de 8,3°, cerca de 8,8°, cerca de 18,0° e cerca de 27,3°.

[00111] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,1°, cerca de 8,3°, cerca de 8,8°, cerca de 18,0° e cerca de 27,3°.

[00112] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,1°, cerca de 8,3°, cerca de 8,8°, cerca de 18,0° e cerca de 27,3°.

[00113] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 4,1°, cerca de 8,3°, cerca de 8,8°, cerca de 18,0° e cerca de 27,3°.

[00114] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,1°, cerca de 8,3°, cerca de 8,8°, 18,0° e cerca de 27,3°.

[00115] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,1°, cerca de 8,3°, 8,8° e cerca de 27,3°.

[00116] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 32.

[00117] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC que tem um pico endotérmico a cerca de 200.1 °C.

[00118] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 33.

[00119] Em algumas modalidades, a Forma V do sal de ácido maleico do composto de Fórmula I tem um termograma de TGA substancialmente como mostrado na Figura 34.

[00120] O presente pedido também fornece sais de um composto de Fórmula II: II, ou hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como inibidores de TAM.

[00121] Consequentemente, em algumas modalidades, o presente pedido fornece um sal selecionado a partir de:

[00122] sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida fosfórico;

[00123] sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico;

[00124] sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida hemissulfúrico;

[00125] sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida clorídrico;

[00126] sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida salicílico;

[00127] sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida metanossulfônico; e

[00128] sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida etanossulfônico,

[00129] ou solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00130] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida fosfórico (também chamado, no presente documento, de sal de fosfato do composto da Fórmula II, sal de fosfato do Composto II, sal de fosfato de Composto II ou qualquer variação dos mesmos).

[00131] Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido fosfórico.

[00132] Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II é cristalino.

[00133] Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II é substancialmente isolado.

[00134] Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 5,3°, cerca de 9,1°, cerca de 14,9°, cerca de 15,8° e cerca de 19,3°. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 5,3°, cerca de 9,1°, cerca de 14,9°, cerca de 15,8° e cerca de 19,3°. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 5,3°, cerca de 9,1°, cerca de 14,9°, cerca de 15,8° e cerca de 19,3°. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 5,3°, cerca de 9,1°, cerca de 14,9°, cerca de 15,8° e cerca de 19,3°. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: 5,3°, cerca de 9,1°, cerca de 14,9°, cerca de 15,8° e cerca de 19,3°.

[00135] Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II tem um perfil de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 4.

[00136] Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC tendo um pico endotérmico em cerca de 257,2 °C. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 5. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico do composto de Fórmula II tem um termograma de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 6.

[00137] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece sal N- (4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida maleico (também chamado, no presente documento, de sal de maleato do composto da Fórmula II, sal de maleato do Composto II, sal de maleato de Composto II ou qualquer variação dos mesmos).

[00138] Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido maleico.

[00139] Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II é cristalino.

[00140] Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II é substancialmente isolado.

[00141] Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 4,5°, cerca de 6,5°, cerca de 14,1°, cerca de 24,0° e cerca de 28,2°. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,5°, cerca de 6,5°, cerca de 14,1°, cerca de 24,0° e cerca de 28,2°. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,5°, cerca de 6,5°, cerca de 14,1°, cerca de 24,0° e cerca de 28,2°. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,5°, cerca de 6,5°, cerca de 14,1°, cerca de 24,0° e cerca de 28,2°. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,5°, cerca de 6,5°, cerca de 14,1°, cerca de 24,0° e cerca de 28,2°.

[00142] Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II tem um perfil de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 7.

[00143] Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC que tem um pico endotérmico em cerca de 194,8 °C e/ou cerca de 239,7 °C. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 8. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do composto de Fórmula II tem um termograma de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 9.

[00144] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida hemissulfúirco (também chamado, no presente documento, de sal de hemissulfato do composto da Fórmula II, sal de hemissulfato do Composto II, sal de hemissulfato de Composto II ou qualquer variação dos mesmos).

[00145] Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:0,5 (isto é, 2:1) de N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido sulfúrico.

[00146] Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II é cristalino.

[00147] Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II é substancialmente isolado.

[00148] Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24.9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2- teta: cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°.

[00149] Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II tem um perfil de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 10.

[00150] Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC tendo um pico endotérmico em cerca de 289,4 °C. Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 11. Em algumas modalidades, o sal de ácido hemissulfúrico do composto de Fórmula II tem um termograma de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 12.

[00151] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-

hidropirimidina-5-carboxamida clorídrico (também chamado, no presente documento, de sal de hidrocloreto do composto da Fórmula II, sal de hidrocloreto do Composto II, sal de hidrocloreto de Composto II ou qualquer variação dos mesmos).

[00152] Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido clorídrico.

[00153] Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II é cristalino.

[00154] Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II é substancialmente isolado.

[00155] Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 6,5°, cerca de 9,7°, cerca de 14,9°, cerca de 21,5° e cerca de 23,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 6,5°, cerca de 9,7°, cerca de 14,9°, cerca de 21,5° e cerca de 23.9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 6,5°, cerca de 9,7°, cerca de 14,9°, cerca de 21,5° e cerca de 23,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 6,5°, cerca de 9,7°, cerca de 14,9°, cerca de 21,5° e cerca de 23,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 6,5°, cerca de 9,7°, cerca de 14,9°, cerca de 21,5° e cerca de 23,9°.

[00156] Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 13.

[00157] Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC tendo um pico endotérmico em cerca de 190°C. Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 14. Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico do composto de Fórmula II tem um termograma de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 15.

[00158] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida salicílico (também chamado, no presente documento, de sal de slicilato do composto da Fórmula II, sal de slicilato do Composto II, sal de slicilato de Composto II ou qualquer variação dos mesmos).

[00159] Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido salicílico.

[00160] Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II é cristalino.

[00161] Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II é substancialmente isolado.

[00162] Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 7,3°, cerca de 14,4°, cerca de 15,7°, cerca de 19,9° e cerca de 21,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 7,3°, cerca de 14,4°, cerca de 15,7°, cerca de 19,9° e cerca de 21.9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 7,3°, cerca de 14,4°, cerca de 15,7°, cerca de 19,9° e cerca de 21,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 7,3°, cerca de 14,4°, cerca de 15,7°, cerca de 19,9° e cerca de 21,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 7,3°, cerca de 14,4°, cerca de 15,7°, cerca de 19,9° e cerca de 21,9°.

[00163] Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 16.

[00164] Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC que tem um pico endotérmico em cerca de 181,7 °C e/ou 224,9 °C e/ou cerca de 264,5°C. Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 17. Em algumas modalidades, o sal de ácido salicílico do composto de Fórmula II tem um termograma de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 18.

[00165] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida metanossulfônico (também chamado, no presente documento, de sal de mesilato do composto da Fórmula II, sal de mesilato do Composto II, sal de mesilato de Composto II ou qualquer variação dos mesmos).

[00166] Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido metanossulfônico.

[00167] Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II é cristalino.

[00168] Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II é substancialmente isolado.

[00169] Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 5,0°, cerca de 8,2°, cerca de 13,2° e cerca de 16,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 5,0°, cerca de 8,2°, cerca de 13,2° e cerca de 16.9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 5,0°, cerca de 8,2°, cerca de 13,2° e cerca de 16,9°. Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 5,0°, cerca de 8,2°, cerca de 13,2° e cerca de 16,9°.

[00170] Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 19.

[00171] Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC tendo um pico endotérmico em cerca de 174,8 °C. Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 20. Em algumas modalidades, o sal de ácido metanossulfônico do composto de Fórmula II tem um termograma de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 21.

[00172] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida etanossulfônico (também chamado, no presente documento, de sal de esilato do composto da Fórmula II, sal de esilato do Composto II, sal de esilato de Composto II ou qualquer variação dos mesmos).

[00173] Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido etanossulfônico.

[00174] Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II é cristalino.

[00175] Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II é substancialmente isolado.

[00176] Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 4,9°, cerca de 7,6°, cerca de 15,4°, cerca de 16,8° e cerca de 17,5°. Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,9°, cerca de 7,6°, cerca de 15,4°, cerca de 16,8° e cerca de 17,5°. Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,9°, cerca de 7,6°, cerca de 15,4°, cerca de 16,8° e cerca de 17,5°. Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 4,9°, cerca de 7,6°, cerca de 15,4°, cerca de 16,8° e cerca de 17,5°. Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,9°, cerca de 7,6°, cerca de 15,4°, cerca de 16,8° e cerca de 17,5°. Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,9°, cerca de 7,6°, cerca de 15,4° e cerca de 17,5°.

[00177] Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II tem um perfil de XRPD substancialmente conforme mostrado na Figura 22.

[00178] Em algumas modalidades, o sal de ácido etanossulfônico do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC tendo um pico endotérmico em cerca de 187,7 °C. Em algumas modalidades, o sal de esilato do composto de Fórmula II tem um termograma de DSC substancialmente conforme mostrado na Figura 23. Em algumas modalidades, o sal de esilato do composto de Fórmula II tem um termograma de TGA substancialmente conforme mostrado na Figura 24.

PROCESSOS

[00179] O presente pedido fornece, ainda, um processo de preparo de um sal de Fórmula I: I.

[00180] Consequentemente, é fornecido, no presente documento, um processo de preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico compreendendo reagir um composto de Fórmula I com ácido maleico para formar o referido sal. Um processo para preparar o sal de ácido maleico de um composto de Fórmula I é mostrado no Esquema 1 e descrito no Exemplo 1.

[00181] Em algumas modalidades, cerca de 1 equivalente de ácido maleico é usado com base em 1 equivalente do composto de Fórmula I.

[00182] Em algumas modalidades, a referida reação do composto de Fórmula I e ácido maleico é conduzida na presença de um componente de solvente.

[00183] Em algumas modalidades, o referido componente de solvente compreende metanol.

[00184] Em algumas modalidades, o referido componente de solvente compreende diclorometano.

[00185] Em algumas modalidades, o referido componente de solvente compreende metanol e diclorometano.

[00186] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda remover uma porção substancial de diclorometano para precipitar o referido sal.

[00187] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda remover uma porção substancial de diclorometano para precipitar o referido sal.

[00188] Em algumas modalidades, o referido processo compreende ainda, antes da referida reação, formar uma solução do composto de Fórmula I num componente solvente.

[00189] Numa modalidade adicional, a solução é formada através do aquecimento de uma pasta fluida do composto de Fórmula I no componente solvente a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 55 °C.

[00190] Numa modalidade adicional, o referido processo compreende ainda agitar a referida solução; e filtrar a referida solução para formar um filtrado antes da referida reação do composto de Fórmula I com ácido maleico.

[00191] Numa modalidade adicional, o referido processo compreende ainda adicionar carbono ativado e gel de sílica à solução após a referida etapa de aquecer a referida pasta fluida a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 55 °C para formar uma solução e antes da referida etapa de agitar a referida solução.

[00192] Em algumas modalidades, o processo de preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico compreende: adicionar o composto de Fórmula I a um componente solvente à temperatura ambiente para formar uma pasta fluida; aquecer a referida pasta fluida a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 55 °C para formar uma solução; agitar a referida solução; filtrar a referida solução para produzir um filtrato; adicionar ácido maleico ao referido filtrato; e remover o solvente do referido filtrato para precipitar o referido sal.

[00193] Em algumas modalidades, o referido componente de solvente compreende metanol.

[00194] Em algumas modalidades, o referido componente de solvente compreende diclorometano.

[00195] Em algumas modalidades, o referido componente de solvente compreende metanol e diclorometano.

[00196] Em algumas modalidades, o referido processo compreende ainda adicionar carbono ativado à solução após a referida etapa de aquecer a referida pasta fluida a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 55 °C para formar uma solução e antes da referida etapa de agitar a referida solução.

[00197] Em algumas modalidades, o referido processo compreende ainda adicionar gel de sílica à solução após a referida etapa de aquecer a referida pasta fluida a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 55°C para formar uma solução e antes da referida etapa de agitar a referida solução.

[00198] Em algumas modalidades, o referido processo compreende ainda adicionar carbono ativado e gel de sílica à solução após a referida etapa de aquecer a referida pasta fluida a uma temperatura de cerca de 45°C a cerca de 55°C para formar uma solução e antes da referida etapa de agitar a referida solução.

[00199] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico de Forma II compreendendo evaporar uma solução saturada de sal de ácido maleico de Composto I em clorofórmio a 25 ± 1 °C. Um processo para preparar a Forma II do sal de ácido maleico de um composto de Fórmula I é encontrada no Exemplo 16, Tabela 10.

[00200] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico de Forma III compreendendo evaporar uma solução saturada de sal de ácido maleico de Composto I em 1,4-dioxano a 25 ± 1 °C. Um processo para preparar a Forma III do sal de ácido maleico de um composto de Fórmula I é encontrado no Exemplo 16, Tabela 10.

[00201] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico de Forma IV compreendendo evaporar uma solução saturada de sal de ácido maleico de Composto I em n-BuOH a 50 ± 1 °C. Um processo para preparar a Forma IV do sal de ácido maleico de um composto de Fórmula I é encontrado no Exemplo 16, Tabela 10.

[00202] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico de Forma V compreendendo adicionar uma solução saturada de sal de ácido maleico de Composto I em diclorometano a heptano e agitar. Um processo para preparar a Forma V do sal de ácido maleico de um composto de Fórmula I é encontrado no Exemplo 16, Tabela 10.

[00203] O presente pedido fornece, ainda, um processo de preparo de um sal de Fórmula II: II.

[00204] Consequentemente, é fornecido, no presente documento,

um processo para preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7- (1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil- 2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida hemissulfúrico compreendendo reagir um composto de Fórmula II com ácido sulfúrico para formar o referido sal. Os processos para preparar o sal de ácido hemissulfúrico de um composto de Fórmula II são encontrados no Exemplo 2 e Exemplo 8, Tabela 2.

[00205] Em algumas modalidades, cerca de 0,6 equivalentes de ácido sulfúrico é usado com base em 1 equivalente do composto da Fórmula II.

[00206] Em algumas modalidades, o processo compreende: adicionar o composto de Fórmula II a um componente solvente para formar uma solução; adicionar ácido sulfúrico à referida solução à temperatura ambiente; concentrar a solução para formar uma pasta fluida; agitar a pasta fluida a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 70°C; e resfriar a pasta fluida a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 25 °C para precipitar o referido sal.

[00207] Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende metanol.

[00208] Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende diclorometano.

[00209] Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende metanol e diclorometano.

[00210] Em algumas modalidades, o ácido sulfúrico é cerca de 1M em água.

[00211] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-

il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida sulfúrico. Um processo para preparar o sal de ácido sulfúrico de um composto da Fórmula II é mostrado no Esquema 2, e descrito no Exemplo 2.

[00212] Em algumas modalidades, o processo de preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida sulfúrico que compreende reagir um composto de Fórmula II com cerca de 1 equivalente de ácido sulfúrico com base em 1 equivalente do composto de Fórmula II.

[00213] Em algumas modalidades, o processo para preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida sulfúrico compreende: adicionar o composto de Fórmula II a um primeiro componente solvente à temperatura ambiente para formar uma solução; aquecer a solução a uma temperatura de cerca de 50 °C a cerca de 60 °C; adicionar ácido sulfúrico à referida solução; e remover o solvente para precipitar o sal de ácido sulfúrico.

[00214] Em algumas modalidades, o primeiro solvente compreende metanol.

[00215] Em algumas modalidades, o ácido sulfúrico é aicionado como uma solução em água.

[00216] Em algumas modalidades, os processos acima para preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida hemissulfúrico compreendem as etapas de: adicionar o sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-

isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida sulfúrico a um segundo componente solvente para formar uma pasta fluida; aquecer a pasta fluida a uma temperatura de cerca de 30 °C a cerca de 40°C; agitar a pasta fluida; e coletar o sal de ácido hemissulfúrico resultante.

[00217] Em algumas modalidades, o segundo componente de solvente compreende água.

[00218] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar uma forma amorfa de sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida hemissulfúrico. Um processo para preparar a forma amorfa de um sal de ácido hemissulfúrico de um composto da Fórmula II é mostrado no Esquema 1 e descrito no Exemplo 2.

[00219] Em algumas modalidades, preparar uma forma amorfa de sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida hemissulfúrico compreende as etapas de: adicionar o sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida hemissulfúrico a um terceiro componente de solvente à temperatura ambiente para formar uma solução; filtrar a solução; concentrar o filtrado; e secar o sólido resultante que resulta no sal de ácido hemissulfúrico amorfo.

[00220] Em algumas modalidades, o terceiro componente de solvente compreende acetona e metanol.

[00221] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida fosfórico, compreendendo reagir um composto da Fórmula II com ácido fosfórico para formar o referido sal. Um processo para preparar um sal de ácido fosfórico de um composto da Fórmula II é encontrado no Exemplo 8, Tabela 2. Em algumas modalidades, cerca de 1,2 equivalentes de ácido fosfórico são usados com base em 1 equivalente do composto da Fórmula II.

[00222] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico compreendendo reagir um composto da Fórmula II com ácido maleico para formar o referido sal. Um processo para preparar um sal de ácido maleico de um composto da Fórmula II é encontrado no Exemplo 8, Tabela 2. Em algumas modalidades, cerca de 1,5 equivalentes de ácido maleico são usados com base em 1 equivalente do composto da Fórmula II.

[00223] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida clorídrico compreendendo reagir um composto da Fórmula II com ácido clorídrico para formar o referido sal. Um processo para preparar um sal de ácido clorídrico de um composto da Fórmula II é encontrado no Exemplo 8, Tabela 2. Em algumas modalidades, cerca de 1,2 equivalentes de ácido clorídrico são usados com base em 1 equivalente do composto da Fórmula II.

[00224] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida salicílico compreendendo reagir um composto da Fórmula II com ácido salicílico para formar o referido sal. Um processo para preparar um sal de ácido salicílico de um composto da Fórmula II é encontrado no Exemplo 8, Tabela 2. Em algumas modalidades, cerca de 1,2 equivalentes de ácido salicílico são usados com base em 1 equivalente do composto da Fórmula II.

[00225] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida metanossulfônico compreendendo reagir um composto da Fórmula II com ácido metanossulfônico para formar o referido sal. Um processo para preparar um sal de ácido metanossulfônico de um composto da Fórmula II é encontrado no Exemplo 8, Tabela 2. Em algumas modalidades, cerca de 1 equivalente de ácido metanossulfônico é usado com base em 1 equivalente do composto da Fórmula II.

[00226] É fornecido, no presente documento, um processo para preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida etanossulfônico compreendendo reagir um composto da Fórmula II com ácido etanossulfônico para formar o referido sal. Um processo para preparar um sal de ácido etanossulfônico de um composto da Fórmula II é encontrado no Exemplo 8, Tabela 2. Em algumas modalidades,

cerca de 1 equivalente de ácido etanossulfônico é usado com base em 1 equivalente do composto da Fórmula II.

[00227] É entendido que certos recursos da divulgação, que são, para clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidos em combinação numa única modalidade (embora sendo previsto que as modalidades sejam combinadas como se escritas de múltiplas formas dependentes). Em contrapartida, várias características da divulgação que são, por brevidade, descridas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação.

[00228] Sais e compostos da divulgação podem também incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou sais ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

[00229] Em algumas modalidades, os compostos ou sais podem ser encontrados juntos com outras substâncias tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.

[00230] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento, ou sais dos mesmos (por exemplo, o sal de ácido maleico do composto da Fórmula I ou o sal de ácido hemissulfúrico do composto da Fórmula II), são substancialmente isolados.

[00231] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada no presente documento para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão contidas no escopo do julgamento médico do parecer, adequados para o uso em contato com os tecidos de indivíduos humanos e indivíduos animais sem excesso de toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão benefício/risco razoável.

[00232] Conforme será entendido, os compostos fornecidos no presente documento, incluindo sais dos mesmos, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma de inúmeras possíveis rotas sintéticas. Os processos descritos no presente documento podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia por infravermelho ou espectrofotometria (por exemplo, visível por UV); ou por cromatografia tal como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC) ou outras técnicas relacionadas.

[00233] Conforme usado no presente documento, o termo "reagir" é usado conforme conhecido na técnica e geralmente se refere à ligação por ponte de reagentes químicos de modo a permitir sua interação no nível molecular para alcançar uma transformação química ou física. Em algumas modalidades, a reação envolve dois reagentes, em que um ou mais equivalentes de segundo reagente são usados em relação ao primeiro reagente. As etapas de reação dos processos descritos no presente documento podem ser conduzidas por um período e sob condições adequadas para preparar o produto identificado.

[00234] As reações dos processos descritos no presente documento podem ser executadas em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por um versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos a temperaturas nas quais as reações são executadas, por exemplo, temperaturas que podem se situar na faixa da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser executada num solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados (ou misturas dos mesmos) para uma etapa de reação particular podem ser selecionados.

[00235] Solventes adequados podem incluir solventes halogenados tais como tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromofórmio, clorofórmio, bromoclorometano, dibromometano, cloreto de butila, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano, hexafluorobenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, clorobenzeno, fluorobenzeno, misturas dos mesmos e similares.

[00236] Solventes de éter adequados incluem: dimetoximetano, tetra-hidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, dimetil éter de etileno glicol, dietil éter de etileno glicol, dimetil éter de dietileno glicol, dietil éter de dietileno glicol, dimetil éter de trietileno glicol, anisol, metil éter de t-butila, misturas dos mesmos e similares.

[00237] Solventes próticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, água, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2- fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etileno glicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, álcool i-butílico, álcool t-butílico, 2- etoxietanol, dietileno glicol, 1-, 2-, ou 3- pentanol, álcool neo-pentílico, álcool t-pentílico, monometil éter de dietileno glicol, monoetil éter de dietileno glicol, ciclo-hexanol, álcool benzílico, fenol ou glicerol.

[00238] Solventes apróticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, tetra-hidrofurano (THF), N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), N metilpirrolidinona (NMP), formamida, N- metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, propionitrila, formato de etila, acetato de metila, hexacloroacetona,

acetona, etil metil cetona, acetato de etila, sulfolano, N,N- dimetilpropionamida, tetrametilureia, nitrometano, nitrobenzeno ou hexametilfosforamida.

[00239] Solventes à base de hidrocarboneto adequados incluem benzeno, ciclo-hexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclo-hexano, heptano, etilbenzeno, m-, o-, ou p-xileno, octano, indano, nonano ou naftaleno.

[00240] As reações dos processos descritos no presente documento podem ser executadas a temperaturas apropriadas que podem ser prontamente determinadas pelo versado na técnica. Temperaturas de reação irão depender, por exemplo, dos pontos de fusão e de ebulição dos reagentes e do solvente, se presente; a termodinâmica da reação (por exemplo, reações vigorosamente exotérmicas podem precisar ser executadas a temperaturas reduzidas); e a cinética da reação (por exemplo, uma alta barreira de energia de ativação pode precisar de temperaturas elevadas).

[00241] As expressões "temperatura do ambiente" e "temperatura ambiente" ou "ta", conforme usado no presente documento, são entendidas na técnica e se referem, em geral, a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é cerca da temperatura do ambiente no qual a reação é executada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.

[00242] As reações dos processos descritos no presente documento podem ser executadas no ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, reações contendo reagentes ou produtos que são substancialmente reativos com ar podem ser executadas usando técnicas sintéticas sensíveis ao ar que são bem conhecidas pelo versado na técnica.

MÉTODOS DE USO

[00243] Os sais da presente divulgação (por exemplo, sais dos compostos das Fórmulas I e II) podem modular ou inibir a atividade de quinases de TAM. Por exemplo, os compostos da divulgação podem ser usados para inibir a atividade de uma quinase de TAM numa célula ou num indivíduo ou paciente que precisa da inibição das quinases através da administração de uma quantidade de inibição de um composto da divulgação à célula, indivíduo ou paciente.

[00244] Em algumas modalidades, os sais da divulgação são seletivos para as quinases de TAM em relação a uma ou mais de outras quinases. Em algumas modalidades, os compostos da divulgação são seletivos para as quinases de TAM em relação às quinases. Em algumas modalidades, a seletividade é 2 vezes ou mais, 3 vezes ou mais, 5 vezes ou mais, 10 vezes ou mais, 25 vezes ou mais, 50 vezes ou mais ou 100 vezes ou mais.

[00245] Os sais da divulgação podem inibir um ou mais dentre AXL, MER e TYRO3. Em algumas modalidades, os sais são seletivos para uma quinase de TAM em relação à outra. "Seletivo" significa que o composto se liga a ou inibe uma quinase de TAM com maior afinidade ou potência, respectivamente, em comparação com uma enzima de referência, como outra quinase de TAM. Por exemplo, os sais podem ser seletivos para AXL em relação a MER e TYRO3, seletivos para MER em relação a AXL e TYRO3 ou seletivos para AXL e MER em relação a TYRO3. Em algumas modalidades, os sais inibem todos os membros de família de TAM (por exemplo, AXL, MER e TYRO3). Em algumas modalidades, os sais podem ser seletivos para AXL e MER em relação a TYRO3 e outras quinases. Em algumas modalidades, é fornecido, no presente documento, um método para inibir quinase de AXL e MER, que compreende colocar a quinase de AXL e MER em contato com um sal fornecido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00246] Como inibidores de quinases de TAM, os compostos da divulgação são úteis no tratamento de várias doenças associadas à expressão anômala ou atividade das quinases de TAM. Os sais de compostos (de Fórmulas I e II) que inibem quinases de TAM serão úteis no fornecimento de um meio para prevenir o crescimento ou induzir apoptose em tumores, particularmente através da inibição de angiogênese. Portanto, é contemplado que os sais se provarão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos como cânceres. Em particular, os tumores com mutantes de ativação de tirosina-quinases de receptor ou regulação crescente de tirosina-quinases de receptor podem ser particularmente sensíveis aos inibidores.

[00247] Em certas modalidades, a divulgação fornece um método para tratar uma doença ou distúrbio mediado por quinases de TAM num paciente que precisa do mesmo, compreendendo a etapa de administrar, ao referido paciente, um sal fornecido no presente documento (por exemplo, sais dos compostos das Fórmulas I e II), ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00248] Por exemplo, os sais da divulgação são úteis no tratamento de câncer. Os cânceres exemplificativos incluem câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer do intestino delgado, câncer do cólon, câncer retal, câncer do ânus, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, cânceres da laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, lábios e boca), câncer de rim, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular, carcinoma coloangiocelular), câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer de pulmão de célula pequena e carcinomas de pulmão de célula não pequena, carcinoma parvicelular e não parvicelular, carcinoma bronquial, adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar), câncer ovariano, câncer de próstata, câncer testicular, câncer uterino, câncer esofageal, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático (por exemplo, carcinoma pacncreático exócrino), câncer de estômago, câncer de tiroide, câncer de paratiroide, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de célula de Merkel) e câncer cerebral (por exemplo, astrocitoma, meduloblastoma, ependimoma, tumores neuroectodérmicos, tumores pineais).

[00249] Outros cânceres tratáveis com os compostos da divulgação incluem câncer ósseo, cânceres intraoculares, cânceres ginecológicos, cânceres do sistema endócrino, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecido macio, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da pituitária, câncer de mama triplo negativo (TNBC) e cânceres ambientalmente induzidos incluindo aqueles induzidos por asbestos.

[00250] Cânceres exemplificativos adicionais incluem malignâncias hematopoiéticas como leucemia ou linfoma, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de célula T adulta, linfoma de célula B, linfoma de célula T cutânea, leucemia mielogênica aguda, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin, neoplasmos mieloproliferativos (por exemplo, policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária), Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de célula capilar, linfoma mielogênico crônico, linfoma linfoblástico agudo, linfomas relacionados à AIDS e linfoma de Burkitt.

[00251] Outros cânceres tratáveis com os compostos da divulgação incluem tumores do olho, glioblastoma, melanoma, rabdossarcoma, linfossarcoma e osteossarcoma.

[00252] Os sais da divulgação também podem ser úteis na inibição de metástase de tumor.

[00253] Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis usando os compostos da presente divulgação incluem, porém sem limitação, cânceres hematológicos, sarcomas, cânceres de pulmão, cânceres gastrointestinais, cânceres do trato genitourinário, cânceres de fígado, cânceres de osso, cânceres do sistema nervoso, cânceres ginecológicos e cânceres de pele.

[00254] Os cânceres hematológicos exemplificativos incluem linfomas e leucemias como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogênica aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), leucemia mielogênica crônica (CML), linfoma de célula B grande e difusa (DLBCL), linfoma de célula do manto (MCL), linfoma de zona marginal (MZL), linfoma não Hodgkin (incluindo NHL recidivo ou refratário), linfoma folicular (FL), linfoma de Hodgkin, linfoma linfoblástico, doenças mieloproliferativas (por exemplo, mielofibrose primária (PMF), policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástico agudo de célula T (T-ALL), mieloma múltiplo, linfoma de célula T cutânea, linfoma célula T periférica, Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de célula capilar, linfoma mielogênico crônico e linfoma de Burkitt.

[00255] Os sarcomas exemplificativos incluem condrossarcoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdossarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma e teratoma.

[00256] Os cânceres de pulmão exemplificativos incluem câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas, carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, hamartoma condromatoso e mesotelioma.

[00257] Os cânceres gastrointestinais exemplificativos incluem cânceres do esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de

Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), câncer colorretal e câncer do canal biliar.

[00258] Os cânceres do trato genitourinário exemplificativos incluem cânceres do rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], carcinoma de célula renal), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma, carcinoma urotelial), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) e testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).

[00259] Os cânceres de fígado exemplificativos incluem hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, hepatocellular adenoma e hemangioma.

[00260] Os cânceres ósseos exemplificativos incluem, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante.

[00261] Os cânceres de sistema nervoso exemplificativos incluem cânceres do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitais), e medula espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), assim como neuroblastoma, doença de Lhermitte-Duclos, neoplasma do sistema nervoso central (CNS), linfoma de CNS primário e tumor de eixo espinhal.

[00262] Os cânceres ginecológicos exemplificativos incluem cânceres do útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma de ovário (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de célula granulosatecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário) e trompas de falópio (carcinoma).

[00263] Os cânceres de pele exemplificativos incluem melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de célula de Merkel, nevos displásicos de verrugas, lipoma, angioma, dermatofibroma e queloides.

[00264] Os cânceres de cabeça e pescoço exemplificativos incluem glioblastoma, melanoma, rabdossarcoma, linfossarcoma, osteossarcoma, carcinomas de célula escamosa, adenocarcinomas, câncer oral, câncer de laringe, câncer de nasolaringe, cânceres nasal e paranasal, cânceres de tireoide e paratireoide.

[00265] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar carcinoma hepatocelular num paciente que necessita do mesmo, compreendendo a etapa de administrar, ao referido paciente, um sal de composto da Fórmula I ou um sal de um composto da Fórmula II ou uma composição compreendendo um sal de um composto da Fórmula I ou um sal de um composto da Fórmula II.

[00266] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar Rabdomiossarcoma, câncer esofageal, câncer de mama ou câncer de cabeça ou pescoço, num paciente que precisa do mesmo, compreendendo a etapa de administrar, ao referido paciente,

um sal do composto da Fórmula I ou um sal de um composto da Fórmula II, ou uma composição compreendendo um sal de um composto da Fórmula I ou um sal de um composto da Fórmula II.

[00267] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar o câncer, em que o câncer é selecionado a partir de câncer hepatocelular, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer colorretal, melanoma, mesotelioma, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer testicular, câncer de tiroide, carcinoma de célula escamosa, glioblastoma, neuroblastoma, câncer uterino e rabdossarcoma.

[00268] As tirosina-quinases de receptor de TAM de alvejamento podem fornecer uma abordagem terapêutica para tratar doenças virais (T Shibata, et al. The Journal of Immunology, 2014, 192, 3569-3581). A presente divulgação fornece um método para tratar infecções como infecções virais. O método inclui administrar a um paciente, que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de composto da Fórmula I ou um sal de um composto da Fórmula II, ou uma composição compreendendo um sal de um composto da Fórmula I ou um sal de um composto da Fórmula II.

[00269] Os exemplos de vírus causando infecções tratáveis por métodos da presente divulgação incluem, mas sem limitações, vírus da imunodeficiência humana, vírus do papiloma humano, influenza, vírus de hepatite A, B, C ou D, adenovírus, poxvírus, vírus de herpes simples, citomegalovírus humano, vírus de síndrome respiratória aguda grave, vírus de ebola, vírus de Marburg e vírus de sarampo. Em algumas modalidades, os vírus causando infecções tratáveis por métodos da presente divulgação incluem, porém, sem limitações, hepatite (A, B ou C), vírus de herpes (por exemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus de Epstein Barr), adenovírus, vírus de influenza, flavivírus (por exemplo: febre do Vale do Nilo, dengue, encefalite transmitida por carrapato, febre amarela, Zika), ecovírus, rinovírus, vírus de coxsackie, cornovírus, vírus sincitial respiratório, vírus da caxumba, rotavírus, vírus de sarampo, vírus de rubéola, parvovírus, vírus de vaccinia, vírus de HTLV, vírus da dengue, papilomavírus, vírus de molusco, vírus de polio, vírus de raiva, vírus de JC e vírus de encefalite arboviral.

[00270] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar formação de trombo (J.M.E.M. Cosemans et al. J. of Thrombosis and Haemostasis 2010, 8, 1797-1808 e A. Angelillo- Scherrer et al. J. Clin. Invest. 2008, 118, 583-596).

TERAPIAS DE COMBINAÇÃO

[00271] Um ou mais agentes farmacêuticos ou métodos de tratamento adicionais como, por exemplo, agentes antivirais, quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer, imunointensificadores, imunossupressores, radiação, vacinas antitumor e antivirais, terapia de citocina (por exemplo, IL2, GM-CSF, etc.), e/ou inibidores de tirosina-quinase podem ser usados em combinação com os compostos da Fórmula (I) ou um composto conforme descrito no presente documento para tratamento de doenças associadas a TAM, distúrbios ou afecções. Os agentes podem ser combinados com os presentes sais (por exemplo, sais dos compostos de Fórmulas I e II) numa forma de dosagem única ou os agentes podem ser administrados simultânea ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.

[00272] Os agentes antivirais adequados contemplados para uso em combinação com os sais da presente divulgação podem compreender inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e nucleotídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de protease e outros fármacos antivirais.

[00273] Os NRTIs adequados exemplificativos incluem zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA];

lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L- FD4 (também chamada de beta-L-D4C e nomeada beta-L-2’, 3’- dicleoxi-5-fluoro-citideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); e lodenosina (FddA). Os NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1- metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona); e (+)-calanolida A (NSC-675451) e B. Os inibidores de protease adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK- 639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS- 234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; e AG-1 549. Outros agentes antivirais incluem hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusídeo e Projeto Yissum no 11607.

[00274] Os agentes adequados para uso em combinação com os sais do presente pedido para o tratamento de câncer incluem agentes quimioterapêuticos, terapias de câncer alvejadas, imunoterapias ou terapia de radiação. Os sais desta divulgação podem ser eficazes na combinação com agentes anti-hormonais para tratamento de câncer de mama e outros tumores. Os exemplos adequados são agentes antiestrogênio incluindo, mas, sem limitações, inibidores de tamoxifeno e toremifeno, aromatase incluindo, mas, sem limitações, letrozol, anastrozol e exemestano, adrenocorticosteroide (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, acetato de megastrol) e antagonistas de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestranto). Os agentes anti-hormônio adequados usados para tratamento de cânceres de próstata e outros cânceres também podem ser combinados com compostos da presente divulgação. Estes incluem antiandrogênios incluindo, porém, sem limitações, flutamida, bicalutamida e nilutamida, análogos de hormônio de liberação de hormônio de luteinização (LHRH) incluindo leuprolida, oserelina, triptorelina e histrelina, antagonistas de

LHRH (por exemplo, degarelix), bloqueadores receptores de androgênio (por exemplo, enzalutamida) e agentes que inibem produção de androgênio (por exemplo, abiraterona).

[00275] Os sais da presente divulgação podem ser combinados com ou em sequência com outros agentes contra quinases de receptor de membrana, especialmente para pacientes que desenvolveram resistência primária ou adquirida para a terapia alvejada. Estes agentes terapêuticos incluem inibidores ou anticorpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, PDGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, TrkB, TrkC, ROS, c-Kit, ou Flt-3 e contra quinases de proteína de fusão associada ao câncer como Bcr-Abl e EML4-Alk. Os inibidores contra EGFR incluem gefitinibe e erlotinibe e inibidores contra EGFR/Her2 incluem, porém, não são limitadas ao dacomitinib, afatinib, lapitinib e neratinib. Os anticorpos contra o EGFR incluem, porém, sem limitações cetuximab, panitumumab e necitumumab. Os inibidores de c- Met podem ser usados em combinação com inibidores de TAM. Estes incluem onartumzumab, tivantnib e INC-280. Os agentes contra FGFRs incluem, porém, sem limitações AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ- 42756493 e Debio1347. Os agentes contra Trks incluem, porém, sem limitações, LOXO-101 e RXDX-101. Os agentes contra Abl (ou Bcr-Abl) incluem imatinib, dasatinib, nilotinib e ponatinib e aqueles contra Alk (ou EML4-ALK) incluem crizotinib.

[00276] Os inibidores de angiogênese podem ser eficazes em alguns tumores em combinação com inibidores de TAM. Estes incluem anticorpos contra VEGF ou VEGFR ou inibidores de quinase de VEGFR. Os anticorpos ou outras proteínas terapêuticas contra VEGF incluem bevacizumab e aflibercepto. Os inibidores de quinases de VEGFR e outros inibidores antiangiogênese incluem, porém, sem limitações, sunitinib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib e vandetanib

[00277] A ativação de trajetórias de sinalização intracelulares é frequente em câncer, e agentes que alvejam componentes destas trajetórias foram combinadas com agentes de alvejamento de receptor para intensificar a eficácia e reduzem resistência. Os exemplos de agentes que podem ser combinados com compostos da presente divulgação incluem inibidores da trajetória de PI3K-AKT-mTOR, inibidores da trajetória de Raf-MAPK, inibidores de trajetória de JAK- STAT, inibidores de quinases de Pim e chaperonas de inibidores de proteína e progressão de ciclo de célula.

[00278] Os agentes contra a quinase de PI3 incluem, porém, sem limitações, pilaralisib, idelalisib, buparlisib e IPI-549. Em algumas modalidades, o inibidor de PI3K é seletivo para PI3K alfa, PI3K beta, PI3K gama ou PI3K delta. Os inibidores de mTOR como rapamicina, sirolimo, temsirolimo e everolimo podem ser combinados com inibidores de quinases de TAM. Outros exemplos adequados incluem, porém sem limitações, vemurafenib e dabrafenib (inibidores de Raf) e trametinib, selumetinib e GDC-0973 (inibidores de MEK). Os inibidores de um ou mais JAKs (por exemplo, ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (por exemplo, tanespimicina), quinases dependentes de ciclina (por exemplo, palbociclib), PARP (por exemplo, olaparib) e proteassomos (por exemplo, bortezomib, carfilzomib) também podem ser combinados com compostos da presente divulgação. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK é seletivo para JAK1 em relação a JAK2 e JAK3. Os agentes contra quinases de Pim incluem, porém sem limitações LGH447, INCB053914 e SGI-1776.

[00279] Outros agentes adequados para uso em combinação com os sais da presente divulgação incluem combinações de quimioterapia como dupletos à base de platina usados em câncer de pulmão e outros tumores sólidos (cisplatina ou carboplatina mais gemcitabina; cisplatina ou carboplatina mais docetaxel; cisplatina ou carboplatina mais paclitaxel; cisplatina ou carboplatina mais pemetrexede) ou gemcitabina mais partículas ligadas a paclitaxel (Abraxane®).

[00280] Os agentes quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequados incluem, por exemplo, agentes de alquilação (incluindo, sem limitação, mostardas de nitrogênio, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, nitrosoureias e triazenos) como mostarda de uracila, clormetina, ciclofosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalano, clorambucila, pipobromano, trietileno-melamina, trietilenotio- fosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina e temozolomida.

[00281] Outros agentes adequados para uso em combinação com os sais da presente divulgação incluem: dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto com outros fármacos de quimioterapia como carmustina (BCNU) e cisplatina; o "regime de Dartmouth", que consiste em DTIC, BCNU, cisplatina e tamoxifeno; uma combinação de cisplatina, vinblastina, e DTIC; ou temozolomida. Os compostos fornecidos no presente documento também podem ser combinados com fármacos de imunoterapia, incluindo citocinas como interferon alfa, interleucina 2 e inibidores de fator de necrose de tumor (TNF).

[00282] Os agentes quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequados incluem, por exemplo, antimetabólitos (incluindo, sem limitação, antagonistas de ácido fólico, análogos pirimidina, análogos de purina e inibidores de desaminase de adenosina) como metotrexato, 5- fluorouracila, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina e gemcitabina.

[00283] Os agentes quimioterapêuticos ou outros agentes anticâncer adequados incluem adicionalmente, por exemplo, certos produtos naturais e seus derivados (por exemplo, vinca alcaloides, antibióticos antitumor, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas) como vinblastina,

vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOLTM), mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferonas (especialmente IFN-a), etoposídeo e teniposídeo.

[00284] Outros agentes citotóxicos incluem navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida e droloxafina.

[00285] Além disto, são adequados os agentes citotóxicos como epipofilotoxina; uma enzima antineoplástica; um inibidor topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina como cisplatina e carboplatina; modificadores de resposta biológica; inibidores de crescimento; agentes terapêuticos anti-hormonais; leucovorina; tegafur; e fatores de crescimento de hematopoiético.

[00286] Outros agentes anticâncer incluem terapêuticos de anticorpo tais como trastuzumab (Herceptin), anticorpos a moléculas coestimuladoras tais como CTLA-4, 4-1BB e PD-1, ou anticorpos a citocinas (IL-10, TGF-β, etc.).

[00287] Outros agentes anticâncer incluem inibidores de CSF1R (PLX3397, LY3022855, etc.) e anticorpos de CSF1R (IMC-CS4, RG7155, etc.).

[00288] Outros agentes anticâncer incluem inibidores de BET (INCB054329, OTX015, CPI-0610, etc.), inibidores de LSD1 (GSK2979552, INCB059872, etc) inibidores de HDAC (panobinostato, vorinostato, etc), inibidores de DNA metil transferase (azacitidina e decitabina) e outros moduladores epigenéticos.

[00289] Outros agentes anticâncer incluem inibidor de Bcl2 ABT-199 e outros inibidores de proteína de família de Bcl-2.

[00290] Outros agentes anticâncer incluem inibidor de quinase de receptor TGF beta como LY2157299.

[00291] Outros agentes anticâncer incluem inibidor de BTK como ibrutinib.

[00292] Outros agentes anticâncer incluem inibidores de trajetória de catenina beta, inibidores de trajetória de notch e inibidores de trajetória de hedgehog.

[00293] Outros agentes anticâncer incluem inibidores de distúrbio de proliferação celular associado a quinases. Estas quinases incluem, porém sem limitação, Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, quinases receptoras de efrina, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk e SGK.

[00294] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que bloqueiam a migração de células imunes, tais como antagonistas a receptores de quimioquina, incluindo CCR2 e CCR4.

[00295] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que aumentam o sistema imunológico como adjuvantes ou transferência de célula T adotiva.

[00296] As vacinas anticâncer incluem células dendríticas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e vírus recombinante.

[00297] Um ou mais inibidores de ponto de verificação imune adicional podem ser usados em combinação com um sal como descrito no presente documento para tratamento de doenças, distúrbios ou afecções associadas a TAM. Os inibidores de checkpoint imunes exemplificativos incluem inibidores contra moléculas de checkpoint imunes, tal como CD20, CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginase, CD137 (também conhecido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7- H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, cd96, TIGHT, PD-1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula de checkpoint imune é uma molécula de checkpoint estimuladora selecionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR e CD137. Em algumas modalidades, a molécula de checkpoint imune é uma molécula de checkpoint inibidora selecionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA- 4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGHT e VISTA. Em algumas modalidades, os sais fornecidos aqui podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes selecionados de inibidores de KIR, inibidores de TIGIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGFR beta.

[00298] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imune é anticorpo anti-PD1, anticorpo anti-PD-L1 ou anticorpo antic-CTLA-4.

[00299] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imune é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumab, pembrolizumab (também conhecido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 ou AMP-224. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumab, pembrolizumab ou PDR001. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD1 é pembrolizumab.

[00300] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imune é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSB0010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A (atezolizumab) ou MEDI4736 (durvalumab).

[00301] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imune é um inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo antic-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo antic-CTLA-4 é ipilimumab ou tremelimumab.

[00302] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imune é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG3 é BMS- 986016 ou LAG525.

[00303] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imune é um inibidor de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GITR é TRX518, MK-4166, INCAGN01876 ou MK-1248.

[00304] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imune é um inibidor de OX40, por exemplo, um anticorpo anti-OX40 ou proteína de fusão de OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é MEDI0562, INCAGN01949, GSK2831781, GSK- 3174998, MOXR-0916, PF-04518600 ou LAG525. Em algumas modalidades, a proteína de fusão de OX40L é MEDI6383.

[00305] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de checkpoint imune é um inibidor de CD20, por exemplo, um anticorpo anti-CD20. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD20 é obinutuzumab ou rituximab.

[00306] Os sais da presente divulgação podem ser usados em combinação com anticorpos biespecíficos. Em algumas modalidades, um dos domínios do anticorpo biespecífico visa PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ou receptor de TGFβ.

[00307] Os sais da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de doenças, tal como câncer. Em algumas modalidades, o agente é um agente alquilante, um inibidor de proteassoma, um corticosteroide ou um agente imunomodulador. Exemplos de um agente alquilante incluem ciclofosfamida (CY), melfalan (MEL) ed bendamustina. Em algumas modalidades, o inibidor de proteassoma é carfilzomib. Em algumas modalidades, o corticosteroide é dexametasona (DEX). Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é lenalidomida (LEN) ou pomalidomida (POM).

[00308] Os sais da presente divulgação podem ser combinados com outro agente imunogênico, como células cancerígenas, antígenos de tumor purificados (incluindo moléculas carboidrato, peptídeos e proteínas recombinantes), células, e células transfectadas com genes que codificam citocinas imunoestimulantes. Os exemplos não limitantes de vacinas contra tumor que podem ser usados incluem peptídeos de antígenos de melanoma, tais como peptídeos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI e/ou tirosinase, ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF.

[00309] Os sais da presente divulgação podem ser usados em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, as células tumorais são transduzidas para expressar GM-CSF. Em algumas modalidades, as vacinas contra tumor incluem as proteínas de vírus implicados em cânceres humanos, tais como Papilomavírus Humano (HPV), Vírus da Hepatite (HBV e HCV) e Vírus de Sarcoma de Herpes de Kaposi (KHSV). Em algumas modalidades, os sais da presente divulgação podem ser usados em combinação com antígeno específico para tumor, tais como proteínas de choque térmico isoladas do próprio tecido tumoral. Em algumas modalidades, os sais da presente divulgação podem ser combinados com imunização de células dendríticas para ativar respostas antitumor potentes.

[00310] Os sais da presente divulgação podem ser usados em combinação com peptídeos marocíclicos biespecíficos que alvejam células efetoras que expressam receptor de Fc alfa ou Fc gama para células de tumor. Os sais da presente divulgação podem ser também combinados com peptídeos macrocíclicos que ativam a responsividade imune do hospedeiro.

[00311] Os sais da presente divulgação podem ser usados em combinação com inibidores de arginase, por exemplo, CB-1158.

[00312] Os sais da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de enzima metabólica. Em algumas modalidades, o inibidor metabólico de enzima é um inibidor de IDO1, TDO ou arginase. Os exemplos de inibidores de IDO1 incluem epacadostate e NGL919.

[00313] Os sais da presente divulgação podem ser usados em combinação com transplante de medula óssea para o tratamento de uma variedade de tumores de origem hematopoiética.

[00314] Os sais da presente divulgação podem ser usados como anticoagulante como agente único ou em combinação com outros anticoagulantes incluindo, porém, sem limitações, apixabano, dabigatrano, edoxabano, fondaparinex, heparina, rivaroxabano e warfarina.

[00315] Os métodos para a administração segura e eficaz da maioria destes agentes quimioterapêuticos são conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disto, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos é descrita em "Physicians’ Desk Reference" (PDR, por exemplo, edição 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), cuja divulgação é incorporada no presente documento a título de referência como se apresentada em sua totalidade.

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM

[00316] Quando empregados como agentes farmacêuticos, os sais fornecidos no presente documento podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas que se referem a uma combinação de um composto fornecido no presente documento, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e podem ser administradas por uma variedade de rotas, dependendo se é desejado tratamento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftàlmica e às membranas mucosas incluindo distribuição intranasal, vaginal e retal), pulminar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo através de nebulizador; intratecal, intranasal, epidérmica e transdérmica), ocular, oral ou parenteral. Os métodos para distribuição ocular podem incluir administração tópica (gotas oculares), injeção subconjuntival, periocular ou intravítrea ou introdução por cateter de balão ou inserções oftálmicas colocadas cirurgicamente no saco conjuntival. Uma administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser sob a forma de uma única dose de bolus ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições e formulações farmacêuticas para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, aspersões, líquidos e pós. Os carreadores farmacêuticos convencionais, bases de água, pó ou óleo, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.

[00317] Este pedido também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos sais fornecidos no presente documento (por exemplo, sais dos compostos das Fórmulas I e II) em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Na produção das composições da presente divulgação, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou confinado no interior de tal carreador sob a forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, o mesmo pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Desta forma, as composições podem ser sob a forma de tabletes, pílulas, pós, losangos, sachês, tablete em formato de cápsula, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10 % em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[00318] Na preparação de uma formulação, o composto ativo (ou as formas de sal da divulgação) pode ser fresado para fornecer o tamanho de partícula apropriada antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, o mesmo pode ser triturado num tamanho de partícula menor que 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.

[00319] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de preservação tal como metila e propilhidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da presente divulgação podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente empregando procedimentos conhecidos na técnica.

[00320] As composições podem ser formuladas numa forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de

100 mg mais normalmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os sujeitos humanos e outros mamíferos; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o excipiente farmacêutico adequado.

[00321] O composto ativo pode ser eficaz numa ampla faixa de dosagem e é geralmente administrado numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrada normalmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a afecção a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similares.

[00322] Para preparar as composições sólidas tais como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente divulgação. Com referência a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente na composição de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes como tabletes, pílulas e cápsulas. A pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente divulgação.

[00323] Os tabletes ou pílulas da presente divulgação podem ser revestidos ou de outra forma formulados para fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o tablete ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, sendo que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou até seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada nestas camadas ou revestimentos entéricos, como os materiais incluindo inúmeros ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com estes materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00324] As formas líquidas nas quais os sais e composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.

[00325] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser fixado a uma câmara de máscaras faciais, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas oral ou nasalmente de dispositivos que aplicam a formulação de maneira apropriada.

[00326] A quantidade de sais (por exemplo, sais dos compostos de Fórmulas I e II) ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a forma de administração e similares. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença numa quantidade suficiente para curar ou acabar, pelo menos parcialmente, com os sintomas da doença e suas complicações. Doses eficazes irão depender da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do médico atendente dependendo de fatores tais como a severidade da doença, a idade, o peso e a condição geral do paciente e similares.

[00327] As composições administradas a um paciente podem estar sob a forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais ou podem ser filtradas até a esterilização. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso como são ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um carreador aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações de composto tipicamente será entre 3 e 11, com mais preferência, de 5 a 9 e com máxima preferência, de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos excipientes, carreadores ou estabilizadores anteriores irão resultar na formação de sais farmacêuticos.

[00328] A dosagem terapêutica de um composto ou sal da presente divulgação pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que prescreve. A proporção ou a concentração de um composto ou sal proporcionado no presente documento numa composição farmacêutica pode variar dependendo de inúmeros fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a rota de administração. Por exemplo, os compostos ou sais proporcionados no presente documento podem ser fornecidos numa solução-tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto ou sal para administração parenteral. Algumas faixas de dose típicas são de cerca de 1 µg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de tais variáveis como o tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, a situação de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente e sua via de administração. As dosagens eficazes podem ser extrapoladas destas curvas de resposta à dosagem derivadas dos sistemas de teste de modelo de animal ou in vitro.

[00329] Os compostos ou sais proporcionados no presente documento também podem ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais que podem incluir qualquer agente farmacêutico como agentes antivirais, vacinas, anticorpos, imunointensificadores, imunossupressores, agentes anti-inflamatórios e similares.

KITS

[00330] A presente divulgação também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças associadas a TAM ou distúrbios, obesidade, diabetes e outras doenças mencionadas, no presente documento, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de um sal (por exemplo, sais dos compostos das Fórmulas I e II) proporcionado no presente documento.

Tais kits pode incluir, ainda, se for desejado, um ou mais de vários componentes convencionais de kit farmacêutico, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., conforme ficará prontamente evidente para os versados na técnica. Instruções, ou como insertos ou como etiquetas, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para administração, e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.

EXEMPLOS

[00331] A invenção será descrita com mais detalhes a título de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos de ilustração e não se destinam a limitar a invenção de maneira alguma. Os versados na técnica irão reconhecer prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para render essencialmente os mesmos resultados. Constatou-se que os compostos dos Exemplos são inibidores de quinases de TAM como descrito abaixo.

MÉTODOS GERAIS

[00332] Purificações de LC-MS preparatória de alguns dos compostos preparados foram realizadas em sistemas de fracionamento direcionado de massa Waters. A configuração de equipamento básico, protocolos e software de controle para a operação destes sistemas foram descritos com mais detalhes na literatura. Consulte, por exemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); e "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os compostos separados foram tipicamente submetidos à cromatografia líquida / espectrometria de massa analítica (LCMS) para verificação de pureza sob as seguintes condições: Instrumento; Agilent série 1100, LC/MSD, Coluna: Waters SunfireTM C18 5 µm de tamanho de partícula, 2,1 x 5,0 mm, Tampões: fase A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: acetonitrila; gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo 2,0 ml/minuto.

[00333] Alguns dos compostos preparados foram também separados numa escala preparatória por cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa (RP-HPLC) com detector de MS ou cromatografia flash (gel de sílica) conforme indicado nos Exemplos. As condições de coluna de cromatografia líquida de alta eficiência preparatória de fase reversa típica (RP-HPLC) são da seguinte forma:

[00334] pH = 2 purificações: Waters SunfireTM C18 5 µm de tamanho de partícula, 19 x 100 mm de coluna, eluindo com fase móvel A: TFA 0,1% (ácido trifluoroacético) em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi 30 ml/minuto, o gradiente de separação foi otimizada para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico para composto, conforme descrito na literatura [consultar "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo usada com a coluna de 30 x 100 mm foi 60 ml/minuto.

[00335] pH = 10 purificações: Waters XBridge C18 5 µm de tamanho de partícula, 19 x 100 mm de coluna, eluindo com fase móvel A: NH4OH 0,15% em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi 30 ml/minuto, o gradiente de separação foi otimizada para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico para composto, conforme descrito na literatura [consultar "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K.

Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo usada com coluna de 30 x 100 mm foi 60 ml/minuto. EXEMPLO 1. A SÍNTESE DE MALEATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(1- ISOBUTIRILPIPERIDIN-4-IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5- IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-(PIRIDIN-2-IL)-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA (SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I, FORMA I) ESQUEMA 1.

ETAPA 1. DI-CLORIDRATO DE 5-BROMO-7-(PIPERIDIN-4- IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA (COMPOSTO 2)

[00336] Num frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um manto de aquecimento, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi colocado 4-(4-amino-5- bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Composto 1, 880 g, 2,221 mol) in diclorometano (DCM, 8,0 L) à temperatura ambiente. À suspensão foi adicionado ácido clorídrico em

2-propanol (5,8 N, 2,7 L, 15,66 mol, 7,05 eq.). A mistura foi aquecida a 35°C. Após 4 horas, a mistura de reação foi diluída com éter de terc- butil metila (TBME, 4,5 L). A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e lavada com TBME (2,0 L). A torta foi seca no filtro sob aspiração a vácuo por 24 horas para fornecer di- cloridrato de 5-bromo-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto 2, 848 g, 103%) como um sólido marrom claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 – 9,29 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,38 (tt, J = 11,8, 3,6 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,00 (dtd, J = 12,8, 10,1, 2,6 Hz, 2H), 2,07 (dd, J = 14,1, 3,8 Hz, 2H), 1,97 – 1,87 (m, 13 2H) ppm; RMN de C (101 MHz, DMSO-d6) δ 150,34, 139,32, 138,92, 113,24, 109,67, 95,70, 43,06, 30,57, 26,89 ppm; C11H14BrN5 (PM 295,0), LCMS (EI) m/e 296,0 (M+ + H). ETAPA 2. 1-(4-(4-AMINO-5-BROMOPIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN- 7-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2-METILPROPAN-1-ONA (COMPOSTO 3).

[00337] Num frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi colocado di-cloridrato de 5-bromo-7-(piperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto 2, 1300 g, 3,522 mol) em N-metil piperidinona (NMP, 10 L) à temperatura ambiente. À suspensão foi adicionada N,N-di-sopropiletilamina (1593 g, 12,3 mol). A mistura foi resfriada a 10 °C antes do carregamento de cloreto de isobutirila (388 g, 3,645 mol). A reação foi agitada à temperatura ambiente e monitorada por HPLC. Cloreto de isobutirila extra (22,5 g, 0,211 mol) foi adicionado para consumir todo o material de partida. Uma vez que a reação foi concluída, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite. O filtrato resultante foi resfriado a 10 °C, água (26 L) foi adicionada gradualmente para remover por precipitação o produto. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados por água (12 L). A torta foi seca no filtro sob aspiração a vácuo por 48 horas para proporcionar 1-(4-(4- amino-5-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2- metilpropan-1-ona (Composto 3, 1095 g, 85%) como um sólido marrom claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,35 – 3,30 (m, 1H), 3,12 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,91 – 2,84 (m, 1H), 2,64 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,02 – 1,93 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 13 6,5 Hz, 3H) ppm; RMN de C (101 MHz, DMSO-d6) δ 174,50, 155,68, 148,37, 135,22, 111,36, 110,65, 87,27, 45,34, 41,67, 32,91, 31,30, 30,33, 29,49, 20,03, 19,87 ppm; C 15H20BrN5O (PM 365,09), LCMS (EI) m/e 366,1 (M+ + H). ETAPA 3. 1-(4-(4-AMINO-5-(4-AMINOFENIL)PIRROLO[1,2- F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2-METILPROPAN-1-ONA (COMPOSTO 5).

[00338] Um frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um manto de aquecimento, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com 1-(4-(4-amino- 5-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1- ona (Composto 3, 700 g, 1,911 mol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (Composto 4, 502 g, 2,293 mol) e carbonato de potássio (528 g, 3,822 mol) em 1-butanol (7,7 L) e água (1,4 L) à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado cloro(2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-sopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’- bifenil)]paládio(II) (XPhos Pd G2, 90 g, 115 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi desgaseificada e reabastecida com nitrogênio antes do aquecimento até 80 °C. Após duas horas a 80 °C, n-heptano (8 L) foi adicionado à mistura de reação. A pasta fluida resultante foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (6 L). A torta foi seca no filtro sob aspiração a vácuo por 72 horas para proporcionar 1-(4-(4-amino-5- (4-aminofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan- 1-ona (Composto 5,648 g, 90%) como um sólido marrom. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,53 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 11,8, 8,2, 3,8 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,87 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,71 – 2,66 (m, 1H), 2,08 – 2,00 (m, 2H), 1,61 – 1,58 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 13 Hz, 3H) ppm; RMN de C (126 MHz, DMSO-d6) δ 174,51, 156,31, 148,51, 147,65, 133,98, 130,35, 122,57, 119,37, 114,57, 109,67, 108,85, 45,48, 41,81, 32,97, 31,50, 30,56, 29,50, 20,06, 19,89 ppm; C21H26N6O (PM 378,48), LCMS (EI) m/e 379,2 (M+ + H). ETAPA 4. N-(4-(4-AMINO-7-(1-ISOBUTIRILPIPERIDIN-4- IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5-IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-3-(PIRIDIN-2-IL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5- CARBOXAMIDA (COMPOSTO I).

[00339] Num frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foram colocados 1-(4- (4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2- metilpropan-1-ona (Composto 5,944 g, 2,494 mol) e cloridrato de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxílico (Composto 6, 801 g, 2,569 mol) em tetra-hidrofurano (THF, 10 L) à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada trietilamina (NEt3, 0,695 L, 4,988 mol). Mediante a conclusão da reação, a mistura de reação foi dividida uniformemente em dois frascos de fundo arredondado de 22 L. A cada frasco, foi carregada água (8 L) à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração. A torta úmida resultante foi colocada de volta num frasco de fundo arredondado de 22 L. Ao frasco foi carregado THF (3,2 L) e água (10,5 L). A pasta fluida foi aquecida a 55°C e agitada a 55°C por duas horas. Os sólidos foram coletados por filtração a 30°C e lavados com água (8 L). A torta foi seca no filtro sob aspiração a vácuo por 72 horas para proporcionar N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina- 5-carboxamida (Composto I, 1425 g, 90%) como sólido marrom claro. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 8,71(s, 1H), 8,64 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,06 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 – 7,53 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,78 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,40 (tt, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,91 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 27,7, 12,3 Hz, 2H), 1,61 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,55 – 1,47 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm; RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6) δ 174,51, 163,02, 160,31, 156,20, 150,18, 149,98, 149,18, 148,08, 147,79, 139,55, 137,51, 134,45, 131,24, 130,23, 125,09, 124,57, 120,46, 117,98, 109,90, 109,35, 105,27, 51,17, 45,46, 41,79, 32,97, 31,48, 30,54, 29,49, 21,09 (2 –CH3), 20,07, 19,89 ppm; C34H37N9O4 (PM 635,73), LCMS (EI) m/e 636,3 (M+ + H). ETAPA 5. MALEATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(1- ISOBUTIRILPIPERIDIN-4-IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5- IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-(PIRIDIN-2-IL)-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA (SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I, FORMA I).

[00340] Num reator de 50 L equipado com um agitador mecânico, uma camisa de aquecimento, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi colocado N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (Composto I, 1401 g,

2,204 mol) em metanol (MeOH, 10 L) e diclorometano (DCM, 20 L) à temperatura ambiente.

A pasta fluida foi aquecida a 50 °C para proporcionar uma solução.

À solução, foi adicionado carbono ativado (70 g) e gel de sílica (70 g). Após agitar por 2 horas a 50 °C, a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite.

Ao filtrato, foi adicionado ácido maleico (269 g, 2,314 mol). A maioria do DCM foi removido destilado sob pressão atmosférica.

Os sólidos foram gradualmente precipitados.

Os sólidos foram coletados por filtração em 18 °C e lavados com MeOH (3 L). A torta foi seca no filtro sob aspiração a vácuo por 72 horas para proporcionar maleato de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (Composto I, sal de maleato, 1425 g, 86%) como sólido marrom claro.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65 – 8,63 (m, 1H), 8,06 (td, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 – 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,78 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,40 (tt, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,90 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,09 – 2,01 (m, 2H), 1,65 – 1,57 (m, 1H), 1,56 – 1,49 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 13 1,00 (d, J = 5,5 Hz, 3H) ppm; RMN de C (101 MHz, DMSO) δ 174,52, 167,21, 163,03, 160,33, 155,20, 150,18, 149,99, 149,18, 148,07, 146,26, 139,55, 137,67, 135,32, 131,34, 130,87, 130,22, 125,09, 124,57, 120,49, 119,30, 109,80, 109,47, 105,26, 51,17, 45,43, 41,76, 32,97, 31,45, 30,53, 29,50, 21,09 (2 –CH3), 20,06, 19,89 ppm; C34H37N9O4 (base livre, PM 635,73), LCMS (EI) m/e 636,3 (M+ + H). EXEMPLO 2. SÍNTESE DE HEMISSULFATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(1- ISOBUTIRILPIPERIDIN-4-IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5- IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA (AMORFO) (SAL DE

HEMISSULFATO DO COMPOSTO II) ESQUEMA 2 ETAPA 1. DI-CLORIDRATO DE 5-BROMO-7-(PIPERIDIN-4- IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA (COMPOSTO 2)

[00341] Um frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipados com um agitador mecânico, um manto de aquecimento, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e a saída de nitrogênio foi carregado com 4-(4-amino-5- bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Composto 1, 880 g, 2,221 mol) em diclorometano (DCM, 8,0 L) à temperatura ambiente. À suspensão foi adicionado ácido clorídrico em

2-propanol (5,8 N, 2,7 L, 15,66 mol, 7,05 eq.). A mistura foi aquecida a 35 °C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com éter de terc-butil metila (TBME, 4,5 L) e resfriado à temperatura ambiente. A pasta fluida foi filtrada e lavada com TBME (2,0 L). A torta foi seca no filtro a vácuo por 24 horas para fornecer di-cloridrato de 5-bromo-7-(piperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto 2, 848 g, 103%) como um sólido marrom claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 – 9,29 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,38 (tt, J = 11,8, 3,6 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3,00 (dtd, J = 12,8, 10,1, 2,6 Hz, 2H), 2,07 (dd, J = 13 14,1, 3,8 Hz, 2H), 1,97 – 1,87 (m, 2H) ppm; RMN de C (101 MHz, DMSO-d6) δ 150,34, 139,32, 138,92, 113,24, 109,67, 95,70, 43,06, 30,57, 26,89 ppm; C11H14BrN5 (PM 295,0), LCMS (EI) m/e 296,0 (M+ + H). ETAPA 2. 1-(4-(4-AMINO-5-BROMOPIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN- 7-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2-METILPROPAN-1-ONA (COMPOSTO 3).

[00342] Um frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregada com 5-bromo-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-4-amina di-cloridrato (Composto 2, 1300 g, 3,522 mol) em N-metil piperidinona (NMP, 10 L) à temperatura ambiente. À suspensão foi adicionada N,N-di-sopropiletilamina (1593 g, 12,3 mol). A mistura foi resfriada a 10 °C e tratada com cloreto de isobutirila (388 g, 3,645 mol). A mistura de reação foi agitada durante o aquecimento à temperatura ambiente, e monitorado por HPLC. Cloreto de isobutirila extra (22,5 g, 0,211 mol) foi adicionado para consumir todo o material de partida. Uma vez que a reação foi concluída, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite. O filtrato resultante foi resfriado a 10 °C e água (26 L) foi adicionada gradualmente para remover por precipitação o produto. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados por água (12

L). A torta foi seca no filtro a vácuo por 48 horas para proporcionar 1-(4- (4-amino-5-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2- metilpropan-1-ona (Composto 3, 1095 g, 85%) como um sólido marrom claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,35 – 3,30 (m, 1H), 3,12 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,91 – 2,84 (m, 1H), 2,64 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,02 – 1,93 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 13 6,5 Hz, 3H) ppm; RMN de C (101 MHz, DMSO-d6) δ 174,50, 155,68, 148,37, 135,22, 111,36, 110,65, 87,27, 45,34, 41,67, 32,91, 31,30, 30,33, 29,49, 20,03, 19,87 ppm; C 15H20BrN5O (PM 365,09), LCMS (EI) m/e 366,1 (M+ + H). ETAPA 3. 1-(4-(4-AMINO-5-(4-AMINOFENIL)PIRROLO[1,2- F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2-METILPROPAN-1-ONA (COMPOSTO 5).

[00343] Um frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um manto de aquecimento, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com 1-(4-(4-amino- 5-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1- ona (Composto 3, 700 g, 1,911 mol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (Composto 4, 502 g, 2,293 mol) e carbonato de potássio (528 g, 3,822 mol) em 1-butanol (7,7 L) e água (1,4 L) à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com cloro(2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-sopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’- bifenil)]paládio(II) (XPhos Pd G2, 90 g, 115 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi desgaseificada e repreenchida com nitrogênio antes do aquecimento até 80 °C. Após duas horas a 80 °C, a mistura de reação foi diluída com n-heptano (8 L). A pasta fluida resultante foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (6 L). A torta foi seca no filtro a vácuo por 72 horas para proporcionar 1-(4-(4-amino-5-(4- aminofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1- ona (Composto 5,648 g, 90%) como um sólido marrom. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,53 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 11,8, 8,2, 3,8 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,87 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,71 – 2,66 (m, 1H), 2,08 – 2,00 (m, 2H), 1,61 – 1,58 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 13 3H) ppm; RMN de C (126 MHz, DMSO-d6) δ 174,51, 156,31, 148,51, 147,65, 133,98, 130,35, 122,57, 119,37, 114,57, 109,67, 108,85, 45,48, 41,81, 32,97, 31,50, 30,56, 29,50, 20,06, 19,89 ppm; C21H26N6O (PM 378,48), LCMS (EI) m/e 379,2 (M+ + H). ETAPA 4. N-(4-(4-AMINO-7-(1-ISOBUTIRILPIPERIDIN-4- IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5-IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5- CARBOXAMIDA (COMPOSTO II).

[00344] Um frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com 1-(4- (4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2- metilpropan-1-ona (Composto 5, 450 g, 1,189 mol), e ácido 1-isopropil- 2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (Composto 7, 342 g, 1,248 mol) em tetra-hidrofurano (THF, 5 L) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com trietilamina (NEt3, 241 g, 2,378 mol) e, então, 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisorônio hexafluorofosfato(V) (HATU, 565 g, 1,486 mol) em sequência. Mediante a conclusão da reação, a água (8 L) foi adicionada à mistura de reação à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração. A torta úmida resultante foi colocada de volta no frasco de fundo arredondado de 22 L e transformada em pasta fluida com THF (2,7 L) e água (5,4 L). A pasta fluida foi aquecida a 55 °C e agitada a 55 °C por duas horas. Os sólidos foram coletados por filtração após o resfriamento a 30 °C, e lavados com água (8 L). A torta foi seca no filtro a vácuo por 2 dias para fornecer N-(4-(4-amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (Composto II, 717 g, 95%) como um sólido marrom claro. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 – 7,46 (m, 5H), 7,38 – 7,36 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,43 (tt, J = 11,8, 3,5 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,90 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 23,0, 13,5 Hz, 2H), 1,66 (q, J = 11,8, 11,3 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 12,2, 11,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm; RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6) δ 174,55, 163,26, 160,65, 152,60, 150,48, 147,46, 142,27, 138,14, 137,56, 135,87, 130,21, 129,89, 129,50, 129,12, 129,05, 122,72, 120,55, 111,00, 108,35, 105,10, 50,94, 45,35, 41,67, 32,98, 31,40, 30,50, 29,49, 21,19 (2 –CH3), 20,06, 19,89 ppm; C35H38N8O4 (PM 634,74), LCMS (EI) m/e 635,3 (M+ + H). ETAPA 5. SULFATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(1-ISOBUTIRILPIPERIDIN- 4-IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5-IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5- CARBOXAMIDA (SAL DE SULFATO DO COMPOSTO II).

[00345] Um frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com N- (4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (Composto II, 713 g, 1,123 mol) em metanol (MeOH, 5,6 L) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 55 °C e tratada com uma solução de ácido sulfúrico (H2SO4, 116 g, 1,179 mol) em água (1 L). Após a agitação a 55 °C por 30 minutos, 2,8 L dos solventes foi removido por destilação sob pressão reduzida. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, e lavados com MeOH (0,7 L). A torta foi seca no filtro a vácuo por 2 dias para fornecer sulfato de N-(4-(4-amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (sal de sulfato Composto II, 744 g, 90%) como um sólido amarelo. ETAPA 6. HEMISSULFATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(1- ISOBUTIRILPIPERIDIN-4-IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5- IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA (HEMISSULFATO DO COMPOSTO II).

[00346] Um frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com sulfato de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida (sal de sulfato do Composto II, 729 g, 0,995 mol) em água (16 L) à temperatura ambiente. A pasta fluida foi aquecida a 35 °C, e agitada por 3 dias. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (10 L). A torta úmida foi seca no filtro a vácuo para proporcionar hemissulfato de N-(4-(4-amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (sal de hemissulfato de Composto II, 644 g, 95%) como um sólido esbranquiçado. ETAPA 7. HEMISSULFATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(1- ISOBUTIRILPIPERIDIN-4-IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5-

IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA, AMORFO.

[00347] Um frasco de fundo arredondado de 2 L foi carregado com hemissulfato de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida (sal de hemissulfato de Composto II, 40 g, 58,5 mmol) em acetona (500 ml) e metanol (500 ml) à temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de um papel de filtro a um frasco de fundo arredondado de gargalo único de 3 L. O filtrato foi concentrado para remover a maioria dos solventes sob pressão reduzida. O sólido tipo espuma resultante foi seco num forno a vácuo a 50 °C sob aspiração a vácuo com varredura de nitrogênio para proporcionar hemissulfato de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida (sal de hemissulfato do Composto II amorfo, 38 g, 95%) como um sólido amarelo claro. RMN de c1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 – 7,45 (m, 5H), 7,38 – 7,36 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,42 (tt, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 3,24 – 3,18 (m, 1H), 2,91 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,68 – 1,51 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 13 7,0 Hz, 3H) ppm; RMN de C (101 MHz, DMSO-d6) δ 174,55, 163,26, 160,65, 152,60, 150,48, 147,46, 142,28, 138,14, 137,56, 135,87, 130,21, 129,89, 129,50, 129,12, 129,05, 122,72, 120,55, 111,00, 108,35, 105,10, 50,94, 45,35, 41,67, 32,98, 31,40, 30,50, 29,49, 21,19 (2 –CH3), 20,06, 19,89 ppm; C35H38N8O4 (PM 634,74), LCMS (EI) m/e 635,3 (M+ + H); titulação de ácido, sulfato: base livre = 0,50; Análise elementar para enxofre, calculada 2,34%, observou 2,29%. EXEMPLO 3: SÍNTESE ALTERNATIVA DE N-(4-(4-AMINO-7-(1-

ISOBUTIRILPIPERIDIN-4-IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5- IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA (COMPOSTO II) ESQUEMA 3 ETAPA 1. 1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL-N-(4-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA (COMPOSTO 8).

[00348] Um frasco de fundo arredondado de 4 gargalos de 5 L equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, uma entrada de nitrogênio e saída de nitrogênio foi carregado com ácido 1- isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (Composto 7, 202 g, 0,736 mol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (169 g, 0,773 mol) em N,N-dimetilformamida (DMF, 1,2 L) à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisorônio (V) (HATU, 336 g, 0,884 mmol) à temperatura ambiente. A trietilamina (NEt3, 97 g, 0,957 mol) foi adicionada à mistura após o resfriamento a uma temperatura interna abaixo de 15 °C. A mistura de reação, então, foi agitada a 15 a 25 °C por 4 horas. A água (1,2 L foi lentamente adicionada para remover por precipitação o produto. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (3 x 0,6 L). A torta foi seca num forno a vácuo a 50 °C com uma varredura de nitrogênio suave para proporcionar 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida (Composto 8, 363 g, 104%) como um sólido branco. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,68 – 7,63 (m, 4H), 7,53 – 7,51 (m, 2H), 7,48 – 7,45 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2H), 4,78 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 13 6H), 1,29 (s, 12H) ppm; RMN de C (150 MHz, DMSO-d6) δ 163,24, 160,69, 150,46, 147,50, 141,32, 135,96, 135,83, 129,47, 129,09, 129,03, 124,09, 119,19, 105,10, 83,98, 50,89, 25,14, 21,18 ppm; C26H30BN3O5 (PM 475,35), LCMS (EI) m/e 476,3 (M+ + H). ETAPA 2. 4-(4-AMINO-5-(4-(1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL- 1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5- CARBOXAMIDO)FENIL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-7- IL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 9)

[00349] Um frasco de fundo arredondado de 5 gargalos de 22 Lequipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo, um acoplamento térmico, um manto de aquecimento, um entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com 4-(4-amino-5- bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Composto 1, 557 g, 1,406 mol), 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida (Composto 8, 735 g, 1,546 mol) e fosfato de potássio tribásico (K3PO4, 597 g, 2,811 mol) em 1,4-dioxano (6,0 L) e água (1,1 L) à temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada e reabastecida com uma atmosfera de nitrogênio. Cloro(2-diciclo-

hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-sopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’- bifenil)]paládio(II) (XPhos Pd G2, 77 g, 98 mmol) foi adicionado à mistura de reação.

A mistura de reação foi desgaseificada, reabastecida com uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 80 °C.

Após agitação de 3 horas a 80 °C, a água (6,0 L) foi adicionada à reação durante uma hora.

Os sólidos resultantes foram coletados por filtração a 20 °C e lavados com água (2 × 3,0 L) e n-heptano (2 × 2,0 L). A torta foi transferida de volta para o frasco de fundo arredondado de 22 L e transformada em pasta fluida em acetato de etila (EtOAc, 6,0 L) e terc- butiléter de metila (MTBE, 2,2 L) à temperatura ambiente.

A suspensão foi aquecida a 55 °C, e agitada por 2 horas.

Após a mistura ser resfriada a 20 °C, os sólidos foram coletados por filtração e lavada com MTBE (2 × 1,0 L). A torta foi seca no funil de filtro a vácuo por 2 dias para proporcionar 4-(4-amino-5-(4-(1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamido)fenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Composto 9, 827 g, 85%) como um sólido marrom claro.

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,48 – 7,46 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 – 7,36 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,08 – 4,03 (m, 2H), 3,34 – 3,28 (m, 1 H), 2,89 (s, 2H), 1,99 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,56 (qd, J = 12,7, 4,1 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (s, 9H) ppm; RMN de 13 C (126 MHz, DMSO-d6) δ 163,25, 160,57, 156,20, 154,33, 150,49, 147,78, 147,40, 135,56, 135,89, 134,56, 131,20, 130,24, 129,49, 129,12, 129,03, 120,42, 117,99, 109,88, 109,35, 105,16, 79,08, 50,91, 43,90, 32,71, 30,54, 28,59, 21,11 ppm; C36H40N8O5 (PM 664,76), LCMS (EI) m/e 665,3 (M+ + H). ETAPA 3. DI-CLORIDRATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(PIPERIDIN-4- IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5-IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5-

CARBOXAMIDA (COMPOSTO 10)

[00350] Um frasco de fundo arredondado de 5 gargalos de 22 L equipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo, um acoplamento térmico, um manto de aquecimento, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregada com 4-(4-amino-5- (4-(1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamido)fenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 9, 737 g, 1,053 mol) em diclorometano (DCM, 4,5 L) à temperatura ambiente. À suspensão foi adicionado ácido clorídrico em 2-propanol (5,8 N em IPA, 1,474 L, 8,549 mol, 8,12 eq.). A mistura foi aquecida a 35 a 40 °C. Após 3 horas a 35 a 40 °C, a mistura de reação foi resfriada a 15 °C. Água (0,4 L) foi adicionada e a mistura foi agitada a 15 °C por 1 hora. A mistura foi diluída com DCM (9,0 L). Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com DCM (2 × 0,2 L). A torta foi seca no funil de filtro a vácuo por 2 dias para proporcionar di- cloridrato de N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (630 g, 94%) como um sólido tipo agulha. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 9,31 – 9,21 (m, 3H), 8,68 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 – 7,46 (m, 5H), 7,38 – 7,37 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,83 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,50 (tt, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,08 (q, J = 12,5 Hz, 2H), 2,18 – 2,15 (m, 2H), 1,99 – 1,96 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm; RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6) δ 163,26, 160,70, 150,47, 150,38, 147,52, 138,68, 138,59, 138,06, 135,86, 130,21, 129,50, 129,12, 129,05, 128,76, 126,12, 120,66, 111,81, 107,49, 105,09, 50,96, 43,19, 30,65, 27,07, 21,19 ppm; C31H32N8O3 (PM 564,64), LCMS (EI) m/e 565,3 (M+ + H). ETAPA 4. N-(4-(4-AMINO-7-(1-ISOBUTIRILPIPERIDIN-4- IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5-IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5-

CARBOXAMIDA (COMPOSTO II).

[00351] Um frasco de fundo arredondado de 5 gargalos de 22 L equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com di- cloridrato de N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (608 g, 0,954 mol) em diclorometano (DCM, 17,6 L) à temperatura ambiente. À suspensão, foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH, 1 N, 3,815 L, 3,815 mol). Após a agitação à temperatura ambiente por 1 hora, a mistura foi resfriada a 0 a 5 °C e tratada com cloreto de isobutirila (107 g, 1,001 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Mediante a conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2 × 2,5 L) e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado DCM (2,4 L) e terc-butiléter de metila (MTBE, 9,7 L). A mistura foi aquecida a 50 °C e agitada por 1 hora. Após o resfriamento à temperatura ambiente, os sólidos resultantes foram coletados por filtração. A torta foi seca no filtro a vácuo por 24 horas para fornecer N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (Composto II, 548 g, 91%) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 – 7,46 (m, 5H), 7,38 – 7,36 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,43 (tt, J = 11,8, 3,5 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,90 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 23,0, 13,5 Hz, 2H), 1,66 (q, J = 11,8, 11,3 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 12,2, 11,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm; RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6) δ 174,55, 163,26, 160,65, 152,60, 150,48, 147,46, 142,27,

138,14, 137,56, 135,87, 130,21, 129,89, 129,50, 129,12, 129,05, 122,72, 120,55, 111,00, 108,35, 105,10, 50,94, 45,35, 41,67, 32,98, 31,40, 30,50, 29,49, 21,19 (2 –CH3), 20,06, 19,89 ppm; C35H38N8O4 (PM 634,74), LCMS (EI) m/e 635,3 (M+ + H). EXEMPLO 4. SÍNTESE DE 4-(4-AMINO-5-BROMOPIRROLO[1,2- F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC- BUTILA (COMPOSTO 1 DOS ESQUEMAS 1 E 2) ESQUEMA 4 ETAPA 1. 4-(4-AMINOPIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)-5,6-DI- HIDROPIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 13)

[00352] Um frasco de fundo arredondado de 3 L equipado com um agitador mecânico, um manto de aquecimento, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com 7-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 4-amina (Composto 11, 100 g, 469 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (Composto 12, 174 g, 563 mmol) em 1,4-dioxano (876 ml) à temperatura ambiente. Ao frasco de reação, foi adicionado carbonato de potássio (130 g, 939 mmol) e água (218 g) em sequência. A mistura foi desgaseificada por exposição a vácuo e reabastecida com atmosfera de nitrogênio por três vezes. Após a adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (Pd(PPh3)4, 13,56 g, 11,7 mmol), a mistura de reação foi desgaseificada e reabastecida com nitrogênio por três vezes à temperatura ambiente. Então, a mistura de reação foi aquecida a 85 a 90 °C, e agitada a esta temperatura por 16 horas. Mediante a conclusão da reação, a água (900 ml) foi adicionada em 30 minutos, enquanto a temperatura interna foi acima de 50 °C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram gradualmente precipitados. Os sólidos foram coletados por filtração a 18 °C e lavados com água (2 x 250 ml) e terc-butil éter de metila (MTBE, 3 x 200 ml). A torta úmida foi colocada de volta no frasco de reação e agitada em MTBE (750 ml) a 50°C por 1 hora. Os sólidos foram coletados à temperatura ambiente por filtração. A torta foi seca num forno a vácuo a 50°C a vácuo com varredura de nitrogênio por 72 horas para proporcionar 4-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (Composto 13, 123,7 g, 84%) como um sólido marrom. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,59 – 2,52 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm; C16H21N5O2 (PM 315,37), LCMS (EI) m/e 316,1 (M+ + H). ETAPA 2. 4-(4-AMINOPIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-7- IL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 14)

[00353] Um frasco de 2 L foi carregado com 4-(4-aminopirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (Composto 13, 50,0 g, 159 mmol) e óxido de platino (IV) (10,0 g, 44 mmol) em ácido acético (1000 ml) à temperatura ambiente. O frasco foi colocado num Agitador Parr com gás hidrogênio a 0,34 MPa (50 psi). Após 16 horas, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite (50 g) e lavada com metanol (500 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

Ao resíduo foi adicionado terc-butil éter de metila (MTBE, 600 ml) à temperatura ambiente.

Uma solução de carbonato de potássio (cerca de 50 g) em água (1200 ml) foi adicionada à solução de MTBE para ajustar o valor de pH a 6 a 7. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (2 x 300 ml) e n-heptano (2 x 300 ml). A torta foi seca num forno a vácuo a 50 °C a vácuo com varredura de nitrogênio por 16 horas para proporcionar 4-(4-aminopirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 14, 49,3 g, 98%) como um sólido marrom claro.

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 6,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,25 (tt, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,95 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,51 (qd, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H) ppm; C16H23N5O2 (PM 317,39), LCMS (EI) m/e 318,1 (M+ + H). ETAPA 3. 4-(4-AMINO-5-BROMOPIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-7- IL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 1) Um frasco de fundo arredondado de 22 L com 5 gargalos equipado com um agitador mecânico, um acoplamento térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com 4-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Composto 14, 730 g, 2,30 mol) em tetra- hidrofurano (THF, 14,0 l) à temperatura ambiente.

A mistura foi resfriada a 0 a 5 °C.

À mistura de reação, foi adicionada N-bromossuccinimida (NBS, 409 g, 2,30 mol) em 5 minutos, enquanto a temperatura interna foi mantida abaixo de 15 °C.

Após 1 hora de agitação abaixo de 10 °C, alguns solventes (9,0 L) foram removidos sob pressão reduzida.

À solução residual, foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio (140 g, 1,67 mol) em água (14,0 L) ao longo de 5 minutos.

Os sólidos foram precipitados.

Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (7,0 L) e n-heptano (4 L). A torta úmida foi seca no filtro sob aspiração a vácuo por 48 horas para proporcionar 4-(4-amino-5- bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (Composto 1, 886 g, 97%) como um sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,04 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,86 (br.s, 2H), 1,92 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,50 13 (qd, J = 12,8, 4,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H) ppm; RMN de C (101 MHz, DMSO-d6) δ 155,68, 154,29, 148,35, 135,37, 111,31, 110,68, 87,29, 79,10, 43,97, 32,63, 30,37, 28,58 ppm; C16H22BrN5O2 (PM 395,10), LCMS (EI) m/e 396,1 (M+ + H). EXEMPLO 5. SÍNTESE DE ÁCIDO 1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3- FENIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXÍLICO (COMPOSTO 7 DOS ESQUEMAS 2 E 3) ETAPA 1: 2-((3-FENILUREIDO)METILENO)MALONATO DE DIETILA

O O EtO OEt

NH O N H

[00354] A uma mistura de (aminometileno)malonato de dietila (6,0 g, 32 mmol) e isocianato de fenila (3,8 ml, 35 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) à rt foi adicionada N,N-di-sopropiletilamina (7,2 ml, 42 mmol). A mistura de reação foi, então, agitada a 70 °C de um dia para outro, resfriada à rt, adicionado Et2O (50 ml) e agitada por mais 30 min. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com éter e seco para fornecer o produto como um sólido branco (4,88 g, 50%). LCMS calculado para C15H19N2O5 (M+H)+: m/z = 307,1. Encontrado: 307,2. ETAPA 2: 2,4-DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5-

CARBOXILATO DE ETILA

O O EtO N

N O H

[00355] Uma mistura de 2-((3-fenilureido)metileno)malonato de dietila da etapa anterior (4,88 g, 15,9 mmol) e 2,5 M de NaOEt em EtOH (13 ml, 32 mmol) em EtOH (20 ml) foi agitada à rt por 1 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada/acidificada com 1 N de ácido cítrico,lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o produto bruto como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa (4,1 g, 99%). LCMS calculado para C13H13N2O4 (M+H)+: m/z = 261,1. Encontrado: 261,1. ETAPA 3: 1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXILATO DE ETILA

O O EtO N

N O

[00356] Uma mistura de 2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxilato de etila da etapa anterior (1,50 g, 5,76 mmol), iodeto de isopropila (1,2 ml, 12 mmol) e Cs2CO3 (5,6 g,17 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à rt, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada para proporcionar o produto bruto, que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS calculado para C16H19N2O4 (M+H)+: m/z = 303,1. Encontrado: 303,1. ETAPA 4: ÁCIDO 1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXÍLICO

O O HO N N O

[00357] Uma mistura de 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxilato de etila da etapa anterior (1,70 g, 5,62 mmol) em 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano (9,8 ml, 39 mmol) e água (2,1 ml) foi agitada a 60 °C por 4 h, resfriada à rt e adicionou-se água. O sólido resultante foi, então, coletado por filtração (lavado com água)

para fornecer o produto como um sólido branco (1,1 g, 71%). LCMS calculado para C14H15N2O4 (M+H)+: m/z = 275,1. Encontrado: 275,1. EXEMPLO 6. SÍNTESE DE ÁCIDO 1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3- (PIRIDIN-2-IL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXÍLICO (COMPOSTO 6 DO ESQUEMA 1) ETAPA 1: 2-((3-PIRIDIN-2-ILUREIDO)METILENO)MALONATO DE

DIETILA O O O O NH O N N H

[00358] A uma mistura de 2-(aminometileno)malonato de dietila (3,0 g, 16,0 mmol) e 2-isocianatopiridina (2,02 g, 16,8 mmol) em 1,2- dicloroetano (9,0 ml) à rt foi adicionada N,N-di-sopropiletilamina (3,6 ml, 20,8 mmol). A mistura de reação foi, então, agitada a 70 °C de um dia para outro, resfriada à rt e purificada diretamente por meio de cromatografia de coluna (0% a 15% MeOH em CH2Cl2) para fornecer o produto (3,18 g, 65%). LCMS calculado para C14H18N3O5 (M+H)+: m/z = 308,1. Encontrado: 308,1. ETAPA 2: ÁCIDO 1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-(PIRIDIN-2-IL)-1,2,3,4- TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXÍLICO

N O N N O HO O

[00359] Uma mistura de 2-((3-(piridin-2-il)ureido)metileno)malonato de dietila (3,18 g, 10,4 mmol) e 2,5 M NaOEt em EtOH (6,2 ml, 15,5 mmol) em EtOH (25 ml) foi agitada à rt por 3 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e lavada/acidificada com 1 N de solução de ácido cítrico (30 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com 3:1 de CHCl 3/álcool isopropílico (30 ml x

3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, e concentradas para proporcionar o produto bruto, 2,4-dioxo-3-(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de etila, que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS calculado para C12H12N3O4 (M+H)+: m/z = 262,1. Encontrado: 262,2.

[00360] Uma mistura de 2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxilato de etila bruto da etapa anterior, 2- iodopropano (2,06 ml, 20,7 mmol) e Cs2CO3 (10,1 g, 31,0 mmol) em DMF (35 ml) foi agitada a 70 °C por 3 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à rt, diluída com 3:1 de CHCl3/álcool isopropílico (75 ml), lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o produto bruto, 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de etila, que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS calculado para C15H18N3O4 (M+H)+: m/z = 304,1. Encontrado: 304,1.

[00361] Uma mistura de 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-carboxilato de etila bruto da etapa anterior em 4 M de HCl em 1,4-dioxano (20 ml, 82 mmol) e água (5,0 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h, resfriada à rt e concentrada. O material resultante foi, então, purificado por meio de cromatografia de coluna (0% a 15% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer o produto como um sólido ligeiramente amarelo (1,50 g, 47% de três etapas). LCMS calculado para C13H14N3O4 (M+H)+: m/z = 276,1. Encontrado: 276,1. EXEMPLO 7. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DE MALEATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(1-ISOBUTIRILPIPERIDIN-4- IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5-IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-3-(PIRIDIN-2-IL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5- CARBOXAMIDA (SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I, FORMA I) DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) DE SAL DE MALEATO DO

COMPOSTO I

[00362] A Difração de Pó de Raio X (XRPD) foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero.

As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

O padrão de XRPD é mostrado na Figura 1 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 1. TABELA 1. DADOS DE XRPD: SAL DE MALEATO DO COMPOSTO DA FÓRMULA I (FORMA I) 2-Teta (°) Altura % de H 4,3 5452 89,8 5,8 63 1,0 8,4 6068 100 12,6 177 2,9 13,2 331 5,5 15,8 120 2,0 17,1 132 2,2 18,5 230 3,8 20,3 136 2,2 20,9 89 1,5 23,1 114 1,9 24,0 118 1,9 25,2 137 2,3 28,4 45 0,7 29,7 44 0,7 31,5 59 1,0 35,7 102 1,7 42,6 40 0,7

CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) DE SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I (FORMA I)

[00363] A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300°C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min. O termograma de DSC é mostrado na Figura 2. O termograma de DSC revelou um evento endotérmico principal numa temperatura inicial de 202,9 °C com uma temperatura de pico de 211,0°C que se acredita que seja a temperatura de fusão e decomposição do composto. ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) DE SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I (FORMA I)

[00364] A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20°C para 600°C a 20°C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina. O termograma de TGA é mostrado na Figura 3. Uma perda de peso de cerca de 0,7% até 150 °C foi observada e acredita-se estar associada à perda de umidade e solventes residuais. O composto começa a se decompor significativamente acima de 200 °C. A SOLUBILIDADE DE SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I (FORMA I)

[00365] A solubilidade do sal de maleato do Composto I foi medido a 25 ± 1 °C e a 50 ± 1 °C. O procedimento geral para testar a solubilidade a 25 ± 1 °C é conforme a seguir: 1) 3 ml de cada um dos solventes listados na Tabela 1A foram adicionados a ampolas individuais; 2) sal de maleato do Composto I foi adicionado para formar uma solução nebulosa a 25 °C; 3) outros 15 a 20 mg de sal de maleato do Composto

I foram adicionados; 4) a mistura foi agitada a 25 ± 1 °C por 48 horas; 5) o sobrenadante foi filtrado usando um filtro de seringa; e 6) a solução saturada foi diluída com MeOH e analisada por HPLC. O procedimento geral para testar a solubilidade a 50 ± 1 °C é conforme a seguir: 1) 3 ml de cada um dos solventes listados na Tabela 1A foram adicionados a ampolas individuais; 2) sal de maleato do Composto I foi adicionado para formar uma solução nebulosa a 50 °C; 3) outros 20 a 25 mg de sal de maleato do Composto I foram adicionados; 4) a mistura foi agitada a 50 ± 1 °C por 24 horas; 5) o sobrenadante foi filtrado usando um filtro de seringa aquecido a 50 ± 1 °C; e 6) a solução saturada foi diluída com MeOH e analisada por HPLC. Os resultados são resumidos na Tabela 1A. TABELA 1A.

Solubilidade a Solubilidade a 50 °C Entrada Solvente 25 °C (mg/ml) (mg/ml) 1 MeCN 0,28 0,68 2 clorofórmio 6,12 13,74 3 Diclorometano 24,35 33,70 4 DMF > 50 > 50 5 1,4-Dioxano 2,31 4,62 6 Metanol 1,64 3,09 7 2-Metoxietanol 5,96 14,75 8 MIBK (0,43) 0,74 9 Conversão de 0,18 0,20 10 Hexano 0,00 0,00 11 THF 0,92 1,63 12 Acetona 1,68 3,05 13 n-BuOH 0,21 1,10 14 MTBE 0,08 0,1

Solubilidade a Solubilidade a 50 °C Entrada Solvente 25 °C (mg/ml) (mg/ml) 15 DMSO > 50 > 50 16 EtOH 0,65 1,93 17 EtOAc 0,18 0,40 18 Formato de etila 0,68 0,99 19 Heptano 0,00 0,00 20 IPAc 0,27 0,33 21 1-Propanol 0,44 1,31 22 IPA 0,16 0,68 23 Água 0,02 0,04 24 MEK 0,28 2,19 2% de DCM/ 25 1,46 N/A 98% de MeOH (V/V) 10% de DCM/ 26 1,88 N/A 90% de MeOH (V/V) 27 DCM/MeOH(2/1) > 50 N/A

OUTROS SAIS CRISTALINOS

[00366] Outros sais cristalinos do composto da Fórmula I como sal de HCl, sal de monossulfato, sal de hemissulfato, sal de mesilato e sal de besilato foram descobertos e preparados. EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DE SAIS DE N-(4-(4-AMINO-7-(1- ISOBUTIRILPIPERIDIN-4-IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5- IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-3-FENIL-1,2,3,4-TETRA- HIDROPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA (SAIS DE COMPOSTO II)

[00367] Os sais de Composto II foram preparados de acordo com os procedimentos na Tabela 2 abaixo. Estes sais foram analisados por XRPD, DSC e TGA (consultar Exemplos 9 a 15). TABELA 2.

Sal Procedimentos

60,94 mg de base livre de Composto II foi combinado com 2,4 ml da mistura de metanol/DCM (1:2) e agitada para fornecer uma solução clara.

O ácido fosfórico em IPA (0,115 ml, 0,115 mmol, 1,20 eq.) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 5 h.

O solvente foi concentrado a um volume total de cerca de 1,0 ml para fornecer uma pasta fluida que foi agitada Fosfato a 65 °C por 120 min.

A pasta fluida foi resfriada à temperatura ambiente (20 a 21 °C) e agitada por 2 h.

A pasta fluida foi filtrada e lavada com MTBE.

O sólido foi seco a 43 a 45 °C a vácuo de um dia para outro.

Peso: 58,2 mg (82,7%). A razão estequiométrica para o sal entre a base livre de Composto II e o ácido fosfórico foi determinada por análise elementar e % em peso por HPLC como 1:1. XRPD (consultar o Exemplo 9, Figura 4), DSC (Exemplo 9, Figura 5) e TGA (Exemplo 9, Figura 6)

51,74 mg de base livre de Composto II foram combinados com 1,5 ml de DCM e 0,5 ml de MeOH e agitados para fornecer uma solução clara.

O ácido maleico (14,19 mg, 0,12 mmol, 1,50 eq.) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h.

O solvente foi concentrado a 43 a 44 °C a um volume total de cerca de 0,5 ml.

A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e agitada por 2 h. 1,5 ml de IPA foi adicionado e a pasta Maleato fluida agitada por 2 a 3 min.

A pasta fluida foi filtrada e lavada com MTBE.

O sólido foi seco a 43 a 45 °C a vácuo de um dia para outro.

Peso: 56 mg (91,5%). A razão estequiométrica para o sal entre a base livre do Composto II e o ácido maleico foi determinada por RMN a 1H como 1:1. XRPD (consultar o Exemplo 10, Figura 7), DSC (consultar o Exemplo 10, Figura 8) e TGA (consultar o Exemplo 10, Figura 9)

87,70 mg de base livre de Composto II foi combinado com 2,4 ml de MeOH e 1,2 ml de DCM e agitado por 20 min para fornecer uma solução quase clara.

O ácido sulfúrico na água (0,083 ml, 0,083 mmol, 1M em água, 0,6 eq.) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 min para fornecer uma solução clara.

A solução foi agitada adicionalmente por 30 min e o solvente foi, então, concentrado a um volume de cerca de 1,1 ml para fornecer uma pasta fluida.

A mistura foi adicionalmente Hemissul- agitada 70 °C por 1,0 h e 65 °C por 1,0 h.

A pasta fluida foi fato resfriada à temperatura ambiente (19 a 20 °C) e agitada por 1 h.

A pasta fluida foi filtrada e lavada com MTBE.

O sólido foi seco a 43 a 45 °C a vácuo de um dia para outro.

Peso: 75,74 mg (80,2%). A razão estequiométrica para o sal entre a base livre de Composto II e o ácido sulfúrico foi determinada por análise elementar como 2:1. XRPD (consultar o Exemplo 11, Figura 10), DSC (consultar o Exemplo 11, Figura 11) e TGA (consultar o Exemplo 11, Figura 12)

76,25 mg de base livre de Composto II foi combinado com 2,0 ml de uma mistura de metanol/DCM (1:2) e agitada para fornecer uma solução clara.

O ácido clorídrico em IPA (0,14 ml, 0,14 mmol, 1,17 eq.) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. 1,5 ml de IPA foram adicionados Cloridrato e o solvente foi, então, concentrado a um volume de cerca de 1,4 ml a 67 a 68 °C para fornecer uma pasta fluida. 0,8 ml de álcool etílico foi adicionado e a pasta fluida, agitada a 76 a 78 °C por 2 h.

A pasta fluida foi resfriada à temperatura ambiente (19 a 20 °C) e agitada por 1 h.

A pasta fluida foi filtrada e lavada com MTBE.

O sólido foi seco a 43 a 45 °C a vácuo de um dia para outro.

Peso: 72 mg (89,30%). A razão estequiométrica do sal entre a base livre de Composto II e o ácido clorídrico foi determinada como 1:1 por % em peso por HPLC e análise elementar.

XRPD (consultar o Exemplo 12, Figura 13), DSC (consultar o Exemplo 12, Figura 14) e TGA (consultar o Exemplo 12, Figura 15)

60,94 mg de base livre de Composto II foi combinado com 2,4 ml de uma mistura de metanol/DCM (1:2) e agitada para fornecer uma solução clara.

O ácido salicílico (16,3 mg, 0,115 mmol, 1,20 eq.) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h.

O solvente foi concentrado a um volume de cerca de 1,0 ml. 0,8 ml de IPA foi adicionado e a pasta fluida foi agitada a 65 °C por 120 min.

A pasta fluida foi resfriada à Salicilato temperatura ambiente (19 a 20 °C) e agitada por 2 h.

A pasta fluida foi filtrada e lavada com MTBE.

O sólido foi seco a 43 a 45 °C a vácuo de um dia para outro.

Peso: 55,7 mg (79,4%). A razão estequiométrica para o sal entre a base livre do Composto II e o ácido salicílico foi determinada por RMN a 1H como 1:1. XRPD (consultar o Exemplo 13, Figura 16), DSC (consultar o Exemplo 13, Figura 17) e TGA (consultar o Exemplo 13, Figura 18)

Um procedimento para preparar o sal de mesilato do Composto II foi similar àquele usado na preparação do sal de fosfato. 1,2 ml de base livre de Composto II (0,04 M, 30,47 mg, 0,048 mmol, 1,0 eq.) em DCM/MeOH (2:1) foi combinado com ácido Mesilato metanossulfônico (0,05 ml, 1 M in IPA, 1,04 eq.). A razão estequiométrica para o sal entre a base livre do Composto II e o ácido metanossulfônico foi determinada por RMN a 1H como 1:1. XRPD (consultar o Exemplo 14, Figura 19), DSC (consultar o

Exemplo 14, Figura 20) e TGA (consultar o Exemplo 14, Figura 21) Um procedimento para preparar o sal de mesilato do Composto II foi similar àquele usado na preparação do sal de fosfato. 1,2 ml de base livre de Composto II (0,04 M, 30,47 mg, 0,048 mmol, 1,0 eq.) em DCM/MeOH (2:1) foi combinado com ácido etanossulfônico (0,10 ml, 0,5 M in IPA, 1,04 eq.). Esilato A razão estequiométrica para o sal entre a base livre do Composto II e o ácido etanossulfônico foi determinada por RMN a 1H como 1:1. XRPD (consultar o Exemplo 15, Figura 22), DSC (consultar o Exemplo 15, Figura 23) e TGA (consultar o Exemplo 15, Figura 24) EXEMPLO 9. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DE

FOSFATO DE COMPOSTO II ESTUDOS DE DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) PARA FOSFATO DE COMPOSTO II

[00368] O sal de fosfato do Composto II foi caracterizado por XRPD. A XRPD foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb ; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00369] O padrão de XRPD do sal de fosfato do Composto II é mostrado na Figura 4 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela

3. TABELA 3.

2-Teta (°) Altura % de H 3,8 87 21,8 5,3 194 48,6 6,5 69 17,3 9,1 203 50,9 11,2 79 19,8 12,3 135 33,8 12,9 102 25,6 14,9 399 100 15,8 394 98,7 17,5 194 48,6 19,3 290 72,7 21,1 98 24,6 21,4 111 27,8 22,4 163 40,9 23,9 68 17 24,4 144 36,1 25,6 86 21,6 28,3 39 9,8 32,7 33 8,3 33,9 68 17 40,3 42 10,5 43,4 50 12,5

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA FOSFATO DE COMPOSTO II

[00370] O sal de fosfato do Composto II foi caracterizado por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 350 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00371] O termograma de DSC de fosfato de Composto II é mostrado na Figura 5. O termograma de DSC revelou um evento endotérmico principal numa temperatura inicial de 252,6 °C com uma temperatura de pico de 257,2 °C que se acredita que seja de fusão/decomposição do composto. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA

FOSFATO DE COMPOSTO II

[00372] O sal de fosfato do Composto II foi caracterizado por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00373] O termograma de TGA de fosfato de Composto II é mostrado na Figura 6. Uma perda de peso de cerca de 1,8% até 200 °C foi observada e acredita-se estar associada à perda de umidade ou solventes residuais. A perda de peso significativa acima 230 °C foi observada e acredita-se que esteja associada à decomposição do composto. EXEMPLO 10. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO

MALEATO DO COMPOSTO II ESTUDOS DE DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) PARA MALEATO DE COMPOSTO II

[00374] O sal de maleato do Composto II foi caracterizado por XRPD. A XRPD foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb ; (2)

potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00375] O padrão de XRPD do sal de maleato do Composto II é mostrado na Figura 7 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 4. TABELA 4.

2-Teta (°) Altura % de H 4,5 366 19,9 6,5 836 45,4 8,9 185 10 10,1 339 18,4 10,5 30 1,6 13,3 214 11,6 14,1 505 27,4 14,9 49 2,7 16,3 73 4 16,7 77 4,2 17,6 40 2,2 18,3 61 3,3 19,9 86 4,7 21,6 109 5,9 22,0 288 15,6 24,0 607 32,9 27,5 87 4,7 28,2 1843 100

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA MALEATO DO COMPOSTO II

[00376] O sal de maleato do Composto II foi caracterizado por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00377] O termograma de DSC de maleato de Composto II é mostrado na Figura 8. O termograma de DSC revelou dois eventos endotérmicos principais com o primeiro a uma temperatura inicial de 183,4°C e uma temperatura de pico de 194,8 °C seguido por um segundo evento a uma temperatura inicial de 233,4 °C e uma temperatura de pico de 239,7 °C. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA

MALEATO DE COMPOSTO II

[00378] O sal de maleato do Composto II foi caracterizado por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00379] O termograma de TGA de maleato de Composto II é mostrado na Figura 9. Uma perda de peso de cerca de 1,8% até 125 °C foi observada e acredita-se estar associada à perda de umidade ou solventes residuais. A perda de peso significativa acima 175 °C foi observada e acredita-se que esteja associada à decomposição do composto. EXEMPLO 11. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO

HEMISSULFATO DO COMPOSTO II ESTUDOS DE DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) PARA HEMISSULFATO DE COMPOSTO II

[00380] O sal de hemissulfato do Composto II foi caracterizado por XRPD. A XRPD foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb ; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00381] O padrão de XRPD do sal de hemissulfato do Composto II é mostrado na Figura 10 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 5. TABELA 5.

2-Teta (°) Altura % de H 5,3 348 100 8,5 335 96,3 10,4 78 22,4 13,0 51 14,7 13,4 73 21 15,3 128 36,8 16,4 50 14,4 18,6 65 18,7 19,0 48 13,8 20,1 90 25,9 21,2 41 11,8 21,9 67 19,3 22,9 50 14,4 23,4 51 14,7 24,9 89 25,6 26,7 41 11,8

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA HEMISSULFATO DE COMPOSTO II

[00382] O sal de hemissulfato do Composto II foi caracterizado por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 350 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00383] O termograma de DSC de hemissulfato de Composto II é mostrado na Figura 11. O termograma de DSC revelou um evento endotérmico principal numa temperatura inicial de 283,8 °C com uma temperatura de pico de 289,4 °C que se acredita que seja de fusão/decomposição do composto. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA

HEMISSULFATO DE COMPOSTO II

[00384] O sal de hemissulfato do Composto II foi caracterizado por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00385] O termograma de TGA de hemissulfato de Composto II é mostrado na Figura 12. Uma perda de peso de cerca de 1,5% até 100°C foi observada e acredita-se estar associada à perda de umidade ou solventes residuais. A perda de peso significativa acima 200 °C foi observada em múltiplas etapas e acredita-se que esteja associada à decomposição do composto. EXEMPLO 12. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO

CLORIDRATO DO COMPOSTO II ESTUDOS DE DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) PARA

CLORIDRATO DE COMPOSTO II O sal de cloridrato do Composto II foi caracterizado por XRPD. A XRPD foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min. O padrão de XRPD do sal de cloridrato do Composto II é mostrado na Figura 13 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 6. TABELA 6.

2-Teta (°) Altura % de H 4,4 56 11,2 6,5 502 100 9,7 141 28,1 10,3 99 19,7 13,1 37 7,4 13,9 78 15,5 14,9 96 19,1 16,5 84 16,7 17,0 40 8 18,9 83 16,5 19,7 73 14,5 20,9 54 10,8 21,5 169 33,7 21,8 114 22,7 23,9 130 25,9

25,1 37 7,4 25,7 38 7,6 27,4 50 10 29,1 44 8,8

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA CLORIDRATO DE COMPOSTO II

[00386] O sal de cloridrato do Composto II foi caracterizado por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00387] O termograma de DSC de cloridrato de Composto II é mostrado na Figura 14. O termograma de DSC revelou um evento endotérmico principal numa temperatura inicial de 183,5 °C com uma temperatura de pico de 190,0 °C que se acredita que seja de fusão/decomposição do composto. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA

CLORIDRATO DE COMPOSTO II

[00388] O sal de cloridrato do Composto II foi caracterizado por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00389] O termograma de TGA de cloridrato de Composto II é mostrado na Figura 15. Uma perda de peso de cerca de 5,9% até 200°C foi observada e acredita-se estar associada à perda de umidade ou solventes residuais. A perda de peso significativa acima 200°C foi observada e acredita-se que esteja associada à decomposição do composto. EXEMPLO 13. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO

SALICILATO DO COMPOSTO II ESTUDOS DE DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) PARA SALICILATO DE COMPOSTO II

[00390] O sal de salicilato do Composto II foi caracterizado por XRPD. A XRPD foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex -(XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb ; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00391] O padrão de XRPD do sal de salicilato do Composto II é mostrado na Figura 16 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela

7. TABELA 7. 2-Teta (°) Altura % de H 7,3 1345 100 10,1 111 8,3 11,8 80 5,9 12,2 91 6,8 13,3 300 22,3 14,4 514 38,2 15,1 370 27,5 15,7 382 28,4 17,6 135 10 18,3 55 4,1 18,9 222 16,5

19,9 492 36,6 21,9 444 33 22,7 289 21,5 23,6 220 16,4 24,2 63 4,7 25,3 325 24,2 25,9 139 10,3 27,3 133 9,9 28,5 96 7,1 29,9 128 9,5 31,9 78 5,8 32,5 79 5,9 34,4 56 4,2 35,6 61 4,5

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA SALICILATO DE COMPOSTO II

[00392] O sal de salicilato do Composto II foi caracterizado por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00393] O termograma de DSC de salicilato de Composto II é mostrado na Figura 17. O termograma de DSC revelou 3 eventos endotérmicos principais: o primeiro a uma temperatura inicial de 176,0°C com uma temperatura de pico de 181,7 °C, o segundo a uma temperatura inicial de 209,9 °C com uma temperatura de pico de 224,9°C, e o terceiro a uma temperatura inicial de 254,7 °C com uma temperatura de pico de 264,5 °C. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA

SALICILATO DE COMPOSTO II

[00394] O sal de salicilato do Composto II foi caracterizado por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00395] O termograma de TGA de salicilato de Composto II é mostrado na Figura 18. Uma perda de peso de cerca de 8,1% até 250°C foi observada na primeira etapa. A perda de peso significativa acima 300°C foi observada e acredita-se que esteja associada à decomposição do composto. EXEMPLO 14. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO

MESILATO DO COMPOSTO II ESTUDOS DE DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) PARA MESILATO DE COMPOSTO II

[00396] O sal de mesilato do Composto II foi caracterizado por XRPD. A XRPD foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb ; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00397] O padrão de XRPD do sal de mesilato do Composto II é mostrado na Figura 19 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 8. TABELA 8.

2-Teta (°) Altura % de H 5,0 106 23,7

8,2 447 100 13,2 76 17 16,9 141 31,5

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA MESILATO DE COMPOSTO II

[00398] O sal de mesilato do Composto II foi caracterizado por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00399] O termograma de DSC de mesilato de Composto II é mostrado na Figura 20. O termograma de DSC revelou um evento endotérmico principal numa temperatura inicial de 166,3°C com uma temperatura de pico de 174,8°C que se acredita que seja de fusão/decomposição do composto. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA

MESILATO DE COMPOSTO II

[00400] O sal de mesilato do Composto II foi caracterizado por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00401] O termograma de TGA de mesilato de Composto II é mostrado na Figura 21. Uma perda de peso de cerca de 2,3% até 100 °C foi observada e acredita-se estar associada à perda de umidade ou solventes residuais. A perda de peso significativa acima 200 °C foi observada e acredita-se que esteja associada à decomposição do composto.

EXEMPLO 15. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO

ESILATO DO COMPOSTO II ESTUDOS DE DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) PARA ESILATO DE COMPOSTO II

[00402] O sal de esilato do Composto II foi caracterizado por XRPD. A XRPD foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb ; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min. O padrão de XRPD do sal de esilato do Composto II é mostrado na Figura 22 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 9. TABELA 9. 2-Teta (°) Altura % de H 4,9 168 12,1 7,6 1386 100 12,5 49 3,5 15,4 453 32,7 16,8 59 4,3 17,5 94 6,8 23,4 48 3,5

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA ESILATO DE COMPOSTO II

[00403] O sal de esilato do Composto II foi caracterizado por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00404] O termograma de DSC de esilato de Composto II é mostrado na Figura 23. O termograma de DSC revelou um evento endotérmico principal numa temperatura inicial de 180,4 °C com uma temperatura de pico de 187,7 °C que se acredita que seja de fusão/decomposição do composto. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA

ESILATO DE COMPOSTO II

[00405] O sal de esilato do Composto II foi caracterizado por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00406] O termograma de TGA de esilato de Composto II é mostrado na Figura 24. Uma perda de peso de cerca de 1,6% até 100 °C foi observada e acredita-se estar associada à perda de umidade ou solventes residuais. A perda de peso significativa acima 200 °C foi observada e acredita-se que esteja associada à decomposição do composto. EXEMPLO 16. PREPARAÇÃO DE OUTRAS FORMAS CRISTALINAS DE MALEATO DE N-(4-(4-AMINO-7-(1-ISOBUTIRILPIPERIDIN-4- IL)PIRROLO[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-5-IL)FENIL)-1-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-3-(PIRIDIN-2-IL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIMIDINA-5- CARBOXAMIDA (COMPOSTO I SAL DE ÁCIDO MALEICO, FORMAS II A V)

[00407] Os procedimentos experimentais para a formação de sal de maleato do Composto I, Formas II, III, IV e V, é resumido na Tabela 10. TABELA 10. PROCEDIMENTOS DE CRISTALIZAÇÃO PARA A

FORMAÇÃO DAS FORMAS SÓLIDAS DE MALEATO DO

COMPOSTO I Forma em Estado Sólido após Procedimento secagem a 45 a 46 °C a vácuo por 8 h Aproximadamente 3,5 ml de solução saturada de sal de maleato do Composto I em clorofórmio foram evaporados sob ar Forma II sem agitação a 25 ± 1 °C e o sólido obtido foi analisado por XRPD como a Forma II. XRPD (consultar Exemplo 17, Figura 25).

Aproximadamente 4,0 ml de solução saturada de sal de maleato do Composto I em 1,4-dioxano foram evaporados sob ar sem agitação a 25 ± 1 °C e o sólido obtido Forma III foi analisado por XRPD como a Forma III. XRPD (consultar o Exemplo 18, Figura 26), DSC (consultar o Exemplo 18, Figura 27) e TGA (consultar o Exemplo 18, Figura 28) Aproximadamente 10 ml de solução saturada de sal de maleato do Composto I em n-BuOH foram evaporados sob ar sem agitação a 50 ± 1 °C e o sólido obtido foi Forma IV analisado por XRPD como a Forma IV. XRPD (consultar o Exemplo 19, Figura 29), DSC (consultar o Exemplo 19, Figura 30) e TGA (consultar o Exemplo 19, Figura 31) Adição inversa de DCM/Hexano: a 3,0 ml de heptano foi adicionado 1 ml de Forma V solução saturada de sal de maleato do Composto I preparada em diclorometano seguido por agitação para fornecer um sólido, que foi analisado por XRPD como Forma V. XRPD (consultar o Exemplo 20, Figura 32), DSC (consultar o Exemplo 20, Figura 33) e TGA (consultar o Exemplo 20, Figura 34) EXEMPLO 17. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I, FORMA II DIFRAÇÃO DE PÓ EM RAIOS X (XRPD) DE SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I, FORMA II

[00408] A Difração de Pó de Raio X (XRPD) foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00409] O padrão de XRPD da Forma II do sal de ácido maleico do Composto I é mostrado na Figura 25 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 11. TABELA 11. 2-Teta (°) Altura % de H 3,8 500 100 7,8 268 53,6 12,3 65 13 19,7 70 14 23,5 128 25,6 26,0 90 18 26,7 52 10,4

EXEMPLO 18. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I, FORMA III

[00410] A Difração de Pó de Raio X (XRPD) foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00411] O padrão de XRPD da Forma III do sal de ácido maleico do Composto I é mostrado na Figura 26 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 12. TABELA 12. 2-Teta (°) Altura % de H 3,8 719 100 7,7 654 91 8,5 61 8,5 10,8 50 7 11,5 44 6,1 12,1 320 44,5 13,8 84 11,7 14,9 57 7,9 15,4 88 12,2 16,2 57 7,9 16,9 93 12,9 18,3 75 10,4 18,9 335 46,6 19,6 60 8,3 20,6 196 27,3 21,6 71 9,9

23,1 192 26,7 25,3 139 19,3 25,8 162 22,5 29,1 58 8,1 30,4 42 5,8 37,0 39 5,4

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA SAL DE ÁCIDO MALEICO DO COMPOSTO I, FORMA III

[00412] A Forma III do sal de ácido maleico do Composto I foi caracterizada por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00413] O termograma de DSC de sal de ácido maleico de Composto I, Forma III, é mostrado na Figura 27. O termograma de DSC revelou dois eventos endotérmicos: o primeiro com uma temperatura inicial de 143,9 °C, com uma temperatura de pico de 165,4 °C e um segundo com uma temperatura inicial de 186,3 com uma temperatura de pico de 195,4°C. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA O SAL DE ÁCIDO MALEICO DO COMPOSTO I, FORMA III

[00414] A Forma III do sal de ácido maleico do Composto I foi caracterizada por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20°C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00415] O termograma de TGA do sal de ácido maleico do Composto

I, Forma III, é mostrada na Figura 28. EXEMPLO 19. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I, FORMA IV

[00416] A Difração de Pó de Raio X (XRPD) foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00417] O padrão de XRPD da Forma IV do sal de ácido maleico do Composto I é mostrado na Figura 29 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 13. TABELA 13. 2-Teta (°) Altura % de H 3,9 1181 100 4,6 276 23,4 6,2 109 9,2 7,8 699 59,2 8,5 81 6,9 9,1 237 20,1 10,1 31 2,6 11,6 61 5,2 12,2 96 8,1 13,6 106 9 16,1 63 5,3 16,6 34 2,9 18,2 30 2,5 18,7 61 5,2 19,3 65 5,5

20,2 37 3,1 20,5 42 3,6 21,8 87 7,4 22,8 188 15,9 23,3 77 6,5 25,6 43 3,6 26,8 29 2,5 27,4 46 3,9 36,8 29 2,5

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA SAL DE ÁCIDO MALEICO DO COMPOSTO I, FORMA IV

[00418] A Forma IV do sal de ácido maleico do Composto I foi caracterizada por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00419] O termograma de DSC de sal de ácido maleico de Composto I, Forma IV, é mostrado na Figura 30. O termograma de DSC revelou dois eventos endotérmicos: o primeiro com uma temperatura inicial de 145,7 °C, com uma temperatura de pico de 152,1 °C e um segundo com uma temperatura inicial de 188,3 com uma temperatura de pico de 202,6°C. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA O SAL DE ÁCIDO MALEICO DO COMPOSTO I, FORMA IV

[00420] A Forma IV do sal de ácido maleico do Composto I foi caracterizada por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a

20°C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00421] O termograma de TGA do sal de ácido maleico do Composto I, Forma IV, é mostrada na Figura 31. EXEMPLO 20. CARACTERIZAÇÃO DE ESTADO SÓLIDO DO SAL DE MALEATO DO COMPOSTO I, FORMA V

[00422] A Difração de Pó de Raio X (XRPD) foi obtida junto ao Difratômetro de Pó de Raios X da Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedimentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios X de cobre a 1,054056 Å com filtro Kb; (2) potência de raios X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó de amostra foi disperso num retentor de amostra de fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Partida 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem 0,02 grau; e Velocidade de varredura 2 graus/min.

[00423] O padrão de XRPD da Forma V do sal de ácido maleico do Composto I é mostrado na Figura 32 e os dados de XRPD são fornecidos na Tabela 14. TABELA 14.

2-Teta (°) Altura % de H 4,1 423 95,3 8,3 444 100 8,8 140 31,5 10,7 43 9,7 12,5 35 7,9 13,0 34 7,7 15,6 44 9,9 18,0 130 29,3 20,5 41 9,2

23,1 53 11,9 23,5 122 27,5 24,1 38 8,6 27,3 150 33,8 28,4 42 9,5 29,4 36 8,1 31,4 43 9,7 35,5 49 11

ESTUDOS DE CALORIMETRIA DE VARREDURA DE DIFERENCIAL (DSC) PARA SAL DE ÁCIDO MALEICO DO COMPOSTO I, FORMA V

[00424] A Forma V do sal de ácido maleico do Composto I foi caracterizada por DSC. A DSC foi obtida junto à Calorimetria de Varredura de Diferencial da TA Instruments, Modelo Q200 com autoamostrador. As condições de instrumento de DSC foram da seguinte maneira: 30 a 300 °C a 10°C/min; pote e tampa de amostra de alumínio T-zero; e fluxo de gás nitrogênio a 50 ml/min.

[00425] O termograma de DSC de sal de ácido maleico de Composto I, Forma V, é mostrado na Figura 33. O termograma de DSC revelou um evento endotérmico com uma temperatura inicial de 189,1 °C com uma temperatura de pico de 200,1 °C. ESTUDOS DE ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA) PARA O SAL DE ÁCIDO MALEICO DO COMPOSTO I, FORMA V

[00426] A Forma V do sal de ácido maleico do Composto I foi caracterizada por TGA. A TGA foi obtida junto ao Analisador Termogravimétrico da TA Instrument, Modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20 °C para 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, fluxo de gás a 40 ml/min seguido de equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga de amostra a 60 ml/min; pote de amostra de platina.

[00427] O termograma de TGA do sal de ácido maleico do Composto I, Forma V, é mostrada na Figura 34.

EXEMPLO A ENSAIO DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE AXL

[00428] A autofosforilação de Axl foi executada através da incubação da proteína de Axl recombinante (Life Technologies, PV4275) em tampão contendo 50 mM Tris, pH 7,5, 0,2 mg/ml Axl, 5 mM de ATP, 20 mM de MgCl2 e 2 mM de DTT à temperatura ambiente por 1 hora.

ENSAIO ENZIMÁTICO DE TAM

[00429] O tampão de ensaio de quinase continha 50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,01% de NP-40 e 2 mM de DTT. 0,1 ul de compostos de teste dissolvidos em DMSO foram transferidos de placas de composto para placas de ensaio de 384 placas brancas (placas de Greiner LUMITRAC). A concentração final de DMSO foi de 1,25%. As soluções de enzima de 5,1 nM de fosfor-Axl ou 0,0625 nM de c-Mer (Carna Biosciences, 08-108), ou 0,366 nM de Tyro3 (Life Technologies, PR7480A) foram preparadas no tampão de ensaio. Uma solução de estoque a 1 mM de substrato de peptídeo Biotina- EQEDEPEGDYFEWLE-amida SEQ ID NO: 1 (Quality Controlled Biochemicals, MA) dissolvida em DMSO foi diluída a 1 uM em tampão de ensaio contendo 2000 uM de ATP. 4 ul de solução de enzima (ou tampão de ensaio para o bruto de enzima) foi adicionado aos poços adequados em cada placa e, então, 4 ul/poço de solução de substrato foram adicionados para iniciar a reação. A placa foi protegida da luz e incubada à temperatura ambiente por 60 min. A reação foi interrompida através da adição de 4 ul de solução de detecção contendo 50 mM de Tris-HCl, pH 7,8, 150 mM de NaCl, 0,05% de BSA, 45 mM de EDTA, 180 nM de SA-APC (Perkin Elmer, CR130-100) e 3 nM de Eu-W1024 antifosfotirosina PY20 (Perkin Elmer, AD0067). A placa foi incubada por 1 h à temperatura ambiente, e sinal de HTRF (fluorescência resolvida no tempo homogênea) foi medida num leitor de placa PHERAstar FS (BMG labtech). A porcentagem de inibição foi calculada para cada concentração e o valor de IC50 foi gerado a partir de adaptação de curva com software GraphPad Prism.

[00430] Foi constatado que os compostos das Fórmulas I e II são inibidores de um ou mais dentre AXL, MER e TYRO3. Os dados de IC50 para os sais de ácido trifluoroacético dos compostos das Fórmulas I e II são divulgados no Pedido no U.S. 15/469.975 e são fornecidos abaixo na Tabela 15. O símbolo "†" indica uma IC50 de ≤ 5 nM, "††" indica uma IC50 de > 5 nM, porém, ≤ 10 nM, e "†††" indica uma IC50 de > 10 nM, porém, ≤ 100 nM. Tabela 15 IC50 de IC50 de IC50 de Composto Axl (nM) Mer (nM) Tyro3 (nM) sal de ácido trifluoroacético de † † ††† Composto I sal de ácido maleico de † † ††† Composto I Composto II sal de ácido † † ††† trifluoroacético Composto II sal de ácido † † ††† hemissulfúrico Exemplo B. Geração de células de BAF3-AXL, BAF3-MER e BAF3- TYRO3 e Ensaio de Proliferação Celular

[00431] O domínio citoplasmático de AXL, MER ou TYRO3 fundido com sequência de dimerização e etiqueta HA é clonado em vetor de pMSCV com marcador de resistência à puromicina para gerar três construtos (pMSCV-AXL, pMSCV-MER e pMSCV-TYRO3). As células de BAF3 são transfectadas com os três construtos individualmente por eletroporação. Os clones únicos que são independentes de IL3 e resistentes à puromicina são selecionados e caracterizados. As células com expressão estável de AXL, MER ou TYRO3 são selecionadas e designadas células de BAF3-AXL, BAF3-MER e BAF3-TYRO3.

[00432] As linhagens celulares de BAF3, BAF3-AXL, BAF3-MER ou BAF3-TYRO3 são mantidas em RPMI1640 com 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito de compostos de teste na viabilidade celular, 1000 células/poço são plantadas em placas de cultura celular de tecido de 384 poços em meio de crescimento com uma diluição serial de composto ou DMSO sozinha por 48 horas a 37°C com 5% de CO2, a viabilidade celular é medida por ensaio de ATP (Ensaio CellTiter-Glo, Promega) de acordo com o procedimento do fabricante. Os dados são convertidos em porcentagem de inibição em relação ao controle de DMSO e as curvas de IC 50 são ajustadas usando software GraphPad Prism. EXEMPLO C. ELISA de BaF3-AXL ELISA E BaF3-MER ELISA

[00433] As células de BaF3-AXL ou BaF3-MER são mantidas em meio de cultura RPMI com 10% de FBS e puromicina (1 µg/ml, Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito de compostos de teste em fosfor-AXL ou fosfor-MER, as células são dispostas em placas (5x104 células/poço) numa placa de propileno de fundo em V (Greiner bio-ona) na presença ou ausência de compostos de teste diluídos em meio de cultura, e incubados por 1 hora a 37 °C com 5% de CO2. As células são coletadas por centrifugação e lisadas em 110 µl de tampão de lise gelado (Sinalização Celular) com inibidores de protease e fosfatase (Halts PI, Thermo Fisher) para 30 min no gelo. O lisado celular é armazenado a - 80 °C para ELISA. As placas de ELISA são preparadas por incubação de placa Costar com anticorpo anti-HA (1µg/ml) por 1 hora à temperatura ambiente. As placas são lavadas e bloqueadas com PBS com 3% de BSA. O lisado celular é carregado na placa de ELISA e incubado a 4 °C de um dia para outro. As placas são lavadas e incubadas com LANCE Eu-W1024 anticorpo antifosfotirosina (PY-20) (Perkin Elmer) em tampão de ensaio de DELFIA (Perkin Elmer) por 1 hora e lidas em Pherastar (BMG Labtech). Os dados são convertidos em porcentagem de inibição em relação ao controle de DMSO e a determinação de IC50 é realizada ajustando-se a curva de porcentagem de inibição versus o registro da concentração de inibidor usando GraphPad Prism. EXEMPLO D. ELISA DE H1299 FOSFO-AXL

[00434] As células de H1299 (ATCC), linhagem celular humana de carcinioma de pulmão de célula não pequena com expressão de Axl, são mantidas no meio de cultura RPMI com 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito dos compostos de teste em fosfor-AXL, as células são dispostas em placas (30000 células/poço) em placas de cultura de tecido de 96 poços (Costar) e incubadas de um dia para outro a 37 °C com 5% de CO 2. Os compostos a uma concentração apropriada são adicionados e incubados por 1 hora a 37°C com 5% de CO2. rhGas6 (R&D Systems, 6 µg/ml) são adicionados a cada poço. As placas são incubadas a 37 °C com 5% de CO2 por 15 min. As células são coletadas e lisadas em 110 µl de tampão de lise gelado (Sinalização Celular) com inibidores de protease e fosfatase (Halts PI, Thermo Fisher). O lisado é incubado por 1 hora no gelo e armazenado a - 80°C para ELISA. As placas de ELISA são preparadas por incubação de placa Costar com anticorpo anti-HA (1µg/ml) por 1 hora à temperatura ambiente. As placas são lavadas e bloqueadas com PBS com 3% de BSA. O lisado celular é carregado nas placas de ELISA e incubado a 4 °C de um dia para outro. As placas são lavadas e incubadas com LANCE Eu-W1024 anticorpo antifosfotirosina (PY-20) (Perkin Elmer) em tampão de ensaio de DELFIA (Perkin Elmer)

por 1 hora e lidas em Pherastar (BMG Labtech). Os dados são convertidos em porcentagem de inibição em relação ao controle de DMSO e a determinação de IC50 é realizada ajustando-se a curva de porcentagem de inibição versus o registro da concentração de inibidor usando GraphPad Prism. EXEMPLO E. ELISA DE FOSFO-AXL DE H1299 DE SANGUE

INTEGRAL

[00435] As células de H1299 (ATCC) são mantidas no meio de cultura RPMI com 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito dos compostos de teste em fosfo-AXL em sangue integral, as células são dispostas em placas (30000 células/poço) em placas de cultura de tecido de 96 poços (Costar) e incubadas de um dia para outro a 37 °C com 5% de CO 2. O sangue obtido a partir de doadores normais é misturado com compostos de teste por 1 hora. O meio de cultura é removido de células de H1299, e o sangue com composto é adicionado a cada poço. Após incubação de 1 hora a 37 °C com 5% de CO2, rh-Gas6 (4 µg/ml, R&D Systems) é adicionado a cada poço. A placa é incubada a 37 °C com 5% de CO 2 por 15 min. As células são lavadas com PBS e lisadas em 110 ul de tampão de lise gelado (Sinalização Celular) com inibidores de protease e fosfatase (Halts PI, Thermo Fisher) por 1 hora no gelo. A placa é armazenada a - 80 °C para ELISA. As placas de ELISA são preparadas por incubação de placa Costar com anticorpo anti-HA (1µg/ml) por 1 hora à temperatura ambiente. As placas são lavadas e bloqueadas com PBS com 3% de BSA. O lisado celular é carregado na placa de ELISA e incubado a 4 °C de um dia para outro. As placas são lavadas e incubadas com LANCE Eu-W1024 anticorpo antifosfotirosina (PY-20) (Perkin Elmer) em tampão de ensaio de DELFIA (Perkin Elmer) por 1 hora e lidas em Pherastar (BMG Labtech). Os dados são convertidos em porcentagem de inibição em relação ao controle de DMSO e a determinação de IC50 é realizada ajustando-se a curva de porcentagem de inibição versus o registro da concentração de inibidor usando GraphPad Prism. EXEMPLO F. ELISA DE CELL INSIGHT DE FOSFO-AKT DE G361

[00436] As células de G361 (ATCC), linhagem celular humana de melanoma maligno expressando Mer, são mantidas no meio de cultura RPMI com 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito de compostos de teste na trajetória de sinalização de MER, as células são dispostas em placas a 2 x 104 células/poço em 100 µl de volume em placas de superfície de 96 poços CellBind (Corning), e incubadas de um dia para outro a 37 °C com 5% de CO2. 20 µl de compostos de teste a concentrações apropriadas são adicionados às células e incubados por 1 hora. rhGas6 (4 µg/ml, R&D Systems) é adicionado a cada poço, e incubado por 20 min. As células são fixadas através da adição de 50 ul de paraformaldeído a 4% (Electron Microscopi Sciences) em PBS (Corning) por 30 min à temperatura ambiente. As placas são lavadas e incubadas com 50 ul de 0,2% de triton X-100 (Sigma) em PBS por 10 minutos à temperatura ambiente. As placas são lavadas e incubadas com 100 ul de tampão de bloqueio (0,1% de BSA em PBS) por 30 min. As placas são lavadas e incubadas com mAb de coelho (D9E) Fosfo-AKT (Ser473) (Sinalização Celular) diluído em 0,1% de BSA (diluição de 1:300) a 4 °C de um dia para outro. As placas são lavadas e incubadas com 50 ul de fragmento de F(ab’) 2 de Alexaflour 488 de IgG anticoelho de cabra (H+L) (Sondas Moleculares, diluição de 1:1000) e Hoechst 33342 (Thermo Fisher, diluição de 1:2000) em PBS à temperatura ambiente por 2 horas. As placas são lavadas com PBS e lidas em Cell Insight CX5 (Thermo Fisher).

[00437] Várias modificações da invenção, além daquelas mostradas no presente documento, serão evidentes aos versados na técnica a partir da descrição anteriormente mencionada.

Tais modificações pretendem ser abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas.

Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e publicações, citada no presente pedido está aqui incorporada, a título de referência em sua totalidade.

Claims (60)

REIVINDICAÇÕES

1. Sal caracterizado pelo fato de que é sal de ácido N-(4-(4- Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida maleico.

2. Sal, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é uma razão estequiométrica de 1:1 de N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4- dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido maleico.

3. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é cristalino.

4. Sal, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é substancialmente isolado.

5. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um termograma de DSC tem um pico endotérmico a cerca de 211°C.

6. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 2.

7. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um termograma de TGA substancialmente como mostrado na Figura 3.

8. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

9. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°,

cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

10. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

11. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

12. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2- teta: cerca de 4,3°, cerca de 8,4°, cerca de 12,6°, cerca de 13,2° e cerca de 18,5°.

13. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um perfil de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 1.

14. Sal caracterizado pelo fato de que é sal de ácido N-(4- (4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)- 1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida hemissulfúrico.

15. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é uma razão estequiométrica de 1:0,5 de N-(4-(4- Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida para ácido sulfúrico.

16. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é cristalino.

17. Sal, de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de que é substancialmente isolado.

18. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que um termograma de DSC tem um pico endotérmico a cerca de 289,4 °C.

19. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 11.

20. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem um termograma de TGA substancialmente como mostrado na Figura 12.

21. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2- teta, selecionado a partir de aproximadamente cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°.

22. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°.

23. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2- teta, selecionados a partir de cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°.

24. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2- teta, selecionados a partir de cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°.

25. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 5,3°, cerca de 8,5°, cerca de 15,3°, cerca de 20,1° e cerca de 24,9°.

26. Sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem um perfil de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 10.

27. Sal caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida fosfórico; sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida maleico; sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida clorídrico; sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida salicílico; sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida metanossulfônico; e sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida etanossulfônico.

28. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, e um veículor farmaceuticamente aceitável.

29. Método para inibir uma TAM cinase, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende: colocar a TAM cinase em contato com um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27.

30. Método caracterizado pelo fato de que é para inibir AXL e MER cinase, em que o referido método compreende: colocar a AXL e

MER cinase em contato com um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27.

31. Método caracterizado pelo fato de que é para tratar um câncer em um paciente, em que o referido método compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer hepatocelular, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer do esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático, câncer de tiroide, câncer de pele, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de célula T adulta, linfoma de célula B, leucemia mielogenosa, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de célula capilar, linfoma de Burkett, glioblastoma, melanoma e rabdossarcoma.

33. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de mama, melanoma, carcinoma celular renal, mieloma múltiplo, câncer gástrico ou rabdomiossarcoma.

34. Processo para preparar o sal, como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de Fórmula I:

I com ácido maleico para formar o referido sal.

35. Processo, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que cerca de 1 equivalente de ácido maleico seja usado com base em 1 equivalente do composto de Fórmula I.

36. Processo, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a referida reação do composto de Fórmula I e do ácido maleico é conduzido na presença de um componente solvente.

37. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o referido componente solvente compreende metanol.

38. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o referido componente solvente compreende diclorometano.

39. Processo, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o referido componente solvente compreende metanol e diclorometano.

40. Processo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o processo compreende ainda remover uma porção substancial de diclorometano para precipitar o referido sal.

41. Processo, de acordo com a reivindicação 36,

caracterizado pelo fato de que o referido processo compreende ainda, antes da referida reação, formar uma solução do composto de Fórmula I em um componente solvente.

42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a solução é formada através do aquecimento de uma pasta fluida do composto de Fórmula I no componente solvente a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 55 °C.

43. Processo, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o referido processo compreende ainda agitar a referida solução; e filtrar a referida solução para formar um filtrado antes da referida reação do composto de Fórmula I com ácido maleico.

44. Processo, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o referido processo compreende ainda adicionar carbono ativado e gel de sílica à solução após a referida etapa de aquecer a referida pasta fluida a uma temperatura de cerca de 45 °C a cerca de 55 °C para formar uma solução e antes da referida etapa de agitar a referida solução.

45. Processo para preparar o sal, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de Fórmula II: II,

com ácido sulfúrico para formar o referido sal.

46. Processo, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,6 de equivalentes de ácido sulfúrico é usado com base em 1 equivalente do composto de Fórmula II.

47. Processo, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, caracterizado pelo fato de que o processo compreende: adicionar o composto de Fórmula II a um componente solvente para formar uma solução; adicionar ácido sulfúrico à referida solução à temperatura ambiente; concentrar a solução para formar uma pasta fluida; agitar a pasta fluida a uma temperatura de cerca de 60 °C a cerca de 70 °C; e resfriar a pasta fluida a uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C para precipitar o referido sal.

48. Processo, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o componente solvente compreende metanol.

49. Processo, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o componente solvente compreende diclorometano.

50. Processo, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o componente solvente compreende metanol e diclorometano.

51. Processo, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o ácido sulfúrico é cerca de 1M em água.

52. Processo, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o processo compreende preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-

f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida sulfúrico.

53. Processo, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o processo de preparar um sal que é sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida sulfúrico que compreende reagir um composto de Fórmula II com cerca de 1 equivalente de ácido sulfúrico com base em 1 equivalente do composto de Fórmula II.

54. Processo, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que o processo para preparar sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida sulfúrico compreende: adicionar o composto de Fórmula II a um primeiro componente solvente à temperatura ambiente para formar uma solução; aquecer a solução a uma temperatura de cerca de 50 °C a cerca de 60 °C; adicionar ácido sulfúrico à referida solução; e remover o solvente para precipitar o sal de ácido sulfúrico.

55. Processo, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente compreende metanol.

56. Processo, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o ácido sulfúrico é adicionado como uma solução em água.

57. Processo, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas de: adicionar o sal de ácido N-(4-(4-Amino-7-(1- isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-

dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida sulfúrico a um segundo componente solvente para formar uma pasta fluida; aquecer a pasta fluida a uma temperatura de cerca de 30 °C a cerca de 40 °C; agitar a pasta fluida; e coletar o sal de ácido hemissulfúrico resultante.

58. Processo, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o segundo componente solvente compreende água.

59. Processo, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que compreende ainda preparar uma forma amorfa do sal de ácido hemissulfúrico, em que a preparação de uma forma amorfa do sal de ácido hemissulfúrico compreende as etapas de: adicionar o sal de ácido hemissulfúrico a um terceiro componente solvente à temperatura ambiente para formar uma solução; filtrar a solução; concentrar o filtrado; e secar o sólido resultante que resulta no sal de ácido hemissulfúrico amorfo.

60. Processo, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o terceiro componente solvente compreende acetona e metanol.