JP6047582B2 - 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよび癌の処置におけるその使用 - Google Patents
置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよび癌の処置におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
R1は、水素、クロロ、メチルまたはメトキシであり、
R2は、水素またはメトキシであり、
ただし、R1およびR2の少なくとも一方が水素以外であり、
{式中、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりシアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキル−アミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは3個までのフルオロ原子で置換されており、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりシアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノまたは3個までのフルオロ原子で置換されており、
(ii)当該(C3−C6)−シクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
(iii)当該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C1−C4)−アルキル−カルボニルアミノで置換されており、
(ii)当該(C3−C6)−シクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
(iii)当該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているか、
あるいは、
R4およびR5、または、R4およびR6は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)、O、SおよびS(O)2から選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ホルミル、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである。}
を表す。]
の6位置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン誘導体に関する。
(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明の内容において、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。例として、および好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
R1が、水素、クロロ、メチルまたはメトキシであり、
R2が、水素またはメトキシであり、
ただし、R1およびR2の少なくとも一方が水素以外であり、
Gが、基−CH2−OR3、−C(=O)−OR3、−CH2−NR4R5または−C(=O)−NR4R6
{式中、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは3個までのフルオロ原子で置換されており、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノで置換されており、
(ii)当該(C3−C6)−シクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
(iii)当該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノ−カルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノで置換されており、
(ii)当該(C3−C6)−シクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
(iii)当該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているか、
あるいは、
R4およびR5、または、R4およびR6は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)およびOから選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素、(C1−C4)−アルキル、ホルミル、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである。}
を表す、一般式(I)の化合物に関する。
R1が、水素、クロロ、メチルまたはメトキシであり、
R2が、メトキシであり、
Gが、基−CH2−OR3、−CH2−NR4R5または−C(=O)−NR4R6
{式中、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノまたはアミノカルボニルで置換されており、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたは5員または6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノで置換されており、
(ii)当該5員または6員ヘテロシクロアルキルは、所望によりオキソで置換されており、
R6は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニルで置換されているか、
あるいは、
R4およびR5、または、R4およびR6は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)およびOから選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、メチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである。}
を表す、一般式(I)の化合物に関する。
R1が、メチルであり、
R2が、メトキシである、
一般式(I)の化合物に関する。
Gが、基−CH2−OR3
{式中、R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニルで置換されている。}
を表す、一般式(I)の化合物に関する。
Gが、基−CH2−NR4R5
{式中、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は、所望によりヒドロキシ、アミノカルボニルまたはメチルアミノカルボニルで置換された(C1−C4)−アルキルであるか、または、アセチルまたは2−オキソピロリジン−3−イルである。}
を表す、一般式(I)の化合物に関する。
Gが、基−CH2−NR4R5
{式中、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)およびOから選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、オキソ、ヒドロキシまたはアミノカルボニルで置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素、メチル、アセチルまたはtert−ブトキシカルボニルである。}
を表す、一般式(I)の化合物に関する。
R1が、メチルであり、
R2が、メトキシであり、
Gが、基−CH2−OR3または−CH2−NR4R5
{式中、
R3は、所望によりヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニルで置換された(C1−C4)−アルキルであり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は、ヒドロキシまたはアミノカルボニルで置換された(C1−C4)−アルキルであるか、または、アセチルまたは2−オキソピロリジン−3−イルであるか、
あるいは、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)およびOから選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、オキソ、ヒドロキシまたはアミノカルボニルで置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素またはアセチルである。}
を表す、一般式(I)の化合物に関する。
R1およびR2は、上記の意味を有し、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表すか、あるいは、両方のR8基が一体となって結合して、−(CH2)2−、−C(CH3)2−C(CH3)2−、−(CH2)3−、−CH2−C(CH3)2−CH2−または−C(=O)−CH2−N(CH3)−CH2−C(=O)−架橋を形成する。]
のベンゾチオフェン−2−イル ボロネートと、パラジウム触媒および塩基の存在下でカップリングさせ、式(I-A):
の化合物を得て、所望により、それを、
R1およびR2は、上記の意味を有し、
Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである。]
の対応する6−(ハロメチル)誘導体に変換し、次いで、塩基の存在下、式(V)のアルコールまたは式(VII-A)のアミン:
R4は、上記の意味を有し、
R3AおよびR5Aは、それぞれ水素以外の上記のR3およびR5の意味を有する。]
と反応させ、それぞれ、式(I-B)および式(I-C1):
の標的化合物を得ること、あるいは、
のアルデヒドに酸化し、次いで、式(VII):
のアミンと、酸および還元剤の存在下で反応させ、式(I-C):
の標的化合物を得ること、あるいは、
のカルボン酸に酸化し、次いで、式(V)のアルコールまたは式(VIII)のアミン:
と縮合剤の存在下でカップリングさせ、それぞれ、式(I-E)および式(I-F):
の標的化合物を得ること、
所望により、適切な場合は、続いて、(i) このようにして得られた式(I)の化合物を、好ましくはクロマトグラフ法を用いて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離すること、および/または、(ii) 対応する溶媒および/または酸または塩基で処理することによって、式(I)の化合物を、その水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物または溶媒和物に変換すること
を特徴とする方法に関する。
のアミンと、酸および還元剤の存在下で反応させ、式(X):
の化合物を得て、続いて、それを式(III):
のベンゾチオフェン−2−イル ボロネートと、パラジウム触媒および塩基の存在下でカップリングさせ、式(I-C):
の標的化合物を得る。
R1およびR2は、上記の意味を有し、
R5Bは、水素または(C1−C4)−アルキルカルボニルである。]
を有する本発明の化合物は、式(IV):
の6−(ハロメチル)中間体を、アジド、例えばアジ化ナトリウムで処理し、式(XI):
の対応する6−(アジドメチル)誘導体を得て、次いで、それを、パラジウム触媒下で水素化し、式(I-G1):
の6−(アミノメチル)化合物とし、所望によりそれを式(XII)または(XIII):
のカルボン酸誘導体でアシル化し、式(I-G2):
の標的化合物を得ることによって製造できる。
アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルファラディン(alpharadin)、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アモナファイド(amonafide)、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンドロムスチン(andromustine)、アルグラビン、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、5−アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブアラニンエステル、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、CAL-101、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セジラニブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コンブレタスタチン、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチン アルファ、ダーリナパーシン(darinaparsin)、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、ドセタキセル、ドビチニブ、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、デュタステリド、エクリズマブ、エドレコロマブ、エフロルニチン、エリプチニウム アセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピムビシン(epimbicin)、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチン アルファ、エポエチン ベータ、エポチロン、エプタプラチン(eptaplatin)、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フルダラビン、5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホレチニブ、ホルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ギマテカン、ギメラシル、グルホスファミド、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インテダニブ(intedanib)、インターフェロン アルファ、インターフェロン アルファ−2a、インターフェロン アルファ−2b、インターフェロン ベータ、インターフェロン ガンマ、インターロイキン−2、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レンバチニブ、レスタウルチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リニファニブ、リンスチニブ(linsitinib)、リスリド、ロバプラチン(lobaplatin)、ロムスチン、ロニダミン、ルルトテカン、マホスファミド、マパツムマブ(mapatumumab)、マシチニブ、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モルグラモスチム、モテサニブ、ナンドロロン、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ(nimotuzumab)、ニムスチン、ニトラクリン、ノラトレキセド、オファツムマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチン ベータ、ペグフィルグラスチム(pegfilgastrim)、ペグ−インターフェロン アルファ−2b、ペリトレキソール、ペメトレキセド、ペムツモマブ(pemtumomab)、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ペリホシン、ペルツズマブ、ピシバニール、ピラムビシン(pirambicin)、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム(poliglusam)、リン酸ポリエストラジオール、ポナチニブ、ポルフィマー ナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロコダゾール、PX-866、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニビズマブ、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビテカン、サラカチニブ、サルグラモスチム、サトラプラチン、セルメチニブ、シプロイセル−T、シロリムス、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タンズチニブ、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テラタニブ(telatinib)、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストラクトン、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、ティピファニブ、チボザニブ、トセラニブ(toceranib)、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリアピン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロホスファミド、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、バルリチニブ(varlitinib)、バタラニブ、ベムラフェニブ、ビダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボロシキシマブ、ボリノスタット、ジノスタチン、ゾレドロン酸およびゾルビシン。
・活性な化合物単独での処置と比べて、腫瘍の増殖を遅らせる、腫瘍の大きさを減少させる、または、腫瘍を完全に除去する活性の改善;
・用いられる化学療法剤を、単剤治療よりも低い投与量で用いることが可能:
・個々の投与と比較して、少ない副作用で、より耐容性の治療が可能;
・より広範囲の癌および腫瘍疾患の処置が可能;
・治療に対して、より速い応答速度を達成;
・標準的な治療と比べて、より長い患者の生存時間。
癌の処置において、本発明の化合物はまた、放射線治療および/または外科的処置と組み合わせて用いられ得る。
これらの適用経路において、本発明の化合物は、適当な適用形態で投与できる。
下記の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に断りの無い限り、重量パーセントであり;重量部である。液体/液体溶液について記載された溶媒比、希釈比、および濃度は、それぞれ容積に基づく。
方法1(LC−MS):
装置=Micromass Quattro Premier と Waters UPLC Acquity;カラム=Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50mm×1mm;溶出液A=1Lの水+0.5mlの50%蟻酸水溶液, 溶出液B=1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%蟻酸水溶液;濃度勾配=0.0分 90% A→0.1分 90% A→1.5分 10% A→2.2分 10% A;温度=50℃;流速=0.33ml/分;UV検出=210nm.
装置=Waters Acquity SQD UPLC System;カラム=Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ, 50mm×1mm;溶出液A=1Lの水+0.25mlの99%蟻酸, 溶出液B=1Lのアセトニトリル+0.25mlの99%蟻酸;濃度勾配=0.0分 90% A→1.2分 5% A→2.0分 5% A;オーブン=50℃;流速=0.40ml/分;UV検出=210〜400nm.
装置=Micromass Quattro Micro と HPLC Agilent 1100シリーズ;カラム=YMC-Triart C18 3μ, 50mm×3mm;溶出液A=1Lの水+0.01mol炭酸アンモニウム, 溶出液B=1Lのアセトニトリル;濃度勾配=0.0分 100% A→2.75分 5% A→4.5分 5% A;オーブン=40℃;流速=1.25ml/分;UV検出=210nm.
装置=Waters Acquity SQD UPLC System;カラム=Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ, 30mm×2mm;溶出液A=1Lの水+0.25mlの99%蟻酸, 溶出液B=1Lのアセトニトリル+0.25mlの99%蟻酸;濃度勾配=0.0分 90% A→1.2分 5% A→2.0分 5% A;オーブン=50℃;流速=0.60ml/分;UV検出=208〜400nm.
装置=Micromass Quattro Premier と Waters UPLC Acquity;カラム=Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50mm×1mm;溶出液A=1Lの水+0.5mlの50%蟻酸水溶液, 溶出液B=1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%蟻酸水溶液;濃度勾配=0.0分 97% A→0.5分 97% A→3.2分 5% A→4.0分 5% A;温度=50℃;流速=0.3ml/分;UV検出=210nm.
装置=Micromass GCT, GC6890;カラム=Restek RTX-35, 15m×200μm×0.33μm;ヘリウムの一定流量=0.88mL/分;オーブン=70℃;入口=250℃;濃度勾配=70℃, 30℃/分→310℃(3分間維持).
装置 MS=Waters SQD;装置 HPLC=Waters UPLC;カラム=Zorbax SB-Aq (Agilent), 50mm×2.1mm, 1.8μm;溶出液A=水+0.025%蟻酸, 溶出液B=アセトニトリル+0.025%蟻酸;濃度勾配=0.0分 98% A→0.9分 25% A→1.0分 5% A→1.4分 5% A→1.41分 98% A→1.5分 98% A;オーブン=40℃;流速=0.60ml/分;UV検出=DAD, 210nm.
精製法1(PM1):
装置 MS=Waters;装置 HPLC=Waters;カラム=Waters X-Bridge C18, 18mm×50mm, 5μm;溶出液A=水+0.05%トリエチルアミン, 溶出液B=アセトニトリルまたはメタノール+0.05%トリエチルアミン;濃度勾配溶出;流速=40ml/分;UV検出=DAD, 210〜400nm.
装置 MS=Waters;装置 HPLC=Waters;カラム=Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech., 50mm×21.2mm;溶出液A=水+0.05%蟻酸, 溶出液B=アセトニトリルまたはメタノール+0.05%蟻酸;濃度勾配溶出;流速=40ml/分;UV検出=DAD, 210〜400nm.
中間体1A
2−メトキシ−4−メチルアニリン
LC-MS (方法3): Rt = 2.39分; MS (ESIpos): m/z = 138 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.45-6.63 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm.
水(25ml)中の亜硝酸ナトリウム(7g, 101.4mmol)の溶液を、濃塩酸(30ml)および水(85ml)中の中間体1A(13.7g, 100mmol)の冷却溶液(0℃〜5℃)に滴下した。0℃で10分間撹拌した後、酢酸ナトリウム(15g, 182.8mmol)を加えた。得られた混合物を水(140ml)中のO−エチルジチオ炭酸カリウム(30g, 187.1mmol)の熱い溶液(70℃〜80℃)に滴下し、70℃から80℃の間で1時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、エタノール(300ml)中1.3Mの水酸化カリウム溶液に溶かした。ブドウ糖(8g)を加え、得られた混合物を3時間還流した。次いで、エタノール溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、6N 硫酸水溶液で酸性にした。亜鉛粉末(15g)を注意深く加え、得られた混合物を50℃で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、14.3gの粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
2.9LのTHFに、1.1Lの水中の355ml(6.67mol)の濃硫酸の熱い溶液を加えた。50℃で、293g(1.33mol)の塩化 2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホニルを撹拌しながら加えた。次いで、521g(7.97mol)の亜鉛粉末を、少しずつ注意深く加え(発泡する)、50℃〜55℃の温度を維持するために、僅かな発熱反応物を水浴中で冷却した。続いて混合物を55℃で3時間撹拌した。反応の進行を、TLC(シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 95:5)によってモニターした。反応混合物を13.6Lの水に注ぎ、6.8Lのジクロロメタンを加え、混合物を5分間撹拌した。残った亜鉛を傾斜して、相を分離した後、水相を6.8Lのジクロロメタンで1回以上抽出した。合わせた有機相を10% 塩水で洗浄し、乾燥し、40℃で、減圧下で蒸発させ、237gの粗生成物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。分析用サンプルを石油エーテル/酢酸エチル(97:3)を溶出液として、シリカゲルのクロマトグラフィーによって得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21分; MS (ESIneg): m/z = 153 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.17 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.63 (br. s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm.
1−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]−2−メトキシ−4−メチルベンゼン
収量:236gの油状物(理論値の66%)
GC-MS (方法6): Rt = 6.03分; MS (EIpos): m/z = 270 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.16 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.39-3.51 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.09 (t, 6H) ppm.
7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン
収量:1.69gの油状物(理論値の49%)
GC-MS (方法6): Rt = 5.20分; MS (EIpos): m/z = 178 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) ppm.
(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ボロン酸
収量:28.25gの無色の固体(LC−MSによる純度94%, 理論値の80%)
LC-MS (方法2): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 223 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.17 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.63 (br. s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm.
2−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−メチル−1,3,6,2−ジオキサアザボロカン−4,8−ジオン
収量:8.84g(LC−MSによる全純度92.5%, 理論値の87%)
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.17 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) ppm.
4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチル
LC-MS (方法2): Rt = 0.59分; MS (ESIpos): m/z = 206 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11-7.97 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (br. s, 1H), 4.27 (q, 2H), 1.30 (t, 3H) ppm.
(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)メタノール
LC-MS (方法3): Rt = 1.46分; MS (ESIpos): m/z = 164 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.75 (s, 1H), 7.64 (br. s, 2H), 7.50 (br. d, 1H), 6.79 (br. d, 1H), 5.01 (t, 1H), 4.50 (d, 2H) ppm.
(4−アミノ−5,7−ジブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)メタノール
LC-MS (方法2): Rt = 0.56分; MS (ESIpos): m/z = 321/323/325 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23 (br. s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 5.09 (br. s, 1H), 4.43 (s, 2H) ppm.
(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)メタノール
LC-MS (方法3): Rt = 1.73分; MS (ESIpos): m/z = 243/245 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41-7.89 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.13-6.48 (br. s, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.45 (d, 2H) ppm.
6−(クロロメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 359/361 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.84-9.09 (br. s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95-7.21 (br. s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ppm.
6−(アジドメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
LC-MS (方法4): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-7.95 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ppm.
4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボアルデヒド
LC-MS (方法5): Rt = 2.16分; MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (s, 1H), 8.42-8.22 (br. s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.17-5.85 (br. s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ppm.
4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボアルデヒド
LC-MS (方法2): Rt = 0.55分; MS (ESIpos): m/z = 241/243 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.93 (s, 1H), 8.64-8.42 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34-7.03 (br. s, 1H) ppm.
4−[(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル]ピペラジン−2−オン
LC-MS (方法3): Rt = 1.81分; MS (ESIpos): m/z = 325/327 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.91 (br. s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.71 (t, 2H) ppm.
2−(5−クロロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−メチル−1,3,6,2−ジオキサアザボロカン−4,8−ジオン
LC-MS (方法2): Rt = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) ppm.
5,7−ジメトキシ−1−ベンゾチオフェン
LC-MS (方法4): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 195 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm.
(5,7−ジメトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ボロン酸
LC-MS (方法4): Rt = 0.83分; MS (ESIpos): m/z = 239 (M+H)+.
6−(ブロモメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン臭化水素酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.68-8.94 (br. s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79-7.07 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ppm.
実施例1
3−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}プロパン−1−オール塩酸塩
LC-MS (方法4): Rt = 0.88分; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58-8.86 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (q, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.63 (quin, 2H) ppm.
(2S)−1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}プロパン−2−オール
LC-MS (方法2): Rt = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60-8.00 (br. s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.57-6.11 (br. s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.99 (d, 3H) ppm.
(2S)−2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}プロパン−1−オール
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54-8.11 (br. s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.49-6.21 (br. s, 1H), 4.45-4.57 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.99 (d, 3H) ppm.
{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}酢酸エチル
LC-MS (方法2): Rt = 1.06分; MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79-8.13 (br. s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.64-6.02 (br. s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.12 (t, 3H) ppm.
{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}酢酸
LC-MS (方法2): Rt = 0.86分; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04-8.44 (br. s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.03-6.44 (br. s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ppm.
2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}アセトアミド
LC-MS (方法2): Rt = 0.83分; MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71-8.15 (br. s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.16 (br. s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.58-6.06 (br. s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) ppm.
2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}エタノール塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.88分; MS (ESIpos): m/z = 385 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05-8.61 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25-6.81 (br. s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.46 (s, 3H) ppm.
6−[(2−アミノエトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 二塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.66分; MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00-8.44 (br. s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.97 (br. s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.96-6.50 (br. s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H, 水のピークと重複), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.46 (s, 3H) ppm.
N−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アセトアミド
LC-MS (方法2): Rt = 0.78分; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.81 (s, 3H) ppm.
2−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)エタノール 二塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.66分; MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.49 (s, 3H) ppm.
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
LC-MS (方法2): Rt = 0.73分; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (s, 1H), 7.9 (br. s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.7 (br. s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.09 (br. s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) ppm.
rac−N2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アラニンアミド
LC-MS (方法4): Rt = 0.57分; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.96 (m, 2H), 3.36 (q, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (d, 3H) ppm.
N2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}−N−メチルグリシンアミド
LC-MS (方法4): Rt = 0.58分; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): とりわけ δ = 7.91 (s, 1H), 7.9 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.7 (br. s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.45 (s, 3H) ppm.
N2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}−N2−メチルグリシンアミド
LC-MS (方法4): Rt = 0.58分; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.94 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.7 (br. s, 1H), 3.94-3.96 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm.
N−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}グリシン酸エチル 二塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.69分; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (br. s, 2H), 8.1 (br. s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.9 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (br. s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.15 (t, 3H) ppm.
N2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}グリシンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47-7.98 (br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.73 (br. s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) ppm.
1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール 二塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.70分; MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.20 (s, 6H) ppm.
rac−1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピロリジン−3−オール 二塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.67分; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.24-8.32 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.5-7.55 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.43-4.64 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.52-3.72 (m, 1H), 3.2-3.4 (s, 1H), 2.99-3.17 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.01-2.29 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H) ppm.
rac−1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}プロリンアミド 二塩酸塩
LC-MS (方法4): Rt = 0.61分; MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.65 (br. s, 1H), 8.25 (br. s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.0 (br. s, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (br. s, 1H), 3.09 (br. s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.72-1.96 (m, 3H) ppm.
3−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)プロパン−1−オール 二塩酸塩
LC-MS (方法4): Rt = 0.59分; MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 (quin, 2H) ppm.
1−(4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン
LC-MS (方法4): Rt = 0.61分; MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54-8.13 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.40-6.06 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.37 (br. s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 1.95 (s, 3H) ppm.
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.83分; MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.7 (br. s, 1H), 8.1 (br. s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.8 (br. s, 1H), 4.33 (br. s, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.24-3.39 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 2.76-2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.
5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
LC-MS (方法4): Rt = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.6-8.1 (br. s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.71 (br. s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.52 (br. t, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (br. s, 4H) ppm.
N−[2−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)エチル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.65分; MS (ESIpos): m/z = 425 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.92 (br. s, 2H), 8.25 (br. s, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.1 (br. s, 1H), 4.18 (br. s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.27 (q, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.81 (s, 3H) ppm.
5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.70分; MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60-3.77 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 4H), 2.50 (s, 3H) ppm.
rac−1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)プロパン−2−オール 二塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.69分; MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (br. s, 1H), 9.02 (br. s, 1H), 8.4 (br. s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.3 (br. s, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (d, 3H) ppm.
(3S)−3−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン 二塩酸塩
LC-MS (方法2): Rt = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.39-4.61 (m, 2H), 4.07 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.41 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H) ppm.
6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
LC-MS (方法5): Rt = 2.32分; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31-7.59 (br. s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20-5.50 (br. s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.08 (t, 3H) ppm.
4−{[4−アミノ−5−(5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
LC-MS (方法3): Rt = 2.31分; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (br. s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.44 (s, 3H) ppm.
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−メチル}ピペラジン−2−オン
LC-MS (方法2): Rt = 0.68分; MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.88 (s, 2H) ppm.
4−{[4−アミノ−5−(5−クロロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
LC-MS (方法3): Rt = 2.40分; MS (ESIpos): m/z = 443 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.88 (s, 2H) ppm.
[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール
LC-MS (方法2): Rt = 0.85分; MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)ppm.
4−{[4−アミノ−5−(5,7−ジメトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
LC-MS (方法4): Rt = 0.70分; MS (ESIpos): m/z = 439 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): とりわけ δ = 7.92 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.88 (s, 2H) ppm.
4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸
LC-MS (方法2): Rt = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.3-12.6 (br. s, 1H), 8.1-8.2 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.45-5.55 (br. s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ppm.
4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド
LC-MS (方法2): Rt = 0.80分; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (s, 1H), 7.95-8.15 (br. s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.38-7.43 (br. s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16-7.21 (br. s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.4-5.6 (br. s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ppm.
4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−N,N−ジメチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド
LC-MS (方法2): Rt = 0.86分; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.9-8.2 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.85-6.15 (br, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) ppm.
4−アミノ−N−エチル−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド
LC-MS (方法2): Rt = 0.89分; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.9-8.2 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.45-5.65 (br, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.09-3.18 (quin, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.01 (t, 3H) ppm.
[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル](4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
LC-MS (方法2): Rt = 0.57分; MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95-8.15 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.95-6.20 (br, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 4H) ppm.
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン
LC-MS (方法2): Rt = 0.69分; MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): とりわけ δ = 8.0-8.2 (br. s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.95-6.15 (br. s, 1H), 3.97 (br. s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60-3.85 (br. m, 1H), 3.44 (br. s, 1H), 2.90-3.15 (br. m, 1H), 2.9 (br. s, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm.
0.1mmolの中間体19Aを、5当量のそれぞれのアルコール成分および7当量のDIPEAで処理した。得られた混合物を130℃で一夜振盪した。室温まで冷却した後、反応混合物を0.6mlのDMFで処理し、再度一夜振盪し、濾過した。生成物を、示された精製方法によって、濾液から単離した。
1.5mmolのそれぞれのアミン成分を、THF中の0.1mmolの中間体19Aの溶液で、続いて4当量のDIPEAで処理した。得られた混合物を室温で一夜振盪した。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をDMFで処理し、濾過した。生成物を、示された精製方法によって、濾液から単離した。
本発明の化合物の、FGFR−1と共に予めインキュベート後の高濃度ATPでのFGFR−1阻害活性を、次の段落に記載する通りにTR−FRETをベースとするFGFR−1高ATPアッセイを用いて定量化した:
SF9昆虫細胞中でバキュロウイルス発現系を用いて発現させ、グルタチオン・アガロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、タグ付組み換えFGFR−1融合タンパク質[グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)(N末端)、His6タグ、トロンビン切断部位、およびアミノ酸G400〜R800(GenBankエントリー番号NM_015850)のヒトFGFR−1の細胞内部分の融合]を、Proqinase (製品番号0101-0000-1)から購入し、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン−Ahx−AAEEEYFFLFAKKK(アミド型のC末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan (Berlin-Buch, Germany)から購入できる。
FGFR−3と共に予めインキュベートした後の本発明の化合物のFGFR−3阻害活性を、次の段落に記載する通りにTR−FRETをベースとするFGFR−3アッセイを用いて定量化した:
SF9昆虫細胞中でバキュロウイルス発現系を用いて発現させ、グルタチオン−S−トランスフェラーゼアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、タグ付組み換えFGFR−3融合タンパク質[グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)(N末端)、His6タグ、トロンビン切断部位、およびアミノ酸R397〜T806 (NCBI/タンパク質エントリー番号NP_000133.1)のヒトFGFR−3の細胞内部分の融合]を、Proqinas (製品番号1068-0000-1)から購入し、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK (アミド型のC末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan (Berlin-Buch, Germany)から購入できる。
FGFR−4と共に予めインキュベートした後の本発明の化合物の高濃度ATPでのFGFR−4阻害活性を、次の段落に記載する通りにTR−FRETをベースとするFGFR−4高ATPアッセイを用いて定量化した:
SF9昆虫細胞中でバキュロウイルス発現系を用いて発現させ、グルタチオン・アガロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、タグ付組み換えFGFR−4融合タンパク質[グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)(N末端)、His6タグ、トロンビン切断部位、およびアミノ酸R391〜T802 (GenBankエントリー番号NM_002011)のヒトFGFR−4の細胞内部分の融合]を、Proqinase (製品番号0127-0000-3)から購入し、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン−Ahx−AAEEEYFFLFAKKK(アミド型のC末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan (Berlin-Buch, Germany)から購入できる。
本発明の化合物のmTOR阻害活性は、次の段落に記載する通りにTR−FRETをベースとするmTORアッセイを用いて定量化した:
昆虫細胞中で発現させ、グルタチオン・セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、タグ付組み換えmTOR融合タンパク質[アミノ酸1360〜2549のヒトmTORと融合したグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)]を、Invitrogen (カタログ番号4753)から購入し、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、GFPおよび4E−BP1の組み換え融合タンパク質(Invitrogenから購入, カタログ番号PV4759)を用いた。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を Cellsystems (FC-0003)から購入し、2%のウシ胎児血清(FBS)を含むVasculife VEGF完全培地(Cellsystems, LL-1020)中で37℃で5% CO2で増殖させた。細胞を最大7継代で増殖アッセイに用いた。
本発明の化合物をインビボでプロファイルするために、異なる腫瘍モデルを行った。ヒト、ラットまたはマウスの腫瘍細胞をインビトロで培養し、免疫不全または免疫適格性マウス、または、免疫不全ラットの何れかに移植した。腫瘍確立後に処置を開始し、腫瘍担持動物を、種々の経路(経口、静脈内、腹腔内、または皮下)を介して物質で処置した。物質を、単剤治療または他の薬理学的物質との併用治療として試験した。腫瘍が平均サイズ120mm2に達するまで腫瘍担持動物の処置を行った。ノギスを用いて2方向で腫瘍を測定し、腫瘍体積を式:(長さ×幅2)/2によって計算した。物質の有効性を実験終了時にT/C比[T=処置群の最終腫瘍重量;C=コントロール群の最終腫瘍重量]を用いて評価した。コントロール群と処置群の有効性の統計学的有意性を、ANOVA分散検定を用いて決定した。全ての動物試験をドイツの規制ガイドラインに従って行った。
本発明の医薬組成物は、下記の通り説明できる。
滅菌処理された静脈内投与用溶液:
望ましい本発明の化合物の5mg/ml溶液は、滅菌処理された注射用水を用いて調製でき、必要であればpHを調節する。溶液は、投与のために、滅菌処理された5%のブドウ糖で1〜2mg/mlに希釈され、約60分に亘って静脈内点滴として投与される。
滅菌処理された製剤は、(i)100〜1000mgの凍結乾燥粉末としての望ましい本発明の化合物、(ii)32〜327mg/mlのクエン酸ナトリウム、および、(iii)300〜3000mgのデキストラン 40で製造できる。製剤は、滅菌処理された注射用食塩水または5%のブドウ糖で、10〜20mg/mlの濃度に再構成され、これは、さらに食塩水または5%のブドウ糖で0.2〜0.4mg/mlに希釈され、静脈内にボラスとして投与されるか、または、15〜60分に亘って静脈内点滴によって投与される。
下記の溶液または懸濁液を筋肉内注射用に製造できる:
50mg/mlの望ましい水不溶性の本発明の化合物;5mg/mlのカルボキシメチルセルロース ナトリウム;4mg/mlのTween 80;9mg/mlの塩化ナトリウム;9mg/mlのベンジルアルコール。
100mgの望ましい粉末状の本発明の化合物、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを、標準的な2ピース硬ゼラチンカプセルにそれぞれ充填することによって、多数の単位カプセルを製造する。
可消化油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の、望ましい本発明の化合物の混合物を調製し、容積型移送式ポンプによって融解ゼラチンに注入して、100mgの有効成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。望ましい本発明の化合物を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを調製できる。
投与単位が、100mgの望ましい本発明の化合物、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微晶性セルロース、11mgの澱粉および98.8mgの乳糖であるように、多数の錠剤を慣用の手順によって調製する。嗜好性を向上し、上品さおよび安定性を改善し、または、吸収を遅らせるために、適切な水性および非水性コーティングを適用してもよい。
滅菌製剤を、5mlの滅菌食塩水中で再構成された、100mgの凍結乾燥粉末としての望ましい本発明の化合物で調製できる。保存料として、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、硝酸フェニル水銀などを、約0.001重量%〜1重量%の範囲で用いてもよい。
Claims (11)
- 式(I):
R1は、水素、クロロ、メチルまたはメトキシであり、
R2は、水素またはメトキシであり、
ただし、R1およびR2の少なくとも一方が水素以外であり、
Gは、基−CH2−OR3、−C(=O)−OR3、−CH2−NR4R5または−C(=O)−NR4R6
{式中、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりシアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキル−アミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは3個までのフルオロ原子で置換されており、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりシアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノまたは3個までのフルオロ原子で置換されており、
(ii)当該(C3−C6)−シクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
(iii)当該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C1−C4)−アルキル−カルボニルアミノで置換されており、
(ii)当該(C3−C6)−シクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
(iii)当該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているか、
あるいは、
R4およびR5、または、R4およびR6は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)、O、SおよびS(O)2から選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ホルミル、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - R1が、水素、クロロ、メチルまたはメトキシであり、
R2が、水素またはメトキシであり、
ただし、R1およびR2の少なくとも一方が水素以外であり、
Gが、基−CH2−OR3、−C(=O)−OR3、−CH2−NR4R5または−C(=O)−NR4R6
{式中、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは3個までのフルオロ原子で置換されており、
R4は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R5は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C1−C4)−アルキル−カルボニルアミノで置換されており、
(ii)当該(C3−C6)−シクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
(iii)当該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
R6は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C1−C4)−アルキル−カルボニルアミノで置換されており,
(ii)当該(C3−C6)−シクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、
(iii)当該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、所望により(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されているか、
あるいは、
R4およびR5、または、R4およびR6は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)およびOから選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素、(C1−C4)−アルキル、ホルミル、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである。}
を表す、請求項1に記載された式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - R1が、水素、クロロ、メチルまたはメトキシであり、
R2が、メトキシであり、
Gが、基−CH2−OR3、−CH2−NR4R5または−C(=O)−NR4R6
{式中、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノまたはアミノカルボニルで置換されており、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたは5員または6員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
(i)当該(C1−C4)−アルキルは、所望によりヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは(C1−C4)−アルキルカルボニル−アミノで置換されており、
(ii)当該5員または6員ヘテロシクロアルキルは、所望によりオキソで置換されており、
R6は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、所望によりヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニルで置換されているか、
あるいは、
R4およびR5、または、R4およびR6は、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)およびOから選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、メチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである。}
を表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - R1が、メチルであり、
R2が、メトキシであり、
Gが、基−CH2−OR3または−CH2−NR4R5
{式中、
R3は、所望によりヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニルで置換された(C1−C4)−アルキルであり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5は、ヒドロキシまたはアミノ−カルボニルで置換された(C1−C4)−アルキルであるか、または、アセチルまたは2−オキソピロリジン−3−イルであるか、
あるいは、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって結合して、単環式飽和5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該環は、N(R7)およびOから選択される第2環ヘテロ原子を含んでもよく、そして、環炭素原子で、オキソ、ヒドロキシまたはアミノカルボニルで置換されていてもよく、
ここで、R7は、水素またはアセチルである。}
を表す、請求項1、2または3に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - 請求項1〜4の何れか1項で定義した式(I)の化合物を製造する方法であって、
式(II):
R1およびR2は、請求項1〜4の何れか1項に示した意味を有し、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表すか、あるいは、両方のR8基が一体となって結合して、−(CH2)2−、−C(CH3)2−C(CH3)2−、−(CH2)3−、−CH2−C(CH3)2−CH2−または−C(=O)−CH2−N(CH3)−CH2−C(=O)−架橋を形成する。]
のベンゾチオフェン−2−イル ボロネートと、パラジウム触媒および塩基の存在下でカップリングさせ、式(I-A):
の化合物を得て、所望により、それを、
[A] 式(IV):
R1およびR2は、請求項1〜4の何れか1項に示した意味を有し、
Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである。]
の対応する6−(ハロメチル)誘導体に変換し、次いで、塩基の存在下、式(V)のアルコールまたは式(VII-A)のアミン:
R4は、請求項1〜4の何れか1項に示した意味を有し、
R3AおよびR5Aは、水素以外の請求項1〜4の何れか1項に示したR3およびR5の意味を有する。]
と反応させ、それぞれ式(I-B)および式(I-C1):
の標的化合物を得ること、あるいは、
[B] 式(VI):
のアルデヒドに酸化し、次いで、式(VII):
のアミンと、酸および還元剤の存在下で反応させ、式(I-C):
の標的化合物を得ること、あるいは、
[C] 式(I-D):
のカルボン酸に酸化し、次いで、式(V)のアルコールまたは式(VIII)のアミン:
R3Aは、上記の意味を有し、
R4およびR6は、請求項1〜4の何れか1項に示した意味を有する。]
と縮合剤の存在下でカップリングさせ、それぞれ式(I-E)および式(I-F):
の標的化合物を得ること、
所望により、適切な場合は、続いて、(i)このようにして得られた式(I)の化合物を、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離すること、および/または、(ii)対応する溶媒および/または酸または塩基で処理することによって、式(I)の化合物を、その水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物または溶媒和物に変換することを特徴とする方法。 - 疾患を処置および/または予防するための請求項1〜4の何れか1項に定義した化合物。
- 癌および腫瘍疾患を処置および/または予防する方法に使用するための請求項1〜4の何れか1項に定義した化合物。
- 癌および腫瘍疾患を処置および/または予防する医薬組成物を製造するための、請求項1〜4の何れか1項に定義した化合物の使用。
- 請求項1〜4の何れか1項に定義した化合物および1種以上の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物。
- 1種以上のさらなる治療薬をさらに含む請求項9に記載の医薬組成物。
- 癌および腫瘍疾患を処置および/または予防するための請求項9または10に定義した医薬組成物。
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