JP2011506364A - トリアゾロトリアジンおよびトリアゾロピラジンおよびそれらの使用 - Google Patents

トリアゾロトリアジンおよびトリアゾロピラジンおよびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、置換トリアゾロトリアジン類およびトリアゾロピラジン類およびそれらの製造方法、および疾患、特に血液疾患、好ましくは白血球減少症および好中球減少症を処置および/または予防するための医薬の製造についてのそれらの使用に関するものである。

Description

本発明は、置換トリアゾロトリアジン類およびトリアゾロピラン類およびそれらの製造方法、疾患、特に血液疾患、好ましくは白血球減少症および好中球減少症を処置および/または予防する医薬の製造のためのそれらの使用に関するものである。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)は、セリン/トレオニンキナーゼのファミリーに属する。特異的基質は、特に細胞骨格タンパク質および転写因子である。現在までに2種のイソ型GSK3αおよびGSK3βが同定されている(Woodgett JR., Trends Biochem. Sci. (1991), 16(5), 177-81)。両イソ型は、主として休止中の非増殖細胞で構成的に活性を示す。
GSK3βは、Wnt/Wingless シグナル伝達経路内において中心的な重要性を有する。後者は、最も重要な進化的に保存されたシグナル伝達系の一つである。Wnt シグナルは、胚形成中におけるごく初期のパターン形成過程を制御し、中胚葉形成および多くの臓器を誘導し、幹細胞の増殖および分化を制御する(Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048-56)。Wnt シグナル伝達経路には細胞内区画化が存在するため、広く多様な過程を制御することが可能である。Wnt カスケード内では、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3は、特に構造分子アキシン、腫瘍抑制タンパク質APCおよび転写補因子β−カテニンが属する多タンパク質複合体の一部を形成する。この関係において、β−カテニンは、GSK3βの主たる基質といえる。このGSK3βが伝えるリン酸化の結果が、β−カテニンのプロテアソーム分解である。GSK3活性の阻害は、細胞におけるβ−カテニンの蓄積をまねき、それに続いて細胞核へのその転移が誘導される。そこで、β−カテニンは、転写複合体における補因子として作用するため、特定された標的遺伝子の発現について部分的に関与することになる。
放射線療法または化学療法は、癌を制御する標準的方法の部類に含まれる。両タイプの治療法は、共にそれらの標的細胞に関して非特異的であるため、腫瘍細胞だけでなく、非形質転換増殖細胞も影響を受ける。これらの非形質転換増殖細胞はまた、特に好中性顆粒球へと発達する造血始原細胞を含む。好中球数の著しい減少は、好中球減少症と称される。化学療法または放射線療法により誘発される好中球減少症は、臨床的に感染に対する感受性の増加をもたらす。好中球減少が実質的であれば、罹病率が増加し、環境によっては、その治療の死亡率も増加する(O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632-1636)。
GSK3活性の阻害は、造血幹細胞の増殖および分化速度の加速をまねくことから、治療誘発性好中球減少症に関する治療的介入に利用され得る。
国際公開第2006/044687号は、癌および中枢神経系の疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤として特にトリアゾロトリアジン類について記載している。国際公開第2007/138072号は、変性および炎症性疾患の処置に関する6−アルキル−置換トリアゾロピラジン類の使用について記載している。
したがって、本発明の一目的は、ヒトおよび動物における血液疾患、好ましくは好中球減少症を処置するためのGSK3β阻害剤としての新規化合物を提供することである。
本発明は、式
Figure 2011506364
[式中、
Uは、Nを表し、
Vは、CR12を表し、
Wは、Nを表し、
Aは、CR15を表すか、または
Uは、Nを表し、
Vは、Nを表し、
Wは、CR16を表し、
Aは、Nを表し、
上記において、
12は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、C−C−アルキルスルホニルアミノ、5または6員ヘテロシクリルカルボニル、−CH13または−CHCH14であり、
上記のヘテロシクリルカルボニルは、1〜3個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、5または6員ヘテロシクリルおよびフェニルから成る群から選択されるものとし、
上記のフェニルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
13は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノまたは5または6員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
14は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノまたは5または6員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
15は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C−C−アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシクロプロピルを表し、
16は、水素またはメチルを表すものとし、
は、式
Figure 2011506364
[式中、
*は、複素環への結合点であり、
nは、0または1の数であり、
Xは、NR10、SまたはOを表し、式中、R10は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表すものとし、
Yは、NR11またはSを表し、式中、R11は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表すものとし、
は、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、2−(モノ−C−C−アルキルアミノ)ピリミド−4−イル、2−(モノ−C−C−シクロアルキルアミノ)ピリミド−4−イル、ピリダジン−3(2H)−オン−6−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イルまたは1,2−ピラゾール−5−イルを表し、
上記のピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−シクロアルキルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびC−C−シクロアルキルから成る群から選択されるものとし、
上記の2−アミノピリミド−4−イル、2−(モノ−C−C−アルキルアミノ)ピリミド−4−イル、2−(モノ−C−C−シクロアルキルアミノ)ピリミド−4−イル、ピリダジン−3(2H)−オン−6−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イルおよび1,2−ピラゾール−5−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−シクロアルキルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表し、
は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表し、
は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
は、水素またはC−C−アルキルを表す]
で示される基を表し、
は、C−C10−アリールまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
上記のアリールおよびヘテロアリールは1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシメチル、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルアミノメチル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、C−C−アルキルスルホニル、C−C−アルキルスルホニルアミノ、C−C−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、5または6員ヘテロシクリル、5または6員ヘテロシクリルカルボニル、5または6員ヘテロシクリルメチルおよび5または6員ヘテロアリールから成る群から選択され、
上記のフェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
またはアリールにおける置換基のうちの2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソランまたは1,4−ジオキサンを形成する]
で示される化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は、式(I)で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、また、式(I)により包含され、具体例として下記で挙げられた化合物が、既に塩、溶媒和物およびその塩ではない限り、式(I)により包含され、下記で挙げられた化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明化合物は、それらの構造により、立体異性体形態(鏡像体、ジアステレオマー)で存在し得る。したがって、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらの各混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成成分は、鏡像体および/またはジアステレオマーの上記混合物から公知方法で単離され得る。
本発明化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は互変異性体形態も全て包含する。
本発明目的にとって好ましいは、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体医薬適用に不適切であるが、例えば本発明化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含される。
本発明化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩がある。
また、本発明化合物の生理学的に許容される塩には、慣用的塩基の塩、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩(例、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは1〜16個のC原子を有する有機アミン類、例えば、そして好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジンおよびコリンなどから誘導されるアンモニウム塩がある。
溶媒和物とは、本発明目的の場合、溶媒分子との配位を通して固体または液体状態で錯体を形成する本発明化合物の形態をいう。水和物は、配位が水により行われた溶媒和物の特異形態である。
本発明はまた、本発明化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」の語は、それ自体生理学的に活性または不活性であり得るが、(例えば代謝または加水分解により)体内での滞留時間中に本発明化合物に変換される化合物を包含する。
本発明の目的の場合、置換基は、特に断らなければ、以下の意味を有する:
アルキルそれ自体およびアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルアミノスルホニルにおける「アルコ」および「アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、例えば、そして好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルを表す。
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびtert−ブトキシを表す。
アルキルアミノは、1または2個の(互いに独立して選択される)アルキル置換基を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノおよびN−tert−ブチル−N−メチルアミノを表す。C−C−アルキルアミノは、例えばそれぞれの場合における各アルキル置換基において1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基または1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
モノアルキルアミノは、直鎖または分枝状アルキル置換基を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノを表す。
モノシクロアルキルアミノは、シクロアルキル置換基を有するシクロアルキルアミノ基を表し、アミノ基の他の置換基は水素であるものとし、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノおよびシクロブチルアミノがある。
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニルおよびtert−ブチルカルボニルを表す。
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルを表す。
アルキルアミノカルボニルは、1または2個の(互いに独立して選択された)アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニルおよびN−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニルを表す。C−C−アルキルアミノカルボニルは、例えば、それぞれの場合における各アルキル置換基において1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基または1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、n−ブチルカルボニルアミノおよびtert−ブチルカルボニルアミノを表す。
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニルを表す。
アルキルアミノスルホニルは、1または2個の(互いに独立して選択された)アルキル置換基を有するアルキルアミノスルホニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、n−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、tert−ブチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニル、N−エチル−N−メチルアミノスルホニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノスルホニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノスルホニルおよびN−tert−ブチル−N−メチルアミノスルホニルを表す。C−C−アルキルアミノスルホニルは、例えば、それぞれの場合における各アルキル置換基において1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基または1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニル基を表す。
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノおよびtert−ブチルスルホニルアミノを表す。
シクロアルキルは、通常3〜6個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表すもので、シクロアルキルとしては、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを挙げることができる。
ヘテロシクリルは、5または6個の環原子およびN、O、S、SO、SO列(ただし、窒素原子はまたN−オキシドを形成し得る)からの3個以下、好ましくは、2個以下のヘテロ原子および/またはヘテロ基を有する単環式複素環基を表す。ヘテロシクリル基は、飽和または部分不飽和であり得る。O、NおよびS列(ただし、窒素原子はまたN−オキシドを形成し得る)からの2個以下のヘテロ原子を有する5または6員単環式飽和ヘテロシクリル基が好ましく、例えば、そして好ましくは、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、チオピラニル、モルホリン−1−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イルがある。
ヘテロアリールは、通常5〜10個、好ましくは、5または6個の環原子およびS、OおよびN列からの5個以下、好ましくは4個以下のヘテロ原子を有する芳香族、単または二環式基を表し、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルがある。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
を表し得る基の式において、近くに#を付した線の終点は、それぞれの場合において、炭素原子またはCH基を表すことはないが、Rと結合している原子への結合の部分を形成する。
を表し得る基の式において、近くに*を付した線の終点は、それぞれの場合において、炭素原子またはCH基を表すことはないが、Rが結合している原子への結合の部分を形成する。
好ましいのは、式中、
Uは、Nを表し、
Vは、CR12を表し、
Wは、Nを表し、
Aは、CR15を表すか、または
Uは、Nを表し、
Vは、Nを表し、
Wは、CR16を表し、
Aは、Nを表し、
上記において、
12は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、5または6員ヘテロシクリルカルボニル、−CH13または−CHCH14であり、
上記のヘテロシクリルカルボニルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノおよび5または6員ヘテロシクリルから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
13は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノまたは5または6員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
14は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノまたは5または6員ヘテロシクリルを表し、
上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
上記のヘテロシクリルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
15は、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
16は、水素またはメチルを表すものとし、
は、式
Figure 2011506364
[式中、
*は、複素環への結合点であり、
nは、0または1の数であり、
Xは、NR10、SまたはOを表し、式中、R10は、水素またはメチルを表すものとし、
Yは、NR11またはSを表し、式中、R11は、水素またはメチルを表すものとし、
は、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを表し、
上記のピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C−C−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記の2−アミノピリミド−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルおよび1,2,3−オキサジアゾール−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C−C−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素またはメチルを表す]
で示される基を表し、
は、C−C10−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルを表し、
上記のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシメチル、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルアミノメチル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、C−C−アルキルスルホニル、C−C−アルキルスルホニルアミノ、C−C−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、5または6員ヘテロシクリル、5または6員ヘテロシクリルカルボニル、5または6員ヘテロシクリルメチルおよび5または6員ヘテロアリールから成る群から選択され、
上記のフェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとする、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
また、好ましいのは、式中、
Uは、Nを表し、
Vは、CR12を表し、
Wは、Nを表し、
Aは、CR15を表すか、または
Uは、Nを表し、
Vは、Nを表し、
Wは、CR16を表し、
Aは、Nを表し、
上記において、
12は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−CH13であり、
上記のピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、C−C−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
13は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
15は、水素を表し、
16は、水素を表すものとし、
は、式
Figure 2011506364
(式中、
*は、複素環への結合点であり、
nは、0の数を表し、
Xは、NR10を表し、式中、R10は、水素を表すものとし、
Yは、NR11を表し、式中、R11は、水素を表すものとし、
は、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを表し、
上記のピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記の2−アミノピリミド−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
は、水素を表し、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素を表し、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素を表し、
は、水素またはメチルを表す)
で示される基を表し、
は、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、
上記のフェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルから成る群から選択されるものとする、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
特に好ましいのは、
Uは、Nを表し、
Vは、CR12を表し、
Wは、Nを表し、
Aは、CR15を表すか、または
Uは、Nを表し、
Vは、Nを表し、
Wは、CR16を表し、
Aは、Nを表し、
上記において、
12は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルであり、
上記のピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のC−C−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、C−C−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
15は、水素を表し、
16は、水素を表すものとし、
は、式
Figure 2011506364
(式中、
*は、複素環への結合点であり、
nは、0の数を表し、
Xは、NR10を表し、式中、R10は、水素を表すものとし、
Yは、NR11を表し、式中、R11は、水素を表すものとし、
は、式
Figure 2011506364
(式中、
#はYへの結合点であり、
Lは、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Mは、水素またはアミノを表す)
で示される基を表し、
は、水素を表し、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素を表し、
は、水素またはメチルを表し、
は、水素を表し、
は、水素を表す)
で示される基を表し、
は、フェニルを表し、
このフェニルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとする、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
特に好ましいのは、
Uが、Nを表し、
Vが、CR12を表し、
Wが、Nを表し、
Aが、CR15を表すか、または
Uが、Nを表し、
Vが、Nを表し、
Wが、CR16を表し、
Aが、Nを表し、
上記において、
12は、水素を表し、
15は、水素を表し、
16は、水素を表すものとし、
が、式
Figure 2011506364
{式中、
*は、複素環への結合点であり、
nは、0の数を表し、
Xは、NR10を表し、式中、R10は、水素を表すものとし、
Yは、NR11を表し、式中、R11は、水素を表すものとし、
は、式
Figure 2011506364
(式中、
#はYへの結合点であり、
Lはシアノを表し、
Mは水素を表すか、または
Lは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Mは、アミノを表す)
で示される基を表し、
は、水素を表し、
は、水素を表し、
は、水素を表し、
は、水素を表し、
は、水素を表し、
は、水素を表す}
で示される基を表し、
が、フェニルを表し、
このフェニルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとする、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
また、好ましいのは、
Uが、Nを表し、
Vが、CR12を表し、
Wが、Nを表し、
Aが、CR15を表すか、または
Uが、Nを表し、
Vが、Nを表し、
Wが、CR16を表し、
Aが、Nを表し、
上記において、
12は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−CH13であり、
上記のピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のアルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、C−C−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
13は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
15は、水素を表し、
16は、水素を表すものとし、
が、式
Figure 2011506364
(式中、
*は、複素環への結合点であり、
は、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを表し、
上記のピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
上記の2−アミノピリミド−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとする)
で示される基を表し、
が、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、
上記のフェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルは、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルから成る群から選択されるものとする、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
特に好ましいのは、
Uが、Nを表し、
Vが、CR12を表し、
Wが、Nを表し、
Aが、CR15を表すか、または
Uが、Nを表し、
Vが、Nを表し、
Wが、CR16を表し、
Aが、Nを表し、
上記において、
12は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルであり、
上記のピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のC−C−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、C−C−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
15は、水素を表し、
16は、水素を表すものとし、
が、式
Figure 2011506364
{式中、
*は、複素環への結合点であり、
は、式
Figure 2011506364
(式中、
#はNHへの結合点であり、
Lは、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Mは、水素またはアミノを表す)
で示される基を表す}
で示される基を表し、
が、フェニルを表し、
このフェニルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとする、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
特に好ましいのは、
Uが、Nを表し、
Vが、CR12を表し、
Wが、Nを表し、
Aが、CR15を表すか、または
Uが、Nを表し、
Vが、Nを表し、
Wが、CR16を表し、
Aが、Nを表し、
上記において、
12は、水素を表し、
15は、水素を表し、
16は、水素を表すものとし、
が、式
Figure 2011506364
{式中、
*は、複素環への結合点であり、
は、式
Figure 2011506364
(式中、
#はNHへの結合点であり、
Lは、シアノであり、
Mは、水素であるか、または
Lは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
Mは、アミノを表す)
で示される基を表す}
で示される基を表し、
が、フェニルを表し、
このフェニルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとする、
式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
また、好ましいのは、式中、
UがNを表し、VがCR12を表し、WがNを表し、AがCR15を表し、
上記のR12は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを表し、
上記のピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
上記のC−C−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、C−C−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
上記のピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
15は、水素を表す、
式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、UがNを表し、VがCR12を表し、WがNを表し、AがCR15を表し、R12およびR15は水素である、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、UがNを表し、VがNを表し、WがCR16を表し、AがNを表し、R16は水素である、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、Rが−NHCHCHNH−Rである、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、Rが、式
Figure 2011506364
(式中、*は複素環への結合点である)
で示される基を表す、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、Rは−NHCHCHNH−Rであり、Rは5−シアノピリド−2−イルを表す、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、Rは−NHCHCHNH−Rであり、Rは5−トリフルオロメチルカルボニル−6−アミノピリド−2−イルを表す、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、nが0の数を表す、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、XがNR10を表し、このR10は水素を表すものとし、YがNR11を表し、このR11は水素またはメチルを表すものとする、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、XがNR10を表し、このR10は水素を表すものとする、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、YがNR11を表し、このR11は水素を表す、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、
が、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを表し、
上記のピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとし、
上記の2−アミノピリミド−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとする、
式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、
が、式
Figure 2011506364
(式中、
#はYまたはNHへの結合点であり、
Lは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Mは、水素またはアミノを表す)
で示される基を表す、
式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、Rが5−シアノピリド−2−イルを表す、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、Rが5−トリフルオロメチルカルボニル−6−アミノピリド−2−イルを表す、式(I)の化合物である。
また、好ましいのは、式中、R、R、R、R、RおよびRが水素を表す、式(I)の化合物である。
さらに、本発明は、式(I)で示される化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物の製造方法であって、

Figure 2011506364
(式中、A、U、V、WおよびRは前記の意味を有し、
は、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表す)
で示される化合物を、式
−H (III)
(式中、Rは前記の意味を有する)
で示される化合物と反応させる工程を含む方法を提供する。
この反応は、一般的に、適切な場合には電子レンジ中において、不活性溶媒中、適切な場合には塩基の存在下、好ましくは5bar以下の大気圧下50℃〜200℃の温度範囲で行われる。
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなど、または他の塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム・tert−ブトキシドなどであり、好ましいのはジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムである。
不活性溶媒の例は、ハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリドまたはトリクロロメタン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、または他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドンなど、またはこれらの溶媒の混合物である。好ましいのはN−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。
式(II)で示される化合物は既知であり、それらは、適切な出発物質から公知方法により合成され得るか、またはそれらは実施例の項(実施例3A〜10Aおよび実施例18A〜20A)またはJ. Org. Chem. (2005), 70 (18), 7331-7337および国際公開第03/000693号に記載された方法と同様にして製造され得る。
式(III)で示される化合物は既知であり、適切な出発物質から公知方法により合成され得るか、またはそれらは実施例の項(実施例1Aおよび2A、実施例11A〜17Aおよび実施例21A〜24A)記載の製法と同様にして製造され得る。
出発物質および式(I)で示される化合物の製造について、下記合成スキームにより説明する。
スキーム1:トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジンの製造
Figure 2011506364
スキーム2:トリアゾロ[1,5−a]ピラジンの製造
Figure 2011506364
本発明化合物は、予測され得なかった価値ある範囲の薬理学的および薬物動態的効果を示す。
したがって、それらは、ヒトおよび動物における疾患を処置および/または予防するための医薬としての使用に適切である。
さらに、本発明は、疾患、好ましくは血液疾患、特に白血球減少症および好中球減少症の処置および/または予防を目的とする本発明化合物の使用に関するものである。
したがって、本発明化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、変質、認知症、うつ病、攻撃性、脳血管性虚血、睡眠障害、ハンティングトン舞踏病など、神経外傷性障害、例えば、卒中など、2型真性糖尿病および関連疾患、例えばメタボリック症候群または肥満、1型真性糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糸球体腎炎、高カルシウム血症、高脂血症、グルコース−ガラクトース吸収不良症など、全般的内分泌機能不全、例えば、膵炎など、血液疾患、例えば、後天性および先天性好中球減少症、薬剤誘発性好中球減少症、寄生虫誘発性好中球減少症、化学療法誘発性好中球減少症、顆粒球減少症、後天性および先天性白血球減少症、後天性および先天性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、後天性および先天性血小板減少症、白血球機能不全、血液凝固障害、移植片対宿主反応など、癌、例えば、乳癌、結腸腫瘍、消化管腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、肝腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、骨髄腫瘍、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、MLL白血病、前立腺腫瘍、肺癌、腎腫瘍など、喘息、気道の進行性、不完全可逆性閉塞、肺炎、肺機能障害、炎症性疾患、例えば、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、慢性関節リウマチなど、グラム陰性およびグラム陽性菌による感染症、ウイルス感染症、例えばカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)による真菌感染症、HIV感染症およびHIV関連感染症、A、BおよびC型肝炎、寄生虫感染症、マラリア、脱毛、精子自動性低下、創傷治癒、オステオポローシス、骨髄疾患、骨および関節障害、心臓血管障害、例えば、心血管奇形、心不全、心臓線維症、心臓不整脈、心筋梗塞、医薬または物質誘発心毒性、アテローム性動脈硬化症、高血圧、敗血症、炎症性疾患の予防および/または処置に適切である。
本発明化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および統合失調症など、2型真性糖尿病および関連疾患、癌、白血球減少症および/または好中球減少症の予防および/または処置に特に適切である。
本発明化合物は、白血球減少症および/または好中球減少症の予防および/または処置に特に適している。
さらに、本発明化合物はまた、骨髄および/または末梢血からの成体造血幹細胞の有効な生体外増幅および/または臍帯血からの胚性幹細胞の生体外増幅に使用され得る。
さらに、本発明化合物はまた、胚性および/または成体幹細胞の生体外増幅および胚性および/または成体幹細胞の生体外分化に使用され得る。
次いで、こうして増幅されたこれらの細胞は、骨髄破壊的治療により、または治療的移植方法の枠内で誘発されるか、または例えば白血病などの血液全身性疾患に関連するか、または遺伝子治療用に増幅された後に遺伝子操作が加えられた細胞による血球減少症を縮小するのに使用され得る。
さらに本発明は、疾患、特に上記疾患の処置および/または予防を目的とする本発明化合物の使用に関するものである。
さらに本発明は、疾患、特に上記疾患の処置および/または予防用医薬の製造についての本発明化合物の使用に関するものである。
さらに本発明は、本発明化合物の治療有効量の使用による疾患、特に上記疾患の処置および/または予防方法に関するものである。
さらに本発明は、特に上記疾患の処置および/または予防を目的とする、本発明化合物および1種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関するものである。例として、そして好ましいものとして挙げられる組み合わせにおける適切な有効成分は、以下のとおりである:
臨床使用される化学療法剤と本発明化合物の組み合わせにより、様々な新生物疾患に対する治療について著しく改善された成果を収めることができる。化学療法剤は、腫瘍細胞の分裂速度を阻害および/または固体腫瘍の新血管形成を阻止する物質である。これらには、特に、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルなど、タキサン類の群からの物質、腫瘍細胞の有糸分裂を阻害する物質、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンなどがある。また、白金誘導体のクラスからの物質、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはロバプラチンなどがある。さらに、化学療法剤には、アルキル化剤のクラスからの物質、例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトジン、デカルバジンまたはテモゾロミドがある。また、化学療法剤には、例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体またはアデノシンデアミナーゼ阻害剤などの代謝拮抗物質がある。このクラスの物質としては、特にメトトレキサート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンがある。また、化学療法剤としては、天然産物またはその誘導体も使用され、特に酵素、抗腫瘍抗生物質およびリンホカイン類がある。これらの例としては、特にブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−V、パクリタキセル、ミトラマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン類(例、IFN−アルファ)およびエトポシドがある。抗増殖および/または抗血管形成効果をもつ他の化学療法剤は、特にソラフェニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、DAST阻害剤(BAY73−4506)、ZKエポチロンである。
さらに本発明は、骨髄および/または末梢血からの成体造血幹細胞の生体外増幅および/または臍帯血からの胚性幹細胞の生体外増幅方法に関するものであり、本発明化合物の有効量を加えることを特徴としている。
本発明化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。この目的の場合、それらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路により、またはインプラントまたはステントとして投与され得る。
本発明化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
経口投与に適切であるのは、先行技術によって機能し、本発明化合物を迅速に、そして/または改変された形で送達し、結晶および/または非結晶および/または溶解形態で本発明化合物を含む投与形態、例えば錠剤(非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば、腸溶コーティングまたは不溶性であるか遅延方式で溶解し、本発明化合物の放出を制御するコーティングを施したもの)、口内で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥物、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾルまたは溶液などである。
非経口投与は、吸収段階を回避しながら(例、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)、または吸収を封入しながら(例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)行われ得る。非経口投与に適した投与形態は、特に、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末形態をした注射および注入用製剤である。
経口投与が好ましい。
他の投与経路に適しているのは、例えば、吸入(特に粉末吸入器、噴霧器)用医薬形態、点鼻薬、溶液、スプレー、舌側、舌下または頬側投与用錠剤、フィルム/オブラートまたはカプセル剤、坐薬、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液(ローション、振とう混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系(例えば、パッチなど)、ミルク、ペースト、泡沫、散布剤、インプラントまたはステントである。
本発明化合物は、上述の投与形態に変換され得る。これは、自体公知の方法で、不活性、非毒性の医薬上適切な賦形剤と混合することにより行われ得る。これらの賦形剤には、特に、担体(例えば、微晶性セルロース、乳糖、マンニトール)、溶媒(例、液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸など)、着色料(例、無機色素、例えば酸化鉄など)およびマスキング香味料および/または香料がある。
さらに本発明は、少なくとも1種の本発明化合物を、好ましくは1種またはそれ以上の不活性で非毒性の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む医薬、および上記目的についてのその使用に関するものである。
一般的に、有効な結果を得るためには、24時間ごとに約5〜1500mgの量を投与することが、非経口投与時に有利であることが判明している。経口投与時の量は、24時間ごとに約5〜2000mgである。
それにもかかわらず、適切な場合には、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体応答、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として上記の量から逸脱することが必要な場合もあり得る。
以下の試験および実施例において、パーセンテージデータは、特に断らなければ、重量によるパーセンテージであり、部とあるは重量部である。溶媒比、希釈率および液/液溶液の濃度データは、それぞれの場合において体積に基づいている。「w/v」という表現は、「重量/体積」を意味する。すなわち、例えば、「10%w/v」は、溶液または懸濁液100mlに10gの物質が含まれることを意味する。
A)実施例
略語:
abs. 無水
Boc tert−ブトキシカルボニル
CDCl 重水素化クロロホルム(クロロホルム−d)
conc. 濃縮
d 日
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミドxHCl
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSで)
h 時間
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールxH
HPLC 高圧、高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
min. 分
MS 質量分析法
MW 分子量(g/mol)
NMR 核磁気共鳴分光法
OAc アセテート
OEt エトキシ
p.a. 1分析につき
PyBOP 1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
保持指数(TLCで)
sat. 飽和
RP−HPLC 逆相HPLC
RT 室温
保持時間(HPLCで)
TBTU (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
LC−MS方法:
方法1:器具:Micromass Quattro LCZ および HPLC Agilent シリーズ1100;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A mercury 20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%ギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.1分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
方法2:MS器具タイプ:Micromass ZQ ;HPLC器具タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100mm×4.6mm;溶離液A:水+500μlの50%ギ酸/l、溶離液B:アセトニトリル+500μlの50%ギ酸/l;勾配:0.0分10%B→7.0分95%B→9.0分95%B;オーブン:35℃;流速:0.0分 1.0ml/分→7.0分 2.0ml/分→9.0分 2.0ml/分;UV検出:210nm。
方法3:MS器具タイプ:Micromass ZQ ;HPLC器具タイプ:HP 1100 Series;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ、30mm×3.00mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%ギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分 1ml/分、2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法4:器具:Micromass Platform LCZ および HPLC Agilentシリーズ 1100;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ、20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%ギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%ギ酸;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
方法5:MS器具タイプ:Waters ZQ;HPLC器具タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18、100mm×3mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%ギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
方法6:MS器具タイプ:Micromass ZQ;HPLC器具タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A mercury、20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%ギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法7:器具:Micromass Quattro LCZ および HPLC Agilent シリーズ1100;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18、100mm×3mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%ギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
方法8:器具:Micromass QuattroPremier および Waters UPLC Acquity;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ、50mm×1mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%ギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%ギ酸;勾配:0.0分100%A→0.1分100%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流速:0.33ml/分;UV検出:210nm。
方法9:器具:Micromass Quattro Micro MS および HPLC Agilent シリーズ 1100;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ、20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%ギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%ギ酸;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A→5.00分100%A;流速:0.0分/3.0分/4.0分/4.01分 2.5ml/分、5.00分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法10:分取HPLC:カラム:Reprosil C18;勾配:アセトニトリル/水+0.1%塩酸。
方法11:分取HPLC:カラム:Reprosil C18;勾配:アセトニトリル/水+0.1%トリフルオロ酢酸。
方法12:器具:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ, 50mmx1mm;溶離液A:1リットルの水+0.25mlの99%濃度のギ酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.25mlの99%濃度のギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm。
方法13:分取HPLC:カラム:Reprosil C18;勾配:アセトニトリル/水。
使用したマイクロ波反応装置は、Emrys(登録商標)Optimizerタイプの「単一モード」器具であった。
出発物質
実施例1A
{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
6−クロロニコチノニトリル5.5g(39.7mmol)を、70mlのDMSOに溶かし、10.2g(63.5mmol)のN−Boc−エチレンジアミンおよび11g(79.4mmol)の炭酸カリウムを加えた。混合物を90℃で12時間撹拌した。残渣を水および酢酸エチルの混合物中に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。残渣をシリカゲル60でのクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10:1〜2:1)にかけた。この結果、固体として生成物7.9g(理論値の77%)が得られた。
LCMS(方法6):R=1.46分(m/z=263(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) 7.6 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.32 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 1.37 (s, 9H)。
実施例2A
6−[(2−アミノエチル)アミノ]ニコチノニトリル二塩酸塩
Figure 2011506364
{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(実施例1A)7.9g(30mmol)を、ジオキサン中の4N塩化水素100mlに溶かし、混合物を30分間撹拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、同じ体積のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を20分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この結果、固体として7g(理論値の94%)の生成物が得られた。
LCMS(方法4):R=0.51分(m/z=162(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.98 (q, 2H)。
実施例3A
2,4−ジクロロ−N'−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2011506364
ナトリウム1.37g(0.059mol)を50mlのエタノールに溶かし、5g(0.059mol)の4−アミノ−4H−1,2,4,−トリアゾールおよび10.23g(0.059mol)の2,6−ジクロロベンゾニトリルを加えた。混合物を5時間還流下で撹拌した。冷却後、得られた固体をろ過し、ロータリー蒸発装置を用いてろ液を濃縮した。固体を還流下120mlの水中で15分間撹拌した。熱混合物を吸引ろ過し、固体を乾燥した。母液を廃棄した。ロータリー蒸発装置を用いてろ液を濃縮し、150mlの水中に取り、超音波浴に懸濁し、15分間還流下で撹拌した。熱混合物を吸引ろ過し、固体を乾燥した。母液を廃棄した。両固体を合わせ、12.99g(理論値の74%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=1.34分(m/z=256(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.44 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)。
実施例4A
N'−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2011506364
実施例3Aと同様にして、化合物を製造した。使用した出発物質は、2,6−ジクロロベンゾニトリルではなく4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルであった。
LCMS(方法3):R=1.55分(m/z=256(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ=8.5 (s, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.56 (br, s, 2H)。
実施例5A
[(Z)−(2,4−ジクロロフェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルイミノ)メチル]カルバミン酸ブチル
Figure 2011506364
ナトリウム808mg(35.1mmol)を、50mlの1−ブタノールに溶かし、6g(23.4mmol)の2,4−ジクロロ−N'−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルベンゼンカルボキシイミドアミド(実施例3A)および6.2ml(51.5mmol)の炭酸ジエチルを加えた。混合物を還流下で2時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、濃塩酸を用いてpHを5に調節した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相ジクロロメタン/メタノール100:1→50:1)にかけた。これにより、4.8g(理論値の56%)の生成物が固体として得られた。
LCMS(方法8):R=1.08分(m/z=356(M+H))。
実施例6A
{(Z)−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルイミノ)[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸ブチル
Figure 2011506364
実施例5Aと同様にして、N'−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(実施例4A)から化合物を製造した。
LCMS(方法6):R=1.73分(m/z=356(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 10.75 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 1.45 (q, 2H), 1.2 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)。
実施例7A
6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン
Figure 2011506364
フェノール25ml中の4.7g(13.4mmol)の[(Z)−(2,4−ジクロロフェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルイミノ)メチル]カルバミン酸ブチル(実施例5A)を、還流下で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相ジクロロメタン/メタノール100%→50:1)にかけた。これにより、3.1g(理論値の78%)の生成物が固体として得られた。
LCMS(方法3):R=1.62分(m/z=282(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 13.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 7.99 (ss, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (dd, H)。
実施例8A
6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン
Figure 2011506364
実施例7Aと同様にして、{(Z)−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルイミノ)[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸ブチル(実施例6A)から化合物を製造した。
LCMS(方法9):R=0.87分(m/z=282(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 13.05 (br, s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.97 (d, 2H)。
実施例9A
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン
Figure 2011506364
6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン(実施例7A)4.7g(13.4mmol)を、最初にホスホリルクロリド20ml中に入れ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド4.8g(21.7mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液150ml中に注ぎ、pHが7に達するまで固体の重炭酸ナトリウムを加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、1.3g(理論値の75%)の生成物が固体として得られた。
LCMS(方法3):R=2.23分(m/z=300(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.51 (s, 1H), 7.9 (ss, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H)。
実施例10A
8−クロロ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン
Figure 2011506364
実施例9Aと同様にして、6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8(7H)−オン(実施例8A)から化合物を製造した。
LCMS(方法3):R=2.3分(m/z=300(M+H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ= 9.52(s,1H),8.16(d,1H),7.97(d,1H)。
実施例11A
(6−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2011506364
アルゴン下、150mlのTHFを、23.4g(181.8mmol)の2−クロロ−5−アミノピリジンに加え、混合物を0℃に冷却した。73.3g(400mmol)のナトリウム・ビス(トリメチルシリル)アミドおよび43.65g(200mmol)のジ−tert-ブチルジカーボネートを150mlのTHFに溶かしたものを滴下した。15分後、冷却浴を除去し、撹拌をRTで15分間続行した。ロータリー蒸発装置を用いてTHFを除去し、酢酸エチルおよび0.5Nの塩酸を残渣に加え、混合物を抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置を用いて濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相ジクロロメタン/メタノール100%→100:3)にかけた。これにより、固体として36.54g(理論値の88%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=2.41分(m/z=175(M+H)
1H−NMR(400MHz, DMSO−d6):δ= 10.11 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 1.47 (s, 9H)。
実施例12A
(6−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2011506364
反応装置を加熱乾燥し、アルゴン下で撹拌しながら反応を実施した。15g(65.6mmol)の(6−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例11A)および19g(164mmol)の1,2−ビス(ジメチルアミノ)エタンを最初に270mlのTHF中に入れ、−78℃に冷却した。102.5ml(164mmol)のブチルリチウム(1.6N)を滴下した。滴下終了後、反応物をゆっくりと−10℃に温め、2時間−10℃で保った。次いで、混合物をもう一度−78℃に冷却し、10ml(131mmol)のDMFを加えた。反応物をゆっくりとRTに温め、次いで、反応混合物を1リットルの酢酸エチルおよび350mlの1N塩酸に加え、15分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に加え、固体を吸引ろ過し、次いで乾燥した。これにより、固体として生成物12.3g(理論値の73%)を得た。
LCMS(方法3):R=2.19分(m/z=255(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 10.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.46 (s, 9H)。
実施例13A
{6−クロロ−3−[(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
(6−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例12A)15.45g(60.2mmol)を、最初に750mlのエタノール中に入れ、225mlの水および9.38g(120.4mmol)の酢酸ナトリウムから成る溶液を加え、混合物を5分間撹拌した。225mlの水および8.36g(114.4mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩から成る溶液を加え、混合物をRTで4時間撹拌した。20℃で、反応混合物をロータリー蒸発装置で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置を用いて20℃で乾燥した。これにより、固体として15.5g(理論値の80%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=2.08分(m/z=270(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 11.71 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 1.49 (s, 9H)。
実施例14A
2−アミノ−6−クロロピリジン−3−カルボアルデヒドオキシム塩酸塩
Figure 2011506364
{6−クロロ−3−[(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル(実施例13A)15.5g(57mmol)を、ジオキサン中の4N塩化水素285mlに溶かし、混合物を30分間撹拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、同じ体積のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を20分間撹拌し、生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、固体として11g(理論値の94%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.09分(m/z=172(M+H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ= 8.27(s,1H),7.61(d,1H),6.65(d,1H)。
実施例15A
2−アミノ−6−クロロピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
2−アミノ−6−クロロピリジン−3−カルボアルデヒドオキシム塩酸塩(実施例14A)11.15g(53.6mmol)を最初にジオキサン中に入れ、13ml(161mmol)のピリジンを加え、混合物を0℃に冷却した。8.3ml(58.95mmol)の無水トリフルオロ酢酸を加え、反応物をRTに温め、次いで60℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液の混合物中に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。残渣をジクロロメタン:ジエチルエーテル3:1に懸濁し、固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、固体として5.56g(理論値の66%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.0分(m/z=154(M+H))。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ= 7.91(d,1H),7.38(s,2H),6.69(d,1H。
実施例16A
{2−[(6−アミノ−5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
2−アミノ−6−クロロピリジン−3−カルボニトリル(実施例15A)2g(13mmol)を、最初に15mlのDMSO中に入れ、2.71g(16.93mmol)のN−Boc−エチレンアミンおよび3.4ml(19.54mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。115℃で、反応混合物をマイクロ波反応装置において1.5時間照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物中に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。これにより、固体として23.38g(理論値の88%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=1.7分(m/z=278(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 7.3(s, 1H),7.0(br,s,1H),6.83 (s,1H),6.25(s,2H),5.78(d,1H),3.25(q,2H),3.06(q,2H),1.36(s,9H)。
実施例17A
2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩
Figure 2011506364
{2−[(6−アミノ−5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル(実施例16A)6.76g(24.38mmol)を、ジオキサン中の4N塩化水素溶液122mlに溶かし、30分間撹拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、同じ体積のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を20分間撹拌し、生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、固体として5.43g(理論値の89%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=0.92分(m/z=177(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H)。
実施例18A
1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
Figure 2011506364
1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル4.3g(33.8mmol)を、最初に58mlのアセトン中に入れ、7.9g(35.4mmol)の2'−クロロ−2,4−ジクロロアセトフェノンおよび5.3g(38.9mmol)の炭酸カリウムを加えた。混合物を20時間RTで撹拌した。次いで、反応混合物をロータリー蒸発装置において20℃で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、水で2回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置において20℃で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相ジクロロメタン/エタノール100:1)にかけた。これにより、固体として1.47g(理論値の10%)の生成物を得た。
LCMS(方法8):R=1.08分(m/z=314(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (ss, 1H), 7.68 (dd,1H), 6.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
実施例19A
6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン
Figure 2011506364
氷酢酸中で、1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例18A)1.44g(3.5mmol)および酢酸アンモニウム2.7g(35mmol)を還流下で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水に加えた。重炭酸ナトリウムを用いてpHを4に調節し、沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、固体として460mg(理論値の47%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.32分(m/z=281(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 12.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (ss,1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H)。
実施例20A
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
Figure 2011506364
6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(実施例19A)460mg(1.6mmol)を、最初に18mlのホスホリルクロリド中に入れ、1.1g(4.9mmol)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を150mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムをpHが7に達するまで加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、固体として360mg(理論値の73%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.97分(m/z=299(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.5 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.85 (ss,1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H)。
実施例21A
4−(トリフルオロアセチル)モルホリン
Figure 2011506364
モルホリン15g(172mmol)を最初に750mlのジクロロメタン中に入れ、29ml(206mmol)の無水トリフルオロ酢酸および119ml(688mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを0℃で加えた。反応混合物をRTに温め、RTで3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム水溶液、1N塩酸および再度重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。これにより、油状物として28g(理論値の88%)の生成物を得た。
LCMS(方法9):R=1.22分(m/z=184(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H)。
実施例22A
[6−クロロ−3−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
(6−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例11A)8g(35mmol)を、最初に100mlのTHF中に入れ、−50℃に冷却した。55ml(87mmol)のブチルリチウム(1.6N)を滴下した。滴下終了後、反応物をゆっくりと−10℃に温め、0℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を再度−40℃に冷却し、12.8g(70mmol)の4−(トリフルオロアセチル)モルホリン(実施例21A)を4mlのTHFに溶かし、加えた。反応溶液を−40℃で1時間撹拌し、次いで−40℃で1リットルの酢酸エチルおよび350mlの塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル10:1)にかけた。これにより、油状物として9g(理論値の79%)の生成物を得た。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 10.96 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 1.43 (s, 9H)。
実施例23A
[6−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−3−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
[6−クロロ−3−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例22A)5g(15.4mmol)を、最初に37.5mlのDMSO中に加え、3.2g(20mmol)のN−Boc−エチレンジアミンおよび4ml(23mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置において、0.5時間90℃で照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水から成る混合物中に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル5:1→1:1)にかけた。これにより、固体として2.5g(理論値の34%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.44分(m/z=449(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。
実施例24A
1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩
Figure 2011506364
[6−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−3−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例23A)2.5g(5.57mmol)を、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液15mlに溶かし、混合物を20時間撹拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、同じ体積のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を20分間撹拌し、生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、固体として1.4g(理論値の89%)生成物を得た。
LCMS(方法6):R=0.73分(m/z=249(M+H))。
実施例25A
4−アミノ−2−(メチルスルホニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル
Figure 2011506364
4−アミノ−2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル2.7g(15.77mmol)を200mlのジクロロメタンに溶かし、11.97g(34.7mmol)の3−クロロ過安息香酸を加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、次いで6mlのDMSO、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去後、油状物として2.22g(理論値の46%)の生成物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
LCMS(方法3):R=1.19分(m/z=204(M+H))。
実施例26A
{2−[(4−アミノ−5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
4−アミノ−2−(メチルスルホニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル(実施例18A)2.2g(7.22mmol)を24mlのDMSOに溶かし、1.74g(10.84mmol)のN−Boc−エチレンジアミンおよび933mg(7.22mmol)のDIEAを加えた。混合物を120℃で16時間撹拌し、反応終了後、水および酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、633mg(理論値の31%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.45分(m/z=284(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.35 (s, br, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.22 (s, br, 2H), 3.07 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H)。
実施例27A
4−アミノ−2−[(2−アミノエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2011506364
シアノピリジン(実施例2A)の製造と同様の方法で、130mg(0.46mmol)のBoc−保護アミン(実施例19A)および1.05g(9.18mmol)のトリフルオロ酢酸から、全揮発性成分の除去後、130mg(理論値の96%)の生成物を得た。
LCMS(方法4):R=0.61分(m/z=184(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.45 (t, 1H), 7.84 (s, br, 2H), 6.80 (s, br, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H)。
実施例28A
tert−ブチル−3−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2011506364
3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル1.0g(4.99mmol)および6−クロロピリジン−3−カルボニトリル1.383g(9.99mmol)およびジイソプロピルエチルアミン1.29g(9.99mmol)を、40mlのDMSOに懸濁し、マイクロ波反応装置において140℃で45分間加熱した。混合物のDMSOの大部分をクーゲルロール蒸留装置により除去し、水を残渣に加え、生じた沈殿をろ過した。高度真空下で乾燥することにより、2.24g(理論値の46%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=2.23分(m/z=303(M+H))。
実施例29A
3−[(6−アミノ−5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル2.15g(10.7mmol)、2−アミノ−6−クロロピリジン−3−カルボニトリル(実施例15A)1.50g(9.77mmol)およびジイソプロピルエチルアミン1.89g(14.7mmol)を6mlのDMSOに懸濁し、130℃で8時間マイクロ波反応装置において加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)および水(40ml)で希釈し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1〜1:1)にかけた。固体として2.04g(理論値の60%)の生成物を単離した。
LCMS(方法6):R=1.69分(m/z=318(M+H))。
実施例30A
6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2011506364
3−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例28A)2.24g(7.4mmol)を、ジオキサン中の塩酸の溶液(4M)4.3mlに溶かし、混合物をRTで3時間撹拌した。反応完了後、溶媒を完全除去した。これにより、固体として1.74g(理論値の90%)の生成物を得た。
LCMS(方法8):R=0.27分(m/z=203(M+H)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=9.13 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.44 (d, 1H),7.89 (m, 1H),7.74 (dd,1H), 6.63 (d, 1H), 5.58 (s, br), 4.19 (s, br, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 1H), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H)。
実施例31A
2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2011506364
3−[(6−アミノ−5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例29A)2.00g(6.3mmol)を、ジオキサン中の塩酸の溶液(4M)40mlに溶かし、混合物をRTで2時間撹拌した。反応完了後、溶媒をその元の体積の半分まで濃縮し、20mlのジエチルエーテルを加えた。沈殿をろ過し、乾燥した。これにより、固体として1.80g(理論値の100%)の生成物を得た。
LCMS(方法8):R=0.25分(m/z=218(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.38 (br m, 1H), 8.97 (br m, 1H), 8.25 (br m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (br s, 2H), 6.01 (d, 1H), 4.16 (br m, 1H), 3.34 (br m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)。
実施例32A
3−({6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル561mg(2.8mmol)、[6−クロロ−3−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例22A)700mg(2.16mmol)およびジイソプロピルエチルアミン0.56ml(3.23mmol)を、14mlのDMSOに懸濁し、混合物を90℃で45分間マイクロ波反応装置において加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×40ml)、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル5:1〜1:1)にかけた。670mg(理論値の63%)の生成物が単離された。
LCMS(方法6):R=2.70分(m/z=489(M+H))。
実施例33A
1−[2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩
Figure 2011506364
3−({6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例32A)670mg(1.37mmol)を、ジオキサン中の塩酸の溶液(4M)25mlに溶かし、混合物をRTで20時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、沈殿をろ過し、ジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、乾燥した。これにより、固体として286mg(理論値の64%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=0.81分(m/z=289(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.26 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.8.34 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.22 (br, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)。
実施例34A
(6−クロロ−3−プロパノイルピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
アルゴン下、(6−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(実施例11A)7.00g(30.6mmol)を、最初に90mlのTHF中に入れ、−50℃に冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)47.8ml(76.5mmol)を滴下した。滴下終了後、反応物を0℃までゆっくりと温め、1時間0℃に保った。次いで、混合物を再び−40℃に冷却し、THF10mlに溶かしたN−プロピオニルモルホリン9.85g(61.2mmol)を加えた。反応溶液を−40℃で1時間撹拌し、次いで−40℃で1リットルの酢酸エチルおよび350mlの塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、有機相を分離し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル10:1〜1:1)にかけた。これにより、2800mg(理論値の32%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.13分(m/z=283(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 10.53 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.94 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (t, 3H)。
実施例35A
[6−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−3−プロパノイルピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
(6−クロロ−3−プロパノイルピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(実施例34A)730mg(2.4mmol)を、最初に7mlのDMSO中に入れ、512mg(3.2mmol)のN−Boc−エチレンジアミンおよび640μl(3.7mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置において90℃で45分間照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物中に取った。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和重炭酸水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発装置で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル5:1→1:1)にかけた。これにより、固体として530mg(理論値の53%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.19分(m/z=409(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 11.47 (s, 1H), 7.93 (br m, 1H), 7.64 (br m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.43 (br m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.56 (br s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.03 (t, 3H)。
実施例36A
1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オン塩酸塩
Figure 2011506364
[6−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−3−プロパノイルピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例35A)530mg(1.30mmol)を、ジオキサン中の塩酸の溶液(4M)15mlに溶かし、混合物をRTで20時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、沈殿をろ過し、ジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、乾燥した。これにより、固体として290mg(理論値の91%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.15分(m/z=309(M+H))。
実施例37A
3−({6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−プロパノイルピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル610mg(3.0mmol)、(6−クロロ−3−プロパノイルピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(実施例34A)およびジイソプロピルエチルアミン610μl(3.5mmol)を、7mlのDMSOに懸濁し、マイクロ波反応装置において45分間90℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(3×40ml)、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)により洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル5:1〜1:1)にかけた。380mg(理論値の35%)の生成物が単離された。
LCMS(方法6):R=2.42分(m/z=449(M+H))。
実施例38A
1−[2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル]プロパン−1−オン塩酸塩
Figure 2011506364
3−({6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−プロパノイルピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例37A)380mg(0.85mmol)を、ジオキサン中の塩酸の溶液(4M)15mlに溶かし、混合物をRTで20時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、沈殿をろ過し、ジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、乾燥した。これにより、固体として170mg(理論値の70%)の生成物を得た。
LCMS(方法9):R=0.95分(m/z=249(M+H))。
実施例39A
3−[(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル500mg(2.11mmol)、2−アミノ−6−クロロ−3−ニトロピリジン772mg(4.22mmol)およびジイソプロピルエチルアミン1.05ml(6.34mmol)を、18mlのDMSOに懸濁し、マイクロ波反応装置において45分間120℃で加熱した。反応混合物を分取逆相HPLCにより精製した(方法13)。固体として600mg(理論値の81%)の生成物が単離された。
LCMS(方法6):R=1.77分(m/z=338(M+H))。
実施例40A
3−ニトロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリジン−2,6−ジアミン塩酸塩
Figure 2011506364
3−[(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例39A)610mg(1.62mmol)を、ジオキサン中の塩酸の溶液(4M)40mlに溶かし、混合物をRTで30時間撹拌した。反応完了後、溶媒を完全除去した。これにより、662mgの粗生成物を得た。
LCMS(方法4):R=0.86分(m/z=238(M+H))。
実施例41A
1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
Figure 2011506364
1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル5.0g(39.34mmol)を、最初に96mlのアセトン中に入れ、7.87g(41.3mmol)の2−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノンおよび6.25g(45.2mmol)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をRTで20時間撹拌し、次いでロータリー蒸発装置において30℃で濃縮した。残渣を600mlのジクロロメタンおよび400mlの水中に取り、水で2回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒から遊離させた。粗生成物を逆相、カラム型:Daisco C18, 10μm Bio(DAN 300*100nm)でのクロマトグラフィーにかけた。移動相はアセトニトリルおよび水の勾配であった。固体として0.97g(理論値の9%)の生成物を得た。
LCMS(方法8):R=0.81分(m/z=282(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.26 (s, 1H), 8.04 (q, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.33 (dt, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
実施例42A
6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン
Figure 2011506364
還流下、1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例41A)965mg(3.43mmol)および酢酸アンモニウム2.65g(34.3mmol)を、氷酢酸25ml中で13時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−水に加えた。重炭酸ナトリウムを用いてpHを4に調節し、沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、固体として620mg(理論値の73%)の生成物を得た。
LCMS(方法9):R=1.35分(m/z=249(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 12.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 (q, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.26 (dt, 1H)。
実施例43A
8−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
Figure 2011506364
6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(実施例42A)620mg(2.5mmol)を、最初に20mlのホスホリルクロリド中に入れ、1.7g(7.5mmol)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを加えた。混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物のホスホリルクロリドの大部分を減圧下で除去し、次いで混合物を氷−水中に注いだ。沈殿した固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。これにより、固体として、637mg(理論値の96%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.81分(m/z=267(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (dt, 1H)。
実施例44A
3−[(4−アミノ−5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
実施例26Aの製造と同様の方法で、3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル559mg(2.36mmol)から出発し、500mg(2.36mmol)の4−アミノ−2−(メチルスルホニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリルと反応させた後、固体として212mg(理論値の27%)の生成物を単離した。
LCMS(方法3):R=1.92分(m/z=324(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.35 (d, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。
実施例45A
4−アミノ−2−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル二塩酸塩
Figure 2011506364
実施例30Aの製造と同様の方法で、212mg(0.65mmol)の3−[(4−アミノ−5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから出発し、ジオキサン中の塩化水素(4M)2mlと反応させた後、固体として、190mg(理論値の99%)の生成物を単離した。
LCMS(方法9):R=0.71分(m/z=224(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.97-9.17 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 6.67 (br s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.77-2.93 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)。
実施例46A
{3−[(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2011506364
tert−ブチル−(3−アミノプロピル)カルバメート150.6mg(0.864mmol)、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン300mg(1.73mmol)および重炭酸カリウム173mg(1.73mmol)を、DMF10mlに懸濁し、90℃で16時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。分取HPLCにより粗生成物を精製し、高度真空下で乾燥することにより、195mg(理論値の65%)の生成物を得た。
LCMS(方法7):R=2.85分(m/z=312(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.12 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (br s, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
実施例47A
−(3−アミノプロピル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン二塩酸塩
Figure 2011506364
{3−[(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸tert−ブチル(実施例46A)15.4g(51.8mmol)を、最初に45mlのジクロロメタン中に入れ、0℃に冷却した。次いで、ジオキサン中の4M塩化水素の溶液148ml(400mmol)を加え、混合物をRTで6時間撹拌した。沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥した。これにより、固体として、12.49g(理論値の89%)の生成物を得た。
LCMS(方法9):R=0.53分(m/z=198(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.39 (br s, 1H), 8.13 (br s, 4H), 7.99 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.03 (m, 2H)。
実施例48A
1−[2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
Figure 2011506364
実施例18Aの製造と同様の方法で、1.72g(13.6mmol)の1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチルから出発し、3.98g(14.24mmol)の2−ブロモ−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)エタノンと反応させた後、固体として、1.1g(理論値の21%)の生成物を単離した。
LCMS(方法8):R=1.01分(m/z=298(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.27 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (dt, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
実施例49A
6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン
Figure 2011506364
実施例19Aの製造と同様の方法で、1.11g(2.7mmol)の1−[2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチルから出発し、2.07g(26.8mmol)の酢酸アンモニウムと反応させた後、固体として、655mg(理論値の78%)の生成物を単離した。
LCMS(方法12):R=0.72分(m/z=265(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 12.18 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.38 (dt, 1H)。
実施例50A
8−クロロ−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
Figure 2011506364
実施例20Aの製造と同様の方法で、635mg(2.4mmol)の6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンから出発し、16.45g(107.3mmol)のホスホリルクロリドと反応させた後、固体として、550mg(理論値の82%)の生成物を単離した。
LCMS(方法8):R=1.16分(m/z=283(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.43 (dt, 1H)。
実施例
実施例1
6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例7A)100mg(0.33mmol)、6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例2A)70mg(0.43mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.08ml(0.5mmol)を、最初に2mlのDMSO中に入れた。混合物を80℃で16時間撹拌した。酢酸エチルおよび10%濃度のクエン酸を加え、反応混合物を抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。分取HPLC(方法13)で精製することにより、固体として、16mg(理論値の12%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=1.16分(m/z=426(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.76 (t, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.34 (ss, 1H), 7.74 (br, s 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 6.52-6.41 (br, s, 1H), 3.76 (q, 2H), 3.62 (q, 2H)。
実施例2
2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例7A)300mg(0.99mmol)、2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例17A)274.65mg(1.09mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.4ml(8mmol)を、最初に5mlのDMSO中に入れた。混合物を80℃で16時間撹拌した。酢酸エチルおよび10%濃度のクエン酸を加え、反応混合物を抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、固体として120mg(理論値の27%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=2.24分(m/z=440(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.8 (t, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.73 (ss, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.37 (br, s, 1H), 5.81 (br, s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 2H)。
実施例3
2−アミノ−6−{[2−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル}アミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例10A)65mg(0.22mmol)、2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例17A)60mg(0.24mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.3ml(1.75mmol)を、最初に2mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、固体として17mg(理論値の18%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=2.33分(m/z=441(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.77 (t, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (br, s, 1H), 7.24 (br, s, 1H), 5.73 (br, s, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.63 (d, 2H)。
実施例4
6−{[2−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル}アミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例10A)60mg(0.2mmol)、6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例2A)39mg(0.24mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.1ml(0.6mmol)を、最初に2mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。分取HPLC(方法13)で精製することにより、固体として40mg(理論値の47%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=2.33分(m/z=426(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.71 (t, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.81 (d, 3H), 7.50 (br, s, 1H), 6.41 (br, s, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.68 (q, 2H)。
実施例5
6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)45mg(0.15mmol)、6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例2A)35mg(0.18mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.2ml(1.2mmol)を、最初に0.8mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。分取HPLC(方法13)で精製することにより、固体として30mg(理論値の47%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.05分(m/z=425(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (ss, 1H), 8.22 (br,s 1H),7.74 (ss, 1H), 7.71 (br, s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.56 (dd,1H),7.51(dd,1H), 6.50 (br, s, 1H), 3.72-3.56 (m, 4H)。
実施例6
1−{2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)160mg(0.53mmol)、1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例24A)182mg(0.64mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.74ml(4.2mmol)を、最初に3mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。分取HPLC(方法13)で精製することにより、固体として186mg(理論値の68%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.39分(m/z=511(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.58 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 5.9 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.66 (m, 2H)。
1H−NMR (500MHz, TFA-d): δ = 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (dd, 2H), 6.47 (br s, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.20 (m, 2H)。
実施例7
1−(2−アミノ−6−{[2−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル}アミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例10A)200mg(0.67mmol)、1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例24A)210mg(0.73mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.7ml(4.0mmol)を、最初に5mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を130℃で45分間照射した。分取HPLC(方法13)で精製することにより、固体として28mg(理論値の8%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=2.56分(m/z=512(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.76 (t, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68 (m, 2H)。
実施例8
1−{2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例9A)80mg(0.27mmol)、1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例24A)94mg(0.29mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン280μl(1.6mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、30mg(理論値の22%)の生成物を得た。
LCMS(方法3):R=2.52分(m/z=512(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.84 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.54 (br m, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.64 (br m, 1H), 7.45 (dd, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.67 (m, 2H)。
1H−NMR (500MHz, ピリジン−d5):δ= 11.27 (br s, 1H),9.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.18 (t, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H),7.68 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.12 (m, 2H),4.05 (m, 2H)。
実施例9
1−[2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例9A)30mg(0.09mmol)、1−[2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例33A)35mg(0.11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン95μl(0.5mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、41mg(理論値の83%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.36分(m/z=552(M+H)
1−[2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン(実施例9)の鏡像体分離を以下の条件下で実施した:
実施例9の試料(40mg)を2mlのエタノール中に取り、Daicel Chiralpak AS-H、5μm、250mm×20mmカラムでのクロマトグラフィー(流速:15ml/分;220nmで検出;注入容量:700μl;移動相:イソヘキサン/(0.2%ジエチルアミン含有エタノール)(50/50)、温度:40℃)にかけた。2つのフラクションが単離された:
実施例Ent−A−9:生成物10mgが>99%のeeで単離された。
保持時間4.67分
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 9.61 (s, 1H), 8.48 (s, br, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.5-7.61 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H). 4.3-4.46 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.6-1.82 (m, 2H)。
実施例Ent−B−9:生成物14mgが>99%のeeで単離された。
保持時間6.39分。
実施例10
1−{2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例9A)30mg(0.09mmol)、1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オン塩酸塩(実施例36A)26mg(0.11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン95μl(0.5mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、13mg(理論値の31%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.44分(m/z=472(M+H)
1H−NMR(400MHz, DMSO−d6):δ= 9.84 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.82 (br m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.75 (br m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)。
実施例11
1−[2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]プロパン−1−オン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例9A)30mg(0.09mmol)、1−[2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル]プロパン−1−オン塩酸塩(実施例38A)31mg(0.11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン95μl(0.5mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、14mg(理論値の30%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.72分(m/z=512(M+H))。
実施例12
−{1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン塩酸塩
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例9A)30mg(0.09mmol)、3−ニトロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリジン−2,6−ジアミン塩酸塩(実施例40A)36mg(0.12mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン63μl(0.36mmol)を、最初に0.7mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法10)により精製した。これにより、26mg(理論値の54%)の生成物を得た。
LC/MS(方法3):R=2.39分(m/z=501(M+H))。
−{1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン塩酸塩(実施例12)の鏡像体分離を以下の条件下で実施した:
実施例12の試料(18mg)を2.4mlのエタノール中に取り、Daicel Chiralpak AS-H、5μm、250mm×20mmカラムでのクロマトグラフィー(流速:15ml/分;220nmで検出;注入容量:800μl;移動相:イソヘキサン/(0.2%ジエチルアミン含有エタノール)(40/60)、温度:40℃)にかけた。2つのフラクションが単離された:
実施例Ent−A−12:eeにおいて生成物9mgが>96%のeeで単離された。
保持時間7.27分
1H−NMR (400MHz, TFA−d):δ= 10.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.04-5.14 (m, 1H), 4.8-4.95 (m, 1H), 4.45-4.6 (m, 1H), 4.2-4.35 (m, 2H), 2.36-2.5 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 1H)。
実施例Ent−B−12:生成物7mgが>99%のeeで単離された。
保持時間8.46分。
実施例13
6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例9A)30mg(0.09mmol)、6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(実施例30A)26mg(0.11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン95μl(0.5mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、30mg(理論値の72%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.06分(m/z=466(M+H))。
1H−NMR (400MHz, TFA−d):δ= 10.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.32-4.5 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 2H), 2.1-2.47 (m, 2H)。
実施例14
2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f][1,2,4]トリアジン(実施例9A)30mg(0.09mmol)、2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(実施例31A)27mg(0.11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン95μl(0.5mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、30mg(理論値の83%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.97分(m/z=481(M+H))。
実施例15
4−アミノ−2−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]−1,3−トリアゾール−5−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)40mg(0.13mmol)、4−アミノ−2−[(2−アミノエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボニトリルトリフルオロアセテート(実施例27A)35mg(0.16mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.14ml(0.8mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。分取HPLC(方法13)で精製することにより、固体として29mg(理論値の48%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.88分(m/z=446(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.58 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H)。
実施例16
2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)30mg(0.10mmol)、2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(実施例31A)30mg(0.12mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン78mg(0.6mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、固体として43mg(理論値の88%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.29分(m/z=480(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (br m, 1H), 6.32 (br m, 1H), 5.83 (br m, 1H), 4.34 (br m, 1H), 4.07 (br m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 2H)。シグナルの中には、水についてのシグナルにより不明確となったものもある。
実施例17
2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)30mg(0.10mmol)、2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例17A)26mg(0.12mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン78mg(0.6mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、固体として30mg(理論値の68%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.03分(m/z=440(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.83 (br m, 1H), 3.74 (br m, 4H)。
実施例18
6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)30mg(0.10mmol)、6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(実施例30A)38mg(0.13mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン130μl(0.75mmol)を、最初に2mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法10)により精製した。これにより、固体として34mg(理論値の54%)の生成物を得た。
LC/MS(方法6):R=2.46分(m/z=465(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61-7.7 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.65-4.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 4H)。
実施例19
1−[2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)38mg(0.13mmol)、1−[2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例33A)45mg(0.14mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン130μl(0.75mmol)を、最初に2mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法10)により精製した。これにより、固体として52mg(理論値の71%)の生成物を得た。
LC/MS(方法6):R=2.68分(m/z=551(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.22-4.31 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)。
1−[2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例19)の鏡像体分離を以下の条件下で実施した:
実施例19の試料(40mg)を27mlのエタノールおよび3mlのアセトニトリルの温混合物中に取り、Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mmカラムでのクロマトグラフィー(流速:15ml/分;220nmで検出;注入容量:500μl;移動相:イソヘキサン/2−プロパノール(75/25)、温度:40℃)にかけた。2つのフラクションが単離された:
実施例Ent−A−19:生成物14mgが>99%のeeで単離された。
保持時間7.38分
実施例Ent−B−19:生成物17mgが>98%のeeで単離された。
保持時間9.02分。
実施例20
1−{2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)30mg(0.10mmol)、1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン−1−オン塩酸塩(実施例36A)26mg(0.12mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン78mg(0.6mmol)を、最初に1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、固体として30mg(理論値の68%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=1.66分(m/z=471(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 5.80 (br m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。
実施例21
1−[2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例43A)100mg(0.38mmol)、1−[2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例33A)146mg(0.45mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン523μl(3mmol)を、最初に4mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、固体として175mg(理論値の90%)の生成物を得た。
LC/MS(方法8):R=1.49分(m/z=519(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.9-8.05 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.4-7.48 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.6-1.76 (m, 2H)。
1−[2−アミノ−6−({1−[6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン(実施例21)の鏡像体分離を以下の条件下で実施した:
実施例21の試料(160mg)を3mlのエタノールに溶かし、Daicel Chiralpak AS-H、5μm、250mm×20mmカラムでのクロマトグラフィー(流速:15ml/分;220nmで検出;注入容量:650μl;移動相:イソヘキサン/エタノール(70/30)、温度:40℃)にかけた。2つのフラクションが単離された:
実施例Ent−A−21:生成物53mgが>99%のeeで単離された。
保持時間5.01分
実施例Ent−B−21:生成物82mgが>99%のeeで単離された。
保持時間8.19分。
実施例22
1−{2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例43A)50mg(0.19mmol)、1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例24A)64mg(0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.26ml(1.5mmol)を、最初に2mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。分取HPLC(方法10)で精製することにより、固体として64mg(理論値の63%)の生成物を得た。
LCMS(方法6):R=2.29分(m/z=479(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.56 (br s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H)。
実施例23
4−アミノ−2−({1−[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]ピペリジン−3−イル}アミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)80mg(0.27mmol)、4−アミノ−2−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル二塩酸塩(実施例45A)98.9mg(0.29mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン279μl(1.6mmol)を、最初に2.2mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、固体として69mg(理論値の52%)の生成物を得た。
LC/MS(方法3):R=2.57分(m/z=486(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.05-4.2 (m, 1H), 3.9-4.04 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 2H)。
実施例24
−(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミントリフルオロアセテート
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例20A)50mg(0.17mmol)、N−(2−アミノエチル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン二塩酸塩(実施例47A)58.2mg(0.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン233μl(1.34mmol)を、最初に3.1mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法11)により精製した。これにより、固体として40.7mg(理論値の42%)の生成物を得た。
LC/MS(方法3):R=2.51分(m/z=460(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.80 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.64 (m, 2H)。
実施例25
1−{2−アミノ−6−[(2−{[6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例50A)80mg(0.28mmol)、1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩(実施例24A)97mg(0.34mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン394μl(2.26mmol)を、最初に2mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を120℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法10)により精製した。これにより、固体として47mg(理論値の31%)の生成物を得た。
LC/MS(方法8):R=1.40分(m/z=495(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (dt, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.67 (m, 2H)。
実施例26
−(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例43A)50mg(0.19mmol)、N−(2−アミノエチル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン二塩酸塩(実施例47A)65.4mg(0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン261μl(1.5mmol)を、最初に3.6mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法13)により精製した。これにより、固体として2.3mg(理論値の3%)の生成物を得た。
LC/MS(方法3):R=2.34分(m/z=428(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.36 (dt, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.86 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.68 (m, 2H)。
実施例27
2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例43A)50mg(0.19mmol)、2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例17A)66.2mg(0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン261μl(1.5mmol)を、最初に3.6mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法10)により精製した。これにより、固体として23mg(理論値の26%)の生成物を得た。
LC/MS(方法6):R=1.88分(m/z=408(M+H))。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (dt, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.08 (br s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 2H)。
実施例28
6−[(2−{[6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2011506364
8−クロロ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(実施例43A)50mg(0.19mmol)、6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例2A)62.2mg(0.23mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン261μl(1.5mmol)を、最初に3.6mlのDMSO中に入れた。マイクロ波反応装置において、反応混合物を140℃で30分間照射した。反応混合物を分取HPLC(方法10)により精製した。これにより、固体として59mg(理論値の72%)の生成物を得た。
LC/MS(方法8):R=1.19分(m/z=393(M+H)
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6):δ= 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.55 (br s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.66 (m, 2H)。
B)生理学的活性の評価
血液疾患の処置に関する本発明化合物の適合性は、以下の検定システムで証明され得る:
インビトロ検定法
活性物質の阻害活性を生化学検定法で測定する。この目的に必要とされる成分を、底が透明の黒色384ウェルマイクロタイタープレート(Greinerから、カタログ番号781092)中で混合する。384ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルについてのこれに関連した必要条件としては、5nMのGSK3β(Upstateから、カタログ番号14−306)、40μMのGSK3β基質GSM(配列H−RRRPASVPPSPSLSRHS−(pS)−HQRR、Upstateから、カタログ番号2−533)、30μMのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADH(Roche Diagnostics、カタログ番号10107735)、50μMのアデノシン三リン酸ATP(Sigmaから、カタログ番号A7966)、2mMのホスホエノールピルビン酸(Rocheから、カタログ番号128112)があり、また、ストック製剤(Rocheから、カタログ番号10737291001、3.2mMの硫酸アンモニウム溶液pH6中に約450U/mlのピルビン酸キナーゼ活性、約450U/mlの乳酸デヒドロゲナーゼ活性を含む懸濁液)中に一緒に存在する約1U/mlのピルビン酸キナーゼおよび約1U/mlの乳酸デヒドロゲナーゼも挙げられ、この場合1単位のピルビン酸キナーゼは、pH7.6および37℃で、1分当たり1μmolのホスホエノールピルビン酸をピルビン酸に変換し、さらに1単位の乳酸デヒドロゲナーゼは、pH7.5および37℃で、1分当たり1μmolのピルビン酸を乳酸に還元する。生化学反応を行わせるのに要求される反応緩衝液は、50mMのTrizma 塩酸塩トリス−HCl pH:7.5(Sigmaから、カタログ番号T3253)、5mMの塩化マグネシウムMgCl(Sigmaから、カタログ番号M8266)、0.2mMのDL−ジチオトレイトールDTT(Sigmaから、カタログ番号D9779)、2mMのエチレンジアミン四酢酸EDTA(Sigmaから、カタログ番号E6758)、0.01%Triton X-100(Sigmaから、カタログ番号T8787)および0.05%ウシ血清アルブミンBSA(Sigmaから、カタログ番号B4287)により構成される。
活性物質を、濃度10mMでジメチルスルホキシドDMSO(Sigmaから、カタログ番号D8418)に溶解する。活性物質を、10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μM、0.00000μMの系列濃度で生化学反応の混合物に添加する。対照として、ジメチルスルホキシドを最終濃度0.1%で物質の代わりに添加する。
反応物を30℃で2時間インキュベーションし、次いで、発生する蛍光を、仕様:測定モード−蛍光を励起波長340nm、放射波長465nm未満から測定、スリット幅励起5nm、スリット幅放射幅5nm、ゲインモード120、遅延0μs、1測定当たりの閃光数3、および積算時間40μsである、Tecan Safire-XFLUOR4器具、バージョンV4.50(シリアル番号12901300283)で測定する。
GSK3β活性を蛍光単位で測定し、非阻害キナーゼの値を100%に相当するものとして設定し、完全阻害キナーゼの値を0%に相当するものとして設定する。これらの0%および100%に対して活性物質の活性を計算する。
表Aは、上記検定法を用いて測定されたIC50値を示す。
表A
Figure 2011506364
GSK3β阻害剤を試験するためのCD34+増殖検定法
成体造血幹細胞は、膜関連タンパク質の特異的発現を特徴とする。これらの表面マーカーは、それらの分子量に応じた適切な数で提供される。このクラスはまた、CD34と称され、成体造血幹細胞の同定、特性確認および単離に利用できる分子を含む。さらに、これらの幹細胞は、骨髄、末梢血または臍帯血から単離され得る。これらの細胞の場合、インビトロ培養での生存能は限られているが、培養培地への様々な添加物により刺激を加えると、その増殖および分化が可能となる。CD34陽性細胞をこの検定法で用いることにより、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3の活性に対する物質の影響を試験する。この目的の場合、最初の段階で、単核細胞を分画遠心分離法により臍帯血から単離する。
この目的の場合、臍帯血をリン酸緩衝食塩水溶液で1:4に希釈する。50ミリリットル遠心分離器に、17ミリリットルのFicoll(密度1.077、Ficoll Paque Plus;Pharmacia、カタログ番号17−1440−02)を注入する。30ミリリットルの1:4希釈臍帯血を、そこへ層状に重ね、次いで室温で30分間400×gでの遠心分離にかける。遠心機の制動装置をこの間はずしておく。遠心分離により、単核細胞は中間相に集まる。30ミリリットルのピペットの助けを借りてこれを取り出し、新たな50ミリリットルの遠心分離容器へ移し入れ、次いでリン酸緩衝食塩水溶液を加えて体積を30mlにする。これらの細胞を、室温で10分間制動装置を作動させながら300×gでの遠心分離にかける。上清を廃棄し、生じた細胞ペレットを30ミリリットルのリン酸緩衝食塩水溶液中に再懸濁する。これらの細胞を再び20℃で15分間制動装置を作動させながら200×gでの遠心分離にかける。
CD34陽性細胞を単離するため、濃縮した単核細胞を、300マイクロリットルのMACS緩衝液(リン酸緩衝食塩水溶液中0.5%の内毒素不含有ウシ血清アルブミン)に対し1×10細胞の濃度で再懸濁する。100マイクロリットルのFCR遮断試薬(Miltenyi Biotec、カタログ番号130−046−702)および100マイクロリットルのCD34マイクロビーズ(Miltenyi Biotec、カタログ番号130−046−702)を加える。この懸濁液を4℃で30分間インキュベーションする。次いで、細胞をMACS緩衝液の体積の20倍に希釈し、10分間300×gで遠心分離にかける。上清を廃棄し、細胞を500マイクロリットルのMACS緩衝液に再懸濁する。こうして処理した細胞を、LSカラム(Miltenyi Biotec、カタログ番号130−042−401)に充填し、Midi MACS 磁石(Miltenyi Biotec、カタログ番号130−042−303)を用いて精製する。
ノイバウエル計算盤を用いて細胞を計数することにより、CD34陽性細胞の数を測定する。蛍光活性化細胞選別方法(Becton Dickinson、BD FACS(登録商標)Sample Prep Assistant SPAII Upgrade Kit、カタログ番号337642)を用いる標準プロトコルにより細胞の純度を測定する。
GSK3活性をモジュレーションした場合の影響を測定するため、CD34陽性細胞を、7日間37℃および5%二酸化炭素で、96ウェルマイクロタイタープレート中においてインキュベーションし、次いで細胞数に基づいて増殖速度を測定する。
この目的の場合、5000のCD34陽性細胞を、96U底ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One、カタログ番号650 180)の各ウェルにおいて10%ウシ胎児血清(Life Technology、10082−139)および1ミリリットル当たり20ナノグラムの幹細胞成長因子(R & D、カタログ番号255−SC−010)を含む100マイクロリットルのIMDM培地(Life Technology、カタログ番号12440−046)中に取る。さらに、細胞を、ジメチルスルホキシド(Sigma Aldrich、カタログ番号D5879−1L)に溶解した様々な濃度の物質とも混合する。この工程は、それぞれに場合において1ウェル当たり5000のCD34陽性細胞の上記細胞数に対し最終濃度として10マイクロモルを加えた4ウェル、5マイクロモルを加えた4ウェル、2.5マイクロモルを加えた4ウェル、1.25マイクロモルを加えた4ウェル、0.625マイクロモルを加えた4ウェル、0.3125マイクロモルを加えた4ウェル、0.156マイクロモルを加えた4ウェル、0.078マイクロモルを加えた4ウェルおよび対照として0.1%ジメチルスルホキシドを加えた4ウェルを必要とする。
上記手順で処理したこれらの細胞を、37℃および5%二酸化炭素の細胞培養インキュベーター中で7日間インキュベーションする。ノイバウエル計算盤を用いて細胞を再度計数することにより、増殖速度を測定し、その際、幹細胞成長因子のみを加えた細胞を100%値として設定し、他の全ての値をこの値に対して算出する。
インビボ検定法
本発明化合物のインビボ効果の研究を、体重18〜22gの6週齢雄C57BL/6マウス(Charles River、ズルツフェルト、ドイツ国)を用いて実施する。これらの動物を一定の気候条件下水およびマウス用飼料を制約なしに与えながら、12時間の明暗サイクルにより種に適した状態で管理する。使用する濃度の化学療法剤を、製造業者の説明書に従って腹部の尾側第3部(caudal third)における腹腔内(i.p.)注射により動物に投与する。本発明に関連した物質に対し同じ手順を適用する。パスツールピペットを用いて血液試料を眼球後静脈叢から採取する。フロ−サイトメトリーシステムを用いて完全自動式で好中性顆粒球の数を測定する。
CYP阻害試験
ヒトでのCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4に対する物質の阻害能力を、CYPイソ型特異的代謝産物を形成する標準基質(下記参照)の存在下で酵素供給源としてプールしたヒト肝臓ミクロソームを用いることにより調べる。阻害効果を異なる6濃度(1.5、3.1、6.3、12.5、25および50μM)の試験化合物で試験し、試験化合物の非存在下における標準基質のCYPイソ型特異的代謝産物形成の範囲と比較し、対応するIC50値を計算する。単一CYPイソ型を特異的に阻害する標準阻害剤を、得られた結果の対照として利用する。
手順:
ワークステーション(Tecan、Genesis、クライルシャイム、ドイツ国)において、ヒト肝臓ミクロソームとフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナック、デキストロメトルファンまたはミダゾラムのインキュベーションを、それぞれの場合において異なる6濃度の試験化合物(可能性のある阻害剤として)の存在下で実施する。標準インキュベーション混合物は、総体積200μl中に1.3mMのNADP、3.3mMのMgCl×6HO、3.3mMのグルコース6−リン酸、グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ(0.4U/ml)および100mMのリン酸緩衝液(pH7.4)を含む。好ましくは、試験化合物をアセトニトリルに溶かす。96ウェルプレートを、特定期間37℃でプールしたヒト肝臓ミクロソームとインキュベーションする。適切な内部標準を含むアセトニトリル100μlを添加することにより、反応を停止させる。沈殿したタンパク質を遠心分離により除去し、上清を合わせ、LC−MS/MSにより分析する。
溶解度の測定
必要とされる試薬:
・PBS緩衝液pH6.5:61.86gの塩化ナトリウムp.a.(例えばMerckから、製品番号1.06404.1000)、39.54gのリン酸二水素ナトリウムp.a.(例えばMerckから、製品番号1.06346.1000)および83.35gの1N水酸化ナトリウム水溶液(例えばBernd Kraft GmbHから、製品番号01030.4000)を秤量して1リットルのメスフラスコへ入れ、適量の水を補充し、混合物を約1時間撹拌する。この溶液500mlを5リットルのメスフラスコに移し入れ、適量の水を補充する。1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを6.5に調節する。
・ジメチルスルホキシド(例えばBakerから、製品番号7157.2500)
・蒸留水
・アセトニトリルChromasolv(例えばRiedel-de Haenから、製品番号34851)
・50%濃度のギ酸p.a.(例えばFlukaから、製品番号09676)
出発溶液の調製
少なくとも1.5mgの試験物質を正確に秤量し、スクリューキャップおよびセプタムを取り付けたワイドマウス10mmスクリューV−バイアル(Glastechnik Graefenroda GmbHから、製品番号8004-WM-H/V 15μ)に入れ、DMSOを加えて50mg/mlの濃度とし、混合物を30分間渦状に撹拌する。
定量分析用標準溶液の調製:
液体操作ロボットを用いることにより、必要とされるピペット操作工程を96ウェルの1.2ml深型ウェルプレート(DWP)(例HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289)で実施する。使用する溶媒は、アセトニトリルChromasolv/水8:2の混合物である。
定量分析用標準溶液用出発溶液(ストック溶液)の調製:833μlの溶媒混合物を、最初の溶液(濃度=600μg/ml)10μlに加え、混合物をホモジネートする。各試験物質について、1:100希釈液を別々のDWPで調製し、それらの一部についての希釈液をホモジネートする。1:100希釈液の一つを定量分析用標準溶液の調製に使用し、第2の希釈液をMS/MSパラメーターの最適化に使用する。
定量分析用標準溶液5(600ng/ml):270μlの溶媒混合物を30μlのストック溶液に加え、混合物をホモジネートする。
定量分析用標準溶液4(60ng/ml)270μlの溶媒混合物を30μlの定量分析用標準溶液5に加え、混合物をホモジネートする。
定量分析用標準溶液3(12ng/ml):400μlの溶媒混合物を100μlの定量分析用標準溶液4に加え、混合物をホモジネートする。
定量分析用標準溶液2(1.2nm/ml):270μlの溶媒混合物を30μlの定量分析用標準溶液3に加え、混合物をホモジネートする。
定量分析用標準溶液1(0.6ng/ml):150μlの溶媒混合物を150μlの定量分析用標準溶液2に加え、混合物をホモジネートする。
試料溶液の調製:
液体操作ロボットを用いることにより、必要とされるピペット操作工程を96ウェルの1.2ml DWP(例HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289)で実施する。
1000μlのPBS緩衝液pH6.5を、10.1μlのストック溶液に加える。
手順:
液体操作ロボットを用いることにより、必要とされるピペット操作工程を96ウェルの1.2ml DWP(例HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289)で実施する。
温度調節可能な振とう器(例、Eppendorf Thermomixer comfort、製品番号5355000.011)を用いて、上記要領で調製した試料溶液を20℃および1400rpmで24時間振とうする。これらの溶液から、それぞれの場合において180μlを取り出し、Beckman ポリアロマ−遠心分離管(製品番号343621)に移し入れる。これらの溶液を1時間約223000×gでの遠心分離にかける(例、Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、42000rpmでの42.2Tiローター型)。各試料溶液から、100μlの上清を取り出し、PBS緩衝液pH6.5で1:10および1:1000に希釈する。
分析:
試料をHPLC/MS−MSにより分析する。試験化合物の5点検量線を用いて、定量を実施する。溶解度をmg/lで表す。分析順序:1)ブランク(溶媒混合物)、2)定量分析用標準溶液0.6ng/ml、3)定量分析用標準溶液1.2ng/ml、4)定量分析用標準溶液12ng/ml、5)定量分析用標準溶液60ng/ml、6)定量分析用標準溶液600ng/ml、7)ブランク(溶媒混合物)、8)試料溶液1:1000、7)試料溶液1:10。
HPLC/MS−MSの方法
HPLC:Agilent 1100、定量ポンプ(G1311A)、オートサンプラーCTC HTS PAL、脱気装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A);カラム:Oasis HLB 20mm×2.1mm、25μl;温度:40℃;移動相A:水+0.5mlのギ酸/l;移動相B:アセトニトリル+0.5mlのギ酸/l;流速:2.5ml/分;停止時間1.5分;勾配:0分95%A、5%B;ランプ:0〜0.5分5%A、95%B;0.5〜0.84分5%A、95%B;ランプ:0.84〜0.85分95%A、5%B;0.85〜1.5分95%A、5%B。
MS/MS:WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS:Z-Spray API インターフェース;HPLC−MS初回スプリッター1:20;ESIモードで測定。
各試験物質について、装置のパラメーターは、MassLynx/QuanOptimize ソフトウェアを用いることにより上記で詳述したストック溶液(第2の1:100希釈液)の注入により自動的に最適化される。
C)医薬組成物の実施態様
本発明による物質は、以下の方法で医薬製剤に変換され得る:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、トウモロコシ澱粉50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASFから、ドイツ国)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製法:
実施例1の化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中PVPの5%濃度の溶液(m/m)により造粒する。顆粒を乾燥し、次いでステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用的錠剤プレスで圧縮する(錠剤の形態については上記参照)。
経口懸濁液:
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(キサン)(FMCから、米国)400mgおよび水99g。
10mlの経口懸濁液は、本発明化合物100mgの単用量に相当する。
製法:
Rhodigelをエタノールに懸濁し、実施例1の化合物を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。Rhodigelの膨張が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
静脈内投与され得る溶液:
組成:
実施例1の化合物1mg、15gのポリエチレングリコール400および250gの注射用水。
製法:
実施例1の化合物を撹拌しながらポリエチレングリコール400と一緒に水に溶かす。この溶液をろ過(孔直径0.22μm)により滅菌し、無菌条件下で加熱殺菌注入びんへ分配する。これらを注入ストッパーおよびクリンプキャップで密閉する。

Claims (14)


  1. Figure 2011506364
    [式中、
    Uは、Nを表し、
    Vは、CR12を表し、
    Wは、Nを表し、
    Aは、CR15を表すか、または
    Uは、Nを表し、
    Vは、Nを表し、
    Wは、CR16を表し、
    Aは、Nを表し、
    上記において、
    12は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、C−C−アルキルスルホニルアミノ、5または6員ヘテロシクリルカルボニル、−CH13または−CHCH14であり、
    上記のヘテロシクリルカルボニルは、1〜3個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニル−アミノ、5または6員ヘテロシクリルおよびフェニルから成る群から選択されるものとし、
    上記のフェニルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
    上記のヘテロシクリルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    13は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノまたは5または6員ヘテロシクリルを表し、
    上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
    上記のヘテロシクリルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    14は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノまたは5または6員ヘテロシクリルを表し、
    上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
    上記のヘテロシクリルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    15は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C−C−アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシクロプロピルを表し、
    16は、水素またはメチルを表すものとし、
    は、式
    Figure 2011506364
    {式中、
    *は、複素環への結合点であり、
    nは、0または1の数であり、
    Xは、NR10、SまたはOを表し、式中、R10は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表すものとし、
    Yは、NR11またはSを表し、式中、R11は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表すものとし、
    は、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、2−(モノ−C−C−アルキルアミノ)ピリミド−4−イル、2−(モノ−C−C−シクロアルキルアミノ)ピリミド−4−イル、ピリダジン−3(2H)−オン−6−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イルまたは1,2−ピラゾール−5−イルを表し、
    上記のピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−シクロアルキルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    上記のアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびC−C−シクロアルキルから成る群から選択されるものとし、
    上記の2−アミノピリミド−4−イル、2−(モノ−C−C−アルキルアミノ)ピリミド−4−イル、2−(モノ−C−C−シクロアルキルアミノ)ピリミド−4−イル、ピリダジン−3(2H)−オン−6−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イルおよび1,2−ピラゾール−5−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−シクロアルキルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
    は、水素またはC−C−アルキルを表し、
    は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
    は、水素またはC−C−アルキルを表し、
    は、水素、C−C−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
    は、水素またはC−C−アルキルを表す}
    で示される基を表し、
    は、C−C10−アリールまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
    上記のアリールおよびヘテロアリールは1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシメチル、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルアミノメチル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、C−C−アルキルスルホニル、C−C−アルキルスルホニルアミノ、C−C−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、5または6員ヘテロシクリル、5または6員ヘテロシクリルカルボニル、5または6員ヘテロシクリルメチルおよび5または6員ヘテロアリールから成る群から選択され、
    上記のフェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
    またはアリールにおける置換基のうちの2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソランまたは1,4−ジオキサンを形成する]
    で示される化合物またはその塩うちの一つ、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  2. Uが、Nを表し、
    Vが、CR12を表し、
    Wが、Nを表し、
    Aが、CR15を表すか、または
    Uが、Nを表し、
    Vが、Nを表し、
    Wが、CR16を表し、
    Aが、Nを表し、
    上記において、
    12が、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、5または6員ヘテロシクリルカルボニル、−CH13または−CHCH14であり、
    上記のヘテロシクリルカルボニルが、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノおよび5または6員ヘテロシクリルから成る群から選択されるものとし、
    上記のヘテロシクリルが、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    13が、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノまたは5または6員ヘテロシクリルを表し、
    上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
    上記のヘテロシクリルが、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    14が、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノまたは5または6員ヘテロシクリルを表し、
    上記のアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとし、
    上記のヘテロシクリルが、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    15が、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
    16が、水素またはメチルを表すものとし、
    が、式
    Figure 2011506364
    {式中、
    *は、複素環への結合点であり、
    nは、0または1の数であり、
    Xは、NR10、SまたはOを表し、式中、R10は、水素またはメチルを表すものとし、
    Yは、NR11またはSを表し、式中、R11は、水素またはメチルを表すものとし、
    は、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを表し、
    上記のピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C−C−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    上記の2−アミノピリミド−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルおよび1,2,3−オキサジアゾール−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C−C−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素またはメチルを表す}
    で示される基を表し、
    が、C−C10−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルを表し、
    上記のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシメチル、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルアミノメチル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、C−C−アルキルスルホニル、C−C−アルキルスルホニルアミノ、C−C−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、5または6員ヘテロシクリル、5または6員ヘテロシクリルカルボニル、5または6員ヘテロシクリルメチルおよび5または6員ヘテロアリールから成る群から選択され、
    上記のフェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールが、1〜3個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニルおよびC−C−アルキルカルボニルアミノから成る群から選択されるものとする
    ことを特徴とする、請求項1記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
  3. Uが、Nを表し、
    Vが、CR12を表し、
    Wが、Nを表し、
    Aが、CR15を表すか、または
    Uが、Nを表し、
    Vが、Nを表し、
    Wが、CR16を表し、
    Aが、Nを表し、
    上記において、
    12が、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−CH13であり、
    上記のピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルが、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
    上記のアルキルカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシル、アミノ、C−C−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
    上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
    13が、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
    上記のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
    15が、水素を表し、
    16が、水素を表すものとし、
    が、式
    Figure 2011506364
    (式中、
    *は、複素環への結合点であり、
    nは、0の数を表し、
    Xは、NR10を表し、式中、R10は、水素を表すものとし、
    Yは、NR11を表し、式中、R11は、水素を表すものとし、
    は、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを表し、
    上記のピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    上記の2−アミノピリミド−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルカルボニルから成る群から選択されるものとし、
    は、水素を表し、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素を表し、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素を表し、
    は、水素またはメチルを表す)
    で示される基を表し、
    が、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、
    上記のフェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルが、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルから成る群から選択されるものとする
    ことを特徴とする、請求項1または2記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
  4. Uが、Nを表し、
    Vが、CR12を表し、
    Wが、Nを表し、
    Aが、CR15を表すか、または
    Uが、Nを表し、
    Vが、Nを表し、
    Wが、CR16を表し、
    Aが、Nを表し、
    上記において、
    12が、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C−C−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルであり、
    上記のピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
    上記のC−C−アルキルアミノカルボニルが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、C−C−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から選択されるものとし、
    上記のピペラジニルおよびモルホリニルが、置換基により置換されていてもよく、その置換基は、メチルおよびエチルから成る群から選択されるものとし、
    15が、水素を表し、
    16が、水素を表すものとし、
    が、式
    Figure 2011506364
    [式中、
    *は、複素環への結合点であり、
    nは、0の数を表し、
    Xは、NR10を表し、式中、R10は、水素を表すものとし、
    Yは、NR11を表し、式中、R11は、水素を表すものとし、
    は、式
    Figure 2011506364
    (式中、
    #はYへの結合点であり、
    Lは、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
    Mは、水素またはアミノを表す)
    で示される基を表し、
    は、水素を表し、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素を表し、
    は、水素またはメチルを表し、
    は、水素を表し、
    は、水素を表す]
    で示される基を表し、
    が、フェニルを表し、
    このフェニルが、1または2個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C−C−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択されるものとする
    ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
  5. Uが、Nを表し、
    Vが、CR12を表し、
    Wが、Nを表し、
    Aが、CR15を表すか、または
    Uが、Nを表し、
    Vが、Nを表し、
    Wが、CR16を表し、
    Aが、Nを表し、
    上記において、
    12が、水素を表し、
    15が、水素を表し、
    16が、水素を表すものとし、
    が、式
    Figure 2011506364
    [式中、
    *は、複素環への結合点であり、
    nは、0の数を表し、
    Xは、NR10を表し、式中、R10は、水素を表すものとし、
    Yは、NR11を表し、式中、R11は、水素を表すものとし、
    は、式
    Figure 2011506364
    (式中、
    #はYへの結合点であり、
    Lはシアノを表し、
    Mは水素を表すか、または
    Lは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルカルボニルを表し、
    Mは、アミノを表す)
    で示される基を表し、
    は、水素を表し、
    は、水素を表し、
    は、水素を表し、
    は、水素を表し、
    は、水素を表し、
    は、水素を表す]
    で示される基を表し、
    が、フェニルを表し、
    このフェニルが、1または2個の置換基により置換されており、その置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素およびトリフルオロメチルから成る群から選択されるものとする
    ことを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
  6. 請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法であって、

    Figure 2011506364
    (式中、A、U、V、WおよびRは請求項1記載の意味を有し、
    は、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表す)
    で示される化合物を、式
    −H (III)
    (式中、Rは請求項1記載の意味を有する)
    で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
  7. 疾患を処置および/または予防するための請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
  8. 疾患を処置および/または予防するための医薬の製造を目的とする、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
  9. 血液疾患を処置および/または予防するための医薬の製造を目的とする、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 不活性で非毒性の医薬上許容される補助薬と組み合わせて請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
  11. 血液疾患を処置および/または予防するための請求項10記載の医薬。
  12. 請求項1〜5のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、請求項10記載の医薬または請求項8または9により得られた医薬の治療有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における血液疾患の処置方法。
  13. 骨髄および/または末梢血からの成体造血幹細胞の有効な生体外増幅および/または臍帯血からの胚性幹細胞の生体外増幅を目的とする、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
  14. 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量を加えることを特徴とする、骨髄および/または末梢血からの成体造血幹細胞の生体外増幅および/または臍帯血からの胚性幹細胞の生体外増幅のための方法。
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