DE102008035209A1 - Triazolotriazine und Triazolopyrazine und ihre Verwendung - Google Patents

Triazolotriazine und Triazolopyrazine und ihre Verwendung Download PDF

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Triazolotriazine und Triazolopyrazine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Leukopenien und Neutropenien.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Triazolotriazine und Triazolopyrazine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Leukopenien und Neutropenien.
  • Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK3) gehört zur Familie der Serine/Threonin-Kinasen. Spezifische Substrate sind unter anderem Zytoskelettproteine und Transkriptionsfaktoren. Zwei Isoformen, GSK3α und GSK3β, wurden bisher identifiziert (Woodgett JR., Trends Biochem. Sci. (1991), 16(5), 177–81). Beide Isoformen sind in vornehmlich ruhenden, nicht proliferierenden Zellen konstitutiv aktiv.
  • GSK3β kommt eine zentrale Bedeutung innerhalb des Wnt/Wingless-Signaltransduktionsweges zu. Dieser stellt einer der wichtigsten, evolutionärkonservierten Signalsysteme dar. Wnt-Signale kontrollieren sehr frühe musterbildende Prozesse während der Embryogenese, sie induzieren Mesodermbildung und viele Organe, und sie steuern die Proliferation und Differenzierung von Stammzellen (Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59–88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048–56). Der Wnt-Signalweg ist intrazellulär aufgegliedert, wodurch unterschiedlichste Prozesse gesteuert werden können. Innerhalb der Wnt-Kaskade ist die Glykogen Synthase Kinase 3 Bestandteil eines Multiproteinkomplexes, zu dem u. a. das Strukturmoleküle Axin, das Tumorsuppressor-Protein APC sowie der Transkriptionskofaktor β-Catenin gehören. β-Catenin ist dabei das wichtigste Substrat der GSK3β. Die Konsequenz dieser GSK3β-vermittelten Phosphorylierung ist der proteasomale Abbau von β-Catenin. Inhibition der GSK3-Aktivität führt zu einer Akkumulation des β-Catenins in der Zelle mit einer sich anschließenden Translokation in den Zellkern. Dort fungiert β-Catenin als ein Kofaktor in Transkriptionskomplexe und damit für die Expression definierter Zielgene mit verantwortlich.
  • Strahlen- oder Chemotherapien gehören zu den Standardansätzen bei der Krebsbekämpfung. Beide Therapieformen sind im Bezug auf ihre Zielzellen unspezifisch, d. h. es werden nicht nur Tumor- sondern auch nicht-transformierte, proliferierende Zellen getroffen. Zu diesen nicht-transformierten, proliferienden Zellen gehören auch hämatopoetische Vorläuferzellen, die sich u. a. zu neutrophilen Granulozyten entwickeln. Eine signifikante Verringerung der Anzahl an Neutrophilen wird als Neutropenie bezeichnet. Eine durch Chemo- oder Strahlentherapie induzierte Neutropenie resultiert klinisch in einer erhöhten Infektanfälligkeit. Bei ausgeprägter Neutropenie erhöht sich die Morbidität und unter Umständen auch die Mortalität einer Therapie (O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632–1636).
  • Inhibition der GSK3-Aktivität führt zu einer gesteigerten Proliferation- und Differenzierungsrate hämatopoetischer Stammzellen und kann dementsprechend zur therapeutischen Intervention hinsichtlich einer therapieinduzierten Neutropenie genutzt werden.
  • WO2006/044687 beschreibt unter anderem Triazolotriazine als Kinase Inhibitoren zur Behandlung von Krebs und Erkrankungen des zentralen Nervensystems. WO2007/138072 beschreibt die Verwendung von 6-Alkyl-substituierten Triazolopyrazinen zur Behandlung von degenerativen und inflammatorischen Erkrankungen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als GSK3β-Inhibitoren zur Behandlung von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Neutropenie bei Menschen und Tieren.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in welcher
    entweder
    U für N steht,
    V für CR12 steht,
    W für N steht,
    A für CR15 steht,
    oder
    U für N steht,
    V für N steht,
    W für CR16 steht,
    A für N steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
    wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    und
    wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und Phenyl,
    worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino,
    und
    worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    und
    wobei
    R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino,
    und
    worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    und
    wobei
    R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino,
    und
    worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl, Methoxy, Methylthio oder Cyclopropyl steht,
    R16 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    X für NR10, S oder O steht,
    worin
    R10 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    Y für NR11 oder S steht,
    worin
    R11 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-(Mono-C1-C4-Alkylamino)pyrimid-4-yl, 2-(Mono-C3-C4-Cycloalkylamino)pyrimid-4-yl, Pyridazin-3(2H)-on-6-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl, 1H-1,2,4-Triazol-5-yl, 2,4-Dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-5-yl oder 1,2-Pyrazol-5-yl steht,
    wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C4-Cycloalkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
    worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl,
    und
    wobei 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-(Mono-C1-C4-Alkylamino)pyrimid-4-yl, 2-(Mono-C3-C4-Cycloalkylamino)pyrimid-4-yl, Pyridazin-3(2H)-on-6-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1H-1,2,4-Triazol-5-yl, 2,4-Dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-5-yl und 1,2-Pyrazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C4-Cycloalkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
    R4 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R5 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht,
    R6 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R7 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht,
    R8 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
    R9 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht,
    R2 für C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylaminomethyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino,
    oder
    zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs” umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und ”Alk” und ”Alkyl” in Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino und Alkylaminosulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl und tert-Butyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N-methylamino. C1-C4-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Mono-Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino und tert-Butylamino.
  • Mono-Cycloalkylamino steht für einen Cycloalkylaminorest mit einem Cycloalkyl-Substituenten und der weitere Substituent am Aminorest ist Wasserstoff, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylamino und Cyclobutylamino.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C4-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert-Butylcarbonylamino.
  • Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
  • Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, iso-Propylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminosulfonyl und N-tert-Butyl-N-methylaminosulfonyl. C1-C4-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino-sulfonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, iso-Propylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino und tert-Butylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
  • In den Formeln der Gruppe, die für R3 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R3 gebunden ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    entweder
    U für N steht,
    V für CR12 steht,
    W für N steht,
    A für CR15 steht,
    oder
    U für N steht,
    V für N steht,
    W für CR16 steht,
    A für N steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
    wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    und
    wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
    worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    und
    wobei
    R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino,
    und
    worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    und
    wobei
    R14 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino,
    und
    worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
    R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht,
    R16 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00130001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    X für NR10, S oder O steht,
    worin
    R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    Y für NR11 oder S steht,
    worin
    R11 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl oder 1,3-Thiazol-4-yl steht,
    wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkylamino, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
    und
    wobei 2-Aminopyrimid-4-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl und 1,2,3-Oxadiazol-4-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkylamino, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
    R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R2 für C6-C10-Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzfuranyl oder Benzoxazolyl steht,
    wobei Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzfuranyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylaminomethyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    entweder
    U für N steht,
    V für CR12 steht,
    W für N steht,
    A für CR15 steht,
    oder
    U für N steht,
    V für N steht,
    W für CR16 steht,
    A für N steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl, Ethyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl oder -CH2R13 steht,
    wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl und Morpholinylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
    und
    wobei Alkylcarbonyl, C2-C4-Alkoxycarbonyl und C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl,
    worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
    und
    wobei
    R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl steht,
    worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
    R15 für Wasserstoff steht,
    R16 für Wasserstoff steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00170001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
    n für die Zahl 0 steht,
    X für NR10 steht,
    worin
    R10 für Wasserstoff steht,
    Y für NR11 steht,
    worin
    R11 für Wasserstoff steht,
    R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl oder 1,3-Thiazol-4-yl steht,
    wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl,
    und
    wobei 2-Aminopyrimid-4-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R6 für Wasserstoff steht,
    R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R2 für Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Morpholinylcarbonyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    entweder
    U für N steht,
    V für CR12 steht,
    W für N steht,
    A für CR15 steht,
    oder
    U für N steht,
    V für N steht,
    W für CR16 steht,
    A für N steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Mopholinylcarbonyl steht,
    wobei Piperidinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
    und
    wobei C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkylamino, Piperazinyl und Morphlinyl,
    worin Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
    R15 für Wasserstoff steht,
    R16 für Wasserstoff steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00200001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
    n für die Zahl 0 steht,
    X für NR10 steht,
    worin
    R10 für Wasserstoff steht,
    Y für NR11 steht,
    worin
    R11 für Wasserstoff steht,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00200002
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an Y bedeutet,
    L für Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethylcarbonyl steht,
    M für Wasserstoff oder Amino steht,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R6 für Wasserstoff steht,
    R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R8 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C3-Alkyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    entweder
    U für N steht,
    V für CR12 steht,
    W für N steht,
    A für CR15 steht,
    oder
    U für N steht,
    V für N steht,
    W für CR16 steht,
    A für N steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff steht,
    R15 für Wasserstoff steht,
    R16 für Wasserstoff steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00220001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
    n für die Zahl 0 steht,
    X für NR10 steht,
    worin
    R10 für Wasserstoff steht,
    Y für NR11 steht,
    worin
    R11 für Wasserstoff steht,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00220002
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an Y bedeutet,
    entweder
    L für Cyano steht,
    und
    M für Wasserstoff steht,
    oder
    L für Cyano, Nitro oder Trifluormethylcarbonyl steht,
    und
    M für Amino steht,
    R4 für Wasserstoff steht,
    R5 für Wasserstoff steht,
    R6 für Wasserstoff steht,
    R7 für Wasserstoff steht,
    R8 für Wasserstoff steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    entweder
    U für N steht,
    V für CR12 steht,
    W für N steht,
    A für CR15 steht,
    oder
    U für N steht,
    V für N steht,
    W für CR16 steht,
    A für N steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl, Ethyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, Mopholinylcarbonyl oder -CH2R13 steht,
    wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
    und
    wobei Alkylcarbonyl, C2-C4-Alkoxycarbonyl und C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl,
    worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
    und
    wobei
    R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morphlinyl steht,
    worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
    R15 für Wasserstoff steht,
    R16 für Wasserstoff steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00250001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
    R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl oder 1,3-Thiazol-4-yl steht,
    wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl,
    und
    wobei 2-Aminopyrimid-4-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl,
    R2 für Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Morpholinylcarbonyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    entweder
    U für N steht,
    V für CR12 steht,
    W für N steht,
    A für CR15 steht,
    oder
    U für N steht,
    V für N steht,
    W für CR16 steht,
    A für N steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Mopholinylcarbonyl steht,
    wobei Piperidinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
    und
    wobei C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkylamino, Piperazinyl und Morphlinyl,
    worin Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
    R15 für Wasserstoff steht,
    R16 für Wasserstoff steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00270001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00270002
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an NH bedeutet,
    L für Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethylcarbonyl steht,
    M für Wasserstoff oder Amino steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C3-Alkyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    entweder
    U für N steht,
    V für CR12 steht,
    W für N steht,
    A für CR15 steht,
    oder
    U für N steht,
    V für N steht,
    W für CR16 steht,
    A für N steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff steht,
    R15 für Wasserstoff steht,
    R16 für Wasserstoff steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00290001
    steht,
    wobei
    * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00290002
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an NH bedeutet,
    entweder
    L für Cyano steht,
    und
    M für Wasserstoff steht,
    oder
    L für Cyano, Nitro oder Trifluormethylcarbonyl steht,
    und
    M für Amino steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher U für N, V für CR12, W für N und A für CR15 steht,
    wobei
    R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Mopholinylcarbonyl steht,
    wobei Piperidinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
    und
    wobei C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkylamino, Piperazinyl und Morphlinyl,
    worin Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
    und
    R15 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher U für N, V für CR12, W für N und A für CR15 steht, wobei R12 und R15 für Wasserstoff stehen.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher U für N, V für N, W für CR16 und A für N steht, wobei R16 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NHCH2CH2NH-R3 steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00310001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NHCH2CH2NH-R3 steht, wobei R3 für 5-Cyanopyrid-2-yl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NHCH2CH2NH-R3 steht, wobei R3 für 5-Trifluormethylcarbonyl-6-amino-pyrid-2-yl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher n für die Zahl 0 steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher X für NR10 steht, worin R10 Wasserstoff steht und Y für NR11 steht, worin R11 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher X für NR10 steht, wobei R10 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für NR11 steht, wobei R11 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl oder 1,3-Thiazol-4-yl steht,
    wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl,
    und
    wobei 2-Aminopyrimid-4-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00320001
    steht,
    wobei
    # die Anknüpfstelle an Y oder NH bedeutet,
    L für Cyano, Nitro oder Trifluormethyl steht,
    M für Wasserstoff oder Amino steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 5-Cyanopyrid-2-yl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 5-Trifluormethylcarbonyl-6-amino-pyrid-2-yl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4, R5, R6, R7, R8 und R9 für Wasserstoff stehen.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel
    Figure 00320002
    in welcher
    A, U, V, W und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    X1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht,
    mit Verbindungen der Formel R1-H (III),in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis 200°C bei Normaldruck bis 5 bar.
  • Basen sind beispielsweise beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder andere Basen wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bevorzugt ist Diisopropylethylamin oder Natriumhydrid.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Gemische dieser Lösungsmittel, bevorzugt ist N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil (Beispiel 3A bis 10A und Beispiel 18A bis 20A) beschriebenen Verfahren oder analog zu J. Org. Chem. (2005), 70 (18), 7331–7337 und WO 03/000693 hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil (Beispiel 1A bis 2A, Beispiel 11A bis 17A und Beispiel 21A bis 24A) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht werden. Schema 1: Herstellung von Triazolo[3,4-f][1,2,4]triazinen
    Figure 00340001
    Schema 2: Herstellung von Triazolo[1,5-a]pyrazinen
    Figure 00340002
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
  • Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise hämatologischen Erkrankungen, insbesondere von Leukopenien und Neutropenie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, Degeneration, Dementia, Depressionen; Aggression, zerebrovaskulär Ischämie, Schlafstörungen, Huntington-Chorea, neurotraumatische Erkrankungen wie z. B. Schlaganfall; Typ 2 Diabetes Mellitus und assoziierte Erkrankungen wie z. B. das metabolische Syndrom oder Fettleibigkeit, Typ 1 Diabetes Mellitus, Diabetische Nephrophatie, Diabetische Neurophatie, Diabetische Retinophatie, Glomerulonephritis, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyperlipidimie, Glukose-Galaktose-Malabsorption, allgemeine endokrine Dysfunktionen wie z. B. Pankreatitis; hämatologische Erkrankungen, wie zum Beispiel erworbene und angeborene Neutropenie, medikamentös induzierte Neutropenie, parasitär induzierte Neutropenie, Chemotherapie-induzierte Neutropenie, Granulozytopenie, erworbene und angeborene Leukopenie, erworbene und angeborene Anämie, hämolytische Anämie, Sichelzellenanämie, erworbene und angeborenen Thrombozytopenie, Leukozytenfunktionssörungen, Störungen der Blutgerinnung, Graft-versus-host-Reaktion; Krebs, wie zum Beispiel Mammakarzinom, Kolontumor, gastrointestinale Tumore, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Kaposisarkom, Lebertumor, Pankreastumor, Hauttumor, Knochenmarkstumor, Leukämien wie z. B. akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Prostatatumore, Lungenkrebs, Nierentumore; Asthma, progrediente, nicht vollständig reversible Obstruktion der Atemwege, Lungenentzündung, Lungenfehlfunktion; Entzündungserkrankungen wie z. B. Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis; Infektionen durch gram-negative und gram-positive Bakterien, virale Infektionen, Pilzinfektionen wie z. B. durch Candida albicans, HIV- und HIV-assoziierte Infektionen, Hepatitis der Typen A, B und C, parasitäre Infektionen; Malaria; Haarausfall; verminderte Beweglichkeit von Spermien; Wundheilung; Glaukom; Osteoporose, Knochenmarkserkrankungen, Knochen- und Gelenkserkrankungen; Herzkreislauferkrankungen wie z. B. Herzfehler, Herzinsuffizienz, Herzfibrose, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Medikamenten- oder Substanzinduzierte Kardiotoxizität, Atherosklerose, Bluthochdruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Alzheimer und Schizophrenie, von Typ 2 Diabetes Mellitus und assoziierten Erkrankungen, von Krebs, von Leukopenien und/oder von Neutropenien.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Leukopenien und/oder von Neutropenien.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur effizienten ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark und/oder aus peripherem Blut und/oder zur ex vivo Vermehrung von embryonalen Stammstellen aus Nabelschnurblut eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur ex vivo Vermehrung embryonaler und/oder adulter Stammzellen sowie zur ex vivo Differenzierung embryonaler und/oder adulter Stammzellen verwendet werden.
  • Diese so expandierten Zellen können dann zur Verkürzung der durch myeloablative Therapien induzierten Zytopenien oder im Rahmen von therapeutischen Transplantationsverfahren oder bei hämatologischen Systemerkrankungen, wie z. B. Leukämien, oder mit nach der Expansion gentechnisch veränderter Zellen für Gentherapien verwendet werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    Eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit in der Klinik verwendeten chemotherapeutischen Agenzien können bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen zu einem signifikant verbesserten Behandlungserfolg führen. Bei den chemotherapeutischen Agenzien handelt es sich um Substanzen, welche entweder die Teilungsrate von Tumorzellen inhibieren und/oder die Neovaskularisierung von soliden Tumoren unterbindet. Dazu gehören u. a. Substanzen aus der Gruppe der Taxane wie z. B. Paclitaxel, oder Docetaxel, Substanzen, welche die Mitose von Tumorzellen inhibieren wie z. B. Vinblastin, Vincristin, Vindesin oder Vinorelbin. Substanzen aus der Klasse der Platinum-Derivate wie z. B. Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin oder Lobaplatin. Weiterhin gehören zu den chemotherapeutischen Agentien Substanzen aus der Klasse der alkylierenden Agentien, wie z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-Melamin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozin, Dacarbazin oder Temozolomid. Zu den chemotherapeutischen Agenzien werden auch Anti-Metabolite wie z. B. Folsäure-Antagonisten, Pyrimidin-Analoga, Purin-Analoga oder Adenosin-Desaminase-Inhibitoren gezählt. In diese Substanzklasse gehören u. a. Methotrexat, 5-Fluorouracil, Floxuridin, Cytarabin, Pentostatin und Gemcitabin. Als chemotherapeutische Agenzien werden auch Naturstoffe oder deren Derivate eingesetzt, zu denen u. a. Enzyme, Anti-Tumor-Antikörper und Lymphokine gezählt werden. Dazu gehören z. B. Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, ara-V, Paclitaxel, Mithramycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferone (z. B. IFN-alhpa) und Etoposid. Andere chemotherapeutische Agentien mit anti-proliferativer und/oder anti-angiogenetischer Wirkung sind Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, DAST Inhibitor (BAY 73-4506), ZK-Epothilon u. a.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark und/oder aus peripherem Blut und/oder zur ex vivo Vermehrung von embryonalen Stammstellen aus Nabelschnurblut, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 1500 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 2000 mg je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe ”w/v” bedeutet ”weight/volume” (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise ”10% w/v”: 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • abs.
      absolut
      Boc
      tert-Butoxycarbonyl
      CDCl3
      Deuterochloroform
      d
      Tag
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
      eq.
      Äquivalent
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      ges.
      gesättigt
      h
      Stunde
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      min.
      Minuten
      MS
      Massenspektrometrie
      MW
      Molekulargewicht [g/mol]
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      OAc
      Acetat
      OEt
      Ethoxy
      p. a.
      zur Analyse
      PyBOP
      1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RP-HPLC
      Reverse Phase HPLC
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TBTU
      (Benzotriazol-1-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
  • LC-MS Methoden:
    • Methode 1: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 3.0 min 5%A → 4.0 min 5%A → 4.1 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm × 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10%B → 7.0 min 95%B → 9.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
    • Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 4: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure‚ Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 100%A → 2.9 min 30%A → 3.1 min 10%A → 5.5 min 10%A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 5: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 6: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 3.0 min 5%A → 4.0 min 5%A → 4.01 min 90%A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 7: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm. Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 8: Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.1 min 100%A → 1.5 min 10%A → 2.2 min 10%A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 9: Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10%A → 4.01 min 100%A → 5.00 min 100%A; Fluss: 0.0 min/3.0 min/4.0 min/4.01 min 2.5 ml/min, 5.00 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 10: Präparative HPLC: Säule: Reprosil C18; Gradient: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Salzsäure.
    • Methode 11: Präparative HPLC: Säule: Reprosil C18; Gradient: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure.
    • Methode 12: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 1.2 min 5%A → 2.0 min 5%A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210–400 nm.
    • Methode 13: Präparative HPLC: Säule: Reprosil C18; Gradient: Acetonitril/Wasser.
  • Als Mikrowellenreaktor wurde ein ”single mode” Gerät vom Typ EmrysTM Optimizer verwendet.
  • Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1A
  • tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat
    Figure 00430001
  • 5.5 g (39.7 mmol) 6-Chlornicotinsäurenitril wurden in 70 ml DMSO gelöst, und mit 10.2 g (63.5 mmol) N-Boc-Ethylendiamin und 11 g (79.4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wurde 12 h bei 90°C nachgerührt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Wasser und Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel 60 chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 bis 2:1). Es wurden 7.9 g (77% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.46 min. (m/z = 263 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) 7.6 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.32 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 1.37 (s, 9H).
  • Beispiel 2A
  • 6-[(2-Aminoethyl)amino]nicotinnitril Dihydrochlorid
    Figure 00430002
  • 7.9 g (30 mmol) tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat (Beispiel 1A) wurden in 100 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 30 min nachgerührt. Man engte das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gab den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurden 7 g (94% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 4): Rt = 0.51 min. (m/z = 162 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.98 (q, 2H).
  • Beispiel 3A
  • 2,4-Dichlor-N'-4H-1,2,4-triazol-4-ylbenzolcarboximidamid
    Figure 00440001
  • 1.37 g (0.059 mol) Natrium wurden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 5 g (0.059 mol) 4-Amino-4H-1,2,4-triazol, sowie 10.23 g (0.059 mol) 2,6-Dichlorbenzonitril versetzt. Es wurde 5 h unter Rückfluß nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der anfallende Feststoff abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Der Feststoff wurde in 120 ml Wasser 15 min unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wurde heiß abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge wurde verworfen. Das einrotierte Filtrat wurde in 150 ml Wasser aufgenommen im Ultraschallbad suspendiert und 15 min unter Rückfluß nachgerührt. Der Feststoff wurde heiß abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge wurde verworfen. Beide Feststoffe wurden vereinigt und es wurden 12.99 g (74% d. Th.) des Produktes erhalten.
    LCMS (Methode 3): Rt = 1.34 min. (m/z = 256 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.44 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
  • Beispiel 4A
  • N'-4H-1,2,4-Triazol-4-yl-4-(trifluormethyl)benzolcarboximidamid
    Figure 00450001
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 3A hergestellt. Als Edukt wurde 4-(Trifluormethyl)benzonitril anstatt 2,6-Dichlorbenzonitril verwendet.
    LCMS (Methode 3): Rt = 1.55 min. (m/z = 256 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.5 (s, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.56 (br, s, 2H).
  • Beispiel 5A
  • Butyl-[(Z)-(2,4-dichlorphenyl)(4H-1,2,4-triazol-4-ylimino)methyl]carbamat
    Figure 00450002
  • 808 mg (35.1 mmol) Natrium wurden in 50 ml 1-Butanol gelöst und mit 6 g (23.4 mmol) 2,4-Dichlor-N'-4H-1,2,4-triazol-4-ylbenzolcarboximidamid (Beispiel 3A), sowie 6.2 ml (51.5 mmol) Diethylcarbonat versetzt. Es wurde 2 h unter Rückfluß nachgerührt. Nach Abkühlung wurde Essigsäureethylester und Wasser zugegeben, und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert 5 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100:1 → 50:1). Es wurden 4.8 g (56% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 8): Rt = 1.08 min. (m/z = 356 (M+H)+).
  • Beispiel 6A
  • Butyl-{(Z)-(4H-1,2,4-triazol-4-ylimino)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carbamat
    Figure 00460001
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 5A aus N'-4H-1,2,4-Triazol-4-yl-4-(trifluormethyl)benzolcarboximidamid (Beispiel 4A) hergestellt.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.73 min. (m/z = 356 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 1.45 (q, 2H), 1.2 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
  • Beispiel 7A
  • 6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8(7H)-on
    Figure 00460002
  • 4.7 g (13.4 mmol) Butyl-[(Z)-(2,4-dichlorphenyl)(4H-1,2,4-triazol-4-ylimino)methyl]carbamat (Beispiel 5A) wurden in 25 ml Phenol 5 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100% → 50:1). Es wurden 3.1 g (78% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 3): Rt = 1.62 min. (m/z = 282 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 7.99 (ss, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H).
  • Beispiel 8A
  • 6-[4-(Trifluormethyl)phenyl][1‚2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8(7H)-on
    Figure 00470001
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 7A aus Butyl-{(Z)-(4H-1,2,4-triazol-4-ylimino)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carbamat (Beispiel 6A) hergestellt.
    LCMS (Methode 9): Rt = 0.87 min. (m/z = 282 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.05 (br, s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.97 (d, 2H).
  • Beispiel 9A
  • 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin
    Figure 00470002
  • 4.7 g (13.4 mmol) 6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8(7H)-on (Beispiel 7A) wurden in 20 ml Phosphorylchlorid vorgelegt und mit 4.8 g (21.7 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid versetzt. Es wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 150 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und so lange mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis der pH-Wert 7 erreicht wurde. Der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 1.3 g (75% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.23 min. (m/z = 300 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (s, 1H), 7.9 (ss, 1H), 7,71 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H).
  • Beispiel 10A
  • 8-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin
    Figure 00480001
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 9A aus 6-[4-(Trifluormethyl)phenyl][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8(7H)-on (Beispiel 8A) hergestellt.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.3 min. (m/z = 300 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.52 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.97 (d, 1H).
  • Beispiel 11A
  • tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat
    Figure 00480002
  • 23.4 g (181.8 mmol) 2-Chlor-5-aminopyridin wurden unter Argon mit 150 ml THF versetzt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 73.3 g (400 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-natriumamid und 43.65 g (200 mmol) Di-tert-butyldicarbonat, gelöst in 150 ml THF, zugetropft. Nach 15 min wurde das Kühlbad entfernt und weitere 15 min bei RT nachgerührt. Das THF wurde abrotiert und der Rückstand mit Essigsäureethylester und 0.5 N Salzsäure versetzt und extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100% → 100:3). Es wurden 36.54 g (88% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.41 min. (m/z = 175 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 12A
  • tert-Butyl-(6-chlor-3-formylpyridin-2-yl)carbamat
    Figure 00490001
  • Die Reaktionsapparatur wurde ausgeheizt, und die Reaktion erfolgte unter Argon und wurde gerührt. 15 g (65.6 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 11A) und 19 g (164 mmol) 1,2-Bis(dimethylamino)ethan wurden in 270 ml THF vorgelegt und auf –78°C abgekühlt. Es wurden 102.5 ml (164 mmol) Butyllithium (1.6 N) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktion langsam auf –10°C erwärmt und bei –10°C für 2 h gehalten. Dann wieder auf –78°C abgekühlt, und es wurden 10 ml (131 mmol) DMF dazugegeben. Die Reaktion wurde langsam auf RT erwärmt und das Reaktionsgemisch wurde auf 1 l Essigsäureethylester und 350 ml 1 N Salzsäure gegeben, 15 min nachgerührt und die organische Phase wurde abgetrennt. Es wurde mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und der Feststoff wurde abgesaugt und nachgetrocknet. Es wurden 12.3 g (73% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.19 min. (m/z = 255 (M+H)–).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.46 (s, 9H).
  • Beispiel 13A
  • tert-Butyl-{6-chlor-3-[(hydroxyimino)methyl]pyridin-2-yl}carbamat
    Figure 00500001
  • 15.45 g (60.2 mmol) tert-Butyl-(6-chlor-3-formylpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 12A) wurde in 750 ml Ethanol vorgelegt und mit einer Lösung aus 225 ml Wasser und 9.38 g (120.4 mmol) Natriumacetat versetzt und 5 min gerührt. Eine Lösung aus 225 ml Wasser und 8.36 g (114.4 mmol) Hydroxylamin Hydrochlorid wurde zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Bei 20°C wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättiger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 20°C am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 15.5 g (80% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.08 min. (m/z = 270 (M+H)–).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.71 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 1.49 (s, 9H).
  • Beispiel 14A
  • 2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid
    Figure 00500002
  • 15.5 g (57 mmol) tert-Butyl-{6-chlor-3-[(hydroxyimino)methyl]pyridin-2-yl}carbamat (Beispiel 13A) wurden in 285 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 30 min nachgerührt. Man engte das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gab den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurden 11 g (94% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.09 min. (m/z = 172 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.65 (d, 1H).
  • Beispiel 15A
  • 2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbonitril
    Figure 00510001
  • 11.15 g (53.6 mmol) 2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid (Beispiel 14A) wurden in Dioxan vorgelegt, mit 13 ml (161 mmol) Pyridin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 8.3 ml (58.95 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben, man erwärmte die Reaktion auf RT und rührte anschließend 2 h bei 60°C. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan:Diethylether 3:1 suspendiert, und der Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 5.56 g (66% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.0 min. (m/z = 154 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.69 (d, 1H).
  • Beispiel 16A
  • tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat
    Figure 00510002
  • 2 g (13 mmol) 2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbonitril (Beispiel 15A) wurden in 15 ml DMSO vorgelegt und mit 2.71 g (16.93 mmol) N-Boc-Ethylenamin und 3.4 ml (19.54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h bei 115°C in dem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 23.38 g (88% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 3): Rt = 1.7 min. (m/z = 278 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.3 (s, 1H), 7.0 (br, s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 3.25 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
  • Beispiel 17A
  • 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid
    Figure 00520001
  • 6.76 g (24.38 mmol) tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat (Beispiel 16A) wurden in 122 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Dioxan gelöst und 30 min nachgerührt. Man engte das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gab den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurden 5.43 g (89% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 0.92 min. (m/z = 177 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H).
  • Beispiel 18A
  • Methyl-1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat
    Figure 00520002
  • 4.3 g (33.8 mmol) Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat wurden in 58 ml Aceton vorgelegt und mit 7.9 g (35.4 mmol) 2'-Chlor-2,4-dichloracetophenon und 5.3 g (38.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei RT wurde 20 h nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei 20°C am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 20°C am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Ethanol 100:1). Es wurden 1.47 g (10% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 8): Rt = 1.08 min. (m/z = 314 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (ss, 1H), 7.68 (dd, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
  • Beispiel 19A
  • 6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8(7H)-on
    Figure 00530001
  • 1.44 g (3.5 mmol) Methyl-1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat (Beispiel 18A) und 2.7 g (35 mmol) Ammoniumacetat wurden in Eisessig 24 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eiswasser gegeben. Mit Natriumhydrogencarbonat wurde der pH-Wert auf 4 eingestellt und der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 460 mg (47% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.32 min. (m/z = 281 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (ss, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H).
  • Beispiel 20A
  • 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin
    Figure 00540001
  • 460 mg (1.6 mmol) 6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8(7H)-on (Beispiel 19A) wurden in 18 ml Phosphorylchlorid vorgelegt und mit 1.1 g (4.9 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid versetzt. Es wurde 2 h bei 120°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 150 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und so lange mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt bis der pH-Wert 7 erreicht wurde. Der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 360 mg (73% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.97 min. (m/z = 299 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.5 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.85 (ss, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H).
  • Beispiel 21A
  • 4-(Trifluoracetyl)morpholin
    Figure 00540002
  • 15 g (172 mmol) Morpholin wurden in 750 ml Dichlormethan vorgelegt, und es wurden bei 0°C 29 ml (206 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid und 119 ml (688 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und 3 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 1 N Salzsäure und wieder mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 28 g (88% d. Th.) des Produktes als Öl erhalten.
    LCMS (Methode 9): Rt = 1.22 min. (m/z = 184 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H).
  • Beispiel 22A
  • tert-Butyl-[6-chlor-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]carbamat
    Figure 00550001
  • 8 g (35 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 11A) wurden in 100 ml THF vorgelegt und auf –50°C gekühlt. Es wurden 55 ml (87 mmol) Butyllithium (1.6 N) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktion langsam auf –10°C erwärmt und bei 0°C für 2 h gerührt. Anschließend wurde wieder auf –40°C abgekühlt, und es wurden 12.8 g (70 mmol) 4-(Trifluoracetyl)morpholin (Beispiel 21A), gelöst in 4 ml THF, zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei –40°C nachgerührt, danach bei –40°C auf 1 l Essigsäureethylester und 350 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Es wurden 9 g (79% d. Th.) des Produktes als Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 1.43 (s, 9H).
  • Beispiel 23A
  • tert-Butyl-[6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]carbamat
    Figure 00560001
  • 5 g (15.4 mmol) tert-Butyl-[6-chlor-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 22A) wurden in 37.5 ml DMSO vorgelegt und mit 3.2 g (20 mmol) N-Boc-Ethylendiamin und 4 ml (23 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0.5 h bei 90°C in dem Mirkrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1 → 1:1). Es wurden 2.5 g (34% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.44 min. (m/z = 449 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
  • Beispiel 24A
  • 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
    Figure 00560002
  • 2.5 g (5.57 mmol) tert-Butyl-[6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 23A) wurden in 15 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Dioxan gelöst und 20 h nachgerührt. Man engte das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gab den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurden 1.4 g (89% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 0.73 min. (m/z = 249 (M+H)+).
  • Beispiel 25A
  • 4-Amino-2-(methylsulfonyl)-1,3-thiazol-5-carbonitril
    Figure 00570001
  • In 200 ml Dichlormethan wurden 2.7 g (15.77 mmol) 4-Amino-2-(methylthio)-1,3-thiazol-5-carbonitril gelöst und 11.97 g (34.7 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Man ließ für 30 min bei RT rühren, gab dann 6 ml DMSO zu und dann gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte dreimal mit Dichlormethan. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat erhielt man nach Entfernen des Lösungsmittels 2.22 g (46% d. Th.) des Produktes als Öl, das ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wurde.
    LCMS (Methode 3): Rt = 1.19 min. (m/z = 204 (M+H)+).
  • Beispiel 26A
  • tert-Butyl-{2-[(4-amino-5-cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]ethyl}carbamat
    Figure 00570002
  • In 24 ml DMSO wurden 2.2 g (7.22 mmol) 4-Amino-2-(methylsulfonyl)-1,3-thiazol-5-carbonitril (Beispiel 18A) gelöst und 1.74 g (10.84 mmol) N-Boc-ethylendiamin und 933 mg (7.22 mmol) DIEA zugegeben. Man ließ für 16 h bei 120°C rühren und gab nach beendeter Reaktion Wasser und Essigsäureethylester zu. Man extrahierte die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt. Man erhielt 633 mg (31% d. Th.) des Produktes.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.45 min. (m/z = 284 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, br, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.22 (s, br, 2H), 3.07 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H).
  • Beispiel 27A
  • 4-Amino-2-[(2-aminoethyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril-trifluoracetat
    Figure 00580001
  • Analog der Herstellung des Cyanopyridins (Beispiel 2A) wurden aus 130 mg (0.46 mmol) des Boc-geschützten Amin (Beispiel 19A) und 1.05 g (9.18 mmol) Trifluoessigsäure nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile 130 mg (96% d. Th.) des Produktes erhalten.
    LCMS (Methode 4): Rt = 0.61 min. (m/z = 184 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.45 (t, 1H), 7.84 (s, br, 2H), 6.80 (s, br, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H).
  • Beispiel 28A
  • tert-Butyl-3-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-carboxylat
    Figure 00580002
  • 1.0 g (4.99 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-1-carboxylat und 1.383 g (9.99 mmol) 6-Chlorpyridin-3-carbonitril und 1.29 g (9.99 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 40 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einem Mikrowellenreaktor auf 140°C erhitzt. Der Ansatz wurde durch Kugelrohrdestillation weitgehend vom DMSO befreit, mit Wasser versetzt und der ausfallende Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen im Hochvakuum erhielt man 2.24 g (46% d. Th.) des Produktes.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.23 min. (m/z = 303 (M+H)+).
  • Beispiel 29A
  • tert-Butyl-3-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-carboxylat
    Figure 00590001
  • 2.15 g (10.7 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-1-carboxylat, 1.50 g (9.77 mmol) 2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbonitril (Beispiel 15A) und 1.89 g (14.7 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 6 ml DMSO suspendiert und für 8 h in einem Mikrowellenreaktor auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt, die organische Phase wurde getrennt und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 4:1 bis 1:1). Es wurden 2.04 g (60% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.69 min. (m/z = 318 (M+H)+)
  • Beispiel 30A
  • 6-(Piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid
    Figure 00590002
  • In 4.3 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 2.24 g (7.4 mmol) tert-Butyl-3-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-carboxylat (Beispiel 28A) gelöst und 3 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Lösungsmittel komplett entfernt. Es wurden 1.74 g (90% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 8): Rt = 0.27 min. (m/z = 203 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.58 (s, br), 4.19 (s, br, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 1H), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H).
  • Beispiel 31A
  • 2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid
    Figure 00600001
  • In 40 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 2.00 g (6.3 mmol) tert-Butyl-3-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-carboxylat (Beispiel 29A) gelöst und 2 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Lösungsmittel zur Hälfte eingeengt, und 20 ml Diethylether wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 1.80 g (100% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 8): Rt = 0.25 min. (m/z = 218 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (br m, 1H), 8.97 (br m, 1H), 8.25 (br m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (br s, 2H), 6.01 (d, 1H), 4.16 (br m, 1H), 3.34 (br m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
  • Beispiel 32A
  • tert-Butyl-3-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl}amino)piperidin-1-carboxylat
    Figure 00610001
  • 561 mg (2.8 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-1-carboxylat, 700 mg (2.16 mmol) tert-Butyl-[6-chlor-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 22A) und 0.56 ml (3.23 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 14 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einem Mikrowellenreaktor auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 × 40 ml) und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 5:1 bis 1:1). Es wurden 670 mg (63% d. Th.) des Produktes isoliert.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.70 min. (m/z = 489 (M+H)+)
  • Beispiel 33A
  • 1-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
    Figure 00610002
  • In 25 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 670 mg (1.37 mmol) tert-Butyl-3-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl}amino)piperidin-1-carboxylat (Beispiel 32A) gelöst und 20 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsmischung mit Diethylether (100 ml) verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether (100 ml) gewaschen und getrocknet. Es wurden 286 mg (64% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 0.81 min. (m/z = 289 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.8.34 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.22 (br, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.56 (m, 1H).
  • Beispiel 34A
  • tert-Butyl-(6-chlor-3-propanoylpyridin-2-yl)carbamat
    Figure 00620001
  • 7.00 g (30.6 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 11A) wurden in 90 ml THF unter Argon vorgelegt und auf –50°C gekühlt. Es wurden 47.8 ml (76.5 mmol) Butyllithium (1.6 M in Hexan) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktion langsam auf 0°C erwärmt und bei 0°C für 1 h gehalten. Anschließend wurde wieder auf –40°C abgekühlt, und 9.85 g (61.2 mmol) N-Propionylmorpholin gelöst in 10 ml THF zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei –40°C nachgerührt, danach bei –40°C auf 1 l Essigsäureethylester und 350 ml Ammoniumchloridlösung gegossen, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogecarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Rohprodukt auf Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 bis 1:1). Es wurden 2800 mg (32% d. Th.) des Produktes erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.13 min. (m/z = 283 (M–H)–)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.94 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (t, 3H).
  • Beispiel 35A
  • tert-Butyl-[6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-propanoylpyridin-2-yl]carbamat
    Figure 00630001
  • 730 mg (2.4 mmol) tert-Butyl-(6-chlor-3-propanoylpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 34A) wurden in 7 ml DMSO vorgelegt und mit 512 mg (3.2 mmol) N-Boc-Ethylendiamin und 640 μl (3.7 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei 90°C in dem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und nachfolgend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1 → 1:1). Es wurden 530 mg (53% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.19 min. (m/z = 409 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (s, 1H), 7.93 (br m, 1H), 7.64 (br m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.43 (br m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.56 (br s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.03 (t, 3H).
  • Beispiel 36A
  • 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}propan-1-on Hydrochlorid
    Figure 00630002
  • In 15 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 530 mg (1.30 mmol) tert-Butyl-[6-({2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-propanoylpyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 35A) gelöst und 20 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsmischung mit Diethylether (100 ml) verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether (100 ml) nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 290 mg (91% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.15 min. (m/z = 309 (M+H)+)
  • Beispiel 37A
  • tert-Butyl-3-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-propanoylpyridin-2-yl}amino)piperidin-1-carboxylat
    Figure 00640001
  • 610 mg (3.0 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-1-carboxylat, 700 mg (2.3 mmol) tert-Butyl-(6-chlor-3-propanoylpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 34A) und 610 μl (3.5 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 7 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einem Mikrowellenreaktor auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 mL) verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 × 40 ml), dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 5:1 bis 1:1). Es wurden 380 mg (35% d. Th.) des Produktes isoliert.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.42 min. (m/z = 449 (M+H)+)
  • Beispiel 38A
  • 1-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]propan-1-on Hydrochlorid
    Figure 00650001
  • In 10 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 380 mg (0.85 mmol) tert-Butyl-3-({6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-propanoylpyridin-2-yl}amino)piperidin-1-carboxylat (Beispiel 37A) gelöst und 20 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsmischung mit Diethylether (100 ml) verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether (100 ml) gewaschen und getrocknet. Es wurden 170 mg (70% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 9): Rt = 0.95 min. (m/z = 249 (M+H)+)
  • Beispiel 39A
  • tert-Butyl-3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]piperidin-1-carboxylat
    Figure 00650002
  • 500 mg (2.11 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-1-carboxylat, 772 mg (4.22 mmol) 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin und 1.05 ml (6.34 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 18 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einem Mikrowellenreaktor auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer reverse-phase HPLC aufgereinigt (Methode 13). Es wurden 600 mg (81% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.77 min. (m/z = 338 (M+H)+)
  • Beispiel 40A
  • 3-Nitro-N6-(piperidin-3-yl)pyridin-2,6-diamin Hydrochlorid
    Figure 00660001
  • In 40 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 610 mg (1.62 mmol) tert-Butyl-3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]piperidin-1-carboxylat (Beispiel 39A) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Lösungsmittel komplett entfernt. Es wurden 662 mg des Rohproduktes erhalten.
    LCMS (Methode 4): Rt = 0.86 min. (m/z = 238 (M+H)+)
  • Beispiel 41A
  • Methyl-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-oxoethyl]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat
    Figure 00660002
  • 5.0 g (39.34 mmol) Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat wurden in 96 ml Aceton vorgelegt und mit 7.87 g (41.3 mmol) 2-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)ethanon und 6.25 g (45.2 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei RT wurde 20 h gerührt und dann das Reaktionsgemisch bei 30°C am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 600 ml Dichlormethan und 400 ml Wasser aufgenommen, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man chromatographierte das Rohprodukt an einer reversed phase Phase, Säulenttyp: Daisco C18, 10 μm Bio (DAN 300·100 nm). Das Laufmittel war ein Gradient von Acetonitril und Wasser. Es wurden 0.97 g (9% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 8): Rt = 0.81 min. (m/z = 282 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (s, 1H), 8.04 (q, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.33 (dt, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
  • Beispiel 42A
  • 6-(2,4-Difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8(7H)-on
    Figure 00670001
  • 965 mg (3.43 mmol) Methyl-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-oxoethyl]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat (Beispiel 41A) und 2.65 g (34.3 mmol) Ammoniumacetat wurden in 25 ml Eisessig 13 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eiswasser gegeben. Mit Natriumhydrogencarbonat wurde der pH-Wert auf 4 eingestellt und der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 620 mg (73% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 9): Rt = 1.35 min. (m/z = 249 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 (q, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.26 (dt, 1H).
  • Beispiel 43A
  • 8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin
    Figure 00670002
  • 620 mg (2.5 mmol) 6-(2,4-Difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8(7H)-on (Beispiel 42A) wurden in 20 ml Phosphorylchlorid vorgelegt und mit 1.7 g (7.5 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid versetzt. Es wurde 3 h bei 120°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde weitestgehend vom Phosphorylchlorid im Vakuum befreit und dann auf Eiswasser gegossen. Der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 637 mg (96% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.81 min. (m/z = 267 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (dt, 1H).
  • Beispiel 44A
  • tert-Butyl-3-[(4-amino-5-cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]piperidin-1-carboxylat
    Figure 00680001
  • Analog der Herstellung von Beispiel 26A wurden ausgehend von 559 mg (2.36 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-1-carboxylat durch Umsetzung mit 500 mg (2.36 mmol) 4-Amino-2-(methylsulfonyl)-1,3-thiazol-5-carbonitril 212 mg (27% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
    LCMS (Methode 3): Rt = 1.92 min. (m/z = 324 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
  • Beispiel 45A
  • 4-Amino-2-(piperidin-3-ylamino)-1,3-thiazol-5-carbonitril Dihydrochlorid
    Figure 00680002
  • Analog der Herstellung von Beispiel 30A wurden ausgehend von 212 mg (0.65 mmol) tert-Butyl 3-[(4-amino-5-cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]piperidin-1-carboxylat durch Umsetzung mit 2 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4 M) 190 mg (99% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
    LCMS (Methode 9): Rt = 0.71 min. (m/z = 224 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97-9.17 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 6.67 (br s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.77-2.93 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (m, 1H).
  • Beispiel 46A
  • tert-Butyl-{3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat
    Figure 00690001
  • 150.6 mg (0.864 mmol) tert-Butyl-(3-aminopropyl)carbamat, 300 mg (1.73 mmol) 6-Chlor-3-nitropyridin-2-amin und 173 mg (1.73 mmol) Kaliumhydrogencarbonat wurden in 10 ml DMF suspendiert und auf 90°C für 16 h erhitzt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung des Rohproduktes durch präparative HPLC wurden nach Trocknen im Hochvakuum 195 mg (65% d. Th.) Produkt gewonnen.
    LCMS (Methode 7): Rt = 2.85 min. (m/z = 312 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (br s, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
  • Beispiel 47A
  • N6-(3-Aminopropyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin Dihydrochlorid
    Figure 00690002
  • 15.4 g (51.8 mmol) tert-Butyl-{3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat (Beispiel 46A) wurden in 45 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 148 ml (400 mmol) einer Lösung von 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und für 6 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 12.49 g (89% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
    LCMS (Methode 9): Rt = 0.53 min. (m/z = 198 (M+H)+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (br s, 1H), 8.13 (br s, 4H), 7.99 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.03 (m, 2H).
  • Beispiel 48A
  • Methyl-1-[2-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat
    Figure 00700001
  • Analog der Herstellung von Beispiel 18A wurden ausgehend von 1.72 g (13.6 mmol) Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat durch Umsetzung mit 3.98 g (14.24 mmol) 2-Brom-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)ethanon 1.1 g (21% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
    LCMS (Methode 8): Rt = 1.01 min. (m/z = 298 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (dt, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
  • Beispiel 49A
  • 6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8(7H)-on
    Figure 00700002
  • Analog der Herstellung von Beispiel 19A wurden ausgehend von 1.11 g (2.7 mmol) Methyl-1-[2-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat durch Umsetzung mit 2.07 g (26.8 mmol) Ammoniumacetat 655 mg (78% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
    LCMS (Methode 12): Rt = 0.72 min. (m/z = 265 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.18 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.38 (dt, 1H).
  • Beispiel 50A
  • 8-Chlor-6-(2-chlor-4-fluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin
    Figure 00710001
  • Analog der Herstellung von Beispiel 20A wurden ausgehend von 635 mg (2.4 mmol) 6-(2-Chlor-4-fluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8(7H)-on durch Umsetzung mit 16.45 g (107.3 mmol) Phosphorylchlorid 550 mg (82% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
    LCMS (Methode 8): Rt = 1.16 min. (m/z = 283 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.43 (dt, 1H).
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • 6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
    Figure 00720001
  • 100 mg (0.33 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 7A), 70 mg (0.43 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 2A) und 0.08 ml (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Es wurde bei 80°C 16 h nachgerührt. Man gab zu dem Reaktionsgemisch Essigsäureethylester und 10%ige Zitronensäure und extrahierte. Die organische Phase wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 16 mg (12% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 3): Rt = 1.16 min. (m/z = 426 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.76 (t, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.34 (ss, 1H), 7.74 (br, s 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 6.52-6.41 (br, s, 1H), 3.76 (q, 2H), 3.62 (q, 2H).
  • Beispiel 2
  • 2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1‚2,4]triazin-8-yl}amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
    Figure 00730001
  • 300 mg (0.99 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 7A), 274.65 mg (1.09 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 17A) und 1.4 ml (8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 5 ml DMSO vorgelegt. Es wurde bei 80°C 16 h nachgerührt. Man gab zu dem Reaktionsgemisch Essigsäureethylester und 10%ige Zitronensäure und extrahierte. Die organische Phase wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 120 mg (27% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.24 min. (m/z = 440 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8 (t, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.73 (ss, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.37 (br, s, 1H), 5.81 (br, s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 2H).
  • Beispiel 3
  • 2-Amino-6-{[2-({6-[4-(trifluormethyl)phenyl][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril
    Figure 00730002
  • 65 mg (0.22 mmol) 8-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 10A), 60 mg (0.24 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 17A) und 0.3 ml (1.75 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Es wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 17 mg (18% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.33 min. (m/z = 441 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.77 (t, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (br, s, 1H), 7.24 (br, s, 1H), 5.73 (br, s, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.63 (d, 2H).
  • Beispiel 4
  • 6-{[2-({6-[4-(Trifluormethyl)phenyl][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril
    Figure 00740001
  • 60 mg (0.2 mmol) 8-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 10A), 39 mg (0.24 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 2A) und 0.1 ml (0.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 40 mg (47% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.33 min. (m/z = 426 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.71 (t, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.81 (d, 3H), 7.50 (br, s, 1H), 6.41 (br, s, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.68 (q, 2H).
  • Beispiel 5
  • 6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)[1‚2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
    Figure 00750001
  • 45 mg (0.15 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 35 mg (0.18 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 2A) und 0.2 ml (1.2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 0.8 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 30 mg (47% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.05 min. (m/z = 425 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (ss, 1H), 8.22 (br, s 1H), 7.74 (ss, 1H), 7.71 (br, s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.50 (br, s, 1H), 3.72-3.56 (m, 4H).
  • Beispiel 6
  • 1-{2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon
    Figure 00750002
  • 160 mg (0.53 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 182 mg (0.64 mmol) 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 0.74 ml (4.2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 186 mg (68% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.39 min. (m/z = 511 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 5.9 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.66 (m, 2H).
    1H-NMR (500 MHz, TFA-d): δ = 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (dd, 2H), 6.47 (br s, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.20 (m, 2H).
  • Beispiel 7
  • 1-(2-Amino-6-{[2-({6-[4-(trifluormethyl)phenyl][1‚2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-yl)-2,2,2-trifluorethanon
    Figure 00760001
  • 200 mg (0.67 mmol) 8-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 10A), 210 mg (0.73 mmol) 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 0.7 ml (4.0 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 5 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 45 min bei 130°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 28 mg (8% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.56 min. (m/z = 512 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.76 (t, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68 (m, 2H).
  • Beispiel 8
  • 1-{2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon
    Figure 00770001
  • 80 mg (0.27 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 9A), 94 mg (0.29 mmol) 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 280 μl (1.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (22% d. Th.) des Produktes.
    LCMS (Methode 3): Rt = 2.52 min. (m/z = 512 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.84 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.54 (br m, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.64 (br m, 1H), 7.45 (dd, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.67 (m, 2H).
    1H-NMR (500 MHz, pyridine-d5): δ = 11.27 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.18 (t, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 2H).
  • Beispiel 9
  • 1-[2-Amino-6-({1-[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon
    Figure 00780001
  • 30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 9A), 35 mg (0.11 mmol) 1-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 33A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 41 mg (83% d. Th.) des Produktes.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.36 min. (m/z = 552 (M+H)+)
  • Die Enantiomerentrennung von 1-[2-Amino-6-({1-[6-(2,4-dichlorphenyl)[1‚2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon (Beispiel 9) wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
    Eine Probe von Beispiel 9 (40 mg) wurde in 2 ml Ethanol aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 700 μl; Eluent: iso-Hexan/(Ethanol mit 0.2% Diethylamin) (50/50), Temperatur: 40°C). Es wurden zwei Fraktionen isoliert:

    Beispiel Ent-A-9: Es wurden 10 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
    Retentionszeit 4.67 min
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.61 (s, 1H), 8.48 (s, br, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.5-7.61 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H). 4.3-4.46 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.6-1.82 (m, 2H).

    Beispiel Ent-B-9: Es wurden 14 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
    Retentionszeit 6.39 min
  • Beispiel 10
  • 1-{2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-yl}propan-1-on
    Figure 00790001
  • 30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 9A), 26 mg (0.11 mmol) 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}propan-1-on Hydrochlorid (Beispiel 36A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 13 mg (31% d. Th.) des Produktes.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.44 min. (m/z = 472 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.84 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.82 (br m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.75 (br m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
  • Beispiel 11
  • 1-[2-Amino-6-({1-[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]propan-1-on
    Figure 00790002
  • 30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 9A), 31 mg (0.11 mmol) 1-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]propan-1-on Hydrochlorid (Beispiel 38A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 14 mg (30% d. Th.) des Produktes.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.72 min. (m/z = 512 (M+H)+)
  • Beispiel 12
  • N6-{1-[6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl}-3-nitropyridin-2,6-diamin Hydrochlorid
    Figure 00800001
  • 30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 9A), 36 mg (0.12 mmol) 3-Nitro-N6-(piperidin-3-yl)pyridin-2,6-diamin Hydrochlorid (Beispiel 40A) und 63 μl (0.36 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 0.7 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 26 mg (54% d. Th.) des Produktes.
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.39 min, (m/z = 501 (M+H)+)
  • Die Enantiomerentrennung von N6-{1-[6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl}-3-nitropyridin-2,6-diamin Hydrochlorid (Beispiel 12) wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
    Eine Probe von Beispiel 12 (18 mg) wurde in 2.4 ml Ethanol aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 800 μl; Eluent: iso-Hexan/(Ethanol mit 0.2% Diethylamin) (40/60), Temperatur: 40°C). Es wurden zwei Fraktionen isoliert:

    Beispiel Ent-A-12: Es wurden 9 mg Produkt in > 96% ee isoliert.
    Retentionszeit 7.27 min
    1H-NMR (400 MHz, TFA-d): δ = 10.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.04-5.14 (m, 1H), 4.8-4.95 (m, 1H), 4.45-4.6 (m, 1H), 4.2-4.35 (m, 2H), 2.36-2.5 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 1H).

    Beispiel Ent-B-12: Es wurden 7 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
    Retentionszeit 8.46 min
  • Beispiel 13
  • 6-({1-[6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-carbonitril
    Figure 00810001
  • 30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 9A), 26 mg (0.11 mmol) 6-(Piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (72% d. Th.) des Produktes.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.06 min. (m/z = 466 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, TFA-d): δ = 10.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.32-4.5 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 2H), 2.1-2.47 (m, 2H).
  • Beispiel 14
  • 2-Amino-6-({1-[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1‚2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-carbonitril
    Figure 00820001
  • 30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin (Beispiel 9A), 27 mg (0.11 mmol) 2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid (Beispiel 31A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (83% d. Th.) des Produktes.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.97 min. (m/z = 481 (M+H)+)
  • Beispiel 15
  • 4-Amino-2-[(2-{[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril
    Figure 00820002
  • 40 mg (0.13 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 35 mg (0.16 mmol) 4-Amino-2-[(2-aminoethyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril-trifluoracetat (Beispiel 27A) und 0.14 ml (0.8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 29 mg (48% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.88 min. (m/z = 446 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H).
  • Beispiel 16
  • 2-Amino-6-({1-[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1‚5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-carbonitril
    Figure 00830001
  • 30 mg (0.10 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 30 mg (0.12 mmol) 2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid (Beispiel 31A) und 78 mg (0.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 43 mg (88% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.29 min. (m/z = 480 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (br m, 1H), 6.32 (br m, 1H), 5.83 (br m, 1H), 4.34 (br m, 1H), 4.07 (br m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 2H). Einige Signale sind mit dem Wassersignal überlagert.
  • Beispiel 17
  • 2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
    Figure 00840001
  • 30 mg (0.10 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 26 mg (0.12 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 17A) und 78 mg (0.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (68% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.03 min. (m/z = 440 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.83 (br m, 1H), 3.74 (br m, 4H).
  • Beispiel 18
  • 6-({1-[6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid
    Figure 00840002
  • 30 mg (0.10 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 38 mg (0.13 mmol)) 6-(Piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 130 μl (0.75 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 34 mg (54% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 6): Rt = 2.46 min, (m/z = 465 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61-7.7 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.65-4.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 4H).
  • Beispiel 19
  • 1-[2-Amino-6-({1-[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
    Figure 00850001
  • 38 mg (0.13 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 45 mg (0.14 mmol), 1-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 33A) und 130 μl (0.75 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 52 mg (71% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 6): Rt = 2.68 min, (m/z = 551 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.22-4.31 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 2H).
  • Die Enantiomerentrennung von 1-[2-Amino-6-({1-[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 19) wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
    Eine Probe von Beispiel 19 (40 mg) wurde in 27 ml Ethanol und 3 ml Acetonitril warm aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 500 μl; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol (75/25), Temperatur: 40°C). Es wurden zwei Fraktionen isoliert:

    Beispiel Ent-A-19: Es wurden 14 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
    Retentionszeit 7.38 min

    Beispiel Ent-B-19: Es wurden 17 mg Produkt in > 98% ee isoliert.
    Retentionszeit 9.02 min
  • Beispiel 20
  • 1-{2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-yl}propan-1-on
    Figure 00860001
  • 30 mg (0.10 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 26 mg (0.12 mmol) 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}propan-1-on Hydrochlorid (Beispiel 36A) und 78 mg (0.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (68% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 6): Rt = 1.66 min. (m/z = 471 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 5.80 (br m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
  • Beispiel 21
  • 1-[2-Amino-6-({1-[6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1‚5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon
    Figure 00870001
  • 100 mg (0.38 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 146 mg (0.45 mmol) 1-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 33A) und 523 μl (3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 4 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 175 mg (90% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 8): Rt = 1.49 min, (m/z = 519 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.9-8.05 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.4-7.48 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.6-1.76 (m, 2H).
  • Die Enantiomerentrennung von 1-[2-Amino-6-({1-[6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon (Beispiel 21) wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
    Eine Probe von Beispiel 21 (160 mg) wurde in 3 ml Ethanol gelöst und über eine Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 650 μl; Eluent: iso-Hexan/Ethanol (70/30), Temperatur: 40°C). Es wurden zwei Fraktionen isoliert:

    Beispiel Ent-A-21: Es wurden 53 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
    Retentionszeit 5.01 min

    Beispiel Ent-B-21: Es wurden 82 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
    Retentionszeit 8.19 min
  • Beispiel 22
  • 1-{2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
    Figure 00880001
  • 50 mg (0.19 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 64 mg (0.23 mmol) 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 0.26 ml (1.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 10) 64 mg (63% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LCMS (Methode 6): Rt = 2.29 min. (m/z = 479 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (br s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H).
  • Beispiel 23
  • 4-Amino-2-({1-[6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)-1,3-thiazol-5-carbonitril
    Figure 00890001
  • 80 mg (0.27 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 98.9 mg (0.29 mmol) 4-Amino-2-(piperidin-3-ylamino)-1,3-thiazol-5-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 45A) und 279 μl (1.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2.2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 69 mg (52% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.57 min, (m/z = 486 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.05-4.2 (m, 1H), 3.9-4.04 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 2H).
  • Beispiel 24
  • N6-(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin Trifluoracetat
    Figure 00890002
  • 50 mg (0.17 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 58.2 mg (0.2 mmol) N6-(2-Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin Dihydrochlorid (Beispiel 47A) und 233 μl (1.34 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3.1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 40.7 mg (42% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.51 min, (m/z = 460 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.80 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.64 (m, 2H).
  • Beispiel 25
  • 1-{2-Amino-6-[(2-{[6-(2-chlor-4-fluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
    Figure 00900001
  • 80 mg (0.28 mmol) 8-Chlor-6-(2-chlor-4-fluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 50A), 97 mg (0.34 mmol) 1-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 394 μl (2.26 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 47 mg (31% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 8): Rt = 1.40 min, (m/z = 495 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (dt, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.67 (m, 2H).
  • Beispiel 26
  • N6-(2-{[6-(2,4-Difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin
    Figure 00910001
  • 50 mg (0.19 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 65.4 mg (0.23 mmol) N6-(2-Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin Dihydrochlorid (Beispiel 47A) und 261 μl (1.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3.6 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 2.3 mg (3% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.34 min, (m/z = 428 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.36 (dt, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.86 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.68 (m, 2H).
  • Beispiel 27
  • 2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid
    Figure 00910002
  • 50 mg (0.19 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 66.2 mg (0.23 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 17A) und 261 μl (1.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3.6 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg (26% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 6): Rt = 1.88 min, (m/z = 408 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (dt, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.08 (br s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 2H).
  • Beispiel 28
  • 6-[(2-{[6-(2,4-Difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid
    Figure 00920001
  • 50 mg (0.19 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 62.2 mg (0.23 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 2A) und 261 μl (1.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3.6 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 59 mg (72% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
    LC/MS (Methode 8): Rt = 1.19 min, (m/z = 393 (M+H)+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.55 (br s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.66 (m, 2H).
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von hämatologischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • In vitro Assay
  • Die inhibitorische Aktivität von Wirksubstanzen wird in einem biochemischen Assay bestimmt. Die dazu benötigten Bestandteile werden in einer schwarzen 384-Loch-Mikrotitterplatte mit transparentem Boden (Firma Greiner, Katalognummer 781092) gemischt. Benötigt werden dabei pro Loch der 384-Loch-Mikrotitterplatte 5 nM GSK3β (Firma Upstate, Katalognummer xy), 40 μM GSK3β-Substrat GSM (Sequenz H-RRRPASVPPSPSLSRHS-(pS)-HQRR, Firma Upstate, Katalognummer 2-533), 30 μM Nicotinsäureamid-Adenin-Dinucleotid NADH (Roche Diagnostics, Katalognummer 10107735), 50 μM Adenosin-triphoshat ATP (Firma Sigma, Katalognummer A7966), und 2 mM Phosphoenolpyruvat (Firma Roche, Katalognummer 128112). Der benötigte Reaktionspuffer, in dem die biochemische Reaktion abläuft, besteht aus 50 mM Trizma Hydrochlorid Tris-HCl pH: 7,5 (Firma Sigma, Katalognummer T3253), 5 mM Magnesiumchlorid MgCl2 (Firma Sigma, Katalognummer M8266), 0,2 mM DL-Dithiothreitol DTT (Firma Sigma, Katalognummer D9779), 2 mM Ethylendiaminethertetrasäure EDTA (Firma Sigma, Katalognummer E6758), 0.01% Triton X-100 (Firma Sigma, Katalognummer T8787) und 0.05% Bovines Serumalbumin BSA (Firma Sigma, Katalognummer B4287).
  • Wirksubstanzen werden in Dimethylsulfoxid DMSO (Firma Sigma, Katalognummer D8418) in einer Konzentration von 10 mM gelöst. Wirksubstanzen werden in Konzentrationsreihen von 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0.0001 μM, 0.00001 μM, 0.000001 μM zu den Ansätzen der biochemischen Reaktion zugegeben. Als Kontrolle wird statt Substanz Dimethylsulfoxid in einer Endkonzentration von 0.1% zugesetzt.
  • Die Reaktion wird für 2 Stunden bei 30°C inkubiert und anschließend die entstandene Fluoreszenz in einem Tecan Safire-XFLUOR4-Gerät, Version V4.50 (Serienummer 12901300283) unter den Spezifikationen: Messmodus-Fluoreszenz, von unten gemessen, Extinktionswellenlänge 340 nm, Emissionswellenlänge 465 nm, Spaltbreite Extinktion 5 nm, Spaltbreite Emission 5 nm, Verstärkermodus 120, Verzögerung 0 μs, Anzahl Lichtblitze pro Messung 3, und einer Integrationszeit von 40 μs gemessen.
  • Die Aktivität der GSK3β wird in Fluoreszenz-Einheiten ermittelt, wobei die Werte von nicht-inhibierter Kinase gleich 100% und vollständig inhibierter Kinase gleich 0% gesetzt werden. Die Aktivität der Wirksubstanzen wird auf diese 0% und 100% verrechnet.
  • Tabelle A zeigt IC50-Werte, die in dem oben beschriebenen Assay ermittelt wurden: Tabelle A
    Beispiel-Nr. IC50 [nM]
    6 13
    8 9.1
    Ent-B-9 1.3
    11 4.4
    Ent-B-12 4.3
    15 3.2
  • CD34+-Proliefrationsassays zur Testung von GSK3β-Inhibitoren
  • Adulte hämatopoetische Stammzellen sind durch die spezifische Ausprägung von membranständigen Proteinen gekennzeichnet. Entsprechend ihrem Molekulargewicht sind diese Oberflächenmarken mit einer entsprechenden Nummer versehen. Zu dieser Klasse gehört auch das als CD34 bezeichnete Molekül, welches zur Identifizierung, Charakterisierung und Isolierung von adulten hämtopoetischen Stammzellen dient. Diese Stammzellen können dabei aus dem Knochenmark, dem peripheren Blut oder aus Nabelschnurblut isoliert werden. In in vitro-Kulturen sind diese Zellen begrenzt lebensfähig, können aber durch unterschiedlichste Zusätze zum Kulutrmedium zu Proliferation und Differenzierung angeregt werden. CD34-positive Zellen werden hier verwendet, um den Einfluss von Substanzen auf die Aktivität der Glykogen Synthase Kinase 3 zu testen. Zu diesem Zweck werden in einem ersten Schritt über differentielle Zentrifugationsschritte mononukleare Zellen aus Nabelschnurblut isoliert.
  • Dazu wird Nabelschnurblut 1:4 mit Phosphat-gepufferter Salzlösung verdünnt. 50 Milliliter Zentrifugationgefäße werden mit 17 Milliliter Ficoll (Dichte 1.077, Ficoll Paque Plus; Pharmacia, Katalognummer 17-1440-02) beschickt. Darauf werden 30 Milliliter des 1:4 verdünnten Nabelschnurblutes aufgeschichtet und anschließend für 30 Minuten bei 400 × g bei Raumtemperatur zentrifuigert. Die Bremsen der Zentrifuge sind dabei ausgeschaltet. Die mononukleären Zellen sammeln sich durch die Zentrifugation in der Interphase. Diese wird mit Hilfe einer 30 Milliliter-Pipette abgenommen und in ein neues 50 Milliliter Zentrifugationsgefäß überführt und das Volumen anschließend mit der Phosphat-gepufferten Salzlösung auf 30 ml aufgefüllt. Diese Zellen werden für 10 Minuten bei Raumtemperatur mit eingeschalteter Bremse bei 300 × g zentrifuigert. Der Überstand wird verworfen und das entstandene Zellpellet in 30 Milliliter Phosphat-gepufferter Salzlösung resuspendiert. Diese Zellen werden erneut für 15 Minuten bei 20°C bei 200 × g und eingeschalteter Bremse zentrifugiert.
  • Zur Isolierung der CD34-positiven Zellen aus die angereicherten mononukleären Zellen in einer Konzentration von 1 × 108 Zellen pro 300 Mikroliter MACS-Puffer (0.5% Endotoxin-freies bovines Serumalbumin in Phosphat-gepufferter Salzlösung) resuspendiert. Es erfolgt die Zugabe von 100 Mikrolitern FCR Blocking Reagenz (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-046-702) sowie 100 Mikrolitern an CD34 Micro Beads (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-046-702). Diese Suspension wird für 30 Minuten bei 4°C inkubiert. Anschließend werden die Zellen mit dem 20-fachem Volumen MACS Puffer verdünnen und 10 Minuten bei 300 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 500 Mikrolitern MACS Puffer resuspendiert. Die so behandelten Zellen werden auf einer LS-Säule (Miltenyi Biotec, katalognummer 130-042-401) aufgetragen und unter Verwendung eines Midi MACS Magneten (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-042-303) aufgereinigt.
  • Die Anzahl an CD34-positiven Zellen wird über das auszählen der Zellen unter Verwendung einer Neubauer-Kammer durchgeführt. Die Bestimmung der Reinheit der Zellen erfolgt nach Standardprotokollen unter Verwendung der Fluorescent Activated Cell Sorting-Methode (Becton Dickinson, BD FACSTM Sample Prep Assistant SPAII Upgrade Kit, Katalognummer 337642).
  • Zur Bestimmung des Einflusses einer Modulation der GSK3-Aktivität werden CD34-positive Zellen über 7 Tage in einer 96-Loch-Mikrotitterplatte bei 37°C und 5% Kohlendioxid inkubiert und anschließend die Proliferationsraten anhand der Zellzahlen bestimmt.
  • Zu diesem Zweck werden 5000 CD34-positive Zellen pro Loch einer 96-U-Boden-Loch-Mikrotitterplatte (Greiner Bio-One, Katalognummer 650 180) in 100 Mikroliter IMDM-Medium (Life Technology, Katalognummer 12440-046), 10% fetales Kälberserum (Life Technology, Katalognummer 10082-139) und 20 Nanogramm pro Milliliter Stem Cell Factor (R&D, Katalognummer 255-SC-010) aufgenommen. Zusätzlich werden die Zellen noch unterschiedlichen Konzentrationen an mit Dimethylsulfoxid (Sigma Aldrich, Katalognummer D5879-1L) gelösten Substanzen versetzt. Dabei werden jeweils 4 Löcher mit der angegebenen Zellzahl von 5000 CD34-positiven Zellen pro Loch mit 10 Mikromol, 4 Löcher mit 5 Mikromol, 4 Löcher mit 2.5 Mikromol, 4 Löcher mit 1.25 Mikromol, 4 Löcher mit 0.625 Mikromol, 4 Löcher mit 0.3125 Mikromol, 4 Löcher mit 0.156 Mikromol, 4 Löcher mit 0.078 Mikromol und als Kontrolle 4 Löcher mit 0.1% Dimethylsulfoxid als Endkonzentration versehen.
  • Diese so behandelten Zellen werden für 7 Tage in einem Zellkultur-Brutschrank bei 37°C und 5% Kohlendioxid inkubiert. Durch erneutes zählen der Zellen unter Verwendung einer Neubauer-Zählkammer wird die Proliferationsrate bestimmt, wobei die nur mit dem Stem Cell Factor versehenen Zellen als 100%-Wert gesetzt und alle anderen Werte auf diesen Wert bezogen sind.
  • In-vivo Assay
  • Die Untersuchungen der in vivo-Wirkung der erfindungsmäßigen Verbindungen erfolgt unter Verwendung von 6 Wochen alten, 18–22 g schweren, männlichen C57BL/6-Mäusen (Charles River, Sulzfeld, Deutschland). Diese Tiere werden artgerecht mit 12-stündigen Licht- und Dunkelzyklen unter konstanten klimatischen Bedingungen gehalten und mit Wasser und Mausfutter ad libitum ernährt. Die Konzentrationen an verwendeten Chemotherapeutika werden den Tieren gemäß den Angaben der Hersteller mittels intra-peritonealen (i. p.) Injektionen im kaudalen Drittel des Bauches verabreicht. Gleichermaßen wird mit den erfindungsrelevanten Substanzen verfahren. Blutabnahmen erfolgen mit Hilfe von Pasteur-Pipetten aus dem retrobulbären Venenplexus. Die Bestimmung der Anzahl neutrophiler Granulozyten erfolgt vollautomatisch unter Verwendung von Durchflußzytometriesystemen.
  • CYP-Inhibitionstest
  • Die Fähigkeit von Substanzen, CYP1A2, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, wird untersucht mit gepoolten Human-Lebermikrosomen als Enzymquelle in Gegenwart von Standardsubstraten (s. u.), die CYP-Isoform-spezifische Metaboliten bilden. Die Inhibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht (1.5, 3.1, 6.3, 12.5, 25 sowie 50 μM), mit dem Ausmaß der CYP-Isoform-spezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC50-Werte berechnet. Ein Standard-Inhibitor, der eine einzelne CYP-Isoform spezifisch inhibiert, dient als Kontrolle der erhaltenen Ergebnisse.
  • Durchführung:
  • Die Inkubation von Phenacetin, Amodiaquin, Diclofenac, Dextromethorphan oder Midazolam mit Human-Lebermikrosomen in Gegenwart von jeweils sechs verschiedenen Konzentrationen einer Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) wird auf einer Workstation durchgeführt (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland). Standard-Inkubationsgemische enthalten 1.3 mM NADP, 3.3 mM MgCl2 × 6H2O, 3.3 mM Glukose-6-phosphat, Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (0.4 U/ml) und 100 mM Phosphat-Puffer (pH 7.4) in einem Gesamtvolumen von 200 μl. Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst. 96-Lochplatten werden eine definierte Zeit bei 37°C mit gepoolten Human-Lebermikrosomen inkubiert. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet, abgestoppt. Gefällte Proteine werden durch Zentrifugation abgetrennt, die Überstände werden vereinigt und mittels LC-MS/MS analysiert.
  • Bestimmung der Löslichkeit
  • Benötigte Reagenzien:
    • • PBS-Puffer pH 6.5: 61.86 g Natriumchlorid p. a. (z. B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 39.54 g Natriumdihydrogenphosphat p. a. (z. B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06346.1000) und 83.35 g 1 N Natriumhydroxid-Lösung (z. B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren. Von dieser Lösung 500 ml in einen 5 Liter-Messkolben geben und mit Wasser auffüllen. Mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 6.5 einstellen.
    • • Dimethylsulfoxid (z. B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500)
    • • destilliertes Wasser
    • • Acetonitril Chromasolv (z. B. Riedel-de Haen Art. Nr. 34851)
    • • 50%ige Ameisensäure p. a. (z. B. Fluka Art. Nr. 09676)
  • Herstellung der Ausgangslösung:
  • Mindestens 1.5 mg der Testsubstanz werden in ein Wide Mouth 10 mm Screw V-Vial (Fa. Glastechnik Gräfenroda GmbH, Art.-Nr. 8004-WM-H/V15μ) mit passender Schraubkappe und Septum genau eingewogen, mit Dimethylsulfoxid zu einer Konzentration von 50 mg/ml versetzt und 30 Minuten mittels eines Vortexers geschüttelt.
  • Herstellung der Kalibrierlösungen:
  • Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er Deep Well Plate (DWP) (z. B. HJ-Bioanalytik GmbH Art.-Nr. 850289) mittels eines Liquid-Handling-Roboters. Als Lösemittel wird ein Gemisch aus Acetonitril Chromasolv/destilliertem Wasser 8:2 verwendet.
  • Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): 10 μl der Ausgangslösung werden mit 833 μl des Lösemittelgemisch versetzt (Konzentration = 600 μg/ml) und homogenisiert. Es werden von jeder Testsubstanz zwei 1:100 Verdünnungen in separaten DWP's hergestellt und wiederum homogenisiert. Eine der 1:100 Verdünnungen wird für die Herstellung der Kalibrierlösungen verwendet, die zweite Verdünnung wird für die Optimierung der MS/MS-Parameter verwendet.
  • Kalibrierlösung 5 (600 ng/ml): 30 μl der Stammlösung werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
  • Kalibrierlösung 4 (60 ng/ml): 30 μl der Kalibrierlösung 5 werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
  • Kalibrierlösung 3 (12 ng/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 4 werden mit 400 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
  • Kalibrierlösung 2 (1.2 ng/ml): 30 μl der Kalibrierlösung 3 werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
  • Kalibrierlösung 1 (0.6 ng/ml): 150 μl der Kalibrierlösung 2 werden mit 150 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
  • Herstellung der Probenlösungen:
  • Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er DWP (z. B. HJ-Bioanalytik GmbH Art.-Nr. 850289) mittels eines Liquid-Handling-Roboters.
  • 10.1 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl PBS-Puffer pH 6.5 versetzt.
  • Durchführung:
  • Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er DWP (z. B. HJ-Bioanalytik GmbH Art.-Nr. 850289) mittels eines Liquid-Handling-Roboters.
  • Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z. B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011) bei 20°C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 × g zentrifugiert (z. B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:10 und 1:1000 mit PBS-Puffer 6.5 verdünnt.
  • Analytik:
  • Die Proben werden mittels HPLC/MS-MS analysiert. Quantifiziert wird über eine Fünf-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung. Die Löslichkeit wird in mg/l ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Blank (Lösemittelgemisch); 2) Kalibrierlösung 0.6 ng/ml; 3) Kalibrierlösung 1.2 ng/ml; 4) Kalibrierlösung 12 ng/ml; 5) Kalibrierlösung 60 ng/ml; 6) Kalibrierlösung 600 ng/ml; 7) Blank (Lösemittelgemisch); 8) Probenlösung 1:1000; 7) Probenlösung 1:10.
  • HPLC/MS-MS Methode
  • HPLC: Agilent 1100, quat. Pumpe (G1311A), Autosampler CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Oasis HLB 20 mm × 2.1 mm, 25 μ; Temperatur: 40°C; Eluent A: Wasser + 0.5 ml Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml Ameisensäure/l; Flussrate: 2.5 ml/min; Stoptime 1.5 min; Gradient: 0 min 95% A, 5% B; Rampe: 0–0.5 min 5% A, 95% B; 0.5–0.84 min 5% A, 95% B; Rampe: 0.84–0.85 min 95% A, 5% B; 0.85–1.5 min 95% A, 5% B.
  • MS/MS: WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS; Z-Spray API-Interface; HPLC-MS-Eingangssplitter 1:20; Messung im ESI-Mode
  • Die Geräteparameter werden für jede Testsubstanz durch Injektion der weiter oben beschriebenen Stammlösung (zweite 1:100 Verdünnung) mittels der MassLynx/QuanOptimize-Software automatisch optimiert.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 2006/044687 [0006]
    • - WO 2007/138072 [0006]
    • - WO 03/000693 [0062]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Woodgett JR., Trends Biochem. Sci. (1991), 16(5), 177–81 [0002]
    • - Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59–88 [0003]
    • - Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048–56 [0003]
    • - O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632–1636 [0004]
    • - J. Org. Chem. (2005), 70 (18), 7331–7337 [0062]

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01020001
    in welcher entweder U für N steht, V für CR12 steht, W für N steht, A für CR15 steht, oder U für N steht, V für N steht, W für CR16 steht, A für N steht, wobei R12 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht, wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, und wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und Phenyl, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, und wobei R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, und wobei R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl, Methoxy, Methylthio oder Cyclopropyl steht, R16 für Wasserstoff oder Methyl steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01050001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet, n für die Zahl 0 oder 1 steht, X für NR10, S oder O steht, worin R10 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, Y für NR11 oder S steht, worin R11 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-(Mono-C1-C4-Alkylamino)pyrimid-4-yl, 2-(Mono-C3-C4-Cycloalkylamino)pyrimid-4-yl, Pyridazin-3(2H)-on-6-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl, 1H-1,2,4-Triazol-5-yl, 2,4-Dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-5-yl oder 1,2-Pyrazol-5-yl steht, wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C4-Cycloalkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl, und wobei 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-(Mono-C1-C4-Alkylamino)pyrimid-4-yl, 2-(Mono-C3-C4-Cycloalkylamino)pyrimid-4-yl, Pyridazin-3(2H)-on-6-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1H-1,2,4-Triazol-5-yl, 2,4-Dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-5-yl und 1,2-Pyrazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C3-C4-Cycloalkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, R4 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R5 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R7 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht, R8 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R9 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht, R2 für C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylaminomethyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino, oder zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder U für N steht, V für CR12 steht, W für N steht, A für CR15 steht, oder U für N steht, V für N steht, W für CR16 steht, A für N steht, wobei R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht, wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, und wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, und wobei R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, und wobei R14 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4- Alkylcarbonylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl, R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht, R16 für Wasserstoff oder Methyl steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01100001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet, n für die Zahl 0 oder 1 steht, X für NR10, S oder O steht, worin R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, Y für NR11 oder S steht, worin R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl oder 1,3-Thiazol-4-yl steht, wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkylamino, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, und wobei 2-Aminopyrimid-4-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl und 1,2,3-Oxadiazol-4-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4-Alkylamino, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 für C6-C10-Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzfuranyl oder Benzoxazolyl steht, wobei Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzfuranyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylaminomethyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkylcarbonylamino, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder U für N steht, V für CR12 steht, W für N steht, A für CR15 steht, oder U für N steht, V für N steht, W für CR16 steht, A für N steht, wobei R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl, Ethyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, Mopholinylcarbonyl oder -CH2R13 steht, wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl, und wobei Alkylcarbonyl, C2-C4-Alkoxycarbonyl und C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl, worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl, und wobei R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morphlinyl steht, worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl, R15 für Wasserstoff steht, R16 für Wasserstoff steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01140001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet, n für die Zahl 0 steht, X für NR10 steht, worin R10 für Wasserstoff steht, Y für NR11 steht, worin R11 für Wasserstoff steht, R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl oder 1,3-Thiazol-4-yl steht, wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,3-Thiazol-2-yl und 1,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl, und wobei 2-Aminopyrimid-4-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 für Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Morpholinylcarbonyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass entweder U für N steht, V für CR12 steht, W für N steht, A für CR15 steht, oder U für N steht, V für N steht, W für CR16 steht, A für N steht, wobei R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Mopholinylcarbonyl steht, wobei Piperidinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, und wobei C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkylamino, Piperazinyl und Morphlinyl, worin Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, R15 für Wasserstoff steht, R16 für Wasserstoff steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01160001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet, n für die Zahl 0 steht, X für NR10 steht, worin R10 für Wasserstoff steht, Y für NR11 steht, worin R11 für Wasserstoff steht, R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01170001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an Y bedeutet, L für Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethylcarbonyl steht, M für Wasserstoff oder Amino steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff steht, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C3-Alkyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass entweder U für N steht, V für CR12 steht, W für N steht, A für CR15 steht, oder U für N steht, V für N steht, W für CR16 steht, A für N steht, wobei R12 für Wasserstoff steht, R15 für Wasserstoff steht, R16 für Wasserstoff steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01190001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet, n für die Zahl 0 steht, X für NR10 steht, worin R10 für Wasserstoff steht, Y für NR11 steht, worin R11 für Wasserstoff steht, R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01190002
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an Y bedeutet, entweder L für Cyano steht, und M für Wasserstoff steht, oder L für Cyano, Nitro oder Trifluormethylcarbonyl steht, und M für Amino steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff steht, R8 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff steht, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    Figure 01200001
    in welcher A, U, V, W und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und X1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht, mit einer Verbindung der Formel R1-H (III),in welcher R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von hämatologischen Erkrankungen.
  10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  11. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von hämatologischen Erkrankungen.
  12. Verfahren zur Bekämpfung von hämatologischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, eines Arzneimittels nach Anspruch 10 oder eines nach Anspruch 8 oder 9 erhaltenen Arzneimittels.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur effizienten ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark und/oder aus peripherem Blut und/oder zur ex vivo Vermehrung von embryonalen Stammstellen aus Nabelschnurblut.
  14. Verfahren zur ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark und/oder aus peripherem Blut und/oder zur ex vivo Vermehrung von embryonalen Stammstellen aus Nabelschnurblut, dadurch gekennzeichnet, dass eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zugegeben wird.
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