EP2229392A1 - Triazolotriazine und triazolopyrazine und ihre verwendung als gsk3beta inhibitoren - Google Patents

Triazolotriazine und triazolopyrazine und ihre verwendung als gsk3beta inhibitoren

Info

Publication number
EP2229392A1
EP2229392A1 EP08858450A EP08858450A EP2229392A1 EP 2229392 A1 EP2229392 A1 EP 2229392A1 EP 08858450 A EP08858450 A EP 08858450A EP 08858450 A EP08858450 A EP 08858450A EP 2229392 A1 EP2229392 A1 EP 2229392A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
stands
substituents
amino
alkylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08858450A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Andreas Wilmen
Niels Svenstrup
Mark Jean Gnoth
Stefan Heitmeier
Ulrich Rester
Adrian Tersteegen
Michael Gerisch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102007060172A external-priority patent/DE102007060172A1/de
Priority claimed from DE200810035209 external-priority patent/DE102008035209A1/de
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2229392A1 publication Critical patent/EP2229392A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to substituted triazolotriazines and triazolopyrazines and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular hematological diseases, preferably of leukopenia and neutropenia.
  • Glycogen synthase kinase 3 belongs to the family of serine / threonine kinases. Specific substrates include cytoskeletal proteins and transcription factors. Two isoforms, GSK3 ⁇ and GSK3 ⁇ , have been identified so far (Woodgett JR., Trends Biochem., (1991) 16 (5), 177-81). Both isoforms are constitutively active in predominantly quiescent, non-proliferating cells.
  • GSK3ß is of central importance within the Wnt / Wingless signal transduction pathway.
  • Wnt signals control very early patterning processes during embryogenesis, induce mesoderm formation and many organs, and control the proliferation and differentiation of stem cells (Wodarz A., Nuts R., Annu. Rev Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7 (10), 1048-56).
  • the Wnt signaling pathway is subdivided intracellularly, which means that a wide variety of processes can be controlled.
  • glycogen synthase kinase 3 is part of a multiprotein complex, which i.a.
  • ß-catenin is the most important substrate of GSK3ß.
  • the consequence of this GSK3 ⁇ -mediated phosphorylation is the proteasomal degradation of ⁇ -catenin. Inhibition of GSK3 activity leads to an accumulation of ⁇ -catenin in the cell with a subsequent translocation into the cell nucleus.
  • ß-catenin acts as a cofactor in transcription complexes and thus responsible for the expression of defined target genes.
  • Radiotherapy or chemotherapy is one of the standard approaches to combating cancer. Both forms of therapy are nonspecific with respect to their target cells, ie not only tumor but also non-transformed, proliferating cells are hit. These non-transformed, proliferating cells also include hematopoietic progenitor cells, which among others develop into neutrophilic granulocytes. A significant reduction in the number of neutrophils is termed neutropenia.
  • a chemotherapy or radiotherapy induced neutropenia results clinically in an increased susceptibility to infection. Significant neutropenia increases morbidity and possibly mortality of therapy (O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632-1636). Inhibition of GSK3 activity leads to an increased rate of proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells and can accordingly be used for therapeutic intervention with regard to therapy-induced neutropenia.
  • WO2006 / 044687 describes inter alia triazolotriazines as kinase inhibitors for the treatment of cancer and disorders of the central nervous system.
  • WO2007 / 138072 describes the use of 6-alkyl-substituted triazolopyrazines for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • V is CR 12 .
  • A stands for CR 15 ,
  • W stands for CR 16 .
  • R 12 is hydrogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • Ci-C4-alkylcarbonyl Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, 5- or 6-membered heterocyclylcarbonyl, -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 ,
  • heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci - C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C] -C 4 alkoxy, Ci-C 4 -
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, QC 4 - alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and C] -C 4 - alkylaminocarbonyl,
  • R 13 is hydroxyl, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, CpC 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino or 5- or 6 is a membered heterocyclyl,
  • Alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci -C 4 - alkoxycarbonyl, Ci - C 4 - alkylaminocarbonyl and C r C 4 alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, C r C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -
  • R 14 is hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, QC 4 -
  • Alkylaminocarbonyl C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino or 5- or 6-membered heterocyclyl
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from Group consisting of halogen, Oxo, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, QC 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C4-alkoxycarbonyl and Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl,
  • R 15 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy, methylthio or cyclopropyl,
  • R 16 is hydrogen or methyl
  • n is the number O or 1
  • X is NR 10 , S or O
  • R ' ⁇ is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 1 ' is hydrogen, C r C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 3 is pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimidin-4-yl, 2- (mono-C 1 -C 4 -alkylamino) -pyrimid-4-yl, 2- (mono-C 3 -C 4 -cycloalkylamino) pyrimid-4-yl, pyridazine
  • pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, 1, 3-oxazol-2-yl, 1, 3-oxazol-4-yl, l, 3-thiazol-2-yl and l, 3-thiazole-4 -yl are substituted by 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 - Alkoxy, C r C 4 -
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and cycloalkylcarbonyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from
  • 2-pyrazol-5-yl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • R 4 is hydrogen, C r C 3 alkyl or cyclopropyl
  • R 5 is hydrogen or C r C 3 -alkyl
  • R 6 is hydrogen, C r C 3 alkyl or cyclopropyl
  • R 9 is C 3 -alkyl, hydrogen or C r,
  • R 2 is C ⁇ -Cio-aryl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • Ci-C4-alkylaminomethyl Ci-C4-alkylcarbonyl
  • Ci-C 4 alkoxycarbonyl Ci-C 4 -
  • phenyl, benzyloxy, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 - alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl and Ci-C4 alkylcarbonylamino,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as the exemplary embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can be prepared in stereoisomers
  • Shapes exist.
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be in a known manner isolate.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino and alkylaminosulfonyl are a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl and tert-butyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N- methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 4 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Mono-alkylamino is an alkylamino radical having a linear or branched alkyl substituent, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino and tert-butylamino.
  • Mono-cycloalkylamino represents a cycloalkylamino radical having a cycloalkyl substituent and the further substituent on the amino radical is hydrogen, by way of example and preferably cyclopropylamino and cyclobutylamino.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl,
  • C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino-carbonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Alkylsulfonyl is exemplary and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Alkylaminosulfonyl is an alkylaminosulfonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N- methylaminosulfonyl, N-methyl-N-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminosulfonyl and N-tert-butyl-N-methylaminosulfonyl.
  • C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino-sulfonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonylamino is by way of example and by way of preference methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino and tert-butylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having usually 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heterocyclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom also form a ⁇ -oxide can.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heteroaryl is an aromatic, mono- or bicyclic radical having usually 5 to 10, preferably 5 or 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , where a nitrogen atom is also a ⁇ -
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • the end point of the line next to each one * does not stand for a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which R 1 is bonded.
  • V is CR 12 .
  • A stands for CR 15 ,
  • W stands for CR 16 .
  • R 12 is hydrogen, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 - alkylaminocarbonyl , Ci-C 4 -Alkylcarbonylamino, 5- or 6-membered
  • Heterocyclylcarbonyl -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 ,
  • heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, C r C 4 alkyl, Cj-C 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, CpC 4 - alkylcarbonyl, Ci-C4-alkoxycarbonyl and Ci-C4-alkylaminocarbonyl,
  • alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino and 5- or 6-membered heterocyclyl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 13 is hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 - alkylcarbonylamino or 5- or 6-membered heterocyclyl,
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci -C 4 alkoxycarbonyl, Ci -C 4 - alkylaminocarbonyl and Ci-C4 alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and C] -C 4 - alkylaminocarbonyl, and
  • R 14 is hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 alkylcarbonylamino or 5- or 6 is a membered heterocyclyl,
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci -C 4 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, QC 4 - alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl , Ci-C4 - alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 - alkylaminocarbonyl,
  • R 15 is hydrogen, halogen, cyano or trifluoromethyl
  • R 16 is hydrogen or methyl
  • n is the number 0 or 1
  • X is NR 10 , S or O
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • Y is NR 11 or S
  • R 1 ' is hydrogen or methyl
  • R 3 is pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimid-4-yl, l, 3-oxazol-2-yl, l, 3-oxazol-4-yl, l, 2,4-oxadiazole 3-yl, l, 2,3-oxadiazol-4-yl, l, 3-thiazol-2-yl or 1,3-thiazol-4-yl,
  • pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, l, 3-oxazol-2-yl, l, 3-oxazol-4-yl, l, 3-thiazol-2-yl and l, 3-thiazole-4 -yl are substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, C 1 -C 4 Alkylamino, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl,
  • 2-aminopyrimid-4-yl, l, 2,4-oxadiazol-3-yl and l, 2,3-oxadiazol-4-yl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen , Cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, methylcarbonyl,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 2 is C 6 -C 10 aryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, benzfuranyl or benzoxazolyl,
  • aryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, benzfuranyl and benzoxazolyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently are selected from the group consisting of hydroxy, hydroxymethyl, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxymethyl, C 1 -C 4 -alkylamino , Ci-C4-alkylaminomethyl, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-
  • phenyl, benzyloxy, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylmethyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, CpC 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, CpQ alkylcarbonyl, CpC 4 - alkoxycarbonyl, Ci -C 4 -alkylaminocarbonyl and CpC 4 -alkylcarbonylamino,
  • V is CR 12
  • W stands for N
  • A stands for CR 15 ,
  • W stands for CR 16 .
  • R 12 is hydrogen, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methyl, ethyl, Ci-C 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 -
  • pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl and mopholinylcarbonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, methyl and ethyl,
  • alkylcarbonyl, C 2 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 2 -C 4 -alkylaminocarbonyl may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1 -C 4 -
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morphinyl can be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo, methyl and ethyl,
  • R 13 is hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or Morphlinyl,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morphinyl can be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo, methyl and ethyl,
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen
  • R i is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 3 is pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimid-4-yl, 1, 3-thiazol-2-yl or 1,3-thiazol-4-yl, wherein pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, l, 3-thiazol-2-yl and l, 3-thiazol-4-yl are substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl and trifluoromethylcarbonyl,
  • 2-aminopyrimid-4-yl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of fluoro, chloro, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl and trifluoromethylcarbonyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 2 is phenyl, thienyl, pyrazolyl or pyridyl
  • phenyl, thienyl, pyrazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy , C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and morpholinylcarbonyl,
  • V is CR 12 .
  • W stands for N
  • A stands for CR 15 ,
  • W stands for CR 16 .
  • R 12 is hydrogen, hydroxycarbonyl, methyl, ethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, piperidinylcarbonyl or mopholinylcarbonyl,
  • piperidinylcarbonyl and mopholinylcarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • C 2 -C 4 -alkylaminocarbonyl can be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 - alkylamino, piperazinyl and Morphlinyl,
  • piperazinyl and morpholinyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen
  • R 1 is a group of the formula
  • X is NR 10 , in which
  • R 10 is hydrogen, NR 11 is where
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 3 is a group of the formula
  • L is cyano, nitro, trifluoromethyl or trifluoromethylcarbonyl
  • M is hydrogen or amino
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl,
  • V is CR 12 .
  • A stands for CR 15 ,
  • W stands for CR 16 .
  • R 12 is hydrogen
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen
  • n is the number 0
  • X is NR 1'0 ⁇ in which
  • R iU is hydrogen
  • NR 11 is where
  • R 1 ' is hydrogen
  • R is a group of the formula
  • L is cyano, nitro or trifluoromethylcarbonyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 2 is phenyl
  • phenyl is substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine and trifluoromethyl,
  • V is CR 12
  • W stands for N
  • A stands for CR 15 ,
  • W stands for CR 16 .
  • R 12 is hydrogen, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methyl, ethyl, Ci-C 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 -
  • pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl and mopholinylcarbonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, methyl and ethyl,
  • alkylcarbonyl, C 2 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 2 -C 4 -alkylaminocarbonyl may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1 -C 4 -
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morphinyl can be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo, methyl and ethyl,
  • R 13 is hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morphinyl,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morphinyl can be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo, methyl and ethyl,
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen
  • R 3 is pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimid-4-yl, 1,3-thiazol-2-yl or 1,3-
  • pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, l, 3-thiazol-2-yl and 1, 3-thiazol-4-yl are substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl and trifluoromethylcarbonyl,
  • 2-aminopyrimid-4-yl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of fluoro, chloro, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl and trifluoromethylcarbonyl, R 2 is phenyl, thienyl, pyrazolyl or pyridyl,
  • phenyl, thienyl, pyrazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy , Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl,
  • V is CR 12 .
  • A stands for CR 15 ,
  • W stands for CR 16 .
  • R 12 is hydrogen, hydroxycarbonyl, methyl, ethyl, methoxycarbonyl,
  • piperidinylcarbonyl and mopholinylcarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • C 2 -C 4 -alkylaminocarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Q-C 4 -alkylamino, piperazinyl and morphinyl,
  • piperazinyl and morpholinyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen
  • R 3 is a group of the formula
  • L is cyano, nitro, trifluoromethyl or trifluoromethylcarbonyl
  • M is hydrogen or amino
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl,
  • V is CR 12 .
  • A stands for CR 15 ,
  • W stands for CR 16 .
  • R 12 is hydrogen
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen
  • R 1 is a group of the formula
  • R 3 is a group of the formula
  • M is hydrogen, or L is cyano, nitro or trifluoromethylcarbonyl, and
  • M is amino, is phenyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine and trifluoromethyl,
  • R 12 is hydrogen, hydroxycarbonyl, methyl, ethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, piperidinylcarbonyl or mopholinylcarbonyl,
  • piperidinylcarbonyl and mopholinylcarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • C 2 -C 4 -alkylaminocarbonyl can be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkylamino, piperazinyl and Morphlinyl,
  • piperazinyl and morpholinyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • R 15 is hydrogen
  • R 3 is pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimid-4-yl, 1, 3-thiazol-2-yl or 1, 3-thiazol-4-yl,
  • pyrid-2-yl, pyrimid-2-yl, l, 3-thiazol-2-yl and l, 3-thiazol-4-yl are substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, nitro, amino and trifluoromethyl,
  • 2-aminopyrimid-4-yl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of fluoro, chloro, cyano, nitro, amino and trifluoromethyl.
  • R 3 is a group of the formula
  • # means the point of attachment to Y or NH
  • L is cyano, nitro or trifluoromethyl
  • M is hydrogen or amino
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • A, U, V, W and R 2 are as defined above,
  • X 1 is halogen, preferably chlorine or fluorine
  • R 1 has the meaning given above
  • the reaction generally takes place in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in a microwave, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. under atmospheric pressure to 5 bar.
  • bases are alkali carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or other bases such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, preferably diisopropylethylamine or sodium hydride.
  • alkali carbonates e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or other bases such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, preferably diisopropylethylamine or sodium hydride.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or trichloromethane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or ⁇ -methylpyrrolidone, or mixtures of these solvents, preferably ⁇ Methyl pyrrolidone or dimethylsulfoxide.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or trichloromethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol
  • ethers such as dioxane or tetrahydrofuran
  • other solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or ⁇ -methylpyrrolidone, or mixtures of these solvents, preferably ⁇ Me
  • the compounds of the formula (E) are known, can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section (Examples 3A to 10A and Examples 18A to 20A) or analogously to J. Org. Chem. 2005), 70 (18), 7331-7337 and WO 03/000693.
  • the compounds of the formula (HI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section (Examples IA to 2A, Examples I to 17A and Examples 21A to 24A).
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably hematological diseases, in particular of leukopenia and neutropenia.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the prophylaxis and / or treatment of neurodegenerative diseases such as, for example, Alzheimer's, Parkinson's, schizophrenia, degeneration, dementia, depression; Aggression, cerebrovascular ischaemia, sleep disorders, Huntington's chorea, neurotraumatic diseases such as stroke; Type 2 diabetes mellitus and associated diseases such as metabolic syndrome or obesity, type 1 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neurophathy, diabetic retinopathy, glomerulonephritis, hypercalcemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, glucose-galactose malabsorption, general endocrine dysfunctions such as pancreatitis; hematological disorders such as acquired and congenital neutropenia, drug induced neutropenia, parasitically
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of neurodegenerative diseases such as e.g. Alzheimer's and schizophrenia, type 2 diabetes mellitus and associated diseases, cancer, leukopenia and / or neutropenia.
  • neurodegenerative diseases such as e.g. Alzheimer's and schizophrenia, type 2 diabetes mellitus and associated diseases, cancer, leukopenia and / or neutropenia.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of leukopenia and / or neutropenia.
  • the compounds according to the invention can also be used for the efficient ex vivo propagation of adult hematopoietic stem cells from the bone marrow and / or from peripheral blood and / or for the ex vivo propagation of embryonic stem cells from umbilical cord blood.
  • the compounds according to the invention can also be used for the ex vivo proliferation of embryonic and / or adult stem cells and for the ex vivo differentiation of embryonic and / or adult stem cells.
  • so-expanded cells can then be used to shorten the cytopenias induced by myeloablative therapies, or in the context of therapeutic transplantation procedures, or in hematological systemic diseases, e.g. Leukemias, or be used with genetically modified cells after the expansion of gene therapies.
  • myeloablative therapies or in the context of therapeutic transplantation procedures, or in hematological systemic diseases, e.g. Leukemias, or be used with genetically modified cells after the expansion of gene therapies.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a erf ⁇ ndungswashen connection.
  • compositions containing a compound according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • the chemotherapeutic agents are substances that either inhibit the rate of division of tumor cells and / or prevent the neovascularization of solid tumors. These include substances from the group of taxanes such as paclitaxel, or docetaxel, substances that inhibit the mitosis of tumor cells such as vinblastine, vincristine, vindesine or vinorelbine. Substances from the class of platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin or lobaplatin.
  • the chemotherapeutic agents include substances from the class of alkylating agents, such as cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, Pipobroman, triethylene-melamine, busulfan, carmustine, lomustine, streptocin, dacarbazine or temozolomide.
  • the chemotherapeutic agents also include anti-metabolites such as folic acid antagonists, pyrimidine analogs, purine analogs or adenosine deaminase inhibitors. Methotrexate, 5-fluorouracil, floxuridine, cytarabine, pentostatin and gemcitabine belong to this class of substances.
  • chemotherapeutic agents are natural products or their derivatives, which include, among others, enzymes, anti-tumor antibodies and lymphokines. These include, for example, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-V, paclitaxel, mithramycin, mitomycin C, L-asparaginase, interferons (eg IFN-alhpa) and etoposide.
  • chemotherapeutic agents with anti-proliferative and / or anti-angiogenic effect are sorafenib, sunitinib, bortezomib, DAST inhibitor (BAY 73-4506), ZK-epothilone and others
  • Another object of the present invention is a method for the ex vivo propagation of adult hematopoietic stem cells from the bone marrow and / or from peripheral blood and / or for the ex vivo propagation of embryonic stem cells from umbilical cord blood, which is characterized in that an effective amount of the inventive compound is added.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-release or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with the involvement of a Resorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resorption step eg intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and to their use for the abovementioned purposes.
  • parenterally administered amounts of about 5 to 1500 mg per 24 hours to achieve effective results.
  • amount is about 5 to 2000 mg per 24 hours.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A - »4.1 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B-> 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min-> 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - ⁇ 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A - »3.1 min 10% A ⁇ 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A - »4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A - »4.0 min 5% A -» 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min ;; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.1 min 100% A -> 1.5 min 10% A - »2.2 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 9 Instrument: Micromass Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - ⁇ 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A - »4.01 min 100% A -> 5.00 min 100% A; Flow: 0.0 min / 3.0 min / 4.0 min / 4.01 min 2.5 ml / min, 5.00 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 10 Preparative HPLC: Column: Reprosil C18; Gradient: acetonitrile / water with 0.1% hydrochloric acid.
  • Method 11 Preparative HPLC: Column: Reprosil C18; Gradient: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid.
  • Method 12 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ , 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »1.2 min 5% A -» 2.0 min 5% A; Flow: 0.40 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 13 Preparative HPLC: Column: Reprosil C18; Gradient: acetonitrile / water.
  • the microwave reactor used was a single-mode Emrys Optimizer device. starting compounds
  • the compound was prepared analogously to Example 3A.
  • the starting material used was 4- (trifluoromethyl) benzonitrile instead of 2,6-dichlorobenzonitrile.
  • Example 4A The compound was prepared analogously to Example 5 A from N'-4H-l, 2,4-triazol-4-yl-4- (trifluoromethyl) benzenecarboximidamide (Example 4A).
  • Example 6A The compound was prepared analogously to Example 7A from butyl - ⁇ (Z) - (4H-l, 2,4-triazol-4-ylmino) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ carbamate (Example 6A).
  • Example 7A presented in 20 ml of phosphoryl chloride and admixed with 4.8 g (21.7 mmol) Benzyltriethyl- ammonium chloride. It was stirred at 120 0 C for 2 h. The reaction mixture was poured into 150 ml of saturated sodium bicarbonate solution and solid sodium bicarbonate was added until the pH of 7 was reached. The precipitated solid was filtered off with suction and dried. There was 1.3 g (75% of theory) of the product as a solid receive.
  • Example 8A The compound was prepared analogously to Example 9A from 6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] [l, 2,4] triazolo [3,4- f] [l, 2,4] triazine-8 (7H) -one (Example 8A).
  • the reaction apparatus was baked, and the reaction was carried out under argon and was stirred.
  • 15 g (65.6 mmol) of tert-butyl (6-chloro-pyridin-2-yl) carbamate (Example I IA) and 19 g (164 mmol) of 1,2-bis (dimethylamino) ethane were initially charged in 270 ml of THF and Cooled to 78 ° C.
  • 102.5 ml (164 mmol) of butyllithium (1.6N) were added dropwise. After the dropping, the reaction was slowly warmed to -10 0 C and -10 0 C for 2 h held.
  • reaction solution was stirred for 1 h at -40 0 C, then poured at - ⁇ 40 0 C to 1 1 ethyl acetate and 350 ml of ammonium chloride solution and extracted. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The reaction mixture was chromatographed on silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 9 g (79% of theory) of the product were obtained as an oil.
  • the reaction solution was stirred for 1 h at -40 0 C, then poured at -40 0 C to 1 1 ethyl acetate and 350 ml of ammonium chloride solution, the organic phase was separated and washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The crude product was chromatographed on silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 to 1: 1). 2800 mg (32% of theory) of the product were obtained.
  • Example 34A 730 mg (2.4 mmol) of tert-butyl (6-chloro-3-propanoylpyridin-2-yl) carbamate (Example 34A) were initially charged in 7 ml of DMSO and treated with 512 mg (3.2 mmol) of N-Boc-ethylenediamine and 640 ⁇ l (3.7 mmol) of N, N-diisopropylethylamine. The reaction mixture was irradiated for 45 minutes at 90 ° C. in the microwave reactor. The reaction mixture was taken up in a mixture of ethyl acetate and water.
  • the organic phase was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and then with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the reaction mixture was chromatographed on silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 ⁇ 1: 1). 530 mg (53% of theory) of the product were obtained as a solid.
  • Tert-Butyl 3-aminopiperidine 1-carboxylate (610 mg), 700 mg (2.3 mmol) tert-butyl (6-chloro-3-propanoylpyridin-2-yl) carbamate (Example 34A) and 610 ⁇ l ( 3.5 mmol) of diisopropylethylamine were suspended in 7 ml of DMSO and heated to 90 ° C. for 45 min in a microwave reactor.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (3 ⁇ 40 mL), then with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (40 mL), and the organic phase was dried, diluted over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane-ethyl acetate 5: 1 to 1: 1). 380 mg (35% of theory) of the product were isolated.
  • the crude product was chromatographed on a reversed phase phase, column type: Daisco C 18, 10 ⁇ m Bio (DAN 300 * 100 nm).
  • the eluent was a gradient of acetonitrile and water. There were obtained 0.97 g (9% of theory) of the product as a solid.
  • Example 26A Analogously to the preparation of Example 26A, starting from 559 mg (2.36 mmol) of tert-butyl-3-aminopiperidine-1-carboxylate by reaction with 500 mg (2.36 mmol) of 4-amino-2- (methylsulfonyl) -l, 3-thiazole 5-carbonitrile 212 mg (27% of theory) of the product as a solid.
  • Example 30A Analogously to the preparation of Example 30A, starting from 212 mg (0.65 mmol) of tert-butyl 3- [(4-amino-5-cyano-1,3-thiazol-2-yl) amino] piperidine-1-carboxylate by reaction with Isolated 2 ml of hydrogen chloride in dioxane (4 M) 190 mg (99% of theory) of the product as a solid.
  • Example 18A Analogously to the preparation of Example 18A starting from 1.72 g (13.6 mmol) of methyl 1H-l, 2,4-triazole-3-carboxylate by reaction with 3.98 g (14.24 mmol) of 2-bromo-1- (2-chloro) 4-fluorophenyl) ethanone 1.1 g (21% of theory) of the product as a solid.
  • Example 19A Analogously to the preparation of Example 19A, starting from 1.11 g (2.7 mmol) of methyl 1- [2- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2-oxoethyl] -1H-1,2,4-triazole-5-carboxylate isolated by reaction with 2.07 g (26.8 mmol) of ammonium acetate 655 mg (78% of theory) of the product as a solid.
  • Example 2OA Analogously to the preparation of Example 2OA starting from 635 mg (2.4 mmol) of 6- (2-chloro-4-fluorophenyl) [l, 2,4] triazolo [l, 5-a] pyrazine-8 (7H) -one by Reaction with 16.45 g (107.3 mmol) of phosphoryl chloride 550 mg (82% of theory) of the product as a solid.
  • Example 10A 60 mg (0.2 mmol) of 8-chloro-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] [l, 2,4] triazolo [3,4-f] [1,2,4] triazine (Example 10A), 39 mg (0.24 mmol) of 6 - [(2-aminoethyl) amino] pyridine-3-carbonitrile dihydrochloride (Example 2A) and 0.1 ml (0.6 mmol) of N, N-diisopropylethylamine were initially charged in 2 ml of DMSO. The reaction mixture was irradiated for 30 min at 140 0 C in a microwave reactor. After purification by preparative HPLC (Method 13), 40 mg (47% of theory) of the product were obtained as a solid.
  • Example 9 A sample of Example 9 (40 mg) was taken up in 2 ml of ethanol and chromatographed on a Daicel Chiralpak AS-H, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm column (flow: 15 ml / min, detection at 220 nm, injection volume: 700 ⁇ l Eluent: iso-hexane / (ethanol with 0.2% diethylamine) (50/50), temperature: 40 ° C.). Two fractions were isolated:
  • Example Ent-A-9 10 mg of product were isolated in> 99% ee.
  • Example Ent-B-9 14 mg of product were isolated in> 99% ee.
  • Example 12 A sample of Example 12 (18 mg) was taken up in 2.4 ml of ethanol and chromatographed on a Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm column (flow: 15 ml / min, detection at 220 nm, injection volume: 800 ⁇ l Eluent: iso-hexane / (ethanol with 0.2% diethylamine) (40/60), temperature: 40 ° C.). Two fractions were isolated: Example Ent-A-12: 9 mg of product was isolated in> 96% ee.
  • Example Ent-B-12 7 mg of product were isolated in> 99% ee.
  • Example 19 A sample of Example 19 (40 mg) was warm in 27 ml of ethanol and 3 ml of acetonitrile and chromatographed on a Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm column (flow: 15 ml / min, detection at 220 nm ; injection volume: 500 ul; eluent: iso-hexane / 2-propanol (75/25), temperature: 40 0 C). Two fractions were isolated:
  • Example Ent-A-19 14 mg of product were isolated in> 99% ee.
  • Example Ent-B-19 17 mg of product were isolated in> 98% ee.
  • Example 21 A sample of Example 21 (160 mg) was dissolved in 3 ml of ethanol and chromatographed on a Daicel Chiralpak AS-H, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm column (flow: 15 ml / min, detection at 220 nm, injection volume: 650 ⁇ l Eluent: iso-hexane / ethanol (70/30), temperature: 40 ° C.). Two fractions were isolated: Example Ent-A-21: 53 mg of product were isolated in> 99% ee.
  • Example Ent-B-21 82 mg of product were isolated in> 99% ee.
  • the inhibitory activity of active substances is determined in a biochemical assay.
  • the required components are mixed in a black 384-well microtiter plate with transparent bottom (Greiner, catalog number 781092). Required are per well of the 384-well microtiter plate 5 nM GSK3 ⁇ (Upstate Company, catalog number 14-306), 40 ⁇ M GSK3 ⁇ substrate GSM (sequence H-RRRPASVPPSPSLSRHS- (pS) -HQRR, Upstate Company, catalog number 2-533).
  • 1 unit of pyruvate kinase converts 1 ⁇ mol of phosphoenolpyruvate to pyruvate per minute at pH 7.6 and 37 ° C
  • 1 unit of lactate dehydrogenase reduces 1 ⁇ mol of pyruvate to lactate per minute at pH 7.5 and 37 ° C.
  • the required reaction buffer in which the biochemical reaction takes place consists of 50 mM Trizma hydrochloride Tris-HCl pH: 7.5 (Sigma, catalog number T3253), 5 mM magnesium chloride MgCl 2 (Sigma, catalog number M8266), 0.2 mM DL-dithiothreitol DTT (Sigma, catalog number D9779), 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid EDTA (Sigma, catalog number E6758), 0.01% Triton X-100 (Sigma, catalog number T8787) and 0.05% bovine semalbumin BSA (Sigma, catalog number B4287).
  • Active substances are dissolved in dimethylsulfoxide DMSO (Sigma, catalog number D8418) in a concentration of 10 mM. Active substances are added in concentrations of 10 ⁇ M, 1 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.001 ⁇ M, 0.0001 ⁇ M, 0.00001 ⁇ M, 0.000001 ⁇ M to the batches of the biochemical reaction. As a control dimethylsulfoxide is added instead of substance in a final concentration of 0.1%.
  • the reaction is incubated for 2 hours at 30 0 C and then the resulting fluorescence in a Tecan Saf ⁇ re XFLUOR4 device, version V4.50 (serial number 12901300283) under the specifications: measurement mode - fluorescence, measured from below, extinction wavelength 340 nm, emission wavelength 465 nm, slit width extinction 5 nm, slit width emission 5 nm, Amplifier mode 120, delay 0 ⁇ s, number of flashes per measurement 3, and an integration time of 40 ⁇ s measured.
  • measurement mode - fluorescence measured from below, extinction wavelength 340 nm, emission wavelength 465 nm, slit width extinction 5 nm, slit width emission 5 nm, Amplifier mode 120, delay 0 ⁇ s, number of flashes per measurement 3, and an integration time of 40 ⁇ s measured.
  • the activity of the GSK3 ⁇ is determined in fluorescence units, the values of uninhibited kinase being set equal to 100% and completely inhibited kinase being equal to 0%. The activity of the active substances is charged to these 0% and 100%.
  • Table A shows IC 50 values determined in the assay described above:
  • hematopoietic stem cells are characterized by the specific expression of membrane-bound proteins. According to their molecular weight, these surface markers are provided with a corresponding number.
  • This class also includes the CD34 molecule, which is used to identify, characterize and isolate adult hematopoietic stem cells. These stem cells can be isolated from the bone marrow, the peripheral blood or from umbilical cord blood. In vitro cultures, these cells are limited viable, but can be stimulated by proliferation and differentiation by a variety of additives to Kulutrmedium. CD34-positive cells are used here to test the influence of substances on the activity of glycogen synthase kinase 3. For this purpose, mononuclear cells from umbilical cord blood are isolated in a first step via differential centrifugation steps.
  • umbilical cord blood is diluted 1: 4 with phosphate-buffered saline solution.
  • Fifty milliliters of Ficoll (density 1.077, Ficoll Paque Plus, Pharmacia, catalog number 17-1440-02) are charged to 50 milliliter centrifuge tubes. Then 30 milliliters of 1: 4 diluted Layered umbilical cord blood and then centrifuge for 30 minutes at 400 xg at room temperature. The brakes of the centrifuge are switched off. The mononuclear cells accumulate by centrifugation in the interphase.
  • the supernatant is discarded and the cells resuspended in 500 microliters of MACS buffer.
  • the cells thus treated are applied to an LS column (Miltenyi Biotec, catalog number 130-042-401) and purified using a Midi MACS magnet (Miltenyi Biotec, catalog number 130-042-303).
  • the number of CD34-positive cells is performed by counting the cells using a Neubauer chamber.
  • the purity of the cells is determined according to standard protocols using the Fluorescent Activated Cell Sorting method (Becton Dickinson, BD FACS TM Sample Prep Assistant SP ⁇ H Upgrade Kit, catalog number 337642).
  • CD34-positive cells are incubated for 7 days in a 96-well microtiter plate at 37 ° C and 5% carbon dioxide, and then the proliferation rates are determined by cell numbers.
  • CD34-positive cells per well of 96-U bottom-well microtiter plate (Greiner Bio-One, catalog number 650 180) in 100 microliter IMDM medium (Life Technology, catalog number 12440-046), 10% fetal Calf Serum (Life Technology, catalog number 10082-139) and 20 nanograms per milliliter of Star Cell Factor (RScD, catalog number 255-SC-010).
  • the cells are added to still different concentrations of dimethylsulfoxide (Sigma Aldrich, catalog number D5879-1L) dissolved substances.
  • test compounds are preferably dissolved in acetonitrile.
  • 96-well plates are incubated for a defined time at 37 ° C with pooled human liver microsomes.
  • the reactions are stopped by adding 100 ⁇ l of acetonitrile, which is a suitable internal standard.
  • Precipitated proteins are separated by centrifugation, the supernatants are pooled and analyzed by LC-MS / MS.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Triazolotriazine und Triazolopyrazine von Formel (I) und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Leukopenien und Neutropenien.

Description

TRIAZOLOTRIAZINE UND TRIAZOLOPYRAZINE UND IHRE VERWENDUNG ALS GSK3BETA INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft substituierte Triazolotriazine und Triazolopyrazine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Leukopenien und Neutropenien.
Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK3) gehört zur Familie der Serine/Threonin-Kinasen. Spezifische Substrate sind unter anderem Zytoskelettproteine und Transkriptionsfaktoren. Zwei Isoformen, GSK3α und GSK3ß, wurden bisher identifiziert (Woodgett JR., Trends Biochem. Sei. (1991), 16(5), 177-81). Beide Isoformen sind in vornehmlich ruhenden, nicht proliferierenden Zellen konstitutiv aktiv.
GSK3ß kommt eine zentrale Bedeutung innerhalb des Wnt/Wingless-Signaltransduktionsweges zu. Dieser stellt einer der wichtigsten, evolutionärkonservierten Signalsysteme dar. Wnt-Signale kontrollieren sehr frühe musterbildende Prozesse während der Embryogenese, sie induzieren Mesodermbildung und viele Organe, und sie steuern die Proliferation und Differenzierung von Stammzellen (Wodarz A., Nüsse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048-56). Der Wnt-Signalweg ist intrazellulär aufgegliedert, wodurch unterschiedlichste Prozesse gesteuert werden können. Innerhalb der Wnt-Kaskade ist die Glykogen Synthase Kinase 3 Bestandteil eines Multiproteinkomplexes, zu dem u.a. das Strukturmoleküle Axin, das Tumorsuppressor-Protein APC sowie der Transkriptionskofaktor ß-Catenin gehören, ß- Catenin ist dabei das wichtigste Substrat der GSK3ß. Die Konsequenz dieser GSK3ß-vermittelten Phophorylierung ist der proteasomale Abbau von ß-Catenin. Inhibition der GSK3 -Aktivität führt zu einer Akkumulation des ß-Catenins in der Zelle mit einer sich anschließenden Translokation in den Zellkern. Dort fungiert ß-Catenin als ein Kofaktor in Transkriptionskomplexe und damit für die Expression definierter Zielgene mit verantwortlich.
Strahlen- oder Chemotherapien gehören zu den Standardansätzen bei der Krebsbekämpfung. Beide Therapieformen sind im Bezug auf ihre Zielzellen unspezifisch, d.h. es werden nicht nur Tumorsondern auch nicht-transformierte, proliferierende Zellen getroffen. Zu diesen nicht- transformierten, proliferienden Zellen gehören auch hämatopoetische Vorläuferzellen, die sich u.a. zu neutrophilen Granulozyten entwickeln. Eine signifikante Verringerung der Anzahl an Neutrophilen wird als Neutropenie bezeichnet. Eine durch Chemo- oder Strahlentherapie induzierte Neutropenie resultiert klinisch in einer erhöhten Infektanfälligkeit. Bei ausgeprägter Neutropenie erhöht sich die Morbidität und unter Umständen auch die Mortalität einer Therapie (O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632 - 1636). Inhibition der GSK3-Aktivität führt zu einer gesteigerten Proliferations- und Differenzierungsrate hämatopoetischer Stammzellen und kann dementsprechend zur therapeutischen Intervention hinsichtlich einer therapieinduzierten Neutropenie genutzt werden.
WO2006/044687 beschreibt unter anderem Triazolotriazine als Kinase Inhibitoren zur Behandlung von Krebs und Erkrankungen des zentralen Nervensystems. WO2007/138072 beschreibt die Verwendung von 6-Alkyl-substituierten Triazolopyrazinen zur Behandlung von degenerativen und inflammatorischen Erkrankungen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als GSK3ß-Inhibitoren zur Behandlung von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Neutropenie bei Menschen und Tieren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht, wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-
Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2 CH2R14 steht,
wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci -Cj-Alkylcarbonyl, C i -C4-Alkoxycarbonyl und C i -C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-
Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci -C4- Alkylamino, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci -C4- Alkoxycarbonyl, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl und C] -C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und C]-C4- Alkylaminocarbonyl,
und
wobei R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CpC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und
Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, C 1-C4- Alkylamino, Ci -C4- Alkoxycarbonyl, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl und CrC4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, Q-C4-
Alkylaminocarbonyl, Ci -C4- Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci -C4- Alkoxy, Ci -C4- Alkylamino, Cj -C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C i -C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4- Alkylaminocarbonyl,
R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl, Methoxy, Methylthio oder Cyclopropyl steht,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl O oder 1 steht,
X für NR10, S oder O steht,
woπn
R'υ für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
für NR11 oder S steht,
woπn
R1 ' für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-(Mono-Ci-C4-Alkyl- amino)pyrimid-4-yl, 2-(Mono-C3-C4-Cycloalkylamino)pyrimid-4-yl, Pyridazin-
3(2H)-on-6-yl, l,3-Oxazol-2-yl, l,3-Oxazol-4-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,3-
Oxadiazol-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl, lH-l,2,4-Triazol-5-yl, 2,4- Dihydro-3H- 1,2,4- triazol-3-on-5-yl oder l,2-Pyrazol-5-yl steht,
wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1 ,3-Oxazol-2-yl, 1 ,3-Oxazol-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl und l,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-
Alkylamino, Cs-GrCycloalkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl,
und
wobei 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-(Mono-Ci-C4-Alkylamino)pyrimid-4-yl, 2-(Mono- C3-C4-Cycloalkylamino)pyrimid-4-yl, Pyridazin-3(2H)-on-6-yl, l,2,4-Oxadiazol-3- yl, l,2,3-Oxadiazol-4-yl, lH-l,2,4-Triazol-5-yl, 2,4-Dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on-
5-yl und 1 ,2-Pyrazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C4-
Cycloalkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl und C3-C6-
Cycloalkylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R5 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R7 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht, R8 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R9 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R2 für Cβ-Cio-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino,
Ci-C4-Alkylaminomethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C]-C4-Alkylsulfonyl, Q-C4- Alkylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren
Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfϊndungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino. Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonvl. Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino. Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino und Alkylaminosulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl und tert-Butyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N- methylamino. Ci -C4- Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Mono-Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem linearen oder verzweigten Alkyl- substituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso- Propylamino und tert-Butylamino.
Mono-Cycloalkylamino steht für einen Cycloalkylaminorest mit einem Cycloalkyl-Substituenten und der weitere Substituent am Aminorest ist Wasserstoff, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylamino und Cyclobutylamino.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig von- einander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl,
Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl,
NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-
Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert-Butyl-N- methylaminocarbonyl. Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino- carbonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, iso-Propylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, NN- Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n- propylaminosulfonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminosulfonyl und N-tert-Butyl-N-methyl- aminosulfonyl. Ci-C4-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino-sulfonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethyl- sulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, iso-Propylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino und tert- Butylsulfonylamino .
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, Ν und S, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Moφholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Mθφholin-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Be- standteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, die für R3 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R3 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges
Heterocyclylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2 CH2R14 steht,
wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, CrC4-Alkyl, Cj-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, CpC4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4- Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C 1-C4- Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und C]-C4- Alkylaminocarbonyl, und
wobei
R14 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci -C4- Alkoxycarbonyl, Ci-Q-Alkylaminocarbonyl und C i -C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci -C4- Alkoxycarbonyl und C1-C4- Alkylaminocarbonyl,
R 15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht,
R 16 für Wasserstoff oder Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
X für NR10, S oder O steht,
worin
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
Y für NR11 oder S steht,
worin
R1 ' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Oxazol-2-yl, l,3-Oxazol-4- yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,3-Oxadiazol-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl oder 1,3-Thiazol- 4-yl steht,
wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, l,3-Oxazol-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl und l,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, C1-C4- Alkylamino, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
und
wobei 2-Aminopyrimid-4-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl und l,2,3-Oxadiazol-4-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ci-C4-Alkylamino, Methylcarbonyl,
Ethylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für C6-Cio-Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzfuranyl oder Benzoxazolyl steht,
wobei Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzfuranyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CpC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, CpC4-
Alkylsulfonylamino, CpC4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, CpC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CpQ-Alkylcarbonyl, CpC4- Alkoxycarbonyl, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl und CpC4-Alkylcarbonylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht, W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl, Ethyl, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-
Alkylcarbonylamino, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl,
Piperazinylcarbonyl, Mopholinylcarbonyl oder -CH2R13 steht,
wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
und
wobei Alkylcarbonyl, C2-C4-Alkoxycarbonyl und C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substiruent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-
Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
und
wobei R 13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morphlinyl steht,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
R 15 für Wasserstoff steht,
R 16 für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
für die Zahl 0 steht,
X für NR 1i0υ steht,
woπn
Riυ für Wasserstoff steht,
für NR11 steht,
woπn
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 1 ,3-Thiazol-2-yl oder 1,3- Thiazol-4-yl steht, wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl und l,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl,
und
wobei 2-Aminopyrimid-4-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Morpholinylcarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht, A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Mopholinylcarbonyl steht,
wobei Piperidinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
und
wobei C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4- Alkylamino, Piperazinyl und Morphlinyl,
worin Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht,
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet, n für die Zahl 0 steht,
X für NR10 steht, worin
R10 für Wasserstoff steht, für NR11 steht, worin
R1 ' für Wasserstoff steht, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an Y bedeutet,
L für Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethylcarbonyl steht,
M für Wasserstoff oder Amino steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C3-Alkyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht, R15 für Wasserstoff steht, R16 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet, n für die Zahl 0 steht,
X für NR 1'0υ steht, worin
RiU für Wasserstoff steht, für NR11 steht, worin
R1 ' für Wasserstoff steht,
R für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an Y bedeutet, entweder
L für Cyano steht,
und
M für Wasserstoff steht,
oder
L für Cyano, Nitro oder Trifluormethylcarbonyl steht,
und
M für Amino steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht, W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl, Ethyl, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-
Alkylcarbonylamino, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl,
Piperazinylcarbonyl, Mopholinylcarbonyl oder -CH2R13 steht,
wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
und
wobei Alkylcarbonyl, C2-C4-Alkoxycarbonyl und C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-
Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
und
wobei R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morphlinyl steht,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Arninopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl oder 1,3-
Thiazol-4-yl steht,
wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl und 1 ,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl,
und
wobei 2-Aminopyrimid-4-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl, R2 für Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Morpholinylcarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Mopholinylcarbonyl steht,
wobei Piperidinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
und wobei C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Q -C4- Alkylamino, Piperazinyl und Morphlinyl,
worin Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an NH bedeutet,
L für Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethylcarbonyl steht,
M für Wasserstoff oder Amino steht, R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C3-Alkyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht,
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an NH bedeutet, entweder
L für Cyano steht, und
M für Wasserstoff steht, oder L für Cyano, Nitro oder Trifluormethylcarbonyl steht, und
M für Amino steht, für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher U für N, V für CR12, W für N und A für CR15 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Mopholinylcarbonyl steht,
wobei Piperidinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
Methyl und Ethyl,
und
wobei C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylamino, Piperazinyl und Morphlinyl,
worin Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
und
R15 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher U für N, V für CR12, W für N und A für CR15 steht, wobei R12 und R15 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher U für N, V für N, W für CR16 und A für N steht, wobei R16 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NHCH2CH2NH-R3 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NHCH2CH2NH-R3 steht, wobei R3 für 5-Cyanopyrid-2-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NHCH2CH2NH-R3 steht, wobei R3 für 5-Trifluormethylcarbonyl-6-amino-pyrid-2-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher n für die Zahl 0 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher X für NR10 steht, worin R10 für Wasserstoff steht und Y für NR1 ' steht, worin R1 ! für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher X für NR10 steht, wobei R10 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für NR11 steht, wobei R11 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl oder 1 ,3-Thiazol-4-yl steht,
wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl und l,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl,
und
wobei 2-Aminopyrimid-4-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an Y oder NH bedeutet,
L für Cyano, Nitro oder Trifluormethyl steht,
M für Wasserstoff oder Amino steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 5-Cyanopyrid-2-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 5-Trifluormethylcarbonyl-6- amino-pyrid-2-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4, R5, R6, R7, R8 und R9 für Wasserstoff stehen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
die Verbindungen der Formel
in welcher
A, U, V, W und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und X1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht,
mit Verbindungen der Formel
R1— H (ffl),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis 2000C bei Normaldruck bis 5 bar.
Basen sind beispielsweise beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder andere Basen wie beispielsweise Νatriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bevorzugt ist Diisopropylethylamin oder Νatriumhydrid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Ν-Methylpyrrolidon, oder Gemische dieser Lösungsmittel, bevorzugt ist Ν-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen der Formel (E) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil (Beispiel 3 A bis 10A und Beispiel 18A bis 20A) beschriebenen Verfahren oder analog zu J. Org. Chem. (2005), 70 (18), 7331-7337 und WO 03/000693 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (HI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil (Beispiel IA bis 2A, Beispiel I IA bis 17A und Beispiel 21 A bis 24A) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht werden. Schema 1: Herstellung von Triazolo[3,4-f] [l,2,4]triazinen
Schema 2: Herstellung von Triazolofl ,5-aJpyrazinen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise hämatologischen Erkrankungen, insbesondere von Leukopenien und Neutropenie. Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, Degeneration, Dementia, Depressionen; Aggression, zerebrovaskulär Ischämie, Schlafstörungen, Huntington- Chorea, neurotraumatische Erkrankungen wie z.B. Schlaganfall; Typ 2 Diabetes Mellitus und assoziierte Erkrankungen wie z.B. das metabolische Syndrom oder Fettleibigkeit, Typ 1 Diabetes Mellitus, Diabetische Nephrophatie, Diabetische Neurophatie, Diabetische Retinophatie, Glomerulonephritis, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyperlipidimie, Glukose-Galaktose- Malabsorption, allgemeine endokrine Dysfunktionen wie z.B. Pankreatitis; hämatologische Erkrankungen, wie zum Beispiel erworbene und angeborene Neutropenie, medikamentös induzierte Neutropenie, parasitär induzierte Neutropenie, Chemotherapie-induzierte Neutropenie, Granulozytopenie, erworbene und angeborene Leukopenie, erworbene und angeborene Anämie, hämolytische Anämie, Sichelzellenanämie, erworbene und angeborenen Thrombozytopenie, Leukozytenfunktionssörungen, Störungen der Blutgerinnung, Graft-versus-host-Reaktion; Krebs, wie zum Beispiel Mammakarzinom, Kolontumor, gastrointestinale Tumore, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Kaposisarkom, Lebertumor, Pankreastumor, Hauttumor, Knochenmarkstumor, Leukämien wie z.B. akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, MLL-Leukämie, Prostatatumore, Lungenkrebs, Nierentumore; Asthma, progrediente, nicht vollständig reversible Obstruktion der Atemwege, Lungenentzündung, Lungenfehlfunktion; Entzündungserkrankungen wie z.B. Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis; Infektionen durch gram-negative und gram-positive Bakterien, virale Infektionen, Pilzinfektionen wie z. B. durch Candida albicans, HTV- und HTV-assoziierte Infektionen, Hepatitis der Typen A, B und C, parasitäre Infektionen; Malaria; Haarausfall; verminderte Beweglichkeit von Spermien; Wundheilung; Glaukom; Osteoporose, Knochenmarkserkrankungen, Knochen- und Gelenkserkrankungen; Herzkreislauferkrankungen wie z.B. Herzfehler, Herzinsuffizienz, Herzfibrose, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Medikamenten- oder Substanzinduzierte Kardiotoxizität, Atherosklerose, Bluthochdruck; Sepsis; inflammatorische Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer und Schizophrenie, von Typ 2 Diabetes Mellitus und assoziierten Erkrankungen, von Krebs, von Leukopenien und/oder von Neutropenien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Leukopenien und/oder von Neutropenien.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur effizienten ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark und/oder aus peripherem Blut und/oder zur ex vivo Vermehrung von embryonalen Stammstellen aus Nabelschnurblut eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur ex vivo Vermehrung embryonaler und/oder adulter Stammzellen sowie zur ex vivo Differenzierung embryonaler und/oder adulter Stammzellen verwendet werden.
Diese so expandierten Zellen können dann zur Verkürzung der durch myeloablative Therapien induzierten Zytopenien oder im Rahmen von therapeutischen Transplantationsverfahren oder bei hämatologischen Systemerkrankungen, wie z.B. Leukämien, oder mit nach der Expansion gentechnisch veränderter Zellen für Gentherapien verwendet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfϊndungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
Eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit in der Klinik verwendeten chemotherapeutischen Agenzien können bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen zu einem signifikant verbesserten Behandlungserfolg fuhren. Bei den chemotherapeutischen Agenzien handelt es sich um Substanzen, welche entweder die Teilungsrate von Tumorzellen inhibieren und/oder die Neovaskularisierung von soliden Tumoren unterbindet. Dazu gehören u.a. Substanzen aus der Gruppe der Taxane wie z.B. Paclitaxel, oder Docetaxel, Substanzen, welche die Mitose von Tumorzellen inhibieren wie z.B. Vinblastin, Vincristin, Vindesin oder Vinorelbin. Substanzen aus der Klasse der Platinum-Derivate wie z.B. Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin oder Lobaplatin. Weiterhin gehören zu den chemotherapeutischen Agentien Substanzen aus der Klasse der alkylierenden Agentien, wie z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-Melamin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozin, Dacarbazin oder Temozolomid. Zu den chemotherapeutischen Agenzien werden auch Anti-Metabolite wie z.B. Folsäure-Antagonisten, Pyrimidin-Analoga, Purin- Analoga oder Adenosin-Desaminase-Inhibitoren gezählt. In diese Substanzklasse gehören u.a. Methotrexat, 5 -Fluorouracil, Floxuridin, Cytarabin, Pentostatin und Gemcitabin. Als chemotherapeutische Agenzien werden auch Naturstoffe oder deren Derivate eingesetzt, zu denen u.a. Enzyme, Anti-Tumor-Antikörper und Lymphokine gezählt werden. Dazu gehören z.B. Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, ara-V, Paclitaxel, Mithramycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferone (z.B. IFN- alhpa) und Etoposid. Andere chemotherapeutische Agentien mit anti-proliferativer und/oder anti- angiogenetischer Wirkung sind Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, DAST Inhibitor (BAY 73-4506), ZK-Epothilon u.a.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark und/oder aus peripherem Blut und/oder zur ex vivo Vermehrung von embryonalen Stammstellen aus Nabelschnurblut, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine wirksame Menge der erfϊndungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resoφtion (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapsem, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapsem, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 1500 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 2000 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Boc tert-Butoxycarbonyl
CDCl3 Deuterochloroform d Tag
DIEA NN-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
OAc Acetat
OEt Ethoxy p.a. zur Analyse
PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran LC-MS Methoden:
Methode 1 : Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 0.1 min 90%A -> 3.0 min 5%A -> 4.0 min 5%A -» 4.1 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10%B-> 7.0 min 95%B^ 9.0 min 95%B; Ofen: 35 0C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min^ 7.0 min 2.0 ml/min-> 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -^ 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure , Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A ^5.5 min 10%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A ^ 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 0.1 min 90%A -> 3.0 min 5%A -» 4.0 min 5%A -» 4.01 min 90%A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -> 4.5 min 5%A -> 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 8: Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.1 min 100%A -> 1.5 min 10%A -» 2.2 min 10%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9: Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -^ 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10%A -» 4.01 min 100%A -> 5.00 min 100%A; Fluss: 0.0 min/3.0 min/4.0 min/4.01 min 2.5 ml/min, 5.00 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10: Präparative HPLC: Säule: Reprosil C18; Gradient: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Salzsäure.
Methode 11 : Präparative HPLC: Säule: Reprosil C18; Gradient: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure.
Methode 12: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 1.2 min 5%A -» 2.0 min 5%A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 13: Präparative HPLC: Säule: Reprosil C18; Gradient: Acetonitril/Wasser.
Als Mikrowellenreaktor wurde ein "single mode" Gerät vom Typ Emrys Optimizer verwendet. Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat
5.5 g (39.7 mmol) 6-Chlornicotinsäurenitril wurden in 70 ml DMSO gelöst, und mit 10.2 g (63.5 mmol) N-Boc-Ethylendiamin und 11 g (79.4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wurde 12 h bei 900C nachgerührt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Wasser und Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel 60 chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan / Essigsäureethylester 10:1 bis 2: 1). Es wurden 7.9 g (77% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): Rt = 1.46 min. (m/z = 263 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.37 (d, IH), 7.66 (d, IH) 7.6 (s, IH), 6.87 (t, IH), 6.53 (d, IH), 3.32 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 2A
6-[(2-Aminoethyl)amino]nicotinnitril Dihydrochlorid
7.9 g (30 mmol) tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat (Beispiel IA) wurden in 100 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 30 min nachgerührt. Man engte das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gab den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurden 7 g (94% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 0.51 min. (m/z = 162 (M+H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.44 (s, IH), 7.76 (d, IH), 6.67 (d, IH), 3.58 (t, 2H), 2.98 (q, 2H).
Beispiel 3A
2,4-Dichlor-N'-4H- 1 ,2,4-triazol-4-ylbenzolcarboximidamid
1.37 g (0.059 mol) Natrium wurden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 5 g (0.059 mol) 4-Amino-4H- 1,2,4-triazol, sowie 10.23 g (0.059 mol) 2,6-Dichlorbenzonitril versetzt. Es wurde 5 h unter Rückfluß nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der anfallende Feststoff abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Der Feststoff wurde in 120 ml Wasser 15 min unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wurde heiß abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge wurde verworfen. Das einrotierte Filtrat wurde in 150 ml Wasser aufgenommen im Ultraschallbad suspendiert und 15 min unter Rückfluß nachgerührt. Der Feststoff wurde heiß abgesaugt und getrocknet. Die Mutterlauge wurde verworfen. Beide Feststoffe wurden vereinigt und es wurden 12.99 g (74% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.34 min. (m/z = 256 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 8.44 (s, 2H), 7.76 (s, IH), 7.59 (d, IH), 7.55 (d, IH).
Beispiel 4A
N'-4H-l,2,4-Triazol-4-yl-4-(trifluormethyl)benzolcarboximidamid
Die Verbindimg wurde analog zu Beispiel 3A hergestellt. Als Edukt wurde 4- (Trifluormethyl)benzonitril anstatt 2,6-Dichlorbenzonitril verwendet.
LCMS (Methode 3): R, = 1.55 min. (m/z = 256 (MH-H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.5 (s, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.56 (br, s, 2H).
Beispiel 5A
Butyl-[(Z)-(2,4-dichlθφhenyl)(4H-l,2,4-triazol-4-ylimino)methyl]carbamat
808 mg (35.1 mmol) Natrium wurden in 50 ml 1-Butanol gelöst und mit 6 g (23.4 mmol) 2,4- Dichlor-N'-4H-l,2,4-triazol-4-ylbenzolcarboximidamid (Beispiel 3A), sowie 6.2 ml (51.5 mmol)
Diethylcarbonat versetzt. Es wurde 2 h unter Rückfluß nachgerührt. Nach Abkühlung wurde
Essigsäureethylester und Wasser zugegeben, und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert 5 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100: 1 -> 50:1). Es wurden
4.8 g (56% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 8): R, = 1.08 min. (m/z = 356 (M+H)4).
Beispiel 6A
Butyl-{(Z)-(4H-l,2,4-triazol-4-ylimino)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carbamat
Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 5 A aus N'-4H-l,2,4-Triazol-4-yl-4-(trifluor- methyl)benzolcarboximidamid (Beispiel 4A) hergestellt.
LCMS (Methode 6): R, = 1.73 min. (m/z = 356 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 10.75 (s, IH), 8.8 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 1.45 (q, 2H), 1.2 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
Beispiel 7A
6-(2,4-Dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f][ 1 ,2,4]triazin-8(7H)-on
4.7 g (13.4 mmol) Butyl-[(Z)-(2,4-dichlorphenyl)(4H-l,2,4-triazol-4-ylimino)methyl]carbamat (Beispiel 5A) wurden in 25 ml Phenol 5 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100% -» 50:1). Es wurden 3.1 g (78% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 3): R, = 1.62 min. (m/z = 282 (M+H)^.
1H-NMR (400MHz, DMSO-O6): δ = 13.0 (s, IH), 9.5 (s, IH), 7.99 (ss, IH), 7.71 (d, IH), 7.65 (dd, H).
Beispiel 8A
6-[4-(Trifluoπnethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin-8(7H)-on
Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 7A aus Butyl-{(Z)-(4H-l,2,4-triazol-4-ylimino)[4- (trifluormethyl)phenyl]methyl}carbamat (Beispiel 6A) hergestellt.
LCMS (Methode 9): R, = 0.87 min. (m/z = 282 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 13.05 (br, s, IH), 9.52 (s, IH), 8.16 (d, 2H), 7.97 (d, 2H).
Beispiel 9A
8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f][ 1 ,2,4]triazin
4.7 g (13.4 mmol) 6-(2,4-Dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin-8(7H)-on (Beispiel 7A) wurden in 20 ml Phosphorylchlorid vorgelegt und mit 4.8 g (21.7 mmol) Benzyltriethyl- ammoniumchlorid versetzt. Es wurde 2 h bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 150 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und so lange mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis der pH- Wert 7 erreicht wurde. Der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 1.3 g (75% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.23 min. (m/z = 300 (TVH-H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 9.51 (s, IH), 7.9 (ss, IH), 7,71 (d, IH), 7.66 (dd, IH).
Beispiel 10A
8-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl] [ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f] [ 1 ,2,4]triazin
Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 9A aus 6-[4-(Trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[3,4- f][l,2,4]triazin-8(7H)-on (Beispiel 8A) hergestellt.
LCMS (Methode 3): R, = 2.3 min. (m/z = 300 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 9.52 (s, IH), 8.16 (d, IH), 7.97 (d, IH).
Beispiel IIA
tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat
23.4 g (181.8 mmol) 2-Chlor-5-aminopyridin wurden unter Argon mit 150 ml THF versetzt und auf 00C gekühlt. Es wurden 73.3 g (400 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-natriumamid und 43.65 g (200 mmol) Di-tert-butyldicarbonat, gelöst in 150 ml THF, zugetropft. Nach 15 min wurde das Kühlbad entfernt und weitere 15 min bei RT nachgerührt. Das THF wurde abrotiert und der Rückstand mit Essigsäureethylester und 0.5 N Salzsäure versetzt und extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100% -» 100:3). Es wurden 36.54 g (88% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): Rt = 2.41 min. (m/z = 175 (M+H)4).
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 10.11 (s, IH), 7.78 (d, 2H), 7.1 (t, IH), 1.47 (s, 9H).
Beispiel 12A
tert-Butyl-(6-chlor-3-formylpyridin-2-yl)carbamat
Die Reaktionsapparatur wurde ausgeheizt, und die Reaktion erfolgte unter Argon und wurde gerührt. 15 g (65.6 mmol) tert-Butyl-(6-chlθφyridin-2-yl)carbamat (Beispiel I IA) und 19 g (164 mmol) 1 ,2-Bis(dimethylamino)ethan wurden in 270 ml THF vorgelegt und auf -78°C abgekühlt. Es wurden 102.5 ml (164 mmol) Butyllithium (1.6N) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktion langsam auf -100C erwärmt und bei -100C für 2 h gehalten. Dann wieder auf -78°C abgekühlt, und es wurden 10 ml (131 mmol) DMF dazugegeben. Die Reaktion wurde langsam auf RT erwärmt und das Reaktionsgemisch wurde auf 1 1 Essigsäureethylester und 350 ml IN Salzsäure gegeben, 15 min nachgerührt und die organische Phase wurde abgetrennt. Es wurde mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und der Feststoff wurde abgesaugt und nachgetrocknet. Es wurden 12.3 g (73% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.19 min. (m/z = 255 (M+H) ).
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 10.37 (s, IH), 9.83 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.42 (d, IH), 1.46 (s, 9H).
Beispiel 13A
tert-Butyl- {6-chlor-3-[(hydroxyimino)methyl]pyridin-2-yl} carbamat
15.45 g (60.2 mmol) tert-Butyl-(6-chlor-3-formylpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 12A) wurde in
750 ml Ethanol vorgelegt und mit einer Lösung aus 225 ml Wasser und 9.38 g (120.4 mmol)
Natriumacetat versetzt und 5 min gerührt. Eine Lösung aus 225 ml Wasser und 8.36 g ( 114.4 mmol) Hydroxylamin Hydrochlorid wurde zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Bei 200C wurde das
Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in
Essigsäureethylester aufgenommen, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättiger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 200C am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 15.5 g (80% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.08 min. (m/z = 270 (M+H) ).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 11.71 (s, IH), 9.91 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.02 (d, IH), 7.3 (d, IH), 1.49 (s, 9H).
Beispiel 14A
2-Amino-6-chlθφyridin-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid
x HCl
15.5 g (57 mmol) tert-Butyl-{6-chlor-3-[(hydroxyimino)methyl]pyridin-2-yl}carbamat (Beispiel 13A) wurden in 285 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 30 min nachgerührt. Man engte das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gab den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurden 11 g (94% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 6): R, = 1.09 min. (m/z = 172 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.27 (s, IH), 7.61 (d, IH), 6.65 (d, IH).
Beispiel 15A
2- Amino-6-chlorpyridin-3 -carbonitril
11.15 g ( 53.6 mmol) 2-Amino-6-chloφyridin-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid (Beispiel 14A) wurden in Dioxan vorgelegt, mit 13 ml (161 mmol) Pyridin versetzt und auf 00C abgekühlt. Es wurden 8.3 ml (58.95 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben, man erwärmte die Reaktion auf RT und rührte anschließend 2 h bei 600C. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan:Diethylether 3:1 suspendiert, und der Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 5.56 g (66% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.0 min. (m/z = 154 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 7.91 (d, IH), 7.38 (s, 2H), 6.69 (d, IH).
Beispiel 16A
tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat
2 g (13 mmol) 2-Amino-6-chlθφyridin-3-carbonitril (Beispiel 15A) wurden in 15 ml DMSO vorgelegt und mit 2.71 g (16.93 mmol) N-Boc-Ethylenamin und 3.4 ml (19.54 mmol) N5N- Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h bei 115°C in dem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 23.38 g (88% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.7 min. (m/z = 278 OVRH)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 7.3 (s, IH), 7.0 (br, s, IH), 6.83 (s, IH), 6.25 (s, 2H), 5.78 (d, IH), 3.25 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 17A
2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid
6.76 g (24.38 mmol) tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat (Beispiel 16A) wurden in 122 ml 4N Chlorwasserstofflösung in Dioxan gelöst und 30 min nachgerührt. Man engte das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gab den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurden 5.43 g (89% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 0.92 min. (m/z = 177 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, IH), 5.96 (d, IH), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H).
Beispiel 18A
Methyl- l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]-l H- 1 ,2,4-triazol-5-carboxylat
4.3 g (33.8 mmol) Methyl-lH-l,2,4-triazol-3-carboxylat wurden in 58 ml Aceton vorgelegt und mit 7.9 g (35.4 mmol) 2'-Chlor-2,4-dichloracetophenon und 5.3 g (38.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei RT wurde 20 h nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei 200C am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 200C am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Ethanol 100:1). Es wurden 1.47 g (10% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.08 min. (m/z = 314 (M+H)^
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.27 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.85 (ss, IH), 7.68 (dd,lH), 6.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
Beispiel 19A
6-(2,4-Dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8(7H)-on
1.44 g (3.5 mmol) Methyl-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]-lH-l,2,4-triazol-5-carboxylat (Beispiel 18A) und 2.7 g (35 mmol) Ammoniumacetat wurden in Eisessig 24 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eiswasser gegeben. Mit Natriumhydrogencarbonat wurde der pH- Wert auf 4 eingestellt und der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 460 mg (47% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.32 min. (m/z = 281 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-dö): δ = 12.23 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.84 (ss,lH), 7.64 (d, IH), 7.59 (dd, IH).
Beispiel 2OA
8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin
460 mg (1.6 mmol) 6-(2,4-Dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin-8(7H)-on (Beispiel 19A) wurden in 18 ml Phosphorylchlorid vorgelegt und mit 1.1 g (4.9 mmol) Ben2yltriethylammoniumchlorid versetzt. Es wurde 2 h bei 1200C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 150 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und so lange mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt bis der pH-Wert 7 erreicht wurde. Der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 360 mg (73% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.97 min. (m/z = 299 (M+H)4)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.5 (s, IH), 8.89 (s, IH), 7.85 (ss,lH), 7.72 (d, IH), 7.63 (dd, IH).
Beispiel 21A
4-(Trifluoracetyl)morpholin
15 g (172 mmol) Morpholin wurden in 750 ml Dichlormethan vorgelegt, und es wurden bei 00C 29 ml (206 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid und 119 ml (688 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und 3 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, IN Salzsäure und wieder mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 28 g (88% d. Th.) des Produktes als Öl erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 1.22 min. (m/z = 184 (M+H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H).
Beispiel 22A
tert-Butyl-[6-chlor-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]carbamat
8 g (35 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel I IA) wurden in 100 ml THF vorgelegt und auf -500C gekühlt. Es wurden 55 ml (87 mmol) Butyllithium (1.6N) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktion langsam auf -100C erwärmt und bei 00C für 2 h gerührt. Anschließend wurde wieder auf -400C abgekühlt, und es wurden 12.8 g (70 mmol) 4- (Trifluoracetyl)morpholin (Beispiel 21A), gelöst in 4 ml THF, zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei -400C nachgerührt, danach bei -^400C auf 1 1 Essigsäureethylester und 350 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/ Essigsäureethylester 10:1). Es wurden 9 g (79% d. Th.) des Produktes als Öl erhalten.
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 10.96 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.4 (d, IH), 1.43 (s, 9H).
Beispiel 23A
tert-Butyl-[6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-(trifluoracetyl)pyridin-2- yl]carbamat
5 g (15.4 mmol) tert-Butyl-[6-chlor-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 22A) wurden in 37.5 ml DMSO vorgelegt und mit 3.2 g (20 mmol) N-Boc-Ethylendiamin und 4 ml (23 mmol)
N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0.5 h bei 900C in dem Mirkrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch von
Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel
(Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1 -> 1:1). Es wurden 2.5 g (34% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 2.44 min. (m/z = 449 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 10.75 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.70 (d, IH), 6.77 (s, IH), 6.28 (d, IH), 3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
Beispiel 24A
1 - {2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3 -yl } -2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
2.5 g (5.57 mmol) tert-Butyl-[6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-(trifluoracetyl)- pyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 23A) wurden in 15 ml 4N Chlorwasserstofflösung in Dioxan gelöst und 20 h nachgerührt. Man engte das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gab den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es wurden 1.4 g (89% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 0.73 min. (m/z = 249 (MH-H)+).
Beispiel 25A
4-Amino-2-(methylsulfonyl)-l,3-thiazol-5-carbonitril
In 200 ml Dichlormethan wurden 2.7 g (15.77 mmol) 4-Amino-2-(methylthio)-l,3-thiazol-5- carbonitril gelöst und 11.97 g (34.7 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Man ließ für 30 min bei RT rühren, gabdann 6 ml DMSO zu und dann gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung und extrahierte dreimal mit Dichlormethan. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat erhielt man nach Entfernen des Lösungsmittels 2.22 g (46% d. Th.) des Produktes als Öl, das ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wurde.
LCMS (Methode 3): R, = 1.19 min. (m/z = 204 (M+H)+).
Beispiel 26A
tert-Butyl-{2-[(4-amino-5-cyano-l,3-thiazol-2-yl)amino]ethyl}carbamat
In 24 ml DMSO wurden 2.2 g (7.22 mmol) 4-Amino-2-(methylsulfonyl)-l,3-thiazol-5-carbonitril (Beispiel 18A) gelöst und 1.74 g (10.84 mmol) N-Boc-ethylendiamin und 933 mg (7.22 mmol) DIEA zugegeben. Man ließ für 16 h bei 1200C rühren und gab nach beendeter Reaktion Wasser und Essigsäureethylester zu. Man extrahierte die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt. Man erhielt 633 mg (31% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 6): R, = 1.45 min. (m/z = 284 (M+H)+). 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.35 (s, br, IH), 6.90 (t, IH), 6.68 (s, 2H), 3.22 (s, br, 2H), 3.07 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 27A
4-Amino-2-[(2-aminoethyl)amino]-l,3-thiazol-5-carbonitril-trifluoracetat
Analog der Herstellung des Cyanopyridins (Beispiel 2A) wurden aus 130 mg (0.46 mmol) des Boc-geschützten Amin (Beispiel 19A) und 1.05 g (9.18 mmol) Trifluoessigsäure nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile 130 mg (96% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 0.61 min. (m/z = 184 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.45 (t, IH), 7.84 (s, br, 2H), 6.80 (s, br, IH), 3.93 (s, IH), 3.43 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H).
Beispiel 28A
tert-Butyl-3-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin- 1 -carboxylat
1.0 g (4.99 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-l -carboxylat und 1.383 g (9.99 mmol) 6- Chlorpyridin-3-carbonitril und 1.29 g (9.99 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 40 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einem Mikrowellenreaktor auf 1400C erhitzt. Der Ansatz wurde durch Kugelrohrdestillation weitgehend vom DMSO befreit, mit Wasser versetzt und der ausfallende Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen im Hochvakuum erhielt man 2.24 g (46% d. Th.) des Produktes. LCMS (Methode 3): R, = 2.23 min. (m/z = 303 (M+H)+).
Beispiel 29A
tert-Butyl-3-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat
2.15 g (10.7 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-l-carboxylat, 1.50 g (9.77 mmol) 2-Amino-6- chlorpyridin-3-carbonitril (Beispiel 15A) und 1.89 g (14.7 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 6 ml DMSO suspendiert und für 8 h in einem Mikrowellenreaktor auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt, die organische Phase wurde getrennt und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 4:1 bis 1:1). Es wurden 2.04 g (60% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
LCMS (Methode 6): R, = 1.69 min. (m/z = 318 (M+H)+)
Beispiel 3OA
6-(Piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid
In 4.3 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 2.24 g (7.4 mmol) tert-Butyl-3-[(5- cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat (Beispiel 28A) gelöst und 3 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Lösungsmittel komplett entfernt. Es wurden 1.74 g (90% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 8): R, = 0.27 min. (m/z = 203 (TVB-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-O6): δ = 9.13 (m, IH), 9.0 (m, IH), 8.44 (d, IH), 7.89 (m, IH), 7.74 (dd, IH), 6.63 (d, IH), 5.58 (s, br), 4.19 (s, br, IH), 3.57 (s, IH), 3.34 (d, IH), 3.14 (d, IH), 2.88 (m, IH), 2.7-2.81 (m, IH), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, IH), 1.48-1.59 (m, IH).
Beispiel 31A
2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid
In 40 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 2.00 g (6.3 mmol) tert-Butyl-3-[(6-amino- 5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat (Beispiel 29A) gelöst und 2 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Lösungsmittel zur Hälfte eingeengt, und 20 ml Diethylether wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 1.80 g (100% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 0.25 min. (m/z = 218 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.38 (br m, IH), 8.97 (br m, IH), 8.25 (br m, IH), 7.53 (m, IH), 7.40 (br s, 2H), 6.01 (d, IH), 4.16 (br m, IH), 3.34 (br m, IH), 3.10 (m, IH), 2.89 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.73 (m, IH), 1.55 (m, IH).
Beispiel 32A
tert-Butyl-3-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl}amino)piperidm-l- carboxylat
561 mg (2.8 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-l-carboxylat, 700 mg (2.16 mmol) tert-Butyl-[6- chlor-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 22A) und 0.56 ml (3.23 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 14 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einem Mikrowellenreaktor auf 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 x 40 ml) und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 5:1 bis 1 :1). Es wurden 670 mg (63% d. Th.) des Produktes isoliert.
LCMS (Methode 6): R, = 2.70 min. (m/z = 489 (M+H)+)
Beispiel 33A
l-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
In 25 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 670 mg (1.37 mmol) tert-Butyl-3-({6- [(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl}arnino)piperidin-l-carboxylat (Beispiel 32A) gelöst und 20 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsmischung mit Diethylether (100 ml) verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether (100 ml) gewaschen und getrocknet. Es wurden 286 mg (64% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 6): R, = 0.81 min. (m/z = 289 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 9.26 (br s, IH), 9.07 (br s, IH), 8.8.34 (br s, IH), 7.59 (d, IH), 6.22 (br, 2H), 6.03 (d, IH), 4.25 (br m, IH), 3.36 (m, IH), 3.13 (m, IH), 2.93 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.73 (m, IH), 1.56 (m, IH).
Beispiel 34A
tert-Butyl-(6-chlor-3-propanoylpyridin-2-yl)carbamat
7.00 g (30.6 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel I IA) wurden in 90 ml THF unter Argon vorgelegt und auf -500C gekühlt. Es wurden 47.8 ml (76.5 mmol) Butyllithium (1.6 M in Hexan) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktion langsam auf 00C erwärmt und bei 00C für 1 h gehalten. Anschließend wurde wieder auf -400C abgekühlt, und 9.85 g (61.2 mmol) N-Propionylmorpholin gelöst in 10 ml THF zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei -400C nachgerührt, danach bei -400C auf 1 1 Essigsäureethylester und 350 ml Ammoniumchloridlösung gegossen, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogecarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Rohprodukt auf Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 bis 1 :1). Es wurden 2800 mg (32% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 2.13 min. (m/z = 283 (M-H)")
1H-NMR (400MHz, DMSO-ds): δ = 10.53 (br s, IH), 8.19 (d, IH), 7.31 (d, IH), 2.94 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (t, 3H).
Beispiel 35A
tert-Butyl-[6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-propanoylpyridin-2-yl]carbamat
730 mg (2.4 mmol) tert-Butyl-(6-chlor-3-propanoylpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 34A) wurden in 7 ml DMSO vorgelegt und mit 512 mg (3.2 mmol) N-Boc-Ethylendiamin und 640 μl (3.7 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei 900C in dem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und nachfolgend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographierte das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1 -^ 1:1). Es wurden 530 mg (53% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 2.19 min. (m/z = 409 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 11.47 (s, IH), 7.93 (br m, IH), 7.64 (br m, IH), 6.82 (br s, IH), 6.15 (d, IH), 3.43 (br m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.56 (br s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.03 (t, 3H).
Beispiel 36A
1 - {2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}propan-l -on Hydrochlorid
hi 15 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 530 mg (1.30 mmol) tert-Butyl-[6-({2- [(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-propanoylpyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 35A) gelöst und 20 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsmischung mit
Diethylether (100 ml) verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether (100 ml) nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 290 mg (91% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.15 min. (m/z = 309 (M+H)*)
Beispiel 37A
tert-Buryl-3-({6-[(tert-butoxycarbonyl)ammo]-5-propanoylpyridm-2-yl}arnino)piperidin-l- carboxylat
610 mg (3.0 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-l -carboxylat, 700 mg (2.3 mmol) tert-Butyl-(6- chlor-3-propanoylpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 34A) und 610 μl (3.5 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 7 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einem Mikrowellenreaktor auf 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 mL) verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 x 40 ml), dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert auf Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 5:1 bis 1:1). Es wurden 380 mg (35% d. Th.) des Produktes isoliert.
LCMS (Methode 6): R, = 2.42 min. (m/z = 449 (M+H)+)
Beispiel 38A
1 -[2-Amino-6-(piperidin-3 -ylamino)pyridin-3 -yljpropan- 1 -on Hydrochlorid
In 10 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 380 mg (0.85 mmol) tert-Butyl-3-({6- [(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-propanoylpyridin-2-yl}arnino)piperidin-l-carboxylat (Beispiel 37A) gelöst und 20 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsmischung mit Diethylether (100 ml) verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether (100 ml) gewaschen und getrocknet. Es wurden 170 mg (70% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): Rt = 0.95 min. (m/z = 249 (M+H)+)
Beispiel 39A
tert-Butyl-3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]piperidin-l -carboxylat
500 mg (2.11 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-l -carboxylat, 772 mg (4.22 mmol) 2-Amino-6- chlor-3-nitropyridin und 1.05 ml (6.34 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 18 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einem Mikrowellenreaktor auf 1200C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer reverse-phase HPLC aufgereinigt (Methode 13). Es wurden 600 mg (81% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
LCMS (Methode 6): R, = 1.77 min. (m/z = 338 (M+H)+)
Beispiel 4OA
3-Nitro-N6-(piperidin-3-yl)pyridin-2,6-diamin Hydrochlorid
In 40 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) wurden 610 mg (1.62 mmol) tert-Butyl-3-[(6- amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat (Beispiel 39A) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Lösungsmittel komplett entfernt. Es wurden 662 mg des Rohproduktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 0.86 min. (m/z = 238 (M^-H)+)
Beispiel 41A
Methyl-l-[2-(2,4-difluoφhenyl)-2-oxoethyl]-lH-l,2,4-triazol-5-carboxylat
5.0 g (39.34 mmol) Methyl-lH-l,2,4-triazol-3-carboxylat wurden in 96 ml Aceton vorgelegt und mit 7.87 g (41.3 mmol) 2-Chlor-l-(2,4-difluoφhenyl)ethanon und 6.25 g (45.2 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei RT wurde 20 h gerührt und dann das Reaktionsgemisch bei 300C am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 600 ml Dichlormethan und 400 ml Wasser aufgenommen, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man chromatographierte das Rohprodukt an einer reversed phase Phase, Säulenttyp: Daisco C 18, lOμm Bio (DAN 300*100nm). Das Laufmittel war ein Gradient von Acetonitril und Wasser. Es wurden 0.97 g (9% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 0.81 min. (m/z = 282 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.26 (s, IH), 8.04 (q, IH), 7.57 (m, IH), 7.33 (dt, IH), 6.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). Beispiel 42A
6-(2,4-Difluorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8(7H)-on
965 mg (3.43 mmol) MethyM-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-oxoethyl]-lH-l,2,4-triazol-5-carboxylat (Beispiel 41A) und 2.65 g (34.3 mmol) Ammoniumacetat wurden in 25 ml Eisessig 13 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eiswasser gegeben. Mit Natriumhydrogencarbonat wurde der pH- Wert auf 4 eingestellt und der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 620 mg (73% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 1.35 min. (m/z = 249 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.23 (s, IH), 8.52 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.70 (q, IH), 7.48 (dt, IH), 7.26 (dt, IH).
Beispiel 43A
8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin
620 mg (2.5 mmol) 6-(2,4-Difluorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin-8(7H)-on (Beispiel 42A) wurden in 20 ml Phosphorylchlorid vorgelegt und mit 1.7 g (7.5 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid versetzt. Es wurde 3 h bei 1200C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde weitestgehend vom Phosphorylchlorid im Vakuum befreit und dann auf Eiswasser gegossen. Der ausfallende Feststoff wurde abgesaugt mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 637 mg (96% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 6): R, = 1.81 min. (m/z = 267 OVH-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-O6): δ = 9.42 (s, IH), 8.86 (s, IH), 8.02 (m, IH), 7.51 (m, IH), 7.32 (dt, IH).
Beispiel 44A
tert-Butyl-3-[(4-amino-5-cyano- 1 ,3-thiazol-2-yl)amino]piperidin- 1 -carboxylat
Analog der Herstellung von Beispiel 26A wurden ausgehend von 559 mg (2.36 mmol) tert-Butyl- 3 -aminopiperidin-1 -carboxylat durch Umsetzung mit 500 mg (2.36 mmol) 4-Amino-2- (methylsulfonyl)-l,3-thiazol-5-carbonitril 212 mg (27% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
LCMS (Methode 3): R, = 1.92 min. (m/z = 324 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.35 (d, IH), 6.68 (s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 1.87 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.50 (m, IH), 1.4 (m, IH), 1.35 (s, 9H).
Beispiel 45A
4-Amino-2-(piperidin-3 -ylamino)- 1 ,3 -thiazol-5 -carbonitril Dihydrochlorid
Analog der Herstellung von Beispiel 30A wurden ausgehend von 212 mg (0.65 mmol) tert-Butyl 3- [(4-amino-5-cyano-l,3-thiazol-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat durch Umsetzung mit 2 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4 M) 190 mg (99% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
LCMS (Methode 9): R, = 0.71 min. (m/z = 224 (M+H)*) 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.97-9.17 (m, 2H), 8.58 (d, IH), 6.67 (br s, IH), 3.88 (m, IH), 3.32 (d, IH), 3.10 (d, IH), 2.77-2.93 (m, 2H), 1.97 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.67 (m, IH), 1.49 (m, IH).
Beispiel 46A
tert-Butyl-{3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat
150.6 mg (0.864 mmol) tert-Butyl-(3-aminopropyl)carbamat, 300 mg (1.73 mmol) 6-Chlor-3- nitropyridin-2-amin und 173 mg (1.73 mmol) Kaliumhydrogencarbonat wurden in 10 ml DMF suspendiert und auf 900C für 16 h erhitzt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung des Rohproduktes durch präparative HPLC wurden nach Trocknen im Hochvakuum 195 mg (65% d. Th.) Produkt gewonnen.
LCMS (Methode 7): R, = 2.85 min. (m/z = 312 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 8.12 (br s, IH), 7.91 (d, IH), 7.73 (br s, IH), 6.84 (t, IH), 5.93 (d, IH), 4.09 (dd, IH), 3.32 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 47A
N6-(3-Aminopropyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin Dihydrochlorid
15.4 g (51.8 mmol) tert-Butyl-{3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat (Beispiel 46A) wurden in 45 ml Dichlormethan gelöst und auf 00C abgekühlt. Dann wurden 148 ml (400 mmol) einer Lösung von 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und für 6 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 12.49 g (89% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 0.53 min. (m/z = 198 (M+H)+).
H-NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 8.39 (br s, IH), 8.13 (br s, 4H), 7.99 (d, IH), 6.01 (d, IH), 3.56 (m, 2H), 3.03 (m, 2H).
Beispiel 48A
Methyl- 1 -[2-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-carboxylat
Analog der Herstellung von Beispiel 18A wurden ausgehend von 1.72 g (13.6 mmol) Methyl-1H- l,2,4-triazol-3-carboxylat durch Umsetzung mit 3.98 g (14.24 mmol) 2-Brom-l-(2-chlor-4- fluorphenyl)ethanon 1.1 g (21% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
LCMS (Methode 8): R, = 1.01 min. (m/z = 298 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.27 (s, IH), 8.09 (dd, IH), 7.67 (dd, IH), 7.48 (dt, IH), 6.13 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
Beispiel 49A
6-(2-Chlor-4-fiuorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8(7H)-on
Analog der Herstellung von Beispiel 19A wurden ausgehend von 1.11 g (2.7 mmol) Methyl-l-[2- (2-chlor-4-fluoφhenyl)-2-oxoethyl]-lH-l,2,4-triazol-5-carboxylat durch Umsetzung mit 2.07 g (26.8 mmol) Ammoniumacetat 655 mg (78% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
LCMS (Methode 12): R, = 0.72 min. (m/z = 265 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.18 (br s, IH), 8.49 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.38 (dt, IH). Beispiel 5OA
8-Chlor-6-(2-chlor-4-fluorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin
Analog der Herstellung von Beispiel 2OA wurden ausgehend von 635 mg (2.4 mmol) 6-(2-Chlor-4- fluorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin-8(7H)-on durch Umsetzung mit 16.45 g (107.3 mmol) Phosphorylchlorid 550 mg (82% d. Th.) des Produktes als Feststoff isoliert.
LCMS (Methode 8): R, = 1.16 min. (m/z = 283 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.48 (s, IH), 8.89 (s, IH), 7.75 (dd, IH), 7.68 (dd, IH), 7.43 (dt, IH).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
6-[(2-{[6-(2,4-Dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin-8-yl]amino}ethyl)amino]pyridin- 3-carbonitril
100 mg (0.33 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 7A), 70 mg (0.43 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 2A) und 0.08 ml (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Es wurde bei 800C 16 h nachgerührt. Man gab zu dem Reaktionsgemisch Essigsäureethylester und 10%ige Zitronensäure und extrahierte. Die organische Phase wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 16 mg (12% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R, = 1.16 min. (m/z = 426 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.76 (t, IH), 9.56 (s, IH), 8.34 (ss, IH), 7.74 (br, s IH), 7.62 (d, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 6.52-6.41 (br, s, IH), 3.76 (q, 2H), 3.62 (q, 2H).
Beispiel 2
2-Amino-6-[(2-{[6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin-8-yl]amino}ethyl)- amino]pyridin-3 -carbonitril
300 mg (0.99 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 7A), 274.65 mg (1.09 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 17A) und 1.4 ml (8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 5 ml DMSO vorgelegt. Es wurde bei 800C 16 h nachgerührt. Man gab zu dem Reaktionsgemisch Essigsäureethylester und 10%ige Zitronensäure und extrahierte. Die organische Phase wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 120 mg (27% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R, = 2.24 min. (m/z = 440 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.8 (t, IH), 9.57 (s, IH), 7.73 (ss, IH), 7.66 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.37 (br, s, IH), 5.81 (br, s, IH), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 2H).
Beispiel 3
2-Amino-6- { [2-( {6-[4-(trifluormethyl)phenyl] [ 1 ,2,4]triazolo[3 ,4-f] [ 1 ,2,4]triazin-8-yl} amino)- ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril
65 mg (0.22 mmol) 8-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 10A), 60 mg (0.24 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 17A) und 0.3 ml (1.75 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Es wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 17 mg ( 18% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R, = 2.33 min. (m/z = 441 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.77 (t, IH), 9.57 (s, IH), 8.27 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (br, s, IH), 7.24 (br, s, IH), 5.73 (br, s, IH), 3.92 (d, 2H), 3.63 (d, 2H).
Beispiel 4
6- {[2-( {6-[4-(Trifluormethyl)phenyl] [ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f] [ 1 ,2,4]triazm-8-yl} amino)ethyl]- amino } pyridin-3 -carbonitril
60 mg (0.2 mmol) 8-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazm (Beispiel 10A), 39 mg (0.24 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 2A) und 0.1 ml (0.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 40 mg (47% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R, = 2.33 min. (m/z = 426 (M+H)^
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.71 (t, IH), 9.56 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.21 (d, 2H), 7.81 (d, 3H), 7.50 (br, s, IH), 6.41 (br, s, IH), 3.92 (q, 2H), 3.68 (q, 2H). Beispiel 5
6-[(2- {[6-(2,4-Dichloφhenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)amino]pyridin-3- carbonitril
45 mg (0.15 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 35 mg (0.18 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 2A) und 0.2 ml (1.2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 0.8 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 30 mg (47% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 6): R, = 2.05 min. (m/z = 425 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.35 (ss, IH), 8.22 (br, s IH), 7.74 (ss, IH), 7.71 (br, s, IH), 6.62 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 7.51 (dd, IH), 6.50 (br, s, IH), 3.72-3.56 (m, 4H).
Beispiel 6
1 - {2-Amino-6-[(2- {[6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)amino]- pyridin-3-yl} -2,2,2-trifluorethanon
160 mg (0.53 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 182 mg (0.64 mmol) l-{2-Ammo-6-[(2-arninoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 0.74 ml (4.2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 186 mg (68% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 6): R, = 2.39 min. (m/z = 511 (M+H)*)
'H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 8.54 (br s, IH), 8.43 (s, IH), 8.33 (t, IH), 8.08 (t, IH), 7.72 (d, IH), 7.64 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 5.9 (d, IH), 3.72 (m, 2H), 3.66 (m, 2H).
1H-NMR (500MHz, TFA-d): δ = 8.82 (s, IH), 8.35 (s, 2H), 7.68 (s, IH), 7.55 (dd, 2H), 6.47 (br s, IH), 4.43 (m, 2H), 4.20 (m, 2H).
Beispiel 7
1 -(2-Amino-6- {[2-( {6-[4-(trifluormethyl)phenyl][ 1 ,2,4]triazolo[3,4-fJ[ 1 ,2,4]triazin-8-yl} amino)- ethyl]amino}pyridin-3-yl)-2,2,2-trifluorethanon
200 mg (0.67 mmol) 8-Chlor-6-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 10A), 210 mg (0.73 mmol) l-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl} -2,2,2- trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 0.7 ml (4.0 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 5 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 45 min bei 1300C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 28 mg (8% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R, = 2.56 min. (m/z = 512 (M+H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-O6): δ = 9.76 (t, IH), 9.58 (s, IH), 8.65 (br s, IH), 8.19 (d, 2H), 7.80 (br s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.23 (m, IH), 5.71 (d, IH), 4.04 (m, 2H), 3.68 (m, 2H).
Beispiel 8
1 - {2-Amino-6-[(2- { [6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f] [ 1 ,2,4]triazin-8-yl]amino} ethyl)- amino]pyridin-3-yl} -2,2,2 -trifluorethanon
80 mg (0.27 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 9A), 94 mg (0.29 mmol) l-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 280 μl (1.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (22% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 3): R, = 2.52 min. (m/z = 512 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-dö): δ = 9.84 (m, IH), 9.56 (s, IH), 8.54 (br m, IH), 8.11 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.64 (br m, IH), 7.45 (dd, 2H), 5.88 (d, IH), 3.82 (m, 2H), 3.67 (m, 2H).
1H-NMR (500MHz, pyridine-d5): δ = 11.27 (br s, IH), 9.65 (s, IH), 9.39 (s, IH), 9.18 (t, IH), 8.61 (br s, IH), 7.91 (d, IH), 7.68 (s, IH), 7.67 (d, IH), 7.45 (d, IH), 6.01 (d, IH), 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 2H).
Beispiel 9
1 -[2-Amino-6-( { 1 -[6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f] [ 1 ,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3- yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon
30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 9A), 35 mg (0.11 mmol) l-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 33A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 41 mg (83% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 6): R, = 2.36 min. (m/z = 552 (M+H)+)
Die Enantiomerentrennung von l-[2-Amino-6-({l-[6-(2,4-dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[3,4- f][l,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon (Beispiel 9) wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von Beispiel 9 (40 mg) wurde in 2 ml Ethanol aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AS-H, 5μm, 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 700 μl; Eluent: iso-Hexan/(Ethanol mit 0.2% Diethylamin) (50/50), Temperatur: 400C). Es wurden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-9: Es wurden 10 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 4.67 min
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.61 (s, IH), 8.48 (s, br, 2H), 7.89 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 7.5- 7.61 (m, IH), 7.44 (d, IH), 7.34 (dd, IH), 5.89 (d, IH), 5.02 (d, IH), 4.5-4.6 (m, IH). 4.3-4.46 (m, 2H), 4.02 (d, IH), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.6-1.82 (m, 2H).
Beispiel Ent-B-9: Es wurden 14 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 6.39 min Beispiel 10
1 - {2-Amino-6-[(2- {[6-(2,4-dichloφhenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f][l ,2,4]triazin-8-yl]amino} ethyl)- amino]pyridin-3 -yl } propan- 1 -on
30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 9A), 26 mg (0.11 mmol) l-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}propan-l-on Hydrochlorid (Beispiel 36A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 13 mg (31 % d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 6): R, = 1.44 min. (m/z = 472 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.84 (m, IH), 9.59 (s, IH), 7.82 (br m, IH), 7.68 (m, IH), 7.64 (d, IH), 7.46 (dd, IH), 5.75 (br m, IH), 3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
Beispiel 11
1 -[2-Amino-6-( { 1 -[6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f][ 1 ,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl} - amino)pyridin-3 -yl]propan- 1 -on
30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 9A),
31 mg (0.11 mmol) l-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]propan-l-on Hydrochlorid (Beispiel 38A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 14 mg (30% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 6): R, = 1.72 min. (m/z = 512 (M+H)*)
Beispiel 12
N6- { 1 -[6-(2,4-Dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f][ 1 ,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl} -3-nitro- pyridin-2,6-diamin Hydrochlorid
30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 9A), 36 mg (0.12 mmol) S-Nitro-N^φiperidm-S-ytypyridin^ό-diamin Hydrochlorid (Beispiel 40A) und 63 μl (0.36 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 0.7 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 26 mg (54% d. Th.) des Produktes.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.39 min, (m/z = 501 (M+H)+)
Die Enantiomerentrennung von N6-{l-[6-(2,4-Dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin-8- yl]piperidin-3-yl}-3-nitropyridin-2,6-diamin Hydrochlorid (Beispiel 12) wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von Beispiel 12 (18 mg) wurde in 2.4 ml Ethanol aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AD-H, 5μm, 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 800 μl; Eluent: iso-Hexan/(Ethanol mit 0.2% Diethylamin) (40/60), Temperatur: 400C). Es wurden zwei Fraktionen isoliert: Beispiel Ent-A-12: Es wurden 9 mg Produkt in > 96% ee isoliert.
Retentionszeit 7.27 min
1H-NMR (400MHz, TFA-d): δ = 10.29 (s, IH), 8.43 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.59 (s, IH), 7.44 (d, IH), 6.46 (d, IH), 5.04-5.14 (m, IH), 4.8-4.95 (m, IH), 4.45-4.6 (m, IH), 4.2-4.35 (m, 2H), 2.36- 2.5 (m, IH), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, IH).
Beispiel Ent-B-12: Es wurden 7 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 8.46 min
Beispiel 13
6-( { 1 -[6-(2,4-Dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f] [ 1 ,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl} amino)pyridin- 3-carbonitril
30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazin (Beispiel 9A), 26 mg (0.11 mmol) 6-(Piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (72% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 6): R, = 2.06 min. (m/z = 466 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, TFA-d): δ = 10.39 (s, IH), 8.46 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.73 (m, 2H), 7.58 (s, IH), 7.47 (s, IH), 5.22 (m, IH), 5.02 (m, IH), 4.61 (m, IH), 4.32-4.5 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 2H), 2.1-2.47 (m, 2H). Beispiel 14
2-Amino-6-( { 1 -[6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f][ 1 ,2,4]triazin-8-yl]piperidin-3-yl} - amino)pyridin-3-carbonitril
30 mg (0.09 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[3,4-f][l,2,4]triazm (Beispiel 9A), 27 mg (0.11 mmol) 2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid (Beispiel 31A) und 95 μl (0.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (83% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 6): R, = 1.97 min. (m/z = 481 (M+H)+)
Beispiel 15
4-Amino-2-[(2-{[6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin-8-yl]amino}ethyl)amino]-l,3- thiazol-5 -carbonitril
40 mg (0.13 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 35 mg (0.16 mmol) 4-Amino-2-[(2-aminoethyl)amino]-l,3-thiazol-5-carbomtril-trifluoracetat (Beispiel 27A) und 0.14 ml (0.8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 13) 29 mg (48% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 6): R, = 1.88 min. (m/z = 446 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 8.47 (m, IH), 8.44 (s, IH), 8.23 (m, IH), 7.74 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 3.67 (m, 2H), 3.53 (m, 2H).
Beispiel 16
2-Ammo-6-({l-[6-(2,4-dicUoφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazm-8-yl]piperidin-3-yl}amino)- pyridin-3-carbonitril
30 mg (0.10 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 30 mg (0.12 mmol) 2-Ammo-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid (Beispiel 31A) und 78 mg (0.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 43 mg (88% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 6): R, = 2.29 min. (m/z = 480 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, IH), 8.55 (s, IH), 7.74 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.22 (br m, IH), 6.32 (br m, IH), 5.83 (br m, IH), 4.34 (br m, IH), 4.07 (br m, IH), 2.01 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.62 (m, 2H). Einige Signale sind mit dem Wassersignal überlagert. Beispiel 17
2-Amino-6-[(2- {[6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)amino]- pyridin-3 -carbonitril
30 mg (0.10 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 26 mg (0.12 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 17A) und 78 mg (0.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 120°C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (68% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 6): R, = 2.03 min. (m/z = 440 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-ds): δ = 8.57 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.46 (m, IH), 7.76 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.30 (d, IH), 6.56 (br s, IH), 5.83 (br m, IH), 3.74 (br m, 4H).
Beispiel 18
6-( { 1 -[6-(2,4-Dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3- carbonitril Hydrochlorid
30 mg (0.10 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 38 mg (0.13 mmol) ) 6-(Piperidin-3-ylamino)pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 130 μl (0.75 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 34 mg (54% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 6): R, = 2.46 min, (m/z = 465 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.56 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.34 (d, IH), 7.74 (d, IH), 7.61-7.7 (m, 2H), 7.58 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 6.55 (d, IH), 4.09 (br s, IH), 4.65-4.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 4H).
Beispiel 19
1 -[2-Amino-6-( { 1 -[6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl} amino)- pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
38 mg (0.13 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 45 mg (0.14 mmol), l-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 33A) und 130 μl (0.75 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 52 mg (71% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 6): R, = 2.68 min, (m/z = 551 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.57 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.50 (br s, IH), 8.0 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.56 (br s, IH), 7.41-7.51 (m, 2H), 5.93 (d, IH), 4.68 (br s, 2H), 4.22-4.31 (m, 2H), 3.80 (dd, IH), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.65 (m, 2H). Die Enantiomerentrennung von l-[2-Amino-6-({l-[6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}amino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 19) wurde unter den folgenden Bedingungen durchgerührt:
Eine Probe von Beispiel 19 (40 mg) wurde in 27 ml Ethanol und 3 ml Acetonitril warm aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AD-H, 5μm, 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 500 μl; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol (75/25), Temperatur: 400C). Es wurden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-19: Es wurden 14 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 7.38 min
Beispiel Ent-B-19: Es wurden 17 mg Produkt in > 98% ee isoliert.
Retentionszeit 9.02 min
Beispiel 20
1 - {2-Amino-6-[(2- {[6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[l ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)amino]- pyridin-3 -yl } propan- 1 -on
30 mg (0.10 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 26 mg (0.12 mmol) l-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}propan-l-on Hydrochlorid (Beispiel 36A) und 78 mg (0.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 30 mg (68% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 6): R, = 1.66 min. (m/z = 471 (M+H)4) 1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.40 (br s, IH), 7.78 (m, IH), 7.71 (m, IH), 7.62 (m, IH), 7.48 (m, IH), 6.25 (br, IH), 5.80 (br m, IH), 3.74 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
Beispiel 21
1 -[2-Amino-6-( { 1 -[6-(2,4-difluorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl} amino)- pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon
100 mg (0.38 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluoφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 146 mg (0.45 mmol) l-[2-Amino-6-(piperidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 33A) und 523 μl (3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 4 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 175 mg (90% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 8): R, = 1.49 min, (m/z = 519 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-O6): δ = 8.55 (s, IH), 8.53 (s, 2H), 7.9-8.05 (m, 2H), 7.59 (s, IH), 7.4- 7.48 (d, IH), 7.37 (t, IH), 7.05 (t, IH), 5.90 (d, IH), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 2H), 4.07- 4.17 (m, IH), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.6-1.76 (m, 2H).
Die Enantiomerentrennung von l-[2-Amino-6-({l-[6-(2,4-difluorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl}arnino)pyridin-3-yl]-2,2,2-trifluorethanon (Beispiel 21) wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von Beispiel 21 (160 mg) wurde in 3 ml Ethanol gelöst und über eine Daicel Chiralpak AS-H, 5μm, 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 650 μl; Eluent: iso-Hexan/Ethanol (70/30), Temperatur: 400C). Es wurden zwei Fraktionen isoliert: Beispiel Ent-A-21: Es wurden 53 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 5.01 min
Beispiel Ent-B-21: Es wurden 82 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 8.19 min
Beispiel 22
1 - {2-Amino-6-[(2- {[6-(2,4-difluorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)amino]- pyridin-3-yl} -2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
50 mg (0.19 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 64 mg (0.23 mmol) l-{2-Arnino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluoretlianon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 0.26 ml (1.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Man erhielt nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 10) 64 mg (63% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 6): Rt = 2.29 min. (m/z = 479 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.56 (br s, 2H), 8.44 (s, IH), 8.33 (t, IH), 8.11 (t, IH), 8.0 (dd, IH), 7.72 (m, IH), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.04 (dt, IH), 5.85 (d, IH), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H).
Beispiel 23
4-Amino-2-( { 1 -[6-(2,4-dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]piperidin-3-yl} amino)- 1 ,3- thiazol-5 -carbonitril
80 mg (0.27 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichloφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 98.9 mg (0.29 mmol) 4-Amino-2-(piperidin-3-ylamino)-l,3-thiazol-5-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 45A) und 279 μl (1.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2.2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 69 mg (52% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.57 min, (m/z = 486 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.47 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 6.67 (s, br, IH), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.05-4.2 (m, IH), 3.9-4.04 (m, IH), 3.77-3.90 (m, IH), 1.98-2.07 (m, IH), 1.84-1.95 (m, IH), 1.55-1.74 (m, 2H).
Beispiel 24
N6-(2- {[6-(2,4-Dichlorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)-3-nitropyridin-2,6- diamin Trifluoracetat
50 mg (0.17 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 20A), 58.2 mg (0.2 mmol) N6-(2-Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin Dihydrochlorid (Beispiel 47A) und 233 μl (1.34 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3.1 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 40.7 mg (42% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.51 min, (m/z = 460 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.58 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.31 (t, IH), 8.15 (br s, IH), 8.07 (t, IH), 7.88 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.68-7.80 (br s, IH), 7.63 (d, IH), 7.46 (d, IH), 5.88 (d, IH), 3.72 (m, 2H), 3.64 (m, 2H).
Beispiel 25
1 - {2-Amino-6-[(2- { [6-(2-chlor-4-fluorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)- amino]pyridin-3-yl} -2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
80 mg (0.28 mmol) 8-Chlor-6-(2-chlor-4-fluoφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 50A), 97 mg (0.34 mmol) l-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl} -2,2,2 -trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 24A) und 394 μl (2.26 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1200C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 47 mg (31% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 8): Rt = 1.40 min, (m/z = 495 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.32 (t, IH), 8.22 (br s, IH), 7.72 (m, IH), 7.68 (dd, IH), 7.54 (dd, IH), 7.48 (m, IH), 7.26 (dt, IH), 5.91 (d, IH), 3.73 (m, 2H), 3.67 (m, 2H).
Beispiel 26
^^-{[ό^^-Difluoφheny^tl^^ltriazolofl^-alpyrazin-S-y^aminolethyO-S-nitropyridin^^- diamin
50 mg (0.19 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluoφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 65.4 mg (0.23 mmol) N6-(2-Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin Diliydrochlorid (Beispiel 47A) und 261 μl (1.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3.6 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Man erhielt 2.3 mg (3% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.34 min, (m/z = 428 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.56 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.28 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.84 (d, IH), 7.36 (dt, IH), 7.08 (t, IH), 5.86 (d, IH), 3.83 (m, 2H), 3.68 (m, 2H).
Beispiel 27
2-Amino-6-[(2- { [6-(2,4-difluorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)amino]- pyridin-3-carbonitril Hydrochlorid
50 mg (0.19 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 66.2 mg (0.23 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 17A) und 261 μl (1.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3.6 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg (26% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 6): R1 = 1.88 min, (m/z = 408 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.56 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.29 (m, IH), 7.98 (dd, IH), 7.38 (m, 2H), 7.18 (dt, IH), 5.83 (br s, IH), 4.08 (br s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 2H).
Beispiel 28
6-[(2- {[6-(2,4-Difluorphenyl)[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]pyrazin-8-yl]amino} ethyl)amino]pyridin-3- carbonitril Hydrochlorid
50 mg (0.19 mmol) 8-Chlor-6-(2,4-difluoφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrazin (Beispiel 43A), 62.2 mg (0.23 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 2A) und 261 μl (1.5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3.6 ml DMSO vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 1400C in einem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 59 mg (72% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LC/MS (Methode 8): R4 = 1.19 min, (m/z = 393 (M+Hf)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.56 (s, IH), 8.44 (s, 2H), 8.24 (m, IH), 8.06 (br s, IH), 7.98 (dd, IH), 7.62 (br s, IH), 7.39 (t, IH), 7.19 (t, IH), 6.55 (br s, IH), 3.78 (m, 2H), 3.66 (m, 2H). B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von hämatologischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Assav
Die inhibitorische Aktivität von Wirksubstanzen wird in einem biochemischen Assay bestimmt. Die dazu benötigten Bestandteile werden in einer schwarzen 384-Loch-Mikrotitterplatte mit transparentem Boden (Firma Greiner, Katalognummer 781092) gemischt. Benötigt werden dabei pro Loch der 384-Loch-Mikrotitterplatte 5 nM GSK3ß (Firma Upstate, Katalognummer 14-306), 40 μM GSK3ß-Substrat GSM (Sequenz H-RRRPASVPPSPSLSRHS-(pS)-HQRR, Firma Upstate, Katalognummer 2-533), 30 μM Nicotinsäureamid-Adenin-Dinucleotid NADH (Roche Diagnostics, Katalognummer 10107735), 50 μM Adenosin-triphoshat ATP (Firma Sigma, Katalognummer A7966), 2 mM Phosphoenolpyruvat (Firma Roche, Katalognummer 128112), sowie ca. 1 U/ml Pyruvatkinase und ca. 1 U/ml Lactatdehydrogenase, die zusammen in einer Stammformulierung vorliegen (Firma Roche, Katalognummer 10737291001, Suspension mit ca. 450 U/ml Pyruvatkinase- Aktivität, ca. 450 U/ml Lactatdehydrogenase- Aktivität in 3.2 mM Ammoniumsulfat-Lösung pH 6). Wobei 1 Unit Pyruvatkinase 1 μmol Phosphoenolpyruvat zu Pyruvat pro Minute bei pH 7.6 und 37°C umsetzt und wobei 1 Unit Laktatdehydrogenase 1 μmol Pyruvat zu Lactat pro Minute bei pH 7.5 und 37°C reduziert. Der benötigte Reaktionspuffer, in dem die biochemische Reaktion abläuft, besteht aus 50 mM Trizma Hydrochlorid Tris-HCl pH: 7.5 (Firma Sigma, Katalognummer T3253), 5 mM Magnesiumchlorid MgCl2 (Firma Sigma, Katalognummer M8266), 0.2 mM DL-Dithiothreitol DTT (Firma Sigma, Katalognummer D9779), 2 mM Ethylendiaminethertetrasäure EDTA (Firma Sigma, Katalognummer E6758), 0.01% Triton X-100 (Firma Sigma, Katalognummer T8787) und 0.05% Bovines Semmalbumin BSA (Firma Sigma, Katalognummer B4287).
Wirksubstanzen werden in Dimethylsulfoxid DMSO (Firma Sigma, Katalognummer D8418) in einer Konzentration von 10 mM gelöst. Wirksubstanzen werden in Konzentrationsreihen von 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0.0001 μM, 0.00001 μM, 0.000001 μM zu den Ansätzen der biochemischen Reaktion zugegeben. Als Kontrolle wird statt Substanz Dimethylsulfoxid in einer Endkonzentration von 0.1% zugesetzt.
Die Reaktion wird für 2 Stunden bei 300C inkubiert und anschließend die entstandene Fluoreszenz in einem Tecan Safϊre-XFLUOR4-Gerät, Version V4.50 (Serienummer 12901300283) unter den Spezifikationen: Messmodus - Fluoreszenz, von unten gemessen, Extinktionswellenlänge 340 nm, Emissionswellenlänge 465 nm, Spaltbreite Extinktion 5 nm, Spaltbreite Emission 5 nm, Verstärkermodus 120, Verzögerung 0 μs, Anzahl Lichtblitze pro Messung 3, und einer Integrationszeit von 40 μs gemessen.
Die Aktivität der GSK3ß wird in Fluoreszenz-Einheiten ermittelt, wobei die Werte von nicht- inhibierter Kinase gleich 100% und vollständig inhibierter Kinase gleich 0% gesetzt werden. Die Aktivität der Wirksubstanzen wird auf diese 0% und 100% verrechnet.
Tabelle A zeigt IC50- Werte, die in dem oben beschriebenen Assay ermittelt wurden:
Tabelle A
CD34+-Proliefrationsassays zur Testung von GSK3ß-Inhibitoren
Adulte hämatopoetische Stammzellen sind durch die spezifische Ausprägung von membranständigen Proteinen gekennzeichnet. Entsprechend ihrem Molekulargewicht sind diese Oberflächenmarker mit einer entsprechenden Nummer versehen. Zu dieser Klasse gehört auch das als CD34 bezeichnete Molekül, welches zur Identifizierung, Charakterisierung und Isolierung von adulten hämtopoetischen Stammzellen dient. Diese Stammzellen können dabei aus dem Knochenmark, dem peripheren Blut oder aus Nabelschnurblut isoliert werden. In in vitro-Kulturen sind diese Zellen begrenzt lebensfähig, können aber durch unterschiedlichste Zusätze zum Kulutrmedium zu Proliferation und Differenzierung angeregt werden. CD34-positive Zellen werden hier verwendet, um den Einfluss von Substanzen auf die Aktivität der Glykogen Synthase Kinase 3 zu testen. Zu diesem Zweck werden in einem ersten Schritt über differentielle Zentrifugationsschritte mononukleare Zellen aus Nabelschnurblut isoliert.
Dazu wird Nabelschnurblut 1 :4 mit Phosphat-gepufferter Salzlösung verdünnt. 50 Milliliter Zentrifugationgefäße werden mit 17 Milliliter Ficoll (Dichte 1.077, Ficoll Paque Plus; Pharmacia, Katalognummer 17-1440-02) beschickt. Darauf werden 30 Milliliter des 1:4 verdünnten Nabelschnurblutes aufgeschichtet und anschließend für 30 Minuten bei 400 x g bei Raumtemperatur zentrifuigert. Die Bremsen der Zentrifuge sind dabei ausgeschaltet. Die mononukleären Zellen sammeln sich durch die Zentrifugation in der Interphase. Diese wird mit Hilfe einer 30 Milliliter-Pipette abgenommen und in ein neues 50 Milliliter Zentrifugationsgefäß überfuhrt und das Volumen anschließend mit der Phosphat-gepufferten Salzlösung auf 30 ml aufgefüllt. Diese Zellen werden für 10 Minuten bei Raumtemperatur mit eingeschalteter Bremse bei 300 x g zentrifuigert. Der Überstand wird verworfen und das entstandene Zellpellet in 30 Milliliter Phosphat-gepufferter Salzlösung resuspendiert. Diese Zellen werden erneut für 15 Minuten bei 20 0C bei 200 x g und eingeschalteter Bremse zentrifugiert.
Zur Isolierung der CD34-positiven Zellen aus die angereicherten mononukleären Zellen in einer Konzentration von 1 X 108 Zellen pro 300 Mikroliter MACS-Puffer (0.5% Endotoxin-freies bovines Serumalbumin in Phosphat-gepufferter Salzlösung) resuspendiert. Es erfolgt die Zugabe von 100 Mikrolitern FCR Blocking Reagenz (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-046-702) sowie 100 Mikrolitern an CD34 Micro Beads (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-046-702). Diese Suspension wird für 30 Minuten bei 4°C inkubiert. Anschließend werden die Zellen mit dem 20-fachem Volumen MACS Puffer verdünnen und 10 Minuten bei 300 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 500 Mikrolitern MACS Puffer resuspendiert. Die so behandelten Zellen werden auf einer LS-Säule (Miltenyi Biotec, katalognummer 130-042-401) aufgetragen und unter Verwendung eines Midi MACS Magneten (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-042-303) aufgereinigt.
Die Anzahl an CD34-positiven Zellen wird über das auszählen der Zellen unter Verwendung einer Neubauer-Kammer durchgeführt. Die Bestimmung der Reinheit der Zellen erfolgt nach Standardprotokollen unter Verwendung der Fluorescent Activated Cell Sorting -Methode (Becton Dickinson, BD FACS™ Sample Prep Assistant SPÄH Upgrade Kit, Katalognummer 337642).
Zur Bestimmung des Einflusses einer Modulation der GSK3-Aktivität werden CD34-positive Zellen über 7 Tage in einer 96-Loch-Mikrotitterplatte bei 37°C und 5% Kohlendioxid inkubiert und anschließend die Proliferationsraten anhand der Zellzahlen bestimmt.
Zu diesem Zweck werden 5000 CD34-positive Zellen pro Loch einer 96-U-Boden-Loch- Mikrotitterplatte (Greiner Bio-One, Katalognummer 650 180) in 100 Mikroliter IMDM-Medium (Life Technology, Katalognummer 12440-046), 10% fetales Kälberserum (Life Technology, Katalognummer 10082-139) und 20 Nanogramm pro Milliliter Stern Cell Factor (RScD, Katalognummer 255-SC-010) aufgenommen. Zusätzlich werden die Zellen noch unterschiedlichen Konzentrationen an mit Dimethylsulfoxid (Sigma Aldrich, Katalognummer D5879-1L) gelösten Substanzen versetzt. Dabei werden jeweils 4 Löcher mit der angegebenen Zellzahl von 5000 CD34-positiven Zellen pro Loch mit 10 Mikromol, 4 Löcher mit 5 Mikromol, 4 Löcher mit 2.5 Mikromol, 4 Löcher mit 1.25 Mikromol, 4 Löcher mit 0.625 Mikromol, 4 Löcher mit 0.3125 Mikromol, 4 Löcher mit 0.156 Mikromol, 4 Löcher mit 0.078 Mikromol und als Kontrolle 4 Löcher mit 0.1% Dimethylsulfoxid als Endkonzentration versehen.
Diese so behandelten Zellen werden für 7 Tage in einem Zellkultur-Brutschrank bei 37°C und 5% Kohlendioxid inkubiert. Durch erneutes zählen der Zellen unter Verwendung einer Neubauer- Zählkammer wird die Proliferationsrate bestimmt, wobei die nur mit dem Stem Cell Factor versehenen Zellen als 100%-Wert gesetzt und alle anderen Werte auf diesen Wert bezogen sind.
In-vivo Assay
Die Untersuchungen der in vivo- Wirkung der erfϊndungsmäßigen Verbindungen erfolgt unter Verwendung von 6 Wochen alten, 18 - 22 g schweren, männlichen C57BL/6-Mäusen (Charles River, Sulzfeld, Deutschland). Diese Tiere werden artgerecht mit 12-stündigen Licht- und Dunkelzyklen unter konstanten klimatischen Bedingungen gehalten und mit Wasser und Mausfutter ad libitum ernährt. Die Konzentrationen an verwendeten Chemotherapeutika werden den Tieren gemäß den Angaben der Hersteller mittels intra-peritonealen (i.p.) Injektionen im kaudalen Drittel des Bauches verabreicht. Gleichermaßen wird mit den erfmdungsrelevanten Substanzen verfahren. Blutabnahmen erfolgen mit Hilfe von Pasteur-Pipetten aus dem retrobulbären Venenplexus. Die Bestimmung der Anzahl neutrophiler Granulozyten erfolgt vollautomatisch unter Verwendung von Durchflußzytometriesystemen.
CYP-Inhibitionstest
Die Fähigkeit von Substanzen, CYP1A2, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, wird untersucht mit gepoolten Human-Lebermikrosomen als Enzymquelle in Gegenwart von Standardsubstraten (s.u.), die CYP-Isoform-spezifische Metaboliten bilden. Die Inhibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht (1.5, 3.1, 6.3, 12.5, 25 sowie 50 μM), mit dem Ausmaß der CYP- Isoform-spezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC50- Werte berechnet. Ein Standard-Inhibitor, der eine einzelne CYP-Isoform spezifisch inhibiert, dient als Kontrolle der erhaltenen Ergebnisse.
Durchführung:
Die Inkubation von Phenacetin, Amodiaquin, Diclofenac, Dextromethorphan oder Midazolam mit Human-Lebermikrosomen in Gegenwart von jeweils sechs verschiedenen Konzentrationen einer Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) wird auf einer Workstation durchgeführt (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland). Standard-Inkubationsgemische enthalten 1.3 mM NADP, 3.3 mM MgCl2 x 6 H2O, 3.3 mM Glukose-6-phosphat, Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (0.4 U/ml) und 100 mM Phosphat-Puffer (pH 7.4) in einem Gesamtvolumen von 200 μl. Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst. 96-Lochplatten werden eine definierte Zeit bei 37°C mit gepoolten Human-Lebermikrosomen inkubiert. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet, abgestoppt. Gefällte Proteine werden durch Zentrifugation abgetrennt, die Überstände werden vereinigt und mittels LC- MS/MS analysiert.
Bestimmung der Löslichkeit
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 6.5: 61.86 g Natriumchlorid p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 39.54 g Natriumdihydrogenphosphat p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06346.1000) und 83.35 g 1 N Natriumhydroxid-Lösung (z.B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren. Von dieser Lösung 500 ml in einen 5 Liter-Messkolben geben und mit Wasser auffüllen. Mit 1 N
Natriumhydroxid-Lösung auf pH 6.5 einstellen.
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500)
• destilliertes Wasser
• Acetonitril Chromasolv (z.B. Riedel-de Haen Art. Nr. 34851)
• 50%ige Ameisensäure p.a. (z.B. Fluka Art. Nr. 09676)
Herstellung der Ausgangslösung:
Mindestens 1.5 mg der Testsubstanz werden in ein Wide Mouth 10mm Screw V-Vial (Fa. Glastechnik Gräfenroda GmbH, Art.-Nr. 8004-WM-H/V15μ) mit passender Schraubkappe und Septum genau eingewogen, mit Dimethylsulfoxid zu einer Konzentration von 50 mg/ml versetzt und 30 Minuten mittels eines Vortexers geschüttelt.
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er Deep Well Plate (DWP) (z.B. HJ- Bioanalytik GmbH Art.-Nr. 850289) mittels eines Liquid-Handling-Roboters. Als Lösemittel wird ein Gemisch aus Acetonitril Chromasolv / destilliertem Wasser 8:2 verwendet. Herstellung der Ausgangslösung fiir Kalibrierlösungen (Stammlösung): 10 μl der Ausgangslösung werden mit 833 μl des Lösemittelgemisch versetzt (Konzentration = 600 μg/ml) und homogenisiert. Es werden von jeder Testsubstanz zwei 1 :100 Verdünnungen in separaten DWP's hergestellt und wiederum homogenisiert. Eine der 1:100 Verdünnungen wird für die Herstellung der Kalibrierlösungen verwendet, die zweite Verdünnung wird für die Optimierung der MS/MS- Parameter verwendet.
Kalibrierlösung 5 (600 ng/ml): 30 μl der Stammlösung werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 4 (60 ng/ml): 30 μl der Kalibrierlösung 5 werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 3 (12 ng/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 4 werden mit 400 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (1.2 ng/ml): 30 μl der Kalibrierlösung 3 werden mit 270 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 1 (0.6 ng/ml): 150 μl der Kalibrierlösung 2 werden mit 150 μl Lösemittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er DWP (z.B. HJ-Bioanalytik GmbH Art.- Nr. 850289) mittels eines Liquid-Handling-Roboters.
10.1 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl PBS-Puffer pH 6.5 versetzt.
Durchführung:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in 1.2 ml 96er DWP (z.B. HJ-Bioanalytik GmbH Art.- Nr. 850289) mittels eines Liquid-Handling-Roboters.
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperier- baren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1 : 10 und 1 : 1000 mit PBS-Puffer 6.5 verdünnt.
Analytik:
Die Proben werden mittels HPLC/MS-MS analysiert. Quantifiziert wird über eine Fünf-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Blank (Lösemittelgemisch); 2) Kalibrierlösung 0.6 ng/ml; 3) Kalibrierlösung 1.2 ng/ml; 4) Kalibrierlösung 12 ng/ml; 5) Kalibrierlösung 60 ng/ml; 6) Kalibrierlösung 600 ng/ml; 7) Blank (Lösemittelgemisch); 8) Probenlösung 1 :1000; 7) Probenlösung 1 :10.
HPLC/MS-MS Methode
HPLC: Agilent 1100 , quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm, 25 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser + 0.5 ml Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml Ameisensäure/l; Flussrate: 2.5 ml/min; Stoptime 1.5 min; Gradient: 0 min 95% A, 5% B; Rampe: 0-0.5 min 5% A, 95% B; 0.5-0.84 min 5% A, 95% B; Rampe: 0.84-0.85 min 95% A, 5% B; 0.85-1.5 min 95% A, 5% B.
MS/MS:WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS; Z-Spray API-Interface; HPLC-MS- Eingangssplitter 1 :20; Messung im ESI-Mode
Die Geräteparameter werden für jede Testsubstanz durch Injektion der weiter oben beschriebenen Stammlösung (zweite 1: 100 Verdünnung) mittels der MassLynx/QuanOptimize-Software automatisch optimiert.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in welcher
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, CI-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl- amino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, -CH2R13 oder
-CH2CH2R14 steht,
wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Cj-C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, d-Q-Alkylcarbonyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
5 wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,
Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino,
10 Ci -C4- Alkoxycarbonyl, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl, Ci -C4- Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
15 Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl,
Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-
Alkylcarbonylamino,
und
20 worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-AIkVl, CrC4-Alkoxy, Cj -C4- Alkylamino, C,-C4-Alkyl- carbonyl, Ci -C4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
25 und
wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C]-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6- 30 gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-
5 Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und CpC4-
Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt
10 werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl,
CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl und Ci-Q-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
15 R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Ci-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl
20 und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Cj-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4- 25 Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CpC4-Alkyl,
30 CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, C,-C4-
Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, R 15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl, Methoxy, Methylthio oder Cyclopropyl steht,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
X für NR10, S oder O steht,
worin
R10 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
für NR1 ' oder S steht,
worin
R11 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-(Mono-CrC4- Alkylamino)pyrimid-4-yl, 2-(Mono-C3-C4-Cycloalkylamino)pyrimid-4-yl, Pyridazin-3(2H)-on-6-yl, l,3-Oxazol-2-yl, l,3-Oxazol-4-yl, 1,2,4- Oxadiazol-3-yl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1 ,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl, lH-l,2,4-Triazol-5-yl, 2,4-Dihydro-3H- 1,2,4- triazol-3-on-5-yl oder 1,2- Pyrazol-5-yl steht,
wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1 ,3-Oxazol-2-yl, l,3-Oxazol-4-yl, 1,3-
Thiazol-2-yl und l,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluor- methylcarbonyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C4-
Cycloalkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Q-C4- Alkylaminocarbonyl und Q-Cβ-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6- Cycloalkyl,
und
wobei 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-(Mono-Ci-C4-Alkylamino)pyrimid-4-yl, 2-
(Mono-C3-C4-Cycloalkylamino)pyrimid-4-yl, Pyridazin-3(2H)-on-6-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,3-Oxadiazol-4-yl, lH-l,2,4-Triazol-5-yl, 2,4- Dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on-5-yl und l,2-Pyrazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci -C4- Alkylamino, C3-C4-Cycloalkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6- Cycloalkylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R5 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R7 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R9 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R2 für C6-Ci0-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluoπnethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-
Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, Ci-C4- Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl,
Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci -C4- Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl,
Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht, W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-AIlCyI, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
Ci-Gt-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2 CH2R14 steht,
wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl,
Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxy- carbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci -C4- Alkylamino und 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C]-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und Ci -C4- Alkylaminocarbonyl, und
wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CpC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Cj-C4-
5 Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
10 Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Cj-C4- Alkylcarbonylamino,
und
15 worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl, Cj-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
20 und
wobei
R14 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cj-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Cj-C4-Alkoxycarbonyl, Cj-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci -C4- Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6- 25 gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl,
30 Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Cj-C4-
Alkoxycarbonyl, Cj -C4- Alkylaminocarbonyl und C]-C4- Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
R15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
für die Zahl 0 oder 1 steht,
X für NR10, S oder O steht,
woπn
Rιu für Wasserstoff oder Methyl steht,
Y für NR11 oder S steht, worin
R1 ' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Oxazol-2-yl, 1,3- Oxazol-4-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl oder l,3-Thiazol-4-yl steht,
wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1 ,3-Oxazol-2-yl, l,3-Oxazol-4-yl, 1,3- Thiazol-2-yl und 1 ,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl,
Trifiuormethylcarbonyl Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ci -C4- Alkylamino, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
und
wobei 2-Aminopyrimid-4-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3-yl und l,2,3-Oxadiazol-4- yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl,
Trifiuormethylcarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ci-C4- Alkylamino, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl,
Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
für C6-C,o-Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzfuranyl oder Benzoxazolyl steht,
wobei Aryl, Thienyl, Fnryl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzfiiranyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci -C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-GrAlkylaminocarbonyl, CpC4- Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, Ci-C4-
Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyhnethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclyhnethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CpC4-Alkoxycarbonyl, Ci -C4-Alkylaminocarbonyl und C i -Q-Alkylcarbonylamino,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht, V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl, Ethyl, Q-C4-
Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Alkylcarbonylamino, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, Mopholinylcarbonyl oder -CH2R13 steht,
wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
und
wobei Alkylcarbonyl, C2-C4-Alkoxycarbonyl und C2-C4- Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
und
wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-
Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morphlinyl steht,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
für die Zahl 0 steht,
X für NR10 steht,
woπn
Riυ für Wasserstoff steht,
Y für NR1 ' steht,
worin
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl oder l,3-Thiazol-4-yl steht,
wobei Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1 ,3-Thiazol-2-yl und l,3-Thiazol-4-yl substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifiuormethylcarbonyl, und
wobei 2-Aminopyrimid-4-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Trifluormethylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Pyrazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Q-C4- Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Morpholinylcarbonyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Mopholinylcarbonyl steht,
wobei Piperidinylcarbonyl und Mopholinylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
und
wobei C2-C4-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylamino, Piperazinyl und Morphlinyl,
worin Piperazinyl und Morphlinyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht,
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR10 steht,
worin
R:o für Wasserstoff steht,
Y für NR11 steht,
worin
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an Y bedeutet,
L für Cyano, Nitro, Trifiuormethyl oder Trifluormethylcarbonyl steht,
M für Wasserstoff oder Amino steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluorπiethyl, Trifluormethoxy, Ci-C3-Alkyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass
entweder
U für N steht,
V für CR12 steht,
W für N steht,
A für CR15 steht,
oder
U für N steht,
V für N steht,
W für CR16 steht,
A für N steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht,
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet, n für die Zahl 0 steht,
X für NR 110U steht, woπn
Riυ für Wasserstoff steht, für NR11 steht, worin
R1 ' für Wasserstoff steht,
R für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an Y bedeutet, entweder
L für Cyano steht, und M für Wasserstoff steht,
oder
L für Cyano, Nitro oder Trifluormethylcarbonyl steht,
und
M für Amino steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
eine Verbindung der Formel
in welcher
A, U, V, W und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht,
mit einer Verbindung der Formel
R1— H (m),
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von hämatologischen Erkrankungen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von hämatologischen Erkrankungen.
12. Verfahren zur Bekämpfung von hämatologischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, eines Arzneimittels nach Anspruch 10 oder eines nach
Anspruch 8 oder 9 erhaltenen Arzneimittels.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur effizienten ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark und/oder aus peripherem Blut und/oder zur ex vivo Vermehrung von embryonalen Stammstellen aus Nabelschnurblut.
14. Verfahren zur ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark und/oder aus peripherem Blut und/oder zur ex vivo Vermehrung von embryonalen Stammstellen aus Nabelschnurblut, dadurch gekennzeichnet, dass eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zugegeben wird.
EP08858450A 2007-12-13 2008-12-04 Triazolotriazine und triazolopyrazine und ihre verwendung als gsk3beta inhibitoren Withdrawn EP2229392A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007060172A DE102007060172A1 (de) 2007-12-13 2007-12-13 Triazolotriazine und Triazolopyrazine und ihre Verwendung
DE200810035209 DE102008035209A1 (de) 2008-07-29 2008-07-29 Triazolotriazine und Triazolopyrazine und ihre Verwendung
PCT/EP2008/010279 WO2009074259A1 (de) 2007-12-13 2008-12-04 Triazolotriazine und triazolopyrazine und ihre verwendung als gsk3beta inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2229392A1 true EP2229392A1 (de) 2010-09-22

Family

ID=40578190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP08858450A Withdrawn EP2229392A1 (de) 2007-12-13 2008-12-04 Triazolotriazine und triazolopyrazine und ihre verwendung als gsk3beta inhibitoren

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090258877A1 (de)
EP (1) EP2229392A1 (de)
JP (1) JP2011506364A (de)
AR (1) AR069636A1 (de)
CA (1) CA2708783A1 (de)
CL (1) CL2008003602A1 (de)
PA (1) PA8806501A1 (de)
PE (1) PE20091074A1 (de)
TW (1) TW200938546A (de)
UY (1) UY31508A1 (de)
WO (1) WO2009074259A1 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2345719C2 (ru) 2001-01-16 2009-02-10 Васкулар Терапиез, Ллс. Способ предотвращения или лечения уменьшения доступа для гемодиализа сосудов и устройство для его осуществления и другие сосудистые графты
WO2015157955A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Abbvie Inc. Heterocyclic btk inhibit ors
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2198867A1 (de) * 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinderivate als GSK-3-Inhibitoren
PE20050081A1 (es) * 2002-09-23 2005-03-01 Schering Corp Nuevas imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas
ATE369370T1 (de) * 2003-10-10 2007-08-15 Pfizer Prod Inc Substituierte 2h-(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyrazine als gsk-3-inhibitoren
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2009074259A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW200938546A (en) 2009-09-16
JP2011506364A (ja) 2011-03-03
AR069636A1 (es) 2010-02-10
US20090258877A1 (en) 2009-10-15
WO2009074259A1 (de) 2009-06-18
UY31508A1 (es) 2009-08-03
PE20091074A1 (es) 2009-07-26
PA8806501A1 (es) 2009-08-26
CA2708783A1 (en) 2009-06-18
CL2008003602A1 (es) 2009-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2280976B1 (de) Substituierte imidazo- und trialzolopyrimidine, imidazo- und pyrazolopyrazine und imidazotriazine als gsk3beta-inhibit0ren
EP2176264B1 (de) Imidazo-, pyrazolopyrazine und imidazotriazine zur behandlung hämatologischer erkrankungen
EP2137188B1 (de) Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine
US7576085B2 (en) Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2006315718B2 (en) Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
EP2935271B1 (de) Neuartige substituierte imidazole als casein-kinase-1-hemmer
KR20080063806A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
WO2009074259A1 (de) Triazolotriazine und triazolopyrazine und ihre verwendung als gsk3beta inhibitoren
EP2326639B1 (de) Substituierte pyridine und ihre verwendung als gsk3 inhibitoren
DE102008035209A1 (de) Triazolotriazine und Triazolopyrazine und ihre Verwendung
DE102007060172A1 (de) Triazolotriazine und Triazolopyrazine und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20100713

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA MK RS

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20110701