RU2345719C2 - Способ предотвращения или лечения уменьшения доступа для гемодиализа сосудов и устройство для его осуществления и другие сосудистые графты - Google Patents

Способ предотвращения или лечения уменьшения доступа для гемодиализа сосудов и устройство для его осуществления и другие сосудистые графты Download PDF

Info

Publication number
RU2345719C2
RU2345719C2 RU2003125357/14A RU2003125357A RU2345719C2 RU 2345719 C2 RU2345719 C2 RU 2345719C2 RU 2003125357/14 A RU2003125357/14 A RU 2003125357/14A RU 2003125357 A RU2003125357 A RU 2003125357A RU 2345719 C2 RU2345719 C2 RU 2345719C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vessel
rapamycin
agent
cuff
collagen
Prior art date
Application number
RU2003125357/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003125357A (ru
Inventor
Срирам С. ИУЕР (US)
Срирам С. ИУЕР
Николас Н. КИПШИДЗЕ (US)
Николас Н. КИПШИДЗЕ
Виктор В. НИКОЛАЙЧИК (US)
Виктор В. НИКОЛАЙЧИК
Original Assignee
Васкулар Терапиез, Ллс.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Васкулар Терапиез, Ллс. filed Critical Васкулар Терапиез, Ллс.
Publication of RU2003125357A publication Critical patent/RU2003125357A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2345719C2 publication Critical patent/RU2345719C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/225—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3653—Interfaces between patient blood circulation and extra-corporal blood circuit
    • A61M1/3655—Arterio-venous shunts or fistulae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M39/00—Tubes, tube connectors, tube couplings, valves, access sites or the like, specially adapted for medical use
    • A61M39/02—Access sites
    • A61M39/0247—Semi-permanent or permanent transcutaneous or percutaneous access sites to the inside of the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M39/00—Tubes, tube connectors, tube couplings, valves, access sites or the like, specially adapted for medical use
    • A61M39/02—Access sites
    • A61M39/0247—Semi-permanent or permanent transcutaneous or percutaneous access sites to the inside of the body
    • A61M2039/0258—Semi-permanent or permanent transcutaneous or percutaneous access sites to the inside of the body for vascular access, e.g. blood stream access
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M39/00—Tubes, tube connectors, tube couplings, valves, access sites or the like, specially adapted for medical use
    • A61M39/02—Access sites
    • A61M39/0247—Semi-permanent or permanent transcutaneous or percutaneous access sites to the inside of the body
    • A61M2039/0261—Means for anchoring port to the body, or ports having a special shape or being made of a specific material to allow easy implantation/integration in the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0468—Liquids non-physiological
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0468—Liquids non-physiological
    • A61M2202/0478—Heparin

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к медицине и включает способ для лечения или профилактики васкулопролиферативного заболевания сосудов и устройства для его осуществления. Существо изобретений заключается в локальном экстраваскулярном введении васкулопролиферативного соединения рапамицина, которое осуществляют с помощью устройства, размещаемого на внешней поверхности сосуда. Устройство представляет собой имплантируемую манжету, содержащую гибкий матриксный материал в форме цилиндрической трубки, которая имеет просвет, соответствующий размеру сосуда. Матриксный материал содержит диспергированный в нем антипролиферативный агент - рапамицин, который, постепенно высвобождаясь из манжеты, локально поступает в стенку сосуда. Изобретения обеспечивают эффективное уменьшение или предотвращение васкулярной пролиферации и гиперплазии клеток гладких мышц за счет длительного поступления постоянной концентрации рапамицина локально в стенку сосуда, в частности, в местах доступа для гемодиализа. 8 н. и 28 з.п. ф-лы, 12 табл., 20 ил.

Description

Область и уровень техники.
Отказ имплантатов, обеспечивающих сосудистый доступ для гемодиализа, и других протезов (графтов) сосудов становится очевидным по мере сужения просвета природного сосуда (вены или артерии) или канала протеза в месте анастомоза или в стороне от него. Сужение просвета происходит либо в виде стеноза, либо в виде оккулюзии и является результатом либо интралюминального (внутрипросветного) тромба и/или васкулопролиферативного ответа. Этиология отказов протезов может быть связана с различными физическими (например, напряжением при сдвиге, вызывающим гемодинамическое нарушение), химическими и/или биологическими толчками (стимулами), а также с инфекцией и отторжением инородного тела, что может объяснить, почему фистула, не содержащая инородного тела (в данном случае, например, политетрафторэтилена (ПТФЭ)), остается проходимой в течение более длительного времени, чем те, обеспечивающие доступ к сосудам протезы, которые содержат вставку из ПТФЭ протеза (имплантата).
Данное изобретение относится в основном к терапевтическому имплантату, устройству и способам, используемым для предотвращения, подавления (ингибирования) или лечения последствий отказа имплантатов, обеспечивающих сосудистый доступ для гемодиализа, и других последствий протезов сосудов.
Имплантаты, обеспечивающие сосудистый доступ, особенно имплантаты, обеспечивающие сосудистый доступ для гемодиализа, хорошо известны их уровня техники. В США ежегодно проводится порядка 100000 процедур по обеспечению доступа к сосудам. Доступ к сосудам для гемодиализа может быть осуществлен одним из следующих способов: артерио-венозная фистула (например, Brecisa-Cimino), или имплантат из искусственной (например, ПТФЭ) или биологической (например, вена) ткани, расположенный между артерией и веной. Такие имплантаты обычно создают, используя трубчатый или цилиндрический сегмент из подходящего биосовместимого, в значительной степени инертного материала, такого как политетрафторэтилен (ПТФЭ). Действительно, ПТФЭ является наиболее распространенным материалом, используемым для обеспечения доступа для диализа с помощью протезов. Согласно одному из подходов, сегмент из ПТФЭ хирургическим путем вводят между артерией и веной на руке, предплечье или бедре. После этого имплантат можно использовать для многократного доступа к сосуду для проведения гемодиализа.
После помещения имплантата, обеспечивающего доступ, швы на артерии и вене подвергаются заживлению. Шестьдесят процентов этих имплантатов отказывают каждый год обычно вследствие сужения (стеноза) с венозного конца. Аналогичные повреждения развиваются в ПТФЭ имплантатах, помещенных в артериальный круг кровообращения, в которых наблюдается та же тенденция к повреждению периферического конца имплантата. Нарушения или отказ протезов вены и/или других протезных имплантатов, используемых в аортокоронарном обходном шунтировании или в хирургии периферических сосудов (например, аорто-подвздошного, бедренно-бедренного, бедренно-подколенного, бедренно-большеберцового и т.д.), хорошо известны. Развитие стеноза протезов (имплантатов), обеспечивающих доступ к артерии, происходит не столь быстро как развитие стеноза протезов (имплантатов), обеспечивающих сосудистый доступ со стороны вены. Пролиферация и миграция клеток гладкой мышцы, приводящие к гиперплазии интимы в вене и в прилегающем отверстии имплантата, были описаны у людей при стенозе имплантата для диализного доступа. По мере того как стеноз имплантата постепенно становится все более сильным, имплантат начинает функционировать неправильно, и эффективность гемодиализа снижается. Если стеноз имплантата не лечить, он, в конце концов, приведет к окклюзии и отказу имплантата.
Существует множество различных причин того, что венозные концы имплантата, обеспечивающего сосудистый доступ, имеют столь заметную склонность к сужению. Особенности, относящиеся к такой специфической локализации, включают подверженность воздействию артериальных давлений и скоростей потока артериальной крови, диссипацию акустической (вибрационной) энергии в стенке сосуда и окружающей ткани, многократно повторяющееся прокалывание имплантата и инфузию обработанной крови. Кроме того, венозный конец имплантата может быть залит митогенами, высвобождающимися в процессе прохождения крови через диализные трубки или в процессе активации тромбоцитов в месте введения иглы.
Было обнаружено, что образцы тканей, отобранные из места анастомоза имплантат-вена из стенозированных ПТФЭ имплантатов в ходе повторного хирургического вмешательства, имеют значительное сужение просвета и характеризуются (i) присутствием клеток гладкой мышцы, (ii) аккумуляцией внеклеточного матрикса, (iii) ангиогенезом внутри неоинтимы и адвентиции и (iv) присутствием клеточного слоя активных макрофагов, устилающего материал ПТФЭ имплантата. Большое многообразие цитокинов и факторов, стимулирующих рост клеток, таких как фактор роста, полученный из тромбоцитов, (PDGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), экспрессируется клетками гладкой мышцы/миофибробластами внутри неоинтимы вены, макрофагами, устилающими обе стороны ПТФЭ имплантата, и сосудами внутри неоинтимы и адвентиции. Было высказано предположение, что макрофаги, специфические цитокины (bFGF, PDGF и VEGF) и ангиогенез внутри неоинтимы и адвентиции, по всей видимости, способствуют развитию патогенеза гиперплазии неоинтимы вены (VNH) как проявлению васкулопролиферативного ответа в ПТФЭ имплантатах для диализа.
Выживание пациентов с хронической почечной недостаточностью зависит от оптимально регулярного проведения диализа. В том случае, если это невозможно (например, в результате нарушения или отказа сосудистого доступа), это ведет к быстрому клиническому ухудшению состояния, и если ситуацию не исправить, эти пациенты умрут. Нарушение сосудистого доступа является основной причиной заболеваемости и госпитализации среди людей, подвергающихся гемодиализу, в США при стоимости примерно в один биллион долларов США ежегодно. Гиперплазия неоинтимы вены, характеризующаяся стенозом и последующим тромбозом, является причиной подавляющего большинства патологий, приводящих к отказу ПТФЭ имплантатов для диализа. Несмотря на важность проблемы и значительную стоимость, до сих пор не существует эффективной терапии для предотвращения или лечения гиперплазии неоинтимы вены в ПТФЭ имплантатах для диализа. Поэтому вмешательство, направленное на специфические медиаторы и процессы, может быть полезным для сбережения людских и экономических ресурсов, направленных на лечение нарушений сосудистого доступа.
Один из применяемых сегодня способов лечения при возникновении стеноза включает уменьшение или исключение сужения и восстановление потока крови через имплантат (что позволяет осуществлять отвечающий требованиям гемодиализ) путем нехирургического вмешательства, основанного на применении подкожного катетера, такого как баллонная ангиопластика. С одной стороны, баллонная ангиопластика включает размещение баллонного катетера в месте блокады и надувание баллона для увеличения минимального диаметра просвета (MLD) сосуда за счет сжатия вызывающего сужение материала относительно внутренней части стенки сосуда, за счет чего происходит расширение сосуда. В зависимости от длины и опасности сужения, процедура может быть повторена несколько раз (путем надувания и сдувания баллона). После завершения процедуры баллонный катетер удаляют из системы.
Несмотря на то, что баллонная ангиопластика может быть использована в качестве единственной процедуры, она часто сопровождается тем, что называют стентированием. Стент представляет собой расширяемое каркасное или поддерживающее устройство, которое помещают внутрь сосудистой сети для предотвращения механической отдачи и снижения вероятности повторного сужения (рестеноза) в месте изначального сужения. Стенты бывают либо "баллоно-расширяемыми", либо "саморасширяющимися" и при эндоваскулярном развертывании упираются во внутреннюю стенку сосуда. Независимо от того, использован ли стент, этот способ лечения имеет значительный риск неудачи, то есть повторного сужения (рестеноза) в месте, подвергшемся лечению. Несмотря на то, что стеноз внутри имплантата, обеспечивающего сосудистый доступ, можно эффективно и постоянно лечить, тенденция к отказу имплантатов сохраняется. В случае отказа имплантата пациент должен пройти эндоваскулярную процедуру, т.е. нехирургическую процедуру, основанную на применении подкожного катетера, повторную сосудистую хирургию, например тромбэктомию, для удаления тромба из имплантата или для введения другого имплантата, обеспечивающего сосудистый доступ, или шунта (как его обычно называют) в другом месте, если только пациент не получит трансплантат-почки. Принимая во внимание очевидные проблемы повторного хирургического вмешательства (вмешательств) и ограниченную доступность имплантатов, очевидна необходимость создания способа предотвращения и лечения стеноза диализных имплантатов, который одновременно был бы и эффективным, и имел бы продолжительное действие (был бы надежным).
Подавляющее большинство подходов, использующихся сегодня для уменьшения или предотвращения васкулопролиферативного ответа (который, как полагают, является патофизиологической причиной рестеноза), основаны на вариантах воздействия, происходящего внутри просвета внутри сосуда или имплантата. Согласно одному новому подходу используют стенты, покрытые лекарством или пропитанные лекарством, которые помещают внутри просвета кровеносного сосуда. Примеры лекарств, используемых для покрытия стентов, включают рапамицин (Rapamycin), поставляемый Wyeth Ayerst company (Sirolimus®), и паклитаксель (Paclitaxel), поставляемый Bristol-Myers Squibb Company (Taxol®). Согласно этому основанному на стентах подходу, рапамицин или паклитаксель постепенно элюируется из стента и диффундирует в стенку сосуда из интимы (наиболее глубокого слоя стенки сосуда) в адвентициальную оболочку (внешний слой клеточной стенки). Исследования показали, что рапамицин и паклитаксель имеют склонность подавлять пролиферацию клеток гладкой мышцы.
Было предложено использовать высвобождение лекарства из периваскулярного (околососудистого) или экстраваскулярного (внесосудистого) пространства через артериальную стенку или стенку сосуда с использованием синтетического матриксного материала (сополимера этилена и винилацетата, ЭВА) совместно с антикоагулянтом, который также обладает антипролиферативными свойствами, например гепарином. Такой подход обладает двумя недостатками: гепарин является растворимым соединением и быстро исчезает из стенки сосуда, а сополимер этилена и винилацетата не является биодеградируемым, что потенциально увеличивает тревогу относительно долговременных эффектов при использовании in vivo.
В том случае, если терапевтический агент высвобождается (доставляется) локально с использованием системы, основанной на матриксном материале, матриксный материал должен предпочтительно иметь следующие характеристики:
1. Матриксный материал должен давать возможность вводить в него необходимое количество терапевтического агента.
2. Матриксный материал должен элюировать (высвобождать) терапевтический агент с соответствующей хорошо определяемой скоростью.
3. Матриксный материал предпочтительно должен быть вживляемым (имплантируемым) и биодеградируемым. Таким образом, физическое удаление матриксного материала из ткани реципиента после высвобождения лекарства не должно быть обязательным, и при этом его использование не должно вызывать тревогу относительно долговременного воздействия оставшегося матрикса.
4. Ни матриксный материал, ни продукты его биодеградации не должны вызывать заметный воспалительный или пролиферативный ответ ткани. Кроме того, они не должны изменять или вмешиваться в природные защитные или восстановительные системы реципиента.
5. Устройство (включающее матриксный материал и лекарство) должно быть достаточно гибким, чтобы принимать форму (подстраиваться под контуры) сосудистой сети.
6. Устройство должно поддаваться фиксации, предотвращающей его миграцию в непредусмотренное место.
Полимерные матриксные материалы, используемые для доставки лекарств, в имплантируемых устройствах могут быть либо природными, либо синтетическими. Примеры включают, но не ограничиваясь только этим, полимеры, состоящие из химических соединений, таких как полигликолевая кислота или полигидроксибутират, ЭВА, или природные полимеры, такие как коллаген, фибрин, или полисахариды, такие как хитозан. Однако не все из этих полимерных матриксных материалов являются идеальными; неподходящие свойства включают плохие механические характеристики, потенциальную иммуногенность и высокую стоимость. Кроме того, некоторые из этих материалов могут давать токсичные продукты деградации и вызывать воспалительные реакции или пролиферативный ответ.
Хорошо известным биосовместимым, биодеградируемым, рассасывающимся матриксным материалом для доставки лекарств является коллаген. Использование коллагена в качестве материала для производства биодеградируемых медицинских устройств подвергается и подвергалось серьезнейшему исследованию. Примером тому могут служить патенты США №№6323184; 6206931; 4164559; 4409332; 6162247. Одной из проблем, на которых сфокусировано внимание в настоящий момент, является доставка фармацевтических агентов, в том числе антибиотиков и физиологически активных белков и пептидов, таких как факторы роста.
По данным электронной сканирующей микроскопии коллагеновый матрикс имеет морфологию плотной многослойной пленки с текстурированной поверхностью и разбросом размеров пор. Можно получить такой матрикс с широким набором эффективных размеров пор от 0.001 микрона до 100 микрон или даже больше. Эта внутренняя пористая сетка (пористый материал) создает большую площадь поверхности и служит в качестве микрорезервуара для хранения и доставки терапевтического агента. Несколько свойств коллагена делают его превосходным и идеально подходящим матриксным материалом для доставки лекарств. Коллаген обладает высокой степенью гибкости и механической долговечности (износостойкостью), а также присущими ему от природы смачиваемостыо водой, полупроницаемостью и подходящими реологическими свойствами. Более важным является то, что коллаген, природный материал, является биодеградируемым и нетоксичным. Кроме того, коллаген обладает подходящими характеристиками биодеградации и временем полной деградации или рассасывания, то есть долговечность коллагенового матрикса для доставки лекарств можно варьировать и модифицировать.
Вторым белковым матриксом, подходящим для доставки лекарств, является фибрин. Фибриновый матрикс состоит из поперечно-сшитых молекул фибрина, представляющих собой ретикулярную сетку из молекул фибриногена, подвергнутого действию тромбина. Этот матрикс близок к природному сгустку крови. В отличие от природного сгустка крови, размер пор в фибриновом матриксе можно контролировать и варьировать от 0.001 миллимикрона до 0.004 миллимикрон, создавая так называемые микропоры. Различия в размерах пор между коллагеновым и фибриновым матриксами позволяют осуществлять связывание терапевтических агентов с определенными скоростями высвобождения лекарства. Кроме того, способность контролировать кровотечение, оставаться прочно установленным на определенном месте и биодеградируемость делают фибрин хорошим матриксным материалом для доставки лекарств и дают фибрину некоторые преимущества по сравнению с синтетическими матриксами. Ранее фибрин в большинстве случаев применялся для доставки антибиотиков и других биопрепаратов.
Фибриновые матриксы производят в сухой гранулированной форме (для сравнения см. РСТ/ЕР99/08128). Этот препарат, производимый HyQ Solvelopment, Bühlmhle (Германия), содержит D-маннит, D-сорбит, водный раствор фибриногена и органическую суспензию тромбина. Препарат производят путем грануляции в кипящем слое. Возможности применения сухого фибрина многообразны: закрытие ран, способствование заживлению и гомеостаз. Однако его применение для доставки лекарств ограничено, так как такой препарат не позволяет придавать заданную форму твердым частицам вокруг стенки сосуда, и доставлять точные дозы затруднительно.
Пористость и емкость частиц сухого фибрина являются низкими, физическая стабильность плохая.
Хитозан представляет собой другую группу потенциально пригодных для использования рассасывающихся природных полимерных матриксных материалов. Было подтверждено, что хитозан является биосовместимым аминополисахаридом и матриксом для контролируемого высвобождения агента для локальной доставки. Хитозановые имплантаты не вызывают системных и локальных побочных эффектов или иммунных ответов и являются приемлемо биодеградируемыми. Хитозан может быть получен путем деградации хитина (молекулярная масса 1×106) с использованием высокотемпературного щелочного (гидроксидом натрия) гидролиза до молекулярной массы 5×105. Недостатком этого матриксного материала является невозможность контролировать пористость.
Сущность изобретения.
Данное изобретение является уникальным, по крайней мере, в двух отношениях:
1) В то время как множество используемых способов предотвращения, подавления или лечения васкулопролиферативного ответа (гиперплазии клеток гладкой мышцы, рестеноза, окклюзии сосудов) оказывают такое воздействие изнутри сосуда (т.е. вены и/или артерии) или просвета имплантата, данное изобретение представляет собой способ такого воздействия извне сосудов или периваскулярно, т.е. снаружи просвета сосуда или просвета имплантата и через стенку сосуда. 2) Все используемые сегодня способы лечения оказываются применимыми только в том случае, когда сужение или стеноз уже имеют место. Данное изобретение, в одном из аспектов, представляет собой способ предотвращения или подавления васкулопролиферативного заболевания, а не его лечения.
В другом варианте выполнения данное изобретение представляет собой способное к имплантации протезное устройство, размещаемое на внешней поверхности сосуда или имплантата, которое затем элюирует антиваскулопролиферативные лекарства или агенты, такие как рапамицин, паклитаксель, такролимус (Tacrolimus) и другие ингибиторы клеточного цикла или аналогично действующие агенты. Помимо рассасывающегося матриксного материала, например белка, и антипролиферативного агента имплантируемое устройство содержит (но не обязательно) агенты, подавляющие аккумуляцию коллагена в оболочке и адвентиции стенки сосудов, и лекарственные препараты, способствующие снижению кальциноза стенок сосудов. Изобретение представляет собой способ предотвращения или лечения гиперплазии неоинтимы (проявление васкулопролиферативного ответа) и кальциноза путем экстраваскулярной доставки эффективного количества плохо растворимого в воде антипролиферативного агента, одного или в комбинации с адъювантами и другими антипролиферативными агентами. Для использования согласно данному изобретению рапамицин является особенно предпочтительным лекарством с антипролиферативными свойствами. Может быть использована смесь подходящих лекарств. Рапамицин диффундирует извне и через стенку сосуда и/или имплантата во внутреннюю часть вены, и/или артерии, и/или имплантата. Элюция рапамицина (и других лекарств, обладающих антипролиферативным действием), внутрь и через стенку сосуда начинается вскоре после имплантации устройства, при этом лекарство подавляет пролиферацию клеток гладкой мышцы внутри имплантатов, обеспечивающих сосудистый доступ для гемодиализа, и других протезов сосудов и/или в местах их анастомоза. Таким образом, с одной стороны, данное изобретение представляет собой способ подавления пролиферации клеток гладкой мышцы в имплантатах, обеспечивающих сосудистый доступ, или в шунтах путем постепенной элюции или заданного по времени высвобождения лекарства извне клеточной стенки сосуда внутрь сосуда, то есть путем внесосудистой (экстраваскулярной) или околососудистой (периваскулярной) доставки.
С другой стороны, данное изобретение представляет собой протезное устройство, включающее цилиндрический, пропитанный антипролиферативным агентом белковый внутренний слой и, не обязательно, внешнюю (наружную) опору или каркасную (скелетную) структуру или слой. В одном варианте выполнения изобретения пропитанный белковый слой является коллагеновым, и внешняя опорная структура представляет собой слой (лист) из ПТФЭ. Согласно данному варианту выполнения изобретения антипролиферативным лекарством предпочтительно является рапамицин. Паклитаксель (или таксол, Taxol) является другим антипролиферативным лекарством или агентом, подходящим для использования согласно данному варианту выполнения изобретения.
Третий вариант выполнения данного изобретения представляет собой способ подавления стеноза имплантатов, обеспечивающих сосудистый доступ для гемодиализа, включающий способ введения протезного устройства (описанного выше) поверх имплантата или структуры сосуда и/или в месте анастомоза и закрепление протезного устройства в желаемом месте (например, путем наложения швов).
В устройстве по данному изобретению может быть использован биосовместимый матриксный материал, такой как коллаген, фибрин или хитозан. Важным фактором в выборе подходящего матриксного материала является пористость материала и контролируемая скорость биодеградации. Использование матриксного материала является важным, так как он создает резервуар (депо) для доставки и контролирует кинетику доставки агента.
Предпочтительное устройство по данному изобретению содержит пропитанный рапамицином коллагеновый матриксный материал, который помещают на место таким способом, чтобы доставка лекарства была экстраваскулярной.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения порядка 120 мкг/см2 рапамицина (диапазон от 50 мкг/см2 до 10 мг/см2) объединяют со слоем из коллагенового матриксного материала, имеющим толщину в сухом состоянии от 0.3 до 2.0 мм, который затем имплантируют или оборачивают вокруг внешней стенки сосуда или имплантата.
Еще один аспект данного изобретения заключается в "самофиксации" устройства, доставляющего лекарство или агент, на внешней поверхности стенки сосуда или имплантата. Коллагеновому устройству может быть придана большая адгезионная способность по отношению к стенке сосуда, если на последней стадии к коллагену присоединяют фото-сенсорные группы, такие как флуоресцеинизотиоционат (FITS (ФИТЦ)) или Бенгал Розовый (Bengal Rose), поставляемые Sigma Chemicals, Сант Льюис (St Louis), Миссури. Возбуждение устройства ультрафиолетовым светом активирует эти фото-сенсорные группы и увеличивает адгезию. Было обнаружено, что фибриновое уплотнение и ацетилированный коллаген также увеличивают адгезию коллагенового матриксного материала к внешней поверхности стенки сосудов.
В более ранней работе было показано, что существует взаимосвязь между локальной травмой сосуда и острым кальцинозом. Недавние исследования, проведенные на людях, показали, что матриксный Gla-белок (белок γ-карбоксилированной витамин К-зависимой γ-карбоксилазы) во всех случаях экспрессируется нормальными клетками гладкой мышцы сосудов и клетками костей. Высокие уровни мРНК Gla-белка и не-γ-карбоксилированного белка были обнаружены в атеросклеротических тканях сосудов. Этот γ-карбоксилированный белок необходим для предотвращения или отсрочки начала кальциноза сосудов (Price P. и др. "Warfarin causes rapid calcification of the elastic lamellae in rat arteries and heart valves" («Варфарин вызывает быстрый кальциноз эластической пластинки в артериях и сердечных клапанах крыс»), Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol., (1998) 18:1400-1407). Эти данные указывают на то, что кальциноз, вызванный повреждением, следует активно подавлять. Введение фармацевтических препаратов, предотвращающих аккумуляцию кальция, позволяет отсрочить развитие кальциноза и помогает предотвратить, подавить или лечить процессы пролиферации сосудов. Согласно одному из аспектов данного изобретения локальная доставка витамина К противодействует эффекту кальциноза, связанному с повреждением сосуда, путем своевременной активации γ-карбоксилазы (в данном случае Gla-белка) и гарантирует, что другие связывающие кальций белки функционируют нормально и не связывают избыточное количество кальция (Hermann S.M. и др. "Polymorphisms of the human matrix Gla-protein gene (MGP) vascular calcification and myocardial infarction" (Полиморфизм гена матриксного Gla-белка (MGP), кальциноз сосудов и инфаркт миокарда у людей) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., (2000) 20:2836-2893). Может быть использована смесь витамина К и других антипролиферативных лекарств.
Сильный ответ, характеризующийся воспалительной реакцией, является попыткой ограничить нарушения гомеостаза. Признаки такой воспалительной реакции включают аккумуляцию лейкоцитов, повышенное отложение фибрина и высвобождение цитокинов. Добавление синтетических глюкокортикоидов, таких как дексаметазон, снижает такой воспалительный ответ и может, в конце концов, ослабить процесс пролиферации сосудов. В связи с тем, что фармакологические механизмы действия антипролиферативных агентов и синтетических глюкокортикоидов различны, можно ожидать, что агенты с различными "механизмами действия" будут действовать синергетически. Поэтому может быть полезным объединить два или более таких агентов.
Таким образом, данное изобретение представляет собой способ предотвращения, подавления или лечения гиперплазии неоинтимы путем экстраваскулярного (например, периваскулярного) локального введения (доставки) эффективного количества антиваскулопролиферативного агента, плохо растворимого в воде (например, рапамицина), одного или в комбинации с другими антипролиферативными агентами и адьювантами.
С другой стороны, данное изобретение представляет собой протезное устройство, состоящее из рассасывающегося белкового матрикса, скомбинированного с лекарством, помещенного на внешнюю поверхность кровеносного сосуда или имплантата. Затем устройство элюирует лекарство, которое ингибирует пролиферацию клеток гладкой мышцы (антиваскулопролиферативное). Примеры таких лекарств включают рапамицин, паклитаксель, такролимус, другие ингибиторы клеточного цикла или аналогично действующие агенты. Может быть использована смесь подходящих лекарств и/или добавок. Помимо рассасывающегося белкового матрикса и антипролиферативнного агента это имплантируемое устройство содержит (но не обязательно) агенты, подавляющие аккумуляцию коллагена в стенке сосуда, и фармацевтические соединения, способствующие снижению кальциноза стенки сосуда.
Рапамицин является особенно предпочтительным лекарством для использования согласно данному изобретению. Рапамицин (или другое(ие) лекарство(а)) элюируется извне и диффундирует сквозь стенку сосуда и/или имплантата во внутреннюю часть вены и/или артерии, и/или имплантата. Элюция рапамицина (или аналогично действующего лекарства или лекарства, обладающего сходными свойствами) извне в и через стенку сосуда происходит на стадии заживления мест анастомоза, и лекарство предотвращает, подавляет/ингибирует или лечит пролиферацию клеток гладкой мышцы, сопровождающую такое заживление. Таким образом, с одной стороны, данное изобретение представляет собой способ подавления васкулопролиферативного ответа на анастомозированных концах имплантата, обеспечивающего сосудистый доступ, или шунта путем постепенной элюции или определенного по времени высвобождения лекарства по направлению извне внутрь сосуда, то есть путем трансваскулярной доставки с использованием экстраваскулярного источника.
С другой стороны, данное изобретение представляет собой протезное устройство, содержащее внутренний слой белка, пропитанный антипролиферативным агентом, и, что необязательно, внешнюю поддерживающую или скелетную структуру или слой. В одном варианте выполнения изобретения пропитанный белковый слой является коллагеновым, а структура материала внешней скелетной опоры представляет собой слой из ПТФЭ. Согласно данному варианту выполнения изобретения антипролиферативным лекарством предпочтительно является рапамицин или аналогично действующие лекарства.
Другой вариант выполнения данного изобретения представляет собой способ подавления стеноза имплантатов, обеспечивающих сосудистый доступ, включающий способ размещения протезного устройства (описанного выше) поверх имплантата или структуры сосуда и/или в месте анастомоза и закрепление протезного устройства в нужном месте (например, путем наложения швов).
Перечень фигур чертежей.
Фиг.1А, 1В, 2А и 2В иллюстрируют предпочтительные варианты выполнения данного изобретения.
Фиг.2А и 2В иллюстрируют другой вариант выполнения данного изобретения, в котором используется внешняя поддерживающая или скелетная структура.
Фиг.3А-3С иллюстрируют самозамыкающийся вариант выполнения данного изобретения.
На Фиг.4 представлен другой пример конструкции самозамыкающегося устройства по данному изобретению.
На Фиг.5 показано базовое устройство, приведенное на Фиг.1А-1В/2А-2В, включая внешнюю проволочную поддерживающую структуру или рамку, которая помогает манжете сохранять форму.
Фиг.6-13 иллюстрируют различные возможные варианты размещения элюирующей лекарство манжеты согласно данному изобретению в свете различных задач по восстановлению сосудов.
На Фиг.14 приведены скорости высвобождения коллагена, насыщенного тетрациклином и рапамицином. Рапамицин соединили с коллагеновым матриксным материалом, используя четыре различных формата. Числа на оси у показывают концентрацию лекарства в микрограммах на миллилитр. А-коллаген, насыщенный тетрациклином; В-коллаген, насыщенный рапамицином; С-рапамицин, диспергированный в коллагене; D-коллаген, коъюгированный с рапамицином; Е-комбинация диспергированной и конъюгированной форм рапамицина.
Фиг.15 представляет собой сравнение подавления роста клеток гладкой мышцы коллагеновыми матриксами, соединенными с различными антипролиферативными агентами. Числа на оси у обозначают количество клеток. А-контроль; В-коллаген плюс актиномицин D; С-коллаген плюс рапамицин.
Фиг.16 представляет собой сравнение действия рапамицина, такролимуса и паклитакселя (трех доз) на человеческие клетки гладкой мышцы.
Фиг.17 представляет собой сравнение действия рапамицина, такролимуса и паклитакселя (трех доз) на человеческие эндотелиальные клетки.
Фиг.18А, 18В, 19А, 19В и 20 иллюстрируют некоторые результаты, полученные при использовании данного изобретения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
С одной стороны, данное изобретение представляет собой протезное устройство, приспособленное для экстраваскулярной доставки лекарства или агента, содержащее элюирующий лекарство или агент матриксный материал, соединенный (скомбинированный) с лекарством(ами), способным предотвращать, подавлять или лечить пролиферацию сосудов.
Матриксиые материалы: Материал для матрикса может быть как природного происхождения, так и быть синтетическим, или представлять собой комбинацию этих материалов. В устройстве по данному изобретению может применяться биосовместимый, биодеградируемый рассасывающийся матриксный материал, такой как коллаген, фибрин или хитозан. Могут быть также использованы подходящие биосовместимые, но биологически недеградируемые матриксы. Для матриксного материала могут быть выбраны деградируемый и биологически недеградируемый материалы, или два или более биодеградируемых соединения (например, коллаген плюс фибрин), или два или более биологически недеградируемых соединения. Важным фактором при выборе конкретного матриксного материала является пористость материала и, там где это возможно, контролируемая скорость биодеградации. Характеристики матриксного материала являются важными, поскольку материал создает депо или емкость для доставки и контролирует кинетику доставки агента (лекарства). Нет необходимости, чтобы такие характеристики как толщина, пористость, скорость биодеградации и так далее были одинаковыми по всему матриксу. Также в принципе возможно создание полимера из лекарства (например, антипролиферативного), в этом случае матрикс и лекарство представляют собой одно целое, и, по мере деградации полимера, высвобождается лекарство.
Согласно данному изобретению коллаген (тип I) является предпочтительным биосовместимым, биодеградируемым рассасывающимся материалом для матрикса манжеты, элюирующей лекарство. Источником коллагена могут быть животные или люди, или он может быть получен способами рекомбинантной ДНК. Могут быть использованы другие типы коллагена, например типы II, III, V, XI, отдельно или в комбинации с типом I. Несмотря на то, что предпочтительной формой коллагенового матрикса является лист или мембрана, также могут быть использованы и другие формы коллагена, например гель, фибрилла, губка, трубка и другие. Как хорошо известно, скорость рассасывания коллагена можно менять путем введения в белок поперечных сшивок.
Терапевтические агенты: Согласно данному изобретению для предотвращения, подавления или лечения пролиферативного ответа гладкой мышцы, который вносит основной вклад в развитие гиперплазии неоинтимы, используют терапевтические агенты, обладающие заметными антиваскулопролиферативными свойствами. Следует понимать, что именно пролиферация клеток гладкой мышцы, как полагают в настоящее время, является основной причиной стеноза и сужения просвета, ведущего к отказу имплантатов. Не следует толковать данное изобретение в том смысле, что оно требует для своего применения наличия такого механизма отказа. Иными словами, заявители не намереваются быть связанными какой-либо теорией отказа имплантатов, что сузило бы рамки данного изобретения. Примеры лекарств, обладающих значительным антипролиферативным действием, включают, но не ограничены только этими: рапамицин, паклитаксель, другие таксаны, такролимус, актиномицин D, ангиопептин, вассеноиды, флавоперидол, гормоны, такие как эстроген, галофугинон, матриксные ингибиторы металлопротеиназы, рибосимы, интерфероны и антисмысловые соединения. Могут быть использованы аналоги исходного соединения, например рапамицина, паклитакселя и такролимуса. Примеры других терапевтических агентов включают противовоспалительные соединения, дексаметазон и другие стероиды, антитромбоцитарные агенты, включая аспирин, клопидогрель, антагонисты IIBIIIA, антитромбины, антикоагулянты, включая нефракционированный и фракционированный гепарин, статины, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы протеаз, спирт, ботулин и генетический материал. Могут быть использованы клетки сосудов, костного мозга и ствола.
Эти агенты могут быть соединены с матриксом по отдельности или в комбинации. В зависимости от своей природы терапевтический агент может быть соединен с матриксом с использованием физических, химических и/или биологических способов. Может быть использована комбинация способов. Следует также принимать во внимание, что концентрация лекарства не обязательно должна быть (и зачастую не является) одинаковой по всему матриксу.
Следует понимать, что процесс элюции лекарства из матриксного материала (манжеты) в и через стенку сосуда является исключительно иллюстрацией одного из возможных процессов доставки лекарств. Например, лекарство может высвобождаться при использовании возбудителя или инициатора, например света, изменения температуры, давления, ультразвукового ионизирующего излучения, электромагнитного или магнитного поля. Лекарство также может находиться в матриксе в виде пролекарства или в неактивной форме. Использование перечисленных выше возбудителей инициирует превращение лекарства в активную форму, которая затем высвобождается. В качестве иллюстрации такого применения: известно, что под действием видимого или ультрафиолетового света порфирины и псоралены активируются и затем могут высвобождаться из матрикса, на котором они были абсорбированы или с которым были связаны. Действие света может изменять структуру лекарства, что вызывает нарушение связи между лекарством и белковым резервуаром или источником. Таким образом, согласно данному изобретению лекарство высвобождается из матрикса или резервуара и элюируется в и через стенку сосуда в просвет сосуда.
Адьюванты: Устройство согласно данному изобретению по желанию может содержать агенты, способствующие достижению иных целей, например, препятствующих аккумуляции коллагена и способствующих уменьшению кальциноза стенки сосуда. Ранее Selye с коллегами показали, что существует взаимосвязь между локальной травмой сосуда и острым кальцинозом. Недавние исследования, проведенные на людях, показали, что матриксный Gla-белок (белок γ-карбоксилированной витамин К-зависимой γ-карбоксилазы) во всех случаях экспрессируется нормальньши клетками гладкой мышцы сосудов и клетками костей. Высокие уровны мРНК Gla-белка и не-γ-карбоксилированного белка были обнаружены в атеросклеротических тканях сосудов. Этот γ-карбоксилированный белок необходим для предотвращения или отсрочки начала кальциноза сосудов (Price P. и др. "Warfarin causes rapid calcification of the elastic lamellae in rat arteries and heart valves" (Варфарин вызывает быстрый кальциноз эластичной пластинки в артериях и сердечных клапанах крыс), Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol., (1998) 18:1400-1407). Эти данные указывают на то, что кальциноз, вызванный повреждением, следует активно подавлять. Введение фармацевтических препаратов, предотвращающих аккумуляцию кальция, позволяет отсрочить развитие кальциноза и рестеноза. Согласно данному изобретению локальная доставка витамина К противодействует эффекту кальциноза, связанному с повреждением сосуда, путем своевременной активации γ-карбоксилазы (в данном случае Gla-белка) и гарантирует, что другие кальций-связывающие белки функционируют нормально и не связывают избыточное количество кальция (Hermann S.M. и др. "Polymorphisms of the human matrix Gla-protein gene (MGP) vascular calcification and myocardial infarction" (Полиморфизм гена матриксного Gla-белка (MGP), кальциноз сосудов и инфаркт миокарда у людей) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., (2000) 20:2836-2893). Может быть использована смесь витамина К и других антипролиферативных лекарств.
Сильный ответ на любое повреждение (в данном случае травму, вызванную хирургическим вмешательством), характеризующийся воспалительной реакцией, является попыткой ограничить нарушения гомеостаза. Признаки такой воспалительной реакции включают аккумуляцию лейкоцитов, повышенное отложение фибрина и высвобождение цитокинов. Добавление синтетических глюкокортикоидов, таких как дексаметазон, снижает такой воспалительный ответ и может, в конце концов, ослабить процесс рестеноза. В связи с тем, что фармакологические механизмы действия антипролиферативных агентов и синтетических глюкокортикоидов различны, можно ожидать, что агенты с различными "антирестенозными механизмами действия" будут действовать синергетически. Поэтому может быть полезно объединить два или более таких агентов.
Специалистам известны многие другие лекарства, обладающие антипролиферативным или антистенотическим действием, а также лекарственные препараты и адьюванты, подходящие для использования согласно данному изобретению в свете приведенного выше описания.
Способ изготовления манжеты. Как отмечалось выше, специалистам известно несколько потенциально подходящих способов изготовления протезного устройства и его применения.
Одно- или многослойное изделие. В предпочтительном варианте выполнения изобретения белковый матрикс представляет собой лист или мембрану из бычьего коллагена I типа, а лекарством является рапамицин. Коллаген является особенно предпочтительным образцом для матрикса вследствие его биодеградируемости и способности рассасываться. Прочность (долговечность) матрикса показывает время полного рассасывания коллагена, пористость влияет на связывающую способность (емкость) коллагенового матрикса по отношению к лекарству. Оба этих свойства можно контролировать и изменять. Например, относительно плоский лист коллагена пропитывают, насыщают, в него или на него абсорбируют или иммобилизуют, или на нем диспергируют рапамицин. Порядка 120 мкг/см2 (диапазон: от 50 мкг до 2 мкг/см2) рапамицина связывают с коллагеновым матриксным материалом, который в сухом виде представляет собой лист толщиной от 0.3 до 2.0 мм. Этот соединенный с лекарством лист коллагена (манжету) превращают в трубку (цилиндр) или придают ей другие геометрические формы, и закрепляют непосредственно на внешней стенке природного сосуда, в месте анастомоза имплантата и/или поверх вены, артерии или самого имплантата. Устройство может быть закреплено путем наложения швов или скобок. Сам пришиваемый материал может быть соединен (скомбинирован) с антиваскулопролиферативным лекарством. В этом случае выбранный антипролиферативный агент проходит через стенку сосуда, причем скорость элюции лекарства из мембраны можно изменять, а элюция может продолжаться вплоть до полного рассасывания коллагенового матриксного материала. Могут быть использованы такролимус, паклитаксель, другие таксаны, флавоперидол, антисмысловые аналоги паклитакселя, рапамицина и такролимуса, а также другие известные из уровня техники адьюванты.
Двойное или двухслойное или многослойное устройство.
Согласно другому аспекту изобретения, оно представляет собой двухслойное протезное устройство, включающее внутренний матриксный слой, пропитанный антипролиферативным агентом, и внешнюю поддерживающую скелетную структуру или слой. В этом варианте выполнения изобретения внутренний матриксный материал представляет собой лист или мембрану из коллагена I типа, а структура материала внешней скелетной поддерживающей структуры представляет собой лист ПТФЭ. Антипролиферативным лекарством в этом варианте выполнения изобретения является рапамицин. Лист коллагена присоединяют к листу ПТФЭ, используя различные способы, например физические, такие как наложение швов, использование клея, скобок, или эти два слоя можно соединить химически. Такой двухслойный композит затем сворачивают для получения либо трубчатой структуры, либо ее геометрических вариантов. Композитное устройство или манжету затем режут подходящим способом, с тем, чтобы его можно было наложить на нужное место(а): артерию, вену, в место анастомоза имплантата и так далее, а свободные края манжеты из ПТФЭ соединяют друг с другом клеем, швами, скобками и другими способами. Это позволяет сохранить целостность устройства на внешней поверхности сосуда или имплантата. Затем лекарство проникает через стенку сосуда или стенку из протезного материала и, находясь в стенке, лекарство подавляет пролиферацию клеток гладкой мышцы, являющуюся составной частью ответа при заживлении вслед за хирургическим введением имплантата.
Через некоторое время после введения протезного устройства на внешнюю поверхность сосуда или протеза (имплантата) организм абсорбирует коллаген, оставляя неповрежденной внешнюю скелетную или поддерживающую структуру. Специалистам понятно, что рассасывание в организме белкового слоя, выбранного для пропитки лекарством, является не обязательным, но предпочтительным для данного изобретения. ПТФЭ, который не рассасывается биологически, имеет тенденцию удерживать рассасывающийся белковый слой на месте в течение времени, достаточного для проникновения лекарства через стенку сосуда, или имплантата, или через стенку из протезного материала. Помимо его значения для удержания элюирующей лекарство внутренней мембраны или матриксного материала, существуют и другие потенциальные преимущества внешнего слоя. Хотя желательное действие лекарств состоит в их способности подавлять пролиферативный ответ клеток гладкой мышцы, именно такой пролиферативный ответ способствует формированию хирургического рубца высокого качества (прочного). Слабый рубец в месте хирургического анастомоза может в принципе привести к разрыву имплантата или образованию аневризмы. Внешний скелетный слой ПТФЭ действует как дополнительный упрочняющий слой и профилактически направлен на лечение проблем, связанных со слабым рубцом, разрывом имплантата и/или формированием аневризмы. Внешний слой ПТФЭ служит для удержания лекарства в непосредственной близости от внешней поверхности стенки сосуда или имплантата и ограничивает его диффузию в окружающие ткани и кожу. Согласно данному изобретению внешняя скелетная или поддерживающая сторона протезного устройства сама может быть биодеградируемой. Таким образом, рассасывающуюся внешнюю скелетную структуру соединяют с рассасывающимся внутренним слоем коллагена, элюирующим лекарство, причем два слоя, имеющие одинаковую или разные скорости деградации и рассасывания, будут создавать зажившую структуру сосуда или имплантата без необходимости сохранения инородного материала, остающегося после процедуры. В свете всего вышесказанного специалистам очевидно, что для использования согласно данному изобретению вероятно применимы и многие другие материалы. Например, для внешней поддерживающей структуры также может быть использован полиэфир Dacron®.
Другим объектом данного изобретения является устройство, самофиксирующееся на внешней поверхности стенки сосуда. Устройству может быть придана большая адгезионная способность по отношению к стенке сосудов, если на последней стадии к коллагену присоединяют фото-сенсорные группы, такие как ФИТЦ (флуоресцеинизотиоционат) или Бенгал Розовый, поставляемые Sigma Chemicals, Сант Льюис (St Louis), Миссури, США. Возбуждение устройства ультрафиолетовым светом активирует эти фото-сенсорные группы и увеличивает адгезию. Было обнаружено, что фибриновое уплотнение и ацетилированный коллаген также увеличивают адгезию коллагенового матриксного материала к внешней поверхности стенки сосуда.
Другой вариант выполнения данного изобретения представляет собой способ ингибирования стеноза имплантатов, обеспечивающих доступ для гемодиализа, включающий способ введения протезного устройства (описанного выше) поверх имплантата или структуры сосуда и/или в месте анастомоза и закрепления протезного устройства в желаемом месте (например, путем наложения швов).
Фиг.1А, 1В, 2А и 2В иллюстрируют предпочтительные варианты выполнения данного изобретения. На Фиг.1А показан прямоугольный лист матриксного материала 2 с расположенным на нем или распределенным в нем агентом 3 по данному изобретению (показан точечным пунктиром). Фиг.1В иллюстрирует развитие варианта выполнения изобретения, показанного на Фиг.1А, согласно которому в содержащем лекарство (агент) 3 матриксном материале 2 проделано отверстие 4. Специалисту понятно, что диаметр отверстия 4 подобран таким образом, чтобы оно соответствовало внешнему диаметру любого проходящего через него сосуда или имплантата. В одном варианте выполнения изобретения диаметр отверстия 4 равен 6 миллиметрам.
Фиг.2А и 2В иллюстрируют дальнейшее развитие данного изобретения, согласно которому используется внешняя поддерживающая или скелетная структура или приспособление 5. Поддерживающая структура 5 оказывается внешней по отношению к листу матриксного материала 2, когда лист материала 2 закручивают или сворачивают в цилиндр. Среди используемых в настоящее время внешних поддерживающих приспособлений находятся такие как листы из политетрафторэтилена (ПТФЭ) и дакрона. Специалистам известно о существовании и многих других внешних поддерживающих приспособлений. Как показано на Фиг.2В, иллюстрирующей один из вариантов выполнения изобретения, используется отверстие 4 (диаметр которого может меняться).
Фиг.3А, 3В и 3С иллюстрируют вариант выполнения изобретения, в котором используется самозамыкающаяся конструкция, где один край прямоугольного листа или матриксного материала, элюирующего агент, зацепляется за противоположный край. Более подробно, на Фиг.3А показан прямоугольный матриксный материал 2, содержащий агент 3 (показан точечным пунктиром), находящийся или распределенный в материале. Также на Фиг.3А показано, что лист содержит серию v-образных прорезей 6, расположенных вблизи одного края 7 матриксного материала, содержащего агент. С прорезями 6 соединяются расположенные на противоположном краю 8 выступы 9. Выступы 9 имеют заостренную форму (форму наконечника стрелы).
Однако изобретение предусматривает, естественно, и другие комбинации выступов 9 и прорезей 6. Таким образом, сборка манжеты согласно данному варианту изобретения включает сворачивание края 8 относительно края 7 (показано на Фиг.3В) и введение выступов 9 в прорези 6. Как показано на Фиг.3С, выступы 9 вставлены в прорези 6 изнутри трубчатой структуры, то есть кончики 10 выступов 9 выступают изнутри в сторону внешней поверхности структуры. Как видно из чертежа, края 11 выступов 9 взаимодействуют с v-образными выступами 6 и запираются, превращая плоскую структуру в цилиндрическую манжету 12, имеющую размер сосуда. Манжета 12 для сосуда задает просвет 14. Размер просвета 14 соответствует размеру сосуда, так что внутренняя поверхность манжеты 12 контактирует с внешней поверхностью структуры сосуда, к которому прикрепляют манжету 12. В этом варианте элюирующую лекарство или агент манжету, имеющую размер, соответствующий размеру сосуда, оборачивают поверх и вокруг структуры сосуда, для которого предполагается использовать данное изобретение.
Фиг.4А и 4В иллюстрируют второй вариант выполнения самозамыкающегося устройства по данному изобретению. Согласно этому варианту, используется полоска, изготовленная согласно данному изобретению. Элюирующая лекарство манжета 16 содержит элюирующий лекарство или агент вытянутый матриксный материал 17 (один или в комбинации с поддерживающим приспособлением, которое не показано). На матриксном материале 17 имеются два замка 18, расположенных на различных концах материала. С замком 18 взаимодействуют прорези (отверстия) 19, в которые вставляют замки 18 таким образом, что манжета 16 оказывается расположенной напротив и на внешней поверхности структуры сосуда. Как показано на Фиг.4В, замок 18 может быть вставлен в прорезь 19 в направлении изнутри наружу. В альтернативном варианте выполнения изобретения замок 18 может быть вставлен в прорезь 19 в направлении снаружи внутрь манжеты. На Фиг.4А также показан типичный пример отверстия 20 для шунта, включающего два контактных крыла шунта или створки 21.
Фиг.5 иллюстрирует другой вариант выполнения данного изобретения, согласно которому используется приспособление, представляющее собой внешнюю проволочную опору или рамку. Внешняя проволочная рамка 20 окружает предпочтительный вариант выполнения изобретения, то есть ПТФЭ и покрытый лекарством коллагеновый матриксный материал 22, расположенный вокруг сосуда 24.
Фиг.6-13 иллюстрируют различные артерио-венозные фистулы. Как показано на нескольких чертежах, элюирующая лекарство манжета или матриксный материал 26 по данному изобретению имплантируется, заворачивается или помещается вокруг различных фистул 32. На каждом из этих чертежей структуры вен обозначены цифрой 28, а структуры артерий - цифрой 30. Стрелки 34 указывают направление кровотока.
Фиг.10-13 иллюстрируют дальнейшее развитие данного изобретения, в соответствии с которым имплантат 36, например ПТФЭ-имплантат, используется согласно данному изобретеню. Как показано на Фиг.13, имплантат 36 может сам включать матриксный материал с лекарством или агентом (показан точечным пунктиром) по данному изобретению.
Еще одно применение манжеты по данному изобретению включает использование внутреннего, пропитанного (насыщенного) лекарством белкового слоя в качестве источника лекарства или резервуара для лекарства. При таком использовании выбранное лекарство может периодически пополняться, например, путем прокалывания манжеты иглой и введения в нее дополнительного количества лекарства или путем создания резервуара для лекарства внутри манжеты, из которого оно будет постепенно элюироваться.
ПРИМЕРЫ
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие устройство и способ получения матриксов для доставки антипролиферативного лекарства (лекарств) и других терапевтических препаратов. Примеры приведены лишь для иллюстрации и не ограничивают рамки данного изобретения.
Пример 1: Подавляющее (ингибирующее) действие различных антипролиферативных агентов.
Предварительно полученные коллагеновые матриксы помещали в растворы различных лекарств, обладающих антипролиферативным действием, до полного насыщения. Выбранные антипролиферативные лекарства представляли собой наиболее активные соединения, способные подавлять пролиферацию клеток гладкой мышцы (КГМ) и фибробластов, не ингибируя ферменты коллагеназу и эластазу (Коллагеназа и эластаза ферментативно препятствуют аккумуляции коллагена - одной из причин рестеноза). Коллагеновые матриксы насыщали этими соединениями при концентрации (лиофилизованных) 25 мкг/мл, промывали 0.066 М фосфатным буфером (рН 7.4) при 37°С в течение 24 часов и вырезали диски, содержащие порядка 5 мкг соединения на см2. После промывки стерильные диски диаметром 15 мм помещали в 24-луночный культуральный планшет и высевали клетки при плотностью 5000 на см2. Через пять дней, отбирая аликвоты среды, определяли количество клеток и ферментативную активность путем гидролиза и спектрофотометрии хромогенных субстратов. Полученные данные приведены в Таблице 1.
Таблица 1
Подавляющее действие различных антипролиферативных агентов
Агент Подавление пролиферации Подавление роста фибробластов, % Активность коллагеназы Активность эластазы, %
  КГМ, %   %  
Контрольный чистый матрикс 0 0 100 100
Паклитаксель 88±6 62±11 98±5 90±4
Рапамицин 94±5 90±12 137±8 142±5
Циклоспорин А 61±7 53±7 104±5 87±7
Тетрациклин, свободное основание 11±8 13±5 56±8 81±4
Метотрексат 32±9 28±6 23±12 14±3
Актиномицин D 44±11 35±8 55±9 84±11
В этих тестах in vitro среди протестированных агентов действие паклитакселя и рапамицина одинаково.
Пример 2: Способность различных типов матриксов связывать рапамицин.
В следующем исследовании in vitro различные матриксы были протестированы на способность связывать рапамицин. Коммерческий коллагеновый матрикс (BioMend, Sulzer Calcitek, Inc or Biopatch, Ethicon Inc, содержащий коллаген-альгинат) с рапамицином готовили так же, как в Примере 1, при исходной концентрации рапамицина 250 мкг/мл. Предварительно полученные хитозановый (используя способ, описанный в: Almin, С., Chunlin, H., Juliang, В. и др. "Antibiotic loaded chitosan bar. In vitro, in vivo study of a possible treatment for osteomyelitis" (Нагруженный антибиотиком хитозановый образец. In vitro, in vivo исследования возможного лечения остеомиелита) Clin. Orthop., стр.239-247 (сентябрь 1999) и фибриновый (используя способ, описанный в Примере 5) матриксы также помещали в раствор рапамицина в диметилсульфоксиде (ДМСО) (250 мкг/мл) до полного насыщения. После выпаривания растворителя матриксы с лекарствами промывали 0.066М фосфатным буфером (рН 7.4) при 37°С в течение 24 часов.
Для сравнения емкости матриксов использовали флуоресцентное производное рапамицина, нанесенное на 1.88 см2 поверхности матрикса той же толщины. После инкубации с раствором 0.14М NaCl остаточный рапамицин экстрагировали диметилсульфоксидом (ДМСО), и выход определяли с помощью флуоресцентной спектроскопии. Данные приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Емкость матриксов по отношению к рапамицину.
Матрикс Емкость по рапамицину (мкг на см2)
Коллагеновый 124.5±14.3
Коллаген-альгинатный 131.1±12.3
Хитозановый 78.7±8.9
Фибриновый 145.8±12.7
Как и ожидалось, емкость белковых матриксов оказалась выше, чем хитозанового. Пригодность фибрина или коллагена в качестве терапевтических матриксов для доставки антипролиферативных лекарств может зависеть от конкретной комбинации или дополнительных компонентов или требований к долговечности матрикса.
Пример 3: Системы доставки с использованием липосом
Липосомы представляют собой форму системы для доставки лекарств и позволяют осуществлять контролируемое высвобождение биологически активных агентов. Они используются в фармацевтических препаратах, особенно для лекарств, нерастворимых в воде. Рапамицин является типичным примером такого лекарства. Было показано, что липосомальный захват в значительной степени влияет на фармакокинетику и распределение введенного лекарства в тканях. Протестированные препараты включают неионный липосомальный препарат, состоящий из глицерилдилаурата (Sigma Chemicals, Сант Льюис (St Louis), Миссури, США), холестерина (Sigma Chemicals, Сант Льюис (St Louis), Миссури, США) и полиоксиэтилен-10-стеарила (Sigma Chemicals, Сант Льюис (St Louis), Миссури, США) либо в весовом соотношении 56:12:32 (Препарат 1), либо неионную 40% водно-спиртовую липосомальную эмульсию масло-в-воде, содержащую изопропилмиристат (Sigma Chemicals, Сант Льюис (St Louis), Миссури, США) и минеральное масло (Sigma Chemicals, Сант Льюис (St Louis), Миссури, США) (Препарат 2). Рапамицин вводили в каждый препарат в концентрации 250 мкг/мл в диметилсульфоксиде или изопропаноле, и полученные липосомы наносили на поверхность заранее подготовленных коллагеновых листов для создания максимальной поверхностной плотности рапамицина. Образцы промывали 0.066 М фосфатным буфером (рН 7.4) при 37°С в течение 24 часов. Для сравнения емкости матриксов использовали липосомы, нагруженные флуоресцентным производным рапамицина и помещенные на диск площадью 1.88 см2. После инкубации с раствором 0.14 М NaCl матриксы с остаточным рапамицином экстрагировали диметилсульфоксидом (ДМСО) и определяли выход по флуоресценции.
Таблица 3
Липосомальная система доставки
Тип липосом Связывающая емкость по рапамицину (мкг на см2)
Неионные холестериновые липосомы (Препарат 1) 117.4±10.9
Неионная эмульсия масло в воде (Препарат 2) 89.6±7.5
Насыщенный коллагеновый матрикс (ДМСО) 124.5±14.3
Насыщенный коллагеновый матрикс (изопропанол) 105.6±9.7
Липосомальные системы доставки не имеют заметного преимущества по сравнению с насыщенным коллагеновым матриксом по способности связывать рапамицин. Однако использование липосом может быть полезным для других антипролиферативных лекарств.
Пример 4: Получение слоистой коллагеновой пленки
Для создания текстурированной, нейтрализованной с поверхности слоистой коллагеновой пленки получали изотоническую суспензию нерастворимого фибриллярного коллагена. Три литра охлажденной коллагеновой суспензии с концентрацией от 5 до 18% (предпочтительно 12%) оставляли на ночь для набухания в 0.3-0.6 М уксусной кислоте (предпочтительно 0.52 М) при 4°С. Набухшую суспензию диспергировали в трех литрах дробленого льда в течение 10-20 мин (предпочтительно 12 мин) в блендере, после чего гомогенизировали в течение 30 мин в Ultra-Turrax (Alfa, Швеция). Полученную суспензию фильтровали через ряд фильтров (Collector, Belico, Великобритания) с размером пор, уменьшающимся от 250 мкм до 20 мкм, установленных в специальные держатели для фильтров (Millipore). После дегазации при 0.04-0.09 мбар, предпочтительно 0.06 мбар, суспензию смешивали с 2 литрами охлажденного 0.1-0.05 M NaOH, конечный рН доводили до 7.4±0.3. Нейтрализованную суспензию до приготовления матрикса можно хранить при 4-6°С только в течение нескольких часов. Эта нейтрализованная суспензия служит основой для получения двух форм матрикса с рапамицином: матрикса, насыщенного рапамицином (далее «насыщенная форма»), и матрикса с диспергированным в нем рапамицином (далее «диспергированная форма»). Нейтрализованная суспензия может быть сразу отлита в виде влажной пленки толщиной 3 мм на плоскую гидрофобную поверхность при комнатной температуре. Получали сухую пленку толщиной приблизительно 60-70 мкм. Площадь 10 см2 покрывали от трех до пяти миллилитрами суспензии. На каждой такой поверхности может быть сформировано несколько слоев. Слои служат основой для получения насыщенной формы антипролиферативного агента путем погружения коллагеновой пленки в растворы рапамицина, таксола или их комбинации. Для получения пленки с диспергированной формой активных ингредиентов может быть использована одновременная комбинация нейтрализованной суспензии и рапамицина или других агентов в суспензии.
Важным фактором при получении матриксного материала является пористость белкового носителя, из которого затем изготавливают устройство. Пористость можно регулировать за счет скорости сушки, температуры и характеристик исходного коллагена. Пористость важна, так как от нее зависит кинетика высвобождения лекарства. Желательно, чтобы матрикс был достаточно пористым, чтобы связывать небольшие молекулы, такие как рапамицин (молекулярная масса 914.2), и достаточно прочным, чтобы сохранять форму устройства. Были протестированы образцы коллагеновых матриксов с эффективным размером пор от 0.002 до 0.1 микрона. Более высокая связывающая емкость (по связыванию рапамицина в экспериментах по насыщению) была обнаружена для матриксов с размером пор 0.004 микрона. Кроме того, коллагеновые матриксы с большим размером пор являются хрупкими. В связи с тем, что связывающая емкость матрикса по отношению к антипролиферативному агенту является критичной для использования согласно данному изобретению, были использованы три различные концентрации рапамицина для получения комбинации рапамицин - коллагеновый матрикс из коммерчески доступного коллагена при оптимальной плотности пор. Три различные концентрации, обозначенные как высокая, средняя и низкая, составляли соответственно 120±5, 60±4 и 30±3 мкг/см2. Ни один из этих матриксов не был хрупким и не имел неоднородного распределения рапамицина. Различные плотности позволяют регулировать кинетику высвобождения лекарства.
Пример 5: Получение имплантируемого устройства на основе фибринового матрикса, связанного с антипролиферативным агентом.
Как правило, для получения устройства, основанного на фибриновом матриксе, нагруженном антипролиферативным агентом, готовят водные растворы фибриногена и тромбина, как описано ниже. Коммерческий фибриноген можно приобрести у таких поставщиков как Sigma, Американский Красный Крест (American Red Cross), или приготовить из плазмы, используя хорошо известные способы. Альтернативно, подходит для использования и фибриноген, полученный рекомбинантными способами. Коммерческий активный тромбин можно заказать у Sigma или Johnson and Johnson как тромбин, разрешенный для местного применения ФСШ, тромбоген (Thrombogen). Для приготовления растворов фибриногена и тромбина, использующихся для получения матрикса, необходимые компоненты дозировали, взвешивали и растворяли примерно в 900 мл деионизованной воды. В Таблицах 4 и 5 приведены предпочтительные композиции, использованные для получения растворов фибриногена и тромбина, предназначенных для получения соответствующего матрикса.
Глицерин в таблице 4 используется в качестве пластификатора. Для использования согласно данному изобретению пригодны и другие пластификаторы. Для доведения (поддержания) рН использовали трис-буфер. Подходящие замены для трис включают НЕРЕ8, трицин (Tricine) и другие буферы с рКа между 6.8 и 8.3. Тритон Х-100 является неионным детергентом и стабилизатором и может быть заменен другими детергентами и стабилизаторами. Каприловая кислота может быть заменена другими агентами, обеспечивающими защиту от денатурации, например альгиновой кислотой.
Таблица 4
Состав раствора фибриногена
Компонент Интервал состава, г/л Предпочтительный состав, г/л
Фибриноген 50-120 76
Глицерин 20-80 40.5
Трис-буфер 3-25 12.1
Каприловая кислота 10-35 18.7
Тритон Х-100 2-8 5.4
Гепарин 0.5-6 2.38
Таблица 5
Состав раствора тромбина
Компонент Интервал состава, г/л Предпочтительный состав, г/л
Тромбин 5000-100000 ед. 8 000 ед.
Альбумин 1-100 50
Фактор XIII 1,000-5,000 ед. 2,500 ед.
CaCl2 50-250 мг/л 123 мг/л
Троглитазон (Troglitazone) 3-24 8
Фибриноген, превращенный в фибрин, является наиболее критическим реагентом в составе матрикса, так как от него зависят свойства материала, такие как гибкость (эластичность), размер пор и плотность волокна. Эти свойства определяют, насколько легко молекулы могут диффундировать внутри матрикса, и как долго матрикс может оставаться неповрежденным до его рассасывания.
В Таблице 5 альбумин является стабилизатором тромбина. Тромбин контролирует скорость формирования фибринового матрикса. Присутствие фактора XIII является предпочтительным, но не обязательным. Фактор XIII ковалентно сшивает фибрин, делая матрикс более стабильным. Ионы кальция необходимы для активации тромбина. Троглитозон (Troglitozone) (Sankyo, Япония) является производным тиазоллидиона, который уменьшает аккумуляцию коллагена в стенке сосудов (Yao L., Mizushige К., Murakami К. и др. Troglitozone decreases collagen accumulation in prediabetic stage of a type II diabetic rat model (Троглитозон уменьшает аккумуляцию коллагена на преддиабетической стадии модели диабета II типа у крыс.) Heart 2000:84:209-210).
Предпочтительно полностью растворить каждый компонент до добавления следующего компонента. При необходимости, после растворения последнего компонента, рН доводят до 7.0-7.4, а объем раствора доводят водой до 1 литра. Затем растворы дегазируют. Оба раствора перекачивают с помощью насоса через смесительную камеру на не допускающую пригорания, предпочтительно гидрофобную поверхность для формирования пленки толщиной примерно 2 мм. Затем пленку высушивают в течение примерно от 3 до 6 часов при температуре примерно от 20°С до 60°С и при давлении порядка 30 торр. Остаточная влажность пленки составляет порядка 10%, предпочтительно менее 3%, от исходного общего веса во влажном состоянии.
На эту поверхность наносят сухой твердый рапамицин с плотностью в интервале от 100 до 500 мкг на квадратный сантиметр пленки. Второй слой фибринового матрикса формируют поверх этой поверхности, так что лекарство, как сэндвич, оказывается слоем между двумя слоями фибрина.
Согласно одному из вариантов выполнения данного изобретения следует добавить (и/или) антипролиферативный/антирестенозный агент, такой как рапамицин или таксол, лекарство, препятствующее отторжению имплантата, такое как рапамицин или такролимус, противовоспалительное лекарство и/или антисмысловой олигонуклеотид для усиления антирестенозного действия. Эти твердые вещества следует добавлять к описанному выше фибрин-рапамициновому "сэндвичевому" комплексу.
Пример 6. Способ поперечного сшивания хитозанового матрикса.
С целью увеличения способности хитозанового матрикса связывать антипролиферативное лекарство (т.е. связывающей емкости) используется введение в волокно поперечных сшивок. Пятьдесят миллилитров охлажденной хитозановой суспензии с концентрацией от 10% до 25% (предпочтительно 12%) аккуратно и медленно смешивали с 5-25 мл хлорангидрида акриловой кислоты в течение 30 минут для ацетилирования полимера. После этого добавили раствор рапамицина в ДМСО с концентрацией 250 мкг/мл, интенсивно перемешивали и выливали на поверхность хитозанового матрикса для самопроизвольного сшивания и образования коныогированного рапамицина. Вследствие микропористой структуры хитозана такой подход позволяет повысить связывающую емкость матрикса с 15% до 45 %.
Пример 7. Инкорпорация (введение) рапамицина в коллагеновый матрикс путем диспергирования, иммобилизации и иммобилизации-диспергирования.
Помимо способа насыщения, рапамицин вводили в коллагеновый матрикс тремя различными способами: диспергированием, иммобилизацией и иммобилизацией-диспергированием.
Способ диспергирования: водную суспензию нерастворимого в воде коллагена получали, используя несшитый, сухой, высоко очищенный лиофилизированный коллаген из шкуры теленка производства Elastin Product Co., Inc. (Оувенсвиль (Owensville), Миссури, США). Такой коллаген и солюбилизирующий буфер охлаждали до температуры 2-8°С, предпочтительно 4°С, и интенсивно перемешивали для получения коллагеновой суспензии, содержащей 10-21% (предпочтительно 12%) коллагенового белка. Такая суспензия содержит 9% пластификатора, 15% глицерина, раствор рапамицина в ДМСО (концентрации 250 мкг/мл) и воду. Раствор имеет вязкость 50000 сантипуаз. Сразу после смешивания с рапамицином в суспензию добавляли 8% глутаральдегида (100-350 мл на литр суспензии). Водная суспензия должна быть гомогенной и дегазированной, рН доводили до 6.0-7.1. Раствор постоянно интенсивно перемешивали и диспергировали (разбрызгивали) с помощью насоса на не допускающую пригорания поверхность для формирования пленки толщиной примерно 2 мм. Все операции проводили при температуре 4°С. Затем пленку высушивали в течение примерно 3-7 часов при температуре окружающей среды 45°С и давлении 15 торр до тех пор, пока остаточная влажность не составила менее 10% от общей массы. Стадии нанесения раствора лекарства и высушивания проводили еще три раза.
II): Способ иммобилизации. Использовали тот же коллаген производства Elastin Product Co. Один объем 12% коллагеновой суспензии охлаждали и соединяли с рапамицином посредством этерификации антипролиферативного лекарства. Этерификацию проводили 0.9 М N-гидроксисукцинимидом (Pierce Biochemical, Рокфорд (Rockford), Иллинойс, США) в присутствии 0.9 М N-дициклогексилкарбодиимида (Pierce Biochemical, Рокфорд (Rockford), Иллинойс, США) при 2-4°С в течение 2 дней. Коньюгаты получали титрованием активного сложного эфира N-гидроксисукцинимида рапамицином в ДМСО под поверхностью перемешанной коллагеновой суспензии, рН реакции поддерживали в интервале 7.0-8.5, предпочтительно 7.8. После высушивания пленку с коньюгированным рапамицином промывали 0.15 М NaCl, содержащим 0.02 М бикарбоната натрия при рН 7.4. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) матрикс не содержал свободного рапамицина. Сложный эфир рапамицина взаимодействует с амино- или гидроксильными группами аминокислотных остатков, образуя ковалентные связи с коллагеном. После такой иммобилизации рапамицин высвобождается в результате деградации-размывания матрикса in vivo или in vitro. Nakano и др. упоминают о деградации и рассасывании коллагена (SM-10500) в течение 6 месяцев посредством природных метаболических процессов у макак-резусов (Nakano М., Nakayama Y., Kohda А. и др. Acute subcutaneous toxicity of SM-10500 in rats. (Острая подкожная токсичность SM-10500 у крыс), Kisoto Rinsho (Clinical Report) 1995; 29:1675-1699].
Для изучения скорости высвобождения рапамицина из матрикса образцы промывали 0.066 М фосфатным буфером (рН 7.4) при 37°С в течение 24 часов, резали на диски площадью 1.88 см2 и помещали в 24-луночный культуральный планшет, содержащий 0.14 М NaCl, 0.05M трис буфер, 0.5% альбумина и 0.1 мг/мл коллагеназы при рН 7.0. Коллагеназу добавляли для увеличения размывания коллагенового матрикса и усиления высвобождения рапамицина. Аликвоты отбирали из лунок через различные промежутки времени.
Также была получена комбинация диспергированной и коньюгированной форм. Во всех этих формах содержание рапамицина составляло 5.0 мкг на см2. Образцы помещали в лунки и добавляли по 1 мл элюирующей среды. Аликвоты отбирали каждый час.
Содержание рапамицина определяли способом, предложенным Ferron и др. (Ferron G.M., Conway W.D. и Jusko W.J. Lipophilic benzamide and anilide derivatives as high-performance liquid chromatography internal standard: application to sirolimus (rapamycin) determination (Использование липофильных производных бензамида и анилида в качестве внутренних стандартов высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения сиролимуса (рапамицина)) J.Chromatogr. В.Biomed. Sci. Appl. 1997; декабрь, 703:243-251). В связи с тем, что эти измерения проводили, используя однократный анализ в пробирке, они отражают скорости высвобождения при скорости потока 0 мл/мин. Результаты представлены в Таблице 6, графически на Фиг.14; концентрации антипролиферативного лекарства даны в мкг/мл.
Эти данные показывают, что различные формы введения лекарства и лекарства, обладающие разной растворимостью, имеют различную кинетику. В случае относительно растворимого тетрациклина пик высвобождения наблюдается через короткий промежуток времени после насыщения коллагенового матрикса свободным основанием, в то время как для менее растворимого рапамицина этот пик отодвинут на несколько часов. В экспериментах in vitro было показано, что коллаген, насыщенный растворимыми антибиотиками, такими как гентамицин, цефотаксин, тетрациклин или клиндамицин, высвобождает эти антибиотики в эффективных концентрациях в течение 4 дней (Wachol-Drewek Z., Pfeifer M., Scholl E. "Comparative investigation of drug delivery of collagen implants saturated in antibiotic solutions and sponge containing gentamicin" (Сравнительное изучение доставки лекарств коллагеновыми имплантатами, насыщенными в растворах антибиотиков, и губчатого материала, содержащего гентамицин) (Biomaterials 1996; 17:1733-1738)]. В других лабораториях в исследованиях in vivo также было показано, что коллаген, насыщенный гентамицином до концентрации 3 мкг/г и имплантированный в мышечную ткань, способен высвобождать антибиотик в кровь вплоть до 28 дня. Однако концентрация была ниже оптимальной (Mehta S., Humphrey J.S., Schenkman D.I. и др. "Gentamycin distribution from a collagen carrier" (Выделение гентамицина из коллагенового носителя) J Orthop. Res., 1996; 14:749-754). Было теоретически показано, что при известной низкой концентрации коллагеназы в периваскулярном пространстве и слабом потоке периваскулярной жидкости (всего несколько миллилитров в день) матриксный материал, насыщенный рапамицином, может in vivo в течение нескольких недель задавать кинетику доставки, поддерживающую локальную концентрацию антипролиферативного лекарства, эффективную для предотвращения и подавления развития пролиферации клеток гладкой мышцы (КГМ). Концентрации, необходимые для подавления пролиферации КГМ, должны находиться в диапазоне от 0.001 до 0.005 мкг/мл культуральной среды. Такие уровни достигаются или превышаются in vitro в течение 3 недель. Более того, диспергированный в коллагеновом матриксе рапамицин обладает антипролиферативным действием в течение месяца или дольше. И, наконец, коньюгированные и комбинированные формы могут способствовать лечению вплоть до полного размывания матрикса.
Таблица 6
Скорость высвобождения коллагена, насыщенного тетрациклином и рапамицином. Рапамицин соединяли с коллагеновым матриксом, используя четыре различных способа
Время (час) Коллаген, насыщенный тетрациклином Коллаген, насыщенный рапамицином Рапамицин, диспергированный в коллагене Коллаген, коньюгированный с рапамицином Комбинация диспергированной и коньюгированной форм
1 0.06 0.01 0.01 о 0.01
2 0.4 0.05 0.03 0 0.02
3 0.96 0.09 0.06 0.01 0.07
4 0.54 0.15 0.08 0.02 0.09
5 0.15 0.19 0.12 0.05 0.17
6 0.08 0.28 0.18 0.07 0.26
7 0.02 0.57 0.19 0.11 0.31
8 0.01 0.44 0.29 0.13 0.32
9 0.01 0.24 0.41 0.19 0.34
10 - 0.20 0.62 0.27 0.41
11 - 0.19 0.61 0.31 0.78
12 - 0.18 0.40 0.42 0.76
13 - 0.15 0.32 0.45 0.79
14 - 0.02 0.16 0.32 0.45
24 -   0.11 0.24 0.42
Полностью растворим 0 0.003 0.23 0.53 0,39
Пример 8. Биологическая активность рапамипина в рапамицин-коллагеновом матриксе.
Наиболее важным параметром при оценке комбинации рапамицина и коллагена является подавление роста клеток гладкой мышцы (КГМ). Для определения этого параметра КГМ высевали на поверхность контрольной клеточной культуры и тестируемые матриксы с плотностью 5000 клеток на см2 (Таблица 7). Рост клеток показан на Фиг.15.
Актиномицин D быстро высвобождается из матрикса с лекарством и подавляет рост клеток лишь в течение короткого времени. Смена среды выводит растворимый актиномицин, и после нескольких промывок в среде или в матриксе антибиотик отсутствует. В результате клетки начинают пролиферировать как обычно. Вследствие медленного, постепенного высвобождения рапамицина подавление роста происходит в течение всего времени наблюдения.
Таблица 7
Сравнение подавления роста клеток гладкой мышцы с помощью коллагеновых матриксов, насыщенных актиномицином D и рапамицином
Дни в культуре Контроль Коллаген + актиномицин D Коллаген + Рапамицин
0 5000 5000 5000
1 6430±20.4 5230±16.8 4800±9.5
2 10240±27.1 7350±19.5 5040±11.2
3 16340±30.12 9400±13.2 6230±13.4
4 27100±25.4 14280±17.6 7400±15.1
5 38450±22.6 23540±17.8 8000±17.8
6 40000±20.7 29300±19.4 8550±13.9
7 40100±20.5 32090±32.1 8500±14.4
Пример 9.
Два различных типа матриксов, коллагеновый и фибриновый, соединенные с антипролиферативными агентами (по одиночке или в комбинации), вместе с витамином К добавляли в клеточную культуральную среду в различных соотношениях. Клетки высевали с той же плотностью, на 5 день определяли количество клеток с помощью тест-системы Alamar blue. Данные представлены в Таблице 8.
Таблица 8
Подавление роста клеток (%)
Отношение матрикс:среда Коллаген плюс рапамицин Коллаген плюс
рапамицин плюс таксол		 Коллаген плюс рапамицин плюс витамин К Фибрин плюс рапамицин Фибрин плюс рапамицин плюс таксол
1:400 5 4 8 3 2
1:200 25 27 34 21 19
1:100 54 50 77 56 55
1:50 73 76 99 79 78
1:25 88 88 99 79 84
1:12.5 95 99 99 98 96
1:6.25 95 99 99 100 98
Пример 10. Антипролиферативное действие комбинации рапамидина и гепарина, соединенных с коллагеновым матриксом.
Антипролиферативные воздействия различных компонентов, объединенных внутри матрикса, могут обладать синергизмом. Использовали комбинацию диспергированного рапамицина с растворимым и иммобилизованным гепарином. Для иммобилизации гепарина 5 мл охлажденного раствора гепарина с концентрацией от 1 мг/мл до 10 м/мл (предпочтительно 5 мг/мл) смешивали с 5-20 мл (предпочтительно 11.4 мл) хлорангидрида акриловой кислоты со скоростью примерно 1 мкл/мин (предпочтительно 2.5 мкл/мин). После добавления смесь взбалтывали в течение 30 минут при температуре 4-8°С. Коллаген с иммобилизованным гепарином интенсивно промывали натрий фосфатным буферным раствором при рН 7.4. Для определения концентрации гепарина, иммобилизованного на матриксе, использовали колориметрический анализ с Эозином А. Согласно описанному способу к матриксу может быть ковалентно присоединено от 0.01 мг/см2 до 0.1 мг/см2.
Такой препарат, объединенный с рапамицином, при введении в среду в форме суспензии в соотношении 1:100 обладает подавляющим действием на рост КГМ в культуре, в то время как индивидуальные формы оказывают меньшее воздействие при соотношении от 1:25 для индивидуального гепарина до 1:65 для диспергированного рапамицина. Каждое из этих лекарств может подавлять рестеноз по разным механизмам, поэтому вполне обосновано можно ожидать синергизма действия при использовании их комбинации. Гепарин также можно использовать в форме насыщенного матрикса в комбинации с антипролиферативными агентами.
Пример 11
Длительная локальная доставка дексаметазона в комбинации с рапамицином (или другими антипролиферативными агентами) может быть использована для одновременного подавления рестеноза и воспалительных реакций. Готовили двадцати процентную (по массе) суспензию коллагена, к которой добавляли 2% (по массе) суспензию дексаметазона. Эту смесь разбрызгивали на поверхность пластика для получения пленки. Конечная толщина пленки находится в диапазоне от 1.92 до 2.14 мм (в среднем 2 мм). Этот лист является гибким и механически стабильным. Кинетику элюции дексаметазона из матрикса (коллаген плюс рапамицин) характеризовали для системы in vitro. Листы диаметром пятнадцать миллиметров помещали в лунки и погружали в 2.5 мл фосфатного буферного раствора. Через некоторые промежутки времени, варьирующиеся от одного до семи дней, спектрофотометрически определяли концентрации дексаметазона в аликвотах элюирующего буфера. Химическая стабильность дексаметазона в ходе формирования пленки, высушивания, хранения и в процессе элюции была подтверждена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Данные по интегральной элюции дексаметазона in vitro приведены в Таблице 9.
Более 50% элюции дексаметазона происходит в течение первых трех дней, через 6 дней элюационная кривая выходит на насыщение. Дексаметазон может предотвращать серьезный воспалительный ответ, максимальный именно в этот промежуток времени, и может действовать синергетически с рапамицином по уменьшению рестеноза. В отличие от доставки дексаметазона с использованием стента, при экстраваскулярной доставке он не подавляет регенерацию эндотелиальных клеток, а действует непосредственно на фибробласты и клетки гладкой мышцы.
Таблица 9
Интегральная элюция дексаметозона из коллагенового матрикса in vitro
Масса элюированного дексаметазона (микрограммы) Время (дни)
0 0
211±23 1
489±31 2
605±42 3
672±38 4
725±21 5
733±18 6
745±13 7
Пример 12
Комбинация макро- и микропористости может повысить емкость устройства. Для получения такой комбинации смешивали коллагеновый и фибриновый матриксы. Кроме того, хорошие механические характеристики коллагена улучшают стабильность фибрина. Для получения фибринового матрикса, нагруженного рапамицином (плотность рапамицина составляет 150 мкг/см2), использовали композиции, приведенные в Таблицах 4 и 5. После формирования первого сухого слоя фибрина формировали второй слой коллагена, рапамицина и гепарина, как описано в Примере 4 (плотность рапамицина составляла 128 мкг/см2, плотность гепарина 5000 ед./см2). Коллагено-фибриновые облочки (толщиной 2 мм), нагруженные лекарствами, получали в форме трубок и подвергали внешнему поперечному сшивают, используя высокие концентрации глутаральдегида (25%) в течение одной минуты. После высушивания получали спиральную форму манжеты, показанную на Фиг.4. Манжета получалась плоской в одном из десяти случаев, спиральная форма воспроизводилась каждый раз. Емкость полученной манжеты составляла по рапамицину 143 мкг/см2. Элюция гепарина in vitro длилась 7 дней.
Концентрации гепарина измеряли, как описано в Примере 10, буфер для разбавления пополняли каждый день. Данные приведены в Таблице 10.
Известно, что концентрация гепарина, эффективная для подавления пролиферации КГМ, составляет порядка 100 мкг/мл. В данном примере гепарин может в значительной степени подавлять пролиферацию КГМ в течение, по крайней мере, 4 дней. Кроме того, диффузия гепарина из манжеты может предотвращать образование тромбов на внутренней поверхности шунта и стенки травмированного сосуда в течение более длительного времени. Более того, концентрацию растворимого гепарина можно увеличить вплоть до 20000 ед./см2 без изменения механических характеристик матрикса. Поэтому могут быть пролонгированы как антипролиферативный эффект по отношению к клеткам гладкой мышцы, так и антитромботическое действие.
Таблица 10
Профиль элюции гепарина из коллагенового матрикса, соединенного с рапамицином и гепарином
Время (дни) Масса элюированного гепарина (ед/мл)
0 0
1 341
2 275
3 188
4 103
5 57
6 24
7 8
Примеры 13 и 14. Сравнение действия рапамицина, такролимуса и паклитакселя на человеческие клетки гладкой мышцы и эндотелиальные клетки in vitro.
Человеческие клетки гладкой мышцы и эндотелиальные клетки (Clonetics, США) высевали (100000 клеток) в 24-луночный планшет на ночь. Оба типа клеток выращивали и хранили в OPTI-MEM (Gibco, Лонг Айленд, Нью-Йорк, США) и 5% фетальной бычьей сыворотке при 37°С в атмосфере, содержащей 5% двуокиси углерода и 95% атмосферного воздуха. Клетки подвергали действию различных концентраций рапамицина (10-100 нМ), паклитакселя (0.1-10 мМ) и такролимуса (10-100 нМ). Клеткам каждого типа позволяли расти в течение 24 часов, причем в последние четыре часа в присутствии [3H]-тимидина. Пролиферацию клеток количественно определяли по синтезу новой ДНК, используя анализ захвата 3H-тимидина. Через 72 часа культивирования клетки промывали дважды холодным фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ) и к содержимому каждой лунки добавляли по 1 мл метанола, планшеты выдерживали при 4°С в течение 60 минут, клетки снова однократно промывали холодным ФСБ и добавляли в каждую лунку по 500 мкл 0.2 м NaOH, после чего планшеты выдерживали при 4°С в течение 30 минут. Содержимое каждой лунки переносили в сцинтилляционные пробирки, добавляли жидкую сцинцилляционную среду для измерения радиоактивности с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика, результаты выражали в распадах в минуту.
Результаты приведены в Таблицах 11 и 12 и на Фиг.16 и 17, соответственно. Рапамицин и паклитаксель подавляют пролиферацию как человеческих клеток гладкой мышцы, так и эндотелиальных клеток (синтез новой ДНК). Такролимус, по-видимому, преимущественно подавляет синтез новой ДНК в человеческих клетках гладкой мышцы, не затрагивая эндотелиальные клетки. Такое различное действие может быть исключительно важным и может быть выгодно использовано, если такролимус предполагается использовать для подавления пролиферации клеток гладкой мышцы.
Таблица 11
Сравнение действия рапамицина, такролимуса и паклитакселя (3 дозы) на человеческие клетки гладкой мышцы
  Захват [3H]-тимидина, среднее значение (± стандартное отклонение) Р
Необработанные (контроль) 17434(1822)  
Рапамицин 6498(245) <0.01
Такролимус 11995(1850) <0.05
Паклитаксель 2421(206) <0.001
Паклитаксель 2527(195) <0.001
Паклитаксель 2710(162) <0.001
Таблица 12
Сравнение действия рапамицина, такролимуса и паклитакселя (3 дозы) на человеческие эндотелиальные клетки
  Захват [3H]-тимидина, среднее значение (± стандартное отклонение) Р
Необработанные 16342(3039)  
(контроль)    
Рапамицин 5787(1323) <0.01
Такролимус 16073(3008) Нет данных
Паклитаксель 2222(228) <0.001
Паклитаксель 2648(248) <0.001
Паклитаксель 3459(272) <0.001
Исследования на животных
Основные исследования получили подтверждение с использованием модели на свиньях. Всего были протестированы 6 свиней, 2 использованы в качестве контрольных, и 4 были подвергнуты лечению. 6-миллиметровый протез сосудов из ПТФЭ был анастомозирован между сонной артерией с одной стороны и перекрещенной яремной веной, что позволило создать, таким образом, артерио-венозную петлю, по конструкции похожую на человеческий шунт для гемодиализа. У животных из группы, подвергшейся лечению, коллагеновую манжету, скомбинированную с известной дозой рапамицина (примерно 500 мкг/см2), поместили вокруг периферического конца протеза сосуда из ПТФЭ рядом с венозным анастомозом.
Через 30 дней для демонстрации проходимости сосудов и имплантата сделали ангиограмму. Животных подвергли эвтаназии, и препарировали представляющие интерес сегменты. Полагают, что действие рапамицина по подавлению развития клеточного цикла происходит посредством индукции ингибиторов циклина. Следовательно, экспрессия р21 будет возрастать в тканях, полученных от животных, которых лечили рапамицином, но не от контрольных животных. Другими словами, присутствие р21 является подтверждением того, что наблюдаемый эффект является следствием воздействия рапамицина. Получили ткани от контрольных животных и животных, подвергшихся лечению, выделили РНК, которую подвергли обратной транскрипции в кДНК, из которой амплификацией с помощью ПЦР получили гены b-актина и р21.
Результаты
У обоих контрольных животных наблюдалось сужение просвета, вызванное серьезной гиперплазией неоинтимы в месте анастомоза вены (Фиг.18А и 19А). У всех четырех животных, подвергшихся лечению, проходимость просветов вены и имплантата была значительно выше, причем гиперплазия неоинтимы была минимальной или вообще отсутствовала (Фиг.18В и 19В). У животных, которых лечили рапамицином, но не у контрольных, в ткани вены вблизи анастомоза была обнаружена экспрессия мРНК р21 (Фиг.20). Это показывает, что именно рапамицин, содержащийся в мартиксе манжеты, был ответственен за снижение или фактически полное подавление гиперплазии неоинтимы (развития васкулопролиферативного ответа), то есть за эффект, медиированный посредством индуцированного рапамицином подавления пролиферации клеток.

Claims (36)

1. Способ предотвращения или лечения васкулопролиферативного заболевания сосудов, включающий экстраваскулярное локальное введение в структуру сосуда такого количества антипролиферативного агента, которое оказывает эффективное антипролиферативное действие, где в качестве агента используют рапамицин, и указанное введение осуществляют с помощью устройства, обеспечивающего возможность его размещения и поддержания на внешней поверхности сосуда.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что агент содержит рапамицин.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что антипролиферативный агент вводят периваскулярно.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что экстраваскулярное локальное введение осуществляют с помощью имплантируемой, элюирующей антипролиферативный агент периваскулярной сосудистой манжеты, причем манжета содержит матриксный материал, пропитанный агентом.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что манжета в значительной степени охватывает сосуд.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что матриксный материал содержит фибрин.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что агент содержит рапамицин и гепарин.
8. Способ по п.4, отличающийся тем, что матриксный материал содержит коллаген.
9. Способ по п.4, отличающийся тем, что матриксный материал содержит хитозан.
10. Имплантируемая манжета для доставки в сосуд антипролиферативного агента периваскулярно, содержащая лист гибкого матриксного материала в форме цилиндрической трубки, имеющей возможность размещения на внешней поверхности сосуда и контакта с внешней поверхностью сосуда, цилиндрическая трубка имеет просвет, соответствующий размеру сосуда, матриксный материал содержит диспергированный в нем антипролиферативный агент и имеет возможность элюирования указанного агента через стенку сосуда, при этом антипролиферативный агент является рапамицином.
11. Манжета по п.10, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поддерживающие приспособления, причем эти приспособления расположены по окружности вокруг внешней поверхности матриксного материала.
12. Способ лечения васкулопролиферативного заболевания в местах доступа для гемодиализа, включающий экстраваскулярное локальное введение в место доступа такого количества антипролиферативного агента, которое оказывает эффективное антипролиферативное действие, где в качестве агента используют рапамицин, и указанное введение осуществляют с помощью устройства, обеспечивающего возможность его размещения и поддержания на внешней поверхности сосуда.
13. Способ подавления васкулопролиферативного ответа в структуре сосуда, включающий экстраваскулярное локальное введение в структуру сосуда такого количества антиваскулопролиферативного агента, которое оказывает эффективное антипролиферативное действие, где в качестве агента используют рапамицин, и указанное введение осуществляют с помощью устройства, обеспечивающего возможность его размещения и поддержания на внешней поверхности сосуда.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что структура сосуда представляет собой место доступа для гемодиализа.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что структура сосуда представляет собой протез сосуда.
16. Способ по п.13, отличающийся тем, что структура сосуда представляет собой место анастомоза протеза.
17. Способ по п.13, отличающийся тем, что структура сосуда представляет собой вену.
18. Способ по п.13, отличающийся тем, что структура сосуда представляет собой венозный канал или место анастомоза.
19. Способ лечения гиперплазии клеток гладкой мышцы (КГМ) в структуре сосуда, включающий экстраваскулярное локальное введение в структуру сосуда такого количества анти-КГМ агента, которое оказывает эффективное анти-КГМ действие, где в качестве агента используют рапамицин, и указанное введение осуществляют с помощью устройства, обеспечивающего возможность его размещения и поддержания на внешней поверхности сосуда.
20. Способ предотвращения или отсрочки отказа места сосудистого доступа для гемодиализа путем экстраваскулярного локального введения агентов, предотвращающих или подавляющих васкулопролиферативный ответ или гиперплазию КГМ, где в качестве агента используют рапамицин, и указанное введение осуществляют с помощью устройства, обеспечивающего возможность его размещения и поддержания на внешней поверхности сосуда.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что причина отказа сосудистого доступа для гемодиализа выбрана из группы, включающей тромбоз, инфицирование, реакцию на инородное тело, сужение или окклюзию просвета в местах анастомоза, сужение или окклюзию вены, артерии или каналов протезов.
22. Способ по п.20, отличающийся тем, что экстраваскулярное локальное введение агента осуществляют путем доставки лекарства из элюирующей лекарство манжеты, находящейся в контакте с местом доступа.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что манжету располагают таким образом, чтобы она находилась в контакте с местом доступа путем использования способов закрепления, выбранных из группы, включающей наложение швов, скобок, склеивание или использование самозамыкающегося приспособления.
24. Способ по п.20, отличающийся тем, что агент, используемый для предотвращения или подавления гиперпролиферативного заболевания сосудов, выбран из группы, включающей рапамицин или аналог рапамицина.
25. Способ по п.22, отличающийся тем, что манжета изготовлена из природных или синтетических полимеров, которые являются биодеградируемыми.
26. Способ по п.22, отличающийся тем, что манжета изготовлена из коллагена I типа.
27. Способ по п.22, отличающийся тем, что манжета содержит фибрин.
28. Способ по п.22, отличающийся тем, что манжета содержит хитозан.
29. Способ по п.22, отличающийся тем, что манжета содержит биодеградируемый материал.
30. Способ по п.22, отличающийся тем, что манжета содержит биологически недеградируемый материал.
31. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарство соединяют с матриксным материалом манжеты, используя способ, выбранный из группы, включающей насыщение, диспергирование и иммобилизацию.
32. Способ по п.23, отличающийся тем, что шов, используемый для того, чтобы зафиксировать элюирующую лекарство манжету в месте доступа, покрыт антипролиферативным лекарством.
33. Устройство для локального введения антипролиферативного агента для предотвращения отказа или отсрочки отказа места сосудистого доступа для гемодиализа, содержащее выполненный в форме спирали матриксный материал, имеющий возможность размещения и замыкания на внешней поверхности сосуда, при этом матриксный материал пропитан антипролиферативным агентом и имеет возможность его элюирования извне через стенку сосуда.
34. Устройство по п.33, содержащее коллагеновый матриксный материал, скомбинированный с лекарством, причем матриксный материал выполнен в форме спирали.
35. Устройство, содержащее протез сосуда, включающий один или более антипролиферативных агентов, с возможностью введения агента извне, включающий устройство, обеспечивающее возможность его размещения и поддержания на внешней поверхности сосуда, выполненное из природных или синтетических полимеров, которые являются биодеградируемыми, выполненное с возможностью введения агента, при этом агент является рапамицином или аналогом рапамицина.
36. Устройство по п.36, отличающееся тем, что биодеградируемый полимер является коллагеновым.
RU2003125357/14A 2001-01-16 2002-01-16 Способ предотвращения или лечения уменьшения доступа для гемодиализа сосудов и устройство для его осуществления и другие сосудистые графты RU2345719C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26213201P 2001-01-16 2001-01-16
US60/262,132 2001-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003125357A RU2003125357A (ru) 2005-03-10
RU2345719C2 true RU2345719C2 (ru) 2009-02-10

Family

ID=22996277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003125357/14A RU2345719C2 (ru) 2001-01-16 2002-01-16 Способ предотвращения или лечения уменьшения доступа для гемодиализа сосудов и устройство для его осуществления и другие сосудистые графты

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6726923B2 (ru)
EP (2) EP1351681B1 (ru)
JP (2) JP4584537B2 (ru)
CN (1) CN1492759A (ru)
AP (1) AP2003002828A0 (ru)
AT (1) ATE481097T1 (ru)
AU (1) AU2002249958B2 (ru)
BR (1) BR0206464A (ru)
CA (1) CA2434972C (ru)
CY (1) CY1119109T1 (ru)
DE (1) DE60237671D1 (ru)
DK (1) DK2314293T3 (ru)
ES (1) ES2621652T3 (ru)
MX (1) MXPA03006315A (ru)
NZ (1) NZ527046A (ru)
PT (1) PT2314293T (ru)
RU (1) RU2345719C2 (ru)
WO (1) WO2002062335A2 (ru)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7963997B2 (en) * 2002-07-19 2011-06-21 Kensey Nash Corporation Device for regeneration of articular cartilage and other tissue
US8697108B2 (en) * 1994-05-13 2014-04-15 Kensey Nash Corporation Method for making a porous polymeric material
US8795242B2 (en) * 1994-05-13 2014-08-05 Kensey Nash Corporation Resorbable polymeric device for localized drug delivery
ATE302599T1 (de) * 1996-05-24 2005-09-15 Angiotech Pharm Inc Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
US7959664B2 (en) * 1996-12-26 2011-06-14 Medinol, Ltd. Flat process of drug coating for stents
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US8257726B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US20030040790A1 (en) * 1998-04-15 2003-02-27 Furst Joseph G. Stent coating
US20020099438A1 (en) 1998-04-15 2002-07-25 Furst Joseph G. Irradiated stent coating
US7967855B2 (en) * 1998-07-27 2011-06-28 Icon Interventional Systems, Inc. Coated medical device
US8070796B2 (en) 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
CA2424029C (en) † 2000-09-29 2008-01-29 Cordis Corporation Coated medical devices
US6534693B2 (en) * 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
US20040241211A9 (en) * 2000-11-06 2004-12-02 Fischell Robert E. Devices and methods for reducing scar tissue formation
US20050084514A1 (en) * 2000-11-06 2005-04-21 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
US7700819B2 (en) 2001-02-16 2010-04-20 Kci Licensing, Inc. Biocompatible wound dressing
US7763769B2 (en) 2001-02-16 2010-07-27 Kci Licensing, Inc. Biocompatible wound dressing
US6808518B2 (en) 2001-09-28 2004-10-26 Ethicon, Inc. Methods and devices for treating diseased blood vessels
US8740973B2 (en) * 2001-10-26 2014-06-03 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
US20030163144A1 (en) * 2002-02-28 2003-08-28 Weadock Kevin S. Sponge for creating an anastomosis between vessels
JP4265888B2 (ja) * 2002-06-12 2009-05-20 株式会社リコー 画像形成装置
US7361368B2 (en) * 2002-06-28 2008-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device and method for combining a treatment agent and a gel
WO2004004598A2 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Polycord, Inc. Polymerized and modified rapamycins and their use in coating medical prostheses
US20040098043A1 (en) * 2002-07-09 2004-05-20 Trout Hugh H. Delivery apparatus for use during a surgical procedure and method of using the same
US8016881B2 (en) * 2002-07-31 2011-09-13 Icon Interventional Systems, Inc. Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US7438925B2 (en) 2002-08-26 2008-10-21 Biovention Holdings Ltd. Drug eluting coatings for medical implants
CN100349627C (zh) * 2002-09-06 2007-11-21 艾博特公司 含有水合抑制剂的医疗装置及其制备方法
EP1539157B1 (en) 2002-09-18 2013-08-21 Trustees Of The University Of Pennsylvania Rapamycin for use in inhibiting or preventing choroidal neovascularization
DE60325240D1 (de) * 2002-09-26 2009-01-22 Angiotech Int Ag Perivaskuläre hüllen
AU2002953440A0 (en) * 2002-12-19 2003-01-09 Unisearch Limited A method of treating a stiffened vessel
US20050233030A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-20 Broin And Associates, Inc. Methods and systems for producing ethanol using raw starch and fractionation
MXPA05009553A (es) * 2003-03-10 2006-03-17 Broin And Associates Inc Metodo para producir etanol utilizando almidon como materia prima.
EP1460088A1 (en) 2003-03-21 2004-09-22 Biotest AG Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties
US8383158B2 (en) 2003-04-15 2013-02-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US8821473B2 (en) 2003-04-15 2014-09-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
AU2004249233A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Vascular Therapies Llc Medical devices and methods for regulating the tissue response to vascular closure devices
EP1682196A2 (en) * 2003-11-10 2006-07-26 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
US7553326B2 (en) 2003-11-24 2009-06-30 Sweet Richard M Method and apparatus for preventing dialysis graft intimal hyperplasia
US7211108B2 (en) * 2004-01-23 2007-05-01 Icon Medical Corp. Vascular grafts with amphiphilic block copolymer coatings
US20050239181A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-27 Broin And Associates, Inc. Continuous process for producing ethanol using raw starch
US8431145B2 (en) 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
ATE534424T1 (de) * 2004-03-19 2011-12-15 Abbott Lab Mehrfache arzneiabgabe aus einem ballon und eine prothese
US20100030183A1 (en) * 2004-03-19 2010-02-04 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
US8000784B2 (en) * 2004-04-19 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Lumen-traveling device
KR100596218B1 (ko) * 2004-06-10 2006-07-03 (주)액세스 플러스 약물이 표면처리된 혈액투석환자의 동정맥 연결용 튜브
US20060009839A1 (en) * 2004-07-12 2006-01-12 Scimed Life Systems, Inc. Composite vascular graft including bioactive agent coating and biodegradable sheath
US8236338B2 (en) 2004-07-13 2012-08-07 The University Of Tennessee Research Foundation Adhesive composition for carrying therapeutic agents as delivery vehicle on coatings applied to vascular grafts
US11207457B2 (en) 2004-08-27 2021-12-28 Edwards Lifesciences Corporation Device and method for establishing an artificial arterio-venous fistula
CA2577108A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 C.R. Bard, Inc. Self-sealing ptfe graft with kink resistance
US20060106406A1 (en) * 2004-09-27 2006-05-18 Judah Weinberger Methods and devices for extravascular intervention
US20060069426A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Weinberger Judah Z Methods and devices for extravascular intervention
US20060135970A1 (en) 2004-11-15 2006-06-22 Laurent Schaller Catheter-based tissue remodeling devices and methods
US7993738B2 (en) * 2004-11-30 2011-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Modified porous materials and method of forming the same
WO2006062909A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Pervasis Therapeutics, Inc. Methods and compositions for enhancing vascular access
CN101940801B (zh) * 2004-12-08 2014-04-16 夏尔再生医学公司 增强血管通路的方法和组合物
KR101387456B1 (ko) 2005-02-09 2014-04-21 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제
WO2006110197A2 (en) * 2005-03-03 2006-10-19 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
US7540995B2 (en) 2005-03-03 2009-06-02 Icon Medical Corp. Process for forming an improved metal alloy stent
US20060264914A1 (en) * 2005-03-03 2006-11-23 Icon Medical Corp. Metal alloys for medical devices
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
EP1858440B1 (en) * 2005-03-03 2024-04-24 MiRus LLC Improved metal alloys for medical device
US8323333B2 (en) * 2005-03-03 2012-12-04 Icon Medical Corp. Fragile structure protective coating
US20060201601A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Icon Interventional Systems, Inc. Flexible markers
JP5242374B2 (ja) * 2005-03-23 2013-07-24 アボット・ラボラトリーズ 組成物ならびに長期効力を得るための医療機器を用いたラパマイシン類縁体の投与方法
US8828433B2 (en) * 2005-04-19 2014-09-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings
US9539410B2 (en) 2005-04-19 2017-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US20080125745A1 (en) 2005-04-19 2008-05-29 Shubhayu Basu Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
DE602006014814D1 (de) * 2005-04-21 2010-07-22 Massachusetts Inst Technology Materialien und verfahren zur änderung einer immunreaktion auf exogene und endogene immunogene, einschliesslich genidentischer und nicht-genidentischer zellen, gewebe oder organe
US8333777B2 (en) 2005-04-22 2012-12-18 Benvenue Medical, Inc. Catheter-based tissue remodeling devices and methods
US20070037267A1 (en) * 2005-05-02 2007-02-15 Broin And Associates, Inc. Methods and systems for producing ethanol using raw starch and fractionation
US8002738B2 (en) * 2005-05-17 2011-08-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Self-adhering lesion formation apparatus and methods
JP2008543376A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 シー・アール・バード・インコーポレーテッド 無機生体適合性カルシウム塩を有するグラフト及びステント
ES2625807T3 (es) 2005-06-17 2017-07-20 C.R. Bard, Inc. Injerto vascular con resistencia al retorcimiento tras la sujeción
EP2361591A3 (en) 2005-06-21 2011-12-21 Pervasis Therapeutics, Inc. Methods and compositions for enhancing vascular access
JP5118042B2 (ja) * 2005-09-06 2013-01-16 シー・アール・バード・インコーポレーテッド 薬物結晶を含有する移植用インプラント
US7219021B2 (en) * 2005-09-13 2007-05-15 Honeywell International Inc. Multiple wireless sensors for dialysis application
US7919289B2 (en) 2005-10-10 2011-04-05 Poet Research, Inc. Methods and systems for producing ethanol using raw starch and selecting plant material
WO2007046935A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
WO2007056761A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 C.R. Bard Inc. Grafts and stent grafts having a radiopaque marker
CN101340859B (zh) * 2005-11-17 2010-12-15 路嘉株式会社 用于制备在对身体的医疗手术中使用的插入物的方法
US20100204783A1 (en) * 2005-12-06 2010-08-12 Helen Marie Nugent Methods and compositions for enhancing vascular access
BRPI0600275A (pt) * 2006-01-03 2007-10-02 Brz Biotecnologia Ltda prótese coronária liberadora de composição medicamentosa para prevenção e tratamento da reestenose e processo de fabricação
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
US8828077B2 (en) * 2006-03-15 2014-09-09 Medinol Ltd. Flat process of preparing drug eluting stents
DK2001466T3 (en) 2006-03-23 2016-02-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd LOW-DOSAGE RAPAMYCINE FOR TREATMENT OF VASCULAR PERMEABILITY-RELATED DISEASES
US8550344B2 (en) * 2006-06-16 2013-10-08 The Invention Science Fund I, Llc Specialty stents with flow control features or the like
US8147537B2 (en) * 2006-06-16 2012-04-03 The Invention Science Fund I, Llc Rapid-prototyped custom-fitted blood vessel sleeve
US8551155B2 (en) * 2006-06-16 2013-10-08 The Invention Science Fund I, Llc Stent customization system and method
US20080172073A1 (en) * 2006-06-16 2008-07-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Active blood vessel sleeve
US20080133040A1 (en) * 2006-06-16 2008-06-05 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for specifying a blood vessel sleeve
US20090024152A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Custom-fitted blood vessel sleeve
US8478437B2 (en) 2006-06-16 2013-07-02 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for making a blood vessel sleeve
US7818084B2 (en) * 2006-06-16 2010-10-19 The Invention Science Fund, I, LLC Methods and systems for making a blood vessel sleeve
US8163003B2 (en) * 2006-06-16 2012-04-24 The Invention Science Fund I, Llc Active blood vessel sleeve methods and systems
US8095382B2 (en) * 2006-06-16 2012-01-10 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for specifying a blood vessel sleeve
US7722665B2 (en) 2006-07-07 2010-05-25 Graft Technologies, Inc. System and method for providing a graft in a vascular environment
WO2008008291A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Icon Medical Corp. Stent
US20080039362A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
US20080077070A1 (en) * 2006-08-10 2008-03-27 Kopia Gregory A Arteriovenous shunt
US9242005B1 (en) 2006-08-21 2016-01-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pro-healing agent formulation compositions, methods and treatments
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
US8980323B2 (en) * 2006-08-29 2015-03-17 Fujifilm Corporation Hydrophilic matrix containing poorly water-soluble compound and method for producing the same
WO2008063780A2 (en) 2006-10-12 2008-05-29 C.R. Bard Inc. Vascular grafts with multiple channels and methods for making
JP5372764B2 (ja) * 2006-11-07 2013-12-18 シャイア リジェネラティブ メディシン， インコーポレイテッド 血管形成関連疾患の治療および管理のための材料および方法
US8741326B2 (en) * 2006-11-17 2014-06-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
US9005672B2 (en) 2006-11-17 2015-04-14 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of modifying myocardial infarction expansion
US8192760B2 (en) 2006-12-04 2012-06-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating tissue using silk proteins
US8177798B2 (en) 2006-12-05 2012-05-15 Tyco Healthcare Group Lp Adhesive coated stent and insertion instrument
WO2008156705A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Pervasis Therapeutics, Inc. Methods and devices for minimally-invasive delivery of cell-containing flowable compositions
US8361092B1 (en) 2007-06-18 2013-01-29 Wilson T. Asfora Vascular anastomosis device and method
US9504469B2 (en) 2007-06-18 2016-11-29 Asfora Ip, Llc Vascular anastomosis device and method
US10004507B2 (en) 2007-06-18 2018-06-26 Asfora Ip, Llc Vascular anastomosis device and method
US8721711B2 (en) * 2007-06-20 2014-05-13 Oregon Health & Science University Graft having microporous membrane for uniform fluid infusion
WO2009073782A2 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Ams Research Corporation Apparatus and methods for treatment of pathologic proliferative conditions of uterine tissue
CA2746807A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Oregon Health & Science University Drug delivery cuff
JP2011514331A (ja) * 2008-02-13 2011-05-06 キース フルスカ， 血管硬化症の治療における使用のためのｂｍｐ−７
WO2009108164A1 (en) * 2008-02-26 2009-09-03 David Chang Method and apparatus for vascular access
WO2009121690A1 (en) 2008-03-13 2009-10-08 Biotest Ag Agent for treating disease
MX2010010026A (es) 2008-03-13 2011-03-21 Biotest Ag Agente para tratar enfermedad.
SG190627A1 (en) 2008-03-13 2013-06-28 Biotest Ag Agent for treating disease
US20090264906A1 (en) * 2008-04-22 2009-10-22 Medtronic Vascular, Inc. Cuff Device
SG194362A1 (en) * 2008-09-29 2013-11-29 Biotest Ag Composition for treating disease
KR101034654B1 (ko) 2009-01-15 2011-05-16 성균관대학교산학협력단 바이오액티브 물질 코팅방법
US9068206B1 (en) 2009-03-03 2015-06-30 Poet Research, Inc. System for treatment of biomass to facilitate the production of ethanol
EP2403954B1 (en) 2009-03-03 2015-04-22 POET Research, Inc. Method for fermentation of biomass for the production of ethanol
US20100233771A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-16 Mcdonald William F System for pre-treatment of biomass for the production of ethanol
US8450094B1 (en) 2009-03-03 2013-05-28 Poet Research, Inc. System for management of yeast to facilitate the production of ethanol
US20100233266A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Cleek Robert L Articles and methods of treating vascular conditions
WO2010123668A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Rox Medical, Inc. Device and method for establishing an artificial arterio-venous fistula
US8597262B2 (en) * 2009-07-09 2013-12-03 Ams Research Corporation Apparatus and methods of treatment of pathologic proliferative conditions uterine tissue
WO2011040652A1 (ko) * 2009-09-29 2011-04-07 주식회사 엠아이텍 이식용 튜브 및 그의 코팅 방법
AU2010324536B2 (en) 2009-11-27 2016-03-03 Stephen Anthony Livesey A method of inducing cellular growth and materials for use therewith
GB0920944D0 (en) 2009-11-30 2010-01-13 Biotest Ag Agents for treating disease
US8480620B2 (en) * 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US8900603B2 (en) 2009-12-18 2014-12-02 Interface Biologics, Inc. Local delivery of drugs from self assembled coatings
JP2011130989A (ja) * 2009-12-25 2011-07-07 Japan Health Science Foundation 抗血栓性修飾剤、医療用具、及び、多孔質コラーゲン
WO2011082367A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Caliber Therapeutics,Inc. Ballon catheter systems for delivery of dry drug delivery vesicles to a vessel in the body
US8399044B2 (en) * 2010-01-21 2013-03-19 Snu R And Db Foundation Method for coating medication on medical article
US20110319976A1 (en) * 2010-01-27 2011-12-29 Sriram Iyer Device and method for preventing stenosis at an anastomosis site
US8974519B2 (en) 2010-02-19 2015-03-10 Cardiovascular Systems, Inc. Therapeutic agent delivery system, device and method for localized application of therapeutic substances to a biological conduit
US8398916B2 (en) 2010-03-04 2013-03-19 Icon Medical Corp. Method for forming a tubular medical device
EP2544623B1 (en) * 2010-03-09 2018-01-10 Solinas Medical Inc. Self-closing devices
IT1400232B1 (it) * 2010-05-07 2013-05-24 Advance Holdings Ltd Composizione farmaceutica topica comprendente eparina
MX354216B (es) * 2011-04-28 2018-02-19 Mercator Medsystems Inc Suministro intravascular de composiciones de nanoparticulas y sus usos.
US10350431B2 (en) * 2011-04-28 2019-07-16 Gt Medical Technologies, Inc. Customizable radioactive carriers and loading system
AU2012260439B2 (en) * 2011-05-26 2015-07-09 Stephen Anthony Livesey A method of ex vivo cellular growth
US8577693B2 (en) 2011-07-13 2013-11-05 The Invention Science Fund I, Llc Specialty stents with flow control features or the like
US9433722B2 (en) * 2011-08-09 2016-09-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Vascular shield and delivery system
LT2802624T (lt) * 2012-01-09 2017-12-27 Innocoll Pharmaceuticals Limited Modifikuotas kolagenas
US20130303983A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Cook Medical Technologies Llc Coated medical devices including a water-insoluble therapeutic agent
CA2889981A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Ariste Medical, Inc. Polymer coating compositions and coated products
US20140249618A1 (en) * 2013-02-18 2014-09-04 Elutin, Inc. Site specific drug delivery wraps, systems and methods of use thereof
US9492683B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Gammatile Llc Dosimetrically customizable brachytherapy carriers and methods thereof in the treatment of tumors
US20150119908A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Extravascular devices supporting an arteriovenous fistula
US20150119976A1 (en) * 2013-10-29 2015-04-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Extravascular device for limiting blood flow adjacent an arteriovenous fistula
US9687239B2 (en) 2014-04-15 2017-06-27 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Intravascular devices supporting an arteriovenous fistula
WO2015164524A1 (en) 2014-04-22 2015-10-29 Ariste Medical, Inc. Methods and processes for application of drug delivery polymeric coatings
BR112016030273A8 (pt) 2014-06-24 2021-05-18 Icon Medical Corp dispositivo médico e método para formar o referido dispositivo
US20160193390A1 (en) * 2015-01-05 2016-07-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Perivascular Delivery System And Method
EP3250277B1 (en) * 2015-01-26 2022-09-21 Mercator Medsystems, Inc. Methods and systems for inhibiting vascular inflammation
US9821174B1 (en) 2015-02-06 2017-11-21 Gammatile Llc Radioactive implant planning system and placement guide system
US9907680B2 (en) * 2015-04-10 2018-03-06 Cook Medical Technologies Llc Sliding fenestration
WO2017151548A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Mirus Llc Stent device for spinal fusion
US10888710B1 (en) 2016-11-29 2021-01-12 Gt Medical Technologies, Inc. Transparent loading apparatus
EP3796948A4 (en) 2018-05-22 2022-03-02 Interface Biologics Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTRATION OF MEDICATIONS TO A VESSEL WALL
DE102018127200B3 (de) * 2018-10-31 2019-07-25 Andreas Haas Implantat zum subkutanen implantieren
CN111012409A (zh) * 2019-12-03 2020-04-17 王超 颞浅动脉额支与脑动脉皮层血运重建辅助三通及使用方法
CN114259607B (zh) * 2021-12-28 2023-01-24 宇航 一种支架制备方法
WO2024068159A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Biotronik Ag Synthesis and characterization of cyclic hydrocarbon esters of everolimus
WO2024068153A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Biotronik Ag Macrocyclic triene immunosuppressive compounds for perivascular medical treatment of vascular access fistulas, grafts and other vascular conditions

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1937629C3 (de) 1969-07-19 1979-07-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Nitrofuryl-aminoalkoxy-pyriinidine
US3797485A (en) 1971-03-26 1974-03-19 Alza Corp Novel drug delivery device for administering drug into blood circulation in blood vessel
US4391797A (en) 1977-01-05 1983-07-05 The Children's Hospital Medical Center Systems for the controlled release of macromolecules
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
US4409332A (en) 1982-01-12 1983-10-11 Jefferies Steven R Collagen-enzyme conjugates that exhibit no inflammatory response and method for making the same
US4677120A (en) 1985-07-31 1987-06-30 Molecular Design International Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases
US4863457A (en) 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
US4889842A (en) 1987-03-03 1989-12-26 Morris Randall E Concanavalin A dimers as therapeutic agents
US4994491A (en) 1988-12-14 1991-02-19 Molecular Design International Dermal uses of trans-retinoids for the treatment of cancer
US5124356A (en) 1987-06-29 1992-06-23 Molecular Design International, Inc. Dermal uses of trans-retinoids for the treatment of photoaging
US4885311A (en) 1987-06-29 1989-12-05 Molecular Design International Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases
US4840940A (en) 1987-10-21 1989-06-20 Sottiurai Vikrom S Method for reducing the occurrence of distal anastomotic intimal hyperplasia using fractionated heparin
US5157049A (en) 1988-03-07 1992-10-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol
US5100668A (en) 1988-06-14 1992-03-31 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release systems containing heparin and growth factors
US5074869A (en) * 1988-09-26 1991-12-24 Daicoff George R Vascular occlusion device
US5049584A (en) 1988-12-14 1991-09-17 Molecular Design International Dermal uses of cis-retinoids for the treatment of cancer
US5223269A (en) 1989-08-31 1993-06-29 Andrejs Liepins Methods and composition for the treatment of hypertension
US6326017B1 (en) 1989-10-02 2001-12-04 University Of Washington Methods for the localized delivery of agents to blood vessels
US5527532A (en) 1989-11-13 1996-06-18 President And Fellows Of Harvard College Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo
AU6747790A (en) 1989-11-13 1991-06-13 President And Fellows Of Harvard College Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo
US5540928A (en) 1991-02-27 1996-07-30 President And Fellows Of Harvard College Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo
US5138051A (en) 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
CA2082411A1 (en) 1991-06-28 1992-12-29 Robert D. Rosenberg Localized oligonucleotide therapy
US5202332A (en) 1991-08-07 1993-04-13 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressant
US5169851A (en) 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
AU669338B2 (en) 1991-10-25 1996-06-06 Cook Incorporated Expandable transluminal graft prosthesis for repair of aneurysm and method for implanting
US5516781A (en) 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
US5288711A (en) 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
AU4382593A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 New England Deaconess Hospital Extravascular system for infusion of soluble substances
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
US6306421B1 (en) 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5480988A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
CA2092271C (en) 1993-03-09 2009-10-13 Eddie Reed Use of g-csf for treating taxol side-effects
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
US5571800A (en) 1993-05-17 1996-11-05 Azura, Inc. Method for inhibiting allograft rejection by the administration of 6-azauridine or its triacetate derivative
DK0982301T3 (da) 1993-06-11 2003-12-08 Upjohn Co Delta 6,7-taxoler antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende disse
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
PT1118325E (pt) 1993-07-29 2006-05-31 Us Health Utilizacao de paclitaxel e seus derivados na preparacao de um medicamento para o tratamento de restenose
US6323184B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Thomas Jefferson University Arteriovenous and venous graft treatments: methods and compositions
US5519042A (en) 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
IL127598A (en) 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
DE69524501T2 (de) 1994-08-12 2002-05-29 Meadox Medicals Inc Mit einen Heparin enhaltendes Kollagendichtmittel imprägniertes Gefässtransplantat
US5660873A (en) 1994-09-09 1997-08-26 Bioseal, Limited Liability Corporaton Coating intraluminal stents
US5616680A (en) * 1994-10-04 1997-04-01 Hoechst Celanese Corporation Process for producing liquid crystal polymer
US5837728A (en) 1995-01-27 1998-11-17 Molecular Design International 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof
US5766584A (en) * 1995-06-02 1998-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation with implanted matrix containing vascular endothelial cells
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
WO1997010233A1 (en) 1995-09-11 1997-03-20 Enzymed, Inc. Biocatalytic methods for synthesizing and identifying biologically active compounds
US5795286A (en) * 1996-08-15 1998-08-18 Cathco, Inc. Radioisotope impregnated sheet of biocompatible material for preventing scar tissue formation
ES2306841T3 (es) 1996-08-23 2008-11-16 Cook Biotech, Inc. Protesis para injertos con base de colageno.
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6090996A (en) 1997-08-04 2000-07-18 Collagen Matrix, Inc. Implant matrix
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US6117166A (en) 1997-10-27 2000-09-12 Winston; Thomas R. Apparatus and methods for grafting blood vessel tissue
US6224794B1 (en) 1998-05-06 2001-05-01 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Methods for microsphere production
US6091980A (en) 1998-05-12 2000-07-18 Massachusetts Institute Of Technology Stent slip sensing system and method
US6179858B1 (en) 1998-05-12 2001-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Stent expansion and apposition sensing
NZ510121A (en) * 1998-10-26 2003-02-28 Licentia Ltd Use of VEGF-C or VEGF-D gene or protein to prevent restenosis of blood vessels
DE19849589C1 (de) 1998-10-27 2000-06-15 Glatt Process Technology Gmbh Fibrin-Gewebekleber-Formulierung und Verfahren zu dessen Herstellung
US6333347B1 (en) 1999-01-29 2001-12-25 Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents
US6391333B1 (en) 1999-04-14 2002-05-21 Collagen Matrix, Inc. Oriented biopolymeric membrane
US6328762B1 (en) * 1999-04-27 2001-12-11 Sulzer Biologics, Inc. Prosthetic grafts
WO2001054748A1 (en) 2000-01-25 2001-08-02 Edwards Lifesciences Corporation Delivery systems for treatment of restenosis and anastomotic intimal hyperplasia
US6746773B2 (en) 2000-09-29 2004-06-08 Ethicon, Inc. Coatings for medical devices
US6534693B2 (en) 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
PE20091074A1 (es) 2007-12-13 2009-07-26 Bayer Healthcare Ag Triazolotriazinas y triazolopirazinas y su uso

Also Published As

Publication number Publication date
AP2003002828A0 (en) 2003-09-30
US20030113359A1 (en) 2003-06-19
JP4584537B2 (ja) 2010-11-24
DK2314293T3 (en) 2017-04-18
WO2002062335A3 (en) 2002-12-27
JP5748389B2 (ja) 2015-07-15
WO2002062335A2 (en) 2002-08-15
EP2314293A1 (en) 2011-04-27
US20190201383A1 (en) 2019-07-04
DE60237671D1 (de) 2010-10-28
NZ527046A (en) 2005-06-24
PT2314293T (pt) 2017-04-11
US20080091263A1 (en) 2008-04-17
CN1492759A (zh) 2004-04-28
US10272073B2 (en) 2019-04-30
BR0206464A (pt) 2005-01-18
AU2002249958B2 (en) 2007-11-08
US20040197409A1 (en) 2004-10-07
ATE481097T1 (de) 2010-10-15
MXPA03006315A (es) 2004-12-03
CY1119109T1 (el) 2018-02-14
EP2314293B1 (en) 2017-01-04
US8858982B2 (en) 2014-10-14
JP2009119257A (ja) 2009-06-04
US7807191B2 (en) 2010-10-05
US6726923B2 (en) 2004-04-27
US20150209334A1 (en) 2015-07-30
RU2003125357A (ru) 2005-03-10
ES2621652T3 (es) 2017-07-04
CA2434972C (en) 2010-06-08
JP2004523537A (ja) 2004-08-05
CA2434972A1 (en) 2002-08-15
EP1351681B1 (en) 2010-09-15
EP1351681A2 (en) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2345719C2 (ru) Способ предотвращения или лечения уменьшения доступа для гемодиализа сосудов и устройство для его осуществления и другие сосудистые графты
AU2002249958A1 (en) Implantable device containing resorbable matrix material and anti-proliferative drugs for preventing or treating failure of hemodialysis vascular access and other vascular grafts
US9132099B2 (en) Medical implants and methods for regulating the tissue response to vascular closure devices
ES2388248T3 (es) Forma de dosificación que comprende taxol en forma cristalina
EP1362603B1 (en) Coated stent for release of active agents
AU2001255741B2 (en) Decellularized vascular prostheses
Edelmana et al. Perivascular graft heparin delivery using biodegradable polymer wraps
JP2004537344A (ja) 医療装置
JP2009524501A (ja) 水溶性薬剤の放出遅延用薬剤送達システム
CA2483096A1 (en) Medical device
AU2008200595A1 (en) Implantable device containing resorbable matrix material and antiproliferative drugs for preventing or treating failure of hemodialysis vascular access and other vascular grafts

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20070122

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20070507

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20180129

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210117