JP5379132B2 - イミダゾ−、ピラゾロピラジン類およびイミダゾトリアジン類およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
UはNを示し、
VはCR12を示し、
WはCHを示し、
AはCR15を示すか、
または、
UはCHを示し、
VはCR12を示し、
WはNを示し、
AはCR15を示すか、
または、
UはCR16を示し、
VはNを示し、
WはCR17を示し、
AはNを示す、
のいずれかであり
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、5もしくは6員ヘテロシクリルカルボニル、−CH2R13または−CH2CH2R14を示し
{ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、5もしくは6員ヘテロシクリルおよびフェニルからなる群から選択される
(ここで、フェニルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)}、
そして、
ここで、
R13は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを示し
(ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)、
そして、
ここで、
R14は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを示し
(ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)、
R15は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C3−アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシクロプロピルを示し、
R16は、水素またはメチルを示し、
R17は、水素またはメチルを示す]、
*はヘテロ環への結合点であり、
nは0または1の数を示し、
Xは、NR10、SまたはOを示し
(ここで、R10は水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示す)、
YはNR11またはSを示し
(ここで、R11は、水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示す)、
R3は、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、2−(モノ−C1−C4−アルキルアミノ)ピリミド−4−イル、2−(モノ−C3−C4−シクロアルキルアミノ)ピリミド−4−イル、ピリダジン−3(2H)−オン−6−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イルまたは1,2−ピラゾール−5−イルを示し
{ここで、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C3−C4−シクロアルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC3−C6−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択され
(ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)、
そして、
ここで、2−アミノピリミド−4−イル、2−(モノ−C1−C4−アルキルアミノ)ピリミド−4−イル、2−(モノ−C3−C4−シクロアルキルアミノ)ピリミド−4−イル、ピリダジン−3(2H)−オン−6−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イルおよび1,2−ピラゾール−5−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C3−C4−シクロアルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC3−C6−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される}、
R4は、水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
R5は、水素またはC1−C3−アルキルを示し、
R6は、水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
R7は、水素またはC1−C3−アルキルを示し、
R8は、水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
R9は、水素またはC1−C3−アルキルを示す]
で示される基を示し、
{ここで、アリールおよびヘテロアリールは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシメチル、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルアミノメチル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、5もしくは6員ヘテロシクリル、5もしくは6員ヘテロシクリルカルボニル、5もしくは6員ヘテロシクリルメチルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか
(ここで、フェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される)、
または、
アリール上の置換基のうち2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソランまたは1,4−ジオキサンを形成する}〕
で示される化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルアミノスルホニルの“アルコ(alk)”および“アルキル”は、1から4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルを表す。
UがNを示し、
VがCR12を示し、
WがCHを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCHを示し、
VがCR12を示し、
WがNを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCR16を示し、
VがNを示し、
WがCR17を示し、
AがNを示す、
のいずれかであり
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、5もしくは6員ヘテロシクリルカルボニル、−CH2R13または−CH2CH2R14を示し
{ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノおよび5もしくは6員ヘテロシクリルからなる群から選択される
(ここで、ヘテロシクリルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)}、
そして、
ここで、
R13は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを示し
(ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)、
そして、
ここで、
R14は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを示し
(ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)、
R15は、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを示し、
R16は、水素またはメチルを示し、
R17は、水素またはメチルを示す]、
*はヘテロ環への結合点であり、
nは0または1の数を示し、
Xは、NR10、SまたはOを示し
(ここで、R10は水素またはメチルを示す)、
YはNR11またはSを示し
(ここで、R11は水素またはメチルを示す)、
R3は、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを示し
(ここで、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C1−C4−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、2−アミノピリミド−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルおよび1,2,3−オキサジアゾール−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C1−C4−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される)、
R4は、水素またはメチルを示し、
R5は、水素またはメチルを示し、
R6は、水素またはメチルを示し、
R7は、水素またはメチルを示し、
R8は、水素またはメチルを示し、
R9は、水素またはメチルを示す}
で示される基を示し、
{ここで、アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシメチル、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルアミノメチル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、5もしくは6員ヘテロシクリル、5もしくは6員ヘテロシクリルカルボニル、5もしくは6員ヘテロシクリルメチルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から選択される
(ここで、フェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される)}
式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が挙げられる。
UがNを示し、
VがCR12を示し、
WがCHを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCHを示し、
VがCR12を示し、
WがNを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCR16を示し、
VがNを示し、
WがCR17を示し、
AがNを示す、
のいずれかであり
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−CH2R13を示し
{ここで、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルキルカルボニル、C2−C4−アルコキシカルボニルおよびC2−C4−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される)}、
そして、
ここで、
R13は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを示し
(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される)、
R15は、水素を示し、
R16は、水素またはメチルを示し、
R17は、水素またはメチルを示す]、
*はヘテロ環への結合点であり、
nは0の数を示し、
XはNR10を示し
(ここで、R10は水素を示す)、
YはNR11を示し
(ここで、R11は水素またはメチルを示す)、
R3は、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを示し
(ここで、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、2−アミノピリミド−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)、
R4は、水素を示し、
R5は、水素またはメチルを示し、
R6は、水素を示し、
R7は、水素またはメチルを示し、
R8は、水素を示し、
R9は、水素またはメチルを示す}
で示される基を示し、
(ここで、フェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルからなる群から選択される)
式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が挙げられる。
UがNを示し、
VがCR12を示し、
WがCHを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCHを示し、
VがCR12を示し、
WがNを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCR16を示し、
VがNを示し、
WがCR17を示し、
AがNを示す、
のいずれかであり
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示し
{ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、C2−C4−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
(ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される)}、
R15は水素を示し、
R16はメチルを示し、
R17はメチルを示す]
*はヘテロ環への結合点であり、
nは0の数を示し、
XはNR10を示し
(ここで、R10は水素を示す)
YはNR11を示し
(ここで、R11は水素またはメチルを示す)
R3は式
#はYへの結合点であり、
Lは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルを示し、
Mは、水素またはアミノを示す)
で示される基を示し、
R4は、水素を示し、
R5は、水素またはメチルを示し、
R6は、水素を示し、
R7は、水素またはメチルを示し、
R8は、水素を示し、
R9は、水素を示す}、
で示される基を示し、
(ここで、フェニルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される)
式(I)の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が挙げられる。
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示し
{ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、C2−C4−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
(ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される)}、
R16はメチルを示し、
そして、
R17はメチルを示す]、
式(I)の化合物が挙げられる。
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示す
{ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、C2−C4−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
(ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される)}]、
式(I)の化合物が挙げられる。
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示す
{ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、C2−C4−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
(ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される)}]、
式(I)の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、R1が−NHCH2CH2NH−R3を示す(ここで、R3は5−シアノピリド−2−イルを示す)、式(I)の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、nが0の数を示す、式(I)の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、XがNR10を示す(ここで、R10は水素を示す)、式(I)の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、YがNR11を示す(ここで、R11は水素を示す)、式(I)の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、R3が5−シアノピリド−2−イルを示す、式(I)の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が水素を示す、式(I)の化合物が挙げられる。
[A]式
そして、X1はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を示す〕
で示される化合物を、式
で示される化合物と反応させるか、または、
[B]式
そして、AはCR15を示し
(ここで、R15は上記の意味を有する)、
UはNを示し、
VはCR12を示し
(ここで、R12は上記の意味を有する)、
WはCHを示し、
X2は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニル、好ましくはヨウ素または臭素を示す〕
で示される化合物を、鈴木カップリング条件下で、式
Qは、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコラート、または−BF3 −K+を示す〕
で示される化合物と反応させ、式
そして、AはCR15を示し
(ここで、R15は上記の意味を有する)、
UはNを示し、
VはCR12を示し
(ここで、R12は上記の意味を有する)、
WはCHを示す〕
で示される化合物を得る、式(I)の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物を製造するための方法を提供する。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ/または、修飾された様式で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および/または無定形および/または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは、遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
経口投与が好ましい。
方法1:装置:HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX−RP 100A mercury 20mm×4mm;溶離剤A:1lの水+0.5mlの50%のギ酸、溶離剤B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%のギ酸;勾配:0.0分 90%A→0.1分 90%A→3.0分 5%A→4.0分 5%A→4.1分 90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm.
実施例1A
tert−ブチル{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}カルバメート
LCMS(方法6):Rt=1.46分。(m/z=263(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) 7.6 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.32 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 1.37 (s, 9H).
6−[(2−アミノエチル)アミノ]ニコチノニトリル二塩酸塩
LCMS(方法4):Rt=0.51分。(m/z=162(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.98 (q, 2H).
エチル1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
LCMS(方法1):Rt=1.19分。(m/z=327(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.23 (t, 3H).
6−(2,4−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(7H)−オン
LCMS(方法3):Rt=1.79分。(m/z=281(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.5 (s, 1H), 7.83 (s, 1H) 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (s, 1H).
8−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン
LCMS(方法3):Rt=2.43分。(m/z=299(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H) 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (dd,1H).
4−アミノ−2−(メチルスルホニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル
LCMS(方法4):Rt=1.19分。(m/z=204(M+H)+).
tert−ブチル{2−[(4−アミノ−5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]エチル}カルバメート
LCMS(方法4):Rt=1.81分。(m/z=284(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
4−アミノ−2−[(2−アミノエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル二塩酸塩
LCMS(方法6):Rt=0.19分。(m/z=183(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 (d, 2H), 3.0 (d, 2H).
4−アミノ−2−({2−[(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ]エチル}アミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル
LCMS(方法8):Rt=0.88分。(m/z=381(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.46 (t, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.6 (d, 2H), 3.48 (d, 2H).
ジエチル1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレート
LCMS(方法6):Rt=2.34分。(m/z=399(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).
エチル6−(2,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート
LCMS(方法3):Rt=2.31分(m/z=354(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.85 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) 7.83 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
エチル4−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート
LCMS(方法3):Rt=3.15分。(m/z=371(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (s, 1H), 7.84 (d, 1H) 7.73 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
エチル3−アセトアミド−2−オキソブタノエート
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 10.86 (s, 1H), 4.42 (q, 1H) 4.23 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.29 (t, 3H).
N−[1−(5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.21 (d, 2H), 7.56 (m, 3H) 5.36 (q, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).
5,7−ジメチル−2−フェニルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.45 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.6 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
4−クロロ−5,7−ジメチル−2−フェニルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン
LCMS(方法6):Rt=2.17分。(m/z=259(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (dd, 2H), 7.58 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
LCMS(方法3):Rt=1.66分。(m/z=310(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.55 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
6−(2,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルバルデヒド
LCMS(方法8):Rt=1.04分。(m/z=308(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.89 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H).
6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
LCMS(方法6):Rt=0.76分。(m/z=392(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.63 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.7-4.0 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.78 (s, 3H).
4−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
LCMS(方法6):Rt=0.76分。(m/z=392(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.4-2.55 (m, 4H), 2.25-2.4 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オントリフルオロアセテート
LCMS(方法8):Rt=0.75分。(m/z=379(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.79 (s, 1H), 10.31 (s, br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.18 (m, 2H).
4−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン塩酸塩
LCMS(方法6):Rt=1.32分。(m/z=397(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (s, br, 1H), 4.65 (s, br, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 2H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 2H).
6−({2−[(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)アミノ]エチル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル
LCMS(方法8):Rt=0.97分。(m/z=358(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.56 (s, br, 1H), 3.5-3.65 (m, 4H).
tert−ブチル(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメート
LCMS(方法3):Rt=2.41分。(m/z=175(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 1.47 (s, 9H).
tert−ブチル(6−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバメート
LCMS(方法3):Rt=2.19分。(m/z=255(M+H)−).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.46 (s, 9H).
tert−ブチル{6−クロロ−3−[(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン−2−イル}カルバメート
LCMS(方法3):Rt=2.08分。(m/z=270(M+H)−).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.71 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 1.49 (s, 9H).
2−アミノ−6−クロロピリジン−3−カルバルデヒドオキシム塩酸塩
LCMS(方法6):Rt=1.09分。(m/z=172(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.65 (d, 1H).
2−アミノ−6−クロロピリジン−3−カルボニトリル
LCMS(方法6):Rt=1.0分。(m/z=154(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.69 (d, 1H).
tert−ブチル{2−[(6−アミノ−5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}カルバメート
LCMS(方法3):Rt=1.7分。(m/z=278(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.3 (s, 1H), 7.0 (br, s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 3.25 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル二塩酸塩
LCMS(方法6):Rt=0.92分。(m/z=177(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H).
4−(トリフルオロアセチル)モルホリン
LCMS(方法9):Rt=1.22分。(m/z=184(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H).
tert−ブチル[6−クロロ−3−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 1.43 (s, 9H).
tert−ブチル[6−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−3−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル]カルバメート
LCMS(方法6):Rt=2.44分。(m/z=449(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
1−{2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩
LCMS(方法6):Rt=0.73分。(m/z=249(M+H)+).
tert−ブチル3−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
LCMS(方法3):Rt=2.23分。(m/z=303(M+H)+).
6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
LCMS(方法8):Rt=0.27分。(m/z=203(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.58 (s, br), 4.19 (s, br, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 1H), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H).
tert−ブチル3−[(6−アミノ−5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
LCMS(方法6):Rt=1.69分。(m/z=318(M+H)+)
2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル塩酸塩
LCMS(方法8):Rt=0.25分。(m/z=218(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (br m, 1H), 8.97 (br m, 1H), 8.25 (br m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (br s, 2H), 6.01 (d, 1H), 4.16 (br m, 1H), 3.34 (br m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
tert−ブチル3−({6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(トリフルオロアセチル)ピリジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
LCMS(方法6):Rt=2.70分。(m/z=489(M+H)+)
1−[2−アミノ−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン塩酸塩
LCMS(方法6):Rt=0.81分。(m/z=289(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.8.34 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.22 (br, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.56 (m, 1H).
tert−ブチル3−[(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
LCMS(方法6):Rt=1.77分。(m/z=338(M+H)+)
3−ニトロ−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリジン−2,6−ジアミン塩酸塩
LCMS(方法4):Rt=0.86分。(m/z=238(M+H)+)
メチル4−アミノ−2−(メチルスルホニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート
LCMS(方法3):Rt=1.52分。(m/z=237(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 7.36 (s, br, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
tert−ブチル3−{[4−アミノ−5−(メトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
LCMS(方法8):Rt=1.06分。(m/z=357(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 6.79 (s, br, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.35 (s, 11H).
メチル4−アミノ−2−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート二塩酸塩
LCMS(方法8):Rt=0.26分。(m/z=257(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (s, br, 2H), 8.51 (d, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.75-2.94 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.8-1.91 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.43-1.57 (m, 1H).
tert−ブチル3−[(4−アミノ−5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
LCMS(方法8):Rt=1.0分。(m/z=357(M+H)+).
4−アミノ−2−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル二塩酸塩
LCMS(方法9):Rt=0.74分。(m/z=224(M+H)+).
1−[4−アミノ−2−(メチルスルホニル)−1,3−チアゾール−5−イル]エタノン
LCMS(方法3):Rt=1.17分。(m/z=221(M+H)+).
tert−ブチル3−[(5−アセチル−4−アミノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
LCMS(方法8):Rt=1.87分。(m/z=341(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (d, 1H), 7.70 (s, br, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
1−[4−アミノ−2−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]エタノン二塩酸塩
LCMS(方法9):Rt=0.81分。(m/z=241(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (s, br, 2H), 8.93 (d, 1H), 7.7 (s, br, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.8-1.93 (m, 1H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.45-1.6 (m, 1H).
メチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−クロロピリジン−3−カルボキシレート
LCMS(方法8):Rt=1.25分。(m/z=187(M+H−Boc)+)
メチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)ピリジン−3−カルボキシレート
LCMS(方法8):Rt=1.32分。(m/z=411(M+H)+).
メチル2−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボキシレート二塩酸塩
LCMS(方法9):Rt=0.75分。(m/z=212(M+H−2HCl)+).
6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ホルミルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル
LCMS(方法9):Rt=2.50分。(m/z=452(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.55-3.7 (m, 4H).
6−(2,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸
LCMS(方法6):Rt=1.31分。(m/z=324(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (br, 1H), 11.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H).
6−(2,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド
LCMS(方法3):Rt=1.69分。(m/z=323(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.77 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H).
4−クロロ−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボニトリル
LCMS(方法3):Rt=2.86分。(m/z=323(M+H)+).
実施例1
6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]ニコチノニトリル
LCMS(方法6):Rt=1.97分。(m/z=424(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, br, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 6.53 (s, br, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.58 (t, br, 2H).
4−アミノ−2−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル]アミノ}エチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(方法8):Rt=1.16分。(m/z=444(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.9 (s, broad, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.49 (q, 2H).
エチル4−({2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}アミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート
LCMS(方法6):Rt=2.31分。(m/z=496(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.7-3.55 (m, 4H), 1.34 (s, 3H).
4−({2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}アミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸塩酸塩
LCMS(方法3):Rt=2.59分。(m/z=468(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.77 (s, broad, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.7-3.56 (m, 4H).
最初に0.16mmolの酸(実施例4)を2mlのDMFに充填し、0.17mmolのHATU、0.48mmolのN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.21mmolのアミンを連続して加える。混合物を室温で12時間撹拌した。分取HPLCにより精製し、生成物を理論値の60%−95%で固体として得る。
下記化合物をアミドカップリング実験のための一般的な記載にしたがって製造した。
6−({2−[(5,7−ジメチル−2−フェニルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)アミノ]エチル}アミノ)ニコチノニトリル
LCMS(方法6):Rt=1.40分。(m/z=385(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.55 (q, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 3.86 (q, 2H), 3.67 (s, broad, 2H), 2.5 (s, 6H).
4−アミノ−2−{[2−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル}アミノ)エチル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−カルボニトリルトリフルオロアセテート
LCMS(方法8):Rt=1.16分。(m/z=445(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.74 (s, broad, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.54 (q, 2H).
エチル4−({2−[(4−アミノ−5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]エチル}アミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート
LCMS(方法3):Rt=2.58分。(m/z=517(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.70 (s, br, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 1.34 (t, 3H).
エチル4−{3−[(4−アミノ−5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート
LCMS(方法8):Rt=1.47分。(m/z=557(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.8 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.3-4.44 (m, 3H), 4.08 (d, 1H), 3.86 (s, br, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (t, 2H), 1.35 (t, 3H).
エチル4−{3−[(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレートトリフルオロアセテート
LCMS(方法6):Rt=2.56分。(m/z=571(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
エチル4−{3−[(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレートトリフルオロアセテート
LCMS(方法6):Rt=2.56分。(m/z=571(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
エチル4−(3−{[4−アミノ−5−(メトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート
LCMS(方法6):Rt=2.58分。(m/z=590(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.81 (s, br, 2H), 4.37 (m, 3H), 4.13 (dt, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.34 (t, 3H).
エチル4−{3−[(6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレートトリフルオロアセテート
LCMS(方法6):Rt=2.56分。(m/z=571(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
エチル4−{3−[(5−アセチル−4−アミノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレートトリフルオロアセテート
LCMS(方法6):Rt=2.40分。(m/z=574(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.31-4.43 (m, 3H), 4.13 (d, 2H), 3.85 (s, br, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.6-1.72 (m, 2H), 1.34 (t, 3H).
1−{2−アミノ−6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノントリフルオロアセテート
LCMS(方法3):Rt=1.84分。(m/z=609(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.41 (s, br, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (s, br, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.51-3.75 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.19 (m, 2H).
4−アミノ−2−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル
LCMS(方法8):Rt=1.10分。(m/z=475(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.69 (s, br, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.51 (m, 2H).
4−アミノ−2−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル
LCMS(方法8):Rt=1.10分。(m/z=475(M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.69 (s, br, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.51 (m, 2H).
6−[(2−{[6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(モルホリン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ニコチノニトリル塩酸塩
LCMS(方法3):Rt=1.74分。(m/z=523(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.0 (br, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 2H).
4−({2−[(4−アミノ−5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]エチル}アミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボニトリル
LCMS(方法3):Rt=2.63分。(m/z=470(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 6.69 (br, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.53 (m, 2H).
4−({2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル}アミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボニトリル
LCMS(方法3):Rt=2.82分。(m/z=449(M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 4H).
本発明の化合物の血液疾患の処置に対する適合性は、以下のアッセイ系で示すことができる:
インビトロアッセイ
活性物質の阻害活性を生化学的アッセイで決定する。この目的のために必要な成分を透明底の黒色384ウェルマイクロタイタープレート(Greinerから、カタログ番号781092)で混合する。この文脈では、384ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルのために必要なものは、5nMのGSK3β(Upstateから、カタログ番号xy)、40μMのGSK3β基質GSM(配列H−RRRPASVPPSPSLSRHS−(pS)−HQRR、Upstateから、カタログ番号2−533)、30μMのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド NADH(Roche Diagnostics、カタログ番号10107735)、50μMのアデノシン三リン酸 ATP(Sigmaから、カタログ番号A7966)および2mMのホスホエノールピルビン酸塩(Rocheから、カタログ番号128112)である。生化学的反応が起こる必要な反応バッファーは、50mMのTrizma塩酸塩 Tris−HCl pH:7.5(Sigmaから、カタログ番号T3253)、5mMの塩化マグネシウム MgCl2(Sigmaから、カタログ番号M8266)、0.2mMのDL−ジチオスレイトール DTT(Sigmaから、カタログ番号D9779)、2mMのエチレンジアミンテトラ酢酸 EDTA(Sigmaから、カタログ番号E6758)、0.01%のTriton X−100(Sigmaから、カタログ番号T8787)および0.05%のウシ血清アルブミン BSA(Sigmaから、カタログ番号B4287)からなる。
成体造血幹細胞は膜関連タンパク質の特異的発現により特徴付けられる。これらの表面マーカーをこれらの分子量に対して適切である適当な数で提供する。このクラスは、また、CD34と呼ばれ、成体造血幹細胞の同定、特徴解析および単離のために役立つ分子を含む。これらの幹細胞はさらに、骨髄、末梢血または臍帯血から単離することができる。これらの細胞はインビトロ培養で生存が限定されるが、培養培地への種々の添加により増殖および分化を刺激することができる。CD34−陽性細胞をここでグリコーゲンシンターゼキナーゼ3の活性に対する物質の影響を試験するために使用する。この目的のために、第1の段階において、単核細胞を分画遠心法段階により臍帯血から単離する。
本発明の化合物のインビボ効果試験を体重18−22gの6週齢オスC57BL/6マウス(Charles River, Sulzfeld, Germany)を使用して実施する。これらの動物を、12時間の明暗サイクルで、一定気候条件下で、水およびマウス食餌の不断給餌で、これらの種に適切に維持する。使用される化学療法剤の濃縮物を、製造業者の指示にしたがって腹部の尾側3分の1(caudal third of the abdomen)に腹腔内(i.p.)注射により動物に投与する。同じ方法を本発明に関する物質に適用する。血液サンプルをパスツールピペットを使用して後眼窩静脈叢から取る。好中球顆粒球の数をフローサイトメトリーシステムを使用して完全自動で測定する。
ヒトのCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4を阻害する物質の能力をCYPイソ型特異的代謝産物を形成する標準基質(下記参照)の存在下で、プールしたヒト肝臓ミクロソームを酵素源として使用して試験する。阻害効果を6つの異なる濃度の試験化合物(1.5、3.1、6.3、12.5、25および50μM)で試験し、試験化合物の非存在下で標準基質のCYPイソ型特異的代謝産物形成の程度と比較し、対応するIC50値を計算する。単一のCYPイソ型を特異的に阻害する標準阻害剤を、得られる結果の対照として使用する。
それぞれの場合に6つの異なる濃度の試験化合物(可能性のある阻害剤)の存在下でのフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファンまたはミダゾラムとヒト肝臓ミクロソームのインキュベーションをワークステーション(Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany)で実施する。標準インキュベーション混合物は全量200μlで1.3mMのNADP、3.3mMのMgCl2×6H2O、3.3mMグルコース6リン酸、グルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ(0.4U/ml)および100mMのリン酸バッファー(pH7.4)を含む。試験化合物を好ましくはアセトニトリルに溶解する。96ウェルプレートを規定の時間、37℃で、プールしたヒト肝臓ミクロソームとインキュベートする。反応は適当な内部標準を含む100μlのアセトニトリルの添加により停止する。沈殿したタンパク質を遠心分離により除去し、上清を合わせ、LC−MS/MSにより分析する。
必要な試薬:
・PBSバッファー pH6.5:61.86gの塩化ナトリウム(市販)(例えば、Merckから、Art. No. 1.06404.1000)、39.54gのリン酸二水素ナトリウム(市販)(例えば、Merckから、Art. No. 1.06346.1000)および83.35gの1Nの水酸化ナトリウム溶液(例えば、Bernd Kraft GmbH、Art. No. 01030.4000から)を1リットルメスフラスコ中に量り入れ、水で調節し、混合物を約1時間撹拌する。500mlのこの溶液を5リットルメスフラスコに移し、水で調節する。pH6.5に1Nの水酸化ナトリウム溶液を使用して調節する。
・ジメチルスルホキシド(例えば、Bakerから、Art. No. 7157.2500)
・蒸留水
・アセトニトリル Chromasolv(例えば、Riedel−de Haen Art. No. 34851)
・50%濃度ギ酸(市販)(例えば、Fluka Art. No. 09676)
少なくとも1.5mgの試験物質を、付属のスクリューキャップおよび隔壁を備えたWide Mouth 10mm Screw V−Vial(Glastechnik Graefenroda GmbH、Art. No. 8004−WM−H/V 15μから)に正確に量り入れ、ジメチルスルホキシドを50mg/mlの濃度に加え、混合物を30分ボルテックスする。
必要なピペッティング工程を、液体処理ロボットを使用して96ウェルの1.2mlのディープウェルプレート(DWP)(例えば、HJ−Bioanalytik GmbH Art. No. 850289)で実施する。使用する溶媒はアセトニトリル Chromasolv/蒸留水 8:2の混合物である。
キャリブレーション溶液4(60ng/ml):270μlの溶媒混合物を30μlのキャリブレーション溶液5に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液3(12ng/ml):400μlの溶媒混合物を100μlのキャリブレーション溶液4に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液2(1.2ng/ml):270μlの溶媒混合物を30μlのキャリブレーション溶液3に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液1(0.6ng/ml):150μlの溶媒混合物を150μlのキャリブレーション溶液2に加え、混合物をホモジナイズする。
必要なピペッティング工程を液体処理ロボットを使用して96ウェルの1.2mlのDWP(例えば、HJ−Bioanalytik GmbH Art. No. 850289)で実施する。
1000μlのPBSバッファー pH6.5を10.1μlの貯蔵溶液に加える。
必要なピペッティング工程を液体処理ロボットを使用して96ウェルの1.2mlのDWP(例えば、HJ−Bioanalytik GmbH Art. No. 850289)で実施する。
サンプルをHPLC/MS−MSにより分析する。定量化を試験化合物の5点検量線を使用して実施する。溶解度をmg/lで示す。分析順序:1)ブランク(溶媒混合物);2)キャリブレーション溶液 0.6ng/ml;3)キャリブレーション溶液 1.2ng/ml;4)キャリブレーション溶液 12ng/ml;5)キャリブレーション溶液 60ng/ml;6)キャリブレーション溶液 600ng/ml;7)ブランク(溶媒混合物);8)サンプル溶液 1:1000;7)サンプル溶液 1:10。
HPLC:Agilent 1100、quat. pump(G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、デガッサー(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A);カラム:Oasis HLB 20mm×2.1mm、25μ;温度:40℃;移動相A:水+0.5mlのギ酸/l;移動相B:アセトニトリル+0.5mlのギ酸/l;流速:2.5ml/分;停止時間1.5分;勾配:0分 95% A、5% B;勾配:0−0.5分 5% A、95% B;0.5−0.84分 5% A、95% B;勾配:0.84−0.85分 95% A、5% B; 0.85−1.5分 95% A、5% B。
それぞれの試験物質に対して、装置パラメーターは、MassLynx/QuanOptimizeソフトウェアを使用して、上記貯蔵溶液(第2の1:100希釈物)の注入により自動的に最適化する。
本発明の物質は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
実施例1の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%濃度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状は上記参照)。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (キサンタンゴム)(FMC, USA)400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明の化合物の単回用量100mgに相当する。
製造:
Rhodigelをエタノールに懸濁し、実施例1の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約6時間、Rhodigelの膨張が完了するまで撹拌する。
組成:
実施例1の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用の水250g。
製造:
実施例1の化合物をポリエチレングリコール400と共に撹拌により水に溶解する。この溶液を濾過滅菌し(孔の直径0.22μm)、無菌条件下で加熱滅菌した点滴瓶に分配する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
Claims (14)
- 式
UはNを示し、
VはCR12を示し、
WはCHを示し、
AはCR15を示すか、
または、
UはCHを示し、
VはCR12を示し、
WはNを示し、
AはCR15を示すか、
または、
UはCR16を示し、
VはNを示し、
WはCR17を示し、
AはNを示す、
のいずれかであり
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、5もしくは6員ヘテロシクリルカルボニル、−CH2R13または−CH2CH2R14を示し
{ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、5もしくは6員ヘテロシクリルおよびフェニルからなる群から選択される
(ここで、フェニルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)}、
そして、
ここで、
R13は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを示し
(ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)、
そして、
ここで、
R14は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを示し
(ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)、
R15は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C3−アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシクロプロピルを示し、
R16は、水素またはメチルを示し、
R17は、水素またはメチルを示す]、
R1は、式
*はヘテロ環への結合点であり、
nは0または1の数を示し、
Xは、NR10、SまたはOを示し
(ここで、R10は水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示す)、
Yは、NR11またはSを示し
(ここで、R11は、水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示す)、
R3は、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、2−(モノ−C1−C4−アルキルアミノ)ピリミド−4−イル、2−(モノ−C3−C4−シクロアルキルアミノ)ピリミド−4−イル、ピリダジン−3(2H)−オン−6−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イルまたは1,2−ピラゾール−5−イルを示し
{ここで、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C3−C4−シクロアルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC3−C6−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択され
(ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)、
そして、
ここで、2−アミノピリミド−4−イル、2−(モノ−C1−C4−アルキルアミノ)ピリミド−4−イル、2−(モノ−C3−C4−シクロアルキルアミノ)ピリミド−4−イル、ピリダジン−3(2H)−オン−6−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン−5−イルおよび1,2−ピラゾール−5−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C3−C4−シクロアルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC3−C6−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される}、
R4は、水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
R5は、水素またはC1−C3−アルキルを示し、
R6は、水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
R7は、水素またはC1−C3−アルキルを示し、
R8は、水素、C1−C3−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
R9は、水素またはC1−C3−アルキルを示す]
で示される基を示し、
R2は、C6−C10−アリールまたは5から10員ヘテロアリールを示す
{ここで、アリールおよびヘテロアリールは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシメチル、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルアミノメチル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、5もしくは6員ヘテロシクリル、5もしくは6員ヘテロシクリルカルボニル、5もしくは6員ヘテロシクリルメチルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から選択されるか
(ここで、フェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される)、
または、
アリール上の置換基のうち2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって1,3−ジオキソランまたは1,4−ジオキサンを形成する}〕
で示される化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - UがNを示し、
VがCR12を示し、
WがCHを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCHを示し、
VがCR12を示し、
WがNを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCR16を示し、
VがNを示し、
WがCR17を示し、
AがNを示す、
のいずれかであり
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、5もしくは6員ヘテロシクリルカルボニル、−CH2R13または−CH2CH2R14を示し
{ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノおよび5もしくは6員ヘテロシクリルからなる群から選択される
(ここで、ヘテロシクリルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)}、
そして、
ここで、
R13は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C3−C6−シクロアルキルアミノまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを示し
(ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)、
そして、
ここで、
R14は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを示し
(ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)、
R15は、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを示し、
R16は、水素またはメチルを示し、
R17は、水素またはメチルを示す]、
R1が式
*はヘテロ環への結合点であり、
nは0または1の数を示し、
Xは、NR10、SまたはOを示し
(ここで、R10は水素またはメチルを示す)、
Yは、NR11またはSを示し
(ここで、R11は水素またはメチルを示す)、
R3は、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを示し
(ここで、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C1−C4−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、2−アミノピリミド−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルおよび1,2,3−オキサジアゾール−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、C1−C4−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される)、
R4は、水素またはメチルを示し、
R5は、水素またはメチルを示し、
R6は、水素またはメチルを示し、
R7は、水素またはメチルを示し、
R8は、水素またはメチルを示し、
R9は、水素またはメチルを示す}
で示される基を示し、
R2が、C6−C10−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルを示す
{ここで、アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシメチル、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルアミノメチル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、5もしくは6員ヘテロシクリル、5もしくは6員ヘテロシクリルカルボニル、5もしくは6員ヘテロシクリルメチルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から選択される
(ここで、フェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、1から3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される)}
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - UがNを示し、
VがCR12を示し、
WがCHを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCHを示し、
VがCR12を示し、
WがNを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCR16を示し、
VがNを示し、
WがCR17を示し、
AがNを示す、
のいずれかであり
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−CH2R13を示し
{ここで、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルキルカルボニル、C2−C4−アルコキシカルボニルおよびC2−C4−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される)}、
そして、
ここで、
R13は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを示し
(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される)、
R15は水素を示し、
R16は水素またはメチルを示し、
R17は水素またはメチルを示す]、
R1が式
*はヘテロ環への結合点であり、
nは0の数を示し、
XはNR10を示し
(ここで、R10は水素を示す)、
YはNR11を示し
(ここで、R11は水素またはメチルを示す)、
R3は、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、2−アミノピリミド−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたは1,3−チアゾール−4−イルを示し
(ここで、2−ピリジル、ピリミド−2−イル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3−チアゾール−4−イルは、1または2個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、2−アミノピリミド−4−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)、
R4は、水素を示し、
R5は、水素またはメチルを示し、
R6は、水素を示し、
R7は、水素またはメチルを示し、
R8は、水素を示し、
R9は、水素またはメチルを示す}
で示される基を示し、
R2が、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを示す
(ここで、フェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルからなる群から選択される)
ことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - UがNを示し、
VがCR12を示し、
WがCHを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCHを示し、
VがCR12を示し、
WがNを示し、
AがCR15を示すか、
または、
UがCR16を示し、
VがNを示し、
WがCR17を示し、
AがNを示す、
のいずれかであり
[ここで、
R12は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示し
{ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、C2−C4−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C4−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
(ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される)}、
R15は水素を示し、
R16はメチルを示し、
R17はメチルを示す]、
R1が、式
*はヘテロ環への結合点であり、
nは0の数を示し、
XはNR10を示し
(ここで、R10は水素を示す)
YはNR11を示し
(ここで、R11は水素またはメチルを示す)
R3は式
#はYへの結合点であり、
Lは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルを示し、
Mは水素またはアミノを示す)
で示される基を示し、
R4は、水素を示し、
R5は、水素またはメチルを示し、
R6は、水素を示し、
R7は、水素またはメチルを示し、
R8は、水素を示し、
R9は、水素を示す}、
で示される基を示し、
R2がフェニルを示す
(ここで、フェニルは、1から2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される)
ことを特徴とする、請求項1乃至請求項3のいずれかに記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - X 1 は、塩素またはフッ素を示す、請求項5に記載の方法。
- [B]式
そして、AはCR 15 を示し
(ここで、R 15 は請求項1に定義の意味を有する)、
UはNを示し、
VはCR 12 を示し
(ここで、R 12 は請求項1に定義の意味を有する)、
WはCHを示し、
X 2 は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニルを示す〕
で示される化合物を、鈴木カップリング条件下で、式
Qは−B(OH) 2 、ボロン酸エステル、または−BF 3 − K + を示す〕
で示される化合物と反応させ、式
そして、AはCR 15 を示し
(ここで、R 15 は請求項1に定義の意味を有する)、
UはNを示し、
VはCR 12 を示し
(ここで、R 12 は請求項1に定義の意味を有する)、
WはCHを示す〕
で示される化合物を得ることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を製造するための方法。 - X 2 は、ヨウ素または臭素を示す、請求項7に記載の方法。
- Qは、ボロン酸ピナコラートを示す、請求項7または8に記載の方法。
- 疾患の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1乃至請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 血液疾患の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1乃至請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1乃至請求項4のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 血液疾患の処置および/または予防のための、請求項12に記載の医薬。
- 骨髄、末梢血または臍帯血からの成体造血幹細胞の効率的なエキソビボ増殖のための請求項1乃至請求項4のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
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