CN107778282B - 喹啉-吲哚衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹啉‑吲哚衍生物及其在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药品中的应用。本发明的喹啉‑吲哚衍生物是多靶点抗阿尔茨海默病活性分子，具有诱导神经细胞PC12神经元数目增加、神经元分化、抗氧化、抑制Aβ聚集和解聚作用，可以促成年小鼠大脑海马区神经元形成、长期性口服具有改善阿尔兹海默病小鼠APP/PS1认知能力及空间记忆。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种喹啉-吲哚衍生及其在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药品中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆症，是一种以记忆力减退、认知功能障碍为主要临床症状的中枢神经系统退行性疾病，AD的发病率随着年龄增长而急剧上升。据统计，全球约有超过3700万AD患者，随着人口老年化的加速，该疾病患者数目会以平均每3秒钟一例的速率增长，到2030年，该疾病在人群中的密度会由2015年的1/155上升到1/100。目前治疗阿尔茨海默病的临床药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、利凡斯的明及石杉碱甲等。但是这些药物只能在一定程度上减缓疾病的进程，不能起到治愈的作用。
阿尔茨海默病的发病机理非常复杂，主要有以下三大病理特征：神经元细胞和突触丢失导致神经元功能失衡、大脑内β淀粉样蛋白沉积引起的神经炎斑块、微管与tau蛋白的异常结合形成的神经元纤维缠结。科学界提出了很多导致阿尔茨海默病发病的机制，如胆碱能降低、淀粉样蛋白毒性、氧化应激及自由基损伤、tau蛋白磷酸化、遗传、炎症等学说。近年来研究证明，一方面，尽管目前临床上已经有一些阻断或清除神经毒素的治疗药物，从而保护人体内正常的神经元细胞，但对于已经凋亡或丢失的神经元细胞却无法挽回(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103,8233-8238)。通过研发具有特殊功能、良好血脑屏障通透性的小分子化合物，促进大脑海马DG区神经干细胞的分裂、分化，可以有效治疗阿尔茨海默病(Cell 2010,142,39-51)。另一方面，β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的淀粉样斑块是AD的发病重要原因，大量研究证明，生物金属离子如Cu2+,Fe2+,Zn2+可以促进氧化应激(ROS)的发生以及Aβ的聚集(J.Am.Chem.Soc.2007,7453-7463)。鉴于老年痴呆症的发病机理复杂，设计合成多靶点药物分子，同时作用于疾病网络中的多个靶点，产生协同效应，达到最佳的治疗效果，是当今药物研究的重要趋势之一。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种具有促进成年哺乳动物大脑海马区神经元细胞形成、调控Aβ聚集及抗氧化活性的喹啉-吲哚衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述喹啉-吲哚衍生物在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药品中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
喹啉-吲哚衍生物的结构式如式一所示：
其中：
(1)X1、X2为彼此独立的H或卤素；
(2)R1、R2、R3、R4彼此独立的为下述基团中的一种：H、OH、NO2、CN、卤素、C1-C4的烷基、一个或多个卤原子取代的C1-C4的烷基、一个或多个羟基取代的C1-C4的烷基、一个或多个C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、NR5R6、COOR7、NHCOR8、NHSO2R9或NHCOOR10；其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10彼此独立的为H或C1-C4的烷基。
上述喹啉-吲哚衍生物的制备方法，包括下述步骤：首先，将氢取代或卤素取代的喹啉衍生物(1)，与2-硝基苯甲醛衍生物进行缩合反应得到苯乙烯基喹啉衍生物(2)，CO条件下催化还原硝基，同时关环制备吲哚衍生物(3)，碱性条件脱去乙酰基，得到喹啉-吲哚衍生物(式一)。
喹啉-吲哚衍生物的合成路线如下所示：
本发明还提供上述喹啉-吲哚衍生物的药学上可接受的盐，即喹啉-吲哚衍生物与酸的加成盐，采用公知的成盐方法制备得到。所述酸优选盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
通过体外活性测试实验表明，本发明的喹啉-吲哚衍生物具有诱导未分化神经细胞PC12突触形成、抑制Aβ聚集、Aβ解聚作用、抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用以及细胞内抗氧化活性；体内实验结果表明，渗透泵脑内注射或者口服喹啉-吲哚衍生物可以选择性、显著性促进成年小鼠C57BL/6大脑海马区神经元形成，长期性口服喹啉-吲哚衍生物可以显著性改善经典双转基因阿尔茨海默病小鼠APP/PS1的空间记忆以及认知能力，因此，喹啉-吲哚衍生物可用于制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物。
上述喹啉-吲哚衍生物在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用，以喹啉-吲哚衍生物为活性成分，可以有效地治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病。
上述喹啉-吲哚衍生物以药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化物优选水合物。
本发明还提供一种用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述喹啉-吲哚衍生物和药学上可接受的辅助剂；还可以包含促中枢神经元再生剂、抗氧化剂、抗炎剂或者神经保护剂。所述药物组合物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明的喹啉-吲哚衍生物是多靶点抗阿尔茨海默病活性分子，具有诱导神经细胞PC12神经元数目增加、神经元分化、抗氧化、抑制Aβ聚集和解聚作用。
(2)本发明的喹啉-吲哚衍生物具有较强的金属离子络合能力和抑制神经炎症的功效。
(3)本发明的喹啉-吲哚衍生物具有促成年小鼠大脑海马区神经元形成、长期性口服具有改善阿尔兹海默病小鼠APP/PS1认知能力及空间记忆。
附图说明
图1为喹啉-吲哚衍生物促进神经细胞PC12数目增加的实验结果。
图2为喹啉-吲哚衍生物促进神经细胞PC12分化的实验结果。
图3为将喹啉-吲哚衍生物连续7天匀速注射到成年小鼠大脑的实验过程示意图。
图4为脑内注射喹啉-吲哚衍生物对成年小鼠大脑海马区神经元形成的促进作用。
图5：
(A)(1)连续口服化合物80天治疗阿尔兹海默病小鼠期间的平均体重；
(2)化合物治疗后小鼠水迷宫定位航行实验结果；
(B)化合物治疗后水迷宫定位航行实验中各组小鼠游泳路径图。
图6：
(A)化合物治疗后阿尔兹海默病小鼠水迷宫空间搜索实验结果：
(1)平均游泳速度；(2)穿越虚拟平台次数；(3)穿越有效区域次数；(4)虚拟平台处停留时间；(5)有效区域处停留时间；(6)目标象限处停留时间；(7)虚拟平台处停留路径；(8)有效区域处停留路径；(9)目标象限处停留路径。
(B)水迷宫空间搜索实验各组小鼠游泳路径图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：2-(5-羟基-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉
(1)步骤1：(E)-2-(5-乙酰氧基-2-硝基)-8-乙酰氧基喹啉的合成
向100mL的圆底瓶中加入1.59g(10mmol)2-甲基-8-羟基喹啉和1.67g(10mmol)2-硝基-5-羟基苯甲醛，16mL乙酸酐，150℃下搅拌12h，冷却至室温后，加入50mL水，室温搅拌1h后，抽滤，水洗，真空干燥，得黄色固体即(E)-2-(5-乙酰氧基-2-硝基)-8-乙酰氧基喹啉3.12g，产率81％。Rf＝0.36(petroleum/EtOAc＝2/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝16.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝16.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),2.57(s,3H),2.37(s,3H).LC/MS(ESI):393.1[M+H]+.
(2)步骤2：2-(5-乙酰氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-乙酰氧基喹啉的合成
向100mL的高压反应釜中加入3.0g(7mmol)(E)-2-(5-乙酰氧基-2-硝基)-8-乙酰氧基喹啉,10mL N,N-二甲基甲酰胺，157mg(0.7mmol)Pd(OAc)2，138mg(0.7mmol)1,10菲啰啉，80℃反应12h，冷却至室温后，加入40mL水，室温搅拌1h，抽滤得淡黄色固体即2-(5-乙酰氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-乙酰氧基喹啉2.9g，产率82％。Rf＝0.21(petroleum/EtOAc＝2/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),7.36(dd,J＝5.5,3.3Hz,2H),7.12(d,J＝1.3Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.33(s,3H).LC/MS(ESI):361.1[M+H]+.
(3)步骤3：2-(5-羟基-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉的合成
向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5-乙酰氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5-羟基-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉。产率87％。Rf＝0.31(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 282.7-283.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.61(s),150.84(s),147.82(s),137.18(d,J＝6.1Hz),137.07(s),136.49(s),131.75(d,J＝14.8Hz),129.21(d,J＝4.4Hz),127.13(s),126.95(s),118.58(s),117.43(s),113.97(d,J＝9.7Hz),111.76(d,J＝5.1Hz),110.75(d,J＝5.3Hz),104.33(d,J＝7.8Hz),101.29(d,J＝4.6Hz).FT-IR 3480,3399,3357,1708,1632,1598,1566,1548,1504,1442,1420,1338,1314,1242,1210,1135,1081,949,834,783,753,719,665,618,467；HRMS(ESI)m/z[M-H]-for C17H12N2O2pred.275.0826,meas.275.0820；HPLC purity:97.30％,retention time:4.914min.
实施例2：2-(1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(1-H-吲哚-2-取代)-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉。具体实施步骤类似于实施例1，产率83％。Rf＝0.35(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 241.5-242.3℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.34–7.25(m,2H),7.22–7.16(m,2H),7.16–7.09(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.76,148.17,137.48,137.06,136.73,136.23,128.99,127.56,127.28,124.04,121.54,120.48,119.16,118.12,111.43,110.92,103.18.FT-IR 3397,3369,3046,1598,1566,1505,1441,1413,1338,1308,1244,1142,1084,831,784,753,720,661,471；HRMS(ESI)m/z[M-H]-forC17H12N2O pred.259.0877,meas.259.0866；HPLC purity:98.43％,retention time:8.960min.
实施例3：2-(5-氟-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5-氟-1-H-吲哚-2-取代)-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5-氟-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉。产率91％。Rf＝0.39(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 257.2-257.8℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.49–7.38(m,3H),7.36(s,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(td,J＝9.3,2.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.80(s),156.49(s),153.47(s),147.83(s),139.31(s),137.76(s),137.32(s),134.24(s),129.19(d,J＝10.5Hz),127.95(s),119.21(s),117.95(s),112.99(d,J＝9.7Hz),112.04(d,J＝26.3Hz),111.52(s),105.97(d,J＝23.1Hz),102.56(d,J＝4.8Hz).FT-IR3390,3364,3051,1628,1599,1567,1549,1507,1494,1442,1418,1315,1286,1243,1201,1129,1110,953,832,782,752,717,657,605,566,484,462；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C17H11FN2O pred.279.0928,meas.279.0929；HPLC purity:95.24％,retention time:7.403min.
实施例4：2-(5-氯-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5-氯-1-H-吲哚-2-取代)-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5-氯-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉。产率86％。Rf＝0.41(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 305.5-306.3℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.40,147.70,139.06,137.71,137.35,135.90,130.13,128.01,127.97,124.61,123.64,120.66,119.23,118.02,113.48,111.52,102.09.FT-IR3374,3328,2923,1599,1569,1547,1506,1440,1471,1412,1318,1245,1225,1183,1142,1083,1058,915,832,778,748,716,689,655,605,571,533,476；HRMS(ESI)m/z[M+H]+forC17H11ClN2O pred.295.0633,meas.295.0630；HPLC purity:97.89％,retention time:7.495min.
实施例5：2-(5,6-二甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5,6-二甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5,6-二甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉。产率83％。Rf＝0.32(petroleum/EtOAc＝1/1),mp320.1-320.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.47–7.32(m,2H),7.21–7.13(m,2H),7.11(s,1H),7.00(s,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.17,148.70,148.45,145.54,137.79,136.90,135.99,132.57,127.44,127.20,121.87,118.87,117.94,111.31,103.21,102.78,94.78,56.20,55.98.FT-IR 3426,3381,3005,2933,1626,1598,1566,1544,1509,1483,1452,1440,1406,1390,1347,1317,1287,1245,1211,1133,1006,887,849,833,796,743,720,651,600,572,476,457；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C19H16N2O3pred.321.1234,meas.321.1224；HPLC purity:99.23％,retention time:7.600min.
实施例6：2-(5-羟基-6-甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5-羟基-6-甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5-羟基-6-甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-8-羟基喹啉，产率81％。Rf＝0.28(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 302.2-302.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.75(s,1H),9.64(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝3.0Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.63(s,1H),3.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.12,148.66,148.18,139.59,137.82,136.71,135.33,131.78,127.33,126.94,123.24,118.95,117.89,115.15,111.15,103.22,93.52,56.38.FT-IR 3476,3413,3353,3018,2947,1662,1587,1558,1531,1511,1479,1447,1436,1418,1386,1351,1309,1290,1268,1209,1142,1062,879,852,841,789,745,728,649,606,574,469,458；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C18H12N2O3pred.307.1077,meas.307.1063；HPLC purity:95.80％,retention time:7.385min.
实施例7：2-(1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉，产率93％。Rf＝0.36(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 265.0-265.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),8.36(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.70(d,J＝2.6Hz),149.10(s),138.43(s),137.71(d,J＝15.6Hz),136.53(d,J＝13.8Hz),133.72(s),128.89(d,J＝4.4Hz),127.39(s),124.32(s),123.75(s),121.95(s),120.32(s),119.62(s),115.58(s),112.05(d,J＝5.6Hz),104.00(d,J＝3.5Hz).FT-IR 3524,3401,3319,3059,1657,1617,1596,1545,1493,1435,1415,1392,1340,1306,1250,1218,1182,1146,982,948,890,858,829,785,746,725,625,560,487,441；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C17H10Cl2N2O pred.329.0242,meas.329.0243；HPLC purity:98.28％,retention time:7.370min.
实施例8：2-(5-氟-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5-氟-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5-氟-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉，产率84％。Rf＝0.31(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 278.7-279.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(d,J＝8.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.52(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.45–7.42(m,2H),7.11(td,J＝9.2,2.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.68(d,J＝232.9Hz),149.47(s),149.15(s),138.43(s),138.27(d,J＝14.5Hz),134.45(d,J＝15.6Hz),134.00(s),129.00(dd,J＝10.6,3.8Hz),127.65(s),123.92(s),120.43(s),119.67(s),115.66(s),113.21(dd,J＝9.1,5.5Hz),112.70(d,J＝26.4Hz),106.15(d,J＝23.3Hz),103.95(d,J＝3.9Hz).FT-IR 3521,3292,3069,1614,1595,1545,1490,1435,1417,1343,1306,1254,1223,1199,1146,1111,985,952,850,829,780,722,826,594,557,496,484,440；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C17H9Cl2FN2Opred.347.0149,meas.347.0152；HPLC purity:96.21％,retention time:7.366min.
实施例9：2-(5-氯-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5-氯-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5-氯-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉，产率77％。Rf＝0.37(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 293.1-294.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),8.47(d,J＝0.9Hz,1H),8.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(d,J＝13.7Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.11,150.21,146.34,144.68,143.43,132.61,131.94,127.65,124.99,121.34,119.50,119.36,118.70,116.98,115.73,105.10,99.85.FT-IR 3594,3516,3438,3318,3074,1717,1618,1595,1559,1542,1493,1471,1435,1410,1390,1341,1305,1255,1218,1178,1146,1060,983,948,918,864,851,831,792,746,721,690,629,557,490,440；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C17H9Cl3N2O pred.362.9853,meas.362.9839；HPLC purity:99.37％,retention time:9.760min.
实施例10：2-(5-羟基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5-羟基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5-羟基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉，产率90％。Rf＝0.36(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 276.4-277.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝8.7Hz,8H),8.07(d,J＝8.7Hz,8H),7.43–7.35(m,16H),7.30(d,J＝8.7Hz,8H),7.17(s,8H),7.11(dd,J＝7.0,1.6Hz,8H),6.94(d,J＝2.0Hz,8H),6.77(dd,J＝8.7,2.2Hz,8H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.61(s),150.84(s),147.82(s),137.18(d,J＝6.1Hz),137.07(s),136.49(s),131.75(d,J＝14.8Hz),129.21(d,J＝4.4Hz),127.13(s),126.95(s),118.58(s),117.43(s),113.97(d,J＝9.7Hz),111.76(d,J＝5.1Hz),110.75(d,J＝5.3Hz),104.33(d,J＝7.8Hz),101.29(d,J＝4.6Hz).FT-IR 3547,3464,3302,3213,2777,1711,1594,1542,1493,1434,1396,1305,1260,1226,1199,1147,1083,983,951,854,835,783,721,628,493,426；HRMS(ESI)m/z[M-H]-for C17H10N2O2Cl2pred.343.0047,meas.343.0034；HPLC purity:99.35％,retention time:8.807min.
实施例11：2-(5,6-二甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5,6-二甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5,6-二甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉，产率79％。Rf＝0.34(petroleum/EtOAc＝1/1),mp245.8-246.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),8.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.22(s,1H),7.09(s,1H),6.94(s,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.77,149.09,145.67,138.91,133.42,132.96,132.80,127.04,126.90,123.49,121.77,120.00,115.50,104.07,103.85,103.12,94.72,56.18,55.95.FT-IR3583,3524,3313,3246,3075,2998,2934,2834,1595,1541,1484,1462,1436,1412,1350,1294,1250,1210,1141,1082,1008,984,947,852,812,751,714,622,516,485,438；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C19H14Cl2N2O3pred.389.0454,meas.389.0450；HPLC purity:99.45％,retention time:7.580min.
实施例12：2-(5-羟基-6-甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉
具体实施步骤类似于实施例1，向100mL的圆底瓶中加入2.9g 2-(5-羟基-6-甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-乙酰氧基喹啉和10mL无水甲醇，加入1.0倍当量K2CO3。室温搅拌1h，反应完成后加入60mL水，抽滤，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得淡黄色油状物即2-(5-羟基-6-甲氧基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉，产率69％。Rf＝0.26(petroleum/EtOAc＝1/1),mp310.9-311.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),10.42(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(s,1H),7.04(s,1H),6.73(d,J＝0.9Hz,1H),4.00(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ150.21(d,J＝1.6Hz),148.80(d,J＝2.6Hz),148.69(d,J＝4.1Hz),139.82(d,J＝12.8Hz),138.60(d,J＝7.6Hz),134.40(s),133.30(s),132.23(s),126.69(s),123.30(s),123.21(s),120.34(s),119.74(d,J＝5.7Hz),115.36(d,J＝3.0Hz),114.96(d,J＝6.8Hz),104.81(s),93.45(s),56.37(s).FT-IR 3589,3546,3332,3265,3056,2989,2941,2840,1558,1516,1449,1426,1406,1392,1346,1289,1248,1209,1135,1078,1003,979,951,869,822,753,712,626,511,483,434；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C18H11Cl2N2O3pred.375.0298meas.375.0292；HPLC purity:95.18％,retention time:5.112min.
实施例13：2-(5-羟基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉盐酸盐
向100mL的圆底瓶中加入4.0g 2-(5-羟基-1-H-吲哚-2-取代)-5,7-二氯-8-羟基喹啉和20mL乙酸乙酯，搅拌溶解后通入HCl气体，室温搅拌12h。抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得橙色固体。产率97％。Rf＝0.36(petroleum/EtOAc＝1/1),mp 312.7-313.3℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.43(d,J＝8.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(s,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ151.61(s),150.00(d,J＝3.6Hz),148.99(s),138.49(s),136.68(dd,J＝14.2,7.2Hz),133.71(s),132.61(d,J＝15.5Hz),129.58(dd,J＝8.7,4.3Hz),127.24(s),123.67(s),120.40(s),119.70(s),115.52(s),115.29(s),112.58(d,J＝5.6Hz),104.92(s),103.24(d,J＝3.8Hz).FT-IR 3546,3466,3306,3218,2776,1714,1597,1543,1496,1438,1397,1305,1260,1228,1199,1149,1085,983,958,857,836,787,726,628,495,428；HRMS(ESI)m/z[M+H]+for C17H10Cl2N2O2pred.345.0192,meas.345.0179；HPLC purity:99.58％,retention time:26.961min.
测试例1：喹啉-吲哚衍生物对神经细胞PC12细胞数目促增长以及促分化
喹啉-吲哚衍生物对神经细胞PC12细胞数目促增长以及促分化使用的培养基为F12K，10％马血清，5％胎牛血清，37℃以及5％CO2条件下培养，96孔板测试化合物，细胞浓度为5×104cells/mL，将细胞与化合物共同培育3天后，显微镜下观察细胞数目、拍摄记录细胞分化结果。从图1可以看出，本发明的化合物7g，8c，8d，8g可以显著性增加神经元细胞的数目，另外，从图2中可以证明，7g，8c，8d，8g可以明显促进PC12细胞的分化。
测试例2：
动物实验：喹啉-吲哚衍生物对成年小鼠C57BL/6(12周龄)大脑海马区神经元细胞的再生
本发明采用皮下手术植入渗透泵(Alzet osmotic minipumps)，将喹啉-吲哚衍生物连续(7天)匀速注射到成年小鼠大脑(intracerebroventricular(ICV)injection)，同时腹腔注射5'-溴尿嘧啶核苷(BrdU,50mg/kg/day)监测大脑海马新生神经元细胞(图3)，实验结束后，心脏灌注，取出小鼠大脑，石蜡固定后，对大脑海马进行免疫组化实验，检测神经元细胞增殖再生(图4)，实验结果如图4所示，化合物7g·HCl，8c·HCl，8d·HCl，8g·HCl可以显著促进成年小鼠大脑海马区DG、CA1、CA2以及CA3区神经元细胞增殖生长，因此，化合物7g·HCl，8c·HCl，8d·HCl，8g·HCl不仅可以促进神经干细胞的增殖，而且可以使成熟的神经元细胞再生，这对于治疗神经退行性疾病具有非常重要的意义。
测试例3：喹啉-吲哚衍生物抑制抑制Aβ1-42聚集、抗氧化和平行人造膜通透性试验
本发明采用硫磺素T结合实验考察衍生物对Aβ1-42聚集的抑制、解聚活性。具体操作步骤见参考文献Curr.Med.Chem.2000,3,303-339。本发明中采用平行人造膜通透性实验评估化合物的血脑屏障通透能力。从表1中可以看出，本发明的试剂在抗氧化活性测试中同样展现出优越的活性。在抗氧化ORAC测试中，大部分化合物展现出更好的活性。抑制Aβ聚集作用展现出与对照药物氯碘喹啉相比更加优越的活性。同时，平行人造膜通透性实验证明，大部分化合物具有良好的通过血脑屏障能力。
表1活性测试结果
备注：CNS+表示可以通过血脑屏障，CNS-表示不能通过血脑屏障，CNS±表示不确定是否可以通过血脑屏障
测试例3：
动物实验：测试本发明的喹啉-吲哚衍生物盐酸盐提高双转基因阿尔兹海默病小鼠APP/PS1认知功能及空间记忆能力。
本发明的喹啉-吲哚衍生物盐酸盐在治疗阿尔兹海默病小鼠的试验方法主要参照(Neuron 2008，59,43-55)。以喹啉-吲哚衍生物盐酸盐8d·HCl以及8g·HCl灌胃给药治疗双转基因阿尔兹海默病小鼠APP/PS1，给药剂量为30mg/kg/day，给药时间为连续80天，其中氯碘喹啉(CQ)为阳性对照药物，野生型(WT)的C57BL/6小鼠为阴性对照组。结果图5所示：A(1)给药治疗期间各组小鼠的平均体重变化，连续口服化合物8d·HCl以及8g·HCl 80天的小鼠体重与其他组小鼠无明显差异，表明连续口服化合物8d·HCl以及8g·HCl具有很好的口服安全性；A(2)化合物8d·HCl以及8g·HCl治疗后的小鼠在水迷宫定位航行实验中寻找平台的潜伏期，其中化合物8d·HCl治疗的阿尔兹海默病小鼠寻找平台的潜伏期要显著性低于对照组、阳性药物氯碘喹啉治疗组；图5中B图中所示为各组小鼠在水迷宫定位航行实验中代表性的游泳路径图，其中，化合物8d·HCl治疗后的小鼠寻找平台的路径最为简洁有效。水迷宫定位航行实验结束24h后，将固定在水迷宫中的平台撤走，随后立即展开水迷宫空间搜索实验，结果如图6所示：A(1)化合物8d·HCl以及8g·HCl治疗后的小鼠在水迷宫的空间搜索实验中游泳的速度与对照组及氯碘喹啉治疗组无显著性差异，该结果表明长期口服化合物8d·HCl以及8g·HCl具有很好的口服安全性；A(2)化合物8d·HCl以及8g·HCl，尤其是化合物8d·HCl治疗后的小鼠在水迷宫空间搜索实验中穿越虚拟平台的次数显著性多于对照组以及氯碘喹啉治疗组小鼠；A(3)化合物8d·HCl以及8g·HCl，尤其是化合物8d·HCl治疗后的小鼠在水迷宫空间搜索实验中穿越有效区域的次数显著性多于对照组以及氯碘喹啉治疗组小鼠；A(4)化合物8d·HCl治疗后的小鼠在水迷宫的空间搜索实验中虚拟平台处停留的时间显著性多于对照组以及氯碘喹啉治疗组小鼠；A(5)化合物8d·HCl治疗后的小鼠在水迷宫的空间搜索实验中有效区域处停留的时间明显多于对照组以及氯碘喹啉治疗组小鼠；A(6)化合物8d·HCl治疗后的小鼠在水迷宫的空间搜索实验中目标象限内停留的时间显著性多于对照组以及氯碘喹啉治疗组小鼠；A(7)化合物8d·HCl治疗后的小鼠在水迷宫的空间搜索实验中经过虚拟平台的路径显著性多于对照组以及氯碘喹啉治疗组小鼠；A(8)化合物8d·HCl以及8g·HCl治疗后的小鼠在水迷宫的空间搜索实验中经过有效区域的路径显著性多于对照组以及氯碘喹啉治疗组小鼠；A(9)化合物8d·HCl以及8g·HCl治疗后的小鼠在水迷宫的空间搜索实验中经过目标象限的路径显著性多于对照组以及氯碘喹啉治疗组小鼠。图6中B图中所示为各组小鼠游泳路径图，其中化合物8d·HCl治疗后的小鼠在虚拟平台附近的路径最为密集。以上治疗结果说明，长期性口服本发明的化合物8d·HCl以及8g·HCl不仅具有很高的安全性，同时还可以显著性提高转基因阿尔兹海默病小鼠APP/PS1认知功能及空间记忆能力。
Claims (6)
1.一种喹啉-吲哚衍生物，其特征在于：结构式如式一所示：
其中：
(1)X1、X2为彼此独立的H或卤素；
(2)R1、R2、R3、R4彼此独立的为下述基团中的一种：H、OH、NO2、CN、卤素、C1-C4的烷基、一个或多个卤原子取代的C1-C4的烷基、一个或多个羟基取代的C1-C4的烷基、一个或多个C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、NR5R6、COOR7、NHCOR8、NHSO2R9或NHCOOR10；其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10彼此独立的为H或C1-C4的烷基。
2.一种权利要求1所述的喹啉-吲哚衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于：喹啉-吲哚衍生物与酸的加成盐采用公知的成盐方法制备得到；所述酸为盐酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
3.一种权利要求1所述的喹啉-吲哚衍生物在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用，其特征在于：以权利要求1所述的喹啉-吲哚衍生物为活性成分。
4.根据权利要求3所述的喹啉-吲哚衍生物在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用，其特征在于：所述喹啉-吲哚衍生物以药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化物为水合物。
5.一种用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1所述的喹啉-吲哚衍生物和药学上可接受的辅助剂。
6.根据权利要求5所述的用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于：还包含促中枢神经元再生剂、抗氧化剂、抗炎剂或者神经保护剂。
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