CN111689944B - 喹啉色胺杂联体及其在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用 - Google Patents

喹啉色胺杂联体及其在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及喹啉色胺杂联体，及其在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。具体公开了式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐。本发明的喹啉色胺杂联体化合物具有优异的清除氧自由基能力、对过氧化氢诱导的SH‑SY5Y细胞氧化损伤的保护作用、良好的血脑屏障被动透析能力、抑制Aβ自身聚集作用和金属离子螯合能力，为多靶点抗阿尔茨海默病活性分子；有望作为治疗和/或预防阿尔茨海默病的临床药物。
Figure DDA0002532516560000011

Description

喹啉色胺杂联体及其在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及喹啉色胺杂联体，及其在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)又称早老性痴呆，是一种与年龄相关的中枢神经退行性疾病。该病由德国的精神病学家Alois Alzheimer于1906年首次发现，距今超100年的历史。研究结果显示，AD的神经学病理性特征主要为Tau蛋白过度磷酸化异常聚集形成的神经细胞内神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)以及β-淀粉样蛋白沉积在细胞外形成的老年斑(senile plaques，SPs)，并且伴有脑血管的改变以及颗粒空泡变性等。在临床上表现为患者逐渐出现记忆障碍、执行功能障碍、失语失认等，通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力，并伴随有一系列精神病症。
AD是由包括遗传因素和环境因素在内的多种因素共同导致，发病机制非常复杂，迄今为止尚未完全阐明透彻。随着越来越多的科研工作者投入到AD的研究中，针对其发病机制，已有各种假说被提出，比如胆碱能假说、β-淀粉样蛋白级联假说以及Tau蛋白假说，及近年来受到关注的氧化应激假说、炎症假说、金属离子稳态失衡等。前期研究的药物基本上是只针对单个靶点进行研究，这对AD的治疗具有很大的局限性。近些年来，以抑制Aβ聚集或清除Aβ聚集形成的老年斑为目的，或针对其它单一靶点的抗AD药物研发，一直是该领域的热点，但到目前为止，还未取得突破性的进展，没有新药成功上市。
鉴于AD复杂的发病机制复杂，病因机制还未完全阐明，各种机制之间相互联系、相互影响，这给疾病治疗带来很大困难。因此，设计合成药物分子同时作用于疾病网络中的多个靶点，产生协同效应，达到最佳的治疗效果的多靶点药物分子，是当今药物研究的重要趋势之一。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明基于能够同时作用于与AD相关的多个靶点的药物会给AD的治疗带来更好效果的这一观点，开发出一类新型喹啉色胺杂联体，并针对抗氧化活性、抑制Aβ聚集作用或金属离子螯合能力等特性进行优化，使其具有更好的治疗阿尔茨海默病症的活性。
本发明第一个目的在于提供一种新型喹啉色胺杂联体。
本发明的第二个目的在于提供了上述喹啉色胺杂联体在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
本发明第三个目的在于提供包括所述喹啉色胺杂联体的药物组合物。
本发明的技术方案如下文所示。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002532516540000021
其中，
R1和R3各自独立地选自H或＝O；
R2选自H或R’；
X选自H、OH或-O-R’；
n选自0至5的整数；
A为经取代或未经取代的8-羟基喹啉基；
R’选自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基。
根据本发明的一些实施方式，所述A选自
Figure BDA0002532516540000022
优选地，所述A选自
Figure BDA0002532516540000023
根据本发明的一些实施方式，R1、R2和R3是相同的。
根据本发明的一些实施方式，R1、R2和R3是不同的。
根据本发明的一些实施方式，R1和R2是相同的，并且与R3不同。
根据本发明的一些实施方式，R2和R3是相同的，并且与R1不同。
根据本发明的一些实施方式，R1和R3是相同的，并且与R2不同。
根据本发明的一些实施方式，所述n为0或1。
根据本发明的一些实施方式，所述R’选自经取代或未经取代的C1-5烷基、C1-5烯基或C1-5炔基。
根据本发明的一些实施方式，所述R’为经取代或未经取代的C1-5烷基，优选为甲基、乙基、丙基、丁基或正戊基。
根据本发明的一些实施方式，所述式(I)所示的化合物选自如下结构中的一种或多种：
Figure BDA0002532516540000031
其中，R2、n和X如上述所定义。
根据本发明的一些实施方式，所述式(I)所示的化合物选自如下结构中的一种或多种：
Figure BDA0002532516540000032
Figure BDA0002532516540000041
本发明如上所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法可以为：
Figure BDA0002532516540000042
Figure BDA0002532516540000051
其中，各变量如上述所定义。
本发明的制备方法主要是通过先制备在喹啉环上不同位置的羧基取代的喹啉环、醛基取代的喹啉环以及胺基取代的喹啉环，然后与制备的胺或者酸发生反应得到所设计的目标喹啉色胺杂联体。
本发明另一方面还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
本发明又一方面还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制Aβ聚集的药物中的应用。
本发明又一方面还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以根据实际需要，选择本领域公知的任何药学上可接受的辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物还可以包括其它活性成分，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或者神经保护剂。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物为口服制剂、注射制剂、吸入制剂，或者局部用制剂。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物可以为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物的给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
本发明还提供了一种治疗阿尔茨海默病的方法，包括向所需受试者给予治疗有效量的如上所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的有益效果：
本发明的喹啉色胺杂联体化合物具有优异的清除氧自由基能力、对过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤的保护作用、良好的血脑屏障被动透析能力、抑制Aβ自身聚集作用和金属离子螯合能力，为多靶点抗阿尔茨海默病活性分子；有望作为治疗和/或预防阿尔茨海默病的临床药物。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本文所述的术语“预防”是指在可能的导致给定疾病的因素存在下，使用后防止或降低给定疾病的产生。
本文所述的术语“治疗”是指减轻给定疾病的程度，或者治愈给定疾病使之正常化，或者减缓给定疾病的进程。术语治疗特别包括控制疾病和相关症状的进展。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
例如，结构单元
Figure BDA0002532516540000091
表示其可在羟基喹啉基的六元氮杂环或苯环上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
附图说明
图1为化合物6b、6c分别对SH-SY5Y细胞生存能力的影响变化图；
图2为化合物6b、6c分别对过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤的保护作用图；
图3为化合物6b、6c与金属离子作用的紫外曲线变化图；
图4为化合物6b、6c与铜离子的螯合比测试图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和技术效果做进一步说明和阐释，但本发明并不限于这些具体实施方式。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1 8-羟基喹啉-2-甲醛的合成
Figure BDA0002532516540000101
将SeO2(2.22g，20mmol)加入到1,4-二氧六环溶液(50mL)中，并加入水溶液(0.7mL)，加热至60℃使得SeO2全部溶解后，半小时内滴加2-甲基-8-羟基喹啉(1.59g，10mmol)的1,4二氧六环溶液(10mL)。加热回流至反应完毕。抽滤，真空干燥后，使用柱层析纯化得淡黄色固体1.48g。产率86％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ10.16(s,1H),9.22(s,1H),8.55(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H).
实施例2 8-羟基喹啉-2-羧酸
Figure BDA0002532516540000102
将SeO2(2.22g，20mmol)加入到吡啶(20mL)中，加热至60℃后，加入2-甲基-8-羟基喹啉(3.18g，20mmol)。加入完毕后120℃反应下搅拌直至反应完全。抽滤，真空干燥后溶于KOH水溶液(10％)中，滤出残留的固体。过滤后的液体用盐酸水溶液(10％)酸化。抽滤后得到红色固体1.891g。产率50％。
1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ9.68(s,1H),8.63(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H).
实施例3 5-(氯甲基)喹啉-8-醇盐酸盐
Figure BDA0002532516540000111
将8-羟基喹啉(5.84g，40.2mmol)加入至70mL浓盐酸中，并加入6.4mL甲醛(37％)溶液，同时加入催化量的氯化锌(0.6g)。室温搅拌过夜后，混合物经过过滤，用大量的丙酮洗涤并干燥。得到黄色固体7.86g，产率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝7.9Hz,1H),9.13(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),8.12(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(s,2H).
实施例4 2-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0002532516540000112
将5-(氯甲基)喹啉-8-醇盐酸盐(690.3mg，3mmol)与酰肽亚胺钾(833.49mg，4.5mmol)一同加入至DMF溶液中，在氮气保护下加热回流反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，冰浴下加入水溶液，析出白色固体产物。烘干后得灰白色固体456.48mg。产率：50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.92–8.85(m,1H),8.71–8.76(m,1H),7.87–7.90(m,2H),7.87–7.81(m,2H),7.65(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),5.14(s,2H).
实施例5 5-(氨基甲基)喹啉-8-醇
Figure BDA0002532516540000113
将2-((8-羟基喹啉-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(780mg，2.56mmol)加入至浓盐酸(50mL)中。加热回流12小时，溶液由浑浊变为清澈后反应完毕。冷却至室温后，真空干燥后所得固体加水溶解，加入碳酸氢钠溶液调节PH至中性，后抽滤得到棕色固体334.47mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.56(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),4.08(s,2H).
实施例6 2-((((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)喹啉-8-醇(化合物3a)
Figure BDA0002532516540000121
室温下将8-羟基喹啉-2-甲醛(100mg，0.577mmol)与2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-胺(92.505mg，0.577mmol)加入至异丙醇溶液(3mL)中。室温下搅拌3小时后，加入硼氢化钠(43.655mg，1.154mmol)继续反应直至反应完全。用乙酸乙酯萃取后无水Na2SO4干燥，减压浓缩。残渣经硅胶层析纯化得到淡黄色固体119mg，产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),4.07(s,2H),2.91(s,2H),2.90(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ159.23,153.23,137.91,136.69,136.66,128.05,127.75,127.23,122.96,121.45,121.28,118.76,118.58,117.98,113.10,111.79,111.46,55.13,50.53,26.04.
HRMS(ESI)m/z预测值C20H19N3O[M+H]+,318.1601；实验值，318.1611。HPLC纯度:99.6％。
实施例7 2-((((2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)喹啉-8-醇(化合物3b)
Figure BDA0002532516540000122
按照上述反应式，以2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺为原料，参照实施例6所述的方法。产率67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.07(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.08(s,2H),3.68(s,3H),2.88(s,4H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ159.19,153.34,153.24,137.91,136.66,131.83,128.05,128.01,127.24,123.67,121.45,117.97,112.85,112.45,111.48,111.46,100.47,55.70,55.06,50.38,26.05.
HRMS(ESI)m/z预测值C21H21N3O2[M+H]+,348.1707；实验值，348.1690。HPLC纯度：98.6％。
实施例8 2-(((2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)喹啉-8-醇(化合物3c)
Figure BDA0002532516540000131
按照上述反应式，以3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇为原料，参照实施例6所述的方法。产率：62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝7.0,1.4Hz,1H),7.04(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),6.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.10(s,2H),3.00(d,J＝6.8Hz,2H),2.85(d,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.84,153.22,150.59,137.88,136.73,131.29,128.42,128.06,127.29,123.46,121.40,118.00,112.11,111.96,111.68,111.51,102.73,55.01,50.37,26.01.
HRMS(ESI)m/z预测值C20H19N3O2[M+H]+,334.1550；实验值，334.1540.HPLC纯度：98.1％.
实施例9 2-((((1H-吲哚-3-基)甲基)氨基)甲基)喹啉-8-醇(化合物3d)
Figure BDA0002532516540000141
按照上述反应式，以(1H-吲哚-3-基)甲胺为原料，参照实施例6所述的方法。产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.38–7.36(m,1H),7.36–7.34(m,1H),7.30(s,1H),7.10–7.08(m,1H),7.08–7.06(m,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),4.07(s,2H),3.99(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.77,153.24,137.89,136.82,136.68,128.06,127.52,127.26,124.32,121.49,121.43,119.34,118.79,117.98,113.49,111.80,111.50,54.35,44.43.
HRMS(ESI)m/z预测值C19H17N3O[M+H]+,304.1444；实验值，304.1435.HPLC纯度：98.0％.
实施例10 2-((((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)喹啉-8-醇(化合物4)
Figure BDA0002532516540000142
室温下将2-((((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)喹啉-8-醇(42mg，0.13mmol)溶于丙酮溶液(3mL)中，并加入K2CO3(35.93mg，0.26mmol)。后缓慢加入CH3I(0.13mmol)。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，然后用CH2Cl2萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化为黄色油状。产率：66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),3.92(s,2H),2.97–2.90(m,2H),2.74(s,2H),2.36(s,3H).13CNMR(126MHz,MeOD)δ156.15,153.00,138.01,136.73,136.46,128.00,127.22,127.04,121.74,121.40,120.87,118.10,117.80,117.40,112.18,110.83,110.66,62.75,58.27,41.63,22.31.
HRMS(ESI)m/z预测值C21H21N3O[M+H]+,332.1757；实验值，332.1745.HPLC纯度：97.8％.
实施例11 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-8-羟基喹啉-2-羧酰胺(化合物6a)
Figure BDA0002532516540000151
室温下将8-羟基喹啉-2-羧酸(189.2mg，1mmol)加入至无水二氯甲烷(3mL)中，继续添加HATU(380.23mg，1mmol)和DIPEA(258.5mg，2mmol)。搅拌反应3小时后，加入2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-胺(208.28mg，1.3mmol)。继续在室温搅拌过夜后，将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过使用硅胶和CH2Cl2/MeOH混合物的柱色谱法纯化。产率：60％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),10.13(s,1H),9.82(t,J＝6.0Hz,1H),8.51(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),3.69(dd,J＝14.7,6.6Hz,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.11,154.08,148.09,138.19,136.88,136.72,129.92,129.81,127.70,123.15,121.44,119.29,118.75,118.64,118.01,112.22,111.99,111.89,40.40,25.90.
HRMS(ESI)m/z预测值C20H17N3O2[M+H]+,332.1394；实验值，332.1381.HPLC纯度：98.3％.
实施例12 8-羟基-N-(2-(5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺(化合物6b)
Figure BDA0002532516540000152
按照上述反应式，以2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺为原料，参照实施例11所述的方法。产率：62％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),10.15(s,1H),9.83(s,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.19–7.17(m,1H),7.12(s,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.69(s,2H),3.04(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.12,154.08,153.48,148.11,138.17,136.89,131.84,129.91,129.81,128.05,123.83,119.29,118.00,112.52,112.12,111.99,111.63,100.56,55.71,40.37,25.90.
HRMS(ESI)m/z预测值C21H19N3O3[M+H]+,362.1499；实验值，362.1483.HPLC纯度：99.6％.
实施例13 8-羟基-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺(化合物6c)
Figure BDA0002532516540000161
按照上述反应式，以3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇为原料，参照实施例11所述的方法。产率：60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.11(s,1H),9.78(t,J＝5.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(d,J＝1.9Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.65(dd,J＝14.8,6.6Hz,2H),2.99–2.93(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ164.09,154.07,150.72,148.12,138.18,136.89,131.30,129.92,129.81,128.37,123.57,119.29,118.01,112.18,111.99,111.82,111.24,102.70,40.41,26.03.
HRMS(ESI)m/z预测值C20H17N3O3[M+H]+,348.1343；实验值，348.1332.HPLC纯度：99.5％.
实施例14 N-(((1H-吲哚-3-基)甲基)-8-羟基喹啉-2-羧酰胺(化合物6d)
Figure BDA0002532516540000162
按照上述反应式，以(1H-吲哚-3-基)甲胺为原料，参照实施例11所述的方法。产率：60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.14(s,1H),9.89(t,J＝5.9Hz,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),8.23(t,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.39–7.37(m,1H),7.37–7.35(m,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),4.77(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.90,154.13,148.13,138.16,136.91,136.87,129.91,129.80,126.96,124.49,121.67,119.47,119.23,119.07,117.96,112.77,112.01,111.98,34.80.
HRMS(ESI)m/z预测值C19H15N3O2[M+H]+,318.1237；实验值，318.1235.HPLC纯度：97.9％.
实施例15 N-(((8-羟基喹啉-5-基)甲基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺(化合物11a)
Figure BDA0002532516540000171
室温下将2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(227.734mg，1.3mmol)加入至无水二氯甲烷(3mL)中，继续添加HATU(380.23mg，1mmol)和DIPEA(258.5mg，2mmol)。搅拌反应3小时后，加入5-(氨基甲基)喹啉-8-醇(174.1mg，1mmol)。继续在室温搅拌过夜后，将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过使用硅胶和CH2Cl2/MeOH混合物的柱色谱法纯化。产率：58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.72(s,1H),8.85(d,J＝3.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(t,J＝5.1Hz,1H),7.50(d,J＝4.7Hz,1H),7.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),3.54(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.93,153.21,148.24,139.12,136.56,133.23,128.21,127.66,127.30,125.53,124.24,122.14,121.38,119.19,118.65,111.74,110.66,109.32,40.39,33.16.
HRMS(ESI)m/z预测值C20H17N3O2[M+H]+,332.1394；实验值，332.1379.HPLC纯度：98.2％.
实施例16 N-(((8-羟基喹啉-5-基)甲基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(化合物11b)
Figure BDA0002532516540000181
按照上述反应式，以2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸为原料，参照实施例15所述的方法。产率：60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.71(s,1H),8.84(dd,J＝4.0,1.3Hz,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.35(t,J＝5.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(d,J＝5.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.70(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,3H),3.51(s,2H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ173.08,153.64,152.64,147.53,138.78,132.55,131.89,127.87,127.29,127.08,124.42,124.33,121.35,111.63,111.50,109.58,107.81,99.89,54.63,40.20,32.85.
HRMS(ESI)m/z预测值C21H19N3O3[M+H]+,362.1499；实验值，362.1481.HPLC纯度：96.2％.
实施例17 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-8-羟基喹啉-7-羧酰胺(化合物13a)
Figure BDA0002532516540000182
室温下将8-羟基喹啉-7-羧酸(189.17mg，1mmol)加入至无水二氯甲烷(3mL)中，继续添加HATU(380.23mg，1mmol)和DIPEA(258.5mg，2mmol)。搅拌反应3小时后，加入2-(1H-吲哚-3-基)乙-1-胺(208.28mg，1.3mmol)。继续在室温搅拌过夜后，将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过使用硅胶和CH2Cl2/MeOH混合物的柱色谱法纯化。产率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.01(t,J＝5.2Hz,1H),8.92(d,J＝3.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.63(m,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),3.66(dd,J＝13.4,6.9Hz,2H),3.03(t,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.62,157.48,149.58,139.71,136.75,136.45,131.12,130.11,127.68,125.38,123.95,123.27,121.45,118.77,117.35,112.96,112.08,111.89,40.60,25.51.
HRMS(ESI)m/z预测值C20H17N3O2[M+H]+,332.1394；实验值，332.1374.HPLC纯度：98.9％.
实施例18 8-羟基-N-(2-(5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)喹啉-7-羧酰胺(化合物13b)
Figure BDA0002532516540000191
按照上述反应式，以2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺为原料，参照实施例17所述的方法。产率：45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.00(t,J＝5.4Hz,1H),8.92(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.66(dd,J＝13.2,7.0Hz,2H),3.00(t,J＝7.3Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.62,157.44,153.48,149.58,139.67,136.47,131.87,131.11,128.03,125.38,123.96,123.93,117.35,112.96,112.53,111.93,111.62,100.58,55.71,40.61,25.48.
HRMS(ESI)m/z预测值C21H19N3O3[M+H]+,362.1499；实验值，362.1484.HPLC纯度：97.5％.
实施例19 N-(((1H-吲哚-3-基)甲基)-8-羟基喹啉-7-羧酰胺(化合物13c)
Figure BDA0002532516540000201
按照上述反应式，以(1H-吲哚-3-基)甲胺为原料，参照实施例17所述的方法。产率：50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.12(t,J＝5.2Hz,1H),8.90(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.34(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.65–7.62(m,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.38–7.36(m,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),4.75(d,J＝5.4Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.89,157.00,149.47,139.58,136.81,136.51,131.06,126.94,125.77,124.75,123.93,121.70,119.17,119.10,117.36,113.23,112.19,112.01,35.04.
HRMS(ESI)m/z预测值C19H15N3O2[M+H]+,318.1237；实验值，318.1218.HPLC纯度：99.5％.
实施例20：喹啉色胺杂联体氧自由基清除能力测试
本发明采用氧自由基清除能力指数(Free Oxygen Radical AbsorbanceCapacity,ORAC)来评价喹啉色胺杂联体的抗氧化能力。采用水溶性维生素E(trolox)为内标化合物。具体步骤主要参考文献J Med Chem,2015,58(21):8616-8637与ACS ChemNeurosci,2014,5(10):952-962。以水溶性维生素E trolox为内标，首先用移液枪吸取20μL不同浓度的化合物待测溶液或trolox溶液加入到96孔黑板中，再加入120μL FL溶液，混匀后室温下孵育10分钟。迅速加入60μL AAPH溶液，并用多功能酶标仪记录其荧光值，每隔2分钟记录一次，激发波长485nm，发射波长535nm，总共记录3小时。空白对照以20μL磷酸盐缓冲溶液替代化合物进行测试。实验结果如表1所示，结果表明大部分喹啉色胺杂联体均表现出较好的清除氧自由基的能力。测试结果显示，与母体化合物褪黑素、CQ(氯碘喹啉)相比较，大部分目标化合物都拥有更强的氧自由基清除能力。通过分析构效关系可以发现，吲哚环上羟基的存在是影响抗氧化能力的重要的因素，如化合物3c与6c，其ORAC值分别为4.47±0.18与3.23±0.02，即目标化合物的吲哚环5位上有羟基取代时，明显高于取代基为甲氧基以及无取代的化合物3a(3.50±0.12)、3b(3.25±0.10)、6a(2.49±0.22)、6b(2.76±0.01)。
实施例21：喹啉色胺杂联体的血脑屏障透析能力测试
本发明采用平行人造膜通透性实验方法(parallel artificial membranepermeability，PAMPA)评估化合物穿越血脑屏障的被动透析能力。具体步骤参考文献Dalton Trans,2015,44(48):20913-20925与RSC Adv 2016,6(9):7139-7158。首先吸取浓度为2％猪脑组织提取物4μL，加至MAIPs 4550的96孔板疏水膜上。再吸取浓度为25μg/mL的化合物溶液200μL，加入到膜的上方，膜的另一侧则加入300μL的缓冲液，该缓冲液的组成为：磷酸盐缓冲溶液：乙醇：DMSO＝68:30:2。静置10小时后，用多功能酶标仪测试接受池内的吸光值，测试波长为200-500nm。计算公式如下：Pe＝-{(Vd×Va)/((Vd+Va)A×t)×ln(1-([drug]acceptor/[drug]equilibrium))}其中Vd：给药池体积，Va：接受池体积，A：疏水膜的表面积，t：静置时间，[drug]acceptor：接受池的吸光值，[drug]equilibrium：理论平衡溶液的吸光值。用缓冲溶液(磷酸盐缓冲液：乙醇：DMSO＝68:30:2)代替化合物溶液作为该测试的理论平衡溶液。实验结果如表1所示，结果表明大部分喹啉色胺杂联体有良好的血脑屏障透析能力。分析化合物3a，3b、6a，6b以及3c，6c，可发现当吲哚环上5位引入羟基时会降低其透过血脑屏障的能力，其透膜系数值要明显低于甲氧基取代的和无取代化合物。
实施例22：喹啉色胺杂联体对β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)聚集的抑制活性测试
本发明采用硫磺素T结合实验考察衍生物对Aβ1-42聚集的抑制活性。具体操作步骤见参考文献J Med Chem,2015,58(21):8616-8637。首先用移液枪吸取10μL已经分装好的Aβ1-42蛋白溶液，10μL配制好的化合物待测液，将两者涡旋混匀后，放入37℃条件下孵育48小时。以磷酸盐缓冲溶液代替化合物待测液作为对照样品1，以10μL的CQ(氯碘喹啉)或者褪黑素或者姜黄素溶液代替化合物待测液作为对照样品2，以单独20μL的磷酸盐缓冲溶液作为空白对照。待到48小时孵育结束后，将混合孵育液转移到96孔黑板中，加入5μM的硫磺素T溶液180μL，室温下避光孵育5分钟。采用多功能酶标仪进行测定，激发波长为450nm，发射波长为485nm。化合物对抑制Aβ1-42蛋白自身聚集的计算公式如下：[1-(Fi-Fblack)/(Fcontrol-Fblack)]×100％。其中Fblack为空白对照的荧光强度，Fcontrol为对照样品1的荧光强度，Fi为加入待测化合物共同孵育后的荧光强度。
我们使用姜黄素(curcumin)作阳性对照(所有被测化合物在测试条件下均无荧光吸收)，在体外进行了抑制Aβ1-42自身聚集的实验。实验结果如表1所示，结果表明部分喹啉色胺杂联体对Aβ1-42聚集有一定的抑制作用。构效关系表明，当连接方式为还原胺化时，吲哚环上的取代基为-OH的化合物对Aβ1-42的抑制活性最高。而当连接方式为酰胺时，吲哚环上为甲氧基取代的化合物6b拥有最高的抑制率。这表明吲哚环上5位取代基的不同以及片段间连接方式的不同对抑制Aβ1-42自身聚集的活性有着重要的作用。此外，在喹啉环的2、5、7位分别连接吲哚环时所得化合物对Aβ1-42自身聚集的抑制活性没有太大的影响。
表1活性测试结果
Figure BDA0002532516540000221
a ORAC值以trolox当量表示。
b Pe值为至少三次独立实验的平均值±SD。当Pe > 4.7×10-6 cm s-1时，化合物可潜在透过血脑屏障。
c 使用硫磺素-T荧光法。结果数值表示为至少三次独立测量的平均值±SD。所有值均使用20μM的化合物浓度获得。
Pred表示是否可以潜在透过血脑屏障。
NT＝未测试。
实施例23喹啉色胺杂联体对神经细胞的生存能力影响测试
本发明选取喹啉色胺杂联体化合物6b与6c，考查它们对神经细胞SH-SY5Y生存能力的影响。该实验使用CCK-8试剂盒进行检测，SH-SY5Y细胞(1×104个细胞/孔)接种于96孔板，37℃下孵育24小时后，加入不同化合物再继续孵育24h。然后加入10μL cck-8，在37℃孵化1h后使用多功能酶标仪测量溶液在450nm处的吸光度，每个实验至少进行三次。以空白培养基替代化合物溶液作为对照(ctrl)组。
如图1所示，为化合物6b、6c分别对SH-SY5Y细胞生存能力的影响变化图；可以看出，化合物6b和化合物6c以及母体化合物CQ在给药浓度为5μM时，细胞存活率达到了98％以上，当浓度增加到10μM时，细胞存活率降至了80％左右；因此，认为化合物在5μM内是安全无毒的。
实施例24喹啉色胺杂联体对过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤的保护作用
本发明选取喹啉色胺杂联体化合物6b与6c，考查它们对过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤的保护作用。实验使用二氯荧光素二乙酸盐(dichlorofluoresceindiacetate,DCFH-DA)检测细胞内部的ROS总量。用H2O2作为刺激物刺激SH-SY5Y细胞产生ROS，SH-SY5Y细胞(2×105个细胞/孔)接种于6孔板，静置24h。然后加入化合物或DMSO再培养24小时，再更换含有400μM过氧化氢的新鲜培养基继续培养12h。除去培养基后，将含有DCFH-DA(10μM)的新鲜培养基加至孔内，37℃避光培养30分钟后，在荧光显微镜下观察细胞并拍照。用绿色荧光探针DCFH-DA定量SH-SY5Y细胞内ROS的量。
如图2所示，为化合物6b、6c分别对过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤的保护作用图；Vehicle组为不做任何处理的新鲜空白培养基，从图中可以看出，不做任何处理的细胞几乎没有ROS的产生，而当用400μM的过氧化氢处理神经母瘤细胞12h后，细胞内产生的ROS急剧增高，当预先用1μM的化合物6b、6c处理24小时后再加入过氧化氢进行处理时，细胞内产生的ROS已经明显下降，当加大浓度至5μM时ROS的下降更为明显，下降量明显高于对照药物氯碘喹啉组。由此可以看出化合物对过氧化氢诱导的细胞损伤有一定的保护作用。
实施例25喹啉色胺杂联体对金属离子的鳌合作用以及与铜离子的螯合比
本发明选取喹啉色胺杂联体化合物6b与6c，考查它们对铜离子、铁离子、亚铁离子和锌离子的鳌合作用以及与铜离子的螯合比。金属离子螯合实验使用紫外-可见光谱仪(Shimadzu,Japan)，测试温度为298K，测试范围为200-650nm，波长间隔为1nm，扫描速率为200nm/min。以化合物与铜离子测试为例，其余类似：在2mL离心管中分别配制浓度为50μM化合物和五水硫酸铜水溶液(最终浓度为50μM)。混匀后倒入石英皿测其在200-650nm的紫外吸收，每个测三次，取平均值。使用orgin7.5绘制波长对时间的吸收图。通过观察吸收强度变化和吸收峰的位移，判断化合物与金属离子有无螯合作用产生。
如附图3所示，为化合物6b、6c与金属离子作用的紫外曲线变化图。(1)代表了化合物6b在缓冲液中的吸收光谱，从图中我们可以看出，当化合物6b与Cu2+一起孵育后，其吸收谱线出现了非常大的变化，最大吸收峰产生了红移且吸收强度降低。同样的，当化合物6b与Zn2+共同孵育后，其最大吸收峰也发生了红移且吸收强度明显降低。与6b类似，化合物6c在加入Zn2+或者Cu2+共同孵育后均在新的波长处产生了新的最大吸收峰。而对于Fe2+或者Fe3+，加入化合物孵育后虽然其谱线变化没有十分明显，但是最大吸收峰的强度均出现不同程度的改变。综上，化合物6b和6c均能与Cu2+，Zn2+，Fe2+和Fe3+产生螯合物，有潜在的金属离子螯合能力。
化合物与铜离子的螯合比测试方法为：在离心管中加入待测化合物溶液，固定终浓度为50μmol/L，随后加入CuSO4溶液，浓度为0-50μmol/L(终浓度)，涡旋混匀室温下孵育30分钟。后用紫外分光光度计测试其在200-600nm处的吸收，如图4所示，为化合物6b、6c与铜离子的螯合比测试图，纵坐标为在特征吸收波长处的吸收值的变化值，横坐标为铜离子/待测化合物的浓度比值，拐点处对应的横坐标即为化合物与Cu2+的螯合比；可以看出，化合物与6b、6c与铜离子的螯合比均为2：1。
本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。

Claims (8)

1.一种式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure 391426DEST_PATH_IMAGE001
（I）
其中，
R1和R3各自独立地选自H或=O；
R2选自H或R’；
X选自H、OH或-O-R’；
n选自0或1；
A为
Figure 946035DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 908306DEST_PATH_IMAGE003
；
R’选自未经取代的C1-5烷基；
所述化合物不包括
Figure 522958DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 695313DEST_PATH_IMAGE005
。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R’为甲基、乙基、丙基、丁基或正戊基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式（I）所示的化合物选自如下结构中的一种或多种：
Figure 788034DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 260604DEST_PATH_IMAGE007
、
（I-1） （I-2）
Figure 983840DEST_PATH_IMAGE008
或
Figure 377913DEST_PATH_IMAGE009
；
（I-3） （I-4）
其中，R2、n和X如权利要求1或2所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式（I）所示的化合物选自如下结构中的一种或多种：
Figure 274324DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 945608DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 902063DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 49011DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 749113DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 540483DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 402260DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 770924DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 618926DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure 655015DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 687693DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 74812DEST_PATH_IMAGE021
或
Figure 54400DEST_PATH_IMAGE022
。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
6.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制Aβ聚集的药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分包括如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括抗氧化剂、金属离子螯合剂或者神经保护剂。
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