CN102952138B - 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用 - Google Patents

一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种如下通式(I)所示的新型吡唑并嘧啶酮化合物的盐，及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或无定形形式，以及包含它们的药物组合物和药物单元剂型，其中，X表示有机酸或无机酸，优选马来酸、琥珀酸、盐酸、甲磺酸等本发明另外涉及该吡唑并嘧啶酮化合物的共结晶或复合物，以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及制备上述物质的方法，它们的用途、以及包含这些盐和晶型的药物制剂。

Description

一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物Z)的盐及多晶型物，以及含它们的药物组合物，用于制备各种盐及多晶型的方法及其在制备药物组合物中的用途。
发明背景
国际申请案WO94/28902(CN1124926A)公开了一类吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物作为cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后WO02/27848(CN1325398T)公开了另一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，具有强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。也可用于PDE酶相关疾病的治疗。
国际申请案WO2007056955公开了一系列具有PDE5抑制活性的化合物，在体外酶抑制剂筛选试验中表现了对PDE5酶极高的活性和选择性。其中包括化合物1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物Z，WO2007056955的实施例80)，其结构式如下：
化合物Z
然而，该化合物在强光和高温条件下明显降解，化学稳定性较差，因此，寻找化合物Z的稳定的存在形式就显得尤为重要；而且，该化合物存在水溶性差的问题，不易溶解，在作为药物制剂应用中对制剂工艺造成了一定的影响；另一方面，该化合物本身带有刺激性气味，在作为人用药物制剂应用时也有一定影响。因此本发明的目的是找到化合物Z的适于成药的化合物存在形式，该形式应当具有稳定性好、水溶性高、吸湿性低、无不良气味等优点。
作为药品应用的化合物及其盐、以及其结晶及无定形物的物性对药物的生物利用度、原料药的纯度、制剂的处方等会产生较大影响，因此，在药品开发中，必须研究该化合物的哪种盐、晶形、无定形物作为药品是最好的。即由于上述物性依赖于各种化合物的属性，所以通常情况下很难预测具有良好物性的原药用的盐、晶形、无定形物，因此需要对各化合物进行多种实验研究。
因此，本发明的目的在于提供化合物Z的各种盐及它们的结晶及其无定形物。另外，本发明的目的还在于提供化合物(I)的结晶及无定形物。
本发明人等对化合物Z的各种盐、结晶进行合成、分离，并进行各种物理化学性质研究，结果发现了具有良好物性的化合物Z的盐和其结晶、溶剂化物形式，可做为原料药应用或作为用于制造原料药的中间体，从而完成了本发明。
发明内容
本发明涉及化合物1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(即化合物Z)的新型的盐，及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或无定形形式，以及包含它们的药物组合物和药物单元剂型。本发明另外涉及1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮的共结晶或复合物，以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及制备上述物质的方法。
本发明一个目的在于提供一种具有高稳定性、低吸湿性、高纯度、更易于药物加工和配制的1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮的盐及其结晶形式。
本发明的又一个目的在于提供一种通式(I)所示的化合物(即，化合物1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮与酸X形成的酸加成盐)及其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或无定形形式：
其中，X包括但不限于有机酸或无机酸。例如，所述有机酸包括但不限于马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、水杨酸、乙酰水杨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、维C酸、没食子酸、杏仁酸、苹果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羟基乙磺酸、肉桂酸；所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸；以及其他类似的质子酸。
其中，X优选的为有机酸、盐酸、硝酸或硫酸。
X更优选的为马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲磺酸、盐酸、硝酸或硫酸。
X更加优选的是马来酸或琥珀酸。
式(I)化合物最优选的是化合物Z的马来酸盐的晶型A。
本文中所述“盐”，包括药学上可接受的盐，以及药学不可接受的盐。不优选对患者使用药学不可接受的盐，但所述的盐可用于提供药物中间体和散装药物形式。
本文中所述“药学可接受的盐”或“药学可接受的酸加成盐”是指使用不同的药学可接受的酸制备的盐。包括但不限于有机酸盐和无机酸盐，优选的是马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲磺酸、盐酸、硝酸或硫酸，最优选的是马来酸、琥珀酸。
本发明的另一个实施方案涉及包含治疗或预防有效量的1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式的药物组合物和剂型。
非必须的，本发明的1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮的酸加成盐放置在空气中或通过重结晶，将会吸收水分产生吸附水形式的水合物，含有这样水分的酸加成盐也包含在本发明中。
本发明所述“溶剂合物”，只要是制造盐以及结晶时使用的溶剂即可，无特殊限定，具体而言，例如可以是水合物、醇合物、丙酮合物、甲苯合物等，优选水合物、醇合物。
本发明的又一个实施方案涉及包含治疗或预防有效量的1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮的药学可接受盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物、或无定形形式的药物组合物和剂型的制备方法。具体制备方法如下：
1.1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐(式I化合物)的制备方法
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮(化合物Z)参照WO2007056955的实施例80制备。式(I)化合物可采用相应的酸与化合物Z形成盐而制备得到，本发明的制备方法如下：
方法一：
1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液a；
2)相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液b；
3)将溶液a加入溶液b，或将溶液b加入溶液a，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到化合物Z的盐(即式I化合物)；
方法二：
1)化合物Z溶于甲溶剂，配成溶液a；
2)直接在溶液a中加入相应的酸X，再从溶液中分离得到化合物Z的盐(即式I化合物)；
方法三：
1)将相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液b；
2)将化合物Z直接加入到溶液b中，再从溶液中分离得到化合物Z的盐(即式I化合物)；
上述方法中，所述甲、乙溶剂可以各自独立地为选自水及非水溶剂或其混合溶剂，更具体的，包括水、醇类、醚类、酯类、烃类、酮类等，所述甲溶剂、乙溶剂各自独立地选自水；酯类(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯；醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇)；醚类(例如：乙醚、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚)；酮类(例如：丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮)；烃类(例如：正戊烷、正己烷、庚烷、)，芳烃类(例如：甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)；卤代烷类(例如：二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、四氯化碳)；酸类(乙酸、丙酸)；腈类(例如：乙腈、丙腈)中的一种或多种；
所述相应的酸的定义与通式(I)中X的定义相同。
反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，通常在-20℃到200℃，优选0℃到100℃。
反应时间不限，通常是10分钟～10小时。
2.化合物Z盐(式I化合物)的多种晶型的制备方法
本发明另一方面还提供了化合物Z盐(即式I化合物)的多晶型物及其溶剂化物以及它们的制备方法。在所述方法中可以根据需要添加晶种。此处晶种指式(I)化合物或自制的式(I)化合物晶体物质的“种子”，用来诱导结晶。
方法一
1)化合物Z溶于丙溶剂，配成溶液C；
2)相应的酸X溶于丁溶剂，配成溶液D；
3)将溶液C加入溶液D，或将溶液D加入溶液C，或者直接在溶液C中加入相应的酸X，制得混合溶液E；
4)非必需地，在混合溶液E中可加入戊溶剂；
5)静置使目标物析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤4)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
方法二
1)化合物Z盐(即式(I)化合物)溶于丙溶剂，配成溶液F；
2)非必需地，在溶液F中可加入戊溶剂；
3)静置使目标物缓慢析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
方法三
1)化合物Z盐(即式(I)化合物)悬浮于丙溶剂，配成混悬液G；
2)非必需地，在溶液G中可加入戊溶剂；
3)加热、搅拌，放冷使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入晶种使其析出；
其中，所述丙溶剂、丁溶剂、戊溶剂可相同也可不同，且溶剂丙、丁和戊的定义与上述甲、乙溶剂的定义相同，所述温度范围与制备化合物Z的盐(即式I化合物)的温度范围相同。
特别的，所述的化合物Z马来酸盐的晶型A的优选制备方法如下：
将化合物Z悬浮于醇中，加热至65℃，加入1当量马来酸，65℃温度下加热0.5～3小时，非必需地加入活性碳脱色，将得到的滤液于室温下静置或搅拌，即有固体析出，再分离，即化合物Z的马来酸盐的晶型A，可通过常规方法从反应混合物中分离得到。
3.化合物Z盐(式I化合物)的多晶型物的晶型表征
一般情况下，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可以在±0.2°的范围内产生误差，因此下述衍射角度的值应当理解为也包含±0.2°左右的范围内的数值。所以，本发明不仅包括与粉末X射线衍射中的峰(衍射角度)完全一致的结晶，还包括以±0.2°左右的误差与峰(衍射角度)一致的结晶。
(1)化合物Z马来酸盐的晶型A的晶型表征
本发明提供了化合物Z马来酸盐的晶型A。
化合物Z马来酸盐的晶型A的DSC谱图(见附图1)数据如下：
初始值(Onset)＝166.164±1℃，峰值(Peak)＝168.166±1℃
化合物Z马来酸盐的晶型A的熔点为162±2℃至163±2℃。
化合物Z马来酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射(见附图2)数据如下(表1)：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在6.30°±0.2°、20.18°±0.2°、22.30°±0.2°和24.02°±0.2°有衍射峰。
表1：化合物Z马来酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射数据
衍射角度(2θ，°) 强度(I/I0，％)
4.640 28
6.300 100
7.360 50
8.280 29
10.620 15
11.900 28
14.020 24
16.660 19
17.640 35
18.760 21
20.180 82
22.300 60
24.020 49
24.280 36
25.160 29
27.800 21
28.340 17
(2)化合物Z马来酸盐的无定形物的表征
本发明提供了化合物Z马来酸盐的无定形形式，其X-射线粉末衍射图见附图3。
(3)化合物Z琥珀酸盐的晶型I的晶型表征
本发明提供了化合物Z琥珀酸盐的晶型I。
化合物Z琥珀酸盐的晶型I的DSC谱图(见附图4)数据如下：
初始值(Onset)＝151.214±1℃，峰值(Peak)＝154.166±1℃
化合物Z琥珀酸盐的晶型I的的熔点为148±2℃至149±2℃。
化合物Z琥珀酸盐晶型I的X-射线粉末衍射(见附图5)数据如下(表2)：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在6.42°±0.2°、8.00°±0.2°、18.34°±0.2°和24.56°±0.2°有衍射峰。
表2：化合物Z琥珀酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射数据
衍射角度(2θ，°) 强度(I/I0，％)
5.520 23
6.420 100
8.000 89
11.060 70
11.600 52
11.940 43
12.220 29
12.880 33
14.280 21
16.060 25
17.140 21
18.340 86
18.860 35
19.080 38
19.380 65
20.280 59
20.740 52
22.220 39
23.360 39
24.080 36
24.560 87
24.880 59
25.180 78
25.840 26
26.180 20
(4)化合物Z甲磺酸盐的晶型I的晶型表征
本发明提供了化合物Z甲磺酸盐的晶型I。
化合物Z甲磺酸盐晶型I的X-射线粉末衍射(见附图6)数据如下(表3)：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在6.62°±0.2°、17.94°±0.2°、22.24°±0.2°和26.45°±0.2°有衍射峰。
表3：化合物Z甲磺酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射数据
衍射角度(2θ，°) 强度(I/I0，％)
6.615 100.0
15.819 17.6
16.143 16.3
17.942 35.5
18.472 19.2
22.238 28.9
26.452 19.7
(5)化合物Z盐酸盐的晶型I的晶型表征
本发明提供了化合物Z盐酸盐的晶型I。
化合物Z盐酸盐晶型I的DSC谱图(见附图7)数据如下：
峰1：初始值(Onset)＝137.331±1℃，峰值(Peak)＝143.000±1℃
峰2：初始值(Onset)＝197.891±1℃，峰值(Peak)＝201.333±1℃
化合物Z酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射(见附图8)数据如下(表4)：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在7.21°±0.2°、8.05°±0.2°、12.44°±0.2°和16.32°±0.2°有衍射峰。
表4：化合物Z盐酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射数据
衍射角度(2θ，°) 强度(I/I0，％)
7.212 100.0
8.047 52.6
12.444 28.3
13.050 21.9
16.323 22.3
17.943 16.9
23.993 21.5
25.405 19.1
(6)化合物Z盐酸盐的晶型II的晶型表征
本发明提供了化合物Z盐酸盐的晶型II。
化合物Z盐酸盐晶型II的DSC谱图(见附图9)数据如下：
初始值(Onset)＝194.168±2℃，峰值(Peak)＝196.000±2℃
化合物Z盐酸盐晶型II的X-射线粉末衍射(见附图10)数据如下(表5)：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在6.21°±0.2°、19.28°±0.2°、20.79°±0.2°和24.45°±0.2°有衍射峰。
表5：化合物Z盐酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射数据
衍射角度(2θ，°) 强度(I/I0，％)
6.212 100.07 -->
15.585 8.3
18.733 10.5
19.275 58.0
20.080 7.7
20.791 69.4
22.493 11.5
24.445 15.5
24.853 9.6
(7)化合物Z盐酸盐的晶型III的晶型表征
本发明提供了化合物Z盐酸盐的晶型III。
化合物Z盐酸盐晶型III的DSC谱图(见附图11)数据如下：
初始值(Onset)＝180.978±1℃，峰值(Peak)＝182.666±1℃
化合物Z盐酸盐晶型III的X-射线粉末衍射(见附图12)数据如下(表6)：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在7.22°±0.2°、16.64°±0.2°、24.86°±0.2°和25.48°±0.2°有衍射峰。
表6：化合物Z盐酸盐的晶型III的X-射线粉末衍射数据
衍射角度(2θ，°) 强度(I/I0，％)
5.960 20.1
6.801 21.0
7.221 100.0
9.499 17.8
16.639 53.8
17.920 19.0
24.859 53.8
25.480 34.8
26.260 24.2
27.560 21.6
(8)化合物Z盐酸盐的晶型IV的晶型表征
本发明提供了化合物Z盐酸盐的晶型IV。
化合物Z盐酸盐晶型IV的DSC谱图(见附图13)数据如下：
初始温度(Onset)＝180.050±1℃，峰值温度(Peak)＝184.333±1℃
初始温度(Onset)＝196.715±1℃，峰值温度(Peak)＝199.333±1℃
化合物Z盐酸盐晶型IV的X-射线粉末衍射(见附图14)数据如下(表7)：以2θ角度表示X-射线粉末衍射，其中该晶型在7.41°±0.2°、7.64°±0.2°、17.55°±0.2°和25.83°±0.2°有衍射峰。
表7：化合物Z盐酸盐的晶型IV的X-射线粉末衍射数据
衍射角度(2θ，°) 强度(I/I0，％)
7.411 55.3
7.635 100.0
16.653 24.8
17.547 76.1
18.256 22.8
18.840 21.3
25.461 20.4
25.829 24.5
27.276 19.5
因此，另一方面，本发明的目的是提供包含一种或多种通式(I)所示的化合物以及药学上可接受的辅料的药物组合物，优选地，是含有化合物Z马来酸盐、化合物Z琥珀酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、硫酸盐的药物组合物，更优选地，是含有表1所列X-射线粉末衍射图谱的化合物Z马来酸盐晶型A的药物组合物。
所述辅料可以为医药领域中通常使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可根据需要适当组合上述添加剂进行使用。
优选的，本发明的化合物Z的盐在口服药物组合物中与至少一种药物赋形剂混合进行配制，每剂量含10mg～200mg活性成分。
当制备一种片剂型的固体组合物时，将主要活性成分组分与一种药物载体，例如淀粉、乳糖、硬脂酸镁等混合，可以给药片裹糖衣或其他适宜的物质，或者将其进行处理使得药片具有延长或减缓的作用，以及使得该药片以连续方式释放预定量的活性成分。
或者将活性成分与一种稀释剂混合，并将所得混合物装入胶囊中获得一种胶囊剂。
本发明的化合物Z的酸加成盐(即式I化合物)，在作为上述疾病的治疗药物或预防药物使用时，可以将其本身或与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂、粉针剂、喷剂或栓剂等非口服方式给药。
这些制剂可通过常规方法制备。
药物的使用量随症状、年龄等不同而不同，以成年人为例，可以每1～7日根据症状给药1～7次，给药量0.01mg～1000mg，给药方式不限。
本发明的又一目的是提供通式(I)所示的化合物在制备用于预防或治疗与PDE5酶相关的疾病的药物中的用途。所述与PDE5酶相关的疾病为勃起功能障碍、肺动脉高压、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异型心绞痛、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或者特征为肠蠕动障碍的疾病等。
附图说明
图11-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐的差热分析图(晶型A)；
图21-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐的X-射线粉末衍射图(晶型A)；
图3无定形1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐的X-射线粉末衍射图(无定形)；
图41-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮琥珀酸盐的差热分析图(晶型I)；
图51-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮琥珀酸盐的X-射线粉末衍射图(晶型I)；
图61-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图(晶型I)；
图71-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的差热分析图(晶型I)；
图81-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的X-射线粉末衍射图(晶型I)；
图91-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的差热分析图(晶型II)；
图101-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的X-射线粉末衍射图(晶型II)；
图111-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的差热分析图(晶型III)；
图121-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的X-射线粉末衍射图(晶型III)；
图131-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的差热分析图(晶型IV)；
图14是实施例23得到的1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的X-射线粉末衍射图(晶型IV)；
图151-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮(碱式)及其不同盐给药后血药浓度-时间曲线图；
图161-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮(碱式)及其盐酸盐给药后血药浓度-时间曲线图；
图171-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐慢性口服给药对大鼠肺动脉压力的作用；
图181-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐静脉单次给药对大鼠肺动脉压力的作用；
图191-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐对大鼠ED药效；
图201-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐对犬ED药效。
发明效果
本发明的目的是找到一种溶解性高、稳定性好、药代动力学好、适于成药的化合物存在形式。以下实验中，若无特别说明，所述的化合物Z的盐(即式I化合物)对该盐的所有晶型及其混晶或无定形物、溶剂合物均适用。
本发明的第一方面是提供化合物Z的盐，该盐具有稳定性高、水溶性改善、无不良气味等优点。
本发明的另一方面是提供化合物Z的不同盐的多种晶型，该晶型具有吸湿性小、化学稳定性好、纯度高、组成恒定、制备方法简单且易重复、样品易贮存等优点。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。
下述各实施例中，熔点用WRR熔点仪测定，温度未经校正；元素分析用ElementarVarioEL仪测定；核磁共振谱在Mercury-400和Mercury300核磁共振仪(Varian公司)上测定；质谱用MAT-95型质谱仪(Finnigan公司)测定；红外光谱在美国NicoletFTIR-6700型付立叶变换红外光谱仪上测定；热分析在Pyris1DSC(PERKIN-ELMER)仪上测定；X-衍射在RigakuD/max-rBX转靶多晶衍射仪或D8ADVANCEX-RAYDIFFRACTOMETER多晶衍射仪上测定。
实施例1：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐的制备
取1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮(即化合物Z，下同)(48.5g，0.094mol)悬浮于500ml无水乙醇中，加热至65℃样品溶解，加入马来酸(11.0g，0.095mol)，65℃温度下加热40分钟，稍冷加入活性碳(2g)，维持该温度下30分钟，滤除活性炭，将得到的滤液于室温下搅拌30分钟，有固体析出，过滤，滤物于60℃下干燥4小时，得白色固体的标题化合物(42g)，收率70.7％，纯度99％(HPLC)。mp：162.5-163.3℃。1HNMR(CDCl3)δ：0.99(t，3H)，1.16(t，3H)，1.80～1.86(m，2H)，1.99～2.04(m，2H)，2.12(brs，4H)，2.84(s，3H)，2.90(t，2H)，3.00(brs，2H)，3.42(brs，4H)，3.85(brs，2H)，4.24(s，3H)，4.26(t，2H)，6.22(s，2H)，7.20(d，1H)，7.84(dd，1H)，8.77(d，1H)，10.89(brs，1H)，12.60(brs，1H)。EI/MS：516(M+)，515(M-1)。IR(cm-1)：3293.9，2968.0，2873.5，1704.8，1619.9，1577.5，1490.7，1330.7，1164.8，966.2，875.5，578.5。
元素分析：
C H N S
实测值 55.05 6.31 13.35 5.29
理论值 55.05 6.37 13.28 5.07
实施例2：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮琥珀酸盐的制备
取碱式化合物Z(50g，0.097mol)悬浮于300ml无水乙醇中，加热至65℃样品溶解，加入琥珀酸(11.7g，0.099mol)，65℃温度下搅拌40分钟，稍冷加入活性碳(2g)脱色，维持该温度下30分钟，滤除活性炭，将滤液于室温下搅拌30分钟，析出固体，过滤，滤物于60℃下干燥4小时，得白色结晶样固体的标题化合物(27g)，收率44％，纯度99.4％(HPLC)。mp：148.6-149.6℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.00(t，3H)，1.16(t，3H)，1.81～1.88(m，2H)，1.98～2.05(brm，6H)，2.52(s，4H)，2.85(s，3H)，2.88～2.93(t，2H)，3.21～3.28(brm，6H)，3.34～3.36(t，2H)，4.23～4.27(t，2H)，4.27(s，3H)，7.20(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.73(d，1H)，11.00(brs，1H)。EI/MS：515(M-1)。
实施例3：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮甲磺酸盐的制备
取碱式化合物Z(31g，0.06mol)悬浮于200ml无水乙醇中，冰浴下加入甲磺酸4ml，加毕，升温至60～70℃，搅拌30分钟，活性碳(2g)脱色，滤除活性碳，滤液减压浓缩至小体积，加入乙酸乙酯400ml，搅拌2小时，逐渐析出产物，抽滤，滤物55℃干燥，得标题化合物27.5g。mp：178.9-179.3℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.00(t，3H)，1.17(t，3H)，1.81～1.90(m，2H)，1.99～2.06(m，2H)，2.12～2.20(m，4H)，2.75(s，3H)，2.91(t，2H)，2.93(s，3H)，2.96～3.02(m，2H)，3.45～3.55(m，4H)，3.89～3.94(m，2H)，4.27(s，3H)，4.24～4.29(t，2H)，7.19(d，1H)，7.87(dd，1H)，8.79(d，1H)，11.02(brs×2，2H)。EI/MS：515(M-1)。
元素分析：
C H N
实测值 50.83 6.59 13.55
理论值 50.96 6.58 13.71
实施例4：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮柠檬酸盐的制备
取碱式化合物Z(5.17g，0.01mol)溶于25ml无水乙醇中，加入柠檬酸2.14克，加热至60～70℃搅拌反应30分钟，放冷至室温，搅拌过夜，析出白色固体，过滤，滤物在55℃干燥，得标题化合物4.5g，收率63.4％。mp：140℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.00(t，3H)，1.16(t，3H)，1.81～1.88(m，2H)，1.98～2.05(m，2H)，2.12(brm，4H)，2.52(s，4H)，2.85(s，3H)，2.93(t，2H)，3.03～3.08(brs，2H)，3.45～3.55(brm，4H)，3.83(brs，2H)，4.27(s，3H)，4.23～4.27(t，2H)，7.19(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.75(d，1H)，10.89(brs，1H)，11.80(brs，3H)。EI/MS：515(M-1)。
实施例5：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮柠檬酸盐的制备
取碱式化合物Z(5.17g，0.01mol)溶于25ml无水乙醇与5ml水的混合溶剂中，加入柠檬酸2.14克，加热至60～70℃搅拌30分钟，放冷至室温，搅拌过夜，加入自制晶种，逐渐析出产物，抽滤，滤物于55℃干燥，得标题化合物4.3g。
实施例6：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备
取碱式化合物Z(51.7g，0.1mol)，加入乙腈(200ml)，冰浴下加入浓盐酸8.6ml，滴完后加热回流1小时，活性碳(5g)脱色，过滤，滤液冷至室温，搅拌下逐渐析出产物。过滤，滤物55℃干燥，得白色固体的标题化合物35克，收率63.2％。1HNMR(CDCl3)δ：1.01(t，3H)，1.18(t，3H)，1.81～1.88(m，2H)，1.98～2.08(q，2H)，2.10～2.25(brm，4H)，2.91(t，2H)，2.95(s，3H)，3.42(brs，2H)，3.57～3.61(brm，2H)，3.84(brs，2H)，4.27(s，3H)，4.25～4.30(t，2H)，7.19(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.83(d，1H)，10.84(brs，1H)，12.57(brs，1H)。EI/MS：515(M-1)。
元素分析：
C H N
实测值 54.14 6.64 15.25
理论值 54.29 6.74 15.19
实施例7：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备
取碱式化合物Z(51.7g，0.1mol)悬浮于400ml无水乙醇与10ml水的混合溶剂中，冰浴下加入浓盐酸8.6ml，滴完后60℃加热30分钟，加入活性碳(5g)，加热搅拌30分钟，滤除活性碳，减压浓缩部分溶剂，加入600ml乙酸乙酯，逐渐析出产物，抽滤，滤物55℃干燥，得标题化合物31g。
实施例8：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮硫酸盐的制备
取碱式化合物Z(5g)溶于19ml无水乙醇与0.5ml水中，冰浴下加入浓硫酸0.7ml，加热回流30分钟，自然降温至室温，减压浓缩至小体积，加入30ml乙酸乙酯，逐渐析出产物，抽滤，滤物55℃干燥，得产品3.5g。EI/MS：515(M-1)。
元素分析：
C H N13 -->
实测值 48.61 6.32 13.82
理论值 48.85 6.23 13.67
实施例9：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮的1/2马来酸盐的制备
取碱式化合物Z(5.17g)悬浮于19ml无水乙醇与1ml水中，加热至60～70℃溶解，加入马来酸0.59克，继续加热30分钟，自然降温至室温，反应液减压浓缩至小体积，加入40ml乙酸乙酯，逐渐析出产物，抽滤，滤物55℃干燥，得产品4.6g。
实施例10：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮的1/2琥珀酸盐的制备
取碱式化合物Z(5g)于19ml无水乙醇与1ml水中，加热至60～70℃溶解，加入琥珀酸0.58克，继续加热30分钟，自然降温至室温，减压浓缩至小体积，逐渐析出产物，抽滤，滤物55℃干燥，得标题化合物2.1g。mp：130.5～136.6℃
元素分析：
C H N
实测值 56.07 6.82 14.21
理论值 56.33 6.83 14.60
实施例11：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮的1/3柠檬酸盐的制备
取碱式化合物Z(5g)于19ml无水乙醇与1ml水中，加热溶解，加入柠檬酸0.69克，60℃加热30分钟，自然降温至室温，减压浓缩至小体积，加入30ml乙酸乙酯，逐渐析出产物，抽滤，滤物55℃干燥，得标题化合物4.0g。mp：148℃。
实施例12～32：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐的各种晶型的制备
通用方法：取化合物Z盐的样品0.5～1.5克，在不同溶剂(包括单一溶剂和混合溶剂)中溶解，静置使析出，或者混悬于溶剂中(包括单一溶剂和混合溶剂)，搅拌，视情况加入另一种溶剂或不加，使析出固体，过滤，滤物干燥，得目标化合物。
实施例12：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐的制备(晶型A)
将实施例1的标题化合物溶解于乙醇中，静置使析出，得白色絮针状晶体，过滤，干燥，得标题化合物。mp：162.5-163.3℃，DSC(见附图1)，粉末X-衍射(见附图2)。
实施例13：化合物Z马来酸盐的制备(晶型A)
将实施例1的标题化合物溶解于乙醇中，加入乙酸乙酯使析出，过滤，干燥，得白色晶体状标题化合物。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例12。
实施例14：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐的制备(晶型A)
将实施例1的标题化合物加热溶解于丙酮中，放冷静置使析出，过滤，干燥，得絮状晶体的标题化合物。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例12。
实施例15：化合物Z马来酸盐的制备(晶型A)
将实施例1的标题化合物加热溶解于乙二醇二甲醚中，加入少量水，静置，析出白色絮针状晶体，过滤，干燥，得标题化合物。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例12。
实施例16：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐的制备(晶型A)
将实施例1的标题化合物加热溶解于异丙醇中，放冷静置，析出白色絮状晶体，过滤，干燥，得标题化合物。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例12。
实施例17：化合物Z马来酸盐的制备(晶型A)
将实施例1的标题化合物加热溶解于乙腈中，放冷静置，析出白色絮状晶体，过滤，干燥，得标题化合物。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例12。
实施例18：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮马来酸盐的制备(无定形物)
将实施例1的标题化合物溶解于二氯甲烷中，滴加石油醚至出现浑浊，搅拌下析出固体，过滤，干燥，得白色固体的标题化合物。粉末X-衍射(见附图3)。
实施例19：化合物Z琥珀酸盐的制备(晶型I)
将实施例2的标题化合物(1.5克)于35ml丙酮中加热溶解，静置至室温，逐渐析出短针状晶体，过滤，干燥，得标题化合物。mp：148.6-149.6℃，DSC(见附图4)，粉末X-衍射(见附图5)。
实施例20：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮琥珀酸盐的制备(晶型I)
将实施例2的标题化合物(1.5克)于25ml乙腈中加热溶解，静置至室温，逐渐析出短针状晶体，过滤，干燥，得标题化合物。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例19。
实施例21：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮琥珀酸盐的制备(晶型I)
将实施例2的标题化合物于乙腈和水的混合溶剂中加热溶解，静置至室温，逐渐析出短针状晶体，过滤，干燥，得标题化合物。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例19。
实施例22：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮甲磺酸盐的制备(晶型I)
将实施例3的标题化合物(1.5g)溶解于10ml乙腈中，室温静置过夜，析出针状晶体，过滤，干燥，得标题化合物。mp同实施例3。粉末X-衍射(见附图6)。
实施例23：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮甲磺酸盐的制备(晶型I)
将实施例3的标题化合物(1.5g)悬浮于甲苯中，加热回流，静置至室温，所得固体过滤，干燥，得标题化合物。mp同实施例3。粉末X-衍射(见附图6)。
实施例24：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮甲磺酸盐的制备(晶型I)
将实施例3的标题化合物(1.5g)溶解于乙醇-水的混合溶剂中，60℃加热1小时，放冷至室温，所得固体过滤，干燥，得标题化合物。mp同实施例3。粉末X-衍射(见附图6)。
实施例25：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备(晶型I)
将实施例6或7的标题化合物(1克)，加入乙醇(8ml)，加热溶解，自然冷至室温，逐渐析出絮状白色固体。过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物0.51克。mp：193.2-194.8℃，DSC(见附图7)，粉末X-衍射(见附图8)。
实施例26：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备(晶型I)
将实施例6或7的标题化合物(1克)，加入异丙醇(15ml)，加热溶解，自然冷至室温，逐渐析出白色固体。过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物0.62克。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例25。
实施例27：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备(晶型II)
将实施例6或7的标题化合物(1克)，加入丙酮(35ml)，加热回流1小时，自然冷至室温，析出大量絮状白色固体，过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物0.71克。mp：187.1-188.0℃。DSC(见附图9)，粉末X-衍射(见附图10)。
实施例28：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备(晶型II)
将实施例6或7的标题化合物(1克)，加入乙腈(20ml)，加热回流1小时，滤除不溶物，滤液自然冷至室温，析出絮状固体。过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物0.32克。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例27。
实施例29：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备(晶型II)
将实施例6或7的标题化合物(1克)，加入N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加热溶解，加入40ml乙酸乙酯，析出絮状固体。过滤，滤物干燥，得类白色固体的标题化合物0.77克。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例27。
实施例30：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备(晶型II)
将实施例6或7的标题化合物(1克)，加热溶于乙醇(5ml)和乙二醇二甲醚(15ml)的混合溶剂，冷至室温，逐渐析出絮状固体。过滤，滤物干燥，得白色固体的标题化合物0.45克。mp、DSC、粉末X-衍射同实施例27。
实施例31：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备(晶型III)
将实施例6或7的标题化合物(1克)，溶于二氯甲烷(5ml)，搅拌下滴加石油醚(6ml)，析出白色固体，过滤、干燥，得白色固体的标题化合物0.89克。mp：176.6-178.1℃，DSC(见附图11)，粉末X-衍射(见附图12)。
实施例32：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐的制备(晶型IV)
将实施例6或7的标题化合物(0.5克)，混悬于甲苯(30ml)中，加热回流1小时，自然冷至室温，静置，所得固体过滤、干燥，得白色固体的标题化合物0.46克。mp：183.8-189.2℃，DSC(见附图13)，粉末X-衍射(见附图14)。
实施例33：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐一水合物的制备
取实施例6或7的标题化合物(1g)悬浮于10ml乙醇与0.5ml水中，60℃加热1小时，自然冷至室温后冰箱静置过夜，逐渐析出产物，抽滤，滤物55℃干燥，得标题化合物0.34g。TG谱：100℃以内减重3.1％。
元素分析：
C H N
实测值 52.25 6.71 14.68
理论值 52.57 6.88 14.71
实施例34：1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐二水合物的制备
取实施例6或7的标题化合物(1g)，加入6ml异丙醇与0.6ml水的混合溶剂中，加热使溶解，放冷至室温，冰箱静置，逐渐析出产物，抽滤，滤物55℃干燥，得标题化合物0.2g。元素分析：
C H N
实测值 51.23 6.67 14.43
理论值 50.97 7.01 14.26
实施例35制剂实施例
1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐胶囊剂
处方
将1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-D]嘧啶-7-酮盐酸盐及各种辅料过80目筛，按处方量称取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊，即得。
实施例36制剂实施例
化合物Z马来酸盐片剂
处方
将化合物Z马来酸盐、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛，混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
实验例
1.化合物Z的盐(即式I化合物)的优越性
(1)化合物稳定性的比较
选用化合物Z的碱式化合物与化合物Z的马来酸盐，采用影响因素试验，进行化学稳定性的比较，结果见表8：
表8化合物Z及其盐的稳定性试验结果
由上表的影响因素比较试验结果可见，化合物Z马来酸盐在高温、光照、高湿条件下均很稳定，而化合物Z(即碱式化合物)在光照条件下极不稳定，第十天降解近50％。表明化合物Z的碱式化合物稳定性较差，易降解，尤其在光照条件下稳定性差，而成盐后其稳定性大大增加。
(2)化合物溶解性的比较
选取化合物Z的碱式化合物与化合物Z的不同盐，比较其溶解度。称取适量样品于玻璃样试管中，逐步递增加入选定的溶媒，观察澄清情况。溶媒包括以下4种：纯净水(pH6.2)、盐酸溶液(pH1.0)、邻苯二甲酸氢钾标准缓冲液(pH4.0)、混合磷酸盐缓冲液(pH6.86)。
表9化合物Z各种盐的溶解度比较
由上表可见，化合物Z的碱式化合物的水溶性及在其他溶液中的溶解性明显小于化合物Z的盐，而水溶性大小在制备药物制剂、口服生物利用度等方面具有举足轻重的影响。因此，将化合物Z成盐更有利于制成药物制剂用于人用药物用途。
(3)化合物外观、性状比较
选取化合物Z的碱式化合物与化合物Z的不同盐，比较了其外观性状，结果见下表：
表10化合物Z各种盐的外观、性状比较
性状 气味
化合物Z 白色固体 有刺激性气味
化合物Z的马来酸盐 白色固体 无不良气味
化合物Z的盐酸盐 白色固体 无不良气味
化合物Z的琥珀酸盐 白色固体 无不良气味
化合物Z的甲磺酸盐 白色固体 无不良气味
化合物Z的柠檬酸盐 白色固体 无不良气味
由上表可见，化合物Z的碱式化合物成盐后掩蔽了原有的刺激性气味，更适于口服给药。
(4)化合物药效的比较
将化合物Z的碱式化合物、化合物Z马来酸盐、化合物Z盐酸盐进行了大鼠体内勃起功能障碍(ED)药效试验，依据WO_2007056955_A1中记载的实验方法，考察给药后大鼠海绵体压力/动脉血压(ICP/BP)值与给药前相比增加的百分率，结果表明，各个化合物药效基本无差别，且疗效与西地那非相当或更好。
表11化合物Z及其各种盐的药效比较
n代表每组动物数
(5)药代动力学性质的比较
将化合物Z的碱式化合物、化合物Z马来酸盐、化合物Z盐酸盐、化合物Z琥珀酸盐进行了大鼠体内药代动力学试验，结果示于说明书附图15和16。实验结果表明，化合物Z成盐后的大鼠体内药代动力学性质与化合物Z的碱式化合物相当或更优，尤其化合物Z盐酸盐的体内药代动力学性质明显优于化合物Z。
从实验结果可以看出，化合物Z碱式化合物成盐后(即式I化合物)，在保持或提高了化合物Z的药效和药代动力学优良性质的同时，大大提高了化合物的稳定性，改善了化合物的水溶性，掩蔽了碱式化合物的不良气味，因此，更适于制成药物制剂应用，也更适于保存。
2.化合物Z马来酸盐、化合物Z马来酸盐的晶型A的优越性
相对于化合物Z的所有的盐来说，本发明进一步比较了各种盐的优缺点，发现了具有吸湿性小、化学组成稳定的化合物Z的马来酸盐的晶型A。克服了化合物Z盐酸盐和甲磺酸盐都存在吸湿性高，易潮解，不易储存的缺点。更适于制成药物制剂应用。
(1)化合物外观性状、组成
对化合物Z的各种盐的各种晶型进行了研究，对化合物外观性状、组成、晶型、工艺制备的难易程度进行了比较，列表如下：
表12化合物Z的盐及其不同晶型的比较
由上表可见，化合物Z马来酸盐稳定，组成恒定，晶型较少，晶型A易制备，重现性好。而化合物Z的盐酸盐有多种晶型，吸湿性强，且易形成溶剂化物，尤其是水合物，对确定样品组分和质量控制带来不可控因素，不利于后续的药物制剂的制备。
(2)化合物吸湿性的比较
对化合物Z的不同盐进行了吸湿性研究。取一定量供试品置一已精密称重的具塞玻璃称量瓶中，精密称定。把称量瓶敞口置于干燥器中(下部放置饱和硝酸钾溶液，相对湿度为92.5％)，室温放置48小时，盖好称量瓶盖子，精密称定。计算吸湿增重。
表13化合物Z各种盐的吸湿性比较
吸湿增重(％)
化合物Z碱式 0.39
化合物Z马来酸盐 1.56
化合物Z盐酸盐 6.46
化合物Z琥珀酸盐 1.64
化合物Z甲磺酸盐 31.05
化合物Z柠檬酸盐 11.75
由上表可见，化合物Z马来酸盐的吸湿性最小。而化合物Z的甲磺酸盐吸湿性极强，易潮解，易形成溶剂化物，对确定样品组分带来不可控因素，也对药品贮存带来一定影响。
(4)化合物Z马来酸盐的药效
此处所述化合物Z的马来酸盐对该盐的所有晶型及其混晶或无定形物、溶剂合物均适用，包括但不限于晶型A。
1)对PDE各同功酶的体外活性和选择性
化合物Z马来酸盐对PDE各同功酶的体外活性和选择性详见下表：
表14化合物Z马来酸盐对PDE各同功酶的活性和选择性数据
由上表可见，该化合物有较好的体外活性和选择性，且优于西地那非。
2)对大鼠肺动脉高压(PAH)的治疗作用
参考文献JPharmacolSci，111，235-243(2009)方法考察了化合物Z马来酸盐对肺动脉高压大鼠的肺动脉压力的影响。化合物Z马来酸盐各剂量组均可显著降低肺动脉高压大鼠的肺动脉压力，与模型组相比具有显著性差异，与阳性对照组无显著性差异(图17，其中与正常对照组相比△△P＜0.01，与模型对照组相比**P＜0.01)。另一组试验表明，大鼠单次静脉给药1mg/kg也可显著降低肺动脉高压大鼠的平均肺动脉压及平均主动脉压，且化合物Z马来酸盐对肺动脉压力的降低具有较强的选择性(图18，其中与平均主动脉相比**P＜0.01，与生理盐水组相比△△P＜0.01)。
3)对电刺激勃起神经引起的大鼠及犬海绵体压力变化的作用(对ED的体内药效)
参考文献InternationalJournalofImpotenceResearch(2002)14，251-255方法考察了化合物Z马来酸盐对电刺激海绵体神经诱导的大鼠海绵体压力变化的影响。
大鼠十二指肠给予化合物Z马来酸盐2.50-5.00mg/kg后，可使电刺激勃起神经引起的大鼠ICP值(海绵体峰压力)和ICP/BP值(海绵体峰压力/颈动脉血压)显著增加，具有明显的增强勃起功能作用。化合物Z马来酸盐的这一增强作用与相同剂量的阳性对照西地那非比较，作用强度相近(图19)。
参考文献JUrol.1998Jul；160(1)：242-6实验方法，考察了化合物Z马来酸盐对电刺激海绵体神经诱导的犬海绵体压力变化的影响。犬十二指肠给予化合物Z马来酸盐3.75-15.00mg/kg后，同样测定了ICP/BP值，结果均显示有效(图20)。
综上所述，化合物Z马来酸盐晶型A除了具有成盐化合物的上述共同的优点外，还具有晶型单一且稳定，组成恒定，不吸湿，合成工艺可操作性强、易制备、性状稳定等优点，且易于储存，是最优选的适于制成药物制剂应用的药物存在形式。而且，化合物Z的马来酸盐具有选择性PDE5抑制剂活性，在体外酶抑制剂筛选试验中表现了对PDE5酶极高的活性和选择性，在体内动物试验中，也表现了治疗勃起功能障碍(ED)和肺动脉高压(PAH)的药效。

Claims (13)

1.一种如下通式(I)所示的1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的盐及其药学上可接受的多晶型物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或无定形形式：
其中，X为马来酸、琥珀酸。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中，该化合物为当X为马来酸时所形成的晶型A，所述晶型A具有至少一个在衍射角2θ为6.30o±0.2o。、20.18o±0.2o、22.30o±0.2o或24.02o±0.2o处的X-射线衍射峰。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，当X为马来酸时所形成的晶型A，所述晶型A表现出如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中，该化合物为当X为马来酸时所形成的无定形物，所述无定形物表现出如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中，该化合物为当X为琥珀酸时所形成的晶型I，所述晶型I具有至少一个在衍射角2θ为6.42o±0.2o、8.00o±0.2o、18.34o±0.2o和24.56o±0.2o处的X-射线衍射峰。
6.根据权利要求5所述的通式(I)所示的化合物，当X为琥珀酸时所形成的晶型I，所述晶型I表现出如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
7.一种权利要求1所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其中，按如下方法之一进行制备：
方法一：
1)将1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮溶于甲溶剂中，配成溶液a；
2)将相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液b；
3)将溶液a加入溶液b，或将溶液b加入溶液a，制得混合溶液，从混合溶液中分离得到通式(I)所示化合物；
方法二：
1)将1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮溶于甲溶剂，配成溶液a；
2)直接在溶液a中加入相应的酸X，再从溶液中分离得到通式(I)所示化合物；
方法三：
1)将相应的酸X溶于乙溶剂，配成溶液b；
2)将1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮直接加入到溶液b中，再从溶液中分离得到通式(I)所示化合物；
所述甲、乙溶剂各自独立地为选自水和非水溶剂中的一种或多种；
所述相应的酸X的定义与权利要求1中X的定义相同。
8.一种权利要求1所述的通式(I)所示化合物的多晶型物的制备方法，其中按如下方法之一进行制备：
方法一
1)将1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮溶于丙溶剂，配成溶液C；
2)相应的酸X溶于丁溶剂，配成溶液D；
3)将溶液C加入溶液D，或将溶液D加入溶液C，或者直接在溶液C中加入相应的酸X，制得混合溶液E；
4)非必需地，在混合溶液E中可加入戊溶剂；
5)静置使目标物析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤4)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
方法二
1)将1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的盐溶于丙溶剂，配成溶液F；
2)非必需地，在溶液F中可加入戊溶剂；
3)静置使目标物缓慢析出，或搅拌使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
方法三
1)将1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的盐悬浮于丙溶剂，配成混悬液G；
2)非必需地，在溶液G中可加入戊溶剂；
3)加热、搅拌，放冷使目标物析出，或向步骤2)制备的溶液中加入相应的晶种使其析出；
所述丙、丁、戊溶剂各自独立地为选自水和非水溶剂中的一种或多种；
所述相应的酸X的定义与权利要求1中X的定义相同。
9.根据权利要求7～8中任一项所述的制备方法，所述非水溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙醚、丙醚、异丙醚、石油醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮、正戊烷、正己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸、丙酸、乙腈或丙腈。
10.根据权利要求8所述通式(I)所示的制备方法，当X为马来酸时，其制备方法为：将1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮悬浮于醇中，加热至65℃，加入马来酸，加热，非必需地加入活性碳脱色，将得到的滤液于室温下静置或搅拌，即有固体析出，再分离，得到1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的马来酸盐的晶型A。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～6中任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与PDE5酶相关的疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，所述与PDE5酶相关的疾病为勃起功能障碍、肺动脉高压、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异型心绞痛、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或者特征为肠蠕动障碍的疾病。
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