JP2007523115A - ７ｈ−ピロロピリミジン誘導体 - Google Patents

７ｈ−ピロロピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ
【化１】
Figure 2007523115

〔式中、記号および置換基は明細書に定義のとおり〕
の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造法、かかる誘導体を含む医薬組成物、およびとりわけ腫瘍のような増殖性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、かかる誘導体単独でまたは１種以上の他の薬学的に活性な化合物との組合せでの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、７Ｈ−ピロロピリミジン誘導体ならびに医薬としてのこれらの誘導体の使用、それらの医薬製剤およびそれらの製造方法に関する。
したがって、本発明は式Ｉ
Figure 2007523115
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロ；または低級アルキル、ヘテロ環、アミノもしくはシクロアルキル（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であるか；
またはＲ１およびＲ２は一緒になって置換もしくは非置換Ｎ−ヘテロ環を形成し得；
Ｙは（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−；
［式中、
Ｘは低級アルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり；
Ａはヒドロキシ、アミノ、ハロ、または低級アルキルであり；
Ｒ３は低級アルキル、低級アルコキシ、カルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロ環またはヘテロアリール（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であり；
ｎは１または２である］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
好ましくはＲ１およびＲ２は独立して、水素；または低級アルキル、ヘテロ環、アミノもしくはシクロアルキル（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であるか；
またはＲ１およびＲ２は一緒になって置換もしくは非置換Ｎ−ヘテロ環を形成し得；
Ｙは（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−である。
本明細書中において、下記用語は次の意味を有する。
有機基または化合物と関連した「低級」なる用語は、分枝状または直鎖状の、７個以下の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し得る化合物または基を意味する。
低級アルキル基は、分枝状または直鎖状であり、そして１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。低級アルキルとは、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、または３級ブチルを意味する。
低級アルコキシ基は、分枝状または直鎖状であり、そして１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。低級アルコキシとは、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを意味する。
カルボニルは−Ｃ（Ｏ）−基である。非置換カルボニルは、−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、置換カルボニルは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
ヒドロキシは置換もしくは非置換の−ＯＨ基である。置換されたヒドロキシは、水素が置換基、たとえば低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環によって置換された基である。
ハロまたはハロゲンとはクロロ、フルオロまたはブロモを意味するが、ヨードも含み得る。
ヘテロアリールは、５〜１８個の環原子を含み、その１個以上、好ましくは１または２個がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である、芳香族性環状炭化水素基である。それは単環式または二環式ヘテロアリールであり得る。ヘテロ環式アリールとは、たとえばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはチエニルを意味し、置換されたいずれかの前記基を含む。
シクロアルキルとは３〜１２個の環原子、好ましくは３〜６個の環原子を含む環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルとは、たとえば独立して置換もしくは非置換の、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
ヘテロ環とは、不飽和または完全もしくは部分飽和であり、１個以上、好ましくは１〜３個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含み、そして好ましくは３〜１８個の環原子を含む、単−、二−または三環式炭化水素基を意味し；たとえばヘテロ環はピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピラゾリジニル、オキシラニル、ジオキサニル、イミダゾリニルまたはイミダゾリジニル、あるいはとりわけピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。
Ｎ−ヘテロ環とは、不飽和または完全もしくは部分飽和であり、そして少なくとも１個の窒素原子を含む単−、二−または三環式炭化水素基を意味する。Ｎ−ヘテロ環はＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上、好ましくは０、１、２または３個の他のヘテロ原子を含み得、そして好ましくは３〜１８個の環原子を含み、たとえば少なくとも１個が窒素原子である５または６個の環員を有し、不飽和または完全もしくは部分飽和であり、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み得る、単環式炭化水素基を含み得る。Ｎ−ヘテロ環はたとえばピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリノまたはピペラジン、とりわけピペリジン、モルホリノまたはピペラジンである。
アミノは、置換もしくは非置換の−ＮＨ２−基であり、当該置換基はたとえば低級アルキルである。
アミドは置換もしくは非置換のＨ２ＮＣ（Ｏ）−基または置換もしくは非置換の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基であり、当該置換基はたとえば低級アルキルである。
Ｒ３上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびヘテロ環からなる群から独立して選択される１個以上の置換基であり；ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよびヘテロ環（ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている）。
Ｒ１およびＲ２上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基であり；ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヘテロ環およびヘテロアリール（ハロを除くこれら全てが非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
式Ｉおよび下記化合物を、本明細書において本発明の薬剤と称する。
酸性の本発明の薬剤の薬学的に許容される塩は、塩基で形成される塩、すなわちカチオン塩、たとえばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩おｙびアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム塩、トリメチル−アンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩である。
同様に、ピリジルのような塩基性基が構造の一部を構成するとき、酸付加塩、たとえば無機産、有機カルボン酸および有機スルホン酸、たとえば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸も可能である。
単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、たとえばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用することができる。薬学的に許容され、かつ（適当な用量で）無毒である塩のみを治療的に使用し、したがってそれらの塩が好ましい。
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬剤はまた、薬学的に許容され、生理的に切断されるエステルの形で存在することができ、そしてそれ自体が本発明の範囲内に含まれる。かかる薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、それは、遊離のヒドロキシル基を含む対応する本発明の薬剤へと加溶媒分解によりまたは、生理的な条件下での切断により変換可能である。好適な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸に由来するもの、有利には置換もしくは非置換の低級アルカン酸またはアリールカルボン酸に由来するエステルである。
式Ｉの化合物は哺乳類に有益な薬理学的特徴を示し、そしてとりわけＢｃｒ−Ａｂｌの阻害剤として有用である。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において、造血幹細胞（ＨＣＳ）において相互に均衡のとれた染色体転位はＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を生産する。後者はがん遺伝子Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコード化する。ＡＢＬは、細胞増殖、接着、およびアポトーシスの調節において本質的な役割を果たす、厳重に制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコード化する一方で、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、ＨＳＣを形質転換して脱制御されたクローン増殖、骨髄間質への減少した接着能、およびより多くの悪性形質転換を漸増的に蓄積することが可能な変異誘発性刺激へのアポトーシス応答の減少を示す表現型を生み出す、構成的に活性化されたキナーゼとしてコード化される。得られた顆粒球は成熟リンパ球へと成長することはなく、循環系へと放出され、成熟細胞の欠損を誘発し、そして感染に対する感受性を高める。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合阻害剤はキナーゼがマイトジェンおよび抗アポトーシス経路（たとえばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５）を活性化するのを妨げ、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞を死へと導き、それによりＣＭＬに対して有効な治療を提供する。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤としての本発明の薬剤は、したがって、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌの過剰発現に関連した疾患、とりわけ白血病、たとえばＣＭＬまたはＡＬＬの治療に適当である。
式Ｉの化合物は本明細書に記載のとおり、価値ある薬理学的特徴を有する。
ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＲａｆおよびＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効果を下記のとおりに示すことができる：
ｃ−Ａｂｌタンパク質チロシンキナーゼに対する活性試験。試験をフィルター結合アッセイとして下記のとおりに行う：ｃ−ＡｂｌのＨｉｓタグ化キナーゼドメインをクローン化し、そしてBhat et al., J. Biol. Chem. 272, 16170-5 (1997)に記載のとおりにバキュロウイルス／Ｓｆ９系中で発現させる。３７ｋＤのタンパク質（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）をコバルト金属キレートカラム、続くアニオン交換カラムの２工程で精製して、１〜２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞を得る。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度はクーマシーブルーで染色した後ＳＤＳ−ＰＡＧＥで判定したとおり、＞９０％である。アッセイは：ｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴおよび０．０６μＣｉ／アッセイ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭのＡＴＰ）を含み、３０μｇ／ｍＬのポリ−Ａｌａ，Ｇｌｕ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ−６：２：５：１（Ｐｏｌｙ−ＡＥＫＹ、Sigma P1152）を使用し、１％のＤＭＳＯ存在下で、全量で３０μＬを含む。反応を１０μＬの２５０ｍＭのＥＤＴＡを加えて終了させ、そして３０μＬの反応混合物をＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）へと移し、その後５分間メタノールに浸責し、水ですすぎ、次いで０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸責し、そして真空源を外した真空マニホールドへとのせる。全サンプルをスポットした後真空ポンプを接続し、各ウェルを２００μＬの０．５％のＨ３ＰＯ４ですすぐ。膜を除き、シェーカー上で、０．５％Ｈ３ＰＯ４で（４回）、そしてエタノールで１回、洗浄する。膜を環境温度で乾燥させた後数え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェルフレームにのせ、そして１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ＴＭ（Packard）を加える。式Ｉの化合物で見出すことができるＩＣ５０値は、１〜１００００ｎＭの範囲、好ましくは１〜１０００ｎｍの範囲、そして最も好ましくは１〜１００ｎＭの範囲である。
Ｂｃｒ−Ａｂｌに対する活性試験。ｐ２１０ Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌ（３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ）でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞株３２Ｄｃｌ３を、J. Griffin （Dana Faber Cancer Institute, Boston, MA, USA）から得た。細胞は構成的に活性なＡｂｌキナーゼとの融合Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質を発現し、そして成長因子と無関係に増殖する。細胞をＲＰＭＩ １６４０（AMIMED）、１０％胎児ウシ血清、２ｍＭグルタミン（Gibco）（“完全培地”）中で増殖させ、そして作業株を凍結培地（９５％ＦＣＳ、５％ＤＭＳＯ（SIGMA））中で、バイアルあたり２×１０６個の細胞の凍結アリコートによって製造する。解凍後、細胞を実験のために最大１０〜１２代の間使用する。
細胞アッセイのために、化合物をＤＭＳＯ中で溶解させ、そして完全培地で希釈して、出発濃度１０μＭを得、その後、完全培地中で連続３倍希釈を製造する。ウェルあたり、５０μＬの完全培地中の２０００００個の３２Ｄ−Ｂｃｒ／Ａｂｌ細胞を、９６ウェル丸底組織培養プレート中に播種する。ウェルあたり５０μＬの試験化合物の連続３倍希釈物を、３連で、細胞へと加える。未処置細胞を対照として使用する。化合物を、細胞と一緒に９０分間、３７℃にて、５％ＣＯ２でインキュベートし、その後組織培養プレートを１３００ｒｐｍで遠心分離し（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＰＲ遠心分離器）、ペレット化した細胞を除去しないように注意深く吸引して、上清を除去する。細胞ペレットを１５０μＬの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭの塩化ナトリウム５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、２ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭのＰＭＳＦ、５０μｇ／ｍＬのアプロチニンおよび８０μｇ／ｍＬのロイペプチン）を加えて溶解させ、そしてすぐにＥＬＩＳＡに使用するか、または使用するまで−２０℃にてプレート中で凍結保存する。
黒色ＥＬＩＳＡプレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＨＴＲＦ−９６黒色プレート）を一晩、４℃にて、５０ｎｇ／ウェルの、５０μＬのＰＢＳ中の、Ｕｐｓｔａｔｅ由来のウサギポリクローナル抗−ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡｂ ０６−４６６でプレコートする。２００μＬ／ウェルの、０．０５％のツイーン２０（PBST）および０．５％のＴｏｐＢｌｏｃｋ（Juro）を含むＰＢＳで３回洗浄した後、残りのタンパク質結合部位を２００μＬ／ウェルのＰＢＳＴ、３％のＴｏｐＢｌｏｃｋで、４時間、室温にてブロックし、その後未処置または化合物処置細胞（ウェルあたり２０μｇの全タンパク質）の５０μＬ溶解物と、３〜４時間、４℃にてインキュベートする。３回の洗浄後、アルカリホスファターゼ（Zymed）で標識化した、ブロックバッファーで０．２μｇ／ｍＬに希釈した５０μＬ／ウェルの抗リン酸チロシンＡｂ ＰＹ２０（ＡＰ）を加え、そして一晩インキュベートする（４℃）。全インキュベーション工程について、プレートをプレートシーラー（Costar）で覆う。最後に、プレートをさらに３回洗浄バッファーで、そして脱イオン水で１回洗浄し、その後、９０μＬ／ウェルのＡＰ基質ＣＤＰＳｔａｒ ＲＴＵを、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩと加える。ここで、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＳｅａｌ（商標）−Ａプレートシーラーで封入したプレートを、４５分間、室温にて、暗所で、インキュベートし、そして蛍光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counter（Top Count）で、カウント毎秒（ＣＰＳ）を測定して定量する。
未処置３２Ｄ−Ｂｃｒ／Ａｂｌ細胞の溶解物で得られたＥＬＩＳＡ読み取り値（ＣＰＳ）と、アッセイ−バックグラウンド（全成分を含むが細胞溶解物なし）の読み取り値の間の差を計算し、そしてこれらの細胞に存在する構成的にリン酸化されたＢｃｒ−Ａｂｌタンパク質を１００％とする。化合物のＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ活性に対する活性は、Ｂｃｒ−Ａｂｌリン酸化の減少の割合として示される。ＩＣ５０およびＩＣ９０についての値を、図の外挿による用量応答曲線から決定する。式Ｉの化合物で見出すことができるＩＣ５０値は、１〜１００００ｎＭ、好ましくは１〜５０００ｎＭ、より好ましくは１〜１０００ｎＭの範囲である。
変異Ｂｃｒ−Ａｂｌに対する活性試験：化合物のＭ３５１Ｔ変異Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ活性に対する活性を、ｐ２１０ Ｂｃｒ−Ａｂｌの位置で変異Ｂｃｒ−Ａｂｌでトランスフェクトした３２Ｄｃｌ３細胞を使用すること以外は上記のとおり、評価する。
ｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼアッセイ：組み換えｃ−Ｒａｆ−１タンパク質を、ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１組み換えバキュロウイルスと共に、活性ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ生産に必要なｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｒａｓ組み換えバキュロウイルスを有するＳｆ２１細胞の３重感染によって得る（Williams et al., PNAS 1992; 89:2922-6）。活性Ｒａｓ（ｖ−Ｒａｓ）は、ｃ−Ｒａｆ−１を細胞膜に動員するのに、そしてｖ−Ｓｒｃをｃ−Ｒａｆ−１をリン酸化して十分にそれを活性化するのに必要である。細胞を、１５０ｍｍディッシュあたり２．５×１０７個の細胞を播種し、１時間、室温にて、１５０ｍｍディッシュに接触させる。培地（１０％ＦＢＳを含むＳＦ９００ＩＩ）を吸引し、そして組み換えバキュロウイルスＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１、ｖ−Ｒａｓおよびｖ−Ｓｒｃを、それぞれ３．０、２．５および２．５のＭＯＩで、４〜５ｍＬの全量で、加える。細胞を１時間、室温にてインキュベートし、次いで１５ｍＬの培地を加える。感染させた細胞を４８〜７２時間、２７℃にてインキュベートする。感染させたＳｆ２１細胞を取り除き、そして５０ｍＬチューブに集め、そして１０分間、４℃にて１１００ｇで、Ｓｏｒｖａｌｌ遠心分離器で遠心分離する。細胞ペレットを氷冷ＰＢＳで洗浄し、そして２．５×１０７細胞あたり、０．６ｍＬの溶解バッファーで溶解させる。細胞の完全な溶解物を、１０分後、氷上で、時折ピペッティングして得る。細胞溶解物を１０分間、４℃にて１４，５００ｇで、ＳＳ−３４ローターを有するＳｏｒｖａｌｌ遠心分離器で遠心分離し、そして上清を新しいチューブに移し、−８０℃にて貯蔵する。ｃ−Ｒａｆ−１を細胞溶解物から、２．５×１０７細胞あたり、氷冷ＰＢＳ中で平衡化した１００μＬのパックのグルタチオン−セファロース４Ｂビーズを使用して、精製する。ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１をビーズへと、４℃にて１時間、振盪しながら結合させる。ビーズと結合したＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１をカラムへ移す。カラムを溶媒バッファーで１回、そして氷冷トリス緩衝化食塩水で２回洗浄する。氷冷溶出バッファーを加え、そしてカラム流出を止めて遊離のグルタチオンにＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１とグルタチオンセファロースビーズの相互作用を妨害させる。分画（１ｍＬ）を予め冷やしたチューブに集める。各チューブは凍結−解凍サイクルの間にキナーゼ活性を維持するために、１０％グリセロール（最終濃度）を含む。ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼタンパク質の精製した分画を−８０℃にて貯蔵する。
ＩκＢを、ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼの基質として使用する。ＩκＢは、Ｈｉｓタグ化タンパク質ＢＬ２１としてバクテリア中で発現する。ＩκＢプラスミドを含むＬｙｓＳバクテリアをＬＢ培地中でＯＤ６００へと成長させ、次いでＩＰＴＧ（１ｍＭの最終濃度）で、３時間、３７℃にてＩκＢの発現を誘導し、次いでバクテリアを超音波処理で溶解させ（マイクロチップリミットセッティングで３回、各１分、超音波処理バッファー［５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ］中）そして１０，０００ｇで１５分間、遠心分離する。上清を硫酸アンモニウムと混合して、最終濃度の３０％を得る。この混合物を１５分間、４℃にて撹拌し、次いで１０，０００ｇで１５分間遠心分離する。ペレットを、１０ｍＭのＢＳＡを含む結合バッファー（Novagen）中に再懸濁させる。この溶液をＮｉ−アガロース（Novagen）へと供し、Ｎｏｖａｇｅｎのマニュアルにしたがって洗浄する。ＩκＢをカラムから、溶出バッファー（０．４Ｍのイミダゾール、０．２ＭのＮａＣｌ、８ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．９）で溶出させる。タンパク質を含む分画を、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８、１ｍＭのＤＴＴ中で透析する。
ｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼの活性を阻害剤の存在下または不存在下で、［γ３３Ｐ］ＡＴＰからＩκＢへの３３Ｐの取り込みを測定することによってアッセイする。アッセイを９６ウェルプレート中で、環境温度で、６０分間行う。それは（全量３０μＬ）：ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ（４００ｎｇ）、２５ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴおよび０．３μＣｉ／アッセイの［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（１０μＭのＡＴＰ）を含み、６００ｎｇのＩκＢを、１％ＤＭＳＯの存在下で使用する。反応を１０μＬの２５０ｍＭのＥＤＴＡを加えて終了させ、そして３０μＬの反応混合物をＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）へと移し、その後５分間メタノールに浸責し、水ですすぎ、次いで０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸責し、そして真空源を外した真空マニホールドへとのせる。全サンプルをスポットした後真空ポンプを接続し、各ウェルを２００μＬの０．５％のＨ３ＰＯ４ですすぐ。膜を除き、シェーカー上で、０．５％Ｈ３ＰＯ４で４回、そしてエタノールで１回、洗浄する。膜を環境温度で乾燥させた後数え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェルフレームにのせ、そして１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ＴＭ（Packard）を加える。式Ｉの化合物で見出すことができる１０Ｍでの％阻害は、１０〜１００％の範囲、好ましくは２５〜１００％の範囲、より好ましくは５０〜１００％の範囲である。
ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する活性試験。試験を、Ｆｌｔ−３ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを使用して行う。詳細な手順は下記のとおりである：２０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ ｐＨ７．５、３ｍＭの２塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）、３ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１０μＭのバナジウム酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００００、１ｍＭのジチオスレイトールおよび３μｇ／μＬのポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（Sigma, Buchs, Switzerland）中の、３０μＬのキナーゼ溶液（１０ｎｇのＦｌｔ−３のキナーゼドメイン、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]）、８μＭの［３３Ｐ］−ＡＴＰ（０．２μＣｉ）、１％のＤＭＳＯ、ならびに０〜１００μＭの試験化合物を、１０分間、室温にて一緒にインキュベートする。次いで、反応を、１０μＬの０．２５Ｍのエチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）ｐＨ７を加えて終了させる。マルチチャンネルディスペンサー（LAB SYSTEMS, USA）を使用して、２０μＬのアリコートをＰＶＤＦ（＝ポリビニルジフルオリド）Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ Ｐ膜（Millipore, Bedford, USA）へと、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬマイクロタイターフィルターマニホールドを通じてアプライし、そして真空ポンプを接続する。液体を完全に除去した後、膜を連続して０．５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）を含む浴中で４回、そしてエタノールで１回洗浄し、各回１０分間、撹拌しながらインキュベートし、次いでHewlett Packard TopCount Manifoldへとマウントし、そして１０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）（βシンチレーションカウンター液）を加えた後、放射性活性を測定する。ＩＣ５０値を、少なくとも４つの濃度（一般に、０．０１、０．１、１．０および１０μｍｏｌ）における各化合物の阻害の割合の線形回帰分析によって決定する。式Ｉの化合物で見出すことができるＩＣ５０値は、１〜１００００ｎＭの範囲、好ましくは１〜５０００ｎＭの範囲、より好ましくは１〜１０００ｎＭの範囲、そして最も好ましくは１〜５００ｎＭの範囲である。
ＶＥＧＦ誘導性ＫＤＲレセプター自己リン酸化の阻害を、細胞におけるさらなるインビトロ実験で確認することができる：永久にヒトＶＥＧＦレセプター（ＫＤＲ）を発現するトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）を有する完全培養培地中で、６ウェル細胞培養プレート中に播種し、そして３７℃にて、５％ＣＯ２下で、それらが約８０％コンフルントを示すまで、インキュベートする。試験化合物を、次いで、培養培地（ＦＣＳなし、０．１％ウシ血清アルブミンを含む）で希釈し、そして細胞へと加える。（対照は試験化合物なしの培地を含む）。３７℃にて２時間インキュベートした後、組み換えＶＥＧＦを加える；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍＬである）。さらに５分間、３７℃にてインキュベートした後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）で２回洗浄し、そしてすぐにウェルあたり１００μＬの溶解バッファー中に溶解させる。溶解物を、次いで、遠心分離して細胞核を除去し、そして上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ（BIORAD）を使用して測定する。溶解物を、次いで、すぐに使用するか、または必要に応じて−２０℃にて貯蔵する。
サンドイッチＥＬＩＳＡを行い、ＫＤＲレセプターのリン酸化を測定する：ＫＤＲに対するモノクローナル抗体（たとえばＭａｂ１４９５．１２．１４）を黒色ＥＬＩＳＡプレート（Packardから、ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標） ＨＴＲＦ−９６）上に固定する。プレートを、次いで洗浄し、そして残りの遊離タンパク質結合部位をＰＢＳ中の１％ＢＳＡで飽和させる。細胞溶解物（ウェルあたり２０μｇのタンパク質）を、次いで、これらのプレート中で、一晩、４℃にて、アルカリホスファターゼと結合した抗リン酸チロシン抗体（ＰＹ２０：ＡＰはTransduction Laboratoriesから）と一緒にインキュベートする。プレートを再び洗浄し、そして抗リン酸チロシン抗体の捕捉されたリン酸化レセプターへの結合を、次いで、蛍光ＡＰ基質（ＣＤＰ−Ｓｔａｒ、即時使用型、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩを含む；ＴＲＯＰＩＸ）を使用して示す。蛍光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counter（Top Count）を使用して測定する。陽性対照（ＶＥＧＦで刺激）と陰性対照（ＶＥＧＦで刺激せず）のシグナルの差は、ＶＥＧＦ誘導性ＫＤＲレセプターリン酸化と対応する（＝１００％）。試験物質の活性を、ＶＥＧＦ誘導性ＫＤＲレセプターリン酸化の％阻害として計算し、ここで、最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をＩＣ５０（５０％阻害に有効な用量）と定義する。式Ｉの化合物で見出すことができるＩＣ５０値は、１〜１００００ｎＭの範囲、好ましくは１〜５０００ｎＭの範囲、より好ましくは１〜２０００ｎＭの範囲である。式Ｉの化合物で見出すことができる％阻害値は、１０〜１００％の範囲、好ましくは３０〜１００％の範囲、より好ましくは５０〜１００％の範囲である。
本発明の薬剤はＢＣＲ−Ａｂｌ以外に、ｃ−Ａｂｌ、また、栄養因子によって介在される、シグナル変換に含まれる他のチロシンキナーゼ、たとえばＲａｆキナーゼ、Ａｒｇ、Ｓｒｃファミリーに由来するキナーゼ、とりわけｃ−Ｓｒｃキナーゼ、Ｌｃｋ、およびＦｙｎ；また、ＥＧＦファミリーのキナーゼ、たとえばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；インシュリン様成長因子レセプターキナーゼ（ＩＧＦ−１キナーゼ）、とりわけＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリーのメンバー、たとえばＰＤＧＦレセプターキナーゼ、ＣＳＦ−１レセプターキナーゼ、ＫｉｔレセプターキナーゼおよびＶＥＧＦレセプターキナーゼ；ならびにセリン／スレオニンキナーゼ（これらの全てはヒト細胞を含む哺乳類細胞における成長制御および形質転換に役割を果たす）を様々な程度で阻害する。
ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ（ＨＥＲ−２）の阻害は、たとえばＥＧＦ−Ｒタンパク質キナーゼの阻害と同じ方法で、既知の方法を使用して、測定することができる。
これらの研究に基づき、本発明の薬剤は、とりわけタンパク質キナーゼの脱制御に依存した障害、とりわけ白血病および増殖性疾患に対して治療効果を示す。
本発明の薬剤はまた、多くの疾患、たとえばタンパク質キナーゼの脱制御に関連した多くの疾患、とりわけ腫瘍性疾患、たとえば固形腫瘍、白血病および他の“液性腫瘍”、とりわけｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１またはＦｌｔ−３を発現しているもの、たとえばとりわけ乳癌、結腸のがん、肺がん（とりわけ小細胞肺がん）、前立腺のがん、またはカポジ肉腫に対して有効である。
本発明の薬剤はまた、腫瘍の増殖を阻害し、そしてとりわけ腫瘍の転移性拡散および微小転移細胞の増殖を予防するのに適している。
本発明の薬剤はまた、眼血管新生によって引き起こされる疾患、とりわけ網膜症、たとえば糖尿病性網膜症、または加齢黄班変性症、乾癬、血管芽細胞腫、たとえば血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、たとえば慢性もしくは急性腎疾患、たとえば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群または移植片拒絶、あるいはとりわけ、炎症性腎疾患たとえば糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血−尿毒症性症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息に対して有効である。
本発明の試薬はヒトの（予防的、および好ましくは治療的）管理のみならず、他の温血動物、たとえば商業的に有用な動物、たとえばマウス、ウサギまたはラット、あるいはモルモットのようなげっ歯類の処置用でもある。かかる化合物はまた、上記試験系において他の化合物と比較することができる参照標準として使用することができる。
本発明はまた、とりわけ、１種以上の上記疾患、とりわけ腫瘍性疾患の、とりわけ該疾患がタンパク質チロシンキナーゼの阻害に、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌの阻害に応答するときの、治療的および予防的管理のための医薬組成物の製造のための、本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩の、とりわけ好ましいとされた本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩の、使用に関する。
上記によって、本発明はまたさらなる一連の態様を提供する：
Ａ．処置を必要とする対象（すなわち哺乳類、とりわけヒト）においてＢｃｒ−Ａｂｌを阻害する方法であって、当該対象に有効量の本発明の薬剤を投与することを含んでなる方法、または上記状態のいずれかを処置する方法、とりわけ増殖性疾患または状態を処置する方法、または上記状態のいずれかの１種以上の症状を軽減する方法。
Ｂ．医薬として使用するための、または上記疾患または状態のいずれか、たとえば増殖性疾患または状態の予防、改善または処置において使用するための、本発明の薬剤。
Ｃ．本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、たとえば抗増殖性薬剤として使用するための、または上記疾患のいずれか、たとえば増殖性疾患または状態の予防、改善または処置において使用するための医薬組成物。
Ｄ．抗増殖性薬剤として使用するための、または上記疾患のいずれか、たとえば増殖性疾患または状態の予防、改善または処置において使用するための薬剤の製造における、本発明の薬剤の使用。
本発明の薬剤は、単独で、または１種以上の他の治療剤との組合せで投与することができ、可能性のある組合せ治療は、固定された組合せ剤の形態を取るか、または本発明の化合物と１種以上の他の治療剤が時間的にずれて投与されるか、もしくは互いに独立して投与されるか、または、固定された組合せ剤と、１種以上の他の治療剤の組み合わせ投与である。本発明の薬剤は、それ以外にまたはそれに加えて、とりわけ腫瘍治療、たとえば白血病治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的処置、もしくはこれらの組合せとの組合せにおいて、投与することができる。長期治療は上記他の処置戦略の状況で、アジュバント治療であるため、等しく可能である。他の可能性のある処置は、腫瘍緩解後の患者の状態の維持療法、またはたとえば危険性のある患者における化学予防療法でさえある。
本発明の薬剤は、単独で、または１種以上の他の治療剤との組合せで投与することができる。かかる治療剤には、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、およびさらに、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））が含まれる。
“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン生産、すなわち基質、アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。当該用語には、限定されないが、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびホルメスタン、ならびにとりわけ非ステロイド剤、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、ならびに極めてとりわけ、レトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、たとえばＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。ホルメスタンは、たとえばＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。ファドロゾールは、たとえばＡＦＥＭＡ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。アナストロゾールは、たとえばＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。レトロゾールは、たとえばＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡＲ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、たとえばＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。
アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組合せ剤は、とりわけホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に有用である。
“抗エストロゲン剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲンレセプターレベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関する。当該用語には、限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれる。タモキシフェンは、たとえばＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。塩酸ラロキシフェンは、たとえばＥＶＩＳＴＡ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に記載のとおりに製剤することができ、あるいはそれはたとえばＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。
“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないがトポテカン、イリノテカン９−ニトロカンプトテシンおよびマクロ分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、たとえばＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは、たとえばＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。
“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、アントラサイクリン類であるドキソルビシン（リポソーム製剤、たとえばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類であるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類であるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、たとえばＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。テニポシドは、たとえばＶＭ ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは、たとえばＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。エピルビシンは、たとえばＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。イダルビシンは、たとえばＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは、たとえばＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。
“微小管活性化剤”なる用語は、微小管の安定化および微小管不安定化剤に関し、限定されないが、タキサン類であるパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類である、たとえばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、ならびにエポチロン類である、たとえばエポチロンＢおよびＤを含む。ドセタキセルは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、たとえばＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、たとえばＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは、たとえばＵＳ ５，０１０，０９９に開示されているように得ることができる。
“アルキル化剤”なる用語には、本明細書において使用するとき、限定されないが、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランが含まれる。シクロホスファミドは、たとえばＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。イフォスファミドは、たとえばＨＯＬＯＸＡＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”なる用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
“ＣＯＸ−２阻害剤”なる用語は、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、たとえばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）に関する。
“ＭＭＰ阻害剤”なる用語は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。
“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、たとえばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
“抗腫瘍代謝拮抗剤”なる用語には、限定されないが、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、エダトレキセートおよびかかる化合物の塩、ならびにさらにＺＤ１６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））およびＯＧＴ７１９が含まれる。
“プラチン化合物”なる用語には、本明細書において使用するとき、限定されないが、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、たとえばＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、たとえばＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。
“タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、およびさらに抗血管形成化合物”なる用語には、本明細書において使用するとき、限定されないが、たとえば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を減少させる化合物、ならびにタンパク質キナーゼ活性を減少させるよりも他の機構を有する抗血管形成化合物が含まれる。
ＶＥＧＦ活性を減少させる化合物は、とりわけＶＥＧＦレセプター、とりわけＶＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、そしてとりわけ、一般的および具体的に、ＷＯ ９８／３５９５８（式Ｉの化合物として記載）、ＷＯ ００／０９４９５、ＷＯ ００／２７８２０、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ９８／１１２２３、ＷＯ ００／２７８１９、ＷＯ ０１／５５１１４、ＷＯ ０１／５８８９９およびＥＰ ０ ７６９ ９４７に記載の化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewettらによる Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996、Z. ZhuらによるCancer Res. 58, 1998, 3209-3214、およびJ. MordentiらによるToxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に記載のもの；ＷＯ ００／３７５０２およびＷＯ ９４／１０２０２；M. S. O'ReillyらによるCell 79, 1994, 315-328に記載のＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；ならびにM. S. O'ReillyらによるCell 88, 1997, 277-285に記載のＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）であり；
ＥＧＦ活性を減少させる化合物は、とりわけＥＧＦレセプターを、とりわけＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにＥＧＦと結合する化合物であり、そしてとりわけ、一般的および具体的に、ＷＯ ９７／０２２６６（式ＩＶの化合物として記載）、ＥＰ ０ ５６４ ４０９、ＷＯ ９９／０３８５４、ＥＰ ０５２０７２２、ＥＰ ０ ５６６ ２２６、ＥＰ ０ ７８７ ７２２、ＥＰ ０ ８３７ ０６３、ＷＯ ９８／１０７６７、ＷＯ ９７／３００３４、ＷＯ ９７／４９６８８、ＷＯ ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ ９６／３３９８０に記載の化合物であり；
ｃ−Ｓｒｃの活性を減少させる化合物には、限定されないが、下記定義のｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に記載のようなＳＨ２相互作用阻害剤が含まれ；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物には、限定されないが、ピロロピリミジンの構造クラスに属する化合物、とりわけピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを含み、好ましくは、当該用語はＷＯ ９６／１００２８、ＷＯ ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に記載の化合物が関係し；
タンパク質キナーゼＣ活性を減少させる化合物は、とりわけＥＰ ０ ２９６ １１０（ＷＯ ００／４８５７１に記載の医薬製剤）に記載の、タンパク質キナーゼＣ阻害剤であるスタウロスポリン誘導体であり；
タンパク質キナーゼ活性を減少させ、本発明の化合物と組み合わせて使用することができるさらに具体的な化合物は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、ＰＫＣ４１２、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ＺＤ１８３９）、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３であり；
タンパク質キナーゼ活性を減少させるよりも他の作用機構を有する抗血管形成化合物には、限定されないが、たとえばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６が含まれる。
“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語には、本明細書において使用するとき、限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンはＵＳ ４，１００，２７４に開示されており、そしてたとえばＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。
アバレリクスはたとえばＵＳ ５，８４３，９０１に記載のように製剤することができる。
“抗アンドロゲン剤”なる用語には、本明細書において使用するとき、限定されないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））が含まれ、これはたとえばＵＳ ４，６３６，５０５に記載のように製剤することができる。
“ベンガミド”なる用語は、抗増殖性特性を有するベンガミドおよびその誘導体に関する。
“ビスホスホネート”なる用語には、本明細書において使用するとき、限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれる。“エトリドン酸”は、たとえばＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。“クロドロン酸”は、たとえばＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。“チルドロン酸”は、たとえばＳＫＥＬＩＤ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。“パミドロン酸”は、たとえばＡＲＥＤＩＡ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。“アレンドロン酸”は、たとえばＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。“イバンドロン酸”は、たとえばＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。“リセドロン酸”は、たとえばＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。“ゾレドロン酸”は、たとえばＺＯＭＥＴＡ（商標）の商標名で、たとえば市販されている形態で投与することができる。
“抗増殖性抗体”なる用語には、本明細書において使用するとき、限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４ Ａｎｔｉｂｏｄｙが含まれる。
ＡＭＬの処置のために、式Ｉの化合物を標準的な白血病治療との組合せにおいて、とりわけＡＭＬの処置のために使用される治療との組合せにおいて、使用することができる。とりわけ、式Ｉの化合物はたとえば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために使用される他の薬剤、たとえばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２との組合せにおいて投与することができる。
コード番号、一般名または商標名で特定される活性剤の構造は、標準的な概説書である“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現行版から、またはデータベース、たとえばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（たとえばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。
本発明の薬剤との組合せにおいて使用することができる上記化合物は、先行文献に記載のとおり、たとえば上記文献に記載のとおりに製造することができる。
以下の式Ｉの化合物が好ましい：
式中、
Ａが好ましくはヒドロキシ、アミノまたは低級アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は好ましくは、そして独立して水素；または低級アルキル、ヘテロ環、アミノもしくはシクロアルキル（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であるか；
またはＲ１およびＲ２が一緒になって置換もしくは非置換Ｎ−ヘテロ環を形成し得る。
Ｒ３が好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロ環またはヘテロアリール（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）である。
Ｒ１およびＲ２が好ましくは、非置換であるかまたは１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されており、当該置換基がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；これらの全てが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヘテロ環およびヘテロアリール（これらの全てが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から独立して１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ３が好ましくは、非置換であるかまたはたとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されており、当該置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシおよびヘテロ環からなる群から独立して選択され；これらの全てが非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシおよびヘテロ環（これらの全てが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から独立して１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
好ましい態様において本発明は、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ハロ；または低級アルキル、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環、アミノ、もしくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択されるシクロアルキル（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であるか；
またはＲ１およびＲ２が一緒になってピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラン、モルホリノおよびピペラジンから選択される置換もしくは非置換Ｎ−ヘテロ環を形成し得；
Ｙが（Ｒ３）ｎ−Ｘ−または式ＩＩ
［式中、
Ｘが低級アルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり；
Ａがヒドロキシ、アミノ、ハロ、または低級アルキルであり；
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、カルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環、またはピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であり；
ｎは１または２である］
であり；
Ｒ３上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ならびにピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環からなる群から独立して選択される１個以上の置換基であり；ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよびピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環（ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒ１およびＲ２上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択されるシクロアルキル、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環、ならびにピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基であり；ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環、ならびにピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール（ハロを除くこれら全てが非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
他の好ましい態様において、本発明は式Ｉ
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−アミノ−低級アルキル、ヘテロ環−低級アルキルであるか；
またはＲ１およびＲ２が一緒になってＮ−ヘテロ環または低級アルキル−Ｎ−ヘテロ環を形成し得；
Ｙが（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−
［式中、
Ｘが低級アルキルまたはカルボニルであり；
Ａがヒドロキシであり；
ｎが１であり；
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、低級アルキル−ヘテロ環、低級アルキル−アミノ−低級アルキル、ヘテロ環−低級アルキル−アミノ、低級アルキル−アミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、低級アルコキシ−低級アルキルおよび低級アルキルで置換されたアミノである］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
さらに好ましい態様において、本発明はまた、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ−プロピル、ジメチルアミノ−エチル、モルホリニル−プロピル、メトキシ−エチル、ピロリジニル−プロピルであるか；
またはＲ１およびＲ２が一緒になってピペラジニルまたはメチル−ピペラジニル、好ましくはＮ−メチル−ピペラジニルを形成し得；
Ｙが（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−
［式中、
ＸがＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａがヒドロキシであり；
ｎが１であり；
Ｒ３がメチル、エチル、ブトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、テトラゾイル、イミダゾイル、メチル−ピペラジニル、ジエチル−アミノ−プロピル、モルホリノ−プロピル−アミノ、メチル−アミノ、ヒドロキシ−プロピル−アミノ、（メトキシ−エチル）メチル−アミノである］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
またさらに好ましい態様において、本発明は式Ｉ
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｙが（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−
［式中、
ＸがＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａがヒドロキシであり；
ｎが１であり
Ｒ３がメチル、ピペラジニル、モルホリノまたはイミダゾイル（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であり、
ここでＲ３上の置換基、たとえば１〜６個、好ましくは１〜３個、最も好ましくは１個の置換基は、メチルである］
である〕
の化合物または薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
とりわけ、本発明には：
メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−プロピルアミン；
［４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
ジメチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド；
［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−メタノン；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛４−［４−（エチル−メチル−アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−イソプロピルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
イソプロピル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
エチル−メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−プロピルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−メタノン；
｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−プロピル−アミン；
メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−プロピル−アミン；
［４−（４−シクロプロピルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド；
｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−エタン−１，２−ジアミン；
［６−（４−イミダゾル−１−イルメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
ジメチル−｛６−［４−（１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［６−（４−ブトキシメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
ジメチル−［６−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
３−［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンジルアミノ］−プロパン−１−オール；
［６−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
３−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール；
２−（４−｛４−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール；
３−（４−｛４−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ペンタン−３−オール；
３−｛４−［４−（３−ピロル−１−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール；
２−［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
２−［４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが含まれる。
本発明の薬剤は下記方法によって製造することができる：
ａ）式ＩＩ
Figure 2007523115
 の化合物の、たとえば、還元剤、たとえば水素化リチウムアルミニウムと、好ましくはＴＨＦのような不活性溶媒中で、そして有利には窒素のような不活性雰囲気下での還元。
ｂ）式ＶＩＩ
Figure 2007523115
 の化合物の、式ＶＩＩａ
Figure 2007523115
 〔式中、式ＶＩＩａのＲ３は置換もしくは非置換の、アミノ、ヘテロ環またはヘテロアリールである〕
の化合物とのカップリング。
たとえば、ブタノールのような不活性溶媒中で、そして有利にはＮａＩの存在下で、好ましくは上昇した温度、たとえば還流温度で。
ｃ）式ＩのＹがＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−である化合物について。式ＸＩＩ
Figure 2007523115
 の化合物の、たとえば、有機金属化合物、たとえば式ＸＩＩＩ
Figure 2007523115
 〔式中、Ｚはハライドであり、そしてＲ３は上記定義のとおり、たとえばエチルマグネシウムブロマイドである〕
の化合物での変換。
たとえば、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、そして有利には低温で、そして有利には不活性雰囲気下で。
式ＩＩの出発物質は式ＶＩ
Figure 2007523115
 の化合物の加水分解によって、式Ｖ
Figure 2007523115
 の化合物を得ることにより製造することができる。
たとえばＬｉＯＨおよびＨ２Ｏと、ＭｅＯＨのような溶媒中で。式ＶＩの化合物は、ＷＯ ９７／０２２６６の７０〜７１ページに記載のとおりに製造することができる。
式Ｖの化合物を、次いで、式ＶＩＩａ
Figure 2007523115
〔式中、式ＶＩＩａのＲ３は置換もしくは非置換の、アミノ、ヘテロ環またはヘテロアリールである〕
の化合物とカップリングさせて、式ＩＩＩ
Figure 2007523115
 の化合物を得る。
たとえば、最初に式Ｖの化合物の活性化された酸を、有利には不活性溶媒中で、そして好ましくは不活性雰囲気下で、たとえば塩化オキサリルで処理して形成させる。活性化された酸を、次いでＶＩＩａで、有利にはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、好ましくは低温で処理する。
式ＩＩＩの化合物を、次いで、式ＩＶ
Figure 2007523115
 とカップリングさせて、式ＩＩの所望の出発物質を形成させる。たとえばブタノールのような不活性溶媒中で、そして有利には高温、たとえば５０〜１２０℃にて。
式ＶＩＩの出発物質を、式ＶＩ
Figure 2007523115
 の化合物を、式ＸＩ
Figure 2007523115
 の化合物で、有利には密封チューブ中で、そして好ましくは高温で処理して、式ＩＸ
Figure 2007523115
 の化合物を得ることで製造することができる。
式ＶＩの化合物は、たとえばＷＯ ９７／０２２６６の７０〜７１ページに記載のとおりに製造することができる。
式１０の化合物を、たとえば、還元剤、たとえば水素化リチウムアルミニウムで、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、高温、たとえば３０〜７０℃にて、そして好ましくはアルゴンのような不活性雰囲気下で還元して、式ＶＩＩＩ
Figure 2007523115
 の化合物を得る。
式ＶＩＩＩの化合物を、次いで、式ＶＩＩの所望の出発物質へと変換させる。たとえば式ＶＩＩＩの化合物を塩化チオニルのような試薬で、トルエンのような不活性溶媒中で、そして有利には低温、たとえば１０〜（−２０℃）にて、処理することによって。
方法Ｃ
式ＸＩＩの出発物質を、式ＶＩ
Figure 2007523115
 の化合物を、式ＸＩ
Figure 2007523115
 の化合物で、たとえば、ブタノールのような不活性溶媒中で、有利には高温、たとえば６０〜１００℃にて、処理することによって製造することができる。式ＶＩの化合物は、たとえばＷＯ ９７／０２２６６の７０〜７１ページに記載のとおりに製造することができる。
本発明はまた、本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩を活性成分（有効成分）として含む医薬組成物の製造のための、本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩の製造および使用に関する。
所望により、前記医薬組成物はまた、さらなる活性成分、たとえば細胞増殖抑制剤を含み得、および／または既知の治療方法、たとえばホルモンまたは放射線との組合せにおいて使用することができる。
タンパク質チロシンキナーゼの阻害に、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌ等の阻害に応答する疾患を有する温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳類に投与するのに好適な医薬組成物であって、タンパク質チロシンキナーゼの阻害に、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌの阻害に有効量の本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が好ましい。
処置を必要とする温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳類の新生物性または他の増殖性疾患の、とりわけかかる疾患を有する動物の、予防的またはとりわけ治療的管理のための医薬組成物であって、有効成分として前記疾患に対して予防的またはとりわけ治療的に活性な量で、本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も、同様に好ましい。
医薬組成物は約１％〜約９５％の有効成分を含み、好ましい態様において単回投与形態は約２０％〜約９０％の有効成分を含み、そして好ましい態様において単回投与タイプではない形態は約５％〜約２０％の有効成分を含む。単位投与形態は、たとえば被覆錠および非被覆錠、アンプル、バイアル、座薬またはカプセル剤である。たとえばカプセル剤は約０．０５ｇ〜約１．０ｇの活性物質を含む。
本発明の医薬組成物は、既知の方法、たとえば常套の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程によって、製造される。
本発明は同様に、１種以上の上記病状、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの阻害に、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌの阻害に応答する疾患、とりわけ対応する腫瘍性疾患を処置するための工程または方法に関する。本発明の薬剤もしくはその薬学的に許容される塩は、それ自体または医薬組成物の形態で、予防的にまたは治療的に、好ましくは当該疾患に有効量で、かかる処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに投与することができ、本化合物はとりわけ医薬組成物の形態で使用される。約７０ｋｇの体重を有する個体の場合、投与される１日用量は約０．１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０．５ｇ〜約２ｇの本発明の化合物である。
本発明はとりわけまた、本発明の薬剤もしくはその薬学的に許容される塩、とりわけ好ましいと記述した本発明の薬剤もしくはその薬学的に許容される塩の、それ自体または少なくとの１種の薬学的に許容される担体との医薬組成物との形態での、１種以上の上記病状、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの阻害に、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌの阻害に応答する疾患、とりわけ対応する腫瘍性疾患の、とりわけ前記疾患がタンパク質チロシンキナーゼの阻害に、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌの阻害に応答するときの、治療的および予防的管理のための使用に関する。
本発明をさらに、下記非限定的な実施例において記載する。
実験セクション
７Ｈ−ピロロピリミジン誘導体およびそれらの中間体の製造を、下記反応スキームにおいて説明し、そして実施例１〜３５において記載する。
略語：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＣｌ：塩酸
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＬＩＯＨ：リチウムヒドロキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１：（４−メチルピペラジン−１−イル）−｛４−［−（メチル−プロピル−アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−メタノン（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に、室温にて溶解させ、そしてＬｉＡｌＨ４（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、アルゴン雰囲気下で加える。反応物を、次いで、２時間撹拌し、酢酸エチルおよびＨ２Ｏを注意深く加えて後処理する。相を分離させ、そして水層を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合一した有機抽出物を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、真空下で溶媒を除去した後、メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−プロピルアミンを白色粉末として得る。C22H28N6: M+H = 379.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.01 (s, 1H, NH), 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.59-2.21 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.78-1.59 (m, 2H)1.71-1.60 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). m. p. =220-221 ℃.
Figure 2007523115
出発物質を下記のとおり得る：
実施例１、工程１：４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸
Figure 2007523115
 ４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン−６−イル）−安息香酸エチルエステル（ＷＯ９７／０２２６６、１０．０ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてＨ２Ｏ（５５ｍＬ）中のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（３．４８ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）溶液で、室温にて処理し、そして１６時間撹拌する。反応混合物を、次いで、４ＮのＨＣｌ水溶液で、ｐＨ２へと酸性にし、そして沈殿した生成物を濾過によって単離し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空下で６０℃にて乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得る。C13H8ClN3O2: M+H = 274.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.22 (s, 1H).
実施例１、工程２：４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2007523115
 ４−（４−クロロ−７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下で懸濁させ、そして塩化オキサリル（０．３７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を室温にて、その後４〜５滴のＤＭＦを加える。反応混合物を５０℃へと、１時間加熱し、次いで室温へと冷却し、そして全ての揮発物を真空下で除去して固体の黄色残さを得、これをＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁させる。この懸濁液を滴下して、Ｈ２Ｏ中のＮ−メチルピペラジン（０．５１ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液へと、０℃にて加える。反応物を１時間、室温にて撹拌する。次いで、全揮発物を真空下で除去し、そして残さの粗生成物を酢酸エチル中に取り、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過および真空下で溶媒を除去した後、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて白色粉末を得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.01 (s, 1H, NH), 8.61 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.71-3.45 (m, 4H), 2.39.2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). m. p. ＞320 ℃
実施例１；工程３：（４−メチルピペラジン−１−イル）−｛４−［−（メチル−プロピル−アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−メタノン
Figure 2007523115
 ４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてＮ−メチル−プロピルアミンを室温にて加える。混合物を密封チューブ中で、８０℃へと１６時間加熱する。反応混合物を、次いで、再び室温へと冷却させ、そして沈殿した生成物を濾過により集め、そして冷ジエチルエーテルで洗浄する。真空下で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得る。C22H28N6O: M+H = 393.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.61-3.38 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.41-2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.79-1.59 (m, 2H), 0.98 (t, 3H). m. p. = 222-224 ℃.
式ＩのＹが（Ｒ３）ｎ−Ｘ−である実施例２〜２３の化合物を、上記方法と同様に合成する（Ｘ＝−Ｃ（Ｏ）−の化合物は出発物質について工程１〜３のみを行い、Ｘ＝ＣＨ２の化合物は全工程を行う）。
構造、収率および分析データを表１に列記する。
Figure 2007523115
Figure 2007523115
Figure 2007523115
Figure 2007523115
Figure 2007523115
Figure 2007523115
実施例２４：［６−（４−イミダゾル−１−イルメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチルアミン
Figure 2007523115
 ［６−（４−クロロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン−４−イル］−ジメチルアミン（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（７ｍＬ）中に、室温にて溶解させる。イミダゾール（３２６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩを加え、そして混合物を還流温度へと１．５時間加熱する。再び室温へと冷却し、真空下で濃縮して黄色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ ７：３）で精製して、［６−（４−イミダゾル−１−イルメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチルアミンを黄色固体として得る。C18H18N6: M+H = 393.0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.11 (s, 1H, NH), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.32 (s, 6H). m. p. = 273-275 ℃.
実施例２４、工程１：４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−安息香酸エチルエステル
Figure 2007523115
 ４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン−６−イル）−安息香酸エチルエステル（ＷＯ９７／０２２６６；９００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジメチルアミンの４０％水溶液（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そして密封チューブ中で６０℃へと温める。出発物質を徐々に溶解させると同時に生成物が沈殿する。
反応混合物を１時間、６０℃にて撹拌し、次いで再び室温へと冷却する。生成物を濾過によって単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄する。真空下で乾燥させた後、表題化合物を黄色固体として得る。C17H18N4O2: M+H = 311.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.31 (s, 1H, NH), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 1.35 (t, 3H). m. p. = 293-296 ℃.
実施例２４、工程２：［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−メタノール
Figure 2007523115
 Ｌｉ［ＡｌＨ４］（６６０ｍｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中に懸濁させる。懸濁液を氷浴中で冷却し、そして４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−安息香酸エチルエステルを少量ずつ、アルゴン雰囲気下で加える。反応物を３０分、室温にて撹拌し、次いで５０℃へと、さらに３０分加熱する。次いで再び室温へと冷却し、そして希釈ＮａＯＨ水溶液を注意深く加えてクエンチする。得られた懸濁液を３０分撹拌し、次いで全ての無機塩を濾過によって除去する。残りの溶液を真空下で濃縮して黄色固体を得、これをヘキサンで滴定する。生成物を濾過によって単離し、そして真空下で乾燥させて白色粉末を得る。C15H16N4O: M+H = 269.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.01 (s, 1H, NH), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.21 (s, 1H, OH), 4.55 (d, 2H), 3.35 (s, 6H). m. p. = 306-309 ℃. Rf (酢酸エチル/MeOH 9:1) = 0.30.
実施例２４、工程３：［６−（４−クロロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン
Figure 2007523115
 ［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−メタノール（５１０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解させ、そして−１０℃へと冷却する。塩化チオニル（２．７０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応物を１時間、０℃にて撹拌し、次いでさらに１時間後、黄色懸濁液を得る。沈殿を濾過によって単離する。次いで、酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間で分離させる。相を分離させ、そして水相を繰り返し酢酸エチルで抽出する。合一した抽出物を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色固体を得、これを真空下で乾燥させて表題化合物を得る。C15H15ClN4: M+H = 287.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.38 (s, 6H). Rf (酢酸エチル/MeOH 9:1) = 0.60.
式ＩのＹが（Ｒ３）ｎ−Ｘであり、ＸがＣＨ２である実施例２５〜２９（Ｒ１およびＲ２がメチルである）の化合物を、［６−（４−クロロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミンから、上記方法（実施例２４）にしたがって製造する。分析データを表２に列記する。
Figure 2007523115
実施例３０：２−［４−（４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ］［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル］−ペンタン−３−オール
Figure 2007523115
 ４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチルエステル（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁させ、そして−７０℃へと、アルゴン雰囲気下で冷却させる。エチルマグネシウムブロマイド（２．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）をカニューレを介して、滴下して加える。反応混合物を３０分、−７０℃にて撹拌し、次いで室温へと温める。さらに１時間撹拌し、次いで酢酸エチル、希ＨＣｌ水溶液およびＨ２Ｏを加えて後処理する。相を分離させ、そして水層を繰り返し酢酸エチルで抽出する。合一した有機抽出物を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、全揮発物を真空下で除去して、２−［４−（４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ］［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル］−ペンタン−３−オールを白色粉末として得る。C24H33N5O2: M+H = 424.3; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.95 (s, 1H, NH), 8.15 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.42-7.39 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.58 (s, 1H, OH), 3.59 (q, 4H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 6H), 1.81-1.62 (m, 6H), 0.62 (t, 6H). m. p. = 175-177 ℃.
実施例３０、工程１：４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸エチルエステル
Figure 2007523115
 ４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン−６−イル）−安息香酸エチルエステル（ＷＯ９７／０２２６６、２７１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中に懸濁させる。３−アミノプロピル−モルホリン（５１９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃へと７２時間加熱し、次いで０℃へと冷却し、そして黄色沈殿物を濾過によって単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて表題化合物を黄色粉末として得る。C22H27N5O3: M+H = 410.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.20 (s, 1H, NH), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.60 (t, 1H, NH), 7.16 (s, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.51 -3.42 (m, 2H), 2.41-2.25 (m, 6H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.37 (t, 3H). m. p. = 231-234 ℃.
実施例３０、工程２：２−［４−（４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ］［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル］−ペンタン−３−オール
式ＩのＹが式
Figure 2007523115
 である実施例３１〜３５を、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン−６−イル）−安息香酸エチルエステルから、上記方法にしたがって製造する。分析データを表３に列記する。
Figure 2007523115
実施例３６：乾燥充填カプセル剤
０．２５ｇの上記実施例に記載の化合物の１種を有効成分として各々含む５０００個のカプセル剤を、下記のとおり製造する：
Figure 2007523115
製造方法：上記物質を粉砕し、そして０．６ｍｍのメッシュサイズのふるいにかける。０．３３ｇ部の混合物をカプセル充填機を使用してゼラチンカプセルへと導入する。
実施例３７：軟カプセル剤
０．０５ｇの上記実施例に記載の化合物の１種を有効成分として各々含む５０００個のカプセル剤を、下記のとおり製造する：
Figure 2007523115
製造方法：有効成分を粉砕し、そしてＰＥＧ４００（約３８０〜約４２０のＭｒを有するポリエチレングリコール、Fluka, Switzerland）およびツイーン（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA、Fluka, Switzerlandから供給）中に懸濁し、そして湿式粉砕器中で、約１〜３μｍの粒子径へと摩砕する。０．４３ｇ部の混合物を、次いで、カプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルへと導入する。
実施例３８：ＢｃｒＡｂｌ、ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｒａｆ−１、ＥＧＦ−Ｒ（ＨＥＲ−１）、ＥｒｂＢ−１（ＨＥＲ−２）およびＶＥＧＦレセプター（ＫＤＲ）のチロシンキナーゼ活性の阻害。
Figure 2007523115

Claims (14)

  1. 式Ｉ
    Figure 2007523115
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロ；または低級アルキル、ヘテロ環、アミノもしくはシクロアルキル（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であるか；
    またはＲ１およびＲ２は一緒になって置換もしくは非置換Ｎ−ヘテロ環を形成し得；
    Ｙは（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−
    ［式中、
    Ｘは低級アルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり；
    Ａはヒドロキシ、アミノ、ハロ、または低級アルキルであり；
    Ｒ３は低級アルキル、低級アルコキシ、カルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロ環またはヘテロアリール（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であり；
    ｎは１または２であり、
    Ｒ３上の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびヘテロ環からなる群から独立して選択される１個以上の置換基であり；ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよびヘテロ環（ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている］
    であり、
    Ｒ１およびＲ２上の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基であり；ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヘテロ環およびヘテロアリール（ハロを除くこれら全てが非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  2. 請求項１に記載の式Ｉ
    〔式中、
    Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ハロ；または低級アルキル、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環、アミノ、もしくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択されるシクロアルキル（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であるか；
    またはＲ１およびＲ２が一緒になってピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラン、モルホリノおよびピペラジンから選択される置換もしくは非置換Ｎ−ヘテロ環を形成し得；
    Ｙが（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−
    ［式中、
    Ｘが低級アルキル、アミノ、アミドまたはカルボニルであり；
    Ａがヒドロキシ、アミノ、ハロ、または低級アルキルであり；
    Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、カルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環、またはピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール（これらの全てが置換もしくは非置換であり得る）であり；
    ｎは１または２であり；
    Ｒ３上の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ならびにピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環（ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよびピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環（ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基である］
    であり；
    Ｒ１およびＲ２上の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択されるシクロアルキル、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環、ならびにピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基であり；ハロを除くこれらの全てが非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択されるヘテロ環、ならびにピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール（ハロを除くこれら全てが非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびアミノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  3. 請求項１に記載の式Ｉ
    〔式中、
    Ｒ１およびＲ２が独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−アミノ−低級アルキル、ヘテロ環−低級アルキルであるか；
    またはＲ１およびＲ２が一緒になってＮ−ヘテロ環または低級アルキル−Ｎ−ヘテロ環を形成し得；
    Ｙが（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−
    ［式中、
    Ｘが低級アルキルまたはカルボニルであり；
    Ａがヒドロキシであり；
    ｎが１であり；
    Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、低級アルキル−ヘテロ環、ヘテロ環−低級アルキル、低級アルキル−アミノ−低級アルキル、ヘテロ環−低級アルキル−アミノ、低級アルキル−アミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、低級アルコキシ−低級アルキルおよび低級アルキルで置換されたアミノである］
    であり、
    ヘテロ環がピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、オキシラン、ジオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリノおよびピペラジンから選択され；
    シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択され；
    Ｎ−ヘテロ環がピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリノ、およびピペラジンから選択され；
    ヘテロアリールがピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  4. 請求項１、２または３に記載の式Ｉ
    〔式中、
    Ｒ１およびＲ２が独立して水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ−プロピル、ジメチルアミノ−エチル、モルホリニル−プロピル、メトキシ−エチル、ピロリジニル−プロピルであるか；
    またはＲ１およびＲ２が一緒になってピペラジニルまたはメチル−ピペラジニル、好ましくはＮ−メチル−ピペラジニルを形成し得；
    Ｙが（Ｒ３）ｎ−Ｘ−またはＡ（Ｒ３）（Ｒ３）Ｃ−
    ［式中、
    ＸがＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ａがヒドロキシであり；
    ｎが１であり；
    Ｒ３がメチル、エチル、ブトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、テトラゾイル、イミダゾイル、メチル−ピペラジニル、ジエチル−アミノ−プロピル、モルホリノ−プロピル−アミノ、メチル−アミノ、ヒドロキシ−プロピル−アミノ、（メトキシ−エチル）メチル−アミノである］
    である〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  5. メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−プロピルアミン；
    ［４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ジメチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド；
    ［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド；
    （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−メタノン；
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ｛４−［４−（エチル−メチル−アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（４−イソプロピルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    イソプロピル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    エチル−メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    ｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−プロピルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−メタノン；
    ｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−プロピル−アミン；
    メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−プロピル−アミン；
    ［４−（４−シクロプロピルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド；
    ｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−エタン−１，２−ジアミン；
    ［６−（４−イミダゾル−１−イルメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
    ジメチル−｛６−［４−（１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    ［６−（４−ブトキシメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
    ジメチル−［６−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
    ３−［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンジルアミノ］−プロパン−１−オール；
    ［６−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
    ３−｛４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール；
    ２−（４−｛４−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール；
    ３−（４−｛４−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ペンタン−３−オール；
    ３−｛４−［４−（３−ピロル−１−イル−プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール；
    ２−［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
    ２−［４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
    からなる群から選択される、請求項１、２、３または４に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. ［４−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ｛４−［４−（エチル−メチル−アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    イソプロピル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    エチル−メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    メチル−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
    ［６−（４−イミダゾル−１−イルメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
    ２−［４−（４−ジメチルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
    からなる群から選択される、請求項１、２、３、４または５に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. ヒトまたは動物の処置法において使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  9. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  11. タンパク質チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  12. 処置を必要とする対象においてＢｃｒ−Ａｂｌを阻害する方法であって、前記対象に有効量の本発明の薬剤を投与することを含んでなる方法、または上記状態のいずれかを処置するための方法、とりわけ増殖性疾患もしくは状態を処置するか、または上記状態のいずれかの１種以上の症状を軽減する方法。
    医薬として使用するための、または上記疾患または状態のいずれかの予防、緩和または処置において使用するための請求項１に記載の化合物。
    本発明の薬剤を薬学的に許容される希釈剤または担体と含む、たとえば抗増殖性薬剤として使用するための、または上記疾患または状態のいずれかの予防、緩和または処置において使用するための医薬組成物。
    抗増殖性薬剤として使用するための、または上記疾患または状態のいずれかの予防、緩和または処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
  13. 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩ
    Figure 2007523115
     の化合物の還元
    ｂ）式７
    Figure 2007523115
     の化合物の式ＶＩＩａ
    Figure 2007523115
     〔式中、式ＶＩＩａのＲ３は置換もしくは非置換アミノ、ヘテロ環またはヘテロアリールである〕
    の化合物とのカップリング
    ｃ）式ＩのＹが上記式ＩＩに定義のものである化合物について、式ＸＩＩ
    Figure 2007523115
     の化合物の、式ＸＩＩＩ
    Figure 2007523115
     〔式中、Ｚはハライドであり、そしてＲ３は上記定義のとおりである〕
    の有機金属化合物での変換
    を含む方法。
  14. 実質的に実施例において具体的に記載された、あらゆる新規な化合物、方法、工程および使用。
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